NO314228B1 - Inhibitorer for CETP-aktivitet og profylaktisk eller terapeutisk middel omfattende denne, forbindelse som inngår i inhibitoren, farmasöytiskpreparat omfattende forbindelsen og anvendelse av forbindelsen - Google Patents
Inhibitorer for CETP-aktivitet og profylaktisk eller terapeutisk middel omfattende denne, forbindelse som inngår i inhibitoren, farmasöytiskpreparat omfattende forbindelsen og anvendelse av forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- NO314228B1 NO314228B1 NO19993869A NO993869A NO314228B1 NO 314228 B1 NO314228 B1 NO 314228B1 NO 19993869 A NO19993869 A NO 19993869A NO 993869 A NO993869 A NO 993869A NO 314228 B1 NO314228 B1 NO 314228B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- isopentylcyclohexanecarbonylamino
- dimethylthiopropionate
- dichloro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 159
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 title claims abstract 7
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 title claims abstract 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- -1 tetrahydroindanyl Chemical group 0.000 claims description 363
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 85
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- OVRLABAFXJPIMU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 OVRLABAFXJPIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 8
- OBWOWYBSZTURFB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 OBWOWYBSZTURFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DDZIFEIGSSYBIV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)phenyl]disulfanyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical group CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C)(C)C DDZIFEIGSSYBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- KOCJXXQFYRJDNP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CCCCC1)C1CC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CCCCC1)C1CC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl KOCJXXQFYRJDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MUXPHVMMWCVOAH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O MUXPHVMMWCVOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WSDMOYWCWHLBPX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-n-(2-sulfanylphenyl)cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCC1 WSDMOYWCWHLBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSHCOFDJVJBWJU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-n-(4-methyl-2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C)C=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 QSHCOFDJVJBWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUBAYESAZFWZPL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-n-(5-methyl-2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 ZUBAYESAZFWZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SDFLVSQYLLGMKX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-n-[2-[[2-[[1-(3-methylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C2(CCC(C)C)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 SDFLVSQYLLGMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCHRXPOAPJPGEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)-n-[2-[[2-[[1-(3-methylbutyl)cyclopentanecarbonyl]amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C2(CCC(C)C)CCCC2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCC1 WCHRXPOAPJPGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPOWLQXTRJDTQA-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCCC)CCCCC1 RPOWLQXTRJDTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNJZDNMUVSELCB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CC)CCCCC1 HNJZDNMUVSELCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRWUYINHKRXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(C)CCCCC1 LRWUYINHKRXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPHKBJBFYKJFHT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[[2-[(1-methylcyclohexanecarbonyl)amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C2(C)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(C)CCCCC1 CPHKBJBFYKJFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOTSORLUOLPCCV-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(C(C)C)CCCCC1 YOTSORLUOLPCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIBQUYMCEXFBRU-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC)CCCCC1 GIBQUYMCEXFBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CVPVIZFFXPMLPP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CC2CC2)CCCCC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CC2CC2)CCCCC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl CVPVIZFFXPMLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYLPLLYYUQQNDQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CC2CCCCC2)CCCCC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=[S+]C(C(NC(C1(CC2CCCCC2)CCCCC1)=O)=C1)=CC(Cl)=C1Cl RYLPLLYYUQQNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWNYOFNDGSNFEI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C([O-])=[S+]C1=CC=CC=C1NC(C1(C)CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=[S+]C1=CC=CC=C1NC(C1(C)CCCCC1)=O WWNYOFNDGSNFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNJXSUYXQCYBCA-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CC1)CCN1C(C)=O)[O-])=O Chemical compound CC(C)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CC1)CCN1C(C)=O)[O-])=O DNJXSUYXQCYBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKBVSRJVVFLCPL-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O JKBVSRJVVFLCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKZDFCHPASCABE-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O DKZDFCHPASCABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HGUCCYNTDMPKQZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O HGUCCYNTDMPKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZOHYZMLIHMTJD-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(NC1=CC=CC=C1)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(NC1=CC=CC=C1)[O-])=O UZOHYZMLIHMTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ANBQCGTWXRIKMR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O ANBQCGTWXRIKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOWBEPLMRWTJBB-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)O)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)O)[O-])=O SOWBEPLMRWTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LLTZYJKWBPMPER-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C)=O)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C)=O)[O-])=O LLTZYJKWBPMPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XIJOLBVDKFPIOI-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1=CC=CN=C1)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1=CC=CN=C1)[O-])=O XIJOLBVDKFPIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUOOTJJNRZQQTN-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1CC1)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1CC1)[O-])=O GUOOTJJNRZQQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CVQJFMBVQHREPR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(CCl)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(CCl)[O-])=O CVQJFMBVQHREPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJGCFZMAWOMOPH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC1=CC=CC=C1)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC1=CC=CC=C1)[O-])=O HJGCFZMAWOMOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPLQLEIOUMHUBS-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O OPLQLEIOUMHUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQEQRMFVNBATRX-UHFFFAOYSA-N CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[SH](C(O)=S)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[SH](C(O)=S)C1=CC=CC=C1)=O XQEQRMFVNBATRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXNBALVIOLYEKH-UHFFFAOYSA-N CCC([O-])=[S+]C(C=CC=C1)=C1NC(C1(CCC(C)C)CCCCC1)=O Chemical compound CCC([O-])=[S+]C(C=CC=C1)=C1NC(C1(CCC(C)C)CCCCC1)=O BXNBALVIOLYEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQPQEKGKTJROJN-UHFFFAOYSA-N CCCCCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CCCCCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O HQPQEKGKTJROJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GHSLUZCHSFWKRE-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dichloro-2-sulfanylphenyl)-1-(3-methylbutyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=C(Cl)C=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 GHSLUZCHSFWKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VTTULQMVHYQKTD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(2-sulfanylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1S VTTULQMVHYQKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSYCBVIYZPGQJO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)C1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O MSYCBVIYZPGQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSHODUWEWWGOOH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC(C=C1)=CC=C1Cl)[O-])=O Chemical compound CC(C)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC(C=C1)=CC=C1Cl)[O-])=O MSHODUWEWWGOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWOCAGQGDHBXEQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O NWOCAGQGDHBXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSODXWAILLEOKQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC=C1Cl)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC=C1Cl)=O MSODXWAILLEOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNBFPIZRTHRSER-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(C#N)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(C#N)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O FNBFPIZRTHRSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOAGNGMPTCKMHJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O XOAGNGMPTCKMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZQDOUAJOHKJCA-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(Cl)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(Cl)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O OZQDOUAJOHKJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPEOYCNRKMFMLR-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O VPEOYCNRKMFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNAGYMNOTXQYDU-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)C)[O-])=O MNAGYMNOTXQYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWHBBXLECJTCNF-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC(C=C1)=CC=C1Cl)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC(C=C1)=CC=C1Cl)[O-])=O QWHBBXLECJTCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJNPAUBVMROKSU-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC(C=C1)=CC=C1Cl)[O-])=O Chemical compound CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(COC(C=C1)=CC=C1Cl)[O-])=O CJNPAUBVMROKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C[C@@H]1CCNC1=O CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 3
- LHNSUEDKNSIQML-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dichloro-2-sulfanylphenyl)-1-(3-methylbutyl)cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=C(Cl)C=C(S)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCC1 LHNSUEDKNSIQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- RYZDGICOTIVLSM-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-n-[2-[[2-(2-propylpentanoylamino)phenyl]disulfanyl]phenyl]pentanamide Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)NC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1NC(=O)C(CCC)CCC RYZDGICOTIVLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKFQYGGDMAJXBG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)(C)C(NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O HKFQYGGDMAJXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDRFCQPVMYEFAD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(CC1=CC=CC=C1)[O-])=O Chemical compound CC(C)(C)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(CC1=CC=CC=C1)[O-])=O BDRFCQPVMYEFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGVQGOPOFPCNSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O JGVQGOPOFPCNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXSZWTOZVUPPLL-UHFFFAOYSA-N CC(C1CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O Chemical compound CC(C1CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(Cl)=C1Cl)=O MXSZWTOZVUPPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWYDOIAZNDEBBH-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)O)[O-])=O Chemical compound CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)O)[O-])=O NWYDOIAZNDEBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-M sulfanylformate Chemical compound [O-]C(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006843 cycloalkyl-C1-5-alkyl Chemical group 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 43
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 29
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 14
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 208000010152 Huntington disease-like 3 Diseases 0.000 description 7
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- YYYOQURZQWIILK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)disulfanyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1N YYYOQURZQWIILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 102000017172 low-density lipoprotein particle receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- INKBUBAEIMNSIG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-n-(2-sulfanylphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(S)C=1NC(=O)C1(CC(C)C)CCCCC1 INKBUBAEIMNSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017342 very high density lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CWOUDBOBZZCQFG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)-n-[2-[[2-[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(SSC=2C(=CC=CC=2)NC(=O)C2(CC(CC)CC)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 CWOUDBOBZZCQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRKJBJLXKLOLKS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCC(CC)CC1(C(O)=O)CCCCC1 XRKJBJLXKLOLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 2
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 2
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACKNTCOLTOCTLM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)C)[O-])=O ACKNTCOLTOCTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INRJMGDKQSJDAE-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(F)=C1F)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC(F)=C1F)=O INRJMGDKQSJDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBTBRBNHQMTOLQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC=C1F)=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C([S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=C1)=CC=C1F)=O KBTBRBNHQMTOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODAVTSIXKOFLKJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C=C(C)C=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC(C=C(C)C=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O ODAVTSIXKOFLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUXBXXWDWQQUTM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC(F)=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O GUXBXXWDWQQUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVVQXGJQXHQGDM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1=CC=CC=C1)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1=CC=CC=C1)[O-])=O MVVQXGJQXHQGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNXMVVJSQRYOOU-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(CCCCC(O)=O)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(CCCCC(O)=O)[O-])=O JNXMVVJSQRYOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERVSBUQADEMLF-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O Chemical compound CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC(C=CC=C1)=C1[S+]=C(C)[O-])=O BERVSBUQADEMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOKJFUWANWXKCC-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O Chemical compound CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(C)(C)C)[O-])=O XOKJFUWANWXKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJXHIDJMYXDFND-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CC1)CCN1C(C)=O)[O-])=O Chemical compound CCC(CC)CC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CC1)CCN1C(C)=O)[O-])=O MJXHIDJMYXDFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical class OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LAMMLENPKIOKSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethylbutyl)cyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CCC(CC)CC1(C(Cl)=O)CCCCC1 LAMMLENPKIOKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDOMWXVZLSOPGY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylbutyl)cyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)CCC1(C(Cl)=O)CCCCC1 PDOMWXVZLSOPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IVJLGIMHHWKRAN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxolane Chemical compound ClCC1CCCO1 IVJLGIMHHWKRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KKGUMGWNFARLSL-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pentane Chemical compound CCC(CC)CBr KKGUMGWNFARLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKXQWZJYOQHJG-PGMWNZCJSA-N 3-[(e)-[(2s,8as)-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-2h-naphthalen-1-ylidene]methyl]-4-methoxybenzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(O)=C1\C=C/1[C@@]2(C)CCCC(C)(C)C2CC[C@@H]\1C SJKXQWZJYOQHJG-PGMWNZCJSA-N 0.000 description 1
- UWJFOBFXVGMJMW-AVKWCDSFSA-N 3-[[(8as)-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]-4-methoxybenzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(O)=C1CC1=C(C)CCC2[C@]1(C)CCCC2(C)C UWJFOBFXVGMJMW-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YBUGOACXDPDUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MMJDCZSCANTSTB-UHFFFAOYSA-N C1CCOC1CC=1C=CC=C(SSC=2C(=C(CC3OCCC3)C=CC=2)NC(=O)C2(CCC(C)C)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 Chemical compound C1CCOC1CC=1C=CC=C(SSC=2C(=C(CC3OCCC3)C=CC=2)NC(=O)C2(CCC(C)C)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 MMJDCZSCANTSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSDZINIGQYHAAV-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1(CCCCC1)C(NC(C=C(C(Cl)=C1)Cl)=C1[S+]=C(N(C)C)[O-])=O Chemical compound CC(C)C1(CCCCC1)C(NC(C=C(C(Cl)=C1)Cl)=C1[S+]=C(N(C)C)[O-])=O CSDZINIGQYHAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNQKLSJMCHBPA-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CCC(N)=O)NC(C)=O)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C(CCC(N)=O)NC(C)=O)[O-])=O CBNQKLSJMCHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPUVLUVMKFXBX-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1CCCCC1)[O-])=O Chemical compound CC(C)CCC1(CCCCC1)C(NC1=CC=CC=C1[S+]=C(C1CCCCC1)[O-])=O XBPUVLUVMKFXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100059663 Homo sapiens CETP gene Proteins 0.000 description 1
- 101000941289 Homo sapiens Hepatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOIKCHAYUBPGN-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-3-phenylphenyl]disulfanyl]-6-phenylphenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C(C=CC=1)SSC1=C(C(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)NC(C(C)(C)C)=O)NC(C(C)(C)C)=O FKOIKCHAYUBPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N [2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-[(2s,3s)-2,3-dimethylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1[C@@H](C)CCCN1C(=O)C1=C(C)SC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical class C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010064060 high density lipoprotein receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000054823 high-density lipoprotein particle receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-IHWYPQMZSA-N methyl hydrogen fumarate Chemical class COC(=O)\C=C/C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMIGNJYNHKUPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-sulfanylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1S LRMIGNJYNHKUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXWXQKPNXDLGA-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxy-2-sulfanylphenyl)-1-methylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(S)C(NC(=O)C2(C)CCCCC2)=C1 MZXWXQKPNXDLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFXYHRRPXLOFRZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-acetamidophenyl)disulfanyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1NC(C)=O MFXYHRRPXLOFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYJCVDMLLFVPO-UHFFFAOYSA-N n-[4,5-dichloro-2-[[4,5-dichloro-2-[[1-(3-methylbutyl)cyclohexanecarbonyl]amino]phenyl]disulfanyl]phenyl]-1-(3-methylbutyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=C(Cl)C=C(SSC=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)NC(=O)C2(CCC(C)C)CCCCC2)C=1NC(=O)C1(CCC(C)C)CCCCC1 WZYJCVDMLLFVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide Chemical compound C([C@@H]1C=C2)[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1C(=O)N(O)C2=O ZUSSTQCWRDLYJA-UMRXKNAASA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- PDSPNLYCCFXTCN-UHFFFAOYSA-N s-(2-amino-4-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound COC1=CC=C(SC(=O)N(C)C)C(N)=C1 PDSPNLYCCFXTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWFIIAWUVFFQZ-UHFFFAOYSA-N s-(4-methoxy-2-nitrophenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound COC1=CC=C(SC(=O)N(C)C)C([N+]([O-])=O)=C1 SCWFIIAWUVFFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004636 vulcanized rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
- C07C329/02—Monothiocarbonic acids; Derivatives thereof
- C07C329/04—Esters of monothiocarbonic acids
- C07C329/10—Esters of monothiocarbonic acids having sulfur atoms of thiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
- C07C329/12—Dithiocarbonic acids; Derivatives thereof
- C07C329/14—Esters of dithiocarbonic acids
- C07C329/20—Esters of dithiocarbonic acids having sulfur atoms of dithiocarbonic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/10—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g., N-acyl-thiocarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Denne oppfinnelse angår en ny inhibitor for CETP-aktivitet som omfatter som aktiv ingrediens, en forbindelse med en bis-{2-aminofenyl)disulfidstruktur eller en 2-amino-fenyl-tiostruktur og nærmere bestemt et farmasøytisk preparat for behandling eller forhindring av aterosklerose eller hyperlipidemi. Denne oppfinnelse angår også en forbindelse som har en bis-(2-aminofenyl)disulfidstruktur eller en 2-aminofenyltio-struktur, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrater eller solvater av disse forbindelser.
Bakgrunn
Fra resultatene av mange epidemiologiske undersøkelser er det funnet at det eksisterer en viss sammenheng mellom aterosklerotiske sykdommer og serumlipoprotein. F.eks. rappor-terte Badimon et al. [J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990)] at ikke bare forhindring av utvikling, men også regresjon av aterosklerotiske lesjoner, ble observert etter intravenøs injeksjon av fraksjoner som inneholdt HDL {lipoprotein med høy densitet) og VHDL (lipoprotein med svært høy densitet) i kolesterolbelast-ede kaniner. Med hensyn til sammenhengen mellom aterosklerotiske sykdommer og serum-lipoproteiner, er det således antatt at HDL og VHDL kan ha antiaterosklerotisk aktivitet.
Nylig er det blitt avdekket at det er proteiner som overfører lipider blant serumlipoproteiner, dvs. CETP (koleste-. rolestertransferprotein). Tilstedeværelsen av CETP ble først antydet av Nichols and Smith i 1965 [J. Lipid Res., 6, 206
(1965)] . cDNA av proteinet ble senere klonet av Drayna et al. i
1987. Molekylvekten av proteinet som glykoprotein, er 74 000 Da. Det er ca. 58 000 Da etter fullstendig fjerning av sukkerkjeden. cDNA for dette protein er sammensatt av 1 656 nukleotidrester og koder for 476 aminosyrer ved å følge signalpeptidet for 17 aminosyrerester. Fordi rundt 44 % av disse aminosyrer er hydrofobe, så er proteinet sterkt hydrofobt og det har tendens til å bli inaktivert ved oksidasjon. CETP blir dannet i organer som lever, milt, binyrer, fettvev, tynntarm, nyrer, skjelettmuskler og myokardium. Det er blitt bekreftet at CETP dannes i celler som makrofager av humane monocytter, B-lymfocytter, fettceller,
epitelialceller i tynntarm, CaCo2-celler og leverceller (f.eks. HepG2-celler fra humane hepatomaceller). Foruten i disse vev, så er det også til stede i serebrospinalvæsker og seminalvæsker. Tilstedeværelsen er også bekreftet i kulturmedier av neuro-blastoma- og neurogliomaceller og i korioid-pleksus hos sauer.
Det er blitt åpenbart at CETP deltar i metabolismen av alle lipoproteiner in vivo og spiller viktige roller ved det reverse overføringssystem av kolesterol. Det har vakt oppmerk-somhet som et system som forhindrer akkumulering av kolesterol i periferalceller og fungerer som en beskyttende mekanisme mot aterosklerose. Når det gjelder HDL, som spiller viktige roller ved det reverse overføringssystem av kolesterol, så har et stort antall epidemiologiske studier vist at en minskning i CE (koles-terolestere) hos HDL i blod, vil representere én av risikofak-torene for hjertekarsykdommer. Aktiviteten av CETP varierer avhengig av dyreart og det er blitt åpenbart at kolesterol-belastning ikke medfører aterosklerose hos dyr med lav CETP-aktivitet, mens det lett dannes hos dyr med høy CETP-aktivitet. Fravær av CETP resulterer i høy HDL-emia + lav LDL(1avdensi-tetslipoprotein)-emia og medfører en tilstand som hindrer aterosklerose. Viktigheten av CETP som overføringsmediatorer for CE i HDL til blod-LDL, er således blitt erkjent, i tillegg til viktigheten av HDL i blod.
