JPH07228530A - 抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＡＣＡＴの活性及び細胞内のコレステロール
輸送を阻害することにより、血中コレステロールを低下
させ、マクロファージの泡沫化を抑制する毒性の少ない
新規な抗高脂血症剤および抗動脈硬化症剤を提供するこ
と。 【構成】 ５−クロロ−１−ドデシル−２−メチルベン
ゾイミダゾール、１−ドデカノイル−２−メチルベンゾ
イミダゾール、２−エトキシカルボニルメチル−１−テ
トラデカノイルベンゾイミダゾール、１−ドデカノイル
−２−メルカプトベンゾイミダゾール、これらの類縁化
合物又はこれらの薬学的に許容される塩を有効成分とす
る抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗高脂血症剤お
よび抗動脈硬化症剤に関し、さらに詳しくは血中コレス
テロール低下作用を有する抗高脂血症剤およびマクロフ
ァージ泡沫化抑制作用を有する抗動脈硬化症剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】生活水準が向上するに従い、高カロリー
・高コレステロール食を多く含む食生活が増加してい
る。これに人口の高齢化が加わり、高脂血症およびそれ
に起因する動脈硬化性疾患が急増し大きな社会問題とな
っている。高脂血症・動脈硬化症の薬物療法としてはお
もに血中脂質を低下させることがおこなわれているが、
残念ながら動脈硬化病巣そのものの退縮が期待できる薬
物は現在のところない。そもそも、動脈硬化症は、血管
の内膜肥厚と脂質蓄積という特徴的な病変であり、その
薬物療法として上記の血中脂質を低下させる薬物が用い
られているが、最近の生化学的知見から動脈硬化病巣の
形成に中心的な役割をはたしているマクロファージの泡
沫化を抑えることで、動脈硬化病巣そのものの退縮が期
待されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、アシル CoA
コレステロール アシル トランスフェラーゼ（いわ
ゆるＡＣＡＴ）の活性及び細胞内のコレステロール輸送
を阻害することにより、血中コレステロールを低下さ
せ、マクロファージの泡沫化を抑制する毒性の少ない新
規な抗高脂血症剤および抗動脈硬化症剤を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この目的
を達成するため研究を続けた結果、特定の構造を有する
縮合イミダゾール化合物若しくはそれらの薬学的に許容
される塩がＡＣＡＴ阻害作用及び細胞内コレステロール
輸送阻害作用を有し、すぐれた血中コレステロール低下
作用を有する抗高脂血症剤として、さらに、マクロファ
ージ泡沫化抑制作用を有する抗動脈硬化症剤として有用
な医薬化合物であることを見いだし、本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明は、下式Ｉ又はIIで表わさ
れる縮合イミダゾール化合物若しくはそれらの薬学的に
許容される塩を有効成分とする抗高脂血症剤及び抗動脈
硬化症剤を提供する。

【０００５】

【化２】

【０００６】［内部にＡを有する６員環は、ベンゼン環
または６員環の不飽和含窒素ヘテロ環を表わし；Ｒ₁ な
らびにＲ₄ はそれぞれアルキルまたはアルキルカルボニ
ル基を表わし；Ｒ₂ は水素原子、アルキル、ヒドロキ
シ、メルカプトおよびアルキルチオ基を表わし；Ｒ₅ は
水素原子、アルキルまたはアルキルカルボニル基を表わ
し；Ｒ₃ ならびにＲ₆ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、アシル
アミノおよびスルフォンアミド基を表わし；Ｘは酸素ま
たは硫黄原子を表わし；ｎ₁ ならびにｎ₂ はそれぞれ１
から３の整数を表わす。］

【０００７】以下に本発明の化合物について詳細に説明
する。式ＩおよびＩＩにおいて、内部にＡを有する６員
環により表される６員環の不飽和含窒素ヘテロ環として
は、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環が挙げられ
る。式ＩおよびＩＩにおいてＲ₁ ならびにＲ₄ によって
表わされるアルキル基としては炭素数１〜１８のアルキ
ル基（例えば、メチル、ブチル、オクチル、ドデシル、
オクタデシル基）が挙げられる。アルキルカルボニル基
としては炭素数１〜１８のアルキルカルボニル（例え
ば、アセチル、ブタノイル、オクタノイル、テトラデカ
ノイル、オクタデカノイル基）が挙げられる。これらに
含まれるアルキル基は直鎖状、分岐状あるいは環状のい
ずれの場合も含み、更に置換基を有していても良い。式
ＩにおけるＲ₁ としては、炭素数６〜１８のアルキル
基、ベンジル基、炭素数１０〜１８のアルキルカルボニ
ル基が好ましい。又、式ＩＩにおいてＲ₄ としては、炭
素数６〜１８のアルキル基、炭素数２〜１８のアルキル
カルボニル基が好ましい。

【０００８】式ＩにおいてＲ₂ によって表わされるアル
キル基としては炭素数１〜１８のアルキル基（例えば、
メチル、ブチル、オクチル、ドデシル、オクタデシル
基）が挙げられる。アルキルチオ基としては炭素数１〜
１８のアルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ブチルチ
オ、オクチルチオ、ドデシルチオ、オクタデシルチオ
基）が挙げられる。これらに含まれるアルキル基は直鎖
状、分岐状あるいは環状のいずれの場合も含み、更に置
換基を有していても良い。式ＩにおけるＲ₂ としては、
水素原子、炭素数１〜６のアルキル基（特に、低級アル
キル基）、低級アルキルチオ基が好ましい。ここで、低
級とは、炭素数１〜３をいう（以下、同じ）。式ＩＩに
おいてＲ₅ によって表わされるアルキル基としては炭素
数１〜１８のアルキル基（例えば、メチル、ブチル、オ
クチル、ドデシル、オクタデシル基）が挙げられる。ア
ルキルカルボニル基としては炭素数１〜１８のアルキル
カルボニル（例えば、アセチル、ブタノイル、オクタノ
イル、テトラデカノイル、オクタデカノイル基）が挙げ
られる。これらに含まれるアルキル基は直鎖状、分岐状
あるいは環状のいずれの場合も含み、更に置換基を有し
ていても良い。式ＩＩにおけるＲ₅ としては、炭素数１
〜１６のアルキル基が好ましい。

