KR100272930B1 - 치환 벤질우레아 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식 (1)
Figure kpo00001
[식중, Rl및 R2는 각각 H, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, R3는 치환기를 가져도 좋은 페닐 또는 복소환기를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내고, R4는 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 치환 벤질우레아 유도체 또는 그 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약을 제공한다. 본 발명의 화합물은 마크로파아지중의 ACAT만을 강하게 저해하기 때문에 동맥경화의 예방 및 치 료제로서 유용하다.

Description

치환 벤질우레아 유도체 및 이를 함유하는 의약
본 발명은 신규한 치환 벤질우레아 유도체 또는 그 염, 및 이를 유효 성분으로 함유하는 의약에 관한 것으로, 상세하게는 동맥혈관벽에 존재하는 마크로파아지 중의 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase(ACAT))를 선택적으로 저해하여, 포말세포 형성을 억제하는 항동맥 경화약으로서 유용한 치환 벤질우레아 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
심질환, 뇌질환장해는 암 다음으로 일본에서 사인의 2위, 3위를 점하고, 양자를 합하면 사인의 반수를 초과하지만, 이들 대부분이 동맥경화의 말기증상으로서 발병한다. 동맥경화는 연령을 더해감에 따라 생기는 것으로, 일반적인 진단법이 없고, 또한, 동맥경화라고 하는 병명도 없지만, 동맥경화가 원인으로 사망하는 비율은 매우 높은 것으로 추정된다.
동맥경화 발증의 메커니즘에 대해서는, 불명확한 점이 많았으나, 이 메커니즘에 관하여 많은 연구가 행하여져 최근 급속히 그 해명이 되어 왔다. 즉, 동맥경화가 발생하면, 콜레스테릴 에스테르가 대량으로 축적된 죽상 경화 병소가 형성되어 이 병소의 성장에 수반하여 혈관내강의 협착이 진행되고, 최악의 경우에는 혈관내가 완전히 막혀 버리는 것과 같이 동맥경화는 매우 무서운 질병이다. 동맥경화의 치료 및 예방법으로서는, 현재 위험인자를 경감하는 방법이 주류를 이루고 있다. 이는 동맥경화의 발증에 관여하는 병세악화인자를 제거하는 방법이며, 구체적으로는 식이요법과 함께 각종 혈청지질 저하제 및 강압제 등을 투여하는 방법 등 유용한 치료 및 예방법이 많다. 그러나, 동맥경화에 대한 이들 약제의 작용은 간접적이고, 동맥경화에 대하여 직접 작용하는 약제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
ACAT 저해제는 그의 직접작용을 가지는 약제 후보 중의 하나이다. ACAT는 콜레스테롤을 아실화하여 축적형의 콜레스테릴 에스테르를 합성하는 효소로, 동맥경화에에서의 죽상경화에서는 이 콜레스테릴 에스테르가 과잉으로 축적되기 때문에 ACAT를 저해하면, 과잉의 콜레스테릴 에스테르의 축적이 억제되므로 경화병소의 성장도 억제되는 것으로 기대되고 있다.
종래의 ACAT 저해제로서는, 일본국 특허공개 제 l17651/1990호 공보, 일본국 특허공개 제 234839/1992호, 일본국 특허공개 제 7259/1991호 공보, “H. Tawara et al., J. Med. Chem., 37, 2079-2084 (1994)”, 일본국 특허공개 제 41006/1996호 공보, 일본국 특허공개 제 258200/1995호 공보 등에 기재된 화합물을 들 수 있다. 이들 문헌에서는 소장 미크로좀 또는 간 미크로좀에서의 ACAT 저해활성 또는 간접적으로 혈장중의 콜레스테롤을 감소시키는 작용에 대하여 검토하고 있으나, 항동맥 경화작용을 검토하는데 중요하다고 여겨지는 마크로파아지중의 ACAT 저해활성에 대해서는 기재되어 있지 않다.