Fritt kolesterol (FC) dannet i leveren og utskilt der-fra, tas opp i lipoprotein med svært lav densitet (VLDL). Deretter blir VLDL metabolisert i blodet til LDL via lipoprotein med middels densitet (IDL) gjennom virkningen av lipoprotein-lipase (LPL) og levertriglyseridlipase (HTGL). LDL blir tatt opp i periferalceller via LDL-reseptor og således tilføres FC til cellene.
I motsetning til denne strøm fra leveren til periferalcellene, så finnes det en annen strøm av kolesterol fra periferalcellene til leveren, kalt revers kolesteroltransfersystem. FC akkumulert i periferalcellene ekstraheres av HDL, forestres på HDL ved innvirkning av LCAT (lecitin: kolesterolacyltrans-ferase) slik at det dannes CE, dette overføres til den hydrofobe kjernedel i HDL, og HDL modnes til kuleformede HDL-partikler. CE i HDL overføres til apoB-holdige lipoproteiner, som VLDL, IDL og LDL med CETP som er til stede i blodet. I bytte blir TG overført til HDL i molforholdet 1:1. CE som overføres til apoB-holdig lipoprotein, tas opp av leveren via dens LDL-reseptor og således blir kolesterol overført indirekte til leveren. Det er også mekanismer som gjør at HDL blir CE-rikt, apoprotein E-holdig HDL ved å ta opp apoprotein E utskilt av makrofager og lignende, og som deretter tas opp direkte i leveren via LDL-reseptor eller remnant reseptor. Ved en annen mekanisme vil levercellene ikke ta opp HDL-partikler, men tar opp selektivt kun CE i HDL. Ved enda en mekanisme blir HDL-partikler tatt opp i levercellene via såkalte HDL-reseptorer.
I en tilstand hvor CETP-aktiviteten øker, vil CE i HDL avta og CE i VLDL, IDL og LDL vil øke pga. økningen i CE-over-føring fra HDL. Økninger i opptak av IDL og LDL i leveren, resulterer i en nedregulering hos LDL-reseptoren og økning i LDL i blodet. Ved en tilstand med mangel på CETP vil derimot HDL fjerne kolesterol fra periferalcellene ved hjelp av LCAT, øke størrelsen gradvis og ta opp apoE. HDL som blir apoE-rik, tas opp av leveren via leverens LDL-reseptorer og kataboliseres. Siden denne mekanismes virkemåte ikke er adekvat hos mennesker, vil det holdes tilbake mye HDL i blodet, og som et resultat vil kolesterolansamlingen i leveren blir mindre. LDL-reseptoren blir oppregulert og LDL vil avta.
Ved selektivt å inhibere CETP er det følgelig mulig å minske IDL, VLDL og LDL som akselererer aterosklerose og å øke HDL som har en inhiberende virkning. Det menes følgelig at det kan tilveiebringes medikamenter som hittil ikke har eksistert for forhindring eller terapi av aterosklerose eller hyperlipidemi.
Helt i det siste har det vært rapportert kjemiske forbindelser med siktemål å inhibere slik CETP-aktivitet.
F.eks. beskrives i Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), ditiodipyridinderivater og substituerte ditiobenzenderivater som forbindelser med evne til å inaktivere CETP gjennom modifikasjon av cysteinrester. I referansen er det imidlertid hverken beskrevet eller antydet forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en bis-(2-aminofenyl)disulfidstruktur eller en 2-aminofenyltio-struktur.
I WO95/06626 beskrives Wiedendiol-A og Wiedendiol-B som inhibitorer for CETP-aktivitet, men det beskrives ikke noe som antyder forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Videre beskrives i JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 og JP-B-Sho 45-2730, merkap-toanilider substituert med høyere fettsyrer, så som o-isostear-oylaminotiofenol. I disse publikasjoner blir den aterosklerose-hindrende virkning imidlertid kun nevnt, og det er ingen beskrivelse av forsøkseksempler som underbygger virkningen. Det er heller ingen beskrivelse av CETP-inhiberende aktivitet. I beskrivelsen er det helle ingen antydninger av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Det er flere rapporter angående forbindelser som har en bis-(2-aminofenyl)disulfidstruktur eller en 2-aminofenyltio-struktur tilsvarende den som er beskrevet i den foreliggende søknad.
F.eks. beskrives i WO96/09406 disulfidforbindelser som 2-acetylaminofenyldisulfid og lignende. Forbindelsene ifølge publikasjonen er imidlertid slike som er anvendelige for retrovirus, dvs. HIV-1, og anvendelighet med hensyn til inhibitorer for CETP-aktivitet er ikke beskrevet. Det er heller ingen beskrivelse som antyder anvendeligheten.
I JP-A-Hei 8-2534 54 beskrives difenyldisulfidfor-bindelser som 2,2<1->di(pyrimidylamino)difenyldisulfid og lignende. Forbindelsene ifølge denne publikasjon er imidlertid slike som har inhiberende virkning på produksjon av IL-lp" og på frigivelse av TNFa og det er ingen beskrivelse angående anvendelighet som inhibitorer for CETP-aktivitet. Det er heller ingen beskrivelse som antyder slik anvendelighet.
I JP-A-Hei 2-155937 beskrives bis(acylaminofenyl)-disulfidforbindelser som 2,2<1->diacetylaminodifenyldisulfid og lignende. Forbindelsene ifølge denne publikasjon angår imidlertid en fremgangsmåte for fremstilling av vulkanisert gummi fylt med sot, og det er ingen beskrivelse angående anvendeligheten som inhibitorer for CETP-aktivitet. I beskrivelsen blir det heller ikke antydet slik anvendelighet. I kravene gjengitt i publikasjonen er Cs-C^-sykloalkyl og -sykloalkenyl definert som R9 og R1<0> og som bestemte eksempler er det beskrevet sykloheksyl og sykloheksenyl. I publikasjonen er det imidlertid ikke vist noe eksempel som underbygger bruk av forbindelsen og det er ingen beskrivelse av den generelle fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.
I JP-A-Hei 2-501772 beskrives acylaminofenyldisulfid-derivater som o-pivaloylaminofenyldisulfid og lignende, som mellomprodukter ved fremstilling av pyrazolon som fotokopier. Oppfinnelsen beskrevet i denne publikasjon angår imidlertid foto-elementer og antyder ikke den foreliggende oppfinnelse. I denne publikasjon beskrives også 2-sykloheksankarbonylamino-fenyltiogruppe som et eksempel på utkoplingsgruppe i kopleren, men det beskrives ikke eksempler som underbygger bruken av forbindelsen.
I JP-A-Hei 8-171167 beskrives tiofenylderivater eller disulfidderivater som 2-acetylaminotiofenol. Oppfinnelsen beskrevet i denne publikasjon angår imidlertid sølvhalidemulsjoner og antyder ikke den foreliggende oppfinnelse.
I JP-A-Hei 4-233908 beskrives disulfidderivater, så som bis-(2-acetoamidfenyl)disulfid og lignende. Forbindelsene ifølge denne publikasjon er imidlertid beskrevet som kjedeoverførings-midler og den foreliggende oppfinnelse er således ikke antydet i publikasjonen. Som bestemte eksempler på R3 i X, Y angis en sykloheksylgruppe, men det er ikke angitt noe eksempel som underbygger bruk, og den generelle fremgangsmåte for fremstilling er ikke beskrevet.
I JP-A-Sho 63-157150 beskrives amidofenyldisulfid-derivater som o-pivalamidofenyldisulfid og lignende som stabilisatorer. Oppfinnelsen i denne publikasjon angår imidlertid foto-elementer og antyder ikke den foreliggende oppfinnelse. I kravene gjengitt i denne publikasjon, defineres en sykloalkylgruppe som R i substituentene V eller Y i stabilisatorforbind-elsene, men det er ikke beskrevet noe eksempel som underbygger anvendelsen, og den generelle fremgangsmåte for fremstilling er ikke beskrevet.
Bis-(amidofenyl)disulfidderivater er også beskrevet i JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 og JP-B-Sho 47-357786. I ingen av disse beskrives imidlertid anvendelse som inhibitorer for CETP-aktivitet og det er ingen beskrivelse som antyder slik anvendelse.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som beskrevet over har oppfinnerne foretatt omfattende undersøkelser for å tilveiebringe forbindelser som selektivt inhiberer CETP-aktivitet og som et resultat har de funnet forbindelser som er anvendelige som nye preventive eller terapeutiske midler for aterosklerose eller hyperlipidemi med nye virkningsmekanismer som kan øke HDL og samtidig minske LDL.
Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser og medikamenter som har inhiberende virkning på CETP-aktivitet, samt anvendelse av forbindelsene, som vist i de følgende avsnitt (1) til (20) .
(1) En inhibitor for CETP-aktivitet, kjennetegnet ved at den omfatter som aktiv bestanddel, en forbindelse representert ved formelen (I) :
hvor
R representerer
en rettkjedet eller forgrenet Ci-i0-alkylgruppe;
en halogen-Cx-4-lavere alkylgruppe substituert med 1-3 halogenatomer valgt blant fluor, klor og brom;
en C3-7-sykloalkylgruppe, eller en Cj.7-sykloalkyl-Ci-6-alkylgruppe, som hver kan ha 1-4 substituenter valgt blant
en rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-io-alkenylgruppe, en C3-7-sykloalkylgruppe,
en C3-7-sykloalkyl-Ci-6-alkylgruppe, og en fenylgruppe,
en fenylgruppe som eventuelt har 1-4 substituenter valgt blant
en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe, et halogen som kan være fluor, klor eller brom, N02,
en fenyl-Ci.4-alkylgruppe, trifenylmetyl, tienyl, furyl,
pyridyl, tetrahydroindanyl eller oktahydronaftyl, Xi, X2,
X3 og X4 kan være like eller ulike og representerer
et hydrogenatom;
et halogenatom;
en C1-4-lavere alkylgruppe;
en halogen-Ci.4-lavere alkylgruppe;
en C1-4-lavere alkoksygruppe;
en cyanogruppe;
en nitrogruppe;
benzoyl, eller
fenyl,
Y representerer
-CO-, eller -S02,
Z representerer
et hydrogenatom
en gruppe representert ved formelen
hvor R, Xi, X2, X3, X4 og Y er de samme som beskrevet
over ;
-YiRi,
hvor
Yi representerer -CO-; og
Ri representerer
en rettkjedet eller forgrenet Ci-J0-alkylgruppe, eventuelt substituert med halogenatom, Ci-G-alkoksy, fenoksy (eventuelt substituert med halogen) , OH, Ci.6-alkanoyloksy,
Ci-6-alkoksykarbonyl, karboksy, di-Ci-6-alkylamino, Ci-s-alkanoylamino, Ci_6-alkyltio, karbatnoyl-C3-7-sykloalkyl eller tienyl,
en lavere Ci_4-alkoksygruppe,
en lavere Ci-4-alkyltiogruppe,
en aminogruppe som eventuelt er substituert med Ci-6-alkyl eller fenyl (som eventuelt er substituert med Ci_6-alkok-sy) ,
en ureido-gruppe som er substituert med fenyl,
en C3-7-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med Ci-6-alkyl, amino eller Ci-6-alkanoylamino,
en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, N02, OH, Ci-G-alkyl, Ci-6-alkoksy eller C3.7-sykloalkyl (substituert med Ci-6-alkyl) -karbonylaminofenyltiokarbonyl,
en f enyl-Ci-6-al kyl gruppe som eventuelt er substituert
med amino, Ci.6-alkanoylamino, fenylkarbonylamino, fenyl eller C3. 7-sykloalkylkarbonylamino (eventuelt substituert med Ci_6-alkyl) i alkylkjeden og eventuelt substituert med halogen, N02, Ci.6_alkanoylamino, Ci-6-alkoksykarbonylamino, C3-7-sykloalkylkarbonylamino
(eventuelt substituert med Ci-6-alkyl) , OH eller fenyl i fenylringen,
en fenyl-C2-5-alkenylgruppe,
en fenyltiogruppe som eventuelt er substituert med Ci-6-alkanoylamino, Ci_6-halogenalkyl eller C3.7-sykloalkylkar-bonylamino (eventuelt substituert med Ci-6-alkyl) ,
et pyrrolidinyl som eventuelt er substituert med Ci-S-alkanoyl, benzoyl eller okso,
et piperidyl som eventuelt er substituert med Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkanoyl,
en pyridylgruppe, eller
en naftylgruppe, eller
tetrahydrofurfuryltio,
fenyltio,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(2) En inhibitor for CETP-aktivitet omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge (1) over,
hvor
Ri representerer
en rettkjedet eller forgrenet Ci-i0-alkylgruppe som kan ha 1-3 substituenter valgt blant fluor, klor og brom,
en Ci-4-lavere-alkoksygruppe,
en di -Ci-4 - laverealkyl - amino -gruppe,
en Ci-6-alkanoylaminogruppe,
en Ci-4-lavere alkyltiogruppe,
en hydroksylgruppe,
en Ci-6-alkanoyloksygruppe,
en karboksylgruppe og
en fenoksygruppe som kan være substituert med et halogenatom valgt blant fluor, klor og brom;
en C1-4-lavere alkoksygruppe,
en Ci-4-lavere alkyltiogruppe
en aminogruppe som kan ha 1-2 substituenter valgt blant
en C1-4-lavere alkylgruppe, og
en fenylgruppe som kan være substituert med en lavere
Ci-4- alkoksygruppe ;
en ureidogruppe som er substituert med en fenylgruppe,
en C3_-j-sykloalkylgruppe som kan ha substituenter valgt blant en rettkjedet eller forgrenet Ci-e-alkylgruppe,
en aminogruppe, og
en Ci-6-alkanoylaminogruppe som har en Ci-g-alkanoylgruppe,
en fenylgruppe som kan ha 1-4 substituenter valgt blant
en Ci-e-alkylgruppe,
et halogenatom valgt blant fluor, klor og brom,
en nitrogruppe,
en hydroksylgruppe,
en C1-4-lavere alkoksygruppe, og
en C3.7-sykloalkyl-(substituert med Ci-6-alkyl) karbonyl - aminofenyltiokarbonylgruppe,
en fenyl-Ci-6-alkylgruppe, eventuelt substituert med amino,Ci_6-alkanoylamino, fenylkarbonylamino eller C3.7-sykloalkyl-karbonylamino (eventuelt substituert med Ci-6-alkyl) i alkylkjeden og eventuelt substituert med halogenatom, N02, Ci-6 - al kanoyl amino, Ci-6-alkoksykarbonylamino, C3-7-sykloalkylkarbonylamino (eventuelt substituert med Ci-6-alkyl) eller OH i fenylringen,
en fenyl-C2-s-alkenylgruppe,
en fenyltiogruppe, eventuelt substituert med Ci-6-alkanoylamino, Ci-e-halogenalkyl eller C3_7-sykloalkylkarbonylamino (eventuelt substituert med Ci.6-alkyl) ,
et pyrrolidiny1 som eventuelt er substituert med Ci-6-alkanoyl, benzoyl eller okso,
et piperidyl som eventuelt er substituert med Ci-6-alkyl eller d-6-alkanoyl,
en pyridy1gruppe, eller
en naftylgruppe,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(3) En inhibitor for CETP-aktivitet omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge (1) over, hvor den aktive bestanddel er valgt blant
bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfid,
bis-[2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid,
bis-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino) fenyl]-disulf id,
bis-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl] - disulfid,
bis-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - disulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimetylpropionamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-metylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklopentankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylsykloheksankarboksamid,
N-(4, 5-diklor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
N-(4, 5-diklor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklopentan-karboksamid,
N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-tioacetat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenyltioacetat, S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3 - fenylt iopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-3-pyridintiokarboksylat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-klortioacetat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-metoksytioacetat,
S- [2- (l-isopentylsykloheksankarbonylatnino) fenyl] - tiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-fenoksytioacetat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-me ty11 iopropionat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-4-klorfenoksytioacetat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-syklopropantiokarboksylat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4 -karbamoy11 iobutyrat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-hydroksy-2-metyltiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-tioacetat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-tri-fluormetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
O-metyl-S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenylmonotiokarbonat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-S-fenyl-ditiokarbonat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamat,
S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluormetylfenyl] -2,2-di-metyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-syklopropylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(2-sykloheksylpropionylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [4, 5-diklor-2-(1-pentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(1-syklopropylmetylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-sykloheksylmetylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(1-syklopropylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(1-isopentylsykloheptankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsyklobutankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-cyano-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-klor-2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-klor-2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [4, 5-difluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-fluor-2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
bis-[4,5-diklor~2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl ]disulfid,
2-tetrahydrofurylmetyl-2 -(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyldisulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-etylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-propylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-butylsykloheksankarboksamid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylsykloheksankarboksamid,
S- [2- (1-isopentylsykloheksankarbonylami.no) fenyl] - sykloheksantiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-tio-benzoat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-5-karboksytiopentanoat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-metyl-fenyl]tioacetat,
bis-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino] - fenyl]disulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1- (2-etylbutyl)sykloheksankarboksamid,
S-[2- ti-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] -2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] -1-acetylpiperidin-4-tiokarboksylat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] - tioaccetat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] - 2,2-dimetyltiopropionat,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - metoksytioacetat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] -2-hydroksy-2-metyltiopropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-4-klorfenoksytioacetat,
S-[2-(l-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-4-klorfenoksytioacétat og
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-1-acetylpiperidin-4-tiokarboksylat,
en prodrugforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(4) Et profylaktisk eller terapeutisk middel for hyperlipidemi, kjennetegnet ved at det omfatter som aktiv bestanddel forbindelsen beskrevet under (l)-(3), et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (5) Et profylaktisk eller terapeutisk middel for aterosklerose, kjennetegnet ved at det omfatter som aktiv bestanddel forbindelsen beskrevet under (l)-{3) over, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat eller solvat derav. (6) En forbindelse som er representert ved formelen (1-2) :
hvor
R' representerer
en C3_io-sykloalkylgruppe eller
en Cs.a-sykloalkenylgruppe hvor hver gruppe kan ha 1-4 substituenter valgt blant: en rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-i0-alkenylgruppe, en C3.7-sykloalkylgruppe og
en C3-7-sykloalkyl-Ci-G-alkylgruppe,
Xi, X2, X3 og X4 er som definert i krav 1, og
Zi' representerer
et hydrogenatom,
en gruppe representert ved formelen:
hvor R', Xi, X2, X3 og X4 er som beskrevet over; -YiRi, hvor Ya. og Ri er de samme som i krav 1, eller en tetrahydrofurfuryltiogruppe,
en fenyltiogruppe,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(7) En forbindelse ifølge (6) over, som er representert ved formelen (1-3):
hvor
R1 1 representerer
en 1-substituert C3-i0-sykloalkylgruppe eller en 1-substituert Cs.8-sykloalkenylgruppe hvor hver gruppe kan ha 1-4 substituenter valgt blant: en rettkjedet eller forgrenet Ci.10-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-i0-alkenylgruppe, en C3-7-sykloalkylgruppe og
en C3 -7 - sykloalkyl - Ci-6 - alkylgruppe,
Xi, X2, X3 og X4 er de samme som i krav 1; og
Zi' ' representerer
et hydrogenatom,
en gruppe representert ved formelen:
hvor R<1> 1 , Xi, X2, X3 og X4 er som beskrevet over; -YiRi, hvor Yi og Ri er de samme som i krav 6;
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (8) En forbindelse ifølge (6) over, som er representert ved formelen (II):
hvor R', Xi, X2, X3 og X, er de samme som under (6) over,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(9) En forbindelse ifølge {8) over, som er representert ved formelen (II-l) :
hvor R1 1 , Xi, X2, X3 og X4 er de samme som under (7) over,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(10) En forbindelse ifølge (9) over, som er representert ved formelen (III):
hvor R<1>, X1( X2/ X3 og X4 er de samme som under (8) over,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(11) En forbindelse ifølge (7) over, som er representert ved formelen (III-l):
hvor R' 1 , Xlf X2, X3 og X4 er de samme som under (7) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (12) En forbindelse ifølge (6) over, som er representert ved formelen (IV):
hvor R', Xi, X2, X3, X4, Yi og Ri er de samme som under (6) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (13) En forbindelse ifølge (7) over, som er representert ved formelen (IV-1):
hvor R' 1 , X1# X2, X3, X4, Yx og Ri er de samme som under (7) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (14) En forbindelse ifølge (6) over, som er
representert ved formelen (V):
hvor R<1>, Xi, X2, X3, X4 og R2 er de samme som under (6) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (15) En forbindelse som beskrevet under (7) over, som er representert ved formelen (V-l):
hvor R" <1> , X1( X2, X3, X4 og R2 er de samme som under (7) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(16) En forbindelse ifølge (8) over, som er
bis-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]disulfid,
bis-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl] - disulfid,
bis-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-disulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-metylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklopentankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylsykloheksankarboksamidr<,>
N-(4,5-diklor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
N- (4, 5-diklor-r2-merkaptofenyl) -1-isopentylsyklopentan-karboksamid,
N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-tioacetat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2, 2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-3-fenyltiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-3-pyridintiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - klortioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-metoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - tiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-fenoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-4-klorfenoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-syklopropantiokarboksylat,
S-[ 2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-acetylamino-4-karbamoyltiobutyrat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-hydroksy-2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetylpropionat,
S-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl] - tioacetat,
S-[4, 5-diklor-2-{1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylanu.no)-4-tri-fluormetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
O-metyl-S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]monotiokarbonat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-S-fenyl-ditiokarbonat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamat,
S-[4, 5-diklor-2-(1-syklopropylsykloheksankarbonyl-amino) fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(1-pentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4, 5-diklor-2-(l-syklopropylmetylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [4, 5-diklor-2- (1-sykloheksylme tyl sykloheksankarbonylamino) fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopropylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [4, 5-diklor-2- (l-isopentylsykloheptankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [4, 5-diklor-2-(1-isopentylsyklobutankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino) -4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-cyano-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-klor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-klor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4 , 5-difluor-2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
bis-[4,5-diklor-2-(1-isopenty1sykloheksankarbonylamino) fenyl]disulfid, 2 -1e t rahydrofurylme ty1-2 -(1-i sopentylsykloheksan-karbonylamino)fenyldisulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-etylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-propylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-butylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylsykloheksankarboksamid,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-sykloheksantiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]tio-benzoat,
S- [2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-5-karboksytiopentanoat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-metyl-fenyl]tioacetat,
bis-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] - disulfid,
N- (2-merkaptofenyl) -1- (2-etylbutyl) sykloheksankarboksamid,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] -2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] -1-acetylpiperidin-4-tiokarboksylat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-tioacetat,
S-[2-[1- (2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl] - 2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-metoksytioacetat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-2-hydroksy-2-metylpropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-4-klorfenoksytioacetat,
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-4-klorfenoksytioacetat, eller
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-1-acetylpiperidin-4-tiokarboksylat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
(17) Et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter som aktiv bestanddel forbindelsen som beskrevet under (6)-(16) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav. (18) Anvendelse av forbindelsen representert ved formelen (I) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, til fremstilling av en inhibitor for CETP-aktivitet . (19) Anvendelse av forbindelsen representert ved formelen (I) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, til -fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for hyperlipidemi. (20) Anvendelse av forbindelsen representert ved formelen (I) over, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, til fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for aterosklerose.