【０００９】式ＩおよびＩＩのＲ₃ ならびにＲ₆ におけ
るハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子が挙げられ、塩素原子が特に好ましい。アルキ
ル基としては炭素数１〜１８のアルキル基（例えば、メ
チル、ブチル、オクチル、ドデシル、オクタデシル基）
が挙げらる。アルコキシ基としては炭素数１〜１８のア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、ブトキシ、オクチルオ
キシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ基）が挙げ
らる。アルコキシカルボニル基としては炭素数１〜１８
のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、
ドデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボ
ニル基）が挙げらる。カルバモイル基としては炭素数０
〜１８のカルバモイル基（例えばカルバモイル、メチル
カルバモイル、ジエチルカルバモイル、オクチルカルバ
モイル、ヘキサデシルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル基）が挙げらる。スルファモイル基としては炭素数
０〜１８のスルファモイル基（例えばスルファモイル、
メチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、オク
チルスルファモイル、ヘキサデシルスルファモイル、フ
ェニルスルファモイル基）が挙げらる。

【００１０】アシルアミノ基としては炭素数１〜１８の
アシルアミノ基（例えばアセチルアミノ、ブタノイルア
ミノ、オクタノイルアミノ、ヘキサデカノイルアミノ、
ベンゾイルアミノ基）が挙げらる。スルフォニルアミノ
基としては炭素数１〜１８のスルフォニルアミノ基（例
えばメタンスルフォニルアミノ、ブタンスルフォニルア
ミノ、オクタンスルフォニルアミノ、ヘキサデカンスル
フォニルアミノ、ベンゼンスルフォニルアミノ基）が挙
げられ、これらのアルキル部分は直鎖状、分岐状あるい
は環状のいずれの場合も含み、アルキル基、アリール基
は更に置換基を有していても良い。式ＩおよびＩＩにお
けるＲ₃ ならびにＲ₆ としては、水素原子、ハロゲン原
子（特にクロル）、アルキル基（特に、低級アルキル基
〔トリフルオロメチルを含む〕）、アルコキシ基（特
に、低級アルコキシ基）、炭素数１〜１８のアルコキシ
カルボニル基、ニトロ基、シアノ基、炭素数１〜１８の
カルバモイル基、炭素数１〜１８のスルファモイル基、
炭素数１〜１８のスルファモイル基、炭素数１〜１８の
アシルアミノ基、炭素数１〜１８のスルフォニルアミノ
基が好ましい。式ＩおよびＩＩで表わされる化合物は塩
を形成していても良い。形成しうる塩としては塩酸塩、
臭素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、トルエンスルフォ
ン酸塩などが挙げられる。

【００１１】式ＩおよびＩＩにおいて内部にＡを有する
６員環としては、ベンゼン環又はピリジン環が好まし
い。又、式ＩおよびＩＩにおいて、ｎ₁ ならびにｎ₂ は
それぞれ１又は２の整数が好ましい。式ＩおよびＩＩで
表わされる化合物においてＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ
₅ 、Ｒ₆ で表わされる置換基の炭素数の合計は少なくと
も６以上あることが好ましく、８から３０が特に好まし
い。更には、少なくとも１つの置換基の炭素数が６以上
であることが好ましく、８〜１６であることが特に好ま
しい。式Ｉにおいて特に好ましいものは次の式ＩＩＩで
表わされる化合物である。

【００１２】

【化３】

【００１３】［式中Ｒ₁ およびＲ₂ は前述と同義であ
り、Ｒ₃₁とＲ₃₂は前述のＲ₃ と同義である。］ 式Ｉにおける好ましい置換基が、式ＩＩＩにおいても好
ましい置換基である。式ＩＩＩで表わされる化合物は塩
を形成していても良い。形成しうる塩としては塩酸塩、
臭素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、トルエンスルフォ
ン酸塩などが挙げられる。式ＩＩＩにおいてＲ₁ 、
Ｒ₂ 、Ｒ₃₁またはＲ₃₂の何れかは炭素数６以上を有する
ことが好ましく、８〜１６であることが特に好ましい。
式ＩＩにおいて特に好ましいものは次の式ＩＶで表わさ
れる化合物である。

【００１４】

【化４】

【００１５】［式中Ｒ₄ 、Ｒ₅ およびＸは前述と同義で
あり、Ｒ₆₁とＲ₆₂は前述のＲ₆ と同義である。］ 式ＩＩにおける好ましい置換基が、式ＩＶにおいても好
ましい置換基である。式ＩＶで表わされる化合物は塩を
形成していても良い。形成しうる塩としては塩酸塩、臭
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、トルエンスルフォン
酸塩などが挙げられる。式ＩＶにおいてＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ
₃₁またはＲ₃₂の何れかは炭素数６以上を有することが好
ましく、８〜１６であることが特に好ましい。本発明に
おいては、薬理効果の点から、下記（ｉ）〜(iii) の化
合物を用いるのが好ましい。 （ｉ） 式ＩＩＩの化合物において、Ｒ₁ が炭素数６〜
１８のアルキル基、Ｒ₂が低級アルキル基、Ｒ₃₁又はＲ
₃₂が水素原子、残りがハロゲン原子（特にクロル）、低
級アルコキシ基、低級アルキル基、又はＲ₃₁及びＲ₃₂が
ともにハロゲン原子（特にクロル）又は低級アルキル基
である化合物。 （ii） 式ＩＩＩの化合物において、Ｒ₁ が炭素数１０
〜１８のアルキルカルボニル基、Ｒ₂ が炭素数１〜６の
アルキル基（特に、低級アルキル基）、Ｒ₃₁又はＲ₃₂が
水素原子、残りが低級アルキル基、又はＲ₃₁及びＲ₃₂が
ともに水素原子である化合物。 （iii) 式ＩＶの化合物において、Ｒ₄ が炭素数２〜１
８（特に炭素数１０〜１８）のアルキルカルボニル基、
Ｒ₅ が水素原子、Ｒ₆₁又はＲ₆₂が水素原子、残りが低級
アルキル基又はハロゲン原子（特にクロル）、若しくは
Ｒ₆₁及びＲ₆₂がともに水素原子、低級アルキル基又はハ
ロゲン原子（特にクロル）、Ｘが硫黄又は酸素である化
合物。 以下に本発明で用いる式Ｉ及びＩＩで表わされる代表的
化合物を具体的に例示する。

【００１６】

【化５】

【００１７】

【化６】

【００１８】

【化７】

【００１９】

【化８】

【００２０】

【化９】

【００２１】

【化１０】

【００２２】

【化１１】

【００２３】

【化１２】

【００２４】

【化１３】

【００２５】式ＩおよびＩＩで表わされる縮合イミダゾ
ール化合物は、以下に示す反応式に従い製造することが
できる。

【００２６】

【化１４】

【００２７】［式中Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ
₆ 、ｎ₁ 、ｎ₂ 、ＡおよびＸは前述の通りである。］ 化合物（Ｖ）に対しても化合物（ＶＩ）に対しても同様
の条件で製造することができる。すなわち、化合物
（Ｖ）または化合物（ＶＩ）に対してアシル化を行って
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）とする場合、通常の
不活性溶媒（例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨ
Ｆ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルフォルム
アミド）、ＤＭＡｃ（ジメチルアセトアミド）など）中
で脱酸剤として塩基触媒（例えば炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ピリジンなど）を用いて対応する酸ハライ
ドと反応させることにより遂行できるが、極性の強いＤ
ＭＦ、ＤＭＡｃ、アセトニトリルなどを用いた場合には
塩基触媒を用いなくとも良い。本工程に用いる溶媒の使
用量は、化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）に対して２
〜５０倍量が好ましく、用いる酸ハライドの量は化合物
（Ｖ）または化合物（ＶＩ）に対して１．８〜２．４倍
のモル数を使うことが好ましい。反応温度は３０〜１５
０℃で進行するが、５０〜１００℃で行うことが好まし
い。化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）に対してアルキ
ル化を行って化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）とする
場合、一般的な有機溶剤（例えばエタノール、アセトニ
トリル、アセトン、酢酸エチル、ＤＭＦ（ジメチルフォ
ルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）など）中
で、脱酸剤として水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ナトリウムエチラートなどの塩基触媒
を用いてアルキルハライドかアルキルトシラートなどと
反応させることで遂行できる。反応温度は基質と溶媒に
より変わるが、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜６
０℃で行う。

【００２８】本発明の抗高脂血症剤および抗動脈硬化症
剤は、上式（Ｉ）又は（II）の１または２以上の化合物
を含有してもよく、当該技術分野において従来から用い
られている両立可能な公知の抗高脂血症剤または抗動脈
硬化症剤と組み合わせて使用しても良い。かかる従来か
ら用いられている抗高脂血症剤または抗動脈硬化症剤と
しては、メリナマイド、プロブコール、メバロチン等が
挙げられる。本発明の抗高脂血症剤および抗動脈硬化症
剤の投与は、経口投与、注射（主として筋肉内、静脈
内、皮下）などにより行われ、各投与方法に応じた剤型
に調剤される。錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、乳化剤、懸濁剤、溶液剤などの経口投与剤、注
射剤などとして用いることができる。また、剤型に応じ
て適当な担体ないし希釈剤及び適当な生理活性物質を配
合して調剤することができる。

【００２９】本発明の抗高脂血症剤および抗動脈硬化症
剤において、上式（Ｉ）又は（II）の化合物と組み合わ
せて用いることのできる医薬キャリアーまたは希釈剤の
好適な例としては、グルコース；サッカロース；ラクト
ース；エチルアルコール；グリセリン；マンニトール；
ソルビトール；ペンタエリスリトール；ジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール４００、他のポリエチレングリ
コール；トリラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸
グリセリル、トリステアリン酸グリセリル及びジステア
リン酸グリセリルの如き飽和脂肪酸のモノ、ジ及びトリ
グリセリド；ペクチン；でんぷん；コーンスターチ；ア
ルギニン酸；キシロース；タルク；石松子；オリーブ
油、ピーナッツ油、ヒマシ油、コーン油、小麦麦芽油、
ゴマ油、綿実油、ヒマワリ油及びタラ肝油の如きオイル
及び油脂；ゼラチン；レシチン；シリカ；セルロース；
メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセ
ルロースカルシウムの如きセルロース誘導体；ステアリ
ン酸カルシウム、ラウリン酸カルシウム、オレイン酸マ
グネシウム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシ
ウム及びステアリン酸マグネシウム等の１２〜２２の炭
素原子を有する脂肪酸のマグネシウム塩またはカルシウ
ム塩；シクロデキストリン類；例えば、α−シクロデキ
ストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキス
トリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ジヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシ
メチル−β−シクロデキストリン及びジメチル−β−シ
クロデキストリン；乳化剤；例えば、２〜２２、特に１
０〜１８の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪酸と
グリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペン
タエリスリトール、エチルアルコール、ブチルアルコー
ル、オクタデシルアルコールの如き一価の脂肪族アルコ
ール（例えば、アルカノールの如き１〜２０の炭素原子
を有するもの）または多価アルコールとのエステルまた
は；ジメチルポリシロキサンの如きシリコーン；及びパ
イロジェン不含蒸留水が挙げられる。

【００３０】本発明の抗高脂血症剤および抗動脈硬化症
剤の投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状の程
度及び投与経路などによっても異なるが、通常、成人一
日体重一キログラム当たり有効成分化合物が０．１〜５
００mg、好ましくは０．２〜１００mgの範囲となる量が
適当である。

【００３１】

【発明の効果】本発明の抗高脂血症剤および抗動脈硬化
症剤薬剤は、優れた血中コレステロール低下作用及びマ
クロファージ泡沫化抑制作用を有し、毒性も低く、高脂
血症さらには動脈硬化症にすぐれた治療効果を示す長期
投与可能な医薬である。次に参考例及び実施例により本
発明を説明する。

【００３２】

【実施例】

参考例 次に本発明で用いる化合物の具体的な合成例について説
明する。 （１）２−メチル−１−テトラデシルベンゾイミダゾー
ルの合成 ２−メチルベンゾイミダゾール２．７ｇ、テトラデシル
ブロマイド６．１ｇ、炭酸カリウム４．１ｇをＤＭＦ１
０ｍｌ中３０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水に
あけ、析出した結晶を濾集した。アセトニトリルより再
結晶して５．９ｇの目的物を得た（収率９０％）。 融点 ２２０−２２３℃ 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₂ として 計算値：Ｃ、80.43 ；Ｈ、11.05 ；Ｎ、 8.53 （％） 実測値：Ｃ、80.21 ；Ｈ、10.89 ；Ｎ、 8.42 （％）

【００３３】（２）５−クロロ−１−ドデシル−２−メ
チルベンゾイミダゾールおよび（３）６−クロロ−１−
ドデシル−２−メチルベンゾイミダゾールの合成 ５−クロロ−２−メチルベンゾイミダゾール１．６６
ｇ、ドデシルブロマイド２．７５ｇ、炭酸カリウム２．
７ｇをＤＭＦ１０ｍｌ中３０℃で４４時間攪拌した。反
応混合物を水にあけ、析出した油状物を酢酸エチルで抽
出した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトで分取精製した（シリカゲル１２０
ｇ、溶媒：酢酸エチル−クロロフォルム １：１０）。
Ｒｆ値（酢酸エチル−クロロフォルム １：５）＝０．
５７の分画を冷アセトニトリルより晶析して（２）を
０．７５ｇ得た（収率２２％）。、Ｒｆ値＝０．６２の
分画を冷アセトニトリルより晶析して（３）を０．５５
ｇ得た（収率１６％）。 （２）融点 ４３−４４℃ 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₂ Ｃｌ₁ として 計算値：Ｃ、71.72 ；Ｈ、 9.33 ；Ｎ、 8.37 （％） 実測値：Ｃ、71.58 ；Ｈ、 9.17 ；Ｎ、 8.29 （％） （３）融点 ５２−５３℃ 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₂ Ｃｌ₁ として 計算値：Ｃ、71.72 ；Ｈ、 9.33 ；Ｎ、 8.37 （％） 実測値：Ｃ、71.76 ；Ｈ、 9.28 ；Ｎ、 8.33 （％）

【００３４】（４）１−ドデシル−２，５−ジメチルベ
ンゾイミダゾールおよび（５）１−ドデシル−２，６−
ジメチルベンゾイミダゾールの合成 ２，５−ジメチルベンゾイミダゾール１．３４ｇ、ドデ
シルブロマイド２．７５ｇ、炭酸カリウム２．７ｇをＤ
ＭＦ１０ｍｌ中３０℃で１６時間攪拌した。反応混合物
を水にあけ、析出した油状物を酢酸エチルで抽出した。
溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトで分取精製した（シリカゲル３０ｇ、溶媒：
酢酸エチル−クロロフォルム １：１０）。Ｒｆ値（酢
酸エチル−クロロフォルム １：５）＝０．４０の分画
を集めたところ（４）および（５）の混合物（約１：
１）を３．０ｇ得た（収率９６％）。 （６）１−ドデシル−２−メチル−６−メトキシベンゾ
イミダゾールおよび（７）１−ドデシル−２−メチル−
５−メトキシベンゾイミダゾールの合成 ２−メチル−５−メトキシベンゾイミダゾール１．５０
ｇ、ドデシルブロマイド２．７５ｇ、炭酸カリウム２．
７ｇをＤＭＦ１０ｍｌ中３０℃で３０時間攪拌した。反
応混合物を水にあけ、析出した油状物を酢酸エチルで抽
出した。溶媒を減圧下で溜去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトで分取精製した（シリカゲル１２０
ｇ、溶媒：酢酸エチル−クロロフォルム １：１０）。
Ｒｆ値（酢酸エチル−クロロフォルム １：５）＝０．
４２の分画から（６）を油状物として０．８ｇ得た（収
率２４％）。、Ｒｆ値＝０．２９の分画をから（７）を
油状物として１．１ｇ得た（収率３３％）。

【００３５】（８）５，６−ジクロロ−１−ヘキシル−
２−メチルベンゾイミダゾールの合成 ５，６−ジクロロ−２−メチルベンゾイミダゾール０．
４８ｇ、ヘキシルブロマイド０．４５ｇ、炭酸カリウム
０．７ｇをＤＭＦ３ｍｌ中３０℃で３０時間攪拌した。
アセトニトリル５ｍｌと水５ｍｌを添加し、析出した結
晶を濾集して目的物を０．５ｇ得た（収率７０％）。 融点 １１２−１１４℃ 元素分析Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、58.95；Ｈ、 6.36；Ｎ、 9.82（％） 実測値：Ｃ、58.79；Ｈ、 6.21；Ｎ、 9.70（％）

【００３６】（８）と同様にして次の化合物を得た。 化合物（９）収率７８％、 融点 ９５−９６℃ 元素分析Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、60.20 ；Ｈ、 6.74 ；Ｎ、 9.36 （％） 実測値：Ｃ、60.14 ；Ｈ、 6.66 ；Ｎ、 9.19 （％） 化合物（１０）収率９１％、 融点 ９２−９３℃ 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、65.00 ；Ｈ、 8.18 ；Ｎ、 7.58 （％） 実測値：Ｃ、64.88 ；Ｈ、 8.06 ；Ｎ、 7.51 （％） 化合物（１２）収率４９％、 融点 ６５−６８℃ 元素分析Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、61.34 ；Ｈ、 7.08 ；Ｎ、 8.94 （％） 実測値：Ｃ、61.48 ；Ｈ、 6.94 ；Ｎ、 8.84 （％） 化合物（１３）収率９９％、 融点 ２００−２０２℃ 元素分析Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、61.87 ；Ｈ、 4.15 ；Ｎ、 9.62 （％） 実測値：Ｃ、61.66 ；Ｈ、 4.03 ；Ｎ、 9.48 (％）

【００３７】（１１）１−ドデシル−２，５，６−トリ
メチルベンゾイミダゾールの合成 ２，５，６−トリメチルベンゾイミダゾール１．６０
ｇ、ドデシルブロマイド２．７５ｇ、炭酸カリウム２．
７ｇをＤＭＦ１０ｍｌ中３０℃で２３時間攪拌した。水
を添加し、析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、減圧
下で溶媒を溜去した。残渣を冷アセトニトリルより晶析
し目的物２．１４ｇを得た（収率６５％）。 融点 ３９−４１℃ 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｎ₂ として 計算値：Ｃ、80.43 ；Ｈ、11.05 ；Ｎ、 8.53 （％） 実測値：Ｃ、80.35 ；Ｈ、11.14 ；Ｎ、 8.65 （％）

【００３８】（１４）１−ドデシル−２−メチルチオベ
ンゾイミダゾールの合成 ２−メチルチオベンゾイミダゾール１．６４ｇ、ドデシ
ルブロマイド２．７５ｇ、炭酸カリウム２．７ｇをＤＭ
Ｆ１０ｍｌ中３０℃で１８時間攪拌した。水を添加し、
析出した油状物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を
溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで分取精製
した（シリカゲル６０ｇ、溶媒：酢酸エチル−クロロフ
ォルム １：１０）。Ｒｆ値（酢酸エチル−クロロフォ
ルム １：５）＝０．６０の分画を集めて目的物２．４
ｇを得た（収率７９％）。 （１５）３−ドデシル−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジ
ンおよび（１６）１−ドデシル−イミダゾ［４．５−
ｂ］ピリジンの合成 イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン１．０ｇ、ドデシルブ
ロマイド２．３ｇ、炭酸カリウム１．７４ｇをＤＭＦ１
０ｍｌ中３０℃で２４時間攪拌した。水にあけ酢酸エチ
ルで抽出し、溶媒を減圧下で溜去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトで分取精製した（シリカゲル６０ｇ、
溶媒：酢酸エチル−クロロフォルム １：１０）。レス
ポーラー分画として（１５）を１．４ｇ（収率５８％）
とモアポーラー分画として（１６）を０．５ｇ（収率２
１％）をいずれも油状物として得た。

【００３９】（１７）１−ドデカノイル−２−メチルベ
ンゾイミダゾールの合成 ２−メチルベンゾイミダゾール５ｇをＤＭＡｃ２０ｍ
ｌ、アセトニトリル４０ｍｌおよびトリエチルアミン
６．４ｍｌにとかし、５０℃でドデカノイルコロライド
９．１ｇを滴下した。５０℃で３時間攪拌した後に冷却
し、水２０ｍｌを添加して析出した結晶を濾集した。ア
セトニトリルで洗浄し、乾燥して目的物１１．１ｇ（収
率９３％）。 融点 ５４−５５℃ 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、76.38 ；Ｈ、 9.62 ；Ｎ、 8.91 （％） 実測値：Ｃ、76.45 ；Ｈ、 9.78 ；Ｎ、 8.78 （％）

【００４０】（１７）と同様にして次の化合物を得た。 化合物（１８）収率７８％、 融点 ４５−５０℃ 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₂ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、76.31 ；Ｈ、10.37 ；Ｎ、 8.48 （％） 実測値：Ｃ、76.15 ；Ｈ、10.21 ；Ｎ、 8.29 （％） 化合物（１９）収率８８％、 融点 ７６−８２℃ 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、75.90 ；Ｈ、10.19 ；Ｎ、 8.85 （％） 実測値：Ｃ、75.78 ；Ｈ、10.25 ；Ｎ、 8.79 （％）

【００４１】（２０）２−メチルメルカプト−１−テト
ラデカノイルベンゾイミダゾールの合成 ３Ｈ−１−テトラデカノイルベンゾイミダゾール−２−
チオン２ｇをＤＭＡｃ５ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌおよびトリ
エチルアミン１．２ｍｌに溶かし、沃化メチル０．８ｇ
を添加した。室温で２３時間攪拌した後にアセトニトリ
ル２０ｍｌと水５ｍｌを添加し析出した結晶を濾集し
た。希炭酸ナトリウム水溶液とアセトニトリルで洗浄し
た後に乾燥して目的物を１．８ｇ得た（収率８６％）。 融点 ８５−８８℃ 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₂ Ｏ₁ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、70.54 ；Ｈ、 9.15 ；Ｎ、 7.48 （％） 実測値：Ｃ、70.37 ；Ｈ、 9.08 ；Ｎ、 7.32 （％） （２１）２−エトキシカルボニルメチル−１−テトラデ
カノイルベンゾイミダゾールの合成 ２−エトキシカルボニルメチルベンゾイミダゾール２ｇ
をＤＭＡｃ６ｍｌ、アセトニトリル１２ｍｌおよびトリ
エチルアミン１．７ｍｌに溶かし、５０℃でテトラデカ
ノイルクロライド１．７ｍｌを添加した。４時間攪拌し
た後にアセトニトリル１０ｍｌと水１０ｍｌを添加し析
出した油状物を酢酸エチルで抽出した。減圧下に溶媒を
留去し、残渣をアセトニトリルより晶析して目的物１．
０ｇを得た（収率２４％）。 融点 １２３−１２６℃ 元素分析Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₂ Ｏ₃ として 計算値：Ｃ、72.42 ；Ｈ、 9.24 ；Ｎ、 6.75 （％） 実測値：Ｃ、72.31 ；Ｈ、 9.07 ；Ｎ、 6.88 （％）

【００４２】（２２）２，５−ジメチル−１−テトラデ
カノイルベンゾイミダゾールの合成 ２，５−ジメチルベンゾイミダゾール１．５ｇをＤＭＡ
ｃ６ｍｌ、アセトニトリル１２ｍｌおよびトリエチルア
ミン１．７ｍｌに溶かし、５０℃でテトラデカノイルク
ロライド１．７ｍｌを添加した。１時間攪拌した後にア
セトニトリル２０ｍｌと水６ｍｌを添加し析出した結晶
を濾集した。アセトニトリルで洗浄後乾燥して３．０ｇ
の目的物を得た（収率８４％）。 融点 ６３−６５℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、77.48 ；Ｈ、10.18 ；Ｎ、 7.86 （％） 実測値：Ｃ、77.33 ；Ｈ、10.09 ；Ｎ、 7.67 （％） （２３）５−クロロ−２−メチル−１−テトラデカノイ
ルベンゾイミダゾールの合成 ２−クロロ−５−メチルベンゾイミダゾール１．７ｇを
ＤＭＡｃ６ｍｌ、アセトニトリル１２ｍｌおよびトリエ
チルアミン１．７ｍｌに溶かし、５０℃でテトラデカノ
イルクロライド１．７ｍｌを添加した。１時間攪拌した
後にアセトニトリル２０ｍｌと水６ｍｌを添加し析出し
た結晶を濾集した。アセトニトリルで洗浄後乾燥して
１．７ｇの目的物を得た（収率４５％）。 融点 ９６−９８℃ 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₂ Ｏ₁ Ｃｌ₁ として 計算値：Ｃ、70.09 ；Ｈ、 8.82 ；Ｎ、 7.43 （％） 実測値：Ｃ、69.89 ；Ｈ、 8.65 ；Ｎ、 7.34 （％）

【００４３】（２３）と同様にして次の化合物を得た。 化合物（２４）収率５７％、 融点 ５２−５６℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₃ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、75.16 ；Ｈ、 9.05 ；Ｎ、11.44 （％） 実測値：Ｃ、75.01 ；Ｈ、 8.98 ；Ｎ、11.25 （％） 化合物（２５）収率７８％、 融点 ７６−７８℃ 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₁ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、62.66 ；Ｈ、 7.36 ；Ｎ、 7.31 （％） 実測値：Ｃ、62.45 ；Ｈ、 7.22 ；Ｎ、 7.42 （％） 化合物（２６）収率６５％、 融点 ６３−６６℃

【００４４】（２７）３−テトラデカノイル−イミダゾ
［４．５−ｂ］ピリジンおよび（２８）１−テトラデカ
ノイル−イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジンの合成 イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン１．０ｇををＤＭＡｃ
４ｍｌ、アセトニトリル８ｍｌおよびトリエチルアミン
１．４ｍｌに溶かし、５０℃でテトラデカノイルクロラ
イド２．１７ｇを添加した。４時間攪拌した後にアセト
ニトリル２０ｍｌと水６ｍｌを添加し析出した結晶を濾
集した。アセトニトリルで洗浄後乾燥して２．７ｇの目
的物（２７）と（２８）の混合物（２：１）を得た（収
率９８％）。 融点 ６５−６８℃（混合物として） 元素分析Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、72.90 ；Ｈ、 9.48 ；Ｎ、12.76 （％） 実測値：Ｃ、72.73 ；Ｈ、 9.31 ；Ｎ、12.54 （％） （２９）１，３−ジデシルベンゾイミダゾ［３Ｈ］−２
−チオンの合成 ２−メルカプトベンゾイミダゾール１５ｇとデシルブロ
マイド４５ｇをキシレン中１２時間加熱還流した。減圧
下に溶媒を留去した後にピリジン５０ｍｌを加え、１時
間加熱還流した。減圧でピリジンを留去した後に残渣を
減圧下に蒸留して目的物２６ｇを得た（収率６０％）。 元素分析Ｃ₂₇Ｈ₄₆Ｎ₂ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、75.29 ；Ｈ、10.77 ；Ｎ、 6.50 （％） 実測値：Ｃ、75.13 ；Ｈ、10.58 ；Ｎ、 6.47 （％）

【００４５】（３０）１，３−ジドデシルベンゾイミダ
ゾ［３Ｈ］−２−オンの合成 ２−ヒドロキシベンゾイミダゾール１．３ｇをＤＭＦ７
ｍｌに溶かし、炭酸カリウム２．１ｇとドデシルブロマ
イド２．７ｇを添加した。２４時間攪拌した後に、水１
０ｍｌを加え、塩酸で中和し攪拌しつづけて徐々に析出
した結晶を濾集した。水洗乾燥後目的物２．９ｇを得た
（収率６２％）。 融点 ３６−３８℃ 元素分析Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｎ₂ Ｏ₁ として 計算値：Ｃ、79.09 ；Ｈ、11.56 ；Ｎ、 5.95 （％） 実測値：Ｃ、78.98 ；Ｈ、11.43 ；Ｎ、 5.87 （％） （３１）１−エチル−３−テトラデカノイルベンゾイミ
ダゾ［３Ｈ］−２−オンの合成 １−エチル−２−ベンゾイミダゾリノン１．６ｇをＤＭ
Ａｃ４ｍｌ、アセトニトリル８ｍｌおよびトリエチルア
ミン１．７ｍｌに溶かし、５０℃でミリスチン酸クロラ
イド２．６ｇを滴下した。５０℃で２時間攪拌した後
に、アセトニトリル１０ｍｌと水５ｍｌを添加し、析出
した結晶を濾集した。アセトニトリルで洗浄した後に乾
燥して目的物２．７ｇを得た（収率７３％）。 融点 ４５−４８℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₂ として 計算値：Ｃ、74.15 ；Ｈ、 9.74 ；Ｎ、 7.52 （％） 実測値：Ｃ、74.04 ；Ｈ、 9.59 ；Ｎ、 7.44 （％）

【００４６】（３２）１−ドデカノイル−２−メルカプ
トベンゾイミダゾールの合成 ２−メルカプトベンゾイミダゾール１０ｇをＤＭＡｃ４
０ｍｌ，アセトニトリル８０ｍｌおよびトリエチルアミ
ン１１．３ｍｌに溶かし、５０℃でドデカノイルブロマ
イド１６ｇを滴下した。５０℃で４時間攪拌した後に、
水５０ｍｌを添加し、析出した結晶を濾集した。酢酸エ
チルとアセトニトリルで洗浄した後に乾燥して１４ｇの
目的物を得た（収率６３％）。 融点 １２６−１２９℃ 元素分析Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₁ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、68.63 ；Ｈ、 8.49 ；Ｎ、 8.43 （％） 実測値：Ｃ、68.47 ；Ｈ、 8.33 ；Ｎ、 8.31 （％）

【００４７】（３２）と同様にして次の化合物を得た。 化合物（３３）収率４８％、 融点 １２２−１２３℃ 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₁ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、69.95 ；Ｈ、 8.95 ；Ｎ、 7.77 （％） 実測値：Ｃ、69.79 ；Ｈ、 8.74 ；Ｎ、 7.82 （％） 化合物（３４）収率６８％、 融点 １２５−１２６℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₁ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、71.08 ；Ｈ、 9.33 ；Ｎ、 7.21 （％） 実測値：Ｃ、71.01 ；Ｈ、 9.24 ；Ｎ、 7.08 （％） 化合物（３５）収率７０％、 融点 １０９−１１２℃ 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₂ として 計算値：Ｃ、73.21 ；Ｈ、 9.36 ；Ｎ、 8.13 （％） 実測値：Ｃ、73.08 ；Ｈ、 9.21 ；Ｎ、 8.18 （％）

【００４８】 化合物（３７）収率１７％、 融点 １１９−１２１℃ 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、62.19 ；Ｈ、 7.71 ；Ｎ、10.36 （％） 実測値：Ｃ、62.03 ；Ｈ、 7.59 ；Ｎ、10.14 （％） 化合物（３８）収率４８％、 融点 ６３−６６℃ 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₃ Ｏ₂ Ｓ₂ として 計算値：Ｃ、60.51 ；Ｈ、 7.85 ；Ｎ、 9.63 （％） 実測値：Ｃ、60.42 ；Ｈ、 7.68 ；Ｎ、 9.49 （％） 化合物（３９）収率７１％、 融点 １６４−１６６℃ 元素分析Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₃ Ｏ₂ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、66.78 ；Ｈ、 8.64 ；Ｎ、 9.74 （％） 実測値：Ｃ、66.57 ；Ｈ、 8.48 ；Ｎ、 9.62 （％） 化合物（４０）収率６１％、 融点 １６３−１６８℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₂ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、66.15 ；Ｈ、 8.45 ；Ｎ、10.06 （％） 実測値：Ｃ、66.02 ；Ｈ、 8.39 ；Ｎ、10.13 （％）

【００４９】 化合物（４１）収率５８％、 融点 １５５−１５８℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₂ Ｏ₃ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、65.99 ；Ｈ、 8.19 ；Ｎ、 6.69 （％） 実測値：Ｃ、65.86 ；Ｈ、 8.06 ；Ｎ、 6.64 （％） 化合物（４２）収率６６％、 融点 １７４−１７７℃ 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₃₅Ｎ₃ Ｏ₃ Ｓ₂ として 計算値：Ｃ、58.24 ；Ｈ、 7.78 ；Ｎ、 9.26 （％） 実測値：Ｃ、58.11 ；Ｈ、 7.62 ；Ｎ、 9.18 （％） 化合物（４３）収率７３％、 融点 １２３−１２６℃ 元素分析Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₁ Ｓ₁ として 計算値：Ｃ、71.08 ；Ｈ、 9.34 ；Ｎ、 7.21 （％） 実測値：Ｃ、70.89 ；Ｈ、 9.24 ；Ｎ、 7.09 （％） 化合物（４４）収率７６％、 融点 １３４−１３７℃ 元素分析Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₁ Ｓ₁ Ｃｌ₂ として 計算値：Ｃ、58.73 ；Ｈ、 7.04 ；Ｎ、 6.52 （％） 実測値：Ｃ、58.58 ；Ｈ、 6.98 ；Ｎ、 6.34 （％）

【００５０】実施例１ 表−１記載の化合物（１）〜（４４）の薬理効果を以下
の方法により求めた。尚、化合物の番号は、参考例に記
載の化合物の番号に対応するものである。薬理試験 （１）in vitroマウス腹腔マクロファージを用いた、マ
クロファージ泡沫化抑制作用試験 １５週令ＩＣＲマウス・メス（日本ＳＬＣ）の頚部を切
断し、放血した後、腹腔内にハンクス緩衝液（日水製
薬）を注入する。腹部をもんだ後これをすみやかに回収
し、１０００回転・５分間遠心し、腹腔マクロファージ
を集める。集められた腹腔マクロファージは次にＧＩＴ
培地（和光純薬工業製）に懸濁し、２４穴マイクロプレ
ートに播種する。３７℃ ５％ＣＯ2条件下で２時間培
養した後、培地をダルベッコ変法イーグルＭＥＭ培地
（日水製薬）に変換する。さらに、３７℃５％ＣＯ2条
件下で１６時間培養した後以下のものをこの順で添加す
る。 被験物質−−−ＤＭＳＯ（和光純薬工業製）に溶解
したもの リポソーム ＰＣ／ＰＳ／ＤＣＰ／ＣＨＯＬ．＝５０／５０／１０／
７５（ｎ ｍｏｌｓ） ＰＣ： フォスファチジルコリン（フナコシ製） ＰＳ： フォスファチジルセリン（フナコシ製） ＤＣＰ： ジセチルフォスフェイト（フナコシ製） ＣＨＯＬ．：コレステロール （シグマ製） ３７℃、５％ＣＯ₂ 条件下でさらに１６時間培養した
後、クロロホルムとメタノールで脂質画分を抽出する。
抽出した脂質画分をイソプロピルアルコールで溶解し、
酵素発色法を用いて、生成したコレステリルエステル
（ＣＥ）の定量を行った。各化合物のコレステリルエス
テルの生成率は対照との比率で算出した。細胞毒性に関
しては、顕微鏡下で細胞の形態を観察することによって
行った。結果を表１に示す。

【００５１】

【表１】 表−１ 化合物 Ｎｏ． 投与量（μＭ） ＣＥ（％） 細胞毒性 （１） ５ ６５ 細胞毒性なし （２） ５ ２２ 細胞毒性なし （３） ５ ６４ 細胞毒性なし （４） ５ ６７ 細胞毒性なし （６） ５ ５９ 細胞毒性なし （７） ５ ５８ 細胞毒性なし （８） ５ ６８ 細胞毒性なし （９） ５ ６４ 細胞毒性なし （１０） ５ ２８ 細胞毒性なし （１１） ５ ５６ 細胞毒性なし （１２） ５ ６８ 細胞毒性なし （１３） ５ ６９ 細胞毒性なし （１５） ５ ６１ 細胞毒性なし （１６） ５ ６６ 細胞毒性なし （１７） ５ ３８ 細胞毒性なし （１８） ５ ６３ 細胞毒性なし （２０） ５ ８２ 細胞毒性なし （２１） ５ ３８ 細胞毒性なし （２２） ５ ５３ 細胞毒性なし （２３） ５ ４５ 細胞毒性なし （２５） ５ ６１ 細胞毒性なし （２７） ５ ６８ 細胞毒性なし （２９） ５ ７２ 細胞毒性なし （３０） ５ ８０ 細胞毒性なし （３１） ５ ７８ 細胞毒性なし （３２） ５ ４１ 細胞毒性なし （３３） ５ ５６ 細胞毒性なし （３４） ５ ３７ 細胞毒性なし （３５） ５ ２２ 細胞毒性なし （３６） ５ ５２ 細胞毒性なし （４３） ５ ４６ 細胞毒性なし （４４） ５ ４２ 細胞毒性なし

【００５２】表−１の結果から、これら化合物は５μＭ
において細胞毒性を示さないことがわかる。即ち、毒性
が低く、かつ、ＣＥ生成率を顕著に抑制することが明ら
かである。即ち、これら化合物はマクロファージに高い
毒性を示すことなく、マクロファージの泡沫化を顕著に
抑制するものである。 （２）高コレステロール飼料食ラビットにおける血中脂
質低下作用 体重約２Kgのニュージーランドホワイトラビット・オス
を高コレステロール飼料（１００g ／日／匹：オリエン
タル酵母社製ＯＲＣ−４＋０．５％コレステロール＋
０．５％オリーブ油）にて７日間飼育し、高コレステロ
ール血症とした。引き続き同量の高コレステロール飼料
で飼育すると共に、１群３羽（試験群）に被験化合物
（１７）１００mg／kg／日／匹を飼料に混ぜて１４日間
連続投与した。一方、同ラビット１群３羽を同量の高コ
レステロール飼料のみで飼育し対照群とした。１４日間
連続投与後１日間絶食し、耳下静脈より少量採血し、血
中総コレステロール量を測定した。（イアトリポＴＣ：
ヤトロン社製使用） 血中総コレステロール低下率は、薬剤を投与しない対照
（３羽）との比率で表して６５％であった。このよう
に、被験化合物（１７）は、優れた血中コレステロール
降下作用を有することが明かになった。

【００５３】（３）急性毒性試験 化合物（１７）を０．５％ツイーン８０溶液に懸濁し、
８週令ｄｄｙマウス１群６匹に経口投与し、１カ月間急
性毒性を観察した。その結果当該化合物のＬＤ50値は、
５０００mg／kg以上であった。これは、本発明の化合物
が低毒性であることを示している。

【００５４】実施例２ 錠剤 化合物（１７）を２５mg含有する錠剤の調製 化合物（１７） １０ｇ コーンスターチ ４０ｇ 結晶セルロース ４５ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｇ 軽質無水ケイ酸 ５００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５００ｍｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２５０ｍｇの錠剤をえた。この錠剤一
錠には、化合物（１７）が２５ｍｇ含有されており、成
人１日５〜３０錠を数回に分けて服用する。

【００５５】実施例３ カプセル剤 化合物（１７）を４０mg含有するカプセル剤の調製 化合物（１７） ２０ｇ コーンスターチ ７９．５ｇ 軽質無水ケイヒ酸 ５００ｍｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、その２００
mgをカプセルに充填してカプセル剤を得た。このカプセ
ル剤には１カプセル当たり化合物（１７）が４０mg含ま
れており、成人１日１〜２０カプセルを数回に分けて服
用する。

【００５６】実施例４ 顆粒剤 １ｇ中に化合物（１７）を１００mg含有する顆粒剤の調製 化合物（１７） １０ｇ 結晶セルロース ４０ｇ １０％ヒドロキシプロピルセルロース エタノール溶液 ５０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方にしたがって〜を均一に混合し、練合し
た後、押し出し造粒機により造粒後、乾燥して顆粒剤を
えた。この顆粒剤１ｇには化合物（１７）が１００ｍｇ
含有されており、成人１日１〜８ｇを数回にわけて服用
する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式Ｉ又はIIで表わされる縮合イミダゾ
   ール化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩を有
   効成分とする抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤。 【化１】 ［内部にＡを有する６員環は、ベンゼン環または６員環
   の不飽和含窒素ヘテロ環を表わし；Ｒ₁ ならびにＲ₄ は
   それぞれアルキルまたはアルキルカルボニル基を表わ
   し；Ｒ₂ は水素原子、アルキル、ヒドロキシ、メルカプ
   トおよびアルキルチオ基を表わし；Ｒ₅ は水素原子、ア
   ルキルまたはアルキルカルボニル基を表わし；Ｒ₃ なら
   びにＲ₆ はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、
   シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、スルファモイル、アシルアミノおよ
   びスルフォンアミド基を表わし；Ｘは酸素または硫黄原
   子を表わし；ｎ₁ ならびにｎ₂ はそれぞれ１から３の整
   数を表わす。］