또한, “Thomas P. Maduskuie, Jr. et al., J. Med. Chem., 38, 1067-1083(1995)” 기재의 화합물에는, 간 미크로좀에서의 ACAT에 비하여 마크로파아지중의 ACAT를 더욱 강하게 저해하는 것도 밝혀졌으나, 이들의 선택적 효과는 충분히 언급되지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 간장, 장점막, 동맥, 부신, 난소, 피질 등 몸전체에 걸쳐 존재하는 ACAT 중, 특히 강하고 선택적으로 동맥혈관벽에 존재하는 마크로파아지중의 ACAT를 저해하여 포말세포 형성을 억제하고, 동맥경화의 예방 및 치료용 의약으로서 유용한 화합물을 제공하는데 있다.
이러한 실정을 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 일반식 (1)로 표시되는 신규한 치환 벤질우레아 유도체가 간장중의 ACAT 보다 마크로파아지 중의 ACAT를 보다 강하게 저해하는 것으로부터, 동맥경화의 예방 및 치료제로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식 (1)
Figure kpo00002
[식중, Rl및 R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내고, R3는 치환기를 가져도 좋은 페닐 또는 복소환기를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내고, R4는 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타낸다]로 표시되는 치환 벤질우레아 유도체 또는 그 염을 제공한다.
본 발명은 치환 벤질우레아 유도체(1) 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공한다.
본 발명은 치환 벤질우레아 유도체(1) 또는 그 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 의약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 치환 벤질우레아 유도체(1) 또는 그 염의 의약으로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 치환 벤질우레아 유도체(1) 또는 그 염의 유효량을 사람 또는 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 동맥경화의 예방 및 치료법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 마크로파아지중의 ACAT를 선택적으로 강하게 저해하기 때문에 동맥경화의 예방 및 치료제로 유용하다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 형태 및 이용은 하기에 설명하는 바람직한 구체예 및 첨부된 특허청구범위의 기재로부터 더욱 잘 이해할 수 있다.
본 발명의 치환 벤질우레아 유도체는 상기 일반식 (1)로 표시되는 것이다.
일반식 (1)중, Rl및 R2또는 R3및 R4의 치환기중 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있다. 알킬기로는 Cl-6알킬기가 바람직하며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 알콕시기로는 Cl-6알콕시기가 바람직하며, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다. 이들 중, 할로겐원자로서는 불소원자, 알킬기로서는 메틸기, 알콕시기로서는 메톡시기가 바람직하다.
또한, 일반식(1)중, R3으로 표시되는 복소환기의 예로는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
R3및 R4로 표시되는 페닐기의 치환기 또는 R3로 표시되는 복소환기의 치환기로서는 할로겐원자, 할로게노 Cl-6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알콕시기, 아미노기; 모노 또는 디-Cl-6알킬아미노기, 히드록시기, C7-16아르알킬옥시기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 벤조일기, Cl-6알카노일기, 카르바모일기, 카르복시기, Cl-6알콕시카르보닐기, Cl-6알카노일옥시기, 니트로기, 설폰산기, 설폰아미드기, 티올기, Cl-6알킬티오기, Cl-6알킬설포닐기, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알킬기, Cl-6알카노일아미노기, 벤조일아미노기, 히드록시 Cl-6알킬기, 카르복시 Cl-6알킬기, 카르복시 Cl-6알콕시기 및 C2-6알케닐기로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기를 들 수 있다.
보다 구체적으로는, 할로겐원자; 플루오로메틸, 클로로메틸, 1,1,1-트리플루오로메틸 등과 같은 할로게노 Cl-6알킬기; 메톡시, 에톡시 등과 같은 Cl-6알콕시기; 아미노기; 모노메틸아미노, 모노에틸아미노 등의 모노 Cl-6알킬아미노기; 디메틸아미노, 디에틸아미노 등의 디-Cl-6알킬아미노기. 히드록시기; 벤질옥시 등의 C7-16아르알킬옥시기; 메틸렌디옥시기; 시아노기; 벤조일기; 아세틸기, 프로퍼오닐기 등의 Cl-6알카노일기; 카르바모일기; 카르복시기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 Cl-6알콕시-카르보닐기, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등의 Cl-6알카노일옥시기; 니트로기; 설폰산기; 설폰아미드기; 티올기; 메틸티오기, 에틸티오기 등의 Cl-6알킬티오기; 메틸설포닐기, 에틸설포닐기 등의 Cl-6알킬설포닐기; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알킬기; 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기 등의 Cl-6알카노일아미노기; 벤조일아미노기; 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등의 히드록시 Cl-6알킬기; 카르복시메틸기, 카르복시에틸기 등의 카르복시 Cl-6알킬기; 카르복시메톡시기, 카르복시디메틸메톡시기 등의 카르복시 Cl-6알콕시기; 비닐기, 알릴기 등의 C2-6알케닐기 등을 들 수 있다. 이들 중, 할로겐원자, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알킬기, Cl-6알콕시기, 니트로기, 히드록시기, 메틸렌디옥시기, 모노 Cl-6알킬아미노기, 디-Cl-6알킬아미노기, 아미노기, 카르복시기로부터 선택된 1~3개의 기가 바람직하고, 불소원자, 메틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 메틸렌디옥시기, 히드록시기, 디메틸아미노기, 니트로기로부터 선택된 1~3개의 기가 특히 바람직하다.
