CN105272854A - 一种吉法酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉法酯的制备方法。具体操作是先将金合欢乙酸溶于干燥的二氯甲烷中，再加入N，N`羰基二咪唑使活化，然后与香叶醇反应。反应完毕后反应液依次用碳酸氢钠水和清水洗涤，然后干燥浓缩，得吉法酯。
Description
技术领域
本发明涉及吉法酯的一种制备方法。
背景技术
吉法酯（Gefarnate）是临床应用广泛的一种胃黏膜保护剂，具有加速新陈代谢，调节肠胃机能和胃酸分泌，加强粘膜保护等作用。作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞，增强其抗溃疡因子的能力。用于治疗胃及十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，结肠炎和胃痉挛等。
吉法酯为异戊间二烯类化合物，其化学名：[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯基](4E,8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸酯，结构式如下：
吉法酯最初由卷心菜提取得到，后来由人工合成。目前所报道的合成路线主要是由金合欢乙酸（简称：中间体1）和香叶醇（简称：中间体2）进行酯化反应得到吉法酯。合成路线如下：
文献报道的合成方法最早出现在1963年的专利GB938712中，具体操作是将中间体1和中间体2在二甲苯中回流反应，分出不断生成的水，直至不再有水生成时即反应完毕。这个方法的反应温度很高，副产物多，工业化生产的能耗大，二甲苯的毒性和危险性也随温度升高而增大。
2011年，专利CN101973879中公开了一种方法，先将中间体1酰氯化，再与中间体2反应生成吉法酯。这个方法必须使用氯化亚砜，三氯氧磷等酰氯试剂，刺激性和毒性较大，不利于环保。
专利CN102146039也于2011年公开了一种用三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯（DIPA）与中间体1和2反应生成吉法酯的方法，这个方法的缺点是所用试剂较多，成本较高，对反应条件的控制要求也很高，且三苯基膦毒性比较大。
综上所述，目前在吉法酯的合成中，亟需一种成本低廉、试剂环保、反应条件温和、副产物少和设备要求简单的生产工艺。本发明的方法可以满足上述要求。
发明内容
本发明提供的是一种吉法酯的合成方法，其反应条件温和、副产物少、试剂环保和设备要求简单，以解决现有技术中反应条件苛刻，试剂不环保和设备要求高的问题。具体方法为采用活化剂促进中间体1和中间体2在温和条件下的酯化反应，通过洗涤除去副产物和未反应完的中间体2的简单方法纯化，制得产品。
本发明具体操作步骤如下：
向反应瓶加入中间体1和二氯甲烷，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）或1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI），搅拌使活化，再加入中间体2。于室温酯化反应1h。反应液依次用5%碳酸氢钠水溶液和清水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，得淡黄色至黄色油状物，为吉法酯产品。
上述步骤中的活化剂优选为CDI；
上述步骤中的活化剂摩尔用量优选为中间体1的1～1.05倍；
上述步骤中的加入活化剂的温度优选为0～5℃；
上述步骤中的中间体1与中间体2的摩尔用量比优选的为1.0:1～1.05:1；
上述步骤中的酯化反应温度优选为0～25℃。
本合成工艺解决了其他工艺条件苛刻、试剂毒性大、成本高、设备要求高的缺点。其反应条件温和、试剂环保、成本低廉、副产物少，可以通过洗涤除去杂质，操作简单并且收率较高，相比其他工艺更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
向250mL三口瓶中加入26.4g中间体1和100mL二氯甲烷，冷却至0℃，加入16.2gCDI，搅拌溶清后加入15.4g中间体2，0℃反应4h。反应液用5%碳酸氢钠水洗三次，清水洗三次，用无水硫酸镁干燥，20℃减压蒸干溶剂，得38.1g吉法酯油，收率95.3%，纯度95.7%。
实施例2
向250mL三口瓶中加入26.4g中间体1和100mL正己烷，冷却至-10℃，依次加入24.3gCDI和0.61g二甲氨基吡啶，搅拌溶清后加入19.3g中间体2，升至40℃反应2h。反应液用5%碳酸氢钠水洗三次，清水洗三次，用无水硫酸镁干燥，20℃减压蒸干溶剂，得37.5g吉法酯油，收率93.8%，纯度93.5%。
实施例3
向250mL三口瓶中加入26.4g中间体1和100mL二氯乙烷，冷却至10℃，依次加入20.1gEDCI和0.61g二甲氨基吡啶，搅拌溶清后加入23.1g中间体2，升至25℃反应3h。反应液用5%碳酸氢钠水洗三次，清水洗三次，用无水硫酸镁干燥，20℃减压蒸干溶剂，得37.6g吉法酯油，收率94.1%，纯度94.3%。
实施例4
向250mL三口瓶中加入26.4g中间体1和100mL正己烷，冷却至5℃，依次加入38.3gEDCI和0.61g二甲氨基吡啶，搅拌溶清后加入23.1g中间体2，升至15℃反应4h。反应液用5%碳酸氢钠水洗三次，清水洗三次，用无水硫酸镁干燥，20℃减压蒸干溶剂，得36.3g吉法酯油，收率90.8%，纯度92.3%。
上述实施例所制得的吉法酯进一步通过精馏的方法得到吉法酯精制品，质量符合日本药典16版的指标要求。
上述实施例具体阐述了该方法的详细数据和操作步骤。本领域的专业人员在本方法的基础上进行的改进和修改均视为本发明的应用，属于保护范围内。
Claims (7)
1.一种吉法酯的制备方法，具有以下特征：将金合欢乙酸溶解于有机溶剂中，加入活化剂使活化，再加入香叶醇，常温反应；反应完毕，反应液依次用碳酸氢钠水洗、清水洗，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得吉法酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用活化剂包括N，N’-羰基二咪唑（CDI）和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，活化剂用量摩尔比为金合欢乙酸的1～2倍，优选1～1.05:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加入活化剂时温度为-10～10℃，优选0～5℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，金合欢乙酸与香叶醇的用量摩尔比为1.0:1～1.5:1，优选1～1.05:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0～40℃，优选0～25℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所使用的反应有机溶剂为卤烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，或烷烃，如正己烷。
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| CN107198683A (zh) * | 2017-06-15 | 2017-09-26 | 上海慈瑞通鑫医药技术有限公司 | 一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物及其制备方法和用途 |
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