SA05260410B1 - مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين - Google Patents

مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين Download PDF

Info

Publication number
SA05260410B1
SA05260410B1 SA05260410A SA05260410A SA05260410B1 SA 05260410 B1 SA05260410 B1 SA 05260410B1 SA 05260410 A SA05260410 A SA 05260410A SA 05260410 A SA05260410 A SA 05260410A SA 05260410 B1 SA05260410 B1 SA 05260410B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
compound
methyl
pharmaceutically acceptable
previously defined
Prior art date
Application number
SA05260410A
Other languages
English (en)
Inventor
مانجنوس مونك اف روزنشولد
بالينت جابوس
ميتشل لوندكسفيست
ايجور شاموفيسكي
بافول زلاتودسكي
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA05260410B1 publication Critical patent/SA05260410B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (I):حيث R1 و r2 و A و A1 و B هي كما سبق تعريفها في الوصف الكامل؛ ويتعلق بعمليات لتحضيرها؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها؛ وبعملية لتحضير التركيبات الصيدلانية؛ وباستخدامها في العلاج. وتعتبر المركبات مفيدة كمثبطات للإنزيمات MMP.

Description

‎Y _‏ -_ مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين ‎Novel hydantoin metalloproteinase inhibitors‏ الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎hydantoin‏ ء وبعمليات لتحضيرهاء وبتركيبات صيدلانية
‏تحتوي عليها وباستخدامها في العلاج.
‏تعتبر إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ عائلة ضخمة من الإنزيمات البروتينية 0 التي تزايد ‎lade‏ بصورة مثيرة في السنوات الأخيرة. وبناء على الاعتبارات البنائية والوظيفية؛
‏تم تصنيف هذه الإنزيمات إلى عائلات وعائلات فرعية طبقاً لما تم وصفه في ‎N.M.
Hooper‏
‎FEBS Letters 66‏ (1994). و 25 ‎Ja‏ أمشظة إنزيمات البروتينات المعدنية
‎Metalloproteinases ‏على مجموعة إنزيمات البروتينات المعدتية‎ Metalloproteinases
‎(MMPs)‏ مقثل تزيمات ‎collagenases‏ ) 1 و ‎«(MMP1 3 5s MMP8‏ وإنزيمات
‎MMP2) gelatinases ٠‏ و ‎«(MMP9‏ ومجموعات ‎MMP3) stromelysins‏ و ‎MMP10‏ و ‎(MMP7) matrilysin y (MMP11‏ و إنتزيم ‎enamelysin s (MMP12) metalloelastase‏ ‎(MMPI 9)‏ ومجموعة ال ‎MMP14) MT- MMP‏ و 1120015 و ‎MMP16‏ و ‎{(MMP17‏ وعلى
‏عائلة ‎adamalysin reprolysin‏ أو ‎MDC‏ التي تشتمل على إنزيمات ‎secretases‏ و
‎Jas ‏التي‎ astacin ‏و 08ه1)؛ وعائلة‎ ADAMI 0) TNF ‏إنزيمات تحويل‎ Jie sheddases
‎vo‏ على إتزيمات مثل إنزيم ‎proteinase‏ الذي يعالج ‎¢(PCP) procollagen‏ وإنزيمات البروتينات مغلا
اا المعدنية ‎Metalloproteinases‏ الأخرى مثل إنزيمات تحويل ‎endothelin‏ وعائلة إنزيم تحويل ‎.aggrecanase‏ ‏ويعتقد أن إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ هامة في الامتلاء الدموي عند معالجة مرض فسيولوجي حيث إعادة التعديل الرحمي أثناء الطمث. ويبني هذا على قدرة © إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ على شق مجموعة كبيرة من ركائز مجموعة الإنزيمات مثل ‎collagenases‏ « و ‎fibronectin ys proteoglycan‏ . ويعتقد أيضاً أن إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ هامة في معالجة أو إفراز المواد الوسيطة الحيوية الهامة للخلية؛ مثل معامل تنكرز الورم ‎¢(TNF)‏ ومعالجة إنحلال البروتينات بعد تحويل أو عزل بروتينات الأغشية الهامة من الناحية الحيوية؛ مثل مستقبل ‎TEE‏ منخفض الميول 0023 (لمعرفة ‎٠‏ القائمة الكاملة راجع : ‎N.
M.
Hooper ef al., (1997) Biochem.