한편, 일반식 (1)중 n은 1 내지 6의 정수이며, 1 내지 4가 특히 바람직하다.
본 발명의 치환 벤질우레아 유도체(1)는, R3의 복소환기로서 피리딜기, 이미다졸기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기가 선택된 경우, 또는 아미노화합물, 카르복실산, 설폰산 등이 치환된 경우에 각각의 염으로 얻을 수 있으나, 이 경우 염으로서는 의약품으로서 허용되는 염이면 특히 한정되지 않는다. 구체적으로는 예를 들면, 아미노화합물이 치환된 경우의 염으로서는 푸말산염, 말레인산염, 시트르산염, 주석산염 등의 유기산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등의 무기산염이 들 수 있으며, 카르복실산 또는 설폰산이 치환된 경우의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등을 들 수 있다.
본 발명의 치환 벤질우레아 유도체(1)는 수화물로 대표되는 용매화물로 존재하여도 좋다.
본 발명의 치환 벤질우레아 유도체(1)는, 예를 들면 하기 제조방법 1, 2 또는 3에 따라 제조할 수 있다.
[제조방법 1]
Figure kpo00003
[식중, R1~R4및 n은 상기와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다.]
보다 상세하게는, 상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 히드록시벤즈알데히드 화합물(2)에 할로겐 화합물(3)을 반응시키고(제1공정), 얻어진 화합물(4)를 화합물(5)와 반응시켜서(제2공정) O-메틸옥심 유도체(6)을 얻는다. 다시 화합물(6)을 환원시켜(제3공정) 벤질아민 유도체(7)로 한 후, 이소시아네이트(8)와 반응시키는(제4공정) 것에 따라 본 발명 화합물(1)을 얻을 수 있다.
이하, 각 공정에 대하여 상술한다.
제1공정의 반응은, 통상, 적당한 염기 및 용매의 존재하에서 행한다.
여기서 사용하는 염기로서는, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 여기서 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특히 한정되지 않으며, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 탄화수소류; 에탄올, 부탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등의 알코올류; 디메틸 설폭시드 등의 설폭시드류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류 등을 들 수 있다.
반응은 0℃~가열환류하에서 행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 1~48시간으로 하는 것이 바람직하다. 특히, 반응은 디메틸포름아미드 중의 히드록시벤즈알데히드(2)에 대하여 등몰의 할로겐 화합물(3)을 가하고, 다시 등몰전후의 탄산칼륨을 가하여 실온에서 8~24시간 행하는 것이 바람직하다.
제2공정의 O-메틸옥심화는, 통상, 적당한 염기 및 용매의 존재하에서 행한다. 여기서 사용하는 염기로서는 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘 등을 들 수 있다. 또한, 여기서 사용하는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류를 들 수 있으나, 염기의 피리딘을 그대로 용매로 사용하여도 좋다.
반응은 0℃~가열환류하에서 행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 1~24시간으로 하는 것이 바람직하다. 특히 반응은, 피리딘 중의 벤즈알데히드 화합물(4)에 대하여 등몰의 0-메틸히드록시아민·1염산염(5)을 가하고, 실온에서 6~12시간 행하는 것이 바람직하다.