Betegnelsen "rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe" anvendt her, betyr en alkylgruppe som har 1-10 karbon-atomer og som kan være rett eller forgrenet. Bestemte eksempler på slike innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1-propylbutyl, l,l-di-metylbutyl, 1-isobutyl-3-metylbutyl, 1-etylpentyl, 1-propyl-pentyl, 1-isobutylpentyl, 2-etylpentyl, 2-isopropylpentyl, 2-tert.-butylpentyl, 3-etylpentyl, 3-isopropylpentyl, 4-metylpentyl, 1,4-dimetylpentyl, 2,4-dimetylpentyl, 1-etyl-4-metylpentyl, heksyl, 1-etylheksyl, 1-propylheksyl, 2-etylheksyl, 2-isopropylheksyl, 2-tert.-butylheksyl, 3-etylheksyl, 3-isopropyl-heksyl, 3-tert.-butylheksyl, 4-etylheksyl, 5-metylheksyl, heptyl, 1-etylheptyl, 1-isopropylheptyl, 2-etylheptyl, 2-isopropylheptyl, 3-propylheptyl, 4-propylheptyl, 5-etylheptyl, 6-metyl-heptyl, oktyl, 1-etyloktyl, 2-etyloktyl, nonyl, 1-metylnonyl, 2-metylnonyl og decyl. Det foretrekkes en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer.
Betegnelsen "Ci-4-lavere alkylgruppe" anvendt her, betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og innbefatter nærmere bestemt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl og tert.-butyl.
Betegnelsen "rettkjedet eller forgrenet C2-io-alkenylgruppe" betyr en alkenylgruppe med 2-10 karbonatomer og som har minst én eller flere dobbeltbindinger, og som kan være rett eller forgrenet. Bestemte eksempler på slike innbefatter allyl, vinyl, isopropenyl, 1-propenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 1-metyl-l-butenyl, krotyl, 1-metyl-3-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1, 3-dimetyl-2-butenyl, 1-pentenyl, l-metyl-2-pentenyl, 1-etyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1-heksenyl, l-metyl-2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, l-butyl-5-heksenyl, 1,3-heksadienyl, 2,4-heksadienyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1,3-heptadienyl, 2,4-heptadienyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7-nonenyl, 8-nonenyl og 9-decenyl. Det foretrekkes en alkenylgruppe med 2-8 karbonatomer og som kan være rett eller forgrenet .
Betegnelsen "halogenatom" betyr fluor-, klor- eller bromatomer.
Betegnelsen "halogen-Ci-4-alkylgruppe" betyr den ovenfor beskrevne Ci-4-lavere alkylgruppe substituert med 1-3 halogenatomer og som kan være like eller ulike. Bestemte eksempler på slike innbefatter fluormetyl, klormetyl, brommetyl, difluor-metyl, diklormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, kloretyl, difluoretyl, trifluoretyl, pentakloretyl, brompropyl, diklor-propyl og trifluorbutyl. Det foretrekkes trifluormetyl og kloretyl.
Betegnelsen "Cwlavere alkoksygruppe" betyr alkok-sygruppen som inneholder den Ci-4-lavere alkylgruppe beskrevet over. Eksempler på slik innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy og tert.-butoksy.
Betegnelsen "Ci-4-lavere alkyltiogruppe" betyr alkyl-tiogruppen som inneholder den Ci_4-lavere alkylgruppe beskrevet over. Eksempler på slik innbefatter metyltio, etyltio, propyl-tio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, sek.-butyltio og tert.-butyltio.
Betegnelsen "C3.io-sykloalkylgruppeH betyr en sykloalkylgruppe med 3-10 karbonatomer og som kan være monosyklisk eller polysyklisk. Eksempler på slik innbefatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, oktahydroindenyl, dekahydronaftyl, bisyklo [2.2.1] heptyl og ada-mantyl. Det foretrekkes de som har 5-7 karbonatomer, innbefattende syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.
Betegnelsen "Cs-B-sykloalkenylgruppe" betyr en sykloalkenylgruppe med 5-8 karbonatomer og med én eller flere dob-bel tbindinger i ringen. Eksempler på slik innbefatter syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl, syklooktenyl, syklo-pentadienyl, sykloheksadienyl, sykloheptadienyl og syklookta-dienyl. Foretrukket er de med 5-7 karbonatomer, innbefattende syklopentenyl, sykloheksenyl og sykloheptenyl.
Betegnelsen "Ca-v-sykloalkyl-Ci-e-alkylgruppe" betyr den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci-i0-alkylgruppe substituert med den ovenfor beskrevne C3-7-sykloalkylgruppe. Bestemte eksempler på slik innbefatter syklopropylmetyl, syklopentylmetyl, sykloheksylmetyl, sykloheksylsyklopentylmetyl, disykloheksylmetyl, 1-syklopentyletyl, 1-sykloheksyletyl, 2-syklopropyletyl, 2-syklopentyletyl, 2-sykloheksyletyl, 2-sykloheptyletyl, 1-sykloheksyl-1-metyletyl, 1-sykloheksylpropyl, 2- syklopentylpropyl, 3-syklobutylpropyl, 3-syklopentylpropyl, 3- sykloheksylpropyl, 3-sykloheptylpropyl, 1-syklopropyl-l-metylpropyl, l-sykloheksyl-2-metylpropyl, 1-syklopentylbutyl, 1- sykloheksylbutyl, 3-sykloheksylbutyl, 4-syklopropylbutyl, 4- syklobutylbutyl, 4 -syklopentylbutyl, 1-sykloheksyl-1-metylbutyl, l-syklopentyl-2-etylbutyl, l-sykloheksyl-3-metylbutyl, 1-syklopentylpentyl, 1-sykloheksylpentyl, 1-sykloheksylmetylpentyl, 2-sykloheksylpentyl, 2-sykloheksyl-metylpentyl, 3-syklopentylpentyl, 1-sykloheksyl-4-metylpentyl, 5- syklopentylpentyl, 1-syklopentylheksyl, 1-sykloheksylheksyl, 2- syklopentylheksyl og 3-syklopentylheksyl.
"Fenyl-Ci-s-alkenylgruppe" betyr den ovenfor beskrevne Ci-6- alkylgruppe substituert med én eller flere fenylgrupper. Eksempler på slik innbefatter benzyl, benzhydryl, trityl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 2 - fenylpropyl, 4 -fenylbutyl, 4-bifenylmetyl og 3-(4-bifenyl)propyl.
"Fenyl-C2-5-alkenylgruppe" betyr en alkenylgruppe med 2-5 karbonatomer substituert med én eller flere fenylgrupper. Eksempler på slik innbefatter 2-fenylvinyl, 3-fenyl-2-propenyl,
3-fenyl-2-metyl-2-propenyl, 4-fenyl-3-butenyl og 2-(4-bifen-yl)vinyl.
Ci-e-alkanoyl-gruppen innbefatter spesifikt formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, akryloyl, propioloyl, metakryloyl, krotonoyl, syklopentankarbonyl, sykloheksankarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Det foretrekkes acetyl og tert.-butoksykarbonyl.
Substituentene på C3.7-sykloalkylgruppen og C3.7-sykloalkyl-Cj.-6-alkylgruppen, angitt for R, Rx og lignende, betyr 1-4 substituenter som kan være like eller ulike og i enhver posisjon. Bestemte eksempler på disse substituenter er den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci.10-alkylgruppe; den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede C2-i<j-alkenylgruppe; den ovenfor beskrevne C3-7-sykloalkylgruppe; den ovenfor beskrevne C3,7-sykloalkyl-Ci.6-alkylgruppe; en fenylgruppe; en aminogruppe; en Ci-6-alkanoylaminogruppe som har en Ci-6-alkanoylgruppe, så som acetylamino, propionylamino og benzylamino.
Substituentene over anbefales som substituenter for R. Blant disse er det foretrukket for Ri den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkylgruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe og en Ci-6-alkanoylaminogruppe.
Substituentene på en fenylgruppe, en pyrrolidinyl-gruppe, en piperidylgruppe, en fenyl-Ci-e-alkylgruppe og en fenyl-C2-5-alkenylgruppe og en fenyltiogruppe beskrevet med hensyn til R, Ri og lignende, betyr 1-4, fortrinnsvis 1-3, substituenter som kan være like eller ulike, i enhver posisjon. Eksempler på substituenter innbefatter en rettkjedet eller forgrenet Ci-6-alkylgruppe; det ovenfor beskrevne halogenatom; en nitrogruppe,- en aminogruppe som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Ci.6-alkylgruppe, den ovenfor beskrevne Ci_6-alkanoylgruppe, en Ci.g-alkoksykarbonylgruppe, en fenylkarbonyl-gruppe eller en C3.7-syklolakylkarbonylgruppe (eventuelt substituert med Ci.6-alkyl), en hydroksylgruppe, den ovenfor beskrevne Ci-6-alkoksygruppe, en C3.7-sykloalkylkarbonylaminofenyltiokar-bonylgrupe (hvor sykloalkyl eventuelt er substituert med Ci_6-alkyl), den ovenfor beskrevne halogen-Ci_6-alkylgruppe, en fenylgruppe, den ovenfor beskrevne Ci-s-alkanoylgruppe, en benzoylgruppe og en oksogruppe.
Substituentene over anbefales som substituenter hoved-sakelig for Ri. Blant disse foretrekkes for R den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci_6-alkylgruppe, det ovenfor beskrevne halogenatom og en nitrogruppe.
Substituentene på den rettkjedede eller forgrenede Ci-io-alkylgruppe beskrevet for Ri og lignende, betyr 1-3 substituenter som kan være like eller ulike og i enhver posisjon. Eksempler på substituenter er den ovenfor beskrevne Ci-6-alkoksygruppe; en aminogruppe som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Ci-e-alkylgruppe eller den ovenfor beskrevne Ci-6-alkan - oylgruppe; den ovenfor beskrevne Ci-6-alkyltiogruppe; en karba-moylgruppe; en hydroksylgruppe; det ovenfor beskrevne halogenatom; en Ci-g-alkanoyloksygruppe, en Ci-6-alkoksykarbonylgruppe, en karboksylgruppe, en fenoksygruppe som kan være substituert med halogen, en C3_7-sykloalkylgruppe og en tienylgruppe.
Substituentene på aminogruppen og ureidogruppen beskrevet med hensyn til Ri kan være én eller flere, fortrinnsvis 1-2, substituenter som kan være like eller ulike og i enhver posisjon. Eksempler på disse substituenter er den ovenfor beskrevne Ci-6-alkylgruppe, og en fenylgruppe som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Cx- 6-alkoksygruppe.
Nærmere bestemt foretrekkes som den "rettkjedede eller forgrenede Ci-i0-alkylgruppe" for R, metyl, etyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, heptyl, 1-propylbutyl og 1-isobutyl-3-metylbutyl.
"Halogen-Ci-4-lavere alkylgruppe" for R betyr en Ci-4-lavere alkylgruppe, særlig foretrukket en metylgruppe, substituert med det ovenfor beskrevne halogenatom, særlig foretrukket fluor og klor, hvor en trifluormetylgruppe er foretrukket.
C3-7-sykloalkylgruppen for R er fortrinnsvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og bisyklo [2.2.1]-heptyl, som kan være substituert med 1-4 substituenter valgt blant den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci-i0-alkylgruppe (særlig foretrukket en Ci.8-alkylgruppe som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimetylpropyl, 4-metylpentyl og 2-etylbutyl, den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede C2-io-alkenylgruppe (særlig foretrukket en C2-8-alkenylgruppe som 1-metylvinyl, 2-metylvinyl og 3-metyl-3-propenyl), den ovenfor beskrevne C3.7-sykloalkylgruppe, så som syklopropyl, syklopentyl og sykloheksyl, den ovenfor beskrevne C3.7-sykloalkyl-Ci-6-alkylgruppe (særlig foretrukket en C3.7-sykloalkyl-Ci-4-alkylgruppe som syklopropylmetyl, 2-syklopropyletyl, 2-syklopentyletyl, sykloheksylmetyl og 2-sykloheksyletyl og en fenylgruppe. Foretrukne eksempler på slike innbefatter 2,2,3,3-tetrametylsyklopropyl, 1-isopentylsyklobutyl, 1-isopropylsyklopentyl, 1-isobutylsyklopentyl, 1-isopentylsyklopentyl, 1-sykloheksylmetyl sykl opent yl , sykloheksyl, 1-metylsykloheksyl, 1-etylsykloheksyl, 1-propylsykloheksyl, 1-isopropylsykloheksyl, 1-butylsykloheksyl, 1-isobutylsykloheksyl, 1-pentylsykloheksyl, 1-isopentylsykloheksyl, 1-(2,2-dimetylpropyl)sykloheksyl, l-(4-metylpentyl)sykloheksyl, 1-(2-etylbutyl)sykloheksyl, 4-tert.-butyl-1-isopentylsykloheksyl, 1-syklopropylsykloheksyl, 1-bisykloheksyl, 1-fenylsykloheksyl, 1-syklopropylmetylsykloheksyl, 1-sykloheksylmetylsykloheksyl, 1-(2-syklopropyletyl)-sykloheksyl, 1-(2-syklopentyletyl)sykloheksyl, 1-(2-sykloheksyletyl)sykloheksyl, 4-metylsykloheksyl, 4-propylsykloheksyl, 4-isopropylsykloheksyl, 4-tert.-butylsykloheksyl, 4-pentylsykloheksyl, 4-bisykloheksyl og 1-isopentylsykloheptyl. Substitusjonsposisjonen er ikke spesifikt begrenset, men er særlig foretrukket ved posisjon 1. Enhver substitusjonsgruppe beskrevet over, kan anvendes, men den rettkjedede eller forgrenede Ci-i0-alkylgruppe er særlig foretrukket.
