BRPI9807222B1 - compostos inibidores da atividade de cetp, seus usos e composições farmacêuticas - Google Patents

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Hiroshi Okamoto
Hisashi Shinkai
Kimiya Maeda
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

patente de invenção:<b>"inibidor da atividade de cetp"<d>. a presente invenção fornece um inibidor da atividade de cetp compreendendo como ingrediente ativo um composto representado pela fórmula (i): onde r representa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada; um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada; um grupo haloalquila inferior; um grupo cicloalquila substituída ou não substituída; um grupo cicloalquenila substituída ou não substituída; um grupo cicloalquilalquila substituída ou não substituída; um grupo arila substituída ou não substituída; ou um grupo heterocíclico substituída ou não substituído, x~ 1~, x~ 2~, x~ 3~e x~ 4~ podem ser iguais ou diferentes e cada uma representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior, um grupo haloalquila inferior; um grupo alcóxi inferior; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo acila; ou um grupo arial, y representa -co- ou -so~ 2~-, e z representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor de mercapto, ou um composto pró-droga, um sal ou hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. os compostos representados pela fórmula (i) podem aumentar hdl e ao mesmo tempo diminuir ldl por meio de inibição seletiva da atividade de cetp e, portanto, acredita-se ser útil como um tipo novo de agente preventivo ou terapêutico para ateroesclerose ou hiperlipidemia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS INIBIDORES DA ATIVIDADE DE CETP, SEUS USOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS".
Campo Técnico Esta invenção refere-se a um novo inibidor da atividade de CETP que compreende como ingrediente ativo um composto tendo uma estrutura do tipo dissulfeto de bis-(2-aminofenil) ou uma estrutura do tipo 2-aminofeniltio e mais particularmente a uma composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de aterosclerose ou hiperlipidemia. Esta invenção também refere-se a um composto tendo uma estrutura do tipo dissulfeto de bis-(2-aminofenil) ou uma estrutura do tipo 2-aminofeniltio, um composto pró-droga, um sal, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
Fundamentos da Invenção Dos resultados de muitos estudos epidemiológicos, foi considerado que existe uma certa relação entre doenças ateroscleróticas e lipopro-teína no soro. Por exemplo, Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)) relatou que não apenas a prevenção de desenvolvimento mas também a regressão de lesões ateroscleróticas foram observadas depois de injeção intravenosa de frações contendo HDL (lipoproteína de alta densidade) e VHDL (lipoproteína de densidade muito alta) a coelhos com carga de co-lesterol. Assim, quanto à relação entre doenças ateroscleróticas e lipoprote-ínas no soro, espera-se que HDL e VHDL tenha atividade antiateroscleróti-ca.
Recentemente, foi esclarecido que existem proteínas que transferem lipídios entre lipoproteínas do soro, i.e., CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterol). A presença de CETP foi indicada pela primeira vez por Nichols & Smith em 1965 (J. Lipid Res. 6, 206 (1965)). cDNA da proteína foi mais tarde clonado por Drayna et al. em 1987. O peso molecular da proteína como glicoproteínas é 74.000 Da. Ele é de cerca de 58.000 Da depois da completa remoção da cadeia de açúcar. O cDNA desta proteína é composto de 1656 resíduos de nucleotídeo e codifica 476 ami-noácidos acompanhando o peptídio de sinal de 17 resíduos de amino- ácido. Como cerca de 44% destes aminoácidos são hidrófobos, a proteína é altamente hidrófoba e capaz de ser inativada por oxidação. CETP é sintetizada em órgãos como fígado, baço, adrenal, tecido adiposo, intestino delgado, rim, músculo esqueletal e miocárdio. Foi confirmado que CETP é sintetizada em células como macrófagos derivados de monócitos humanos, linfócitos B, células adiposas, células epiteliais do intestino delgado, células de CaCo2 e células do fígado (por exemplo, células HepG2 derivadas de células de hepatoma humano). Além destes tecidos, ela está presente no líquido cerebroespinhal e no líquido seminal, também. A presença também é confirmada em meios de cultura de células de neuroblastoma e de neuro-glioma, e no plexo coróide de carneiro.
Ficou evidente que a CETP participa do metabolismo de todas as lipoproteínas in vivo e desempenha papéis importantes no sistema de transferência inversa de colesterol. Ela chamou a atenção como um sistema que previne o acúmulo de colesterol em células periféricas e funciona como um mecanismo protetor contra aterosclerose. Em relação à HDL, que desempenha papéis importantes no sistema de transferência inversa de colesterol, um grande número de estudos epidemiológicos mostraram que uma redução em CE (ésteres de colesterol) de HDL no sangue representa um dos fatores de risco para doenças da artéria coronariana. A atividade de CETP difere dependendo da espécie de animais e ficou evidente que a carga de colesterol não causa aterosclerose em animais com atividade de CETP baixa, ao passo que é facilmente produzida em animais com atividade de CETP elevada. A ausência de CETP resulta em alta HDL-emia + baixa LDL (lipoproteína de baixa densidade)-emia e causa um estado resistente à aterosclerose. Assim, a importância de CETP como mediadores de transferência de CE em HDL para LDL no sangue foi reconhecida além da importância de HDL no sangue.
Colesterol livre (FC) sintetizado no fígado e secretado do mesmo é transportado para lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Em seguida, VLDL é metabolizada no sangue em LDL via lipoproteína de densidade intermediária (IDL) pela ação de lipoproteína lipase (LPL) e triglicerí- deo lipase (HTGL) do fígado. LDL é transportado para células periféricas mediado pelo receptor de LDL e, assim, FC é fornecido para as células.
Em sentido contrário a este fluxo do fígado para células periféricas, há um outro fluxo de colesterol de células periféricas para o fígado chamado sistema de transferência inversa de colesterol. FC acumulado em células periféricas é extraído por HDL, esterificado em HDL através da ação de LCAT (lecitina: colesterol aciltransferase) para formar CE, transferido para a porção de núcleo hidrófoba de HDL, e HDL fica maduro como partículas globulares de HDL. CE em HDL é transferido para lipoproteínas contendo apoB tais como VLDL, IDL e LDL por CETP presente no sangue. Em contrapartida, TG é transferido para HDL na razão molar de 1:1. CE que é transferido para lipoproteína contendo apoB é absorvido pelo fígado via o receptor de LDL no mesmo e, assim, o colesterol é transferido indiretamente para o fígado. Também existem mecanismos pelos quais HC transforma-se em HDL contendo apoproteína E rico em CE absorvendo apoproteína E se-cretada por macrófagos e outros, que é então transportado diretamente para o fígado via o receptor de LDL ou receptor remanescente. Em outro, as células do fígado não absorvem partículas de HDL, mas absorvem seletivamente apenas CE em HDL. Em ainda outro, partículas de HDL são absorvidas pelas células do fígado via o chamado receptor de HDL.
Em um estado no qual a atividade de CETP é aumentada, CE em HDL é reduzido e CE em VLDL, IDL e LDL é aumentado devido ao aumento da transferência de CE de HDL. Aumentos na absorção de IDL e LDL pelo fígado resultam em sub-regulação do receptor de LDL e aumentos de LDL no sangue. Ao contrário, em um estado de deficiência em CETP, HDL remove colesterol de células epiteliais com a ajuda de LCAT, aumenta seu tamanho gradualmente e adquire apoE. HDL que fica rico em apoE é absorvido pelo fígado via o receptor de LDL do fígado e catabolizado. No entanto, como a operação deste mecanismo não é adequada no humano, ocorre retenção de grande quantidade de HDL no sangue e, como resultado, o lago de colesterol no fígado diminui. O receptor de LDL fica super-regulado e LDL é diminuído.
Portanto, por inibição seletiva de CETP, é possível diminuir a IDL, VLDL e LDL que aceleram a aterosclerose e aumentar a HDL que apresenta ação inibidora. Assim, anteve-se que até o presente drogas não existentes úteis para a prevenção ou terapia de aterosclerose ou hiperlipi-demia podem ser fornecidas.
Muito recentemente apareceram relatos sobre compostos químicos que visam a inibição desta atividade de CETP.
Por exemplo, em Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), derivados de ditiopiridina e derivados de di-tiobenzeno substituídos são apresentados como compostos capazes de ina-tivar CETP através de modificação de resíduos cisteína. No entanto, a literatura não descreve nem sugere compostos tais como os da presente invenção que possuem uma estrutura do tipo dissulfeto de bis-{2-aminofenil) ou uma estrutura do tipo 2-aminofeniltio. O documento WO 95/06626 apresenta Wiedendiol-A e Wieden-diol-B como inibidores da atividade de CETP, mas não há nenhuma descrição sugerindo os compostos da presente invenção.
Além do mais, nos documentos JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 e JP-B-Sho 45-2730, são apresentadas mercaptoanilidas substituídas com ácidos graxos superiores tal como o-isoestearoilamino tiofenol. No entanto, nestas publicações, a ação preventiva de aterosclerose é apenas mencionada e não há nenhuma descrição de exemplos de teste que substanciem a ação. Também não há nenhuma descrição da atividade inibidora de CETP. Nem uma descrição sugestiva de compostos da presente invenção.
Existem vários relatórios sobre compostos com uma estrutura do ou uma estrutura do tipo 2-aminofeniltio semelhantes àqueles do presente pedido de invenção.
Por exemplo, o documento WO 96/09406 descreve compostos do tipo dissulfeto tal como dissulfeto de 2-acetilaminofenila e outros. No entanto, os compostos da publicação são aqueles que são úteis para retro-vírus, i.e., HIV-1, e a utilidade como inibidores da atividade de CETP ainda não foi descrita. Também não há nenhuma descrição sugestiva da utilidade.
No documento JP-A-Hei 8-253454, são descritos compostos do tipo dissulfeto de difenila tal como dissulfeto de 2,2'-di(pirimidilamino)difenila e outros. No entanto, os compostos nessa publicação são aqueles que possuem ação inibidora sobre a produção de IL-1 β e sobre a liberação de TNF-α e não existe nenhuma descrição quanto à utilidade como inibidores da atividade de CETP. Nem mesmo existe uma descrição sugestiva da utilidade.
No documento JP-A-Hei 2-155937, são descritos compostos do tipo dissulfeto de bis-(acilaminofenila) tal como dissulfeto de 2,2'-diacetilaminodifenila e outros. No entanto, os compostos nessa publicação referem-se ao método de produzir borracha vulcanizada misturada com negro de fumo e não existe nenhuma descrição quanto à utilidade como inibidores da atividade de CETP. Também não há nenhuma descrição sugestiva da utilidade. Nas reivindicações desta publicação, Cs - C12 cicloalquila e ci-cloalquenila são definidas como R9 e R10, e como exemplos específicos são descritas ciclohexila e ciclohexenila. No entanto, na publicação não mostra nenhum exemplo que substancie o uso do composto e não há nenhuma descrição do método geral de produção dos compostos. O documento JP-A-Hei 2-501772 descreve derivados de dissulfeto de acilamino fenila tal como dissulfeto de o-pivaloilaminofenila e outros como intermediários para a produção do fotoacoplador pirazolona. No entanto, a invenção descrita nessa publicação refere-se ao fotoelemento e não é sugestiva da presente invenção. Essa publicação também descreve o grupo 2-ciclohexano carbonilamino feniltio como exemplo de grupo de desa-coplamento do acoplador, mas não há nenhuma descrição de exemplos que substanciem o uso do composto. O documento JP-A-Hei 8-171167 descreve derivados do tipo tiofenol ou derivados do tipo dissulfeto tal como 2-acetilamino tiofenol. No entanto, a invenção descrita nessa publicação refere-se à emulsão de halo-geneto de prata e não é sugestiva da presente invenção.
No documento JP-A-Hei 4-233908, são descritos derivados do tipo dissulfeto tal como dissulfeto de bis-(2-acetoamidofenila) e outros. No entanto, os compostos dessa publicação são apresentados como agentes de transferência de cadeia e, assim, a publicação não sugere a presente invenção. Como exemplos específicos de R3 em X, Y é apresentado um grupo ciclohexila, mas o exemplo que substancia o uso e o método geral de produção não estão descritos. O documento JP-A-Sho 63-157150 apresenta derivados do tipo dissulfeto de amidofenila tal como dissulfeto de o-pivalamidofenila e outros como estabilizadores. No entanto, a invenção nessa publicação refere-se ao fotoelemento e não é sugestiva da presente invenção. Na reivindicação apresentada nessa publicação, um grupo cicloalquila é definido como R nos substituintes V ou Y dos compostos de estabilizador, mas o exemplo que substancia o uso e o método geral de produção não estão descritos.
Derivados do tipo dissulfeto de bis-(amidofenila) também estão descritos nos documentos JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 e JP-B-Sho 47-357786. No entanto, nenhum deles descreve a utilidade como inibidores da atividade de CETP e não existe nenhuma descrição sugestiva da utilidade.