제3공정의 환원은, 용매로서 메탄올, 에탄올 등의 알코올류를 사용하고, 다시 알코올과 등량의 아세트산을 가하고, 옥심 화합물(6)을 여기에 용해시킨 후, (6)에 대하여 5~25%중량비의 10%팔라듐탄소를 가하여 수소기류하에서 행하는 것이 바람직하다.
이 반응은, 실온에서 행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 1~24시간으로 하는 것이 바람직하다. 특히 반응은, 에탄올, 아세트산의 1:1 혼합용액중의 옥심 화합물(6)에 대하여 중량비 20%의 10%팔라듐탄소를 가하고, 실온에서 1시간 행하는 것이 바람직하다.
또한, 제3공정의 환원은, 수소화트리플루오로아세톡시보론 나트륨[NaBH3(OCOCF3)]을 이용하여 행하는 것도 가능하다. 더욱 상세하게는, 테트라히드로푸란 중에 수소화 붕소나트륨을 현탁하고, 실온에서 수소화붕소나트륨과 등몰의 트리플루오로아세트산을 가한 후, 수소화붕소나트륨에 대하여, 1/2~1/7 몰의 옥심화합물(6)을 가하여 실온에서 1~6시간, 가열환류하 1~6시간 반응시키면, 벤질아민 유도체(7)을 얻을 수 있다[이 합성 절차는 “N. Umine et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 26, 2897 (1978)”에 기재된 방법에 준한다].
제4공정의 반응은, 적당한 용매중에서 행한다. 여기서 사용하는 용매는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류; 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 특히 반응은 벤질아민 유도체(7)에 대하여 등몰의 이소시아네이트(8)를 이용하고 용매로 벤젠 또는 톨루엔을 이용하여 반응온도는 실온~150℃, 반응시간은 1~24시간 행하는 것이 바람직하다.
[제조방법 2]
Figure kpo00004
[식중, Rl~R4및 n은 상기와 같으며, X는 할로겐원자를 나타낸다]
우선, 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 히드록시벤즈알데히드 화합물(2)을 화합물(5)과 반응시켜(제1공정) 0-메틸옥심 유도체(9)를 얻는다. 이어서 (9)를 환원하여(제2공정) 벤질아민 유도체(10)를 얻는다. 또한, 히드록시벤즈알데히드 화합물(2)을 환원하여 직접 벤질아민 유도체(10)를 얻을 수도 있다(제3공정). 다시, 벤질아민 유도체(10)를 이소시아네이트(8)와 반응시켜(제4공정) 우레아 유도체(11)로 한다. 이어서, (11)와 할로겐 화합물(3) 또는 알코올(3′)을 반응시키면(제5공정) 본 발명 화합물(1)을 얻을 수 있다.
이하, 각 공정에 대하여 상술한다.
제조방법 2에서, 제1공정의 합성은 제조방법 1의 제2공정의 합성법에 따라 수행할 수 있다. 같은 방법으로 제2공정은 제조방법 1의 제3공정의, 제4공정은 제조방법 1의 제4공정의, 제5공정은 제조방법 1의 제1공정의 각각의 합성법에 따라 합성을 수행할 수 있다.
제3공정은, 히드록시벤즈알데히드 화합물(2)을 10% 암모니아 수용액에 용해하고, (2)에 대하여 중량비 30%의 라니 닉켈(W-2)을 가하여 수소기류하 35~40℃에서 12시간 교반하는 방법에 따르는 것이 바람직하다. 본 방법에 의해, 벤질아민 유도체(10)를 직접 얻는 것이 가능하다(이 합성 절차는 일본특허공개 310653/1993호 공보에 기재된 방법에 준한다).
제5공정에서, 알코올(3′)을 이용한 탈수소축합반응은 통상적인 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건하에서 수행하는 것이 바람직하다. 보다, 상세하게는, 이 반응은 탈수소축합제로 1~2 당량의 디에틸 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀을 이용하여 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에서 수행하는 것이 바람직하다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 예를 들면, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르류; 클로로포름 및 메틸렌클로라이드 등의 할로게노 탄화수소류 등을 들 수 있다. 이 반응은 0~100℃에서 1~24시간 반응시키는 것이 바람직하다.
[제조방법 3]
Figure kpo00005
[식중, Rl~R4, n은 상기와 같으며, R5는 저급알킬기를 나타낸다.]