Den angitte C3.7-sykloalkyl-Ci-6-alkylgruppe for R betyr en C3.7-sykloalkyl-Ci-6-alkylgruppe (særlig foretrukket sykloheksylmetyl, 1-sykloheksyletyl, 1-sykloheksyl-1-metyletyl, 1-sykloheksyl-2-metylpropyl, 1-sykloheksyl-3-metylbutyl, 1-sykloheksylheksyl og 1-sykloheksyl-4-metylpentyl), hvor alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet og kan ha 1-4 substituenter valgt blant den ovenfor beskrevne C3.7-sykloalkylgruppe, som syklopentyl eller sykloheksyl, og en fenylgruppe. Det er ingen spesiell begrensning på substitusjonsposisjonen. De ovenfor beskrevne substituenter kan være anbrakt på den rette kjede eller på den forgrenede Ci.6-alkylgruppe. Foretrukne eksempler på C3-7-sykloalkyl-Ci-e-alkylgruppen innbefatter sykloheksylmetyl, 1-sykloheksyletyl, sykloheksylsyklopentylmetyl, disykloheksylmetyl, 1-sykloheksyl-l-metyletyl, 1-sykloheksyl-2-metylpropyl, l-sykloheksyl-3-metylbutyl, 1-sykloheksyl-4-metylpentyl og 1- sykloheksylheksyl.
Den angitte fenylgruppe for R betyr en fenylgruppe som kan ha 1-4 substituenter valgt blant den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci_6-alkylgruppe (særlig foretrukket en tert.-butylgruppe), det ovenfor beskrevne halogenatom (særlig foretrukket fluor og klor) og en nitrogruppe. Foretrukne eksempler er fenyl, 2-klorfenyl, 4-nitrofenyl og 3,5-di-tert.-butylfenyl.
Den angitte fenyl-Ci-4-alkylgruppe for R er særlig foretrukket benzyl, benzhydryl og trityl.
Den rettkjedede eller forgrenede Ci-io-alkylgruppe for Rx betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe som kan ha en substituent valgt blant det ovenfor beskrevne halogenatom (særlig foretrukket fluor og klor) , en Ci-6-alkoksygruppe (særlig foretrukket en metoksygruppe), en aminogruppe som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Ci-6-alkylgruppe (særlig foretrukket en metylgruppe) , eller den ovenfor beskrevne Ci-6-alkanoylgruppe (særlig foretrukket en acetylgruppe) , en Ci-e-alkyltiogruppe (særlig foretrukket en metyltiogruppe), en karba-moylgruppe, en hydroksylgruppe, en Ci-6-alkanoyloksy (særlig foretrukket en acetyloksygruppe) , en karboksylgruppe, en Ci_6-alkoksykarbonylgruppe (særlig foretrukket en metoksykarbonyl-gruppe), en fenoksygruppe som kan være substituert med halogen (særlig foretrukket en fenoksygruppe og en 4-klorfenoksygruppe). Foretrukne eksempler på alkylgruppen innbefatter metyl, klormetyl, etyl, isopropyl, 1-metyl-2-pentyl, oktyl, metoksymetyl, dimetylaminometyl, acetylaminometyl, 1-acetyl-aminoetyl, 1-acetylamino-2-metylpropyl, l-acetylamino-3-metylbutyl, 1-acetylamino-3-metyltiopropyl, l-acetylamino-3-karbamoylpropyl, 1-hyd-roksy-1-metyletyl, 1-acetyloksy-l-metyletyl, 4-karboksybutyl, 2- metoksykarbonyletyl, fenoksymetyl og 4-klorfenoksymetyl.
Den "Ci-4-lavere alkoksygruppe" for Ri er fortrinnsvis en metoksygruppe og en tert.-butoksygruppe.
Den "Ci-4-lavere alkyltiogruppe" for Ri er fortrinnsvis en metyltiogruppe.
Den angitte aminogruppe for Ri betyr en aminogruppe som kan ha en substituent valgt blant den ovenfor beskrevne Ci-6-alkylgruppe (særlig foretrukket etyl, isopropyl og tert.-butyl), og en fenylgruppe som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Ci-6-alkoksygruppe (særlig foretrukket fenyl og 4-metoksyfenyl). Foretrukne eksempler på aminogruppen er etylamino, isopropylamino, tert.-butylamino, fenylamino og 4-metoksy-fenylamino.
Den angitte ureidogruppe for Rx betyr en ureidogruppe som kan være substituert med en fenylgruppe (særlig foretrukket fenyl og 4-metoksyfenyl) med en N,N<1->difenylureidogruppe som foretrukket.
Den angitte C3-7-sykloalkylgruppe for Ri betyr en C3.7-sykloalkylgruppe (særlig foretrukket syklopropyl og sykloheksyl) som kan ha en substituent valgt blant den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci-s-alkylgruppe (særlig foretrukket metyl, tert.-butyl og isopentyl), en aminogruppe som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Ci-6-alkanoylgruppe. Foretrukne eksempler på sykloalkylgruppen er syklopropyl, sykloheksyl, 1-metylsykloheksyl, 1-isopentylsykloheksyl, 1-aminosykloheksyl, 1-acetylaminosykloheksyl og 4-tert.-butylsykloheksyl.
Den angitte fenylgruppe for Ri betyr en fenylgruppe som kan ha en substituent valgt blant den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci-6-alkylgruppe (særlig foretrukket metyl- og tert.-butylgruppe), det ovenfor beskrevne halogenatom (særlig foretrukket fluor og klor), en nitrogruppe, en hydroksylgruppe, den ovenfor beskrevne Ci _6-alkoksygruppe (særlig foretrukket en metoksygruppe), C3.7-sykloalkylkarbonylaminofenyl-tiokarbonylgruppe (hvor sykloalkyl eventuelt er substituert med Ci-6-alkyl) . Foretrukne eksempler på fenylgruppen innbefatter fenyl, 2-klorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-di-tert.-butyl-4-hyd-roksyfenyl og 4-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl-tiokarbonyl]fenyl.
Den angitte Ci_6-f enylalkylgruppe for Rx er særlig foretrukket benzyl, fenetyl, 3 - fenylpropyl og bifenylmetyl, som kan ha en substituent valgt blant det ovenfor beskrevne halogenatom (særlig foretrukket fluor og klor), en nitrogruppe, en aminogruppe som kan være substituert med Ci.6-alkanoyl, fenylkarbonyl, C3.7-sykloalkylkarbonyl eller Ci-e-alkoksykarbonyl (særlig foretrukket amino, acetylamino, pivaloylamino, l-metylsykloheksan-karbonylamino, tert.-butoksykarbonylamino, en hydroksylgruppe og en fenylgruppe hvor den Ci-4-alkylgruppe er rettkjedet eller forgrenet. Det er ingen spesielle begrensninger på posisjonen for substitusjon. Den rettkjedede eller forgrenede Ci-s-lavere alkylgruppe kan være substituert. Foretrukne eksempler på aralkylgruppen innbefatter benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 4-bifenylmetyl, benzhydryl, 2-klorfenylmetyl, 3-klorfenylmetyl, 4-klorfenylmetyl, 2-nitrofenylmetyl, 4-nitrofenylmetyl, 2-pivaloylaminofenylmetyl, 2-(1-metylsykloheksankarbonylamino) - fenylmetyl, 2-tert.-butoksykarbonylaminofenylmetyl, 3-acetyl-aminofenylmetyl, 3-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenylmetyl, a-aminobenzyl, a-acetylaminobenzyl, a-(1-metylsykloheksankarbo-nylamino) benzyl , a-benzoylaminobenzyl, a-aminofenetyl, a-acetyl-aminofenetyl og l-acetylamino-2-(4-hydroksyfenyl)etyl.
Den angitte fenyl-C2-5-alkenylgruppe for Rx er særlig fenylvinyl, mer foretrukket en 2-fenylvinylgruppe.
Den angitte fenyltiogruppe for Ri betyr en fenyltiogruppe som kan ha en substituent valgt blant en Ci-s-alkanoyl-aminogruppe (særlig foretrukket acetylamino og pivaloylamino) og den ovenfor beskrevne halogen-Ci_6-alkylgruppe (særlig foretrukket en trifluormetylgruppe). Foretrukne eksempler på fenyltiogruppen innbefatter fenyltio, 2-pivaloylaminofenyltio og 2-(l-metylsykloheksankarbonylamino-4-trifluormetyl)fenyltio.
De angitte pyrrolidinylgrupper for Ri betyr pyrrolidinyl som kan ha substituenter valgt blant den ovenfor beskrevne Ci-s-alkanoylgruppe (særlig foretrukket acyl) , en benzoylgruppe og en oksogruppe. Foretrukne eksempler på slike er 5-okso-2-pyrrolidinyl, 1-acetyl-2-pyrrolidinyl og l-benzoyl-2-pyrrolidinyl.
Piperidy1gruppen for RL betyr piperidyl som kan være substituert med den ovenfor beskrevne Ci-g-alkylgruppe eller den ovenfor beskrevne (Vg-alkanoylgruppe. Foretrukne eksempler er 1-metyl-4-piperidyl og 1-acetyl-4-piperidylgruppe.
"Halogenatom" for Xi, X2, X3 og X4 betyr et halogenatom innbefattende fluor, klor eller brom, med fluor og klor som foretrukket.
Den "Ci_4-lavere alkylgruppe" for Xi, X2, X3 og X4 er fortrinnsvis en metylgruppe.
Den "halogen-Ci-4-lavere alkylgruppe" for Xi( X2, X3 og X4 betyr en C1-4-lavere alkylgruppe (særlig foretrukket en metylgruppe) substituert med det ovenfor beskrevne halogenatom (særlig foretrukket fluor og klor). Det foretrekkes en trifluormetylgruppe.
Den "C1-4-lavere alkoksygruppe" for Xlf X2( X3 og X4 er fortrinnsvis en metoksygruppe.
Den "l-substituerte-C3-i0-sykloalkylgruppe" for R' ' betyr en sykloalkylgruppe (f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl, fortrinnsvis en Cs-7-sykloalkylgruppe, særlig foretrukket en sykloheksylgruppe) som kan være substituert i posisjon 1 med substituenter valgt blant den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci_i0-alkylgruppe (særlig foretrukket en Ci-B-alkylgruppe som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimetylpropyl, 4-metylpentyl eller 2-etylbutyl), den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede C2-i0-alkenylgruppe (særlig foretrukket en C2,a-alkenylgruppe, så som 1-metylvinyl, 2-metylvinyl eller 3-metyl-3-propenyl), det ovenfor beskrevne C3.7-sykloalkyl, så som syklopropyl, syklopentyl eller sykloheksyl, den ovenfor beskrevne C3-7-sykloalkyl-Cj,-6-alkylgruppe (særlig foretrukket en C3-7-sykloalkyl-Ci-4-lavere alkylgruppe, så som syklopropylmetyl, 2-syklopropyletyl, 2-syklopentyletyl, sykloheksylmetyl eller 2-sykloheksyletyl). Eksempler på foretrukne l-substituerte-C3-i0-sykloalkylgrupper innbefatter 1-isopentylsyklobutyl, 1-isopropylsyklopentyl, 1-isobutylsyklopentyl, 1-isopentylsyklopentyl, 1-sykloheksyImetylsyklopentyl, 1-metylsykloheksyl, 1-etylsykloheksyl, 1-propylsykloheksyl, 1-isopropylsykloheksyl, 1-butylsykloheksyl, 1-isobutylsykloheksyl, 1-pentylsykloheksyl, 1-isopentylsykloheksyl, 1-(2,2-dimetylpropyl)sykloheksyl, 1-(4-metylpentyl)sykloheksyl, 1 - (2 - e t y 1 - butyl)sykloheksyl, 1-syklopropylsykloheksyl, 1-bisykloheksyl, 1-fenylsykloheksy1, 1-syklopropylmetylsykloheksyl, 1-sykloheksylmetyl sykloheksyl, 1-(2-syklopropyletyl)sykloheksyl, l-(2-syklopentyletyl)sykloheksyl, 1-(2-sykloheksyletyl)sykloheksyl og 1-isopentylsykloheptyl. Den rettkjedede eller forgrenede C1-10-alkylgruppe er særlig foretrukket som en substituent i posisjon 1.
Den "1-substituerte Cs.B-sykloalkenylgruppe" for R1 ' betyr en sykloalkenylgruppe (særlig foretrukket en Cs-6-sykloalkenylgruppe som syklopentenyl eller sykloheksenyl) som er substituert i posisjon 1 med substituenter valgt blant den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede Ci.m-alkylgruppe (særlig foretrukket en Ci-8-alkylgruppe, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimetylpropyl og 4-metylpentyl), den ovenfor beskrevne rettkjedede eller forgrenede C2-i0-alkeny lgruppe (særlig foretrukket en C2.8-alkenylgruppe, så som 1-metylvinyl, 2-metylvinyl eller 3-metyl-3-propenyl), den ovenfor beskrevne C3.7-sykloalkylgruppe så som syklopropyl, syklopentyl eller sykloheksyl), og den ovenfor beskrevne C3-7-sykloalkyl-Ci-10-alkylgruppe (særlig foretrukket en C3.7-sykloalkyl-Ci-4-lavere alkylgruppe så som syklopropylmetyl, syklopropyletyl, 2-syklopentyletyl, sykloheksylmetyl og 2-sykloheksyletyl). Foretrukne eksempler på den 1-substituerte-C5-B-sykloalkenylgruppe innbefatter 1-isopropyl-2-syklopentenyl, 1-isopropyl-3-syklopentenyl, 1-isobutyl-2-syklopentenyl, 1-isobutyl-3-syklopentenyl, 1-isopentyl-2-syklopentenyl, 1-isopentyl-3 -syklopentenyl, 1-sykloheksylmetyl-2-syklopentenyl, 1-sykloheksylmetyl-3-syklopentenyl, l-metyl-2-sykloheksenyl, 1-metyl-3-sykloheksenyl, l-etyl-2-sykloheksenyl, l-etyl-3-sykloheksenyl, 1-propyl-2-sykloheksenyl, 1-propyl-3-sykloheksenyl, 1-isopropyl-2-sykloheksenyl, 1-isopropyl-3-sykloheksenyl, 1-butyl-2-sykloheksenyl, 1-butyl-3-sykloheksenyl, l-isobutyl-2-sykloheksenyl, 1-isobutyl-3-sykloheksenyl, 1-pentyl-2-sykloheksenyl , 1-pentyl-3 -sykloheksenyl, 1-isopentyl-2 -sykloheksenyl, 1- isopentyl-3-sykloheksenyl, 1-(2,2-dimetylpropyl)-2-sykloheksenyl, 1-(2,2-dimetylpropyl)-3-sykloheksenyl, 1-(4-metylpentyl)-2- sykloheksenyl, 1-(4-metylpentyl)-3-sykloheksenyl, 1-syklopropyl-2-sykloheksenyl, 1-syklopropyl-3-sykloheksenyl, 1-sykloheksyl-2-sykloheksenyl, 1-sykloheksyl-3-sykloheksenyl, 1-syklopropylmetyl-2-sykloheksenyl, 1-syklopropylmetyl-3-sykloheksenyl, 1-sykloheksylmetyl-2 -sykloheksenyl, 1-sykloheksylmetyl-3-sykloheksenyl, 1-(2-syklopropyletyl)-2-sykloheksenyl, 1-(2-syklopropyletyl) -3-sykloheksenyl, 1-(2-syklopentyletyl)-2-sykloheksenyl, 1-(2-syklopentyletyl)-3-sykloheksenyl, 1-(2-sykloheksyletyl)-2-sykloheksenyl og 1-(2-sykloheksyletyl)-3-sykloheksenyl. Den rettkjedede eller forgrenede Ci-io-alkylgruppe er særlig foretrukket som substituent i posisjon 1.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" betyr enhver forbindelse som er et ikke-toksisk salt dannet av forbindelsen representert ved formelen (I) over. Eksempler på et slikt salt innbefatter salter med uorganisk syre, så som hydroklorider, hydro-bromider, hydrojodider, sulfater, nitrater, fosfater, karbon-ater, bikarbonater eller perklorater; salter med organisk syre, så som formiater, acetater, trifluoracetater, propionater, tartrater, glykolater, suksinater, laktater, maleater, hydroksy-maleater, metylmaleater, fumarater, adipiater, tartrater, malater, sitrater, benzoater, cinnamater, askorbater, Salisyl-'ater, 2-acetoksybenzoater, nikotinater eller isonikotinater; sulfonater, så som metansulfonater, etansulfonater, isetionater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller naftalensulfonater; salter av sure aminosyrer, så som aspargater eller glutamater; alkalimetallsalter, som natriumsalter eller kaliumsalter ; jordalkalimetallsalter som magnesiumsulfat eller kalsiumsalter; ammoniumsalter; salter med organisk base, så som trimetylaminer, trietylaminer, pyridinsalter, pikolinsalter, disykloheksyl-aminsalter eller N, N'-dibenzyletylendiaminsalter; og salter av aminosyrer, så som lysinsalter eller argininsalter. Avhengig av omstendighetene kan det anvendes hydrater eller solvater sammen med alkoholer.
Mer spesifikt er en 1-isobutylsykloheksylgruppe, en 1-(2-etylbutyl)sykloheksylgruppe og en 1-isopentylsykloheksyl-gruppe særlig foretrukket som R i formel (I), -CO- er særlig foretrukket som Y, et hydrogenatom er særlig foretrukket som Xi, X2, X3 og X4, og en isobutyrylgruppe og en 1-acetyl-4-piperi-dinkarbonylgruppe er særlig foretrukket som Z.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse inhiberer CETP-aktivitet og menes å være en konvensjonell, ukjent, ny type preventivt eller terapeutisk middel for hyperlipidemi eller aterosklerotiske sykdommer.
Når det anvendes som et farmasøytisk preparat, kan forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, representert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vanligvis anvendes sammen med kjente, farmakologisk akseptable bærere, eksipienser, fortynningsmidler, ekstendere, desintegratorer, stabilisatorer, preserveringsmidler, buffere, emulgeringsmidler, aromatiske stoffer, fargestoffer, søtgjøringsmidler, viskosi-tetsøkende midler, aromaforbedrende midler, oppløseliggjørende midler og andre additiver. Nærmere bestemt kan forbindelsen formuleres i doseringsformer, så som tabletter, piller, pulvere, granulater, suppositorier, injeksjoner, øyedråper, flytende medikamenter, kapsler, pastiller, aerosoler, eliksirer, suspen-sjoner, emulsjoner eller sirup, sammen med vann, planteolje, alkoholer som etanol- eller benzylalkohol, polyetylenglykol, glyseroltriacetatgelatin, laktose, karbohydrater som stivelse, magnesiumstearater, talk, lanolin og vaselin, som kan administreres oralt eller parenteralt.
De ovenfor nevnte farmasøytiske preparater inneholder forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, representert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en mengde som er effektiv for å inhibere CETP-aktivitet og for-hindre eller behandle hyperlipidemi, aterosklerotiske sykdommer eller lignende sykdommer som kan tilskrives CETP-aktivitet. En fagperson på området kan lett bestemme en slik effektiv mengde.