Descrição da Invenção Como descrito acima, os presentes inventores estudaram exaustivamente para oferecer compostos que inibem seletivamente a atividade de CETP e, como resultado, verificaram compostos úteis como novos agentes preventivos ou terapêuticos de aterosclerose ou hiperlipidemia com um novo mecanismo de ação que aumenta a HDL e ao mesmo tempo diminui a LDL, dessa forma concluindo a presente invenção. A presente invenção refere-se aos compostos e medicamentos mostrados nos itens (1) a (19) a seguir que possuem efeito inibidor da atividade de CETP. (1) Um inibidor da atividade de CETP compreendendo como in- grediente ativo um composto representado pela fórmula (I): (i) onde R representa um grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada; um grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada; um grupo halo-C-M alquila inferior; um grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída; um grupo C5-8 cicloalquenila substituída ou não-substituída; um grupo C3.10 cicloalquil C1-10 alquila substituída ou não-substituída; um grupo arila substituída ou não-substituída; um grupo aralquila substituída ou não-substituída; ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído tendo 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, Xi, X2, X3 e X4 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo C-m alquila inferior; um grupo halo-Ci-4 alquila inferior; um grupo dano; um grupo nitro; um grupo acila; ou um grupo arila, Y representa -C0-; ou -S02, e Z representa um átomo de hidrogênio; ou um grupo protetor de mercapto, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (2) Um inibidor da atividade de CETP compreendendo como ingrediente ativo o composto descrito no item (1) acima, onde R representa um grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada; um grupo C2-io alquenila de cadeia reta ou ramificada; um grupo halo-C-u alquila inferior substituída com 1 - 3 átomos de halogênio selecionados de flúor, cloro e bromo; um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C5-e cicloalquenila ou um grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila, cada um podendo ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo Ci-10 alquila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C5-8 cicloalquenila, um grupo C3-10 cicloalquil Cm0 alquila, um grupo arila selecionado de fenila, bifenila e naftila, um grupo oxo, e um grupo aralquila tendo um grupo arila selecionado de fenila, bifenila e naftila; ou um grupo arila, aralquila substituída ou heterocíclico de 5 ou 6 elementos com 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, cada um podendo ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo Cmo de cadeia reta ou ramificada, um grupo C2.i0 de cadeia reta ou ramificada, um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo, um grupo nitro, e um grupo halo-Ci-4 alquila inferior tendo um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo; Z representa um grupo protetor de mercapto selecionado do grupo que consiste de um grupo Ci.4 alcoximetila inferior, um grupo C1.4 alquiltiometila inferior, um grupo aralquiioximetila tendo um grupo arila selecionado de fenila, bifenila e naftila, um grupo aralquiltiometila tendo um grupo arila selecionado de fenila, bifenila e naftila, um grupo C3-10 cicloalquiloximetila, um grupo C5.8 cicloalqueniloximetila, um grupo C3-10 cicloalquil Cm0 alcoximetila, um grupo ariloximetila tendo um grupo arila selecionado de fenila, bifenila e naftila, um grupo ariltiometila tendo um grupo arila selecionado de fenila, bifenila e naftila, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo aminocarboniloximetila, um grupo tiocarbonila, e um grupo tio, um composto pró-droga do mesmo, um sal, hidrato ou solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo. (3) Um inibidor da atividade de CETP compreendendo como ingrediente ativo o composto descrito no item (2) acima, que é representado pela fórmula (1-1): (1-1) onde R, X1( X2, X3, X4 e Y são como definidos no item (2) acima e Z1 representa um átomo de hidrogênio; um grupo representado pela fórmula onde R, X1t X2, X3, X4 e Y são como definidos acima; -Y1R1, onde Yi representa -CO-; ou -CS-, e Ri representa um grupo C-mo alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída; um grupo Cm alcóxi inferior; um grupo Cm alquiltio inferior; um grupo amino substituído ou não-substituído; um grupo ureído substituído ou não-substituído; um grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída; um grupo C3.10 cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída; um grupo arila substituída ou não-substituída; um grupo aralquila substituída ou não-substituída; um grupo arilalquenila substituída ou não-substituída; um grupo ariltio substituído ou não-substituído; um grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído tendo 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituída ou não- substituída; ou -S-R2, onde R2 representa um grupo Cm alquila inferior substituída ou não-substituída; ou um grupo arila substituída ou não-substituída, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (4) Um inibidor da atividade de CETP compreendendo como ingrediente ativo o composto descrito no item (3) acima, onde Ri representa um grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ter 1 - 3 subs-títuintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo, um grupo CM alcóxi inferior, um grupo amino que pode ser substituído com um grupo Cm alquila inferior, acila ou hidroxila, um grupo Cm alquiltio inferior, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo acila, um grupo acilóxi tendo um grupo acila, um grupo carboxila, e um grupo arilóxi que pode ser substituído com um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo; um grupo Cm alcóxi inferior; um grupo Cm alquiltio inferior; um grupo amino ou ureído que pode ter 1 - 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo Cm alquila inferior, um grupo hidroxila, um grupo acila, e um grupo arila que pode ser substituído com um grupo Cm alcóxi inferior; um grupo C3-i0 cicloalquila ou C3.i0 cicloalquil Cmo alquila que pode ter substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo CM cicloalquenila, um grupo arila, um grupo amino, um grupo C1-4 alquilamino inferior tendo um grupo Cm alquila inferior, e um grupo acilamino tendo um grupo acila; um grupo arila, um grupo aralquila, um grupo arilalquenila ou um grupo aril-tio, cada um deles podendo ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo Cmo alquila, um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo, um grupo nitro, um grupo hidroxila, um grupo Cm alcóxi inferior, um grupo Cm alquiltio inferior, um grupo acila, um grupo halo-CM alquila inferior tendo um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo, e um grupo amino que pode ser substituído com um grupo Cm alquila inferior ou um grupo acila; um grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos tendo 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos que pode ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo C-mo alquila de cadeia reta ou ramificada, um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo, um grupo acila, um grupo oxo, e um grupo halo-CM alquila inferior tendo um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo; e R2 representa um grupo Cm alquila inferior que pode ter um 1 - 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo Cm alcóxi inferior, um grupo amino que pode ser substituído com um grupo C|.4 alquila inferior ou um grupo acila, um grupo C-i-4 alquiltio inferior, um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo acila, e um grupo heterocíciico de 5 ou 6 elementos tendo 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um grupo arila que pode ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo C-m alquila inferior, um átomo de halogênio selecionado de flúor, cloro e bromo, um grupo nitro, um grupo hidroxila, um grupo C-|.4 alcóxi inferior, um grupo C-m alquiltio inferior, um grupo acila, um grupo amino que pode ser substituído com um grupo Ci-4 alquila inferior ou um grupo acila, e um grupo halo-Ci-4 alquila inferior tendo um átomo de halogênio selecionado de flúor, cioro e bromo, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (5) Um inibidor da atividade de CETP compreendendo como ingrediente ativo o composto descrito no item (1) acima, que é selecionado do grupo que consiste de dissulfeto de bis-[2-(pivaloilamino)fenila]; dissulfeto de bis-[2-(1 -metilciclohexanocarbonilaminojfenila]; dissulfeto de bis-[2-(2-propilpentanoilamino)fenila]; dissulfeto de bis-[2-(1 -isopentilciclopentanocarbonilamino)feníla]; dissulfeto de bis-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)feniia]; N-(2-mercaptofeni!)-2,2-dimetÍlpropionamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-metilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida; N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida; N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopenti!ciclohexanocarboxamida; N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentiiciclohexanocarboxamida; S-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] tioacetato; S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(pivaloilamino)fenil]feniltioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-acetilamino-3-feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 3-piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]fenoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilcíclohexanocarbonilamino)fenil] 2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] ciclopropanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-acetilamino-4-carbamoil-tiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1 -isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil] tioacetato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltio-propionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-trifluormetilfenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenil] S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] N-feniltiocarbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluormetilfenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclohexilpropionilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclohexilmetilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-flúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-diflúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimeíiltiopro- pionato; S-[5-flúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; dissulfeto de bis-[4,5-dicloro-2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; dissulfeto de 2-tetrahidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclohexanocarbonilami-no)fenila; N-(2-mercaptofenil)-1 -etilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] ciclohexanotiocarboxilato; S-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 5-carboxitiopentanoato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenil] tioacetato; dissulfeto de bis-[2-[1 -(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenila]; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 1 -acetilpiperidina-4-tiocar-boxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 2,2-dimetiitiopropionato; S-[2-[1-{2-etilbutil)ciclohexanocarbonifamino]fenil] metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-{2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino]fenil] 4-clorofenoxitioacetato; e S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino]fenil] 1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (6) Um agente profilático ou terapêutico para hiperlipidemia compreendendo como ingrediente ativo o composto descrito nos itens (1) -(5) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (7) Um agente profilático ou terapêutico para aterosclerose compreendendo como ingrediente ativo o composto descrito nos itens (1) -(5) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (8) Um composto representado pela fórmula (I-2): (1-2) onde R' representa um grupo C3.10 cicloalquila substituída ou não-substituída ou um grupo C5.8 cicloalquenila substituída ou não-substituída; X1( X2, X3 e X4 são como definidos no item (1) acima; e Z1' representa um átomo de hidrogênio; um grupo representado pela fórmula: onde R', X1, X2, X3 e X4 são como definidos acima; -Y1R1, onde Y\ e Rt são como definidos no item (3) acima ou -S-R2, onde R2 é como definido no item (3) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (9) Um composto como descrito no item (8) acima, que é representado pela fórmula (I-3): (1-3) onde R" representa um grupo C3-10 cicloalquila 1-substituída ou um grupo C5-8 cicloalquenila 1-substituída;
Xi, X2, X3 e X4 são como definidos no item (1) acima; e Zi" representa um átomo de hidrogênio; um grupo representado pela fórmula: onde R", X1, X2, X3 e X4 são como descritos acima; -Y1R1, onde Yi e R1 são como definidos no item (3) acima; ou -S-R2, onde R2 é como definido no item (3) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (10) Um composto como descrito no item (8) acima, que é representado pela fórmula (II): (II) onde R', Χι, X2, X3 e X4 são como definidos no item (8) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (11) Um composto como descrito no item (9) acima, que é representado pela fórmula (11-1): (ii-l) onde R", X^ X2, X3 e X4 são como definidos no item (9) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (12) Um composto como descrito no item (8) acima, que é representado pela fórmula (III): (III) onde R', X1, X2, X3 e X4 são como definidos no item (8) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (13) Um composto como descrito no item (9) acima, que é representado pela fórmula (111-1): (III-l) onde R", X1t X2, X3 e X4 são como definidos no item (9) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (14) Um composto como descrito no item (8) acima, que é representado pela fórmula (IV): (IV) onde R', X^ X2, X3, X4, Y1 e ^ são como definidos no item (8) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (15) Um composto como descrito no item (9) acima, que é representado pela fórmula (IV-1): (IV-l) onde R", X1, X2, X3, X4, Y1 e Ri são como definidos no item (9) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (16) Um composto como descrito no item (8) acima, que é representado pela fórmula (V): <v) onde R', X1t X2, X3, X* e R2 são como definidos no item (8) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (17) Um composto como descrito no item (9) acima, que é representado pela fórmula (V-1): (V-l) onde R", X^ X2, X3, X4 e R2 são como definidos no item (9) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (18) Um composto como descrito no item (8) acima, que é selecionado do grupo que consiste de dissulfeto de bis-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenila]; dissulfeto de bis-[2-(1 -isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenila]; dissulfeto de bis-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)-fenila]; N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-metilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isopropilciclohexanocarboxamida; N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclopentanocarboxamida; N-(2-mercapto-5-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercapto-4-metilfenil)-1-isopentilciclohexanocarboxannida; S-[2-(1 -isopentilcic!ohexanocarbonilamino)fenil] tioacetato; S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-acetilamino-3-feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 3-piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]fenoxitioacetato; S-[2-{1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarboniíamino)fenil] ciclopropanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-acetilamino-4-carbamoil-tiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetilpropionato; S-[2-(1 -isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil] tioacetato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltio-propionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-trifluormetilfenil] 2,2-dimetiltio-propionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)fenil] S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] N-feniltiocarbamato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltio-propionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclohexanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dime-tiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-cidohexilmetilciclohexanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dime-tiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiItiopro-pionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltio-propionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isop0ntilciclobutanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopro-pionato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2-dimetiltiopropio-nato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-flúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-diflúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-flúor-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; dissulfeto de bis-[4,5-dicloro-2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenila]; dissulfeto de 2-tetrahidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclohexanocarboni!amino)-fenila; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1 -propilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclohexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] ciclohexanotiocarboxilato; S-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] 5-carboxitiopentanoato; S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)-4-metilfenil] tioacetato; dissulfeto de bis-[2-[1 -(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenila]; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-metiltiopropionato; S-[2-[1 -(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 1 -acetilpiperidina-4-tiocar-boxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1 -isobutilciclohexanocarbonilamino]fenil] 4-clorofenoxitioacetato; e S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino3fenil] 1-acetilpiperidina-4-tiocarboxilato, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (19) Uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo o composto como descrito nos itens (8) - (18) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (20) Uso do composto representado pela fórmula (I) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um inibidor da atividade de CETP. (21) Uso do composto representado pela fórmula (I) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um agente profilático ou terapêutico para hiperlipidemia. (22) Uso do composto representado pela fórmula (I) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um agente profilático ou terapêutico para aterosclerose. (23) Método para inibição da atividade de CETP que compreende administrar a pacientes o composto representado pela fórmula (I) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. (24) Método para prevenção ou terapia de hiperlipidemia que compreende administrar a pacientes o composto representado pela fórmula (I) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo. (25) Método para prevenção ou terapia de aterosclerose que compreende administrar a pacientes o composto representado pela fórmula (I) acima, um composto pró-droga, um sal, hidrato ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo. A expressão "grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada" usada neste relatório significa um grupo alquila tendo 1 -10 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1 -propilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1 -isobutil-3-metilbutila, 1 -etilpen-tila, 1-propilpentila, 1-isobutilpentila, 2-etilpentila, 2-isopropilpentila, 2-ter-butilpentila, 3-etilpentila, 3-isopropilpentila, 4-metilpentila, 1,4-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 1-etil-4-metilpentila, hexila, 1-etilhexila, 1-propilhexila, 2-etilhexila, 2-isopropilhexila, 2-ter-butiIhexiIa, 3-etilhexila, 3-isopropilhexila, 3-ter-butilhexila, 4-etilhexila, 5-metilhexila, heptila, 1-etilheptila, 1-isopro-pilheptila, 2-etilheptila, 2-isopropilheptiIa, 3-propilheptila, 4-propilheptila, 5-etilheptila, 6-metilheptila, octila, 1-etiloctila, 2-etiloctila, nonila, 1-metilnonila, 2-metilnonila, decila e outros. Um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 - 8 átomos de carbono é preferido. A expressão "grupo C1.4 alquila inferior" usado neste relatório significa um grupo alquila tendo 1 - 4 átomos de carbono, e especificamente inclui grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e outros. A expressão "grupo C2.io alquenila de cadeia reta ou ramificada" significa um grupo alquenila tendo 2-10 átomos de carbono com pelo menos uma ou mais ligações duplas, que podem ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos alila, vinila, iso-propenila, 1-propenila, 1 -metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1 -metil-1 -butenila, crotila, 1 -metil-3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1-pentenila, 1 -metil-2-pentenila, 1 -etil-3-pentenMa, 4-pentenila, 1,3-pentadie-nila, 2,4-pentadienila, 1-hexenila, 1 -metil-2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 1 -butil-5-hexenila, 1,3-hexadienila, 2,4-hexadienila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 5-heptenila, 6-heptenila, 1,3-heptadienila, 2,4-heptadienila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 4-octenila, 5-octenila, 6-octe-nila, 7-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 4-nonenila, 5-nonenila, 6-nonenila, 7-nonenila, 8-nonenila, 9-decenila e outros. Um grupo alquenila tendo 2-8 átomos de carbono, que pode ser de cadeia reta ou ramificada, é preferido. A expressão "átomo de halogênio" significa átomos de flúor, cloro e bromo. A expressão "grupo halo-Ci-4 alquila" significa o grupo Cm al-quila inferior acima descrito substituído com 1-3 halogênios, que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos fluormetila, clorometila, bromometila, difluormetila, diclorometila, triflu-ormetila, triclorometila, cloroetila, difluoretila, trifluoretila, pentacloroetila, bromopropila, dicloropropila, trifluorbutila e outros. Trifluormetila e cloroetila são preferidos. A expressão "grupo Cm alcóxi inferior" significa o grupo alcóxi contendo o grupo Ci-4 alquila inferior como descrito acima. Exemplos do mesmo incluem os grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutó-xi, sec-butóxi, terc-butóxi e outros. A expressão "grupo Cm alquiltio inferior" significa o grupo al-quiltio contendo o grupo Cm alquila inferior como descrito acima. Exemplos do mesmo incluem os grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e outros. A expressão "grupo C3-10 cicloalquila" significa um grupo cicloal-quila tendo 3 -10 átomos de carbono, que pode ser monocíclico ou policícli-co. Exemplos do mesmo incluem os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, octahidroindenila, decahidronaf-tila, biciclo[2.2.2]heptila, adamantila e outros. Preferidos são aqueles tendo 5-7 átomos de carbono, incluindo ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. A expressão "grupo C5.8 cicloalquenila" significa um grupo ciclo-alquenila tendo 5-8 átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas no anel. Exemplos do mesmo incluem os grupos ciclopentenila, ciclohexe-nila, cicloheptenila, ciclooctenila, ciclopentadienila, ciclohexadienila, ciclo-heptadienila, ciclooctadienila e outros. Preferidos são aqueles com 5-7 átomos de carbono, incluindo ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila. A expressão "grupo C3.10 cicloalquil Cm0 alquila" significa o grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada descrito acima substituído com 0 grupo C3.10 cicloalquila descrito acima. Exemplos específicos do mesmo incluem os grupos ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ciclo-hexil ciclopentilmetila, diciclohexilmetila, 1-octilpentiletila, 1 -ciclohexiletila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, 2-ciclohexiletila, 2-cicloheptiletila, 1-ciclo-hexil-1 -metiletila, 1-ciclohexilpropila, 2-ciclopentilpropila, 3-ciclobutilpropila, 3-ciclopentilpropila, 3-ciclohexilpropila, 3-cicloheptilpropila, 1-ciclopropil-1-metilpropila, 1 -ciclohexil-2-metilpropila, 1 -ciclopentilbutila, 1-ciclohexilbutila, 3-ciclohexilbutila, 4-ciclopropilbutila, 4-ciclobutiIbutiIa, 4-ciclopentilbutila, 1 -ciclohexil-1 -metilbutila, 1 -ciclopentil-2-etilbutila, 1 -ciclohexil-3-metilbutila, 1-ciclopentilpentila, 1-ciclohexilpentila, 1-ciclohexilmetilpentila, 2-ciclohe-xilpentila, 2-ciclohexilmetilpentila, 3-ciclopentilpentila, 1 -ciclohexil-4-metil-pentila, 5-ciclopentilpentila, 1-ciclopentilhexila, 1-ciclohexilhexila, 1-ciclopen-tilmetilhexila, 2-ciclopentilhexila, 2-ciclopropiletilhexila, 3-ciclopentilhexila, 1-ciclohexi lhepti Ia, 1 -ciclopentil-1 -metilheptila, 1 -ciclohexil-1,6-dimetilheptila, 1-cicloheptiloctila, 2-ciclopentiloctila, 3-ciclohexiloctila, 2-ciclopentilmetil-octila, 1-ciclopentilnonila, 1-ciclohexilnonila, 3-ciclopropilnonila, 1-ciclopen-tildecila, 1-ciclohexilundecila, 1 -ciclopentiltridecila, 2-ciclohexiltridecila e outros. O "grupo arila" inclui os grupos fenila, naftila, antrila, fenantrila, bifenila e outros. Os grupos fenila, naftila e bifenila são preferidos. O "grupo aralquila" significa 0 grupo C1-4 alquila inferior descrito acima substituído com um ou mais grupos arila como descrito acima. Exemplos do mesmo incluem os grupos benzila, benzidrila, tritila, fenetila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, 4-fenilbutila, naftilmetila, 2-naftiletila, 4-bifenil- metila, 3-(4-bifenil) propila e outros. O "grupo arilalquenila" significa um grupo alquenila tendo 2 - 4 átomos de carbono substituído com o grupo arila descrito acima. Exemplos do mesmo incluem os grupos 2-fenilvinila, 3-fenil-2-propenila, 3-fenil-2-metiI-2-propenila, 4-fenil-3-butenila, 2-(1-naftil)vinila, 2-(2-naftil)vinila, 2-(4-bife-nil)vinila e outros. O "grupo ariltio" significa um grupo ariltio contendo o grupo arila descrito acima e especificamente inclui os grupos feniltio, naftiltio e outros. O "grupo anel heterocíclico" significa grupos de anel heterocícli-co aromático ou não aromático de 5 e 6 elementos contendo pelo menos um ou mais, especificamente 1 - 4, de preferência 1 - 3, heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos específicos do mesmo incluem anéis heterocíclicos aromáticos tais como os grupos tiatriazolila, te-trazolila, ditiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, oxazolila, pirazolila, pirrolila, furila, tienila, tetrazinila, triazinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piridila ou outros e anéis heterocíclicos não aromáticos tais como os grupos dioxoranila, pirrolidinila, tetrahidrofurila, tetrahidrotienila, ditiadiazinila, tiadi-azinila, morfolino, morfolinila, oxazinila, tiazinila, piperazinila, piperidila, pi-peridino, piranila, tiopiranila ou outros. Grupos preferidos são grupos (hete-roaril) heterocíclicos aromáticos que incluem os grupos furila, tienila, pirrolila, piridila e outros e grupos heterocíclicos não aromáticos contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, incluindo os grupos pirrolidinila, tetrahidrofurila, piperazinila, piperidila, piperidino e outros. O "grupo heteroarilalquila" significa o grupo C1-4 alquila inferior descrito acima, substituído com 0 grupo (heteroaril) heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos e especificamente inclui os grupos 2-tienilmetila, 2-furilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 2-tienil-2-etila, 3-furi!-1-etila, 2-piridil-3-propila e outros. O "grupo acila" especificamente inclui os grupos formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloíla, hexanoíla, acri-loíla, propioloíla, metacriloíla, crotonoíla, benzoíla, naftoíla, toluoíla, hidroa-tropoíla, atropoíla, cinamoíla, furoíla, tenoíla, nicotinoíla, isonicotinoíla, glu- coloíla, lactoíla, gliceroíla, tropoíla, benziloíla, saliciloíla, anisoíla, vaniloíla, veratoroíla, piperoniroíla, protocatecoíla, galoíla, ciclopentanocarbonila, ci-clohexanocarbonila, cidoheptanocarbonila, 1-metilciclohexanocarbonila, 1-isopentilciclopentanocarbonila, 1 -isopentilciclohexanocarbonila, terc-butoxi-carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2-(1-isopentilciclohexanocarbo-nilamino)feniltiocarbonila e outros. Preferidos são acetila, terc-butoxicarbo-nila, benzoíla, 1-metilciclohexanocarbonila, 1-isopentilciclopentanocarbo-nila, 1-isopentilciclohexanocarbonila e 2-(1-isopentilciclohexanocarbonil-amino)feniltiocarbonila. A expressão "substituída ou não-substituída" do "grupo C3-10 ci-cloalquila substituída ou não-substituída", do "grupo C5-8 cicloalquenila substituída ou não-substituída" e do "grupo C3-10 cicloalquil Cm0 alquila substituída ou não-substituída" descritos para R, R1 e outros significa que o grupo pode ser substituído com 1 - 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e qualquer posição pode ser arbitrariamente substituída sem limitação. Exemplos específicos desses grupos são 0 grupo Cm0 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito; 0 grupo C2.10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito; 0 grupo C3.10 cicloalquila acima descrito; 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito; 0 grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila acima descrito; 0 grupo arila acima descrito; um grupo amino; um grupo C1-4 alquilamino inferior tal como os grupos metilamino, etilamino ou outros; um grupo acilamino tal como os grupos acetilamino, propionilamino, benzilami-no ou outros; um grupo oxo; 0 grupo aralquila acima descrito; 0 grupo arilal-quenila acima descrito e outros.
Os substituintes acima são recomendados como substituintes para R. Entre estes, preferidos para Rt são 0 grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, 0 grupo C3-10 cicloalquila acima descrito, o grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito, o grupo arila acima descrito e o grupo amino acima descrito. A expressão "substituída ou não-substituída" do "grupo arila substituída ou não-substituída", do "grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre", do "grupo arai- quila substituída ou não-substituída", do "grupo arilalquenila substituída ou não-substituída", do "grupo ariltio substituído ou não-substituído" e do "grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído" descritos em relação a R, R, e outros significa que os grupos podem ser substituídos com 1 - 4, de preferência 1 - 3, substituintes que podem ser iguais ou diferentes e qualquer posição pode ser arbitrariamente substituída sem restrição particular. Exemplos destes grupos incluem o grupo Cmo al-quila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, de preferência um grupo Ci-6 aralquila de cadeia reta ou ramificada; o grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, de preferência um grupo C2* alquenila de cadeia reta ou ramificada; o átomo de halogênio acima descrito; um grupo nitro; o grupo amino acima descrito que pode ser substituído com o grupo C1-4 alquila inferior acima descrito ou o grupo acila acima descrito; um grupo hidroxila; o grupo Ci.4 alcóxi inferior acima descrito; o grupo Cm alquiltio inferior acima descrito; o grupo halo-Ci-4 alquila inferior acima descrito; o grupo acila acima descrito; um grupo oxo e outros.