J. 321:265-279‏ ولقد ارتبطت إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ بالكثير من الأمراض أو الحالات المرضية. وقد يفيد تثبيط نشاط واحد أو أكثر من إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ في علاج هذه الأمراض أو الحالت المرضية؛ على سييل المثال: ‎vo‏ الأمراض الالتهابية ‎various inflammatory‏ والتحساسية ‎allergic‏ المختلفة مثل؛ التهاب المفاصل ‎inflammation of the joint‏ (وخصوصاً التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‏ونه والالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ والنقرس ‎gout‏ )؛ والتهاب القناة المَعدبّة المعوية ‎inflammation of the gastro-intestinal tract‏ (وخصوصاً مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ ¢ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب المعدة ‎gastritis CY.‏ )؛ والتهاب الجلد ‎inflammation of the skin‏ (وخصوصاً الصدفية ‎psoriasis‏
-
والإكزيما ‎eczema‏ والتهاب الجلد ‎inflammation of the skin‏ (¢ وفي انتشار أو استشراء
الورم؛ وفي المرض المصحوب باختلال غير متحكم فيه للمواد الخلية مثل الالتهاب العظمي
المفصلي ‎osteoarthritis‏ ؛ وفي مرض ارتشاف العظم ‎bone resorptive disease‏ (مثل مسامية
العظام ‎osteoporosis‏ و مرض ‎disease‏ 188615 (¢ وفي الأمراض المصحوبة بتكون ظاهر ‎٠‏ للأوعية؛ وبعودة تعديل ‎collagenases‏ المستحثة والمصحوبة بالسكر ؛ والمرض حول السني
(مثل التهاب ‎gingivitis AA‏ )؛ وتقرح القرنية ‎corneal ulceration‏ ؛ وتقرح الجلد
‎ulceration of the skin‏ ؛ وحالات ما بعد العمليات الجراحية (مثل التحام أوعية القولون
‎(colonic anastomosis‏ والتثام الجروح الجلدية؛ وأمراض نزع النخاعين التي تصيب الجهازين
‏العصبي المركزي والطرفي (مثل التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ )؛ ومرض الزهايمر ‎٠‏ #قوعقنل ‎Alzheimer's‏ ؛ وعودة تعديل المواد خارج الخلية الذي يلاحظ في الأمراض القلب
‎heart disease‏ ية الوعائية ‎Je‏ معاودة التضيق ‎restenosis‏ والتصلب العصيدي
‎atheroscelerosis‏ ؛ والربو ‎asthma‏ ؛ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ ؛ ومرض الانسداد الرئوي
‏المزمن ‎chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)‏ 1111012 يعرف أيضاً بإنزيم
‎LAY elastase‏ المتلهمة أو إنزيم ‎cmetalloelastase‏ تم استنساخه ‎JY‏ مرة في الفئران ‎١‏ بواسطة:
‎Shapiro ef al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]‏ وفي البشر بواسطة نفس المجموعة في عام 1340 ويُعبر عن ‎MMPI2‏ بشكل مفضل في الخلايا الملتهمة المنشطة؛ وتم اكتشاف أنه يتم إفرازه من الخلايا المتلهمة الحويصلية من المدخنين : ‎er al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]‏ 1:«0(هط5] وكذلك في ‎Lol‏ ‎dye Nv.‏ آفات التصلب العصيدي ‎atheroscelerosis‏ : رد اه
‎atsumoto ef al, 1998, Am.
J.
Pathol. 153: 109‏ ‎ail‏ تم تحضير نموذج فأري مصاب ب ‎COPD‏ عن طريق تعريض الفئران لدخان سجائر لمدة ستة أشهر؛ بواقع سجارتين في اليوم ولمدة ‎١‏ أيام في الأسبوع. ولقد أصيبت الفئران من النوع الوحشي بانتفاخ في الحويصلات الهوائية بعد هذه المعالجة. وعندما تم اختبار 14112 مأخوذ ‎٠‏ .من الفئران التي ماتت من هذا النموذج لم يلاحظ وجود انتفاخ واضح في الحويصلات الهوائية؛ وهذا يؤكد بوضوح أن 2 عبارة عن إنزيم رئيسي في تولد مرض ال 0001. ولقد تمت مناقشة الدور الذي تلعبه مجموعات إنزيمات ال ‎MMPs‏ مثل 103/012 في الإصابة ب ‎COPD‏ ‏(انتفاخ الحويصلات الهوائية والتهاب الشعب الهوائية) ‘ في : ‎Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Anderson and‏ ‎Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 ١‏ وحديثاً تمت مناقشة أن التدخين يزيد من ارتشاح الخلايا الملتهمة وزيادة التعبير 1404012 المشتق من الخلايا الملتهمة في صفحات الشريان السباتي لدى البشر ‎Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl.