Dosene kan variere avhengig av type og grad av sykdom, forbindelsene som skal administreres, ruten for administrasjon, pasientens alder, kjønn og kroppsvekt. I tilfelle oral administrasjon vil det for en voksen vanligvis være ønskelig å administrere forbindelsen (I) i en mengde på 1-1 000 mg, særlig 50-800 mg pr. døgn.
■ Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å anvende følgende fremgangsmåte.
[Trinn 1]
Forbindelsen (II-2) (i formlene er R, Xw X2, X3, Xt og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å omsette forbindelsen (VI) (i formlene er xlr X2, X3 og X4 som beskrevet over) med forbindelsen (XII) (i formelen representerer X et halogenatom og R og Y er som beskrevet over) i nærvær av en base, så som pyridin, trietylamin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperazin, i et organisk løsningsmiddel, så. som metylenklorid, kloroform, toluen, eter, tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter, dimetoksyetan eller heksan, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, eller i fravær av et løs-ningsmiddel, under kjøling.
Forbindelsen (III-2) kan syntetiseres fra forbindelsen (II-2) med det følgende trinn 2.
[Trinn 2]
Forbindelsen (III-2) (i formlene er R, Xlt X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la forbindelse (II-2) (i formlene er R, Xlt X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) reagere i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som natriumborhydrid, litiumborhydrid, aluminiumlitiumhydrid, trifenylfosfin, sink eller tinn, i et organisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol, eter, dioksan, tetrahydrofuran, diisopropyleter, dimetoksyetan, toluen, heksan, aceton eller eddiksyre, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, under kjøling.
Forbindelsen (II-2) eller (IV-2) kan også syntetiseres fra forbindelsen (III-2) ved å anvende følgende trinn 3 eller 4.
[Trinn 3]
Forbindelsen (II-2) (i formlene er R, Xlf X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la forbindelse (II1-2) (i formlene er R, Xlr X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) reagere i nærvær av et oksidasjonsmiddel, så som jod, hydrogenperoksid, kaliumpermanganat eller dimetylsulfoksid, i et organisk løsningsmiddel som metanol, etanol, eter, dioksan, tetrahydrofuran, diisopropyleter, dimetoksyetan, aceton, .toluen, heksan, dimetylformamid eller eddiksyre, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, eller i fravær av et løs-ningsmiddel, under kjøling.
[Trinn 4]
Forbindelsen (IV-2) (i formlene er R, Rlf Xlr X2, X3, X4, Y og Yx som beskrevet over) kan syntetiseres ved å omsette forbindelse (III-2) (i formlene er R, Xlt X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) med syrehalogenid Rt-YX (i formelen er R„ X og Y som beskrevet over), isocyanat-Ri-NY (i formelen er RL og Y som beskrevet over), karbonisk halogenid R^O-YX (i formelen er Rlf X og Y som beskrevet over) eller tiokarboniske halogenider Ri-S-YX (i formelen er Rlf X og Y som beskrevet over) i nærvær av en base, så som pyridin, trietylamin, N-metylmorfolin eller N-metylbipiperazin, i et organisk løsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform, toluen, eter, dioksan, tetrahydrofuran, dilsopropyleter, dimetoksyetan eller heksan, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, eller i fravær av et løs-ningsmiddel, under kjøling. Alternativt kan forbindelse (IV-2) bli syntetisert ved å omsette forbindelse (III-2) med karbok-syl syre Rj-COOH (i formelen er Rx som beskrevet over) eller tiokarboksylsyre R1-YSH (i formelen er Rx og Y som beskrevet over) ved å anvende et koplingsmiddel så som l-etyl-3-(3-di-metylaminopropyl )karbodiimid-hydrogenklorid, di sykloheksyl-karbodiimid, difenylfosforylazid eller karbonyldiimidazol, i nærvær av et akt iver ingsmiddel, om påkrevd, så som 1-hydroksy-benzotriazol, hydroksysuksinimid eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksylsyreimid, i et organisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid, diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, karbontetraklorid eller toluen, eller en blanding av disse løsningsmidler, under kjøling.
(Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base, så som pyridin eller trietylamin.) Videre kan forbindelsen (IV-2) bli syntetisert ved å omsette forbindelse (III-2) med karboksylsyre Rx-COOH (i formelen er Rx som beskrevet over) i nærvær av en base, så som trietylamin eller pyridin og i nærvær av etylklorkarbonat eller lignende, i et organisk løsningsmiddel, så som etylacetat eller tetrahydrofuran eller i en blanding av
disse løsningsmidler, under kjøling. Når R x har en karboksylgruppe, kan trinnet over utføres ved å anvende den korrespon-derende ester for å oppnå forbindelsen ved hydrolyse med syre ved anvendelse av kjente metoder.
Forbindelsen (IV-2) kan også syntetiseres ved å ut-føre trinn 4 etter å ha utført trinn 2 over, eller trinn 7 nedenfor eller trinn 10 nedenfor, uten å isolere forbindelsen (III-2).
Forbindelse (V-2) kan syntetiseres ved å utføre de følgende trinn 5 eller 5'. Trinn 5 er særlig egnet når R2 er den lavere alkylgruppe som kan ha substituenter og trinn 5' er særlig egnet når R2 er arylgruppen som kan ha substituenter.
[Trinn 5]
Forbindelse (V-2) (i formlene er R, R2, X1# X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la R2-X (i formelen er R2 og X som beskrevet over) og en svovelforbindelse som natriumtiosulfat reagere i et organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, aceton eller acetonitril, vann, eller en blanding av disse løsningsmidler, ved romtemperatur gjennom oppvarming og tilsetning av forbindelse (III-2) (i formlene er R, Xl# X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) og en basisk vandig løsning, så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, til den resulterende løsning under iskjøling.
[Trinn 5']
Forbindelse (V-2) (i formlene er R, R2, Xlr X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å omsette R2-SH (i formelen er R2 som beskrevet over) med trimetylsilanimidazol i karbontetraklorid under iskjøling ved romtemperatur, tilsette til den resulterende løsning en reaksjonsblanding som er resultatet av omsetning av forbindelse (II-2) (i formlene er R, Xlf X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) med sulfurylklorid i karbontetraklorid i nærvær av en base, så som trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperazin under iskjøl-ing ved romtemperatur og la den resulterende blanding reagere.
Forbindelse (III-2) kan også syntetiseres ved å anvende følgende skjema.
[Trinn 6]
Forbindelse (XI) (1 formlene er R, Xx, X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å omsette forbindelse (X) (i formelen er Xlf X2, X3 og X4 som beskrevet over) med forbindelse (XII) (i formelen er R, X og Y som beskrevet over) i nærvær av en base, så som pyridin, trietylamin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperazin, i et organisk løsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, toluen, eter, dioksan, tetrahydrofuran, diisopropyleter, dimetoksyetan eller heksan, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, eller i fravær av et løsningsmiddel, under kjøling ved forhøyet temperatur.
[Trinn 7]
Forbindelse (III-2) (i formlene er R, Xlt X2, X3# X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la forbindelse (XI) (i formlene er R, Xlr X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) reagere i nærvær av en base, så som natriumacetat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, i et organisk løsningsmiddel så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, eter eller diisopropyleter, vann eller en blanding av disse løs-ningsmidler, under iskjøling ved forhøyet temperatur.
Forbindelse (III-2) kan også syntetiseres etter følgende skjema.
[Trinn 8]
Forbindelse (VIII) (i formelen kan RX1 og R12 være like eller ulike og de er en lavere alkylgruppe, så som metyl eller etyl, og X1# X2, X3 og X4 er som beskrevet over) kan syntetiseres ved å omsette forbindelse (VII) (i formelen er Xlf X2, X3 og X4 som beskrevet over) med forbindelse (XIII) (i formelen er Rllr R12 og X som beskrevet over) i nærvær av en base, så som natriumhydrid, trietylamin eller N-metylmorfolin i et organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, eller en blanding av disse løsningsmidler, under kjøling ved forhøyet temperatur, og så la det resulterende produkt reagere i et organisk løsnings-middel, så som fenyleter eller sulfolan eller en blanding av disse løsningsmidler, eller i fravær av et løsningsmiddel, under oppvarming.
[Trinn 9]
Forbindelse (IX) (i formlene er R, R^, R12, Xt, X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la forbindelse (VIII) (i formelen er Rllf R12, Xlf X2, X3 og X4 som beskrevet over) reagere i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som stannoklorid, sink, jern, natriumditionitt, natriumsulfid eller natriumdisulfid, i et organisk løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter, dimetoksyetan eller toluen, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, under kjøling ved for-høyet: temperatur, og å omsette det resulterende produkt med forbindelse (XII) (1 formelen er R, X og Y som beskrevet over) i nærvær av en base, så som pyridin, trietylamin, N-metylmorfolin eller N-metylpiperazin, i et organisk løsningsmiddel, så som kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, eter, dioksan, diisopropyleter, dimetoksyetan, toluen eller heksan, vann eller en blanding av disse løsningsmidler eller i fravær av et løsningsmiddel, under kjøling ved forhøyet temperatur.
[Trinn 10]
Forbindelse (III-2) (i formlene er R, Xlf X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la forbindelse (IX) (i formlene er R, RX1, Ri2, Xlf X2, X3, X4 og Y som beskrevet over) reagere i nærvær av en base, så som kaliumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, i et organisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, eter eller diisopropyleter, vann eller en blanding av disse.løs-ningsmidler, under kjøling ved forhøyet temperatur.
Forbindelse (VI) kan også syntetiseres fra forbindelse (VIII) med det følgende trinn 11.
[Trinn 11]
Forbindelse (VI) (i formelen er Xlf X2, X3 og X4 som beskrevet over) kan syntetiseres ved å la forbindelse (VIII)
(i formelen er RX1, R12, xlf X2, X3 og X4 som beskrevet over)
reagere i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som stannoklorid, sink, jern, natriumditionitt, natriumsulfid og natriumdisulfid, i et organisk løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan, diisopropyleter, dimetoksyetan og toluen, vann eller en blanding av disse løsningsmidler, under kjøling ved forhøyet temperatur, la det resulterende produkt reagere i nærvær av en base, så som kaliumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat, i et organisk løsnings-middel, så som metanol, tetrahydrofuran, etanol, dioksan, eter, diisopropyleter eller dimetoksyetan, vann, eller en blanding av disse løsningsmidler, under kjøling ved forhøyet temperatur, og la produktet reagere i nærvær av et oksida-
sjonsraiddel, slik som jod, hydrogenperoksid, kaliumpermanganat eller dimetylsulfoksid, i et organisk løsningsmiddel, så som metanol, etanol, eter, dioksan, tetrahydrofuran, diisopropyleter, dimetoksyetan, aceton, toluen, heksan, diraetylformamid eller eddiksyre, vann eller en blanding av disse løsnings-midler, eller i fravær av løsningsmiddel, under kjøling ved forhøyet temperatur.
Forbindelse (I) oppnådd på denne måte, kan isoleres og renses ved å anvende kjente metoder for separering og rensing, så som konsentrering, konsentrering under redusert trykk, ekstrahering, krystallisering, rekrystallisering eller kromatografi.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder én eller flere stereoisomerer pga. at det er til stede et asymmetrisk karbon. Slike isomerer og blandinger derav, ligger alle innen rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Beste metode for utførelse av oppfinnelsen
I det følgende vil den foreliggende oppfinnelse bli detaljert beskrevet med henvisning til eksempler og f or søks-eksempler.
Eksempel 1
Syntese av bis-[ 2-( pivaloylamino) fenyl] disulf id (formel (I): R = t-butyl; X1# X2, X3 og X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = 2-(pivaloylamino)fenyltio)
Trinn 1) En blanding av bis-(2-aminofenyl)disulfid (8,00 g), pyridin (6,5 ml) og kloroform (150 ml) ble omrørt ved 0 °C og til dette ble plvaloylklorid (83 ml) tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig, ble det organiske lag vasket med vann og mettet med saltlake. Etter tørking av det organiske lag over vannfritt natriumsulfat og inndamping, ble det oppnådd fast materiale. Det således oppnådde faste mate-rialet ble vasket med eter-heksan og samlet opp ved filtrering, hvilket ga den ønskede forbindelse (11,15 g, utbytte: 83 %).
Eksempel 2
Syntese av bis-[ 2- [ l-( 2- etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] - fenyldisulfid (formel (I): R = l-(2-etylbutyl)sykloheksyl; Xt, X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = 2-[l-(2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyltio).
i) En suspensjon av 60 % natriumhydrid (960 mg) i tetrahydrofuran (80 ml) ble omrørt ved romtemperatur, og en tetrahydrofuranløsning (10 ml) som inneholdt sykloheksankar-boksylsyre (3,00 g) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 1 t og avkjølt til 0 °C, hvoretter en sykloheksanløsning (18,7 ml) som inneholdt 1,5 M litiumisopropylamid ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 t og avkjøling til 0 °C, ble deretter en tetrahydrofuranløsning (10 ml) som inneholdt l-brom-2-etyl-butan (4,64 g) tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble varmet gradvis til romtemperatur og omrørt over natten. Vann og en 10 % saltsyreløsning ble tilsatt til denne reaksjonsløsning og løs-ningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter tørking ble den resulterende løsning konsentrert slik at det ble oppnådd 1-(2-etylbutyl)sykloheksankarboksyl-syre (3,17 g, utbytte: 64 %).
ii) En blanding av l-(2-etylbutyl)sykloheksan-karboksylsyre (1,50 g) oppnådd i trinn i) over, oksalylklorid (0,85 ml), metylenklorid (20 ml) og en liten mengde dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur ilt, konsentrert under redusert trykk slik at det ble oppnådd 1-(2-etylbutyl)syklo-heksankarbonylklorid som råprodukt.
Trinn 1) En pyridinløsning (20 ml) som inneholdt bis-(2-aminofenyl)disulfid (825 mg) ble omrørt ved romtemperatur og et råprodukt av l-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonyl-klorid oppnådd ved ii) over, ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig, ble løsningen omrørt over natten ved 100 °C. Etter konsentrering ved redusert trykk, ble vann tilsatt til reaksjonsløsningen og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av konsentrering. Den resulterende rest ble renset ved kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 15:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (667 mg, utbytte: 32 %).
Eksempler 3- 8
Forbindelsene vist i tabell 1 og 2 ble oppnådd på samme måte som i eksempler 1 og 2.
Forbindelsene 1-1 til 1-19 vist i tabell 3 og 4, ble oppnådd på samme måte som i eksempler 1 og 2.
Eksempel 9
Syntese av N- ( 2- merkaptofenyl) - 2, 2- dimetylpropionamid (formel (I): R = t-butyl; Xlf X2, X3, X« = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = hydrogenatom).
Trinn 2) En blanding av bis-[2-(pivaloylamino)-fenyl]disulfid (300 mg) fremstilt i foranstående eksempel 1 i metanol (0,4 ml) -tetrahydrofuran (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Natriumborhydrid (70 mg) ble tilsatt og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 t. Etter avkjøling og tilsetning av 10 % saltsyre, ble den resulterende løsning ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltlake, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter tørking ble løsningen konsentrert og den resulterende rest ble skilt fra og renset ved kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 10:1) for å oppnå den ønskede forbindelse (84 mg, utbytte: 28 %).
Eksempel 10
Syntese av N- ( 2- merkaptofenyl) - 1 -( 2- etylbutyl) sykloheksankarboksamid (formel (I): R l-(2-etylbutyl)sykloheksyl; Xlf X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = hydrogenatom).
Trinn 2) En blanding av bis-[2-[l-(2-etylbutyl)-sykloheksankarbonylamino] fenyl] disulf id (667 mg) fremstilt i foranstående eksempel 2, trifenylfosfin (557 mg), dioksan (8 ml) og vann (4 ml) ble omrørt ilt ved 50 °C. Etter at blandingen hadde fått avkjøle, ble det tilsatt 1 N vandig natriumhydroksid. Det vandige lag ble vasket med heksan og nøytralisert med 10 saltsyreløsning. Etter ekstraher ing med etylacetat ble løsningen vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter tørking ble løsningen konsentrert og den således oppnådde rest ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 15:1), hvilket resulterte i den ønskede forbindelse (378 mg, utbytte: 56 %).
Eksempel 11
Syntese av N-( 2- merkaptofenyl)- 1- isopentylsykloheksankarboks-amid (formel (I): R = 1-isopentylsykloheksyl; Xlf X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, z = hydrogenatom).
Trinn 6) N-[2-(l-isopentylsykloheksan)karbonyltio-fenyl]-1-isopentylsykloheksankarboksamid (formel (XI): R ~ 1-isopentylsykloheksyl; Xx, X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y » karbonyl)
En pyridinløsning (500 ml) som inneholdt 2-aminotio-fenol (15,8 g) ble omrørt ved romtemperatur og 2 like volumer 1-isopentylsykloheksankarbonylklorid ble tilsatt dråpevis til denne. Etter at tilsetningen var ferdig, ble løsningen omrørt i 2 t ved 60 °C og fikk så avkjøle. Etter fjerning av pyridin under redusert trykk, ble det tilsatt vann og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en vandig løsning av mettet natriumbikarbonat, saltsyre og mettet saltlake, i denne rekkefølge, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den resulterende løsning ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå den ønskede forbindelse i form av en råoljesubstans (60 g).
Trinn 7) Råproduktet oppnådd ved det foranstående trinn 6) (60 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (60 ml) - tetrahydrofuran (60 ml) i argonatmosfære. Kaliumhydroksid (24,2 g) ble tilsatt til dette og løsningen ble omrørt ilt ved romtemperatur. Etter omrøring ble det tilsatt vann (50 ml), løsningen ble vasket med heksan (50 ml x 3) og det vandige lag ble surgjort med kaliumhydrogensulfat, fulgt av ekstrahering med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet med saltlake, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk. Det resulterende, avsatte, krystallinske produkt ble vasket med pentan og samlet opp ved filtrering og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (23,1 g, utbytte: 60 %).
Eksempler 12- 18
Forbindelsene vist i tabell 6 og 7 ble oppnådd på samme måte som i eksempel 11.
Videre ble forbindelser 11-1 og 11-2, vist i tabell 8, oppnådd på samme måte som i eksempel 11.
Eksempel 19
Syntese av N-( 2- merkapto- 5- metoksyfenyl)- l- metylsykloheksan-karboksamid (formel (I): R = 1-metylsykloheksyl; Xx, X3, X4 = hydrogenatom, X2 = metoksy, Y = karbonyl, Z = hydrogenatom).
Trinn 8) S-(4-metoksy-2-nitrofenyl)-N,N-dimetyltio-karbamat (formel (VIII): R11; Rn = metyl., Xlr X3, X4 = hydrogenatom, X2 = metoksy).