Os substituintes acima são recomendados como substituintes principalmente para Ri. Entre estes, preferidos para R são o grupo Ci.6 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito, o átomo de halogênio acima descrito e um grupo nitro. A expressão "substituída ou não-substituída" do "grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída" descrito para Ri e outros significa que o grupo pode ser substituído com 1 - 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e qualquer posição pode ser arbitrariamente substituída sem restrição particular. Exemplos destes grupos são o grupo Cm alcóxi inferior acima descrito; o grupo Ci-4 alquila inferior acima descrito; o grupo amino acima descrito que pode ser substituído com um grupo acila ou hidroxila; o grupo Ci-4 alquiltio inferior acima descrito; um grupo carbamoíla; um grupo hidroxila; o átomo de halogênio acima descrito; o grupo acilóxi acima descrito contendo um grupo acila; um grupo car-boxila; o grupo acila acima descrito; o grupo arilóxi acima descrito contendo um grupo arila que pode ser substituído; e outros. A expressão "substituída ou não-substituída" do "grupo Cm al-quila inferior" descrito em relação a R2 e outros significa que o grupo pode ser substituído com 1 - 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e qualquer posição pode ser arbitrariamente substituída sem restrição particular. Exemplos do grupo incluem o grupo C1-4 alcóxi inferior acima descrito; o grupo amino acima descrito que pode ser substituído com o grupo Cm alquila inferior acima descrito ou o grupo acila acima descrito; o grupo Ci-4 alquiltio inferior acima descrito; um grupo carbamoíla; um grupo hidroxila; um grupo carboxila; o grupo acila acima descrito; o grupo heterocíclico acima descrito (particularmente grupos heterocíclicos aromáticos tal como tie-nila ou grupos heterocíclicos não aromáticos tal como tetrahidrofurila); e outros. A expressão "substituído ou não-substituído" do "grupo amino substituído ou não-substituído" e do "grupo ureído substituído ou não-substituído" descritos com relação a Ri significa que os grupos podem ser substituídos com um ou mais, de preferência 1-2, substituintes que podem ser iguais ou diferentes e qualquer posição arbitrariamente substituída sem restrição particular. Exemplos destes grupos são o grupo Cm alquila inferior acima descrito; um grupo hidroxila; o grupo acila acima descrito; o grupo arila acima descrito que pode ser substituído com o grupo Cm alcóxi inferior acima descrito; e outros. O "grupo protetor de mercapto" descrito com relação a Z significa grupos protetores de mercapto comumente usados. Qualquer resíduo orgânico que possa ser dissociado in vivo pode ser usado sem restrição particular. Ele pode formar uma estrutura do tipo sulfeto, que é um dímero. Exemplos do mesmo incluem Cm alcoximetila inferior, Cm alquiltiometila inferior, aralquiloximetila, aralquiltiometila, C3-10 cicloalquiloximetila, C5-8 ci-cloalqueniloximetila, C3-10 cicloalquil Cmo alcoximetila, aríloximetila, ariltio-metila, acila, acilóxi, aminocarboniloximetila, tiocarbonila e grupos tio. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo Cm alcoximetila inferior com 0 grupo Cm alcóxi inferior acima descrito; um grupo Cm alquiltiometila inferior com 0 grupo Cm alquiltio inferior acima descrito; um grupo aralquilo- ximetila com o grupo aralquila acima descrito; um grupo aralquiltiometila com o grupo aralquila acima descrito; um grupo C3.i0 cicloalquiloximetila com o grupo C3-10 cicloalquila acima descrito; um grupo C5.8 cicloalquenilo-ximetila com 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito; um grupo C3-10 ciclo-alquil C1-10 alcoximetila com 0 grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila acima descrito; um grupo ariloximetila com 0 grupo arila acima descrito; um grupo aril-tiometila com 0 grupo ariltio acima descrito; um grupo acila contendo 0 grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo halo-Ci-4 alquila inferior acima descrito, 0 grupo Cm alcóxi inferior acima descrito, o grupo C1-4 alquiltio inferior acima descrito, 0 grupo amino substituído ou não-substituído acima descrito, 0 grupo ureído substituído ou não-substituído acima descrito, 0 grupo C3.10 cicloalquila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo C3.10 cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo arila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo aralquila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo arilalquenila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo ariltio substituído ou não-substituído acima descrito, 0 grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito com 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou 0 grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito; um grupo acilóxi contendo 0 grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo halo-Ci-4 alquila inferior acima descrito, 0 grupo Cm alcóxi inferior acima descrito, 0 grupo Cm alquiltio inferior acima descrito, 0 grupo amino substituído ou não-substituído acima descrito, 0 grupo ureído substituído ou não-substituído acima descrito, 0 grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo arila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo aralquila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo arilalquenila substituída ou não-substituída acima descrito, 0 grupo ariltio substituído ou não-substituído acima descrito, 0 grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito com 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou o grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito; um grupo aminocarboniloximetila que pode ser substituído com o grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo halo-C-M alquila acima descrito, o grupo Cm alcóxi inferior acima descrito, o grupo Cm alquiltio inferior acima descrito, o grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo C3.10 cicloalquil C-mo alquila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo arila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo aralquila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo arilalquenila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituída ou não-substituída acima descrito com 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou o grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito; um grupo tiocarbonila contendo o grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo halo-Ci-4 alquila inferior acima descrito, o grupo Cm alcóxi inferior acima descrito, o grupo Cm alquiltio inferior acima descrito, o grupo amino substituído ou não-substituído acima descrito, o grupo ureído substituído ou não-substituído acima descrito, o grupo C3.i0 cicloalquila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo C3.io cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo arila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo aralquila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo arilalquenila substituída ou não-substituída acima descrito, o grupo ariltio substituído ou não-substituído acima descrito, o grupo heterocíclico de 5 u 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito com 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou o grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído acima descrito; e um grupo tio contendo o grupo Cm alquila inferior ou arila substituída ou não-substituída acima descrito.
Mais especificamente, preferidos como o "grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada" para R são metila, etila, isopropila, butila, isobu- tila, terc-butila, heptila, 1-propilbutila θ 1 -isobutil-3-metilbutila. 0 "grupo Cmo alquenila de cadeia reta ou ramificada" mencionado como R é de preferência alila, vinila, isopropenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propeniIa, 1-metil~1-butenila, crotila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1-pen-tenila e 1-metil-2-pentenila. O "grupo halo-C^ alquila inferior" para R significa um grupo C1.4 inferior, particularmente de preferência um grupo metila, substituído com 0 átomo de halogênio acima descrito, particularmente de preferência flúor e cloro, um grupo trifluormetila sendo preferido. O "grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída" para R significa um grupo C3-10 cicloalquila (particularmente de preferência ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, octahidroindenila, decahidronaftila, adamantila e biciclo[2.2.1]heptila) que pode ser substituído com 1 - 4 substituintes selecionados do grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo Ci-e alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, 2,2-dimetilpropila, 4-metilpentila, 2-etilbutila ou outros), 0 grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo C2.8 alquenila tal como 1-metil-vinila, 2-metilvinila, 3-metil-3-propenila ou outros), 0 grupo C3.10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila ou outros), 0 grupo cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo Cs^ cicloalquenila tal como ciclopentenila, ciclohexenila ou outros), 0 grupo C3-10 cicloalquil Ci-10 alquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquil C1.4 alquila tal como ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, ciclohexilmetila, 2-ciclohexiletila ou outros), 0 grupo arila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenila), um grupo oxo, 0 grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenil C1-4 alquila inferior tal como benzila, fenetila ou outros), e 0 grupo arilalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo 2-fenilvinila). Exemplos preferidos do mesmo incluem 2,2,3,3-tetrametilci- clopropila, 1-isopentilciclobutila, 1-isopropilciclopentila, 1-isobutilciclopen-tila, 1 -isopentilciclopentila, 1-ciclohexilmetilciclopentila, ciclohexila, 1-metilci-clohexila, 1-etilciclohexila, 1-propilciclohexila, 1-isopropilciclohexila, 1-butil-ciclohexila, 1-isobutilciclohexila, 1-pentilciclohexila, 1-isopentilciclohexila, 1-(2,2-dimetilpropil)ciclohexíla, 1-(4-metilpentil)ciclohexila, 1-(2-etilbutil)ciclo-hexila, 4-ter-butil-1 -isopentilciclohexila, 1-ciclopropilciclohexila, 1-biciclohe-xila, 1-fenilciclohexila, 1-ciclopropilmetilciclohexila, 1 -ciclohexilmetilciclo-hexila, 1 -(2-ciclopropi leti I )ciclohexi Ia, 1 -(2-ciclopentiletil)ciclohexila, 1-(2-ciclohexiletil)ciclohexila, 4-metilciclohexila, 4-propiIciclohexila, 4-isopropilci-clohexila, 4-ter-butilciclohexila, 4-pentilciclohexila, 4-biciclohexila, 1-isopen-tilcicloheptila, 3a-octahidroindenila, 4a-decahidronaftila, 1-adamantila e 7,7-dimetil-1 -(2-oxo)-bicic!o[2.2.1 ]heptila. O sítio de substituição não é especificamente limitado, mas particularmeníe de preferência na posição 1. Qualquer grupo de substituição como descrito acima pode ser usado, mas o grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada é particularmente preferido. O substituinte para o "grupo C5.e cícloalquenila substituída ou não-substituída" para R é o mesmo que para o "grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída" acima. Especificamente, ele significa um grupo cícloalquenila (especificamente ciclopentenila e ciclohexenila) que pode ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo C1.8 alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, 2,2-dimetilpropila, 4-metilpentila ou outros), 0 grupo C2-10 alque-nila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo C2-e alquenila tal como 1-metilvinila, 2-metilvinila, 3-metil-3-propenila e outros), o grupo C3-10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila ou outros), 0 grupo C5^ cícloalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C&.6 cícloalquenila tal como ciclopentenila, ciclohexenila ou outros), 0 grupo C3.10 cicloalquil C1-10 alquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquila C1.4 alquila inferior tal como ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentila, ciclohexilmetila, 2- ciclohexiletila ou outros), o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenila), um grupo oxo, o grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenil Ci.4 alquila inferior tal como benzila, fenetila ou outros) e um grupo arilalquenila (particularmente de preferência 2-fenilvinila). Exemplos preferidos do grupo cicloalquenila incluem 1-isopropil-2-ciclopentenila, 1-isopropil-3-ciclopentenila, 1 -isobutil-2-ciclopentenila, 1 -isobutil-3-ciclopentenila, 1-isopentil-2-ciclopentenila, 1-iso-pentil-3-ciclopentenila, 1 -cidohexilmetil-2-ciclopentenila, 1 -ciclohexi I meti I-3-ciclopentenila, 1-ciclohexenila, 2-ciclohexenila, 3-ciclohexenila, 1-metil-2-ciclohexenila, 1-metil-3-ciclohexenila, 1-etil-2-ciclohexenila, 1 -etil-3-ciclohe-xenila, 1 -propil-2-ciclohexenila, 1-propi!-3-ciclohexenila, 1 -isopropil-2-ciclo-hexenila, 1 -isopropil-3-ciclohexenila, 1 -butil-2-ciclohexenila, 1 -butil-3-ciclo-hexenila, 1 -isobutil-2-ciclohexenila, 1 -isobutil-3-ciclohexenila, 1-pentil-2-ciclohexenila, 1 -pentil-3-ciclohexenila, 1 -isopentil-2-ciclohexenila, 1-isopentil- 3- ciclohexenila, 1 -(2,2-dimetilpropil)-2-ciclohexenila, 1 -(2,2-dimetilpropil)-3-ciclohexenila, 1 -(4-metilpentil)-2-ciclohexenila, 1 -(4-metilpentil)-3-ciclohexe-nila, 1 -ciclopropil-2-ciclohexenila, 1-cicíopropil-3-cic!ohexenila, 1-ciclohexil- 2- ciclohexenila, 1 -ciclohexil-3-ciclohexenila, 1-fenil-2-ciclohexenila, 1-fenil- 3- ciclohexenila, 1 -ciclopropilmetil-2-ciclohexenila, 1 -ciclopropilmetil-3-ciclo- hexenila, 1 -cíclohexilmetil-2-ciclohexenila, 1 -ciclohexilmetil-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclopropiletil)-2-ciclohexenila, 1-(2-ciclopropiletil)-3-ciclohexeniia, 1-(2-ciclopentiletil)-2-ciclohexenila, 1 -(2-ciclopentiletil)-3-ciclohexenila, 1 -(2-ciclo-hexiletil)-2-ciclohexenila e 1 -(2-ciclohexiletil)-3-ciclohexeniIa. Não existe nenhuma restrição especial quanto à posição de substituição, mas a posição particularmente preferida é a posição 1. Qualquer um dos substítuintes acima pode ser usado, mas o grupo Cm0 alquila de cadeia reta ou ramificada ou o grupo C3-10 cicloalquil C1.4 alquila é particularmente preferido. O "grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída" para R significa um grupo C^o cicloalquil Cmo alquila (particularmente de preferência ciclohexilmetila, 1-ciclohexiletila, 1-ciclohexi 1-1-metiletila, 1 -ciclohexil-2-metilpropila, 1 -ciclohexi l-3-metilbutila, 1-ciclo- hexilhexilá, 1 -ciclohexil-4-metilpentila e 1-ciclohexilheptila) cujo grupo Cmo alquila é de cadeia reta ou ramificada e que pode ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo C3.10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3-7 cicloalquila tal como ciclopentila ou ciclohexila), 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C5.7 cicloalquenila tal como ciclopentenila ou ciclohexila), e 0 grupo arila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenila). Não existe nenhuma restrição especial quanto à posição de substituição. Os substituintes acima descritos podem ser colocados na porção Cm0 alquila de cadeia reta ou ramificada. Exemplos preferidos do grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila incluem ciclohexilmetila, 1 -ciclohexiletiIa, ciclohexilciclopentil-metila, diciclohexilmetila, 1-ciclohexiM-metiletila, 1 -ciclohexil-2-metilpropila, 1 -ciclohexil-3-metilbutila, 1-ciclohexil-4-metilpentila, 1-ciclohexilhexila e 1-ciclohexilheptila. O "grupo arila substituída ou não-substituída" para R significa um grupo arila (particularmente de preferência um grupo fenila) que pode ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo Cm alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo terc-butila), 0 átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro) e um grupo nitro. Exemplos preferidos do grupo arila são fenila, 2-clorofeni!a, 4-nitrofenila e 3,5-di-ter-butiIfenila. A "aralquila substituída ou não-substituída" para R significa um grupo aralquila (particularmente de preferência benzila, benzidrila e tritila) que pode ter substituintes selecionados do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro), um grupo nitro e um grupo hidróxi, e onde 0 grupo C1.4 alquila inferior é de cadeia reta ou ramificada. Não existe nenhuma restrição especial quanto à posição de substituição. A porção Cm alquila inferior de cadeia reta ou ramificada pode ser substituída. Exemplos preferidos do grupo aralquila são benzila e tritila. O "grupo heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído tendo 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre para R significa o grupo heterocíclico acima descrito que pode ter 1 - 4 substituintes selecionados do grupo Ci.6 alquila de cadeia reta ou ramificada acima des- crito (particularmente de preferência um grupo terc-butila), o átomo de halo-gênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro) e um grupo nitro. O grupo heterocíclico é de preferência um grupo heterocíclico aromático, particularmente de preferência furila, tienila e piridila. 