S, Oct 31,‏ .2000 ‎MMP9 ٠‏ (إنزيم 8 ‎¢Gelatinase‏ إنزيم ‎Collagenase‏ من النوع ‎(IV‏ إنزيم ‎Kda collagenases‏ 92( عبارة عن بروتين مُفرز تمت تنقيته لأول مرة؛ ثم استتساخه ووضع التسلسل الخاص به؛ في عام 11489 : ‎[S.M.
Wilhelm et al (1989) J.
Biol.
Chem. 264 (29): 17213-17221; published erratum‏ ‎in J.
Biol.
Chem. (1990) 265 (36): 22570‏ مغ
وهناك بحث حديث عن 142409 يوفر مصدراً ممتازاً للمعلومات التفصيلية والمراجع الخاصسة بالإنزيم البروتيني هذا: ‎Vu & Z.
Werb (1998) (In : Matrix Metalloproteinases, 1998, edited by W.C.
T.H.‏ ‎Parks & R.P.
Mecham, pp. 115 — 148, Academic Press.
ISBN 0-12-545090-7)‏ © ولقد تم أخذ النقاط التالية من ذلك البحث بواسطة )1998( ‎TH.
Vu & Z.
Werb‏ عادة ما يتم تقييد التعبير الخاص ب 142409 على عدد قليل من أنواع الخلية؛ منها الخلايا الاغتذائية الأولية ‎(trophoblasts)‏ والخلايا ناقضة العظم والخلايا المتعادلة البيضاء؛ والخلايا الملتهمة. ‎AF)‏ يمكن حث التعبير في نفس هذه الخلايا وفي أنواع أخرى من الخلايا بواسطة العديد من العوامل الوسيطة؛ ومنها تعريض الخلايا لمعاملات النمو أو مركبات ‎cytokines‏ . ‎٠‏ وهذه هي نفس العوامل الوسيطة التي تسهم غالباً في بدء حدوث استجابة التهابية. كما هو الحال بالنسبة لمجموعات ‎MMPs‏ المفرزة الأخرى؛ فإنه يتم إطلاق 10409 في صورة إنزيم ‎Ie‏ غير فعال حيث يتم شقه فيما بعد لتكوين الإنزيم الفعال. الإنزيم المعدني المطلوب لهذا التتشيط في الجسم ‎all‏ غير معروف. كما يتم إحداث توازن بين 140409 الفعال مقابل الإنزيم غير الفعال في الجسم الحي عن طريق التفاعل مع 1 ‎TIMP-‏ (مثبط النسيج الخاص بإنزيمات البروتينات ‎١‏ المعدنية = ١)؛‏ بروتين يتكون بصورة طبيعية. ويرتبط ال 1 ‎TIMP-‏ بالمنطقة الطرفية - 0 ل 9. مما يؤدي إلى تثبيط الحقل الحفزي ل 203409. توازن التعبير المستحث ل ‎MMP9‏ ‏الأولي؛ وشق 101009 الأولي ليصير 100409 فعالاًء ووجود 1 ‎CTIMP-‏ كل هذه العوامل تشترك في تحديد كمية 100009 الفعال حفزياً والذي يتواجد عند موضع محلي. 101409 الفعال كبروتين يهاجم الركائز التي تشمل ‎elastin 5 gelatinases‏ ومركبات ‎collagenases‏ الذاتية من النوع ‎IV‏ ‏6 0
والنوع ‎¢V‏ وهو ليس له نشاط ضد ‎collagenases‏ الذاتي من ‎dg dl‏ 0 مركبات ‎collagen‏ ‏البروتينية أى ‎laminins‏ . وهناك كمية هائلة من البيانات التي توضح الأدوار التي يلعبها 142/09 في العمليات الفسيولوجية والمرضية المختلفة. وتشتمل الأدوار الفسيولوجية على استشراء الخلايا الاغتذائية الأولية ‎٠‏ الجنينية خلال الخلية الظهارية الشريائية في المراحل المبكرة من الترقيد الجنيني؛ ويلعب دور مافي نمو وتطور العظام؛ وارتحال الخلايا الالتهابية من الجهاز الوعائي إلى الأنسجة. إطلاق ال ‎«MMP9‏ الذي يقاس بواسطة الاختبار المناعي للإنزيم؛ ثم تعزيزه إلى حد كبير في الموائع وفي المواد الطافية ‎AM‏ المأخوذة من الحالات الربوية التي لم تعالج مقارنة بتلك و المأخوذة من أناس آخرين ]5):583-591( 17 ,1997 ‎-[Am.
J.
Resp.
Cell & Mol.