먼저, 상기 반응식에 따라, 히드록시페닐아세트산 에스테르(12)에 할로겐 화합물(3)을 반응시킨다(제1공정). 이어서, 화합물(13)을 가수분해하여(제2공정) 카르복실산으로 하고, 카르복실산(14)을 화합물(15)과 반응시켜(제3공정), 아미드(16)로 한 후, 커티우스 전위로(제4공정) 이소시아네이트(17)를 얻는다. 다시, 이소시아네이트(17)와 아민(18)을 반응시켜(제5공정) 본 발명 화합물(1)을 얻는다.
이하, 각 공정에 대하여 상술한다.
제조방법 3에서, 제1공정의 반응은 제조방법 1의 제1공정의 합성법에 따라 수행할 수 있다.
제2공정의 가수분해반응은 통상의 가수분해방법으로 행한다. 보다 상세하게는, 1~10N 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액 중에서 반응을 행하면 되나, 화합물(13)의 용해성 문제에 따라 메탄올, 에탄올, 디옥산 등의 용매를 다시 가하는 방법이 좋은 경우도 있다. 반응온도는 실온~100℃에서, 반응시간은 0.5~24시간으로 하는 것이 바람직하다.
제3공정의 아미드화 및 제4공정의 커티우스 전위는 도중에 단리 정제하지 않고 그대로 원 폿트(one pot)반응으로 행할 수 있다. 제3공정, 제4공정의 반응은, 통상, 적당한 염기 및 용매의 존재하에서 행한다. 여기서 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류 등을 들 수 있다.
또한, 염기로서는 트리에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘 등을 들 수 있으나, 트리에틸아민이 가장 바람직하다
반응은 실온~가열환류하에서 행하고, 반응시간은, 0.5~8시간으로 하는 것이 바람직하다. 특히 톨루엔 중 카르복실산(14)에 대하여 등몰의 화합물(15)을 이용하여 1~2 당량의 트리에틸아민을 가하여, 반응온도 80℃에서, 1~3시간 교반하는 것이 바람직하다.
제5공정의 반응은, 제3공정 및 제4공정에서 얻은 반응 혼합물 중에서 원 폿트로 행할 수 있다. 제5공정에서 사용되는 아민 화합물(18)은 카르복실산(14)에 대하여 1~2 당량인 것이 바람직하며, 반응온도는 실온~150℃, 반응시간은 1~24시간으로 하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서의 목적 화합물(1)의 분리, 정제는 통상의 방법, 예를 들면, 세정, 추출, 재결정, 크로마토그래피 등에 따라 행할 수 있다. 또한, 염 또는 용매화물로의 변환도 통상의 방법에 따라 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻은 본 발명 화합물(1)은 동맥경화증, 이에 관련된 여러 질환, 예를 들면 뇌경색, 일과성 허혈발작, 협심증, 말초성혈전, 말초성 폐색 등의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명 화합물(1)을 의약으로 이용하는 경우에는, 당해 기술분야에서 공지의 고체 또는 액체의 담체와 혼합하여 비경구투여, 경구투여 또는 외부투여에 적당한 의약 조성물로 할 수 있다. 의약 조성물로서는, 주사제, 흡입제, 시럽제, 유제 등의 액제, 정제, 캡술제, 과립제 등의 고형제, 연고, 좌제 등의 외용제 등을 들 수 있다. 또한, 이들의 제제에는 필요에 따라 보조제, 안정화제, 습윤제 ,유화제, 흡수촉진제 또는 계면활성제 등의 통상 사용되는 첨가제를 포함하여도 좋다. 첨가제로서는, 주사용 증류수, 링게르액, 포도당, 자당시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오유, 스테아린산마그네슘 또는 타르크 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)을 동맥경화 예방 및 치료제로 사용하는 경우의 투여량은, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라 다르나, 성인환자에 대하여 경구 투여할 경우, 1일 0.1 내지 1,000mg으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 보다 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
[참고예 1]
[3-(4-니트로벤질옥시)벤질아민의 합성]
수소화붕소나트륨 3.783g (0.100mol)을 무수 테트라히드로푸란 160m1에 현탁하고, 여기에 트리플루오로아세트산 11.402g (0.100mo1)의 무수 테트라히드로푸란 20m1 용액을 실온에서 적하하고,10분간 교반하였다. 여기에 0-메틸 3-(4-니트로벤질옥시)벤즈알독심 5.726g (0.02mo1)의 무수 테트라히드로푸란 20m1용액을 적하하여 실온에서 3시간 교반하고, 다시 2시간 가열환류하였다. 혼합물을 냉각한 후, 빙냉하물 20m1을 가한 후 감압하 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 감압하 용매를 제거하여 조생성물을 얻었다. 이것을 2N 염산 800m1에 용해하고, 클로로포름으로 세정 후, 50% 수산화나트륨으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 감압하 용매를 증발시켜 표제 화합물 4.234g(수율 82%)을 얻었다.