En dimetylformamidløsning (20 ml) som inneholdt 4-metoksy-2-nitrofenol (4,00 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (1,04 g) i dimetylformamid (40 ml) ved 0 °C under omrøring. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 30 min ved romtemperatur, dimetyltiokarba-moylklorid (3,65 g) ble videre tilsatt til dette og løsningen ble omrørt ilt ved 80 °C. Etter at oppløsningen hadde fått avkjøle, ble det tilsatt vann og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 5 % saltsyre, med vann og med mettet saltlake og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble konsentrert og eter-heksan ble tilsatt til den således oppnådde rest. Et avsatt fast stoff ble samlet opp ved filtrering og det ble oppnådd et gult fast stoff (5,11 g, utbytte: 84 %). Deretter ble fenyleter (10 ml) tilsatt til det resulterende produkt (3,50 g). Etter omrøring ilt ved 210 °C, fikk løsningen avkjøle. Den resulterende løs-ning ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 7:1-3:2) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (3,35 g, utbytte: 96 %).
Trinn 9) S-[2-(l-metylsykloheksankarbonylamino)-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetyltiokarbamat (formel (IX): R = 1-metylsykloheksyl; Rllt R12 = metyl; Xlt X3, X4 = hydrogenatom; X3 = metoksy; Y = karbonyl).
En etylacetatløsning (75 ml) som inneholdt forbindelsen (2,00 g) oppnådd ved det foranstående trinn 8) og SnCl2-2 H20 (3,65 g) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt til løsningen og deretter ble det også tilsatt vandig natriumhydroksid. Magnesiumsulfat ble tilsatt til blandingen og utfelt, fast stoff ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og det ble oppnådd S-(2-amino-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetyltiokarbamat (1,64 g, utbytte: 93 %). Etter tilsetning av pyridin (2,9 ml) og kloroform (20 ml) ble 1-metylsykloheksankarbonylklorid (1,39 g) tilsatt dråpevis ved romtemperatur under omrøring, fulgt av omrøring ilt. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble vann tilsatt og løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltlake og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd ved konsentrering ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (2,41 g, utbytte: 95 %).
Trinn 10) Forbindelsen oppnådd i det foranstående trinn 9) (250 mg) ble tilsatt til en løsning som inneholdt kaliumhydroksid (140 mg) og metanol (1,5 ml) - tetrahydrofuran (0,5 ml) og blandingen ble oppvarmet i 30 min under tilbake-løp. Etter å ha fått avkjøle, ble vann tilsatt og det vandige lag ble vasket med heksan. Løsningene ble surgjort ved å tilsette vandig kaliumhydrogensulfat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og med en mettet saltlake og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd etter konsentrering, ble renset med kolonne-kromatografi (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 40:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (104 mg, utbytte: 52 %).
Eksempler 20- 24
Forbindelsene vist i tabell 9 ble oppnådd på samme måte som i eksempel 19.
Forbindelsene 19-1 til 19-9, vist i tabell 10, ble også oppnådd på samme måte som i eksempel 19.
Eksempel 25
Syntese av S-[ 2-( 1- isopentylsykloheksankarbonylamlno) fenyl] - tioacetat (formel (1): R = 1-isopentylsykloheksyl; Xlr X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z ° acetyl)
Trinn 4) Acetylklorid (0,17 ml) ble tilsatt dråpevis til en kloroformløsning (10 ml) som inneholdt N-(2-merkaptofenyl )-l-isopentylsykloheksankarboksamid (600 mg) fremstilt på samme måte som i trinn 2) i eksempel 9, trinn 7)1 eksempel 11 eller trinn 10) i eksempel 19, og pyridin (0,48 ml) ved romtemperatur under omrøring. Løsningen ble omrørt ilt. Resten oppnådd etter konsentrering ble renset ved kromatografi med silikagelkolonne (el uer ingsmiddel: heksan: etylacetat => 12:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (666 mg, utbytte: 98 %).
Eksempel 26
Syntese av S-[ 2- l] l-( 2- etylbutyl) sykloheksankarbonylamino]-fenyl]- 2- metyltiopropionat (formel (I): R = l-(2-etylbutyl)-sykloheksyl; Xlt X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = isobutyryl)
Trinn 4) Isobutyrylklorid (15,0 ml) ble tilsatt
dråpevis til en kloroformløsning (300 ml) som inneholdt N-(2-merkaptofenyl )-l-(2-etylbutyl)sykloheksankarboksamid (43,72 g) fremstilt i eksempel 10, og pyridin (27,7 ml) ved romtemperatur under omrøring. Løsningen ble omrørt ilt. Etter konsentrering ble det tilsatt heksan og det utfelte faste stoff ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og den resulterende
rest ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 15:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (50,72 g, utbytte: 95 %).
Eksempel 27
Syntese av S-[ 2-( 1- isobutylsykloheksankarbonylamino) fenyl]- 2-me tylt iopropionat (formel (I): R = 1-isobutylsykloheksyl; Xx, X2, X3, XA = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = isobutyryl)
Trinn 4) Isobutyrylklorid (0,92 ml) ble tilsatt dråpevis til en kloroformløsning (25 ml) som inneholdt N-(2-merkaptofenyl)-l-isobutylsykloheksankarboksamid (2,50 g) fremstilt i eksempel 18, og pyridin (1,8 ml) ved romtemperatur under omrøring. Løsningen ble omrørt ilt. Resten oppnådd etter konsentrering, ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 15:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (2,94 g, utbytte: 95 %).
Eksempel 28
Syntese av S-[ 2-[ l-( 2- etylbutyl) sykloheksankarbonylamino)-fenyl]- l- acetylpiperidin- 4- tiokarboksylat (formel (I): R = 1-(2-etylbutyl)sykloheksyl; x1# X2/ X3, X4 = hydrogenatom, Y karbonyl, Z = l-acetyl-4-piperidinkarbonyl)
Trinn 4) En kloroformløsning (10 ml) som inneholdt N- (2-merkaptofenyl) -1- (2-etylbutyl) sykloheksankarboksamid (933 mg) fremstilt i eksempel 10, og pyridin (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en kloroformløsning (10 ml) som inneholdt 1-acetylisonipekotinsyre (500 mg), l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid-hydrogenklorid (616 mg) og 1-hydroksybenzo-triazol (435 mg) ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt i 1 t. Etter omrøringen ble det tilsatt vann og løsningen- ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd etter konsentrering ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 4:1 - kloroform:metanol - 10:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (1,08 g, utbytte: 79 %).
Eksempel 28
Forbindelsen fra eksempel 28 (formel (I): R l-(2-etylbutyl)-sykloheksyl; Xlr X2, X3, X4 = hydrogenatom, Y = karbonyl, Z = 1-acetyl-4-piperidinkarbonyl) ble syntetisert ved å anvende en annen syntesemetode.
Trinn 4) Trietylamin (541 ml) ble tilsatt til en etylacetatsuspensjon (2 1) som inneholdt 1-acetylisonipekotin-syre (331 g) under en strøm med argon. Løsningen ble omrørt under iskjøling. En etylacetatløsning (400 ml) som inneholdt etylklorkarbonat (185 ml), ble tilsatt dråpevis og blandingen ble videre omrørt i 100 min under spontan temperaturstigning. Etter iskjøling ble en etylacetatløsning (2 1) av N-(2-merkaptofenyl )-1- ( 2-etylbutyl)sykloheksankarboksamid (618 g) oppnådd i eksempel 10, tilsatt dråpevis til reaksjonsløsningen, som ble omrørt 1 ytterligere 15 min under iskjøling. Etter omrøringen ble det tilsatt 1 N saltsyre (1,3 1), det organiske lag ble vasket med vann, med vandig mettet natriumbikarbonat, med vann og med en mettet saltlake, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd etter konsentrering ble oppløst i diisopropyleter (2,5 1) og løsningen ble omrørt for krystal-liser ing for å oppnå et råkrystallmateriale. Krystallmateriale ble så oppløst i diisopropyleter (5,5 1) under oppvarming og løsningen ble omrørt for krystallisering for å oppnå den ønskede forbindelse (505 g, utbytte: 55 %).
Eksempler 29- 65
Forbindelsene vist i tabell 11-17 ble oppnådd på samme måte som i eksempler 25, 26, 27, 28 eller 28'.
Forbindelsene 25-1 til 25-109 vist i tabeller 18 til 27, ble oppnådd på samme måte som i eksempler 25 til 28.
Eksempel 66
Syntese av S- [ 4, 5- diklor- 2-( 1- isopropylsykloheksankarbonyl-amino) fenyl]- 2, 2- dimetyltiopropionat (formel (I); R = 1-isopropylsykloheksyl; xlf X4 = hydrogenatom; X2, X3 = kloratom; Y karbonyl; Z = pivaloyl).
Trinn 4) En løsning med tetrahydrofuran (0,5 ml) - metanol (1 ml) som inneholdt S-[4,5-diklor-2-( 1-isopropyl-sykloheksankarbonylamino) fenyl] -N, N-dimetyltiokarbamat (86 mg) oppnådd på samme måte som i trinn 9) i eksempel 19, og kaliumhydroksid (50 mg), ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 min. Etter at løsningen hadde fått avkjøle, ble det tilsatt vann og det vandige lag ble vasket med heksan. Deretter ble det vandige lag surgjort med kaliumhydrogensulfat og ekstrahert med kloroform (10 ml). Pyridin (90 ble tilsatt til den resulterende ekstrakt og pivaloylklorid (41 |il) ble så tilsatt til ekstrakten ved romtemperatur under omrøring. Løsningen ble om-rørt ilt. Etter konsentrering ble resten renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat 20:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (24 mg,
utbytte: 27 %).
Eksempler 67- 81
Forbindelsene vist i tabeller 28-30, ble oppnådd på samme måte som i eksempel 66.
Forbindelsene 66-1 til 66-53 vist i tabeller 31 til 35, ble også oppnådd på samme måte som i eksempel 66.
Eksempel 82
Syntese av bis-[ 4, 5- dlklor- 2-( l- isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyl]- disulfid (formel (I): R = 1-isopentylsykloheksyl; Xx, X4 = hydrogenatom; X2, X3 = kloratom; Y = karbonyl; Z = 4,5 -diklor-2 - (1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyltio)
Trinn 10) N-(4,5-diklor-2-merkaptofenyl)-l-iso-pentylsykloheksankarboksamid (formel (III-2): R = 1-isopentylsykloheksyl; Xlf Xt = hydrogenatom; X2, X3 = kloratom; Y = karbonyl)
En tetrahydrofuran{2 ml)-metanol(1 ml)-løsning som inneholdt S-[4,5-diklor-2-(1-isopetylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl] -N,N-dimetyltiokarbamat (400 mg) oppnådd på samme måte som i trinn 9 i eksempel-19 og kaliumhydroksid (180 mg), ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 t og den resulterende blanding fikk så avkjøle. Etter tilsetning av vann ble det vandige lag vasket med heksan, surgjort med mettet, vandig kaliumhydrogensulfat og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og en mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Etter å ha fjernet det vannfrie natriumsulfat ved filtrering, ble det organiske løsningsmiddel destillert av under redusert trykk og det ble oppnådd et råprodukt.
Trinn 3) En dimetylsulfoksidløsning (5 ml) av råproduktet oppnådd i ovennevnte trinn 10) ble omrørt i 2 t ved 130 °C og blandingen fikk så avkjøle. Vann ble tilsatt til løs-ningen som så ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd etter konsentrering, ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 30:1) og forbindelsen ble oppnådd (200 mg, utbytte: 60 %).
Forbindelse 82-1 vist i tabell 35, ble oppnådd på samme måte som i eksempel 82.
Eksempel 83
Syntese av 2- tetrahydrofurylmetyl- 2-( 1- isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyldisulfid (formel (I): R = 1-isopentylsykloheksyl; Xx, X2, X3, X4 = hydrogenatom; Y = karbonyl; Z = 2-tetrahydrofurfurylmetyltio)
Trinn 5) En etanol(6 ml)-vann(6 ml)-løsning som inneholdt tetrahydrofurfurylklorid (3,0 g) og natriumtiosulfat (4,13 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 17 t og blandingen fikk så avkjøle. Etanol ble fjernet under redusert trykk og en vandig løsning av "Bunte"-salt ble oppnådd. En vandig løsning (1 ml) av N-(2-merkaptofenyl)-l-isopentylsykloheksankarboks-amid (380 mg) oppnådd i eksempel 11 og natriumhydroksid (50 mg) ble tilsatt dråpevis til løsningen ved 0 °C og løs-ningen ble omrørt i 1,5 t. Etter tilsetning av eter ble det organiske lag vasket med vandig natriumhydroksid, med vann og med mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Resten oppnådd ved konsentrering under redusert trykk ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 8:1) og den ønskede forbindelse ble oppnådd (128 mg, utbytte: 24 %).
Eksempel 84
Syntese av fenyl- 2- pivaloylaminofenyldisulfid (formel (I): R = t-butyl; Xx, X2, X3, X4 = hydrogenatom; Y = karbonyl; Z = fenyltio)
Trinn 5') Trimetylsilanimidazol (202 mg) ble tilsatt til en karbontetrakloridløsning (5 ml) inneholdende tiofenol (159 mg). Løsningen ble omrørt i 2 t ved romtemperatur. Det utfelte imidazol ble filtrert fra og det ble oppnådd en løsning.
Deretter ble sulfurylklorid (97 mg) og trietylamin (1 dråpe) gradvis tilsatt til en karbontetrakloridløsning (5 ml) inneholdende bis-[2-(pivaloylamino)fenyl]disulfid (300 mg) oppnådd i trinn 1 i eksempel 1 ved 0 °C. Løsningen ble omrørt i 1,5 t ved samme temperatur og den ble tilsatt dråpevis til løsningen over avkjølt i et bad med is-salt og blandingen ble kontinuerlig omrørt i 2,5 t. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble det tilsatt vann og løsningen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet saltlake og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den resulterende rest ble renset med kromatografi med silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan:etylacetat = 12:1) og det ble oppnådd den ønskede forbindelse (337 mg, utbytte: 74 %).
I det følgende vises resultatene av forsøk angående den inhiberende virkning av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse på CETP-aktiviteten.
[Utførelseseksempler]
(1) Fremstilling av donorlipoprotein
Kaliumbromid (KBr) ble tilsatt til plasma fra friske subjekter (40 ml) for å justere densiteten til d = 1,125 g/ ml. Densitetsgradlens sentr i fuger ing (227 000 x g, 4 °C, 17 t) ble utført for å oppnå en fraksjon med densitet d > 1,125 g/ml (HDL3-fraksjon). Den således oppnådde fraksjon ble dialysert mot en PBS-løsning [10 mM Na2HP04/10 mM NaH2P04/0,15 M
NaCl/1 mM EDTA (pH 7,4)]. Deretter ble tritiummerket kolesterol (10 nM) (50,3 Ci/mM) oppløst i 95 % etanol og tilsatt gradvis til HDL3-fraksjonen under omrøring. Løsningen ble inkubert i 18 t ved 37 °C (ved denne utførelse ble tritiummerket kolesterol forestret gjennom påvirkning av lecitin:kolesterol-acyltransferase (LCAT) som var til stede på overflaten av HDL3 og ble tatt opp i det indre av HDL3 som tritiummeket koleste-rylester ([<3>H]CE)). Etter inkubering ble KBr tilsatt og densiteten justert til d = 1,21 g/ml. Densitetsgradienssentrifuger-ing (227 000 x g, 4 °C, 17 t) ble utført og fraksjonen med d < 1,21 f /ml ble tatt vare på. Den således oppnådde fraksjon ble dialysert mot PBS-løsningen for å oppnå HDL3 som tok opp [<3>H]CE ([<3>H]CE-HDL3, densitet: 1,125 < d < 1,21, spesifikk aktivitet: 101 000 dpm/nM) som tjente som donor lipoprotein.
(2) Fremstilling av akseptorllpoprotein
Fysiologisk saltvann (densitet d = 1,006 g/ml) ble anbrakt som lag opp på plasmaet fra friske subjekter (100 ml). Densitetsgradientssentrifugering (227 000 x g, 4 °C, 4 t) ble utført og fraksjonen med densitet d > 1,006 g/ml ble tatt vare på. KBr ble tilsatt til den således oppnådde fraksjon for å justere densiteten til d = 1,063 g/ml og densitetsgradientssentrifugering (227 000 x g, 4 °C, 20 t) ble utført og det ble tatt vare på fraksjonen med den d > 1,063 g/ml. Den således oppnådde fraksjon ble dialysert mot PBS-løsningen og det ble oppnådd fraksjoner som inneholdt IDL og LDL (densitet: 1,006 < d < 1,063) som tjente som akseptorllpoprotein.
Utførelseseksempel 1
Inhiberende virkning på CETP- aktivitet in vitro i helt plasma
Plasma inneholdende [<3>H]CE-HCL3 (600 000 dpm/ml), ble fremstilt ved å tilsette donorlipoproteinet oppnådd i (1) over til plasma fra friske subjekter. En prøveløsning ble fremstilt ved å anvende en l:l-løsning av N-metylpyrrolidon og polyetylenglykol 400 som løsningsmiddel. Prøveløsningen eller løs-ningsmidlet alene (2 ul) og plasmaet inneholdende [<3>H]CE-HCL3 (100 ul), ble tilsatt i mikrorør og inkubert i 4 t ved 37 °C eller ved 4 °C. Etter iskjøling ble en TBS-løsning [20 mM Tris/0,15 M NaCl (pH 7,4)] som inneholdt 0,15 M magnesiumklorid og 0,3 % dekstransulfat (100 tilsatt i hvert mikro-rør og blandet godt. Etter at mikrorørene hadde fått stå ved 4 °C i 30 min, ble det foretatt sentrifugering (8 000 rpm, 4 °C, 10 min) og radioaktiviteten i den resulterende, overliggende væske (HDL-fraksjon) ble bestemt med en scintillasjonsteller. Forskjellen mellom verdiene oppnådd etter inkubering ved 4 °C og 37 °C med løsningsmidlet alene, ble ansett å være CETP-aktiviteten. Minskingen (%) i de målte verdier i prøvene ble ansett å være inhiberingsgraden (%) på CETP-aktiviteten. Basert på inhiberingsgraden (%) i CETP-aktivitet, ble IC50-verdien for hver prøve beregnet.
Resultatene er vist i tabeller 38-48.
Utførelseseksempel 2
Inhiberende virkning på CETP- aktivitet eks vivo i plasma fra transgeniske mus
Prøver ble suspendert i en 0,5 % metylcellulose-løsning og ved hjelp av en plastsonde administrert oralt til transgeniske mus som hadde fått innført humant CETP-gen (her-etter henvist til som mus: fremstilt ved å anvende metoden beskrevet i japansk patentsøknad nr. Hei 8-130660), som hadde fått fastet over natten. Blod ble samlet opp før administrering og 6 t etter administrering og CETP-aktiviteten i plasmaet ble bestemt ved å benytte følgende metode.