Biol., Nov‏ وكذلك تمت ملاحظة وجود تعبير ‎MMPO‏ متزايد في بعض الحالات المرضية الأخرى؛ وهذا يؤكد أن تورط 107409 في الحالات المرضية مثل ‎COPD‏ والتهاب المفاصل وانتشار الورم ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ والانفجار البقعي في ‎Alla‏ التصلب العصيدي ‎atheroscelerosis‏ يؤدي إلى الحالات التاجية الحادة مثل احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ - ‎yo‏ وهناك عدد معروف من مثبطات إنزيمات البروتينات المعدنية ‎hail)‏ على سبيل المثال؛ ‎reviews of MMP inhibitors by Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp.
Opin. the‏ ‎Patents, 8(3):259-282; and by Whittaker M. ef al, 1999, Chemical Reviews Ther.‏ 99(9):2735-2776 ‎YYAe‏
‎A —‏ _ ويكشف الطلب الدولي ‎ge _ ١7/074971‏ مشتقات ‎hydantoin‏ لها الصيغة: ‎rR, FR Y'‏ ‎R?‏ ‎NH‏ 7 وم دقع 4 ‎Y?‏ ‏تعتبر مفيدة كمثبطات لإنزيمات ‎MMP‏ وبصفة خاصة كمثبطات فعالة لإنزيم ‎MMP12‏ ‏وسوف نقوم الآن بالكشف عن مجموعة أخرى من مشتقات ‎hydantoin‏ التي تعتبر مثبطات © لإنزيمات البروتينات المعدنية وذات أهمية خاصة في تثبيط إنزيمات ‎MMP‏ مثل 1031012 و ‎.MMPY‏ المركبات الخاصة بالاختراع الحالي تتميز بفعالية و/ أو انتقائية و/ أو خواص حركية دوائية مفيدة. وصف عام للاختراع وطبقاً للاختراع الحالي؛ تم تقديم مركبات لها الصيغة ([): ‎R' Al‏ ‎Id‏ ‎AN 7 : 0‏ ‎R‏ ‎BX NS AA‏
‎Ny‏ ‎N‏ 0 0 ‎Ve‏ 0 )0 حيث فيها: لج تعبر عن ‎cyclobutyl‏ أو ‎cyclopropyl‏ ؛ حيث يحدث استبدال اختياري إضافي في مجموعة ‎cyclopropyl‏ المذكورة بواسطة ‎CH;‏ أو ‎«CN‏ أو ذرة أو ذرتين ‎fluoro atoms‏ . ما
_ q — 2 تعبر عن 0-3 ‎alkyl‏ أو ‎cyclopropyl‏ ¢ و هم و لم و 3 تعبير كل ‎Lia‏ على حدة عن ‎CH‏ أو ‎‘N‏ وأملاحها المقبولة صيدلانياً. وقد تتواجد المركبات ذات الصيغة (1) في صورة متشاكلات ‎enantiomeric‏ + ‎oo‏ ويجب أن يفهم جميع المتشاكلات ‎enantiomeric‏ و مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ والراسمات ‎racemates‏ ومخلوطاتهاء تدخل في مجال الاختراع. وكذلك قد تتواجد المركبات ذات الصيغة )1( في صور صنوية مختلفة. وتدخل جميع الصور الصنوية ‎tautomers‏ الممكنة ومخلوطاتها في مجال الاختراع. في أحد النماذج؛ تعبر !8 عن ‎cyclopropyl‏ ؛ ‎Cua‏ يحدث استبدال اختياري إضافي في مجموعة ‎cyclopropyl ٠‏ المذكورة بذرة أو ذرتين فلورو ‎fluoro atoms‏ . في أحد النماذج؛ تعبر ‎R!‏ عن ‎cyclopropyl‏ ¢ في أحد النماذج؛ تعبر 182 عن ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ . وفي أحد النماذج؛ تعبر ‎R?‏ عن ‎٠ methyl‏ في أحد النماذج؛ تعبر م و ألم كل على حدة ‎Noe‏ وفي نموذج ‎Al‏ تعبر ‎A‏ عن لدو ‎A‏ عن ‎.CH‏ ‎yo‏ وفي أحد النماذ جٍ تعبر ‎B‏ عن ‎N‏ وفي نموذ 23 آخر تعبر 5 عن ‎‘CH‏ وفي أحد النماذج؛ تعبر ‎R'‏ عن ‎cyclopropyl‏ ؛ وتعبر ‎R?‏ عن ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ وتعبر كل من .CH ‏عن‎ B ‏و تعبر‎ ¢N ‏عن‎ A! 5A
YVAo
- ١١. ‏؛ وتعبر كل من‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏عن‎ R? ‏؛ وتعبر‎ cyclopropyl ‏وفي أحد النماذج؛ تعبر اج عن‎
Ne B ‏عن آ8؛ و تعبر‎ A! ‏ه و‎ ‏؛ وتعبر كل من‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏عن‎ R? ‏؛ وتعبر‎ cyclopropyl ‏وفي أحد النماذج؛ تعبر 1 عن‎