MS(FAB, Pos.) m/z 259 (M+1)
[실시예 1]
3-(4-니트로벤질옥시)벤질아민 2.58g (10.Ommol)을 톨루엔 110m1에 현탁하고, 실온에서 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 2.03g(10.Ommol)의 톨루엔 10m1용액을 적하하고, 그 후 1시간 가열환류하였다. 이어서 방냉후, 석출한 결정을 여과하여 얻고, 톨루엔으로 세정한 후 감압건조하여 목적물인 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[3-(4-니트로벤질옥시)벤질]우레아 (화합물 1)의 무색 결정 3.90g (수율 84.6%)을 얻었다. 화합물 1의 데이터를 표 1에 나타내었다.
[참고예 2]
[1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시벤질)우레아의 합성]
3-히드록시-4-메톡시벤질아민 600mg (3.92mmo1), 2,6-디이소프로필페닐 이소시아네이트 810mg (3.90mmo1)을 톨루엔 40m1 중에 가하고, 8시간 교반하 환류하였다.
반응 혼합물을 냉각한 후, 석출 결정을 여과하여 얻고, 에테르로 세정 후 풍건하여 목적물의 결정 1.03g (수율 74.1%)를 얻었다.
MS(FAB, Pos.) m/z 357 (M+l)
[실시예 2]
1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-(3-히드록시-4-메톡시벤질)우레아 270mg (0.758mmo1), 1-브로모-3-페닐-프로판 160mg (0.804mmo1) 및 탄산칼륨 250mg (1.81mmo1)을 디메틸포름아미드 15m1 중에 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 이어서, 반응혼액중의 디메틸포름아미드를 감압증류한 후, 잔사를 클로로포름에 용해하고, 물로 세정 후, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 다시, 클로로포름을 감압 증류하고, 석출 결정을 에테르에서 분쇄한 후, 여과하여 목적물인 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[4-메톡시-3-(3-페닐프로폭시)벤질]우레아 (화합물 8)의 무색 결정 263mg (수율 73.3%)을 얻었다. 화합물 8의 데이터를 표 2에 나타내었다.
[참고예 3]
[4-(4-니트로벤질옥시)페닐아세트산의 합성]
4-(4-니트로벤질옥시)페닐아세테이트에틸 3.15g (10.Ommol)을 메탄을 50m1 및 1.4-디옥산 50ml의 혼합 용매에 용해 후 1N 수산화나트륨 수용액 70ml을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료 후, 묽은 염산에서 반응 용액을 산성으로 하고, 클로로포름 추출 후 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 이어서, 클로로포름을 감압증류한 후, 석출한 결정을 에테르에서 분쇄하여 목적물의 결정 2.64g (수율 92.0%)를 얻었다.
MS(FAB, Pos.) m/z 288 (M+l)
[실시예 3]
4-(4-니트로벤질옥시)페닐아세트산 350mg (1.22mmo1), 디페닐포스포릴아지드 340mg (1.24mmo1) 및 톨루엔 30m1의 흔합물에 트리에틸아민 0.50ml (3.59mmo1)을 가하고 80℃에서 3시간 교반하였다. 이어서, 반응혼액 중에 2,6-디이소프로필아민 250mg (1.41mmo1)을 가하고, 같은 온도에서 6시간 교반하였다. 냉각 후, 반응혼액 중의 톨루엔을 감압 증류하고, 잔사를 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용매에 용해 후, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 이어서, 클로로포름을 감압증류한 후, 실리카겔을 이용하여 컬럼크로마토그래피를 행하고, 클로로포름-용출 분획을 감압하 농축하여 목적물인 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[4-(4-니트로벤질옥시)벤질]우레아 (화합물 17)의 무색 결정 194mg (수율 34.5%)를 얻었다. 화합물 17의 데이터를 표 5에 나타내었다.