Donorlipoprotein ( [3H]CE-HDL3, inneholdende 0,21 ug kolesterol) fremstilt i (1) over, akseptorllpoprotein fremstilt i (2) over (inneholdende 21 ug kolesterol) og 0,9 ul plasma fra mus, ble fylt i mikrorør. Totalvolumet ble justert til 600 ul/rør med en TBS-løsning [10 mM Tris/0,15 M NaCl (pH 7,4)]. Mikrorørene ble inkubert i 15 t ved 37 °C eller ved 4 °C. Deretter ble en iskjølt TBS-løsning (400 M-l/rør) og en 0,3 % dekstransulfatløsning (100 ul/rør) som inneholdt 0,15 M magnesiumklorid, tilsatt i mikrorørene og blandet godt. Etter at mikrorørene hadde fått stå i 30 min ved 4 °C, ble det gjen-nomført sentrifugering (8 000 rpm, 4 °C, 10 min) og radioaktiviteten i den resulterende overliggende væske (HDL-fraksjon) ble bestemt med en scintillasjonsteller. Forskjellen mellom verdiene målt for inkubert plasma fra individuelle mus ved 4 °C og 37 °C før administrering av prøvene, ble ansett å være CETP-aktiviteten. Minskingen (%) i verdier målt etter administrering av prøver, ble ansett som graden av inhibering (%) på CETP-aktiviteten.
Resultatene er vist i tabell 38-48.
Industriell anvendelighet
Testresultatene over viser at forbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse har en utmerket inhiberende virkning på CETP-aktivitet. Forbindelsene kan således re-dusere IDL, VLDL og LDL som forverrer aterosklerose og øker HDL som virker inhiberende. Forbindelsene er derfor anvendelige som en konvensjonell ny type preventivt eller terapeutisk middel for hyperlipidemi. Forbindelsen er også anvendelig som et preventivt eller terapeutisk middel for aterosklerotiske sykdommer.
Claims (20)
1. Inhibitor for CETP-aktivitet, karakterisert ved at den omfatter som aktiv bestanddel, en forbindelse representert ved formel (I):
hvor
R representerer
en rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe; en halogen-Ci-4-lavere alkylgruppe substituert med 1-3 halogenatomer valgt blant fluor, klor og brom; en C3-7-sykloalkylgruppe, eller en C3.7-sykloalkyl-C1.6-alkylgruppe, som hver kan ha 1-4 substituenter valgt blant
en rettkjedet eller forgrenet Ci-i0-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-i0-alkenylgruppe,
en C3.7-sykloalkylgruppe,
en C3-7-sykloalkyl-Ci-s-alkylgruppe, og en fenylgruppe,
en fenylgruppe som eventuelt har 1-4 substituenter valgt blant
en rettkjedet eller forgrenet Ci.6-alkylgruppe, et halogen som kan være fluor, klor eller brom, N02,
en f enyl-Cx-4-alkylgruppe, trif enylmetyl, tienyl, furyl, pyridyl, tetrahydroindanyl eller oktahydronaftyl,
Xi, x2,
X3 og X4 kan være like eller ulike og representerer
et hydrogenatom;
et halogenatom,-
en Ci-4-lavere alkylgruppe; en halogen-Ci-4-lavere alkylgruppe; en Ci-4-lavere alkoksygruppe; en cyanogruppe;
en nitrogruppe;
benzoyl, eller
fenyl,
Y representerer -CO-, eller -so3,
Z representerer
et hydrogenatom •en gruppe representert ved formelen
hvor R, Xi, Xz, X3, X4 og Y er de samme som beskrevet over ,- -Y1R1,
hvor
Yi representerer -CO-,- og
Ri representerer
en rettkjedet eller forgrenet Ci_i0-alkylgruppe, eventuelt substituert med halogenatom, Ci-e-alkoksy, fenoksy (eventuelt substituert med halogen) , OH, Ci.e-alkanoyloksy, Ci.g-alkoksykarbonyl, karboksy, di-Ci_s-alkylamino, Ci-6-alkanoylamino, Ci-G-alkyltio, karbamoyl-C3.7-sykloalkyl eller tienyl,
en 1avere C i. 4 - a 1koksygruppe,
en lavere Ci_4-alkyltiogruppe,
en aminogruppe som eventuelt er substituert med Ci-g-alkyl eller fenyl (som eventuelt er substituert med Ci-6-alkok-sy) ,
en ureido-gruppe som er substituert med fenyl,
en C3.7-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med Ci-fi-alkyl, amino eller Ci_6-alkanoylamino,
en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, N02, OH, Ci.6-alkyl, Ci_6-alkoksy eller C3-7-sykloalkyl (substituert med Ci-6-alkyl) -karbonylaminofenyltiokarbonyl,
en f enyl-Ci-s-alkylgruppe som eventuelt er substituert med amino, Ci_6-alkanoylamino, fenylkarbonylamino, fenyl eller C3.7-sykloalkylkarbonylamino (eventuelt substituert med Ci.6-alkyl) i alkylkjeden og eventuelt substituert med halogen, N02, Ci-6-alkanoylamino, Ci-6-alkoksykarbonyl amino, C3-7-sykloalkyl-karbonylamino (eventuelt substituert med Ci-6-alkyl) , OH eller fenyl i fenylringen,
en fenyl-C2-5-alkenylgruppe,
en fenyltiogruppe som eventuelt er substituert med Ci-6-alkanoylamino, Ci-6-halogenalkyl eller Cs-v-syliloalkyl-karbonylamino (eventuelt substituert med Ci-s-alkyl) ,
et pyrrolidinyl som eventuelt er substituert med Ci-e-alkanoyl, benzoyl eller okso,
et piperidyl som eventuelt er substituert med Ci-s-alkyl eller Ci-g-alkanoyl,
en pyridylgruppe, eller
en naftylgruppe, eller
tetrahydrofurfuryltio,
fenyltio,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
2. Inhibitor for CETP-aktivitet ifølge krav 1, karakterisert ved at den som aktiv bestanddel inneholder forbindelsen angitt i krav 1, hvor Ri representerer
en rettkjedet eller forgrenet Ci-io-alkylgruppe som kan ha 1-3 substituenter valgt blant fluor, klor og brom,
en Ci-4-lavere-alkoksygruppe,
en di-Ci-4-laverealkyl-amino-gruppe,
en Ci-6-alkanoylaminogruppe,
en Ci„4-lavere alkyltiogruppe,
en hydroksylgruppe,
en Ci-6-alkanoyloksygruppe,
en karboksylgruppe og
en fenoksygruppe som kan være substituert med et halogenatom valgt blant fluor, klor og brom;
en Ci-4-lavere alkoksygruppe,
en Ci-*-lavere alkyltiogruppe
en aminogruppe som kan ha 1-2 substituenter valgt blant
en Ci-4-lavere alkylgruppe, og
en fenylgruppe som kan være substituert med en lavere Ci-4 - alkoksygruppe ;
en ureidogruppe som er substituert med en fenylgruppe,
en C3-7-sykloalkylgruppe som kan ha substituenter valgt blant
en rettkjedet eller forgrenet d-s-alkylgruppe,
en aminogruppe, og
en Ci-6-alkanoylaminogruppe som har en Ci_fi-alkanoylgruppe,
en fenylgruppe som kan ha 1-4 substituenter valgt blant
en Ci-6-alkylgruppe,
et halogenatom valgt blant fluor, klor og brom,
en nitrogruppe,
en hydroksylgruppe,
en C1-4-lavere alkoksygruppe, og
en C3.7-sykloalkyl- (substituert med Ci.6-alkyl) karbon-
y 1 ami no f enyl t i okar bony lgruppe,
en f enyl-Ci-6-alkylgruppe, eventuelt substituert med amino, Ci_6-alkanoylamino, fenylkarbonylamino eller C3-7-sykloalkyl-karbonylamino(eventuelt substituert med Ci_6-alkyl) i alkylkjeden og eventuelt substituert med halogenatom, N0a, Ci_6-i alkanoylamino, Ci-6-alkoksykarbonylamino, C3.7-sykloalkylkarbon-
ylamino (eventuelt substituert med Ci_6-alkyl) eller OH i fenylringen,
en fenyl-C2-5-alkenylgruppe,
en fenyltiogruppe, eventuelt substituert med Ci.6-alkanoylamino, C1.6-halogenalkyl eller C3-7-sykloalkylkarbonylamino (eventuelt substituert med Cx.6-alkyl) ,
et pyrrolidinyl som eventuelt er substituert med Ci-6-alkanoyl, benzoyl eller okso,
et piperidyl som eventuelt er substituert med Ci_G-alkyl eller Ci-s-alkanoyl,
en pyridylgruppe, eller en naftylgruppe,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
3. Inhibitor for CETP-aktivitet ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er valgt blant
bis - [2- (pivaloylamino)fenyl]disulfid, bis- [2-(2-propylpentanoylamino)fenyl]disulfid, bis-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-disulf id,
bis- [2- (1-isopentylsyklopentankarbonylamino) fenyl] - disulfid, •
bis - [2- (l-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyl] - disulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-2,2-dimetylpropionamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsykloheksankarboks-amid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-metylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklopentankarboks-amid,
N- (2-merkaptofenyl) -1-isopropylsykloheksankarboks-amid,
N- (4,5-diklor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklo-heksankarboksamid,
N-(4,5-diklor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklo-pent ankarboksamid,
N-(2-merkapto-5-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
N-(2-merkapto-4-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - tioacetat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(pivaloylamino)fenyl]fenyltioacetat, S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat, S-[2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - 2-acetylamino-3 - fenyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -3-pyridintiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - klortioacetat,
S- [2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyl] - metoksytioacetat,
S- [2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyl] - tiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - fenoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -4-klorfenoksyt ioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - syklopropantiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2-acetyl ami no - 4 - ka rbamoy 11 i obu t y r a t,
S- [2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyl] -2-hydroksy-2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl] - tioacetat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-tri-fluormetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
O-metyl-S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenylmonotiokarbonat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-S-fenyl-ditiokarbonat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -N-fenylt iokarbamat,
S-[2-(pivaloylamino)-4-trifluormetylfenyl]-2, 2-di-metyltiopropionat ,
S-[4,5-diklor-2-(1-syklopropylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(2-sykloheksylpropionylamino)fenyl] - 2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-pentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-syklopropylmetylsykloheksan-karbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-sykloheksylmetylsykloheksan-karbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-syklopropylsykloheksankarbonyl-amino) fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsykloheptankarbonylamino)fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsyklobutankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-cyano-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) - fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-klor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-klor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-difluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
bis-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]disulfid, 2 -tetrahydrofurylmetyl-2 -(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyldisulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-etylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-propylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-butylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylsykloheksankarboksamid, S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - sykloheksantiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-tio-benzoat,
S- [2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - 5-karboksytiopentanoat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-metyl-fenyl]tioacetat,
bis-[2-ti-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino] - fenyl]disulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-etylbutyl)sykloheksankarboksamid,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - 2-metyltiopropionat,
S-12-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2-metyltiopropionat,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - 1- acetylpiperidin-4 -tiokarboksylat,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - tioaccetat,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - 2,2-dimetyltiopropionat,
S- 12- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - metoksytioacetat,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino] fenyl] - 2- hydroksy-2-metyltiopropionat,
S- [2- [1- (2-etylbutyl) sykloheksankarbonylamino}fenyl] - 4-klorfenoksytioacetat,
S- [2- (1-isobutylsykloheksankarbonylamino) fenyl] -4-klorfenoksytioacetat og
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -1-acetylpiperidin-4-tiokarboksylat,
> en prodrugforbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
4. Profylaktisk eller terapeutisk middel for hyperlipidemi,
karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel, forbindelsen angitt i hvilket som helst av krav 1-3, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat eller solvat derav.
5. Profylaktisk eller terapeutisk middel for aterosklerose,
karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel, forbindelsen angitt i hvilket som helst av krav 1-3, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat eller solvat derav.
6. Forbindelse,
karakterisert ved at den er representert ved formelen (1-2) :
hvor
R<1> representerer
en C3-io-sykloalkylgruppe eller en C5.a-sykloalkenylgruppe hvor hver gruppe kan ha 1-4 substituenter valgt blant: en rettkjedet eller forgrenet Ci. 10-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2-io-alkeny lgruppe, en C3-7-sykloalkylgruppe og en C3.7 - sykloalkyl - Ci- 6 - alkylgruppe,
Xi, X2, X3 og X4 er som definert i krav 1, og Zi' representerer
e t hydrogenat om,
en gruppe representert ved formelen:
hvor R', Xi, X2, X3 og X4 er som beskrevet over,- -YiRi, hvor Yi og Rx er de samme som i krav 1, eller en tetrahydrofurfuryltiogruppe,
en fenyltiogruppe,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er representert ved formelen (1-3) :
hvor
R'<1> representerer
en 1-substituert C3.i0-sykloalkylgruppe eller en 1-substituert C5.8-sykloalkenylgruppe hvor hver gruppe kan ha 1-4 substituenter valgt blant: en rettkjedet eller forgrenet Ci-io-alkylgruppe, en rettkjedet eller forgrenet C2.i0-alkenylgruppe, en C3--7-sykloalkylgruppe og en C3 _7 - sykloalkyl - Ci .g - alkylgruppe,
Xi, X2, X3 og X4 er de samme som i krav 1; og Zi11 representerer et hydrogenatom, en gruppe representert ved formelen:
hvor R<1><1> , Xi, X2, X3 og X4 er som beskrevet over; -YiRi, hvor Yi og Ri er de samme som i krav 6;
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er representert ved formelen (II):
hvor R<1>, Xi, X2, X3 og X4 er de samme som i krav 6,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er representert ved formelen (II-1) :
hvor R' 1 , Xi, X2, X3 og X4 er de samme som i krav 7,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er representert ved formelen (III) :
hvor R', Xi, X2, X3 og X4 er de samme som i krav 8,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
11. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er representert ved formelen (III-l):
hvor R1 ', Xi, X2, X3 og X4 er de samme som i krav 7,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er representert ved formelen (IV):
hvor R', X]., X2, X3, X4, Yi og Ri er de samme som i krav 6,
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
13. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er representert ved formelen (IV-1):
hvor R1 ', Xi, X2, X3, X4, Yi og Ri er de samme som i krav 7, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
14. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Z<1> er en tetrahydro-furyltiogruppe eller en fenyltiogruppe.
15. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Z" er en tetrahydro-furyltiogruppe eller en fenyltiogruppe.
16. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er
bis-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - disulfid,
bis-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-disulfid,
bis-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - disulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsykloheksankarboks-amid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-metylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklopentankarboks-i amid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-isopropylsykloheksankarboks-amid,
N-(4,5-diklor-2-merkaptofenyl)-l-isopentylsyklo-he k s anka rboks ami d,
N- (4, 5-diklor-2-merkaptofenyl)-1-isopentylsyklo-pentankarboksamid,
N- (2-merkapto-5-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
N- (2-merkapto-4-metylfenyl)-1-isopentylsykloheksan-karboksamid,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-tioacetat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2-acetylamino-3 -fenyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - 3-pyridintiokarboksylat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - klortioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - metoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - tiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] - fenoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2-metyltiopropionat,
S-[2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-4-klorfenoksytioacetat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-syklopropantiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -2-acetylamino-4 -karbamoy11 iobutyrat,
S- [2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-hydroksy-2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetylpropionat,
S-[2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl] - tioacetat,
S-[4,5-diklor-2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [4,5-diklor-2-(1-isopentylsyklopentankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-tri-fluormetylfenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
O-metyl-S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]monotiokarbonat,
S-[2-(1-metylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-S-fenyl-ditiokarbonat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-N-fenyltiokarbamat,
S-[4,5-diklor-2-(1-syklopropylsykloheksankarbonyl-amino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-pentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-syklopropylmetylsykloheksan-karbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-sykloheksyImetylsykloheksan-karbonylamino) fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopropylsykloheksankarbonyl-amino) fenyl] -2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsykloheptankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-diklor-2-(1-isopentylsyklobutankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S- [2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-nitrofenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-cyano-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-klor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-klor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[4,5-difluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[5-fluor-2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
bis-[4,5-diklor-2-(l-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]disulfid, 2 -tetrahydrofurylmetyl-2 -(1-isopentylsykloheksankarbonylamino) fenyldisulfid,
N-(2-merkaptofenyl)-1-etylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-propylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-butylsykloheksankarboksamid, N-(2-merkaptofenyl)-1-isobutylsykloheksankarboksamid, S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-sykloheksantiokarboksylat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl]tio-benzoat,
S-[2-(1-isopentylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -5-karboksytiopentanoat, S-[2- (1-isopentylsykloheksankarbonylamino)-4-metyl-fenyl]tioacetat,
bis-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino] - fenyl]di sulf id,
N-(2-merkaptofenyl)-1-(2-etylbutyl)sykloheksankarboksamid,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-2-metyltiopropionat,
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-2-metyltiopropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-
1- acetylpiperidin-4-tiokarboksylat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-tioacetat,
S-[2-fl-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-2,2-dimetyltiopropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-metoksytioacetat,
S-[2-[I-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-2- hydroksy-2-metylpropionat,
S-[2-[1-(2-etylbutyl)sykloheksankarbonylamino]fenyl]-4-klorfenoksytioacetat, S-[ 2~(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl] -4-klorfenoksytioacetat, eller
S-[2-(1-isobutylsykloheksankarbonylamino)fenyl]-1-acetylpiperidin-4-tiokarboksylat, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
17. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel, forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 6-16, et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.
18. Anvendelse av forbindelsen representert ved formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, til fremstilling av en inhibitor for CETP-aktivitet.
19. Anvendelse av forbindelsen representert ved formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, til fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for hyperlipidemi.