N ‏عن‎ B ‏عن 11©؛ و تعبر‎ A! 5A ‏؛ وتعبر كل من‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏عن‎ R* ‏؛ وتعبر‎ cyclopropyl ‏عن‎ R! ‏وفي أحد النماذج؛ تعبر‎ .CH ‏عن‎ B ‏تعبر‎ CH ‏عن‎ A! ‏ه و‎ ‏يحدث استبدال اختياري إضافي في‎ Cus ‏؛‎ cyclopropyl ‏عن‎ R! ‏وفي أحد النماذج؛ تعبر‎ ‏؛ و‎ fluoro atoms ‏أو بذرة أو ذرتين فلورر‎ «CN ‏أو‎ CH; ‏المذكورة ب‎ cyclopropyl ‏مجموعة‎ ‎N ‏أو‎ CH ‏على حدة عن‎ B ‏ألم و‎ 5A ‏؛ وتعبر كل من‎ alkyl Crs ‏تعبر 12 عن‎ ‏وفقاً لهذا الطلب؛ يشير إلى مجموعة‎ alkyl ©." ‏وإذا لم تتم الإشارة لخلاف ذلك؛ فإن تعبير‎ ٠ ‏إلى “ ذرة كربون. ومن أمثلة هذه‎ ١ ‏تحتوي على‎ de iia ‏ذات سلسلة مستقيمة أو‎ alkyl + i-propyl 5 n-propyl s ethyl ‏و‎ methyl ‏المجموعات نجد؛‎ fluoro atoms ‏استبدال اختياري إضافي بذرة أو ذرتين فلورو‎ lg cyclopropyl ‏ومن أمثلة حلقة‎ ‏نجد:‎ ‎1-fluoro-1-cyclopropyl, 2,2-difluoro-1-cyclopropyl and 2,3-difluoro-1 -cyclopropyl \o
F
Ae " AN A /, 0 F 02 7, F , 7 ‏ملا‎
وتشمل أمثلة المركبات الخاصة بالاختراع على: ‎(5S)-5-methyl-5-({[6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-‏ ‎yl]sulfonyl}methyl)imidazolidine-2,4-dione;‏ ‎(55)-5-({[6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl]sulfonyl } methyl)-5-‏ ‎methylimidazolidine-2,4-dione; °‏ ‎{4-[2-({[(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]methyl} sulfonyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-6-yl]phenyl} acetonitrile;‏ ‎(58)-5-methyl-5-{[(6-pyridin-3-yl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-‏ ‎yl)sulfonyl}methyl}imidazolidine-2,4-dione;‏ ‎(58)-5-({[6-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-2(1 H)-yl]sulfonyl methyl)-5- ٠‏ ‎methylimidazolidine-2,4-dione;‏ ‏وأملاحها المقبولة صيدلانياً. حيث ‎ia‏ كل مركب من المركبات المذكورة في الأمثلة سمة خاصة ومستقلة للاختراع الحالي. وقد تتواجد المركبات ذات الصيغة (1) في صورة متشاكلات ‎enantiomeric‏ . ولهذاء فإن كل ‎١‏ المتشاكلات ‎enantiomeric‏ ومزدوجات التجاسم 35ت والراسمات ‎racemates‏ ‏ومخلوطاتها تدخل في مجال الاختراع. وقد يتم عزل الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ المخلتفة عن طريق فصل مخلوط راسمي ‎racemic mixture‏ للمركبات باستخدام الأساليب التقليدية؛ على سبيل المثال؛ البلورة التجزيئية ‎HPLC J fractional crystallisation‏
-— \ Y — (كروماتوجراف سائل عالي الأداء). وبدلاً من ذلك؛ قد يتم الحصول على الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ عن طريق التخليق غير ‎clad)‏ أو عن طريق التخليق من مواد بدء نشطة ‎. optically active starting materials ‏ضوئياً‎ ‏وعندما تتواجد الأيزومرات الضوئية ‎optical isomers‏ في المركبات الخاصة بالاختراع؛ فإننا ‎٠‏ سنقوم بالكشف عن جميع الصور المستقلة النشطة ضوئياً وتوليفاتها كنماذج محددة مستقلة ‏للاختراع وكذلك الحال بالنسبة للراسمات المناظرة الخاصة بها. ‏ويفضل أن تتمتع المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ ببنية فراغية -(55) كالآتي: ‎4 Al
WY
AN VY 0
R
Baa N_ NA
S