0 "grupo C1-10 alquila de cadeia reta ou ramificada substituída ou não-substituída" para Ri significa um grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada que pode ter um substituinte selecionado do átomo de halo-gênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro), o grupo C1-4 alcóxi inferior acima descrito (particularmente de preferência um grupo metóxi), um grupo amino que pode ser substituído com o grupo C1-4 alquila inferior acima descrito (particularmente de preferência um grupo metila), 0 grupo acila acima descrito (particularmente de preferência um grupo aceti-la) ou um grupo hidroxila, 0 grupo Cm alquiltio inferior acima descrito (particularmente de preferência um grupo metiltio), um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo acilóxi tendo 0 grupo acila acima descrito (particularmente de preferência um grupo acetilóxi), um grupo carboxila, um grupo acila (particularmente de preferência um grupo metoxicarbonila), e um grupo arilóxi tendo 0 grupo arila substituído ou não-substituído acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenóxi e um grupo 4-clorofenóxi). Exemplos preferidos do grupo alquila incluem metila, clorometila, etila, iso-propila, 1 -metil-2-pentila, octila, metoximetila, dimetilaminometila, acetilami-nometila, 1-acetilaminoetila, 1-acetilamino-2-metilpropila, 1-acetilamino-3-metilbutila, 1-acetilamino-3-metiltiopropila, 1-acetilamino-3-carbamoilpropila, 1 -hidróxi-1 -metiletila, 1 -acetóxi-1 -metiletila, 4-carboxibutila, 2-metoxicarbo-niletila, fenoximetila e 4-clorofenoximetila. O "grupo Cm alcóxi inferior" para R, é de preferência um grupo metóxi e um grupo terc-butóxi. O "grupo Cm alquiltio inferior" para R1 é de preferência um grupo metiltio. O "grupo amino substituído ou não-substituído" para R1 significa um grupo amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo Cm alquila inferior acima descrito (particularmente de preferência etila, isopropila e terc-butila), ο grupo acila acima descrito (particularmente de preferência acetila e benzoíla), o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência fenila e 4-metoxifenila) que pode ser substituído com o grupo C-m al-cóxi inferior acima descrito. Exemplos preferidos do grupo amino são etila-mino, isopropilamino, terc-butilamino, fenilamino e 4-metoxifenilamino. O "grupo ureído substituído ou não-substituído" para Ri significa um grupo ureído que pode ter um substituinte selecionado do grupo Cm al-quila inferior acima descrito (particularmente de preferência metila e etila), o grupo acila acima descrito (particularmente de preferência acetila e benzoíla) e o grupo arila acima descrito (particularmente de preferência fenila e 4-metoxifenila) que pode ser substituído com o grupo Cm alcóxi inferior acima descrito, um grupo N, N'-difenilureído sendo preferido. O "grupo C3-10 cicloalquila substituída ou não-substituída" para R1 significa um grupo C3-10 cicloalquila (particularmente de preferência ciclo-propila e ciclohexila) que pode ter um substituinte selecionado do grupo Ct. 10 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência metila, terc-butila e isopentila), um grupo amino, um grupo amino (particularmente de preferência metilamino, etilamino, acetilamino e ben-zilamino) que pode ser substituído com os grupos Cm alquila inferior ou acila acima descritos. Exemplos preferidos do grupo cicloalquila são ciclo-propila, ciclohexila, 1-metilciclohexila, 1-isopentilciclohexila, 1-aminociclohexila, 1-acetilaminociclohexila e 4-ter-butilciclohexila. O "grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila substituída ou não-substituída" para R1 significa um grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila que pode ter um substituinte selecionado do grupo C3.10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência ciclopentila e ciclohexila), o grupo C5-8 ciclo-alquenila acima descrito (particularmente de preferência ciclopentenila e ci-clohexenila), e 0 grupo arila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenila) e onde a porção Cmo alquila é de cadeia reta ou ramificada. Não existe nenhuma restrição especial quanto à posição de substituição. A porção Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada pode ser substituída. Um grupo ciclohexilmetila é preferido como 0 grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila. 0 "grupo arila substituída ou não-substituída" para Ri significa um grupo arila (particularmente de preferência fenila e naftila) que pode ter um substituinte selecionado do grupo Ci-6 alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo metila e terc-butila), o átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro), um grupo nitro, um grupo hidroxila, o grupo Cm alcóxi inferior acima descrito (particularmente de preferência um grupo metóxi), e 0 grupo acila acima descrito (particularmente de preferência um grupo 2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)feniltiocarbonila). Exemplos preferidos do grupo arila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 2-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,6-dimetilfenila, 2-metoxifenila, 2-nitrofenila, 4-nitrofenila, 3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenila e 4-[2-(1 -isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil-tiocarbonil]fenila. O "grupo aralquifa substituído ou não-substituído" para R1 significa um grupo aralquila (particularmente de preferência benzila, fenetila, 3-fenilpropila, naftilmetila e bifenilmetila) que pode ter um substituinte selecionado do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro), um grupo nitro, um grupo amino (particularmente de preferência amino, acetilamino, pivaloilamino, 1-metilciclohexanocarbonil-amino, terc-butoxicarbonilamino e benzoilamino) que pode ser substituído com 0 grupo Cm alquila inferior acima descrito ou 0 grupo acila acima descrito, e um grupo hidroxila, e onde 0 grupo Cm alquila inferior é de cadeia reta ou ramificada. Não existe nenhuma restrição especial quanto à posição de substituição. A porção Cm alquila inferior de cadeia reta ou ramificada pode ser substituída. Exemplos preferidos do grupo aralquila incluem benzila, fenetila, 3-fenilpropila, 2-naftilmetila, 4-bifenilmetila, benzidrila, 2-clo-rofenilmetila, 3-clorofenilmetila, 4-clorofenilmetila, 2-nitrofenilmetila, 4-nitrofeniImetiIa, 2-pivaloilaminofenilmetila, 2-(1-metilciclohexanocarbonilami-no)fenilmetila, 2-ter-butoxicarbonilaminofenilmetila, 3-acetilaminofenilmetila, 3-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenilmetila, a-aminobenzila, a-acetil-aminobenzila, a-(1-metilciclohexanocarbonilamino)benzila, α-benzoilamino- benzila, α-aminofenetila, α-acetilaminofenetila e 1-acetilamino-2-(4-hidroxi-fenil)etila. 0 "grupo arilalquenila substituída ou não-substituída" para Ri significa um grupo arilalquenila (particularmente fenilvinila) que pode ter um substituinte selecionado do grupo Ci-6 alquila inferior de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência metila e terc-butila), o átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro), um grupo nitro, e um grupo hidroxila, o grupo 2-fenilvinila sendo preferido. O "grupo ariltio substituído ou não-substituído" para Ri significa um grupo ariltio (particularmente de preferência um grupo feniltio) que tem um substituinte selecionado do átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro), um grupo nitro e um grupo amino que pode ser substituído com o grupo Ci.4 alquila inferior acima descrito ou o grupo acila acima descrito (particularmente de preferência amino, acetilami-no, pivaloilamino, 1-metilciclohexanocarbonilamino e benzoilamino), um grupo hidroxila, e o grupo halo-Ci-4 alquila inferior ácido (particularmente de preferência um grupo trifluormetila). Exemplos preferidos do grupo ariltio incluem feniltio, 2-pivaloilaminofeniltio, 2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)-feniltio e 2-(1 -metilciclohexanocarbonilamino-4-trifluormetil)feniltio. 0 "grupo anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído com 1 - 3 átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre" para R-ι significa um grupo anel heterocíclico (particularmente de preferência um grupo heterocíclico aromático tal como piridila ou um grupo heterocíclico não aromático tal como piperidila ou pirrolidinila) que pode ter substituintes selecionados do grupo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo metila), um átomo de halogênio (particularmente de preferência flúor e cloro), o grupo acila acima descrito (particularmente de preferência acetila e benzoíla), e um grupo oxo. Exemplos preferidos do mesmo são 3-piridila, 1 -metil-4-piperidila, 1-acetil-4-piperidila, 5-oxo-2-pirrolidinila, 1 -acetil-2-pirrolidinila e 1-benzoil-2-pirrolidinila. Um grupo 4-piperidila tal como um grupo 1 -metil-4-piperidila ou 1 -acetil-4-piperidMa é particularmente preferido. O "grupo heteroarilalquila de 5 ou 6 elementos substituído ou não-substituído" para Ri significa o grupo heteroarilalquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo 2-tenila) que pode ser substituído com o grupo Ci-s alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito {particularmente de preferência um grupo metila) e o átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro). Um grupo 2-tenila é preferido. O "grupo Cm alquila inferior substituída ou não-substituída" para R2 significa um grupo C1-4 alquila inferior (particularmente de preferência um grupo metila) que pode ter 1 - 3 substituintes selecionados do grupo C1.4 al-cóxi inferior acima descrito (particularmente de preferência um grupo metó-xi), um grupo amino que pode ser substituído com 0 grupo C1.4 alquila inferior ou acila acima descrito (particularmente de preferência um grupo dimeti-lamino), 0 grupo Cm alquiltio inferior acima descrito (particularmente de preferência um grupo metiltio), um grupo carbamoíla, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, 0 grupo acila acima descrito (particularmente de preferência um grupo metoxicarbonila) e 0 grupo heterocíclico acima descrito (particularmente de preferência um grupo heterocíclico aromático tal como tienila ou um grupo heterocíclico não aromático tal como tetrahidrofurila). Um grupo tetrahidrofurilmetila é preferido. O "grupo arila substituído ou não-substituído" para R2éo mesmo que para Exemplos preferidos do mesmo são um grupo fenila, um grupo fenila halogenado, um grupo fenila acilamino-substituído e outros. 0 "átomo de halogênio para X-ι, X2l X3 e X4 significa um átomo de halogênio incluindo flúor, cloro, bromo e outros, flúor e cloro sendo preferidos. 0 "grupo Cm alquila inferior" para X1, X2, X3 e X4 é de preferência um grupo metila. 0 "grupo halo-CM alquila inferior" para X1t X2, X3 e X4 significa um grupo Cm alquila inferior (particularmente de preferência um grupo metila) substituído com 0 átomo de halogênio acima descrito (particularmente de preferência flúor e cloro). Um grupo trifluormetila é preferido. 0 "grupo C-m alcóxi inferior" para Xi, X2, X3 e X4 é de preferência um grupo metóxi. 0 "grupo acila" para Xí, X2, X3 e X4 é de preferência um grupo benzoíla. 0 "grupo arila" para X1, X2, X3 e X^ é de preferência um grupo fenila. 0 "grupo C3.10 cicloalquila 1-substituída" para R" significa um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e cicloheptila, de preferência um grupo CS-7 cicloalquila, particularmente de preferência um grupo ciclohexila) que é substituído na posição 1 com substituintes selecionados do grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo Ci-8 alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, iso-pentila, 2,2-dimetilpropila, 4-metilpentila ou 2-etilbutila), 0 grupo C2-10 alque-nila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo C2-8 alquenila tal como 1 -metilvinila, 2-metilvinila ou 3-metil-3-propenila), a C3.i0 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila), 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C5-6 cicloalquenila tal como ciclopentenila ou ciclohexenila), 0 grupo C3.io cicloalquil Cmo alquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquil C1.4 alquila inferior tal como ciclopropilme-tila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, ciclohexilmetila ou 2-ciclohexiletila), 0 grupo arila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenila), 0 grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenil C1-4 alquila inferior tal como benzila e fenetila), e um grupo arilal-quenila (particularmente de preferência 2-fenilvinila). Exemplos preferidos do grupo C^o cicloalquila 1-substituída incluem 1-isopentilciclobutila, 1-iso-propilciclopentila, 1-isobutilciclopentila, 1-isopentilciclopentila, 1-ciclohexil-metilciclopentila, 1-metilciclohexila, 1-etilciclohexila, 1-propilciclohexila, 1-isopropilciclohexila, 1-butilciclohexila, 1-isobutilciclohexila, 1 -pentilciclohe- xila, 1-isopentilciclohexila, 1-(2,2-dimetilpropil)ciclohexila, 1 -(4-metilpentil)-ciclohexila, 1-(2-etilbutil)ciclohexila, 1-ciclopropilciclohexila, 1-biciclohexila, 1 -fenilciclohaxila, 1 -ciclopropilmetilciclohexila, 1 -ciclohexilmetilciclohexila, 1 -(2-ciclopropiletil)ciclohexila1 1 -(2-ciclopentiletil)ciclohexila, 1 -(2-ciclohexil-etil)ciclohexila e 1 -isopentilcicloheptila. O grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada é particularmente preferido como o substituinte na posição 1. O "grupo C5-s cicloalquenila 1-substituída" para R" significa um grupo cicloalquenila (particularmente de preferência um grupo C5-6 cicloalquenila tal como ciclopentenila ou ciclohexenila) que é substituído na posição 1 com substituintes selecionados do grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo alquila tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, iso-pentila, 2,2-dimetilpropila e 4-metilpentila), o grupo C2-10 alquenila de cadeia reta ou ramificada acima descrito (particularmente de preferência um grupo C2-8 alquenila tal como 1-metilvinila, 2-metilvinila ou 3-metil-3-propenila), o grupo C3-10 cicloalquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3.7 cicloalquila tal como ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila), 0 grupo C5-8 cicloalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C5.6 cicloalquenila tal como ciclopentenila ou ciclohexenila), 0 grupo C3-10 cicloalquil Cmo alquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo C3-7 cicloalquil C1.4 alquila inferior tal como ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopentiletila, ciclohexilmetila ou 2-ciclohexiletila), 0 grupo arila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fenila), 0 grupo aralquila acima descrito (particularmente de preferência um grupo fe-nil C1-4 alquila inferior tal como benzila ou fenetila), e 0 grupo arilalquenila acima descrito (particularmente de preferência um grupo 2-fenilvinila). Exemplos preferidos do grupo C5-8 cicloalquenila 1-substituída incluem 1 -isopropil-2-ciclopentenila, 1 -isopropil-3-ciclopentenila, 1 -isobutil-2-ciclo-pentenila, 1 -isobutil-3-ciclopentenila, 1 -isopentil-2-ciclopentenila, 1-isopen-til-3-ciclopentenila, 1 -ciclohexilmetiI-2-ciclopentenila, 1 -ciclohexilmetil-3-ciclopentenila, 1-metil-2-ciclohexenila, 1-metil-3-ciclohexenila, 1-etil-2-ciclo-hexenila, 1 -etil-3-ciclohexenila, 1 -propil-2-ciclohexenila, 1 -propil-3-ciclohe- xenila, 1-isopropil-2-ciclohexenila, 1-isopropil-3-ciclohexenila, 1-butil-2-ciclo-hexenila, 1-butil-3-ciclohexenila, 1-isobutil-2-ciclohexenila, 1 -isobutil-3-ciclo-hexenila, 1 -pentil-2-ciclohexenila, 1 -pentil-3-ciclohexenila, 1 -isopentil-2-ci-clohexenila, 1 -isopentil-3-ciclohexenila, 1-(2,2-dimetilpropil)-2-ciclohexenna, 1- (2,2-dimetilpropil)-3-ciclohexenila, 1-(4-metilpentil)-2-ciclohexenila, 1-(4-metilpentil)-3-ciclohexenila, 1 -ciclopropil-2-ciclohexenila, 1 -ciclopropil-3-ci-clohexenila, 1-ciclohexil-2-ciclohexenila, 1 -ciclohexil-3-ciclohexenila, 1-fenil- 2- ciclohexenila, 1-fenil-3-ciclohexenila, 1 -ciclopropilmetil-2-ciclohexenila, 1 -ciclopropi Imeti l-3-cíclohexenila, 1 -ciclohexilmetil-2-ciclohexenila, 1 -ciclo-hexilmetil-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclopropileti1)-2-ciclohexenila, 1 -(2-ciclopro-piletil)-3-ciclohexenila, 1 -(2-ciclopenti1etil)-2-ciclohexenila, 1 -(2-ciclopentil-etil)-3-ciclohexenila, 1-(2-ciclohexiletil)-2-ciclohexenila e 1 -(2-ciclohexil-etil)- 3- ciclohexenila. O grupo Cmo alquila de cadeia reta ou ramificada é particularmente preferido como substituinte na posição 1. O "composto pró-droga" significa os derivados de compostos da presente invenção tendo um grupo química ou metabolicamente degradável, que apresenta atividade farmacêutica por degradação por meio de hidrólise ou solvólise, ou em condições fisiológicas. O "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer composto que é um sal atóxico formado com o composto representado pela fórmula (I) acima. Exemplos de tal sal incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, sulfatos, nitratos, fosfatos, carbona-tos, bicarbonatos ou percloratos; sais de ácidos orgânicos tais como formi-atos, acetatos, trifluoracetatos, propionatos, tartaratos, glicolatos, succina-tos, lactatos, maleatos, hidroximaleatos, metilmaleatos, fumaratos, adipatos, tartaratos, malatos, citratos, benzoatos, cinamatos, ascorbatos, salicilatos, 2-acetoxibenzoatos, nicotinatos ou isonicotinatos; sulfonatos tais como metano sulfonatos, etano sulfonatos, isetionatos, benzeno sulfonatos, p-tolueno sulfonatos ou naftaleno sulfonatos; sais de aminoácidos ácidos tais como aspargatos ou glutamatos; sais de metais alcalinos tais como sais de sódio ou sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de magnésio ou sais de cálcio; sais de amônio; sais de bases orgânicas tais como trimetilaminas, trietilaminas, sais de piridina, sais de picolina, sais de diciclohexilamina ou sais de Ν,Ν'-etilenodiamina; sais de aminoácidos tais como sais de lisina ou sais de arginina. Dependendo das circunstâncias, hidratos ou solvatos com álcoois podem ser usados.