[실시예 4]
질소가스기류하에서, 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)우레아 356mg (1.O0mmol), 3-푸릴메틸알코올 147mg(1.50mmo1) 및 트리페닐포스핀 393mg (1.50mmo1)을 THF(테트라히드로푸란) 20m1에 용해하였다. THF 5ml중 디에틸 아조디카르복실산 261mg(1.50mmo1)용액을 실온에서 교반하 적하하고, 4시간 교반한 후, 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피하였다.
클로로포름-메탄올(100:1)로 용출한 분획을 감압하 농축하여 목적 화합물인 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[4-(3-푸릴메틸옥시)-3-메톡시-벤질]우레아 (화합물 33)의 무색 결정 409mg (수율 93.6%)을 얻었다. 화합물 33의 데이타를 표 9에 나타내었다.
[실시예 5]
1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[3-메톡시-4-(4-메톡시카르보닐벤질옥시 )벤질]우레아 (화합물 27) 252mg (0.50mmo1)을 디옥산 5ml 및 메탄올 5ml에 용해하였다. 여기에 1N의 수산화나트륨 수용액 3ml을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼액을 2N의 염산으로 pH 3-4로 조정하고 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 여과하고, 용매를 감압하 증류하여 목적 화합물인 1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(4-카르복시벤질옥시)-3-메톡시벤질]우레아 (화합물 34)의 무색 결정 238mg (수율 97.0%)을 얻었다. 화합물 34의 데이터를 표 9에 나타내었다.
[실시예 6-36]
실시예 1, 2, 3, 또는 4와 같은 방법으로 화합물 2-7, 화합물 9-16, 화합물 18-32를 제조하였다. 상기 화합물의 데이터를 표 1-10에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00006
[표 1a]
Figure kpo00007
[표 2]
Figure kpo00008
[표 2a]
Figure kpo00009
[표 3]
Figure kpo00010
[표 3a]
Figure kpo00011
[표 4]
Figure kpo00012
[표 4a]
Figure kpo00013
[표 5]
Figure kpo00014
[표 5a]
Figure kpo00015
[표 6]
Figure kpo00016
[표 6a]
Figure kpo00017
[표 7]
Figure kpo00018
[표 7a]
Figure kpo00019
[시험예 1]
본 발명 화합물(1)에 대하여, 그 약리작용을 시험하였다. 결과는 아래와 같다.
i) J774세포를 이용한 ACAT저해 활성 시험.
J774세포의 ACAT활성은, 배양액 중에 첨가한 [14C]올레인산과 콜레스테롤로부터 생성된 콜레스테릴 올레이트의 방사능으로 측정하였다.
보다 상세하게는, 배양 J774세포를 24F 배양 플레이트에 무혈청 RPMI 1640 배지에서 1×10-6cell/well로 하고, 여기에 [14C]올레인산, 탈지 BSA(bovine serum albumin, 소혈청알부민), 재구성 리보솜(콜레스테롤/포스파티딜콜린 = 2/1(중량비)를 함유한 0.3M 글루코오스 용액) 및 25-히드록시콜레스테롤을 가하여 5% CO2하 37℃에서 4시간 배양하였다. 배양 후, 1% SDS(sodium dodecyl sulfate)용액에서 세포를 파쇄하고, 파쇄액중의 지질을 핵산으로 추출하고, 이를 감압건고하였다. 이어서 잔사를 TLC(thin-layer chromatography, 박층크로마토그래피)로 전개(전개용매 : 디에틸에테르/헥산/아세트산 = 80/20/1)한 후, 생성된 콜레스테릴 올레이트의 양을 이미징 플레이트에서 정량하였다.
각 검체의 DMSO(dimethyl sulfoxide)용액을 배양액에 대하여 1% 첨가하고, DMSO Control과 비교하여 효소활성저해율을 구하였다.