// ‏“ا‎ N — 0 O H 0 0 ‏وعندما تتواجد الصور الصنوية ‎tautomers‏ في المركبات الخاصة بالاختراع؛ فإننا سنقوم ‎٠‏ بالكشف عن جميع الصورة المستقلة النشطة ضوئياً وتوليفاتها كنماذج محددة مستقلة للاختراع. ‏ويتضمن الاختراع الحالي المركبات ذات الصيغة )1( في صورة أملاح. وتشتمل الأملاح ‏المناسبة على تلك التي تتكون باستخدام الأحماض العضوية أو غير العضوية ‎organic or inorganic ‏؛ أو القواعد العضوية أو غير العضوية‎ organic or inorganic acids ‎bases‏ © وعادة سوف تكون هذه الأملاح مقبولة صيدلانيا على الرغم من أنه قد لا يتم استخدام 1 أملاح مقبولة صيدلانياً في تحضير وثنقية المركبات الخاصة. وهذه الأملاح تشمل أملاح ‏الإضافة لحمض مثل: ‎Y\Ao
دس ‎hydrobromide 5 hydrochloride‏ و ‎citrate‏ و ‎tosylate‏ و الماليات؛ والأملاح التي تتكون باستخدام ‎phosphoric acid‏ و ‎sulphuric acid‏ + وفي سمة أخرى؛ تكون الأملاح المناسبة همي أملاح قاعدة مثل ملح فلز ‎ed‏ على سبيل المثال؛ ‎sodium‏ أو ‎potassium‏ ؛ و ملح فلز أقلاء أرضي ‎magnesium J calcium «Jie » alkaline earth metal salt‏ ؛ أو ملح ‎amine‏ عضوي ‎triethylamine (fis ¢ organic amine salt ٠‏ . وقد يتم تكوين الأملاح الخاصة بالمركبات ذات الصيغة )1( عن طريق تفاعل القاعدة الحرة أو ملح آخر منها مع مكافئ واحد أو أكثر من حمض مناسب أو قاعدة مناسبة. المركبات ذات الصيغة )1( مفيدة لأنها تتميز بفعالية دوائية في الحيوانات ولهذا يحتمل أن تكون مفيدة كأدوية صيدلانية وبصفة خاصة؛ المركبات الخاصة بالاختراع هي مثبطات لإنزيم ‎٠‏ البروتين المعدني وبالتالي قد تستخدم في علاج الأمراض أو الحالات المرضية التي يشترك فيها إنزيم 2 و/ أو 100009 ‎Jie‏ الربو عتتطافة_والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ و مرض الإنسداد الرئوي ‎chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) ye 3a)‏ والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ ‏(مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والالتهاب العظطمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ( والتصلب العصيدي ‎atheroscelerosis‏ ومعاودة ‎restenosis (dua all‏ ‎Yo‏ والسرطان ‎cancer‏ واستشراء الورم؛ والأمراض التي تؤدي إلى تدمير الأنسجة؛ وارتخاء الأجزاء التعويضية للمفصل الوركي ‎hip joint replacements‏ » و المرض حول ‎a‏ ‎٠ periodontal disease‏ وأمراض التليف ‎fibrotic disease‏ ؛ ومرض احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ وأمراض القلب ‎heart disease‏ ؛ وتليف الكبد والكلى وداء البطانة ‎liver and renal fibrosis dues‏ ¢ والأمراض المرتبطة بضعف المواد الموجودة خارج الخلية؛ ‎٠‏ وقصور القلب ‎heart failure‏ ؛ وتضخم الأوعية الدموية في الأورطى ‎aortic aneurysms‏ ¢ م١‏
- ١ —~
والأمراض المتعلقة بالجهاز العصبي المركزي ‎ONS‏ مثل مرض الزهايمر
‎Alzheimer’s‏ والتصلب المتعدد ‎(MS) multiple sclerosis‏ و الاضطرابات المتعلقة بالدم
‎٠ haematological disorders
‏وبصفة عامة؛ فإن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي هي مثبطات فعالة لإنزيم ‎MMP‏ ‏م والإنزيم 1000012. كما تتمتع المركبات الخاصة بالاختراع الحالي بانتقائية جيدة بالنسبة لقلة
‏التثبيط النسبي للإنزيمات ‎MMPs‏ المختلفة الأخرى مثل ‎MMP14‏
‏وطبقاً لهذاء يقدم الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ()؛ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً. كما
‏سبق تعريفه في هذا الطلب للاستخدام في العلاج.
‏وفي سمة ‎os al‏ يقدم الاختراع استخدام مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو أحد أملاحه المقبولة ‎٠‏ صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في العلاج.