Mais especificamente, um grupo 1 -isobutilciclohexila, um grupo 1-{2-etilbutil)ciclohexila e um grupo 1-isopentilciclohexila são particularmente preferidos como R na fórmula (I), -CO- é particularmente preferido como Y, um átomo de hidrogênio é particularmente preferido como Xi, X2, X3 e X4, e um grupo isobutirila e um grupo 1-acetil-4-piperidinacarbonila são particularmente preferidos como Z. O composto da presente invenção inibe a atividade de CETP e acredita-se ser um tipo novo e convencional mente desconhecido de um agente preventivo ou terapêutico para hiperlipidemia ou doenças ateroscle-róticas.
Quando usado como uma preparação farmacêutica, 0 composto da presente invenção representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo pode ser normalmente usado junto com veículos, excipientes, diluentes, extensores, desintegradores, estabilizantes, preservativos, tampões, emulsificantes, aromáticos, corantes, adoçantes, agentes intensificadores de viscosidade, agentes intensificadores de sabor, solubilizantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Mais especificamente, 0 composto pode ser formulado em formas de dosagem, tais como comprimidos, pílulas, pós, grânulos, supositórios, injeções, gotas of-tálmicas, drogas líquidas, cápsulas, trociscos, aerossóis, elixires, suspensões, emulsões ou xarope, junto com água, óleo vegetal, álcoois tais como etanol ou álcool benzílico, polietileno glicol, gelatina de gliceroltriacetato, lactose, carboidratos tais como amido, estearato de magnésio, talco, lanoli-na e vaselina, que podem ser administradas por via oral ou parenteral.
As preparações farmacêuticas acima contêm 0 composto da presente invenção representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de CETP e prevenir ou tratar hiperlipidemia, doenças ateroscleróticas ou doenças similares atribuíveis à atividade de CETP. Um especialista na técnica pode facilmente determinar essa quantidade eficaz.
As doses podem variar dependendo do tipo e do grau da doença, dos compostos a ser administrados, da via de administração, da idade, sexo e peso corpóreo dos pacientes. No caso de administração oral, usualmente é desejável administrar o composto (I) a um adulto 1-1000 mg, particularmente 50 - 800 mg por dia. O composto da presente invenção pode ser produzido usando-se o seguinte método, mas é desnecessário dizer que o método de produção do composto da presente invenção não está limitado a este método.
[Etapa 11 O composto (11-2) (na fórmula R, X1t X2> X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado por reação do composto (VI) (na fór- mula Xi, X2l X3, e X4 são como descritos acima) com 0 composto (XII) (na fórmula X representa um átomo de halogênio e R e Y são como descritos acima) na presença de uma base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina ou N-metilpiperazina em um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno, éter, tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano ou hexano, água, ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. O composto (III-2) pode ser sintetizado a partir do composto (II-2) pela etapa 2 a seguir. fEtapa 21 O composto (111-2) (na fórmula R, X1, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se 0 composto (II-2) (na fórmula R, X1, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) reagir na presença de um agente de redução tal como borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, hidreto misto de alumínio e lítio, trifenilfosfina, zinco ou estanho, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano, tolueno, hexano, acetona ou ácido acético, água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. O composto (II-2) ou (IV-2) também pode ser sintetizado a partir do composto (III-2) usando-se a etapa 3 ou 4 a seguir.
[Etapa 31 O composto (11-2) (na fórmula R, Xif X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se 0 composto (111-2) (na fórmula R, X^ X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) reagir na presença de um agente oxidante tal como iodo, peróxido de hidrogênio, permanga-nato de potássio ou sulfóxido de dimetila, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetona, tolueno, hexano, dimetilformamida ou ácido acético, água, ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento.
[Etapa 41 0 composto (IV-2) (na fórmula R, Xi, X2, X3, X4, Y e Y1 são como descritos acima) pode ser sintetizado por reação do composto (III-2) (na fórmula R, X-ι, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) com um halogeneto ácido R1-YX (na fórmula R^ X e Y são como descritos acima), isocianato Rr NY (na fórmula R-ι e Y são como descritos acima), halogeneto carbônico Rr O-YX (na fórmula R1, X e Y são como descritos acima) ou halogenetos tio-carbônicos RrS-YX (na fórmula R1, X e Y são como descritos acima) na presença de uma base tal como piridina, trietilamina, N-metilmorfolina ou N-metilbipiperazina, em um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, di-metoxietano ou hexano, água, ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. Alternativamente, 0 composto (IV-2) pode ser sintetizado por reação do composto (III-2) com ácido carboxílico RrCOOH (na fórmula R1 é como descrito acima) ou ácido tiocarboxílico RrYSH (na fórmula e Y são como descritos acima) usando um agente de acoplamento tal como cloridrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosfo-rilazida ou carbonildiimidazol, na presença de um agente de ativação, se necessário, tal como 1-hidroxibenzotriazol, hidroxissuccinimida ou imida do ácido N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílico, em um solvente orgânico tal como dimetilformamida, diclprometano, clorofórmio, acetonitrila, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetila, tetracloreto de carbono ou tolueno, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. (A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina). Além disso, 0 composto (IV-2) pode ser sintetizado por reação do composto (III-2) com ácido carboxílico R1-COOH (na fórmula Ri é como descrito acima) na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina e na presença de clorocarbonato de etila ou outro, em um solvente orgânico tal como etil acetato ou tetrahidrofurano, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. Quando R1 tem um grupo carboxila, esta etapa acima pode ser conduzida usando-se 0 éster corres- pondente para obter o composto por hidrólise com ácido usando-se o método conhecido. O composto (IV-2) também pode ser sintetizado por subse-qüente realização da etapa 4 depois da etapa 2 acima ou da etapa 7 abaixo ou da etapa 10 abaixo, sem isolamento do composto (III-2). O composto (V-2) pode ser sintetizado por realização da 5 ou 5' a seguir. A etapa 5 é adequado especialmente quando R2 é o grupo alquila inferior que pode ter substituintes e a etapa 5' é adequada especialmente quando R2 é o grupo arila que pode ter substituintes. ÍEtapa 51 O composto (V-2) (na fórmula R, R2, Xi, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se R2-X (na fórmula R2 e X são como descritos acima) e um composto de enxofre como tiossulfato de sódio reagir em um solvente orgânico tal como etanol, metanol, tetrahidrofu-rano, dioxano, dimetoxietano, acetona ou acetonitrila, água, ou uma mistura destes solventes, à temperatura ambiente até a temperatura de aquecimento, e adicionando-se o composto (III-2) (na fórmula R, X1f X2, X3, X* e Y são como descritos acima) e uma solução aquosa básica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio à solução resultante a uma temperatura de resfriamento em gelo a aquecimento. fEtapa 5Ί O composto (V-2) (na fórmula R, R2, X1, X2, X3, X* e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado por reação de R2-SH (na fórmula R2 é como descrito acima) com trimetilsilanoimidazol em tetracloreto de carbono a uma temperatura de resfriamento em gelo à ambiente, adição à solução resultante de uma mistura reacional que resultou da reação do composto (II-2) (na fórmula R, X1, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) com cloreto de sulfurila em tetracloreto de carbono na presença de uma base tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina ou N-metilpiperazina a uma temperatura de resfriamento em gelo à ambiente, e deixando-se a mistura resultante reagir. 0 composto (II1-2) também pode ser sintetizado usando-se o seguinte esquema.
[Etapa 61 O composto (XI) (na fórmula R, X-j, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado por reação do composto (X) (na fórmula Xi)X2,X3eX4 são como descritos acima) com o composto (XII) (na fórmula R, X e Y são como descritos acima) na presença de uma base tal como piri-dina, trietilamina, N-metilmorfolina ou N-metilpiperazina, em um solvente orgânico tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno, éter, dioxano, te-trahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano ou hexano, água, ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento.
[Etapa 71 O composto (111-2) (na fórmula R, X^ X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se 0 composto (XI) (na fórmula R, Χι, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) reagir na presença de uma base tal como acetato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter ou éter diisopropílico, água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento em gelo a aquecimento. O composto (III-2) também pode ser sintetizado pelo esquema a seguir.
[Etapa 81 O composto (VIII) (na fórmula Rn e Ri2 podem ser iguais ou diferentes e são um grupo alquila inferior tal como metila ou etila, e X^ X2, X3 e X4 são como descritos acima) pode ser sintetizado reagindo-se 0 composto (VII) (na fórmula X^ X2, X3 e X4 são como descritos acima) com 0 composto (XIII) (na fórmula Rn, R12 e X são como descritos acima) na presença de uma base tal como hidreto de sódio, trietilamina ou N-metilmorfolina, em um solvente orgânico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento, e deixando-se o produto resultante reagir em um solvente orgânico tal como éter fenílico ou sulfolano ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, com aquecimento.
[Etapa 91 O composto (IX) (na fórmula R, Rn, R12, Xi, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se 0 composto (VIII) (na fórmula Rn, R12, Xi, X2, X3 e X4 são como descritos acima) reagir na presença de um agente de redução tal como cloreto estanoso, zinco, ferro, diti-onito de sódio, sulfeto de sódio ou dissulfeto de sódio, em um solvente orgânico tal como etil acetato, ácido acético, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano ou tolueno, água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento, e reagindo-se o produto resultante com 0 composto (XII) (na fórmula R, X e Y são como descritos acima) na presença de uma base tal como piridina, trietila-mina, N-metilmorfolina ou N-metilpiperazina, em um solvente orgânico tal como clorofórmio, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, éter, dioxano, éter diisopropílico, dimetoxietano, tolueno ou hexano, água, ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento.
[Etapa 101 O composto (111-2) (na fórmula R, X1f X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se 0 composto (IX) (na fórmula R, Rn, R12, Xi, X2, X3, X4 e Y são como descritos acima) reagir na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter ou éter diisopropílico, água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. O composto (VI) também pode ser sintetizado a partir do composto (VIII) pela etapa 11 a seguir.
[Etapa 111 0 composto (VI) (na fórmula X2, X3 e X4 são como descritos acima) pode ser sintetizado deixando-se 0 composto (VIII) (na fórmula Rn, R12, Xi, X2l X3 e X4 são como descritos acima) reagir na presença de um agente de redução tal como cloreto estanoso, zinco, ferro, ditionito de sódio, sulfeto de sódio e dissulfeto de sódio, em um solvente orgânico tal como etil acetato, ácido acético, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, éter diiso-propílico, dimetoxietano e tolueno, água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento, e deixando-se 0 produto resultante reagir na presença de uma base tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbo-nato de sódio, em um solvente orgânico tal como metanol, tetrahidrofurano, etanol, dioxano, éter, éter diisopropílico ou dimetoxietano, água, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento, e deixando-se 0 produto reagir na presença de um agente oxidante tal como iodo, peróxido de hidrogênio, permanganato de potássio ou sulfóxido de dimetila, em um solvente orgânico tal como metanol, etanol, éter, dioxano, tetrahidrofurano, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetona, tolueno, hexano, dimetilformamida ou ácido acético, água, ou uma mistura destes solventes, ou na ausência de solvente, a uma temperatura de resfriamento a aquecimento. O composto (I) assim obtido pode ser isolado e purificado usan-do-se 0 método conhecido para separação e purificação, tal como concentração, concentração à pressão reduzida, extração, cristalização, recristali-zação ou cromatografia. O composto da presente invenção contém um ou mais dos este-reoisômeros devido à presença do carbono assimétrico. Estes isômeros e misturas dos mesmos estão todos incluídos no escopo da presente invenção. Melhor Modo de Realização da Invenção A seguir a presente invenção será descrita detalhadamente com referência aos exemplos e exemplo de teste, mas a presente invenção não está limitada aos mesmos.