[표 11]
Figure kpo00020
각 화합물 100nM에 시험.
(평균±S.D.; n = 3)
TMP-153 [H. Tawada et al., J. Med. Chem., 37, 2079-2084(1994)]
Figure kpo00021
Dup 128 [T.P. Maduskuie, Jr., et al., J. Med. Chem., 38, 1067-1083(1994)]
Figure kpo00022
ii) 랫트 간 미크로좀을 이용한 ACAT 저해활성시험.
랫트 간 미크로좀의 ACAT활성은 [14C]올레일-CoA와 내재성 콜레스테롤로부터 생성된 콜레스테릴 올레이트의 방사활성으로 측정하였다.
보다 상세하게는, 통상의 방법으로 제조한 랫트 간 미크로좀 분획에 [14C]올레일-CoA, 탈지 BSA를 가하고, 37℃에서 15분간 반응한 후, 반응액중의 지질을 핵산으로 추출하고, 이를 감압 건고하였다. 이어서, 잔사를 TLC로 전개(전개용매 : 디에틸에테르/헥산/아세트산 = 80/20/1)한 후, 생성된 콜레스테릴올레이트의 양을 이미징플레이트에서 측정하였다. 각 검체의 DMSO용액을 반응액에 대하여 1%로 첨가하고, DMSO Control과 비교하여 효소활성저해율을 구하였다.
[표 12]
Figure kpo00023
각 화합물 100nM에 시험
(평균±S.D.; n = 3)
시험예(i) 및 (ii)의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물(1)은 간 미크로좀에 대한 ACAT저해활성에 비해, 마우스의 마크로파아지 유사세포에 대한 ACAT저해활성이 훨씬 강하다. 이 사실은 동맥벽에서의 콜레스테롤 에스테르의 축적 및 저장을 직접 감소시켜, 아테롬성 동맥경화병변의 형성 또는 발전을 억제하는 것을 의미하며, 동맥경화증과 함께, 이에 관련되는 여러 질환, 예를 들면, 뇌경색, 일과성 허혈발작, 협심증, 말초성혈전, 말초성 폐색 등의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명 화합물은, 마크로파아지중의 ACAT를 선택적으로 강하게 저해하기 때문에, 동맥경화의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (3)

  1. 다음 일반식(1)
    Figure kpo00024
    [식중, Rl및 R2는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 분지쇄의 Cl-6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알콕시기이고, R3는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기 또는 (할로겐원자, 할로게노 Cl-6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-Cl-6알킬아미노기, 히드록시기, C7-16아르알킬옥시기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 벤조일기, Cl-6알카노일기, 카르바모일기, 카르복시기, Cl-6알콕시카르보닐기, Cl-6알카노일옥시기, 니트로기, 설폰산기, 설폰아미드기, 티올기, Cl-6알킬티오기, Cl-6알킬설포닐기, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-6알킬기, Cl-6알카노일아미노기, 벤조일아미노기, 히드록시Cl-6알킬기, 카르복시Cl-6알킬기, 카르복시Cl-6알콕시기, C2-6알케닐기로부터 선택된 1~3개의 기로 치환된) (페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기)이고, R4는 페닐기 또는 (할로겐원자, 할로게노Cl-6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 Cl-6알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-Cl-6알킬아미노기, 히드록시기, C7-16아르알킬옥시기, 메틸렌디옥시기, 시아노기, 벤조일기, Cl-6알카노일기, 카르바모일기, 카르복시기, Cl-6알콕시카르보닐기, Cl-6알카노일옥시기, 니트로기, 설폰산기, 설폰아미드기, 티올기, Cl-6알킬티오기, Cl-6알킬설포닐기, 직쇄 또는 분지쇄의 Cl-6알킬기, Cl-6알카노일아미노기, 벤조일아미노기, 히드록시 Cl-6알킬기, 카르복시 Cl-6알킬기, 카르복시 Cl-6알콕시기, C2-6알케닐기로부터 선택된 1~3개의 기로 치환된) 페닐기를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타낸다]로 표시되는 치환 벤질우레아 유도체 또는 그 염.
  2. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 하는 동맥경화의 예방 및 치료제.
  3. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성된 동맥경화의 예방 및 치료제용 의약 조성물.
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