‏وفي سمة أخرى, يقدم الاختراع استخدام مركب له الصيغة ‎ofl)‏ أو أحد أملاحه المقبولة
‏صيدلانياً» كما سبق تعريفه في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الأمراض أو
‏الحالات المرضية التي يفيد تثبيط إنزيم ‎MMPI2‏ و/ أو 14109 في علاجها.
‏وفى سمة أخرى, يقدم الاختراع استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو أحد أملاحه المقبولة ‎١‏ صيدلانياًء كما سبق تعريفه في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مرض التهابي.
‏وفي سمة ‎«sal‏ يقدم الاختراع استخدام مركب له الصيغة ()؛ أو أحد أملاحه المقبولة
‎(LY aa‏ كما سبق تعريفه في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في علاج أحد أمراض
‏إنسداد الشعب الهوائية ‎obstructive airways disease‏ مثل الربو ‎asthma‏ أو ‎.COPD‏
ا مج \ — وفي سمة أخرى. يقدم الاختراع استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في التهاب المفاصسل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ أو الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ أو التصلب العصيدي ‎atheroscelerosis‏ أو السرطان ‎cancer‏ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ .
‎٠‏ في النص الوارد في الوصف الحالي؛ يشتمل تعبير " علاج ‎therapy‏ " أيضاً على " الوقاية ‎prophylaxis‏ " إلا إذا كانت هناك إشارة محددة تدل على العكس. ويجب تفسير تعبيري " علاجي " و "بطريقة علاجية ‎Ga, " therapeutically‏ لهذا المفهوم. ويتوقع أن تكون الوقاية وثيقة الصلة بعلاج الأشخاص الذين عانوا من تطور سابق ؛ أو يكونون معرضين بطريقة ما لمخاطر متزايدة بسبب؛ المرض أو الحالة التي نحن بصددها. الأشخاص
‎Aad ‏مرضية معينة يشتملون بصفة عامة على‎ Alla ‏المعرضون لحدوث تطور في مرض أو‎ ٠ ‏الذين لديهم تاريخ مرضي للمرض أو الحالة المرضية في العائلة؛ أو أولئك الذين تم تحديدهم عن‎ ‏طريق الاختبارات الجينية أو الذين تم تحديدهم عن طريق المسح الشامل على أنهم معرضين‎ ‏بصفة خاصة لتطور المرض أو الحالة.‎ ‏كما يقدم الاختراع طريقة لعلاج مرض أو حالة مرضية يفيد فيها تثبيط إنزيم 100012 و / أو‎
‎١‏ 100009 حيث تتضمن إعطاء مريض كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎edie‏ كما سبق تعريفه في هذا الطلب. ويقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج أحد أمراض انسداد الشعب الهوائية؛ على سبيل المثال؛ الربو ‎«COPD 5 asthma‏ حيث تتضمن إعطاء مريض كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ()
‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب. م
- ١١ ‏وبالنسبة للاستخدامات العلاجية السابق ذكرها فإن الجرعة التي سيتم تناولها سوف؛ بطبيعية‎ ‏الحال؛ تتغير وفقاً للمركب المستخدم؛ ونظام تناول العقار؛ والعلاج المطلوب والاضطراب المراد‎ ‏من‎ (Jail ‏(المكون‎ dale /)1( ‏علاجه. وقد تتراوح الجرعة اليومية من المركب ذي الصيغة‎ ‏مجم/ كجم.‎ ٠١ ‏مجم/ كجم إلى‎ ١5 ‏مجم/ كجم؛ وبصفة خاصة من‎ VO ‏مجم/ كجم إلى‎ 60 ‏وقد يتم إعطاء هذه الجرعة اليومية للمريض في صورة جرعات مقسمة حسب الحاجة. وسوف‎ ٠ ‏مجم إلى 506 مجم من أحد‎ ١ ‏تحتوي صور الجرعة اليومية النمطية على كمية تتراوح من‎ ‏المركبات الخاصة بهذا الاختراع.‎
وقد يتم استخدام المركبات ذات الصيغة )1( أو أملاحها المقبولة صيدلانياً بمفردها ولكن سوف يتم تناولها بصفة عامة في صورة تركيبة صيدلانية تحتوي على المركب ذي الصيغة )1( / ملحه ‎٠‏ (المكون الفعال) بالإضافة إلى مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎lpia carrier‏ صيدلانياً. وبناءً على نظام التناول» يفضل أن تحتوي التركيبة الصيدلائية على نسبة تتراوح من ‎١,9‏ إلى 99 7 بالوزن (نسبة مئوية بالوزن)؛ والأفضل من ‎١,١‏ إلى 170 بالوزن من المكون الفعال؛ و؛ على نسبة تتراوح من ‎١‏ إلى 49,90 7 بالوزن؛ والأفضل من ‎٠‏ إلى 99,5 7 بالوزن؛ من مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة ‎als‏ ‎Liana Agha carmier ٠‏ جميع النسب مقاسة على أساس الوزن الكلي للتركيبة. ولقد تم وصف
الإجراءات التقليدية لاختبار وتحضير الصيغ الصيدلانية المناسبة في؛ على سبيل المثال؛ ‎Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.