Exemplo 1 Síntese de dissulfeto de bis-[2-(pivaloilamino)fenila] (fórmula (I); R = t-butila, Χι, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = 2-(pivaloilamino)feniltio) Etapa 1} Uma mistura de dissulfeto de bis-(2-aminofenila) (8,00 g), piridina (6,5 ml) e clorofórmio (150 ml) foi agitada a 0°C, à qual cloreto de pivaloíla (83 ml) foi adicionado em gotas. Depois de completada a adição, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. Depois de secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evaporação, foi obtido um material sólido. O sólido assim obtido foi lavado com éter-hexano e recolhido por filtração para dar 0 composto desejado (11,15 g; rendimento: 83%).
Exemplo 2 Síntese de dissulfeto de bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenila (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexila, X1, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = 2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]feniltio) i) Uma suspensão de hidreto de sódio 60% (980 mg) em tetrahi-drofurano (80 ml) foi agitada à temperatura ambiente e uma solução de te-trahidrofurano (10 ml) contendo ácido ciclohexanocarboxílico (3,00 g) foi adicionada em gotas. Depois de completada a adição, uma mistura foi agitada por 1 h e resfriada para 0°C, seguida da adição em gotas de uma solução de ciclohexano (18,7 ml) contendo isopropilamida de lítio 1,5 M. Em seguida, depois de agitação à temperatura ambiente por 1,5 hora e resfriamento para 0°C, uma solução de tetrahidrofurano (10 ml) contendo 1-bromo-2-etilbutano (4,64 g) foi adicionada em gotas. A solução foi gradativamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. Água e uma solução de cloridrato a 10% foram adicionadas a esta solução reacional e a solução foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois de secagem, a solução resultante foi concentrada para obter ácido 1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxílico (3,17 g, rendimento: 64%). ii) Uma mistura de ácido 1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbo- xílico (1,50 g) obtido no item i) acima, cloreto de oxalila (0,85 ml), cloreto de metileno (20 ml) e uma pequena quantidade de dimetilformamida foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, concentrada à pressão reduzida para obter cloreto de 1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonila como um produto bruto.
Etapa 1) Uma solução de piridina (20 ml) contendo dissulfeto de bis-(2-aminofenila) (825 mg) foi agitada à temperatura ambiente e produto bruto cloreto de 1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonila obtido no item ii) acima foi adicionado em gotas. Depois de completada a adição, a solução foi agitada por uma noite a 100°C. Depois de concentração à pressão reduzida, água foi adicionada à solução reacional e a solução foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguida de concentração. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 1:1) para obter o composto desejado (667 mg, rendimento: 32%).
Exemplos 3-8 Os compostos mostrados nas Tabelas 1 e 2 foram obtidos da mesma maneira que nos exemplos 1 e 2.
Tabela 1 Tabe a 2 Os compostos 1-1 a 1-19 mostrados nas Tabelas 3 e 4 foram obtidos da mesma maneira que nos exemplos 1 e 2. Tabela 3 Tabela 4 Exemplo 9 Síntese de N-(2-mercaptofenil)-2,2-dimetilpropionamida (fórmula (I); R = t-butila, X-ι, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = um átomo de hidrogênio) Etapa 2) Uma mistura de dissulfeto de bis-[2-(pivaloilamino)-fenila] (300 mg) obtido no exemplo 1 acima em metanol (0,4 ml) - tetrahi-drofurano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Borohidreto de sódio (70 mg) foi adicionado a mesma e a solução resultante foi refluxada com aquecimento por 4 horas. Depois de resfriamento e adição de ácido clorídrico 10%, a solução resultante foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois de secagem, a solução foi concentrada e 0 resíduo resultante foi separado e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 10:1) para obter 0 composto desejado (84 mg; rendimento: 28%).
Exemplo 10 Síntese de N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexila, X1( X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = um átomo de hidrogênio) Etapa 2) Uma mistura de dissulfeto de bis-[2-[1 -(2-etilbutil)-ciclohexanocarbonilamino)fenila] (667 mg) obtido no exemplo 2 acima, trife-nilfosfina (577 mg), dioxano (8 ml) e água (4 ml) foi agitada por uma hora a 50°C. Depois de se deixar a misturar esfriar, uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi adicionada a mesma. A camada aquosa foi lavada com hexano e neutralizada com uma solução a 10% a de cloridrato. Depois de extração com etil acetato, a solução foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois de secagem, a solução foi concentrada e 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 15:1), 0 que resultou no composto desejado (378 mg, rendimento: 56%). Tabela 5 Exemplo 11 Síntese de N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida (fórmula (I); R= 1-isopentilciclohexila, Xi, X2l X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = um átomo de hidrogênio) Etapa 6) N-[2-(1 -isopentilciclohexano)carboniltiofenil]-1 -isopen-tilciclohexanocarboxamida (fórmula (XI); R = 1-isopentilciclohexila, Xi, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila) Uma solução de piridina (500 ml) contendo 2-aminotiofenol (15,8 g) foi agitada à temperatura ambiente e 2 volumes iguais de cloreto de 1-isopentilciclohexanocarbonila foram adicionados em gotas. Depois de completada a adição, a solução foi agitada por duas horas a 60°C e deixada esfriar. Depois de remoção da piridina à pressão reduzida, água foi adicionada e a solução foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, ácido clorídrico e salmoura saturada, nesta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução resultante foi concentrada à pressão reduzida para dar 0 composto desejado na forma de uma substância oleosa bruta (60 g).
Etapa 7) O produto bruto obtido na etapa 6) acima (60 g) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (60 ml) - tetrahidrofurano (60 ml) em uma atmosfera de argônio. Hidróxido de potássio (24,2 g) foi adicio- nado e a solução foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. Depois de agitação, água (50 ml) foi adicionada, a solução foi lavada com hexano (50 ml x 3) e a camada aquosa foi acidificada com sulfato ácido de potássio, seguida de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido por evaporação à pressão reduzida. O produto cristalino depositado resultante foi lavado com pentano e recolhido por filtração para obter o composto desejado (23,1 g, rendimento: 60%).
Exemplos 12-18 Os compostos mostrados nas Tabelas 6 e 7 foram obtidos da mesma maneira que no exemplo 11.
Tabela 6 Também, os compostos 11-1 e 11-2 mostrados na Tabela 8 fo- ram obtidos da mesma maneira que no exemplo 11.
Tabela 8 Exemplo 19 Síntese de N-(2-mercapto-5-metoxifenil)-1 -metilciclohexanocarboxamida (fórmula (I); R = 1 -metilciclohexila, Xi, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, X2 = metóxi, Y = carbonila, Z = um átomo de hidrogênio) Etapa 8) S-(4-metóxi-2-nitrofenil) Ν,Ν-dimetiltiocarbamato) (fórmula (VIII), Rn, R12 = metila, Xh X3, X, = um átomo de hidrogênio, X2 = metóxi) Uma solução de dimetilformamida (20 ml) contendo 4-metoxi-2-nitrofenol (4,00 g) foi adicionada em gotas a uma suspensão de hidreto de sódio (1,04 g) em dimetilformamida (40 ml) a 0°C com agitação. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, cloreto de dimetiltiocarbamoíla (3,65 g) foi então adicionado a mesma e a solução foi agitada por uma hora a 80°C. Depois de se deixar a solução esfriar, água foi adicionada e a solução foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 5%, água e salmoura saturada, e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi concentrada e éter - hexano foi adicionado ao resíduo assim obtido. Um sólido depositado foi recolhido por filtração para obter um sólido amarelo (5,11 g; rendimento: 84%). Em seguida, éter (10 ml) foi adicionado ao produto resultante (3,50 g). Depois de agitação por uma hora a 210°C, a solução foi deixada esfriar. A solução resultante foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano: etil acetato = 7:1 - 3:2) para obter 0 composto desejado (3,35 g, rendimento: 96%).
Etapa 9) S-[2-(1-metilciclohexanocarbonilamino)-4-metoxifenil) Ν,Ν-dimetiltiocarbamato (fórmula (IX); R = 1-metilciclohexila, Rn, R12 = me-tila, Χι, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, X3 = metóxi, Y = carbonila) Uma solução de etil acetato (75 ml) contendo 0 composto (2,00 g) obtido na etapa 8) acima e SnCI2.2H20 (3,65 g) foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Etil acetato (100 ml) foi adicionado à solução e em seguida uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi ainda adicionada. Sulfato de magnésio foi adicionado à mistura e 0 sólido depositado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para obter S-(2-amino-4-metoxifenil) Ν,Ν-dimetiltiocarbamato (1,64 g, rendimento: 93%). Depois da adição de piridina (2,9 ml) e clorofórmio (20 ml), cloreto de 1 -metiiciclo-hexanocarbonila (1,39 g) foi adicionado em gotas à temperatura ambiente com agitação, seguido de agitação por uma hora. Depois de remoção do solvente por destilação, água foi adicionada e a solução foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido por concentração foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 3:1) para obter 0 composto desejado (2,41 g, rendimento: 95%).
Etapa 10) O composto obtido na etapa 9) acima (250 mg) foi adicionado a uma solução contendo hidróxido de potássio (140 mg) e metanol (1,5 ml) - tetrahidrofurano (0,5 ml), e a mistura foi refluxada por 30 minutos com aquecimento. Depois de se deixar esfriar, água foi adicionada e a camada aquosa foi lavada com hexano. A solução foi acidificada por adição de uma solução aquosa de sulfato ácido de potássio, seguida de extração com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução saturada de salmoura, e foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido depois da concentração foi purificado por cromatografia de coluna (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil· acetato = 40:1) para obter 0 composto desejado (104 mg, rendimento: 42%).
Exemplos 20-24 Os compostos mostrados na Tabela 9 foram obtidos da mesma maneira que no exemplo 19. Tabela 9 Os compostos 19-1 a 19-9 mostrados na Tabela 10 também foram obtidos da mesma maneira que no exemplo 19.
Tabela 10 Exemplo 25 Síntese de S-[2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] tioacetato (fórmula (I); R = 1-isopentilciclohexila, Xi, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = acetila) Etapa 4) Cloreto de acetila (0,17 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de clorofórmio (10 ml) contendo N-(2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexanocarboxamida (600 mg) obtida da mesma maneira que na etapa 2) do exemplo 9, etapa 7) do exemplo 11 ou etapa 10) do exemplo 19 e piridina (0,48 ml) à temperatura ambiente com agitação. A solução foi agitada por uma hora. O resíduo obtido depois da concentração foi purifi- cado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 12:1) para obter o composto desejado (666 mg, rendimento: 98%).
Exemplo 26 Síntese de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]fenil] 2-metiltiopro-pionato (fórmula (I); R = 1-(2-etilbutil)ciclohexila, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = isobutirila) Etapa 4) Cloreto de isobutirila (15,0 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de clorofórmio (300 ml) contendo N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (43,72 g) obtida no exemplo 10 e piridina (27,7 ml) à temperatura ambiente com agitação. A solução foi agitada por uma hora. Depois da concentração, hexano foi adicionado e 0 sólido depositado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 15:1) para obter 0 composto desejado (50,72 g, rendimento: 95%).
Exemplo 27 Síntese de S-[2-(1-isobutilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2-metiltiopropio-nato (fórmula (I); R = 1-isobutilciclohexila, X1( X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = isobutirila) Etapa 4) Cloreto de isobutirila (0,92 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de clorofórmio (25 ml) contendo N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclohexanocarboxamida (2,50 g) obtida no exemplo 18 e piridina (1,8 ml) à temperatura ambiente com agitação. A solução foi agitada por uma hora. O resíduo obtido depois da concentração foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 15:1) para obter 0 composto desejado (2,94 g, rendimento: 95%).
Exemplo 28 Síntese de S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino)fenil] 1-acetilpipe-ridina-4-tiocarboxilato (fórmula (I); R = 1 -(2-etiIbutiI)ciclohexila, Xi, X2l X3, X» = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = 1 -acetil-4-piperidinacarbonila) Etapa 4) Uma solução de clorofórmio (10 ml) contendo N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (933 mg) obtida no exemplo 10 e piridina (0,5 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de clorofórmio (10 ml) contendo ácido 1-acetilisonipecótíco (500 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (616 mg) e 1-hidroxibenzo-triazol (435 mg) à temperatura ambiente. A solução foi agitada por uma hora. Depois da agitação, água foi adicionada e a solução foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido depois da concentração foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano: etil acetato = 4:1 - clorofórmio : metanol = 10:1) para obter 0 composto desejado (1,08 g, rendimento: 79%).
Exemplo 28' O composto do exemplo 28 (fórmula (I); R = 1 -(2-etilbutií) ciclo-hexila, X-ι, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = 1 -acetil-4-piperidinacarbonila) foi sintetizado usando-se um outro método de síntese.
Etapa 4) Trietilamina (541 ml) foi adicionada a uma suspensão de etil acetato (2 litros) contendo ácido 1-acetilisonipecótico (331 g) em uma corrente de argônio. A solução foi agitada com resfriamento em gelo. Uma solução de etil acetato (400 ml) contendo clorocarbonato de etila (185 ml) foi adicionada em gotas e a mistura foi ainda agitada por 100 min com aumento espontâneo da temperatura. Depois de resfriamento em gelo, uma solução de etil acetato (2 litros) de N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclohexanocarboxamida (618 g) obtida no exemplo 10 foi adicionada em gotas à solução reacional, que foi agitada por mais 15 minutos com resfriamento em gelo. Depois da agitação, ácido clorídrico 1 N (1,3 litro) foi adicionado, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e uma solução sa- turada de salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido depois da concentração foi dissolvido com éter diisopropílico (2,5 litros) e a solução foi agitada para cristalização para obter um cristal bruto. O cristal foi ainda dissolvido com éter diisopropílico (5,5 litros) com aquecimento e a solução foi agitada para cristalização para obter o composto desejado (505 g, rendimento: 55%).
Exemplos 29-65 Os compostos mostrados nas Tabelas 11-17 foram obtidos da mesma maneira que os exemplos 25, 26, 27, 28 ou 28'.
Tabela 11 Tabela 12 Tabela 13 Tabela 14 Tabela 15 Tabela 16 Tabela 17 Os compostos 25-1 a 25-109 mostrados nas Tabelas 18 a 27 foram obtidos da mesma maneira que nos exemplos 25 a 28.
Tabela 18 Tabela 19 Tabela 20 Tabsia 21 Tabela 22 Tabela 23 Tabela 24 Tabela 25 Tabela 26 Tabela 27 Exemplo 66 Síntese de S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonilamino)fenil] 2,2-dimetiltiopropionato (fórmula (I); R = 1-isopropilciclohexila, X1( X4 = um átomo de hidrogênio, X2, X3 = um átomo de cloro, Y = carbonila, Z = pivaloíla) Etapa 4) Uma solução de tetrahidrofurano (0,5 ml) - metanol (1 ml) contendo S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclohexanocarbonilamino)-fenil] N,N-dimetiltiocarbamato (86 mg) obtido da mesma maneira que na etapa 9) do exemplo 19 e hidróxido de potássio (50 mg) foi refluxada por 30 minutos com aquecimento. Depois de a solução ter sido deixada esfriar, água foi adicionada e a camada aquosa foi lavada com hexano. Em seguida, a camada aquosa foi acidificada com sulfato ácido de potássio e foi extraída com clorofórmio (10 ml). Piridina (0 μΙ) foi adicionada ao extrato resultante, e cloreto de pivaloíla (41 μΙ) foi então adicionado ao extrato à temperatura ambiente com agitação. A solução foi agitada por uma hora. Depois da concentração, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 20:1) para obter 0 composto desejado (24 mg, rendimento: 27%).
Exemplos 67-81 Os compostos mostrados nas Tabelas 28-30 foram obtidos da mesma maneira que no exemplo 66.
Tabela 28 Tabela 29 Tabela 30 Os compostos 66-1 a 66-53 mostrados nas Tabelas 31 a 35 também foram obtidos da mesma maneira que no exemplo 66.
Tabela 31 Tabela 32 Tabela 33 Tabela 34 Tabela 35 Exemplo 82 Síntese de dissulfeto de bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbo-nilamino)fenila] (fórmula (I); R = 1-isopentilciclohexíla, X4 = um átomo de hidrogênio, X2, X3 = um átomo de cloro, Y = carbonila, Z = 4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)feniltio) Etapa 10) N-(4,5-dicloro-2-mercaptofenil)-1-isopentilciclohexa-nocarboxamida (fórmula (III-2); r = 1 -isopentilciclohexila, X1: X4 = um átomo de hidrogênio, X2, X3 = um átomo de cloro, Y = carbonila) Uma solução de tetrahidrofurano (2 ml) - metanol (1 ml) contendo S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclohexanocarbonilamino)fenil] N,N-dimetiltiocarbamato (400 mg) obtido da mesma maneira que na etapa 9 do exemplo 19 e hidróxido de potássio (180 mg) foi refluxada por 2 horas com aquecimento e a mistura resultante foi deixada esfriar. Depois da adição de água, a camada aquosa foi lavada com hexano, foi acidificada com uma solução aquosa saturada de sulfato ácido de potássio e foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro.
Depois da remoção do sulfato de sódio anidro por filtração, o solvente orgânico foi removido por destilação à pressão reduzida para obter o composto bruto.
Etapa 3) Uma solução do produto bruto obtido na etapa 10) em sulfóxido de dimetila (5 ml) foi agitada por 2 horas a 130°C e a mistura foi deixada esfriar. Água foi adicionada à solução, que foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido depois da concentração foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 30:1) para obter o composto (20 mg, rendimento: 60%).
Tabela 36 O composto 82-1 mostrado na Tabela 35 foi obtido da mesma maneira que no exemplo 82.
Exemplo 83 Síntese de dissulfeto de 2-tetrahidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclohexanocar-oilamino)fenila (fórmula (I); R = 1-isopentilciclohexila, Χ-ι, X2, X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = 2-tetrahidrofurfutilmetiltio) Etapa 5) Uma solução de etanol (6 ml) - água (6 ml) contendo cloreto de tetrahidrofurfurila (3,0 g) e tiossulfato de sódio (4,13 g) foi refluxada por 17 horas com aquecimento e a mistura foi deixada esfriar. Etanol foi removido à pressão reduzida e uma solução aquosa de sal de Bunte foi obtida. Uma solução aquosa (1 ml) de N-(2-mercaptofenil)-1- isopentilciclohexanocarboxamida (380 mg) obtida como no exemplo 11 e hidróxido de sódio (50 mg) foi adicionada em gotas à solução a 0°C e a solução foi agitada por 1,5 hora. Depois da adição de éter, a camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 resíduo obtido por concentração à pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 8:1) para obter o composto desejado (128 mg, rendimento: 24%). Exemplo 84 Síntese de fenil 2-pivaloilaminofenil dissulfeto (fórmula (I); R = t-butila, X·,, X2l X3, X4 = um átomo de hidrogênio, Y = carbonila, Z = feniltio) Etapa 5') Trimetilsilano-imidazol (202 mg) foi adicionado a uma solução de tetracloreto de carbono (5 ml) contendo tiofenol (159 mg). A solução foi agitada por duas horas à temperatura ambiente. O imidazol depositado foi removido por filtração para obter uma solução.
Em seguida, cloreto de sulfurila (97 mg) e trietilamina (1 gota) foram sucessivamente adicionados a uma solução de tetracloreto de carbono (5 ml) contendo dissulfeto de bis-[2-(pivaloilamino)fenila] (300 mg) obtido como na etapa 1 do exemplo 1 a 0°C. A solução foi agitada por 1,5 hora à mesma temperatura e foi adicionada em gotas à solução acima resfriada em um banho de sal gelado e a mistura foi continuamente agitada por 2,5 horas. Depois de completada a reação, água foi adicionada e a solução foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido à pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (um solvente de desenvolvimento; hexano : etil acetato = 12:1) para obter 0 composto desejado (337 mg, rendimento: 74%).
Tabela 37 A seguir são mostrados os resultados do teste quanto ao efeito inibidor da atividade de CETP dos compostos da presente invenção. [Exemplos de Testei (1) Preparação de lipoproteína doadora Brometo de potássio (KBr) foi adicionado ao plasma de indivíduos sadios (40 ml) para ajustar a gravidade específica em d = 1,125 g/ml. Centrifugação por gradiente de densidade (227.000 x g, 4°C, 17 horas) foi realizada para obter uma fração com gravidade específica d > 1,125 g/ml {fração HDL3). A fração assim obtida foi dialisada contra uma solução de PBS [10 mM Na2HP04 /10 mM NaH2P04 / 0,15 M NaCI /1 mm EDTA (pH 7,4)]. Em seguida, colesterol rotulado com trítio (10 nM) (50,3 Ci/mM) foi dissolvido em etanol 95% e adicionado gradualmente à fração de HDL3 acima com agitação. A solução foi incubada por 18 horas a 37°C [o colesterol rotulado com trítio foi esterificado por este procedimento pela ação de leciti-na:colesterol aciltransferase (LCAT) presente na superfície de HDL3 e transportado para o interior de HDL3 como éster de colesterol rotulado com trítio ([3H]CE)]. Depois de incubação, KBr foi adicionado e a gravidade específica foi ajustada em d = 1,21 g/ml. Centrifugação por gradiente de densidade (227.000 x g, 4°C, 17 horas) foi realizada e a fração com d < 1,21 g/ml foi colhida. A fração assim obtida foi dialisada contra a solução de PBS acima para obter HDL3 que absorveu [3H] CE {[3H]CE-HDL3, gravidade específica: 1,125 < d < 1,21, atividade específica: 101.000 dpm/nM), que serviu como lipoproteína doadora. (2) Preparação de lipoproteína aceptora Solução salina fisiológica (gravidade específica d = 1,006 g/ml) foi colocada sobre o plasma de indivíduos sadios (100 ml). Centrifugação por gradiente de densidade (227.000 x g, 4°C, 4 horas) foi realizada e a fração com gravidade específica d > 1,006 g/ml foi colhida. KBr foi adicionado à fração assim obtida para ajustar a gravidade específica em d = 1,063 g/ml e centrifugação por gradiente de densidade (227.000 x g, 4°C, 20 horas) foi realizada para colher a fração com gravidade específica d > 1,063 g/ml. A fração assim obtida foi dialisada contra a solução de PBS acima para obter frações contendo IDL e LDL (gravidade específica: 1,006 < d < 1,063), que serviu como lipoproteína aceptora.
Exemplo de teste 1: Efeito inibidor da atividade de CETP in vitro em plasma total Plasma contendo [3H] CE-HDL3 (600.000 dpm/ml) foi preparado adicionando-se a lipoproteína doadora obtida no item (1) acima ao plasma de indivíduos sadios. Uma solução de amostra foi preparada usando-se uma solução 1:1 de N-metilpirrolidona e polietileno glicol 400 como solven- te. A solução de amostra ou o solvente apenas (2 μΙ) e o plasma contendo [3H] CE-HDL3 (100 μΙ) foram adicionados a microtubos e incubados por 4 horas a 37°C ou 40°C. Depois de resfriamento com gelo, uma solução de TBS (20 mM Tris / 0,15 M NaCI (pH 7,4) contendo cloreto de magnésio 0,15 M e sulfato de dextrano 0,3% (100 μΙ) foram adicionados a cada microtubo e bem misturados. Depois de deixar os microtubos repousarem a 4°C por 30 minutos, centrifugação (8.000 rpm, 4°C, 10 minutos) foi realizada e a radioatividade do sobrenadante resultante (fração de HDL) foi determinada com um contador de cintilação. A diferença entre os valores obtidos depois da incubação a 4°C e 37°C com o solvente apenas foi tomada como a atividade de CETP e uma diminuição (%) dos valores medidos produzidos pelas amostras foi tomada como a taxa de inibição (%) da atividade de CETP. Com base na taxa de inibição (%) da atividade de CETP, o valor de IC5o de cada amostra foi calculado.
Os resultados estão mostrados nas Tabelas 38-48.
Exemplo de teste 2: Efeito inibidor da atividade de CETP ex vivo em plasma de camundongos transqênicos Amostras foram suspensas em uma solução a 0,5% de metilce-lulose e administradas por via oral usando uma sonda de plástico a camundongos transgênicos com gene de CETP humano introduzido (doravante denominados camundongos; preparados usando o método descrito no Pedido de Patente Japonesa N° Hei 8-130660), que jejuaram por uma noite. Sangue foi colhido antes da administração e 6 horas depois da administração a atividade de CETP no plasma foi determinada usando-se o seguinte método.
Lipoproteína doadora ([3H] CE-HDL3, contendo 0,21 pg de co-lesterol) obtida no item (1) acima, lipoproteína aceptora obtida no item (2) acima (contendo 21 mg de colesterol) e 0,9 μΙ de plasma de camundongos foram adicionados a microtubos. O volume total foi ajustado em 600 μΙ/tubo com uma solução de TBS [10 mM Tris / 0,15 M NaCI (pH 7,4)]. Os microtubos foram incubados por 15 horas a 37°C ou 4°C. Em seguida, uma solução de TBS resfriada com gelo (400 μΙ/tubo) e uma solução a 0,3% de sul- fato de dextrano (100 μΙ/tubo) contendo cloreto de magnésio 0,15 M foram adicionadas aos microtubos e bem misturadas. Depois de deixar os micro-tubos repousarem por 30 minutos a 4°C, centrifugação (8.000 rpm, 4°C, 10 minutos) foi realizada e a radioatividade do sobrenadante resultante (fração de HDL) foi determinada com um contador de cintilação. A diferença entre os valores medidos obtidos por incubação de plasma de camundongos individuais a 4°C e 37°C antes da administração das amostras foi tomada como a atividade de CETP e uma diminuição (%) dos valores medidos depois da administração das amostras foi tomada como a taxa de inibição (%) da atividade de CETP.
Os resultados estão mostrados nas Tabelas 38-48.
Tabela 38 Tabela 39 Tabela 40 Tabela 41 Tabela 42 Tabela 43 Tabela 44 Tabela 45 Tabela 46 Tabela 47 Tabela 48 Aplicabi idade Industrial Os resultados dos testes acima revelam que os compostos (I) da presente invenção possuem um efeito inibidor da atividade de CETP excelente. Assim, os compostos podem reduzir IDL, VLDL e LDL, que agravam a aterosclerose, e aumentar a HDL que age como inibidor da mesma e, portanto, são úteis como um tipo novo, convencionalmente desconhecido, de um agente preventivo ou terapêutico para hiperlipidemia. O composto também é útil como agente preventivo ou terapêutico para doenças ateroscleró-ticas.
REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser S-[2-[1-(2-etilbuti!)ci-clohexanocarbonilamino]fenil]-2-metiltiopropionato.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1.
3. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir hiperlipidemia ou aterosclerose.
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