20. Anvendelse av forbindelsen representert ved formel (I), et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, til fremstilling av et profylaktisk eller terapeutisk middel for aterosklerose.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4483697 | 1997-02-12 | ||
JP16508597 | 1997-06-05 | ||
JP10026688A JP2894445B2 (ja) | 1997-02-12 | 1998-01-23 | Cetp活性阻害剤として有効な化合物 |
PCT/JP1998/000542 WO1998035937A1 (fr) | 1997-02-12 | 1998-02-10 | Inhibiteurs de l'activite du cetp |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO993869D0 NO993869D0 (no) | 1999-08-11 |
NO993869L NO993869L (no) | 1999-09-23 |
NO314228B1 true NO314228B1 (no) | 2003-02-17 |
Family
ID=27285497
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19993869A NO314228B1 (no) | 1997-02-12 | 1999-08-11 | Inhibitorer for CETP-aktivitet og profylaktisk eller terapeutisk middel omfattende denne, forbindelse som inngår i inhibitoren, farmasöytiskpreparat omfattende forbindelsen og anvendelse av forbindelsen |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6426365B1 (no) |
EP (3) | EP1710231A1 (no) |
JP (1) | JP2894445B2 (no) |
KR (1) | KR100324183B1 (no) |
CN (1) | CN100384821C (no) |
AT (1) | ATE338029T1 (no) |
AU (1) | AU728979B2 (no) |
BR (1) | BRPI9807222B8 (no) |
CA (1) | CA2280708C (no) |
CY (1) | CY2587B2 (no) |
CZ (1) | CZ302069B6 (no) |
DE (1) | DE69835760T2 (no) |
DK (1) | DK1020439T3 (no) |
ES (1) | ES2270504T3 (no) |
HK (1) | HK1029784A1 (no) |
HU (1) | HU227763B1 (no) |
ID (1) | ID22667A (no) |
IL (2) | IL131250A (no) |
NO (1) | NO314228B1 (no) |
NZ (1) | NZ337122A (no) |
PT (1) | PT1020439E (no) |
RU (1) | RU2188631C2 (no) |
SK (1) | SK282973B6 (no) |
TW (1) | TW577865B (no) |
WO (1) | WO1998035937A1 (no) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861580A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
JP2894445B2 (ja) * | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Cetp活性阻害剤として有効な化合物 |
AU3285499A (en) | 1998-02-13 | 1999-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
JP3498624B2 (ja) * | 1999-03-31 | 2004-02-16 | 株式会社デンソー | レーダ装置 |
MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
US20060293266A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-12-28 | The Trustees Of Columbia | Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure |
US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
US20040048780A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating and preventing cardiac arrhythmia |
US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
WO2001090060A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Alcon Universal Ltd. | Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases |
CN1172666C (zh) | 2000-05-19 | 2004-10-27 | 爱尔康公司 | 用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物 |
CA2408145A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Mark R. Hellberg | Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases |
JP2002069033A (ja) * | 2000-06-16 | 2002-03-08 | Japan Tobacco Inc | 1−置換−シクロヘキサンカルボニルハライド化合物の製造方法 |
US7115279B2 (en) | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
EP1362846A4 (en) * | 2001-01-26 | 2006-10-04 | Takeda Pharmaceutical | AMINOETHANOLDERIVATE |
EE200400024A (et) | 2001-06-21 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorite iseemulgeeruvad formulatsioonid |
EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
DE60238193D1 (de) | 2001-06-22 | 2010-12-16 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend adsorbate eines arzneimittels in amorpher form |
JP2004534812A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物 |
EP1269982A1 (en) * | 2001-06-30 | 2003-01-02 | Givaudan SA | Fragrance and flavour compositions |
US7202247B2 (en) | 2001-12-19 | 2007-04-10 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders |
MXPA04005864A (es) | 2001-12-19 | 2004-10-29 | Atherogenics Inc | Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. |
TW200307539A (en) * | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
JP2005523262A (ja) | 2002-02-01 | 2005-08-04 | ファイザー・プロダクツ・インク | 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物 |
AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
US20050080024A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders |
US20050080021A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders |
US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
ATE407670T1 (de) | 2002-12-20 | 2008-09-15 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
EP1603450A4 (en) | 2003-03-07 | 2009-07-29 | Univ Columbia | METHODS USING TYPE 1 RYANODINE RECEPTOR |
CA2519458A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
ZA200508159B (en) * | 2003-03-17 | 2007-03-28 | Japan Tobacco Inc | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
NZ542852A (en) | 2003-03-17 | 2008-09-26 | Japan Tobacco Inc | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
NZ543741A (en) * | 2003-05-30 | 2009-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors |
CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
BRPI0413277A (pt) | 2003-08-04 | 2006-10-10 | Pfizer Prod Inc | composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas |
RU2318504C2 (ru) * | 2003-08-08 | 2008-03-10 | Джапан Тобакко Инк. | Фармацевтические композиции сетр-ингибиторов |
RU2330682C2 (ru) * | 2003-09-26 | 2008-08-10 | Джапан Тобакко Инк. | Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов |
US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
US20080255111A1 (en) * | 2004-07-02 | 2008-10-16 | Sankyo Company Limited | Tissue Factor Production Inhibitor |
TW200619191A (en) | 2004-10-27 | 2006-06-16 | Sankyo Co | Phenyl compounds with more than 2 substitutes |
GB0425661D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Givaudan Sa | Organic compounds |
US8617604B2 (en) | 2005-02-03 | 2013-12-31 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced performance |
WO2006098394A1 (ja) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Japan Tobacco Inc. | 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤 |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
AU2006304400A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
CN101291662A (zh) | 2005-10-21 | 2008-10-22 | 诺瓦提斯公司 | 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合 |
US7435849B2 (en) * | 2005-10-31 | 2008-10-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the production of acid chlorides |
US8026377B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7919506B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
US8383660B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
CN101096363B (zh) * | 2006-06-27 | 2011-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途 |
WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
US7750019B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-07-06 | Kowa Company, Ltd. | Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same |
EP1935867A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid |
NZ579310A (en) | 2007-03-01 | 2012-03-30 | Probiodrug Ag | Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof |
US7790737B2 (en) | 2007-03-13 | 2010-09-07 | Kowa Company, Ltd. | Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors |
MX2009010962A (es) | 2007-04-13 | 2009-12-16 | Kowa Co | Compuesto pirimidina novedoso que tiene estructura de dibencilamina y medicamento que comprende el mismo. |
DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
CN101663260B (zh) | 2007-04-25 | 2013-02-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备酰基氯的方法 |
WO2009121788A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New process for the preparatiion of cyclohexanecarboxylic acid dericatives |
CN101952236B (zh) * | 2008-04-04 | 2014-07-02 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 通过相应的环己烷羧酰胺衍生物制备环己烷羧酸衍生物的新工艺 |
JP5325980B2 (ja) * | 2008-06-17 | 2013-10-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 薬学的に活性なアミドの製造における中間体としての1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸エステル |
WO2010075068A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
EP2379562A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
US8178583B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-05-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds |
US20110004011A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Declan Costello | Novel process |
US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
SG183321A1 (en) | 2010-02-19 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim Int | Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation |
EP2542549B1 (en) | 2010-03-03 | 2016-05-11 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
BR112012022478B1 (pt) | 2010-03-10 | 2021-09-21 | Probiodrug Ag | Inibidores heterocíclicos de glutaminil ciclase (qc, ec 2.3.2.5), seu processo de preparação, e composição farmacêutica |
US8541596B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-09-24 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
BR112013010704B8 (pt) | 2010-11-04 | 2021-11-09 | Hoffmann La Roche | Composição compreendendo s-[2-([[1-(2-etil-butil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenila]2-metilpropanotioato e croscarmelose de sódio |
WO2012076443A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Liposomal formulation of dalcetrapib |
TR201818880T4 (tr) * | 2010-12-16 | 2019-01-21 | Hoffmann La Roche | Disülfürlerin hidrojenasyonu yoluyla aromatik tiyol türevlerinin hazırlanması prosesi. |
MX2013008476A (es) | 2011-02-17 | 2013-08-12 | Hoffmann La Roche | Proceso para cristalizacion controlada de un ingrediente farmaceutico activo a partir del estado liquido superenfriado por extrusion de fusion en caliente. |
US20130053404A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tricyclic pyridine derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their preparation |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
KR101442644B1 (ko) | 2011-04-12 | 2014-09-19 | 주식회사 종근당 | Cetp 억제제로서의 사이클로알케닐 아릴 유도체 |
US8975438B2 (en) | 2011-07-13 | 2015-03-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of cyclohexanecarboxylic acid derivatives |
AR087577A1 (es) | 2011-08-17 | 2014-04-03 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de furo[3,4-c]quinolina, medicamentos que contienen dichos compuestos, su uso y proceso para su preparacion |
EP2789347A4 (en) | 2011-11-29 | 2015-12-16 | Kowa Co | AGENT FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF NPC1L1 AND / OR LIPG MRA AND AGENT FOR PREVENTING AND / OR TREATING OBESITY |
CN104244946A (zh) | 2012-04-30 | 2014-12-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新制剂 |
MX347400B (es) | 2012-06-29 | 2017-04-18 | Univ Nac Autónoma De México | Vacuna de aplicacion nasal contra el desarrollo de la enfermedad aterosclerotica y el higado graso. |
BR112015018442B1 (pt) | 2013-01-31 | 2022-09-06 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compostos de derivados de ciclohexeno biaril- ou heterocíclico biaril-substituídos, composições farmacêuticas e uso |
US9119732B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-01 | Orthocision, Inc. | Method and implant system for sacroiliac joint fixation and fusion |
DK2978859T3 (en) | 2013-03-27 | 2018-09-03 | Hoffmann La Roche | Genetic markers for predicting responsiveness to therapy |
BR112016013923A2 (pt) * | 2013-12-19 | 2017-08-08 | Hoffmann La Roche | Modulador de cetp para o uso no tratamento de enfermidade ocular |
KR102456013B1 (ko) | 2014-07-30 | 2022-10-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지 |
CA3032229A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Hartis-Pharma Sa | Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2596755A (en) * | 1948-01-13 | 1952-05-13 | Eastman Kodak Co | Aromatic color couplers containing mercaptan and hydroxyl groups |
US2787621A (en) * | 1953-10-22 | 1957-04-02 | American Cyanamid Co | Metal salts of acylated aminothiophenols as catalytic plasticizers for rubber |
US3072707A (en) * | 1956-06-12 | 1963-01-08 | Goodyear Tire & Rubber | Aryl disulfides |
US3260695A (en) * | 1962-06-04 | 1966-07-12 | Union Carbide Canada Ltd | Stress crack resistant polyethylene composition containing zinc-2-benzamidothiophenate |
NL300271A (no) * | 1962-11-09 | |||
US3576830A (en) | 1966-08-12 | 1971-04-27 | Sumitomo Chemical Co | Amides containing sulfur |
US3920444A (en) * | 1970-12-21 | 1975-11-18 | Minnesota Mining & Mfg | Method comprising the use of N-substituted perfluoroalkyanesulfonamides as herbicidal and plant growth modifying agents, and composition |
JPS4735786U (no) | 1971-05-10 | 1972-12-20 | ||
US4033756A (en) * | 1971-09-17 | 1977-07-05 | Gulf Research & Development Company | Dichloroacetamide treated rice seeds |
US3856840A (en) * | 1972-12-11 | 1974-12-24 | Rohm & Haas | Organotin heterocyclic compounds |
US4038300A (en) * | 1974-08-23 | 1977-07-26 | Belmares Sarabia Hector | Polymerizable ethylenically unsaturated n-substituted 2,2-dihydro carbyl-2,1,3-benzostanna-thiazolines |
US4157444A (en) * | 1978-03-13 | 1979-06-05 | American Cyanamid Company | 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines |
US4268301A (en) * | 1978-04-17 | 1981-05-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1,4-Benzothiazines |
JPS60119443A (ja) | 1983-11-30 | 1985-06-26 | Shimadzu Corp | 光吸収式ガス分析計 |
JPS60119445A (ja) | 1983-11-30 | 1985-06-26 | Shimadzu Corp | 化学発光式分析計 |
DE3623422A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden |
US4740438A (en) | 1986-12-10 | 1988-04-26 | Eastman Kodak Company | Organic disulfides as image dye stabilizers |
US4853319A (en) | 1986-12-22 | 1989-08-01 | Eastman Kodak Company | Photographic silver halide element and process |
JPS6486821A (en) | 1987-09-29 | 1989-03-31 | Daiden Co Ltd | Root culture in flooded, level lowered and moistened conditions |
JPH01117730A (ja) | 1987-10-29 | 1989-05-10 | Daiden Kk | 水気耕栽培方法及びそれに用いる組合わせ容器 |
JPH01278543A (ja) | 1988-04-30 | 1989-11-08 | Sanshin Chem Ind Co Ltd | ゴム組成物 |
JPH01321432A (ja) | 1988-06-22 | 1989-12-27 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH0223338A (ja) | 1988-07-12 | 1990-01-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
US5118583A (en) | 1988-10-12 | 1992-06-02 | Mitsubishi Paper Mills Limited | Processing composition for printing plate |
JPH02284146A (ja) | 1989-04-25 | 1990-11-21 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 平版印刷版用処理液組成物 |
DE3835198A1 (de) | 1988-10-15 | 1990-04-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von kautschukvulkanisaten mit verringerten hystereseverlusten und formkoerper aus diesen vulkanisaten |
JPH03226750A (ja) | 1990-01-31 | 1991-10-07 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
FR2665450B1 (fr) | 1990-08-01 | 1994-04-08 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de dispersions aqueuses de copolymeres. |
GB9017711D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
GB9017710D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
US5447830A (en) * | 1991-04-23 | 1995-09-05 | Eastman Kodak Company | 3-anilino pyrazolone magenta couplers and process |
US5217859A (en) | 1992-04-16 | 1993-06-08 | Eastman Kodak Company | Aqueous, solid particle dispersions of dichalcogenides for photographic emulsions and coatings |
US5219721A (en) | 1992-04-16 | 1993-06-15 | Eastman Kodak Company | Silver halide photographic emulsions sensitized in the presence of organic dichalcogenides |
DE69224837T2 (de) * | 1992-10-30 | 1998-10-08 | Agfa Gevaert Nv | Photographisches Material, das eine Gemisch von Silberhalogenidemulsionen enthält |
US5350667A (en) | 1993-06-17 | 1994-09-27 | Eastman Kodak Company | Photographic elements containing magenta couplers and process for using same |
US5534529A (en) * | 1993-06-30 | 1996-07-09 | Sankyo Company, Limited | Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses |
AU7006094A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-24 | Wellcome Foundation Limited, The | Anti-atherosclerotic diaryl compounds |
US5446207A (en) | 1993-09-01 | 1995-08-29 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Anti-dyslipidemic agents |
US5459154A (en) * | 1993-11-08 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-hydroxyureas as 5-lipoxygenase inhibitors and inhibitors of oxidative modification of low density lipoprotein |
US5405969A (en) | 1993-12-10 | 1995-04-11 | Eastman Kodak Company | Manufacture of thioether compounds |
JP3304189B2 (ja) | 1994-03-18 | 2002-07-22 | マツダ株式会社 | 加硫スクラップゴムを含有する成形用ゴム組成物及びその製造方法 |
US5654134A (en) | 1994-05-18 | 1997-08-05 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Silver halide emulsion |
DE4428457C1 (de) | 1994-08-11 | 1995-10-05 | Bayer Ag | Geformte, paraffinhaltige Mastiziermittel |
US6001555A (en) | 1994-09-23 | 1999-12-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein |
JP3485210B2 (ja) | 1994-10-19 | 2004-01-13 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀乳剤 |
JPH08130660A (ja) | 1994-10-28 | 1996-05-21 | Victor Co Of Japan Ltd | フォーカス電圧供給回路 |
US5698564A (en) | 1994-12-16 | 1997-12-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diphenyl disulfide compounds |
JPH08253454A (ja) | 1994-12-26 | 1996-10-01 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ジフェニルジスルフィド化合物 |
JP3226750B2 (ja) | 1995-03-03 | 2001-11-05 | 大和コンピューターサービス株式会社 | 検査システム |
DE19517448A1 (de) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Benzothiazole und Benzoxazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19610932A1 (de) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
JP2894445B2 (ja) * | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Cetp活性阻害剤として有効な化合物 |
AU9297798A (en) * | 1997-09-16 | 1999-04-05 | G.D. Searle & Co. | Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
US6147089A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
JP4511132B2 (ja) | 2003-02-07 | 2010-07-28 | 志良 平賀 | ブレーカー遮断装置 |
-
1998
- 1998-01-23 JP JP10026688A patent/JP2894445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 ID IDW991011A patent/ID22667A/id unknown
- 1998-02-10 SK SK1095-99A patent/SK282973B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 DE DE69835760T patent/DE69835760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 AT AT98901574T patent/ATE338029T1/de active
- 1998-02-10 PT PT98901574T patent/PT1020439E/pt unknown
- 1998-02-10 RU RU99119494/04A patent/RU2188631C2/ru active
- 1998-02-10 DK DK98901574T patent/DK1020439T3/da active
- 1998-02-10 CA CA002280708A patent/CA2280708C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 EP EP06013250A patent/EP1710231A1/en not_active Withdrawn
- 1998-02-10 HU HU0002483A patent/HU227763B1/hu unknown
- 1998-02-10 EP EP98901574A patent/EP1020439B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 AU AU57818/98A patent/AU728979B2/en not_active Expired
- 1998-02-10 EP EP10012389A patent/EP2292596A3/en not_active Withdrawn
- 1998-02-10 BR BRPI9807222A patent/BRPI9807222B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 IL IL13125098A patent/IL131250A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 CN CNB988040425A patent/CN100384821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 KR KR1019997007248A patent/KR100324183B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-10 ES ES98901574T patent/ES2270504T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 US US09/367,299 patent/US6426365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-10 NZ NZ337122A patent/NZ337122A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 CZ CZ0278899A patent/CZ302069B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 WO PCT/JP1998/000542 patent/WO1998035937A1/ja active IP Right Grant
- 1998-02-11 TW TW087101827A patent/TW577865B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-11 NO NO19993869A patent/NO314228B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-19 HK HK01100507A patent/HK1029784A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-22 US US10/151,813 patent/US6753346B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-15 US US10/825,531 patent/US7271196B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-14 IL IL164569A patent/IL164569A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-03 US US11/833,859 patent/US7579379B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-23 CY CY0700019A patent/CY2587B2/xx unknown
-
2009
- 2009-07-13 US US12/502,012 patent/US20100197736A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-21 US US13/426,246 patent/US9000045B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO314228B1 (no) | Inhibitorer for CETP-aktivitet og profylaktisk eller terapeutisk middel omfattende denne, forbindelse som inngår i inhibitoren, farmasöytiskpreparat omfattende forbindelsen og anvendelse av forbindelsen | |
EP2482815B1 (en) | Antiinflammatory 2-oxothiazoles and 2-oxooxazoles | |
JP2002527496A (ja) | 化学化合物 | |
JP2008530074A (ja) | Hm74a受容体アゴニストとしてのアントラニル酸誘導体 | |
JPH0541626B2 (no) | ||
JP3290962B2 (ja) | Cetp活性阻害剤 | |
WO1999007357A1 (fr) | REGULATEURS DE TYPE η DE RECEPTEUR ACTIVE D'AGENT DE PROLIFERATION DE PEROXYSOME | |
MXPA99007423A (en) | Cetp activity inhibitors | |
US6180796B1 (en) | Sulfonamide derivatives | |
KR100272930B1 (ko) | 치환 벤질우레아 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
KR100272931B1 (ko) | 치환 비닐우레아 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
NO180085B (no) | Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler | |
JPH04173775A (ja) | アニリド誘導体 | |
JPH0812659A (ja) | チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |