JP2008524211A - メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 - Google Patents
メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008524211A JP2008524211A JP2007546610A JP2007546610A JP2008524211A JP 2008524211 A JP2008524211 A JP 2008524211A JP 2007546610 A JP2007546610 A JP 2007546610A JP 2007546610 A JP2007546610 A JP 2007546610A JP 2008524211 A JP2008524211 A JP 2008524211A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 title description 4
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 title description 4
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims description 25
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- ICQYHSNJHJJYCT-HXUWFJFHSA-N (5s)-5-[[6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O ICQYHSNJHJJYCT-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- BUQOYLRBXGPDSU-LJQANCHMSA-N (5s)-5-methyl-5-[(6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)sulfonylmethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=NC=CC=3)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O BUQOYLRBXGPDSU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- YOECDUXBAFEAQP-GOSISDBHSA-N (5s)-5-methyl-5-[[6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]sulfonylmethyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=NC(=NC=3)C(F)(F)F)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O YOECDUXBAFEAQP-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- DZUUXTVUBNSYHE-JOCHJYFZSA-N 2-[4-[2-[[(4s)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methylsulfonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]phenyl]acetonitrile Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=CC(CC#N)=CC=3)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O DZUUXTVUBNSYHE-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNKWPUZHQPNTNU-LJQANCHMSA-N (5s)-5-[[6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridin-2-yl]sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=NC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O RNKWPUZHQPNTNU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 9
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 8
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 5
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZTPQWRLHLQVBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2CNCCC2=C1 OZTPQWRLHLQVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMLNKIRPHIHIAN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(2-trimethylsilylethynyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C(C=O)C=N1 WMLNKIRPHIHIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 4
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- GVAUKBAECPVMQM-CQSZACIVSA-N (5s)-5-[(6-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O GVAUKBAECPVMQM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAMREVYOGWZBKV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC(OC)=CC2=C1 UAMREVYOGWZBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 3
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUQMFJJYRYYNQE-UHFFFAOYSA-N 1-(8-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=CC(Br)=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 FUQMFJJYRYYNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WTVMDONQQKRTID-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(I)=C(C=O)C=N1 WTVMDONQQKRTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHNFTRJYDIMRHS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)N=C2 DHNFTRJYDIMRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- GXBXYLVXNQXXNV-RXMQYKEDSA-N [(4s)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O GXBXYLVXNQXXNV-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- ABSIQLWBSOCMJN-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=N1 ABSIQLWBSOCMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 2
- RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxycarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)ONC(O)=O RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYQGDFBNVKJPU-CQSZACIVSA-N (5s)-5-[(8-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)sulfonylmethyl]-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CC2=CC=CC(Br)=C2CN1S(=O)(=O)C[C@@]1(C)NC(=O)NC1=O ORYQGDFBNVKJPU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 0 *C(CS(N(CC1)Cc(cb2)c1cc2*)(=O)=O)(C(N1)=O)NC1=O Chemical compound *C(CS(N(CC1)Cc(cb2)c1cc2*)(=O)=O)(C(N1)=O)NC1=O 0.000 description 1
- ITIPZOUWKPHUDU-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2CCN(CC2=CC1)C(C(F)(F)F)=O.BrC=1C=C2CCN(CC2=CC1)C(=O)OC(C)(C)C ITIPZOUWKPHUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYFAVQKQRGTCI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound BrC1=CC=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 VIYFAVQKQRGTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMGSMBPOIFFKN-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine-4-carbaldehyde Chemical compound N1=CC=C2C(C=O)=CN=CC2=C1 RPMGSMBPOIFFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFQAGRMXWVKBW-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine-4-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)O)=CN=CC2=C1 ZQFQAGRMXWVKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Br)=C1 ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPAXXIOBBIIATH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 QPAXXIOBBIIATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJXKDAHSYZDMOY-UHFFFAOYSA-N 2-iminoacetaldehyde Chemical compound N=CC=O PJXKDAHSYZDMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZCTAMEDAVCLG-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CC2=C1C=C(OC)N=C2 YUZCTAMEDAVCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPDBBPTTGBGRX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)O)CCC2=C1 DLPDBBPTTGBGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQJSMFCZYZSLB-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthyridine Chemical compound C1=CN=C2CNCCC2=C1 SRQJSMFCZYZSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDAXYRVAJILURJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-2h-2,7-naphthyridin-3-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1CNCC2=C1C=C(O)N=C2 SDAXYRVAJILURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBPXLJKMNBQMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=N1 HTBPXLJKMNBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1NC(=O)NC1=O VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRJQVNCSJODKM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N=C1)=CC2=C1CNCC2 UJRJQVNCSJODKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJCFWJNLENQZAD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=NC=C1C1=CC=C(CNCC2)C2=C1 WJCFWJNLENQZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 102000036664 ADAM10 Human genes 0.000 description 1
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 1
- 108030001653 Adamalysin Proteins 0.000 description 1
- 102000034473 Adamalysin Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRFJGXRWQAKPC-UHFFFAOYSA-N C(CC1=CC=CC=C1)N.C(N)(O)=O Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)N.C(N)(O)=O CZRFJGXRWQAKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 102000012432 Collagen Type V Human genes 0.000 description 1
- 108010022514 Collagen Type V Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 238000006290 Diels-Alder intramolecular cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N HOCMe2CMe2OH Natural products CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001011884 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- 101001011886 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001011887 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577874 Homo sapiens Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000577877 Homo sapiens Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030001712 Macrophage elastases Proteins 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030201 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 102100030200 Matrix metalloproteinase-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 102000004055 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 1
- 108090000587 Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000037369 collagen remodeling Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 102000047338 human MMP12 Human genes 0.000 description 1
- 102000056429 human MMP14 Human genes 0.000 description 1
- 102000054439 human MMP9 Human genes 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- JJIFBPZGCDVMKI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-bromophenyl)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCCC1=CC=CC(Br)=C1 JJIFBPZGCDVMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LPCZUBQFSBAHID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LPCZUBQFSBAHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKCDKSMWFDBLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridine-2-carboxylate Chemical compound N=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PMKCDKSMWFDBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONAFCACESNMDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,4-dihydro-1h-2,7-naphthyridine-2-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=NC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 PONAFCACESNMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHDYNJPBFXDDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1C1=CN=C(C(F)(F)F)N=C1 LDHDYNJPBFXDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQPFTREWSPZRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxo-1,3,4,7-tetrahydro-2,7-naphthyridine-2-carboxylate Chemical compound OC1=NC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 PUQPFTREWSPZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXSAKJDUDGJFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 8-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 GKXSAKJDUDGJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新規ヒダントイン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(MMP1、MMP8、MMP13)、ゼラチナーゼ(MMP2、MMP9)、ストロメライシン(MMP3、MMP10、MMP11)、マトリライシン(MMP7)、メタロエラスターゼ(MMP12)、エナメライシン(MMP19)、MT−MMP(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP);TNF変換酵素(ADAM10、TACE)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはMDCファミリー;コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(PCP)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー;およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(TNF)のような生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌;および親和性の低いIgE受容体CD23のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。1もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば:関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患;腫瘍の転移または浸潤;骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解と関連した疾患;骨の再吸収性疾患(例えば骨粗鬆症およびページェット病);異常血管新生と関連した疾患;糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進;角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(例えば結腸の吻合)、皮膚の創傷治癒;中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(例えば多発性硬化症);アルツハイマー病;再狭窄およびアテローム動脈硬化症のような心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成;喘息;鼻炎;および慢性閉塞性肺疾患(COPD)において、十分有益であり得る。
MMP12はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。MMP−12は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、そしてアテローム動脈硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]、分泌されることが示されている。COPDのマウスのモデルは、6月間、1日当たり2本、週6日 タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。MMP12ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、MMP−12がCOPDの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。COPD(肺気腫および気管支炎)におけるMMP12のようなMMPの役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラークにおいて、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるMMP−12の発現を増大させることが見出されている Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]。
MMP9(ゼラチナーゼ B;92kDa タイプ IV コラゲナーゼ;92kDa ゼラチナーゼ)は、1989年に初めて精製されクローン化され配列決定された分泌性タンパク質である[S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol. Chem. 264(29): 17213-17221; published erratum in J. Biol. Chem. (1990) 265(36): 22570]。MMP9の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の優れた情報源である:T.H. Vu & Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases, 1998, edited by W.C. Parks & R.P. Mecham, pp.115-148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。
MMP9の発現は、通常、トロホブラスト、破骨細胞、好中球およびマクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたMMPと同様に、MMP9は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。この in vivo での活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なMMP9と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、TIMP−1(メタロプロテイナーゼ−1の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。TIMP−1は、MMP9のC末端領域に結合し、MMP9の触媒ドメインの阻害を引き起こす。MMP9前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なMMP9への切断、およびTIMP−1の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なMMP9の量を決定する。タンパク質分解的に活性なMMP9は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラーゲンおよびタイプVコラーゲンを含む基質を攻撃し;野生型のタイプIコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。
様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、MMP9の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤;骨の成長と発達における幾つかの役割;および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。
MMP−9の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびAM上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov 1997) 17 (5):583-591]。また、増大したMMP9発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、MMP9は、例えば、COPD、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状(例えば心筋梗塞)を引き起こすアテローム動脈硬化症におけるプラーク破裂といった疾病過程において、MMP9が関係している。
幾つかのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である(例えばMMP阻害剤のレビュー:Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, および Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776 を参照のこと)。
我々は、ここで、メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、かつ特にMMP、例えばMMP12およびMMP9を阻害する点で興味深い、ヒダントイン誘導体のさらなるグループを開示している。本発明の化合物は、有益な効力、選択性および/または薬物動態学的性質を有する。本発明の化合物は、WO 02/074767 の一般的な範囲内であるが、特にその中で例示されたものではない。
本発明によって、式(I):
[式中、
R1は、H、ハロゲン、CF3、またはCH2CNを表し;
R2は、C1−3アルキルを表し;そして
A、A1およびBは、それぞれ独立して、CHまたはNを表す。]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
R1は、H、ハロゲン、CF3、またはCH2CNを表し;
R2は、C1−3アルキルを表し;そして
A、A1およびBは、それぞれ独立して、CHまたはNを表す。]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
式(I)の化合物は、エナンチオマーの形態で存在してもよい。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれると理解されるべきである。
式(I)の化合物はまた、種々の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての可能な互変異性体の形態およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
1つの態様において、R1はクロロを表す。
1つの態様において、R1はCF3を表す。
1つの態様において、R2はメチルまたはエチルを表す。1つの態様において、R2はメチルを表す。
1つの態様において、R1はCF3を表す。
1つの態様において、R2はメチルまたはエチルを表す。1つの態様において、R2はメチルを表す。
1つの態様において、AおよびA1は、それぞれNを表す。別の態様において、AはNを表し、そしてA1はCHを表す。別の態様において、AおよびA1は、それぞれCHを表す。
1つの態様において、BはNを表す。別の態様において、BはCHを表す。
1つの態様において、R1はCF3を表し;R2はメチルまたはエチルを表し;AおよびA1は、それぞれNを表し;そしてBはCHを表す。
1つの態様において、R1はCF3を表し;R2はメチルまたはエチルを表し;AおよびA1は、それぞれNを表し;そしてBはCHを表す。
1つの態様において、R1はCF3を表し;R2はメチルまたはエチルを表し;AおよびA1は、それぞれNを表し;そしてBはNを表す。
1つの態様において、R1はクロロを表し;R2はメチルまたはエチルを表し;AはNを表し、そしてA1はCHを表し;そしてBはNを表す。
1つの態様において、R1はクロロを表し;R2はメチルまたはエチルを表し;そしてA、A1およびBは、それぞれCHを表す。
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載した“C1−3アルキル”という用語は、1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。該基の例は、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プロピルを含む。
異なる指定をしない限り、本明細書中で記載した“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
本発明の化合物の例は、
(5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
{4−[2−({[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]フェニル}アセトニトリル;
(5S)−5−メチル−5−{[(6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
およびその薬学的に許容される塩を含む。
例示した化合物はそれぞれ、本発明の特定の、かつ独立の態様を表す。
(5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
{4−[2−({[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]フェニル}アセトニトリル;
(5S)−5−メチル−5−{[(6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
およびその薬学的に許容される塩を含む。
例示した化合物はそれぞれ、本発明の特定の、かつ独立の態様を表す。
式(I)の化合物はエナンチオマーの形態で存在し得る。従って、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。種々の光学異性体は、慣用の方法(例えば分別結晶もしくはHPLC)を用いて、本化合物のラセミ混合物の分割によって単離され得る。あるいは、光学異性体は、不斉合成によって、または光学活性な出発物質から合成することによって得られる。
本発明の化合物において光学異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の態様として、全ての個々の光学活性な形態、およびこれらの組み合わせ、ならびにその対応するラセミ体を開示している。
本発明の化合物において互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の態様として、全ての個々の互変異性体の形態、およびこれらの組み合わせを開示している。
本発明は、塩の形態で式(I)の化合物を含む。適当な塩は、有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と形成される塩を含む。該塩は、通常、薬学的に許容される塩であるが、薬学的に許容されない塩が、特定の化合物の製造および精製に有用であり得る。該塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、ならびにリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適当な塩は、塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、または有機アミン塩(例えばトリエチルアミン塩)である。
式(I)の化合物の塩は、遊離塩基もしくはその別の塩を、1当量以上の適当な酸もしくは塩基と反応させることによって形成され得る。
式(I)の化合物は、それらが動物において薬理学的活性を有するために有用であり、従って、医薬として有用である可能性がある。特に、本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、従って、MMP12および/またはMMP9が介在する疾患もしくは状態[例えば喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎および骨関節炎)、アテローム動脈硬化症、および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織分解に関する疾患、人工股関節の緩み、歯周病、線維性疾患、梗塞、および心臓疾患、肝線維症、腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの弱体化に関する疾患、心不全、大動脈瘤、CNS関連疾患(例えばアルツハイマー病および多発性硬化症(MS))、および血液疾患]の処置に用いられ得る。
一般的に、本発明の化合物は、MMP9およびMMP12の強力な阻害剤である。本発明の化合物はまた、種々の他のMMP、例えばMMP14を比較的阻害しない点で、良好な選択性を示す。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、MMP12および/またはMMP9の阻害が有益である疾患もしくは状態の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症性疾患の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはCOPD)の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはCOPD)の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、アテローム動脈硬化症、癌もしくは多発性硬化症の処置に使用する医薬の製造における、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も、それに従って解釈されるべきである。
予防は、特に、対象の疾患もしくは状態の病歴があるヒト、またはそれ以外にはそれに罹患するリスクが増大しているヒトに関連すると予測される。特定の疾患もしくは状態に罹患するリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴を有するヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって、該疾患もしくは状態に特に罹患しやすいと分かったヒトを含む。
本発明は、さらに、MMP12および/またはMMP9の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置する方法であって、患者に、治療有効量の上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはCOPD)を処置する方法であって、患者に、治療有効量の上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用のために、投与される投与量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および処置されるべき疾患に伴って、当然に変化する。式(I)の化合物/塩(活性成分)の1日用量は、0.001mg/kgから75mg/kgの範囲、特に0.5mg/kgから30mg/kgの範囲であってもよい。この1日用量は、必要であれば分割用量で与えられ得る。典型的には、単位用量は、約1mgから500mgの本発明の化合物を含む。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(I)の化合物/塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与され得る。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは0.05から99%w(重量パーセント)の、より好ましくは0.10から70%wの活性成分、ならびに1から99.95%wの、より好ましくは30から99.90%wの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む(全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく)。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされた、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、処置が望ましい疾患もしくは状態に標準的な方法で、例えば経口、局所、非経腸、頬側、鼻腔内、膣内、もしくは直腸投与によって、または吸入によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の手段によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔スプレー、坐剤、吸入用微細化粉末もしくはエアゾール、および非経腸使用(静脈内、筋肉内もしくは点滴を含む)のための滅菌処理された水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、または滅菌処理されたエマルジョンの形態に、製剤化され得る。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、例えば“Symbicort”(商標)製剤のように、上記の1以上の疾患もしくは状態を処置するのに有益な1個以上の薬理学的薬剤を含んでも、また共に投与(同時にもしくは連続して)してもよい。
本発明は、さらに、上記で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
a) 式(II):
[式中、R2は式(I)で定義した通りであり、そしてL1は脱離基を表す。]の化合物を、式(III):
[式中、R1、A、A1およびBは、式(I)で定義した通りである。]の化合物(またはその塩)と反応させること;または
a) 式(II):
b) 式(V):
[式中、R2およびBは式(I)で定義した通りであり、そしてLGは脱離基である。]の化合物を、式(XII):
[式中、R1、AおよびA1は、式(I)で定義した通りである。]のボロン酸誘導体と反応させること;または
c) 式(IX):
[式中、R1、R2、A、A1およびBは、式(I)で定義した通りである。]の化合物を、炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと反応させること;
そして所望によりその後、その薬学的に許容される塩を形成すること;
を含む方法を提供する。
そして所望によりその後、その薬学的に許容される塩を形成すること;
を含む方法を提供する。
上記の段階(a)において、適当な脱離基L1は、ハロ(特にクロロ)、またはトリフルオロメチルスルホネートを含む。反応は、好ましくは、適当な溶媒中、所望によりさらなる塩基の存在下、適当な時間(典型的には0.5から16時間)、環境温度から還流温度で行われる。典型的には、溶媒は、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N−メチルピロリジンもしくはジクロロメタンが用いられる。用いられる場合は、さらなる塩基は、有機塩基(例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、もしくはピリジン)であっても、無機塩基(例えば炭酸アルカリ金属塩)であってもよい。反応は、典型的には、環境温度で、0.5から16時間、または反応の完了に達するまで(クロマトグラフィーもしくは分光学的方法によって測定される)、行われる。ハロゲン化スルホニルと種々の第1級アミンとの、および第2級アミンとの反応は、文献で周知であり、該条件のバリエーションは、当業者に明らかである。
式(II)の塩化スルホニル[ここで、L1がクロロを表し、かつR2がMeを表す]は、WO 02/074767 に開示されており、本明細書中で引用される。R2がC1−3アルキルを表す対応する化合物は、類似の方法を用いて製造され得る。
スキーム1において、保護基(PG)は、カルバメート類(例えばtert−ブトキシカルバメート)、アミド類(例えばトリフルオロアセチル)、またはアルキル (例えばtert−ブチルもしくはベンジル)の何れかであり得る。脱離基(LG)は、クロライド、ブロミド、アイオダイド、もしくはトリフルオロメチルスルホネートの何れかであり得る。パラジウム触媒 Suzuki カップリングにおいて、ボロン酸類もしくはピナコールボロネート類の何れを用いてもよい。中間体(IVa-c)は、求電子剤(VIIa-c)およびホウ素試薬(XII)との、または逆に求電子剤(XI)およびホウ素試薬(VIIIa-c)との標準的な Suzuki カップリングによって製造され得る(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)。後者は、(VIIa-c)から、Miyaura 条件を用いて得られる(J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510)。メタノール中の塩化水素によって(PG=tert−ブトキシカルボニル)、もしくは還流1−クロロエチル クロロホルメート/還流メタノールによって(PG=tert−ブチルもしくはベンジル)(Synlett. 1993, 195-196)、(IVa-c)を脱保護し、アミン(IIIa-c)を塩酸塩として得る。遊離塩基は、(IIIa-c)を、塩基で処理し、そして有機溶媒(例えば酢酸エチルもしくはトルエン)で抽出することによって得られる。塩もしくは塩基としての(IIIa-c)を、適当な溶媒中(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリジンもしくはN,N−ジメチルホルムアミド)、塩化スルホニル(II)と、第3級アミン(例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0.5から16時間反応させ、式(I)の化合物を得る。
中間体(IIIa-c)から、メタンスルホンアミド(Xa-c)およびケトン(IXa-c)を介して、式(I)の化合物を製造する別の経路は、以前に記載されている(WO 02/074767)。簡潔に言えば、適当な溶媒(例えばジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン)中で、(IIIa-c)を塩化メタンスルホニルおよび第3級アミン(例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)で処理し、メタンスルホンアミド(Xa-c)を製造し、次にそれを標準的な手順を用いてケトン(IXa-c)に変換し得る。ケトン(IXa-c)を、50%水性エタノール中の炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと共に、密封したバイアル中で、80〜90℃で、1から5時間加熱し、ラセミ体のヒダントインを得た。それをキラルクロマトグラフィー(例えばOD−H, 100% エタノール)によって分割し得る。
第3の経路において、中間体(VIIa-c)を上記の通りに脱保護し、アミン(VIa-c)を塩酸塩として得た。塩基で処理し、有機溶媒(例えば酢酸エチルもしくはトルエン)で抽出することによって、遊離塩基を単離し得る。適当な溶媒(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリジンもしくはN,N−ジメチルホルムアミド)中の、塩もしくは塩基の何れかとしての(VIa-c)を、塩化スルホニル(II)と、第3級アミン(例えばトリエチルアミン、ピリジンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、0.5から16時間反応させ、キラルスルホンアミド(Va-c)を製造する。後者を、ホウ素試薬(XII)と、標準的な Suzuki 条件を用いてカップリングさせ、式(I)の化合物を得る。
中間体(VIIa-b)を、下記の方法を用いて簡便に製造する。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン中間体(VIIa)
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成方法は、文献で周知である。古典的な経路は、ベンズアルデヒドと、ジアセタール保護アミノアセトアルデヒドとの Pomeranz-Fritz 反応(Org. React. 1951, 6, 191)で、イソキノリン核を形成し、後者を触媒で還元し、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを得る。別の経路は、2−フェニルエタンアミンのカルバメートと、還流トルエンもしくはキシレン中の塩化ホスホリルとの Bischler-Napieralski 反応である(Org. React. 1951, 6, 74)。 得られた環状ベンズアミドを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム(J. Med. Chem. 1987, 30(12), 2208-2216)、またはテトラヒドロフラン中のジボラン(J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511)で還元し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得る。Bischler-Napieralski 反応のバリエーションが、Pictet-Spengler 合成である(Org. React. 1951, 6, 151)。この反応において、2−フェニルエタンアミンのアミド、カルバメート、もしくはスルホンアミドを、パラホルムアルデヒドおよび強いプロトン酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸)もしくはルイス酸と共に、溶媒中(例えばジクロロメタン、トルエン、蟻酸)中で加熱して、1段階で1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得る(Tetrahedron 2002, 58(8), 1471-1478)。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン中間体(VIIa)
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成方法は、文献で周知である。古典的な経路は、ベンズアルデヒドと、ジアセタール保護アミノアセトアルデヒドとの Pomeranz-Fritz 反応(Org. React. 1951, 6, 191)で、イソキノリン核を形成し、後者を触媒で還元し、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを得る。別の経路は、2−フェニルエタンアミンのカルバメートと、還流トルエンもしくはキシレン中の塩化ホスホリルとの Bischler-Napieralski 反応である(Org. React. 1951, 6, 74)。 得られた環状ベンズアミドを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム(J. Med. Chem. 1987, 30(12), 2208-2216)、またはテトラヒドロフラン中のジボラン(J. Med. Chem. 1980, 23(5), 506-511)で還元し、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得る。Bischler-Napieralski 反応のバリエーションが、Pictet-Spengler 合成である(Org. React. 1951, 6, 151)。この反応において、2−フェニルエタンアミンのアミド、カルバメート、もしくはスルホンアミドを、パラホルムアルデヒドおよび強いプロトン酸(例えばトリフルオロ酢酸、硫酸)もしくはルイス酸と共に、溶媒中(例えばジクロロメタン、トルエン、蟻酸)中で加熱して、1段階で1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得る(Tetrahedron 2002, 58(8), 1471-1478)。
スキーム2:
試薬:
a) (CF3CO)2O、Et3N;+4℃.
b) (HCHO)n、H2SO4、HOAc;室温.
c) NaBH4、EtOH;室温、または、NH3(濃)、EtOH、加熱.
d) (t−BuOCO)2O、Et3N、DCM、室温.
a) (CF3CO)2O、Et3N;+4℃.
b) (HCHO)n、H2SO4、HOAc;室温.
c) NaBH4、EtOH;室温、または、NH3(濃)、EtOH、加熱.
d) (t−BuOCO)2O、Et3N、DCM、室温.
好ましくは、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン中間体(VIIa)は、スキーム2に示した経路Aによって合成される。この経路は、酢酸中のN−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミドと、ホルムアルデヒドおよび硫酸との Friedel-Craft型反応(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456)であり、3:1の比の6−ブロモ−アイソマーおよび8−ブロモ−アイソマーの混合物を得る。トリフルオロアセトアミド基をBOC基と置き換え、(VIIa)を得る。位置異性体は、この段階で簡便に分離されない。
1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン中間体(VIIb)
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとは対照的に、文献での、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンについての合成方法の例はかなり少ない。1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを製造する1つの重要な方法は、2,7−ナフチリジンの位置選択的触媒還元である(Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888)。2,7−ナフチリジンおよびその幾つかの誘導体の合成は、文献に記載されている。1つの古典的な経路は、幾つかの段階を含み、マロノニトリルと、1,3−アセトンジカルボン酸ジエチルとの酸触媒縮合で始める(J. Chem. Soc. 1960, 3513-3515; J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 419-421もまた参照のこと)。2,7−ナフチリジンに至るわずかに異なる経路は、4−ホルミル−2,7−ナフチリジンの酸化を含み、2,7−ナフチリジン−4−カルボン酸を得た後、脱カルボキシル反応を行う(Synthesis 1973, 46-47)。完全に異なる方法は、N−(エトキシカルボニル)−N−(ブタ−3−イニル)アミノ−メチルピラジンの分子内 Diels-Alder 反応に基づき、カルバメート基を加水分解した後、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジンの混合物を得る(WO 02/064574)。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとは対照的に、文献での、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンについての合成方法の例はかなり少ない。1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを製造する1つの重要な方法は、2,7−ナフチリジンの位置選択的触媒還元である(Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888)。2,7−ナフチリジンおよびその幾つかの誘導体の合成は、文献に記載されている。1つの古典的な経路は、幾つかの段階を含み、マロノニトリルと、1,3−アセトンジカルボン酸ジエチルとの酸触媒縮合で始める(J. Chem. Soc. 1960, 3513-3515; J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 419-421もまた参照のこと)。2,7−ナフチリジンに至るわずかに異なる経路は、4−ホルミル−2,7−ナフチリジンの酸化を含み、2,7−ナフチリジン−4−カルボン酸を得た後、脱カルボキシル反応を行う(Synthesis 1973, 46-47)。完全に異なる方法は、N−(エトキシカルボニル)−N−(ブタ−3−イニル)アミノ−メチルピラジンの分子内 Diels-Alder 反応に基づき、カルバメート基を加水分解した後、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジンの混合物を得る(WO 02/064574)。
スキーム3:
試薬:
a) LiCH3NCH2CH2N(CH3)2、THF、−70℃.
b) n−BuLi、ヘキサン中、−70℃、次にI2.
c) TMS−アセチレン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、THF、60℃.
d) 7M NH3、EtOH、80℃.
e) H2、PtO2、HOAc.
f) 48% HBr(aq)、120℃.
g) (BOC)2O、Et3N、H2O、THF.
h) Tf2O、PhMe、30% K3PO4.
a) LiCH3NCH2CH2N(CH3)2、THF、−70℃.
b) n−BuLi、ヘキサン中、−70℃、次にI2.
c) TMS−アセチレン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、THF、60℃.
d) 7M NH3、EtOH、80℃.
e) H2、PtO2、HOAc.
f) 48% HBr(aq)、120℃.
g) (BOC)2O、Et3N、H2O、THF.
h) Tf2O、PhMe、30% K3PO4.
好ましくは、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン中間体(VIIb)は、スキーム3および4に示された通りに合成され得る。経路Bにおいて、市販の6−メトキシニコチンアルデヒドを、N,N,N'−トリメチルエチレンジアミンのリチウム塩で、次にヘキサン中のn−BuLiで、最後にヨウ素で連続的に処理し、4−ヨード−6−メトキシニコチンアルデヒドを得る(cf. Tetrahedron Lett. 1993, 34(39), 6173-6176)。ヨード化合物を、通常の Sonagashira-Hagihara 条件下で、トリメチルシリルアセチレンとカップリングさせ(Synthesis 1980, 627-630)、得られた6−メトキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドを、エタノール中の水酸化アンモニウムで縮合し、3−メトキシ−2,7−ナフチリジンを得る(Synthesis 1999, 2, 306-311)。位置選択的触媒還元(cf. Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888)により、6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを得る。脱メチル反応およびBOC無水物でのN−保護を行い、最後に得られたtert−ブチル 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレートを、2相系中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、(VIIb)を得る。
スキーム4:
試薬:
a) n−BuLi、THF、−70℃、次にDMF、−70℃〜室温.
b) t−BuNH2、DCM、3Åモレキュラーシーブ.
c) Li−TMP、−20℃、次にDMF、−20〜−10℃.
d) NaBH3CN、MeOH、HOAc;室温.
e) 48% HBr(aq)、還流;K2CO3(aq)で後処理.
f) Tf2O、ピリジン、+4℃.
a) n−BuLi、THF、−70℃、次にDMF、−70℃〜室温.
b) t−BuNH2、DCM、3Åモレキュラーシーブ.
c) Li−TMP、−20℃、次にDMF、−20〜−10℃.
d) NaBH3CN、MeOH、HOAc;室温.
e) 48% HBr(aq)、還流;K2CO3(aq)で後処理.
f) Tf2O、ピリジン、+4℃.
経路Cにおいて、無水テトラヒドロフラン中の市販の5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジンを、n−BuLiで金属化し、次にN,N−ジメチルホルムアミドで処理し、6−メトキシ−4−メチルニコチンアルデヒドを得る。これを、ジクロロメタン中のtert−ブチルアミンでtert−ブチルイミンに変換する。2,2,6,6−テトラメチルピペリジン リチウム(Li−TMP)で金属化し(cf. J. Org. Chem. 1993, 58, 2463-2467)、N,N−ジメチルホルムアミドを付加し、イミノアセトアルデヒドを得て、それをメタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元し、2−tert−ブチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを得る。メチル基を還流48% 臭化水素酸で切断し、塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、tert−ブチルアミンとして保護された(VIIb)を得る。
本発明の方法において、出発試薬もしくは中間体化合物中の特定の潜在的に反応性の官能基、例えばヒドロキシル基もしくはアミノ基は、適当な保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者によって認識されるであろう。従って、本発明の化合物の製造は、種々の段階で、1個以上の保護基の付加および除去を含んでもよい。
適当な保護基および該基の付加および除去の方法の詳細は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
本発明の化合物およびその中間体は、その反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、さらに、標準的な方法を用いることによって精製される。
本発明は、さらに、下記の実施例に記載することによって説明される。
本発明は、さらに、下記の実施例に記載することによって説明される。
一般的な方法
1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHz もしくは Varian Mercury-VX 300 MHz 装置で記録した。クロロホルム−d(δH 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH 2.50 ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.95 ppm)、もしくはメタノール−d4(δH 3.31 ppm)のピークの中心を内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040〜0.063mm, Merck)を用いて、わずかにカラムに過圧(0.2〜0.4bar)をかけて行った。分取HPLCについて、Kromasil KR-100-5-C18 カラム(250×20 mm, Akzo Nobel)、および0.1% TFAを含むアセトニトリル/水の混合物を、流速10mL/分で用いた。別記しない限り、出発物質は市販されているものであった。全ての溶媒および市販の試薬は、研究室等級であり、購入品をそのまま用いた。抽出した有機相は、他の方法を記載しなければ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相もしくは溶液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。収率は最適化したものではなかった。
1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHz もしくは Varian Mercury-VX 300 MHz 装置で記録した。クロロホルム−d(δH 7.27 ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH 2.50 ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.95 ppm)、もしくはメタノール−d4(δH 3.31 ppm)のピークの中心を内部標準として用いた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040〜0.063mm, Merck)を用いて、わずかにカラムに過圧(0.2〜0.4bar)をかけて行った。分取HPLCについて、Kromasil KR-100-5-C18 カラム(250×20 mm, Akzo Nobel)、および0.1% TFAを含むアセトニトリル/水の混合物を、流速10mL/分で用いた。別記しない限り、出発物質は市販されているものであった。全ての溶媒および市販の試薬は、研究室等級であり、購入品をそのまま用いた。抽出した有機相は、他の方法を記載しなければ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相もしくは溶液は、ロータリーエバポレーターによって濃縮した。収率は最適化したものではなかった。
下記の方法をLC−MS分析について用いた:
装置:Agilent 1100;
カラム:Waters Symmetry 2.1×30mm;
マス:APCI;
流速:0.7mL/分;
波長:254もしくは220nm;
溶媒A=水+0.1% TFA;
溶媒B=アセトニトリル+0.1% TFA;
濃度勾配:15〜95%/B 2.7分, 95% B 0.3分.
装置:Agilent 1100;
カラム:Waters Symmetry 2.1×30mm;
マス:APCI;
流速:0.7mL/分;
波長:254もしくは220nm;
溶媒A=水+0.1% TFA;
溶媒B=アセトニトリル+0.1% TFA;
濃度勾配:15〜95%/B 2.7分, 95% B 0.3分.
下記の方法をGC−MS分析について用いた:
装置:Hewlett Packard 5890 Series II;
カラム:Agilent HP-5 (30 m×0.32 mm ID);
質量選択的検出器:Hewlett Packard 5971 Series;
圧力:55kPa He;
オーブン・プログラム:100℃(3分)から300℃, 25℃/分.
装置:Hewlett Packard 5890 Series II;
カラム:Agilent HP-5 (30 m×0.32 mm ID);
質量選択的検出器:Hewlett Packard 5971 Series;
圧力:55kPa He;
オーブン・プログラム:100℃(3分)から300℃, 25℃/分.
実施例1
(5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
乾燥THF(0.60ml)中の塩化 [(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニル(0.0295g, 0.13mmol)を、氷浴温度で、6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.039g, 0.14mmol)、DIPEA(0.034ml, 0.20mmol)および乾燥THF(0.60ml)の溶液に、撹拌しながら滴下した。添加完了後、溶液を室温で2時間撹拌し、次に水−塩水に溶かし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。分取HPLCによって精製し、0.050g(76%)の表題化合物を、白色の固体として得た。
LC-MS m/z 470 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 9.19 (s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.04 (t, 2H) and 1.48 (s, 3H) ppm.
(5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
LC-MS m/z 470 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 9.19 (s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.04 (t, 2H) and 1.48 (s, 3H) ppm.
出発物質を下記の通りに製造した。
6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
tert−ブチル 6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.051g, 0.13mmol)を、TFA(1.0ml)およびDCM(1.0ml)中、室温で終夜撹拌し、次に2回濃縮し、2回目にトルエン(5ml)を加えて濃縮し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
LC-MS m/z 280 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 9.25 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (t, 2H) and 3.24 (t, 2H) ppm.
6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
tert−ブチル 6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.051g, 0.13mmol)を、TFA(1.0ml)およびDCM(1.0ml)中、室温で終夜撹拌し、次に2回濃縮し、2回目にトルエン(5ml)を加えて濃縮し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
LC-MS m/z 280 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 9.25 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (t, 2H) and 3.24 (t, 2H) ppm.
粗生成物を1M 炭酸ナトリウム溶液(10ml)に溶かし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、0.039g(100%)の表題生成物を白色の固体として得た。
2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート
乾燥DCM(70ml)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(13.9g, 85mmol)を、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−オール(13.9, 85mmol)(US 4,558,039)、DIPEA(16ml, 93mmol)、および乾燥DCM(260ml)の氷冷した溶液に、温度が4℃から6℃の間に保たれる速度で、ゆっくりと加えた。添加完了後、溶液を4℃で2.5時間撹拌し、次に室温まで昇温した。水(50ml)および1M リン酸(4.5ml)を加え、相を洗浄し、分離した。有機相を、水で、そして飽和重炭酸ナトリウムで連続して洗浄し、乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター(圧力300〜400mbar)にかけることによって、注意深く濃縮した。暗赤色の油状物を、EtOAc−ヘプタン(1:8から1:4)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、22.5g(90%)の表題生成物を無色の油状物として得た。それを冷却器中で結晶化させた。あるいは、生成物を蒸留(b.p. 75〜77℃/10mbar)によって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 2H) ppm.
乾燥DCM(70ml)中の無水トリフルオロメタンスルホン酸(13.9g, 85mmol)を、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−オール(13.9, 85mmol)(US 4,558,039)、DIPEA(16ml, 93mmol)、および乾燥DCM(260ml)の氷冷した溶液に、温度が4℃から6℃の間に保たれる速度で、ゆっくりと加えた。添加完了後、溶液を4℃で2.5時間撹拌し、次に室温まで昇温した。水(50ml)および1M リン酸(4.5ml)を加え、相を洗浄し、分離した。有機相を、水で、そして飽和重炭酸ナトリウムで連続して洗浄し、乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター(圧力300〜400mbar)にかけることによって、注意深く濃縮した。暗赤色の油状物を、EtOAc−ヘプタン(1:8から1:4)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、22.5g(90%)の表題生成物を無色の油状物として得た。それを冷却器中で結晶化させた。あるいは、生成物を蒸留(b.p. 75〜77℃/10mbar)によって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 2H) ppm.
tert−ブチル 6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートおよびtert−ブチル 8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの4:1混合物(0.10g, 0.28mmol)、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート(0.083g, 0.28mmol)、PdCl2・dppf(0.0048g)、2M 炭酸ナトリウム(1.1ml)、トルエン(4.0ml)、ならびにEtOH(1.0ml)を、乾燥アルゴンで10分間パージし、次に、密封したバイアル中で、81℃で6時間加熱した。黒色の溶液をガラスウールで濾過し、水−塩水に溶かし、EtOAcで2回洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、シリカ(5g)で濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:8から1:5)でカラムクロマトグラフィーにかけ、0.051g(48%)の表題生成物を白色の固体として得た。
LC-MS m/z 380 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), and 1.51 (s, 9H) ppm.
tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートおよびtert−ブチル 8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの4:1混合物(0.10g, 0.28mmol)、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート(0.083g, 0.28mmol)、PdCl2・dppf(0.0048g)、2M 炭酸ナトリウム(1.1ml)、トルエン(4.0ml)、ならびにEtOH(1.0ml)を、乾燥アルゴンで10分間パージし、次に、密封したバイアル中で、81℃で6時間加熱した。黒色の溶液をガラスウールで濾過し、水−塩水に溶かし、EtOAcで2回洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、シリカ(5g)で濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:8から1:5)でカラムクロマトグラフィーにかけ、0.051g(48%)の表題生成物を白色の固体として得た。
LC-MS m/z 380 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), and 1.51 (s, 9H) ppm.
tert−ブチル 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
tert−ブチル 6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートおよびtert−ブチル 8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの3:1混合物(0.49g, 1.6mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(0.45g, 1.8mmol)、PdCl2・dppf(0.039g, 0.048mmol)、酢酸カリウム(0.48g, 4.8mmol)、ならびにDMF(8.0ml)を、81℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水−塩水に溶かし、EtOAcで2回洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:10から1:4)でカラムクロマトグラフィーにかけ、0.24gの、表題生成物およびtert−ブチル 8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの4:1混合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (6−アイソマー).
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (8−アイソマー).
tert−ブチル 6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートおよびtert−ブチル 8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの3:1混合物(0.49g, 1.6mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(0.45g, 1.8mmol)、PdCl2・dppf(0.039g, 0.048mmol)、酢酸カリウム(0.48g, 4.8mmol)、ならびにDMF(8.0ml)を、81℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水−塩水に溶かし、EtOAcで2回洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:10から1:4)でカラムクロマトグラフィーにかけ、0.24gの、表題生成物およびtert−ブチル 8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの4:1混合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (6−アイソマー).
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (8−アイソマー).
tert−ブチル 6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを、[2−(3−ブロモフェニル)エチル]アミン(4.0g, 20mmol)から、2段階で、Stokkerの手順 (Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456)に従って製造した。EtOAc−ヘプタン(1:10から1:6)でカラムクロマトグラフィーにかけ、2.3g(7.5mmol)の、6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび8−ブロモ−2−(トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの3:1混合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (6−アイソマー).
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (8−アイソマー).
6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを、[2−(3−ブロモフェニル)エチル]アミン(4.0g, 20mmol)から、2段階で、Stokkerの手順 (Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456)に従って製造した。EtOAc−ヘプタン(1:10から1:6)でカラムクロマトグラフィーにかけ、2.3g(7.5mmol)の、6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび8−ブロモ−2−(トリフルオロ−アセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの3:1混合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (6−アイソマー).
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (8−アイソマー).
上記の物質を、無水EtOH(100ml)、および25%水酸化アンモニウム(10ml)と共に、60℃で4時間撹拌した。さらに25%水酸化アンモニウム(15ml)を加え、室温で終夜撹拌を続けた。揮発成分を蒸発させ、粗製のアミンが白色の固体として残った。
LC-MS m/z 212, 214 (M+1).
LC-MS m/z 212, 214 (M+1).
乾燥THF(50ml)およびDIPEA(1.3ml, 7.5mmol)を加え、次にBOC無水物(1.8g, 8.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。揮発成分を蒸発させ、残渣を水に溶かした。1M リン酸でpHを2に調節し、生成物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムでわずかにアルカリ性にし、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc−ヘプタン(1:50から1:20)でカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、2.24g(96%)の、表題生成物およびtert−ブチル 8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートの3:1混合物を得た。
LC-MS m/z 256, 258 (M-56);
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.81 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) ppm (6−アイソマー).
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.84 (t, 2H) and 1.51 (s, 9H) ppm (8−アイソマー).
LC-MS m/z 256, 258 (M-56);
1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (dd, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.81 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) ppm (6−アイソマー).
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.84 (t, 2H) and 1.51 (s, 9H) ppm (8−アイソマー).
実施例2
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(5S)−5−{[(6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}−5−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(0.016g, 0.040mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.0072g, 0.045mmol)、PdCl2・dppf(0.0030g)、2M 炭酸ナトリウム(0.15ml)、トルエン(0.80ml)、およびEtOH(0.20ml)を、密封したバイアル中で、95℃で17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かした。溶液を10% HOAcでpH 6まで酸性にし、次にEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水−飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。
LC-MS m/z 434 (M+1).
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
LC-MS m/z 434 (M+1).
分取HPLCによって精製し、0.0080g(46%)の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3CN) δ 8.53 (br s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.99 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
1H NMR (CD3CN) δ 8.53 (br s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.99 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
実施例3および4の化合物を、実施例2の一般的な方法を用いて製造した。
実施例3
{4−[2−({[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]フェニル}アセトニトリル
白色の固体。
LC-MS m/z 439 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 8.61 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.00 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
実施例3
{4−[2−({[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]フェニル}アセトニトリル
LC-MS m/z 439 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 8.61 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.00 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
実施例4
(5S)−5−メチル−5−{[(6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
白色の固体。
LC-MS m/z 401 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 8.98 (br s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.54 (d, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.03 (m, 2H) and 1.47 (s, 3H) ppm.
(5S)−5−メチル−5−{[(6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン
LC-MS m/z 401 (M+1);
1H NMR (CD3CN) δ 8.98 (br s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.54 (d, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.03 (m, 2H) and 1.47 (s, 3H) ppm.
出発物質を下記の通りに製造した。
(5S)−5−({[6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび8−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの3:1混合物(0.44g, 1.4mmol)(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456に従って製造)を、数滴の25%水酸化アンモニウムを含むエタノール(10ml)中、室温で撹拌した。2.5時間後、溶液を濃縮し、アルゴン下で乾燥THF(1.0ml)に溶解し、氷浴で冷却した。DIPEA(0.41ml, 2.4mmol)を加え、次に塩化 [(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニル(0.27g, 1.2mmol)および乾燥THF(1.0ml)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を水に溶かし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、0.55gの、(5S)−5−({[6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび(5S)−5−({[8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンの混合物を得た。位置異性体を分取HPLCによって分離した。
(5S)−5−({[6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
6−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンおよび8−ブロモ−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの3:1混合物(0.44g, 1.4mmol)(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456に従って製造)を、数滴の25%水酸化アンモニウムを含むエタノール(10ml)中、室温で撹拌した。2.5時間後、溶液を濃縮し、アルゴン下で乾燥THF(1.0ml)に溶解し、氷浴で冷却した。DIPEA(0.41ml, 2.4mmol)を加え、次に塩化 [(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニル(0.27g, 1.2mmol)および乾燥THF(1.0ml)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を水に溶かし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、0.55gの、(5S)−5−({[6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび(5S)−5−({[8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオンの混合物を得た。位置異性体を分取HPLCによって分離した。
(5S)−5−({[8−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(第1溶出物)
収量:0.13gの白色の固体。
LC-MS m/z 402/404 (M+1), 419/421 (M+18);
1H NMR (CD3CN) δ 8.48 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.95 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
収量:0.13gの白色の固体。
LC-MS m/z 402/404 (M+1), 419/421 (M+18);
1H NMR (CD3CN) δ 8.48 (br s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.95 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
(5S)−5−({[6−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(第2溶出物)
収量:0.25gの白色の固体。
LC-MS m/z 402/404 (M+1), 419/421 (M+18);
1H NMR (CD3CN) δ 8.47 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.92 (m, 2H) and 1.45 (s, 3H) ppm.
収量:0.25gの白色の固体。
LC-MS m/z 402/404 (M+1), 419/421 (M+18);
1H NMR (CD3CN) δ 8.47 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.92 (m, 2H) and 1.45 (s, 3H) ppm.
実施例5
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
無水NMP(0.50ml)中の、塩化 [(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メタンスルホニル(0.086g, 0.38mmol)を、6−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン(0.046g, 0.19mmol)、DIPEA(0.066ml, 0.38mmol)および無水NMP(1.5ml)の溶液に、撹拌しながら、室温で滴下した。添加完了後、溶液を室温で1.5時間撹拌し、次に水(1ml)で希釈し、分取HPLCによって精製し、0.0070g(8%)の表題化合物を白色の固体として得た。
LC-MS m/z 435, 436 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.98 (t, 2H) and 1.34 (s, 3H) ppm.
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
LC-MS m/z 435, 436 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.98 (t, 2H) and 1.34 (s, 3H) ppm.
出発物質を下記の通りに製造した。
6−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン
tert−ブチル 6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレート(0.69g, 1.8mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.39g, 2.5mmol)、PdCl2・dppf(0.050g)、飽和炭酸ナトリウム(2ml)、EtOH(4ml)およびトルエン(4ml)を、80℃で6時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水(10ml)に溶かし、EtOAc(25ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:1)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、0.065g(10%)のtert−ブチル 6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレートを得た。
LC-MS m/z 345 (M+1).
6−(4−クロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン
tert−ブチル 6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレート(0.69g, 1.8mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(0.39g, 2.5mmol)、PdCl2・dppf(0.050g)、飽和炭酸ナトリウム(2ml)、EtOH(4ml)およびトルエン(4ml)を、80℃で6時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水(10ml)に溶かし、EtOAc(25ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:1)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、0.065g(10%)のtert−ブチル 6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレートを得た。
LC-MS m/z 345 (M+1).
この物質をMeOH(2ml)に溶解し、塩化アセチル(0.2ml)をゆっくりと加えた。40℃で終夜撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を1M 水酸化ナトリウム(10ml)に溶かし、EtOAc−エーテル(1:1)(4×30ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、0.046g(100%)の粗製の表題化合物を得た。
LC-MS m/z 245 (M+1).
LC-MS m/z 245 (M+1).
tert−ブチル 6−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレート
粗製の3−メトキシ−2,7−ナフチリジン(4.4mmolの6−メトキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドから製造)を、室温で、HOAc(25ml)中のPtO2(約0.1g)で、2.5時間水素化(圧力30psi)した。溶液をセライト・パッドで濾過し、澄明な濾液を凍結乾燥によって濃縮し、粗製の6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを酢酸塩として得た。
LC-MS m/z 165 (M+1).
粗製の3−メトキシ−2,7−ナフチリジン(4.4mmolの6−メトキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドから製造)を、室温で、HOAc(25ml)中のPtO2(約0.1g)で、2.5時間水素化(圧力30psi)した。溶液をセライト・パッドで濾過し、澄明な濾液を凍結乾燥によって濃縮し、粗製の6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンを酢酸塩として得た。
LC-MS m/z 165 (M+1).
この物質を、48%臭化水素酸中で、10時間還流した。揮発成分を蒸発させ、残渣を、真空下、45℃で乾燥し、約0.70gの粗製の5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン−3−オール臭化水素酸塩を得た。
LC-MS m/z 151 (M+1).
LC-MS m/z 151 (M+1).
この物質(約4.8mmol)を、水(13ml)に溶解し、THF(33ml)、Et3N(0.85ml, 6.0mmol)およびBOC無水物(1.6g, 7.3mmol)で、室温で処理した。同じ温度で6時間撹拌した後、溶液を元の容積の1/3になるまで濃縮し、残渣を水に溶かし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、0.80g(粗収率 67%)のtert−ブチル 6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−カルボキシレートを白色の固体として得た。
LC-MS m/z 251 (M+1), 195 (M-55).
LC-MS m/z 251 (M+1), 195 (M-55).
この物質(約5.4mmol)を、トルエン(20ml)および30%水性オルトリン酸三カリウム(20ml)の2相系に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.6ml, 6.8mmol)で、4℃で処理した[Org. Lett. 2002, 4(26), 4717-4718]。氷浴を除き、室温で2時間撹拌を続け、その後2相を分離した。水相をトルエンで1回洗浄した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(2:1)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、0.45g(収率17%)の表題生成物を得た。
LC-MS m/z 383 (M+1), 283 (M-99).
LC-MS m/z 383 (M+1), 283 (M-99).
3−メトキシ−2,7−ナフチリジン
無水THF(65ml)中のN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン(1.9ml, 15mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、−70℃で、ヘキサン中1.6Mのn−BuLi(9.0ml, 14mmol)をゆっくりと加えた。−70℃で15分間撹拌後、6−メトキシ−ニコチンアルデヒド(1.3g, 9.8mmol)を滴下した。添加完了後、−70℃でさらに15分間撹拌を続けた。次にヘキサン中1.6Mのn−BuLi(10ml, 16mmol)を滴下し、−45℃で4時間撹拌を続けた。溶液を−70℃に冷却し、次にヨウ素(3.0g, 12mmol)および無水THF(25ml)の溶液を滴下した。添加完了後、−70℃で30分間、次に室温で3時間撹拌を続けた。粗生成物をエーテル(40ml)に溶かし、飽和塩化アンモニウム(2×40ml)で、そして5% チオ硫酸ナトリウム(2×20ml)で連続して洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:1)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、0.41g(収率15%)の4−ヨード−6−メトキシニコチンアルデヒドを得た。
LC-MS m/z 264 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) and 3.98 (s, 3H) ppm.
無水THF(65ml)中のN,N,N'−トリメチルエチレンジアミン(1.9ml, 15mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、−70℃で、ヘキサン中1.6Mのn−BuLi(9.0ml, 14mmol)をゆっくりと加えた。−70℃で15分間撹拌後、6−メトキシ−ニコチンアルデヒド(1.3g, 9.8mmol)を滴下した。添加完了後、−70℃でさらに15分間撹拌を続けた。次にヘキサン中1.6Mのn−BuLi(10ml, 16mmol)を滴下し、−45℃で4時間撹拌を続けた。溶液を−70℃に冷却し、次にヨウ素(3.0g, 12mmol)および無水THF(25ml)の溶液を滴下した。添加完了後、−70℃で30分間、次に室温で3時間撹拌を続けた。粗生成物をエーテル(40ml)に溶かし、飽和塩化アンモニウム(2×40ml)で、そして5% チオ硫酸ナトリウム(2×20ml)で連続して洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:1)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、0.41g(収率15%)の4−ヨード−6−メトキシニコチンアルデヒドを得た。
LC-MS m/z 264 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) and 3.98 (s, 3H) ppm.
4−ヨード−6−メトキシニコチンアルデヒド(0.41g, 1.6mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.35ml, 2.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(触媒量)、CuI(触媒量)、TEA(2ml)およびTHF(10ml)を60℃で2時間撹拌した。揮発成分を蒸発させ、残渣を水に溶かし、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc−ヘプタン(1:3)を溶出液としてカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製し、0.25g(収率68%)の6−メトキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒドを得た。
LC-MS m/z 234 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) and 0.30 (s, 9H) ppm.
LC-MS m/z 234 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) and 0.30 (s, 9H) ppm.
6−メトキシ−4−[(トリメチルシリル)エチニル]ニコチンアルデヒド(0.25g, 1.1mmol)およびMeOH中7Mのアンモニア(5ml)を、密封したバイアル中、80℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムに溶かし、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、0.20gの表題生成物を得た。
GC-MS m/z 160 (M);
1H NMR (CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.03 (s, 1H) and 4.12 (s, 3H) ppm.
GC-MS m/z 160 (M);
1H NMR (CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.03 (s, 1H) and 4.12 (s, 3H) ppm.
薬理学的実施例
精製酵素アッセイ
MMP12
リコンビナントのヒトMMP12触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 で記載された通りに発現させ、精製され得る。精製された酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP12(最終濃度50ng/ml)を、阻害剤の存在下(10種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v) “Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10μM)と共に室温で60分間インキュベーションする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって、活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
精製酵素アッセイ
MMP12
リコンビナントのヒトMMP12触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 で記載された通りに発現させ、精製され得る。精製された酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP12(最終濃度50ng/ml)を、阻害剤の存在下(10種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v) “Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (10μM)と共に室温で60分間インキュベーションする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって、活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
MMP8
精製pro−MMP8を Calbiochem から購入する。酵素(10μg/ml)を、35℃で、1mMのp−アミノ−フェニル−水銀(II)酢酸塩(APMA)によって、2.5時間活性化する。活性化した酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP8(最終濃度200ng/ml)を、阻害剤の存在下(10種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、30mM CaCl2、0.040mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.5))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (12.5μM)と共に、35℃(80% H2O)で90分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
精製pro−MMP8を Calbiochem から購入する。酵素(10μg/ml)を、35℃で、1mMのp−アミノ−フェニル−水銀(II)酢酸塩(APMA)によって、2.5時間活性化する。活性化した酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP8(最終濃度200ng/ml)を、阻害剤の存在下(10種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、30mM CaCl2、0.040mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.5))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (12.5μM)と共に、35℃(80% H2O)で90分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
MMP9
リコンビナントのヒトMMP9触媒ドメインを発現させ、次にZnキレート・カラムクロマトグラフィー、次にヒドロキサメート・アフィニティー・カラムクロマトグラフィーによって精製した。この酵素を用いて活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP9(最終濃度5ng/ml)を、阻害剤の存在下(10種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnCl、および0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (5μM)と共に、室温で30分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
リコンビナントのヒトMMP9触媒ドメインを発現させ、次にZnキレート・カラムクロマトグラフィー、次にヒドロキサメート・アフィニティー・カラムクロマトグラフィーによって精製した。この酵素を用いて活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP9(最終濃度5ng/ml)を、阻害剤の存在下(10種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnCl、および0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 (5μM)と共に、室温で30分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
MMP14
リコンビナントのヒトMMP14触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 に記載された通りに発現させ、精製され得る。精製した酵素を用いて活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP14(最終濃度10ng/ml)を、阻害剤の存在下(5種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnCl、および0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.5))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(10μM)と共に、室温で60分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
リコンビナントのヒトMMP14触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 に記載された通りに発現させ、精製され得る。精製した酵素を用いて活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP14(最終濃度10ng/ml)を、阻害剤の存在下(5種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnCl、および0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.5))、合成基質:Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(10μM)と共に、室温で60分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を決定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
発現させ精製されたproMMPを用いた、MMP9を含む他のマトリックス・メタロプロテイナーゼに対する試験のプロトコルは、例えば C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett., 296(3), 263-266 に記載されている。
MMP19
リコンビナントのヒトMMP19触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152 に記載された通りに発現させ、精製され得る。精製した酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP19(最終濃度40ng/ml)を、阻害剤の存在下(5種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質:Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2 (5μM)と共に、35℃で、120分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を測定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
リコンビナントのヒトMMP19触媒ドメインは、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152 に記載された通りに発現させ、精製され得る。精製した酵素を用いて、活性の阻害剤を以下の通りにモニターし得る:
MMP19(最終濃度40ng/ml)を、阻害剤の存在下(5種の濃度)もしくは非存在下、アッセイ緩衝液中(0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnClおよび0.05%(w/v)“Brij 35”(商標)界面活性剤を含む、0.1M “Tris-HCl”(商標)緩衝液(pH 7.3))、合成基質:Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2 (5μM)と共に、35℃で、120分間インキュベートする。λex=320nmおよびλem=405nmで蛍光を測定することによって活性を測定する。%阻害を以下の通りに計算する:
%阻害=[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]/[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]
Claims (15)
- R1がクロロを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1がCF3を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルまたはエチルを表す、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
- AおよびA1が、それぞれNを表す、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。
- (5S)−5−メチル−5−({[6−[2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
{4−[2−({[(4S)−4−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イル]メチル}スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]フェニル}アセトニトリル;
(5S)−5−メチル−5−{[(6−ピリジン−3−イル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)スルホニル]メチル}イミダゾリジン−2,4−ジオン;
(5S)−5−({[6−(4−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロ−2,7−ナフチリジン−2(1H)−イル]スルホニル}メチル)−5−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
およびその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
a) 式(II):
b) 式(V):
c) 式(IX):
そして所望によりその後、その薬学的に許容される塩を形成すること;
を含む方法。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1から6の何れか1項で記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項8に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療に使用するための、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 閉塞性気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項11に記載の使用。
- リウマチ性関節炎、骨関節炎、アテローム動脈硬化症、癌、または多発性硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- MMP12および/またはMMP9が介在する疾患もしくは状態を処置する方法であって、患者に、治療有効量の、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 閉塞性気道疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0403086A SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Compounds |
PCT/SE2005/001918 WO2006065216A1 (en) | 2004-12-17 | 2005-12-14 | Novel hydantoin derivatives as metalloproteinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008524211A true JP2008524211A (ja) | 2008-07-10 |
JP2008524211A5 JP2008524211A5 (ja) | 2009-02-12 |
Family
ID=34075236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007546610A Pending JP2008524211A (ja) | 2004-12-17 | 2005-12-14 | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての新規ヒダントイン誘導体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7700604B2 (ja) |
EP (1) | EP1831196A4 (ja) |
JP (1) | JP2008524211A (ja) |
KR (1) | KR20070090923A (ja) |
CN (1) | CN101080403B (ja) |
AR (1) | AR051796A1 (ja) |
AU (1) | AU2005317287B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0517033A (ja) |
CA (1) | CA2590843A1 (ja) |
IL (1) | IL183667A0 (ja) |
MX (1) | MX2007007025A (ja) |
NO (1) | NO20073571L (ja) |
NZ (1) | NZ555832A (ja) |
RU (2) | RU2378269C2 (ja) |
SA (1) | SA05260410B1 (ja) |
SE (1) | SE0403086D0 (ja) |
TW (1) | TW200635916A (ja) |
UA (1) | UA89801C2 (ja) |
WO (1) | WO2006065216A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200705076B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017007008A1 (ja) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規イミド誘導体およびその医薬としての用途 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0202539D0 (sv) * | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7648992B2 (en) * | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
CA2601076C (en) * | 2005-03-16 | 2014-07-08 | Advanced Metering Data Systems, L.L.C. | Method, system, apparatus, and computer program product for determining a physical location of a sensor |
TW200740769A (en) | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
MX337862B (es) | 2008-04-28 | 2016-03-16 | Revalesio Corp | Composiciones y métodos para el tratamiento de la esclerosis multiple. |
AR080374A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida |
Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2327890A (en) * | 1940-04-17 | 1943-08-24 | Parke Davis & Co | Substituted phenoxyalkyl ethers |
US2745875A (en) | 1953-06-30 | 1956-05-15 | Hoechst Ag | Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols |
US3452040A (en) * | 1966-01-05 | 1969-06-24 | American Home Prod | 5,5-disubstituted hydantoins |
US3529019A (en) * | 1968-04-23 | 1970-09-15 | Colgate Palmolive Co | Alkylaryloxy alanines |
US3849574A (en) * | 1971-05-24 | 1974-11-19 | Colgate Palmolive Co | Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate |
US4315031A (en) * | 1977-09-01 | 1982-02-09 | Science Union Et Cie | Thiosubstituted amino acids |
GB1601310A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
JPS6172762A (ja) | 1984-09-17 | 1986-04-14 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性ヒダントイン類の製造法 |
JPS61212292A (ja) * | 1985-03-19 | 1986-09-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | D−α−アミノ酸の製造方法 |
CA1325222C (en) | 1985-08-23 | 1993-12-14 | Lederle (Japan), Ltd. | Process for producing 4-biphenylylacetic acid |
GB8618559D0 (en) | 1986-07-30 | 1986-09-10 | Genetics Int Inc | Rhodococcus bacterium |
US4983771A (en) * | 1989-09-18 | 1991-01-08 | Hexcel Corporation | Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid |
NL9000386A (nl) | 1990-02-16 | 1991-09-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide. |
DK161690D0 (da) | 1990-07-05 | 1990-07-05 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser |
IL99957A0 (en) | 1990-11-13 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
US5246943A (en) * | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
NL9201230A (nl) | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide. |
EP0640594A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-01 | Fujirebio Inc. | Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor |
AU687953B2 (en) | 1993-11-16 | 1998-03-05 | Merck & Co., Inc. | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
DE69534213T2 (de) | 1994-10-25 | 2006-01-12 | Astrazeneca Ab | Therapeutisch wirksame Heterocyclen |
ZA96211B (en) | 1995-01-12 | 1996-07-26 | Teva Pharma | Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
CN1072667C (zh) * | 1995-11-22 | 2001-10-10 | 达尔文发现有限公司 | 含咪唑取代基的巯基烷基肽基化合物及其用作基质金属蛋白酶(mmp)和/或肿瘤坏死因子(tnf)抑制剂 |
GB9616643D0 (en) * | 1996-08-08 | 1996-09-25 | Chiroscience Ltd | Compounds |
US5919790A (en) * | 1996-10-11 | 1999-07-06 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
ES2171905T3 (es) * | 1996-10-22 | 2002-09-16 | Upjohn Co | Acidos alfa-amino sulfonilo hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. |
WO1998050359A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic compounds |
DE59802394D1 (de) * | 1997-05-09 | 2002-01-24 | Hoechst Ag | Substituierte Diaminocarbonsäuren |
ES2189207T3 (es) | 1997-07-31 | 2003-07-01 | Abbott Lab | Inhibidores de hidroxamatos inversos de metaloproteinasas matriciales. |
TW514634B (en) | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
CA2308359A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
TR200002224T2 (tr) | 1998-02-04 | 2000-12-21 | Novartis Ag | Matris-bozucu metalloproteinasları inhibe eden sülfonilamino türevleri. |
US6329418B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
JP2002514644A (ja) * | 1998-05-14 | 2002-05-21 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | メタロプロテイナーゼ阻害剤としての置換アリールヒドロキサム酸 |
KR20010052503A (ko) | 1998-06-03 | 2001-06-25 | 다니엘 피. 맥컬럼 | N-헤테로사이클릭 카복실산 또는 카복실산 등입체의n-결합된 설폰아미드 |
AU4692399A (en) * | 1998-06-17 | 2000-01-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
FR2782082B3 (fr) * | 1998-08-05 | 2000-09-22 | Sanofi Sa | Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
EP1107953A1 (en) | 1998-08-29 | 2001-06-20 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors |
GB9919776D0 (en) | 1998-08-31 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Compoujnds |
CA2346288A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Yazaki Corporation | Sol-gel process using porous mold |
EP1004578B1 (en) * | 1998-11-05 | 2004-02-25 | Pfizer Products Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
US6867200B1 (en) | 1998-12-18 | 2005-03-15 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | (Hetero)aryl-bicyclic heteroaryl derivatives, their preparation and their use as protease inhibitors |
CA2356689A1 (en) | 1998-12-31 | 2000-07-13 | Michael J. Janusz | 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12 |
US6340691B1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
EP1149843A4 (en) | 1999-01-28 | 2012-06-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | SUBSTITUTED PHENETHYLAMINE DERIVATIVES |
US6294694B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-09-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same |
GB9916562D0 (en) | 1999-07-14 | 1999-09-15 | Pharmacia & Upjohn Spa | 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora |
US20020006920A1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-01-17 | Robinson Ralph Pelton | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
US6266453B1 (en) | 1999-07-26 | 2001-07-24 | Computerized Medical Systems, Inc. | Automated image fusion/alignment system and method |
ATE319702T1 (de) | 1999-08-02 | 2006-03-15 | Verfahren zur herstellung von benzothiophen- derivaten | |
DE60023012T2 (de) | 1999-08-12 | 2006-07-20 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel |
SE9904044D0 (sv) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Astra Ab | Compounds |
US6525202B2 (en) * | 2000-07-17 | 2003-02-25 | Wyeth | Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists |
US20020065219A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-05-30 | Naidu B. Narasimhulu | Water soluble thiazolyl peptide derivatives |
US20020091107A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-07-11 | Madar David J. | Oxazolidinone antibacterial agents |
EP1191024A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-27 | Harald Tschesche | Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases |
SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EE200300439A (et) * | 2001-03-15 | 2003-12-15 | Astrazeneca Ab | Metalloproteinaasi inhibiitorid |
SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
ATE445400T1 (de) * | 2001-05-25 | 2009-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen |
GB0114004D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
SE0103710D0 (sv) * | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
KR20050010826A (ko) | 2002-06-05 | 2005-01-28 | 가부시키가이샤 가네카 | 광학 활성 α-메틸시스테인 유도체의 제조 방법 |
SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0202693D0 (sv) * | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0221246D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7041693B2 (en) * | 2002-10-04 | 2006-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
US7132432B2 (en) * | 2003-06-05 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) |
US20040266832A1 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-30 | Li Zheng J. | Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine |
TWI220073B (en) * | 2003-07-24 | 2004-08-01 | Au Optronics Corp | Method for manufacturing polysilicon film |
US7648992B2 (en) * | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0401763D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
TW200740769A (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2004
- 2004-12-17 SE SE0403086A patent/SE0403086D0/sv unknown
-
2005
- 2005-12-14 NZ NZ555832A patent/NZ555832A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 MX MX2007007025A patent/MX2007007025A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 EP EP05815746A patent/EP1831196A4/en not_active Withdrawn
- 2005-12-14 RU RU2007126745/04A patent/RU2378269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 WO PCT/SE2005/001918 patent/WO2006065216A1/en active Application Filing
- 2005-12-14 CA CA002590843A patent/CA2590843A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-14 BR BRPI0517033-8A patent/BRPI0517033A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-14 CN CN2005800434419A patent/CN101080403B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-14 JP JP2007546610A patent/JP2008524211A/ja active Pending
- 2005-12-14 UA UAA200706363A patent/UA89801C2/ru unknown
- 2005-12-14 KR KR1020077013484A patent/KR20070090923A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-14 AU AU2005317287A patent/AU2005317287B2/en not_active Ceased
- 2005-12-14 US US11/721,590 patent/US7700604B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-15 AR ARP050105274A patent/AR051796A1/es unknown
- 2005-12-16 TW TW094144601A patent/TW200635916A/zh unknown
- 2005-12-17 SA SA05260410A patent/SA05260410B1/ar unknown
-
2007
- 2007-06-04 IL IL183667A patent/IL183667A0/en unknown
- 2007-06-12 ZA ZA200705076A patent/ZA200705076B/xx unknown
- 2007-07-10 NO NO20073571A patent/NO20073571L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-09-10 RU RU2009133846/04A patent/RU2009133846A/ru not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017007008A1 (ja) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規イミド誘導体およびその医薬としての用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL183667A0 (en) | 2007-09-20 |
US20080032997A1 (en) | 2008-02-07 |
AU2005317287A1 (en) | 2006-06-22 |
NZ555832A (en) | 2009-02-28 |
ZA200705076B (en) | 2008-12-31 |
US7700604B2 (en) | 2010-04-20 |
AU2005317287B2 (en) | 2009-02-05 |
EP1831196A4 (en) | 2009-11-04 |
WO2006065216A1 (en) | 2006-06-22 |
KR20070090923A (ko) | 2007-09-06 |
EP1831196A1 (en) | 2007-09-12 |
UA89801C2 (en) | 2010-03-10 |
SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 |
CN101080403B (zh) | 2010-09-08 |
CN101080403A (zh) | 2007-11-28 |
BRPI0517033A (pt) | 2008-09-30 |
AR051796A1 (es) | 2007-02-07 |
SA05260410B1 (ar) | 2009-02-28 |
RU2378269C2 (ru) | 2010-01-10 |
RU2007126745A (ru) | 2009-01-27 |
RU2009133846A (ru) | 2011-03-20 |
TW200635916A (en) | 2006-10-16 |
MX2007007025A (es) | 2007-07-04 |
NO20073571L (no) | 2007-09-12 |
CA2590843A1 (en) | 2006-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2378269C2 (ru) | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ | |
RU2376301C2 (ru) | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ | |
JP4390833B2 (ja) | 閉塞性気道疾患の処置のための新規ヒダントイン誘導体 | |
EP3169325B1 (en) | Therapeutic inhibitory compounds | |
EP1732903B1 (en) | Triazolone derivatives as mmp inhibitors for the treatment of asthma and copd | |
US20080004317A1 (en) | Compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081203 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120228 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120731 |