E.
Aulton, Churchill‏ ‎Livingstone, 1988.‏
ما
- ١
وبناء على ما تقدم؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة )1( أو ملحه
المقبول صيدلانياً كما سبق تعريفه في هذا الطلب بالإضافة إلى مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مادة
مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ .
كما يقدم الاختراع عملية لتحضير تركيبة خاصة بالاختراع حيث تتضمن مزج مركب له الصيغة adjuvant ‏أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب مع مادة مساعدة‎ )( ٠
أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً .
وقد يتم تناول التركيبات الصيدلانية الخاصة بهذا الاختراع بطريقة قياسية مناسبة للمرض أو
الحالة المرضية المراد علاجهاء مثل التناول عن طريق الفم أو التناول الموضعي أو عن طريق
الحقن أو في الفم أو عن طريق الأنف أو عن طريق المهبل أو عن طريق المستقيم؛ أو عن ‎٠‏ طريق الاستنشاق. ولهذه الأغراض ‎als‏ قد تتم صياغة المركبات الخاصة بهذا الاختراع
باستخدام الوسائل المعروفة في المجال؛ في صورة؛ على سبيل المثال؛ أقراص؛ أو كبسولات؛ أو
محاليل مائية أو زيتية ‎aqueous or oily solutions‏ « أو معلقات ‎suspensions‏ ؛ أو مستحلبات
‎emulsions‏ + أو كريمات؛ أو مراهم أو أنواع جل ‎gels‏ ¢ أو رذاذ أنفي ‎nasal sprays‏ « أو
‏تحاميل ‎٠ suppositories‏ أو مساحيق دقيقة الجسيمات ‎finely divided powders‏ أو أيروسولات ‎٠‏ للاستتشاق ‎«aerosols for inhalation‏ أو محاليل مائية أو زيتية ‎aqueous or oily solutions‏
‏معقمة أو معلقات ‎suspensions‏ أو مستحلبات ‎emulsions‏ معقمة للاستخدام عن طريق الحقن
‏(ويشمل الحقن في الوريد أو الحقن في العضل أو التسريب).
‏وبالإضافة للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ فإن التركيبة الصيدلانية الخاصة بهذا الاختراع
‏قد تشتمل أيضاً على؛ أو قد يتم تناولها بالاشتراك (بالتزامن أو بالتتابع) مع عامل دوائي واحد أو
‎A —‏ \ _ أكثر مفيد في علاج واحد أو أكثر من الأمراض أو الحالات المرضية المشار ‎led)‏ من قبل في هذا الطلب؛ مثل منتج ‎"Symbicort’‏ (علامة تجارية). كما يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎ofl)‏ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً كما سبق تعريفه في هذا الطلب حيث تتضمن: ‎٠‏ أ) تفاعل مركب له الصيغة ‎HI)‏ ‏0 ‎AA‏ ‎NH‏ ‏كا ‏يز حا // ‎H‏ 0 0 0 ‎(In‏ ‏حيث ‎R?‏ هي كما سبق تعريفها في الصيغة )1( .1 تعبر عن مجموعة تاركة؛ مع مركب له الصيغة (111) (أو أحد أملاحه). ‎Al‏ 8 ‎hd |‏ ‎A‏ ‎NN 7 ,‏ ‎Bau NH‏ ‎(ny‏ ‎٠‏ حيث ‎JA SR!‏ أله و ‎B‏ هي كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة )1(
ب تفاعل مركب له الصيغة ‎:(V)‏ ‏0 ٍِ ‎RY‏ ‎oF‏ ‎oO‏ ‎N‏ ‎LG > H‏ 0 } ‎Mv‏ ‏حيث 82 و 3 هما كما سبق تعريفهما في الصيغة ‎(I)‏ 1,0 هي مجموعة تاركة؛ مع أحد مشتقات ‎boronic acid‏ التي لها الصيغة (201): ‎R Al‏ ‎TI‏ ‎AX‏ ‎B(OR),‏ ‎(Xin °‏ حيث ‎JA SR!‏ ألم هي كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (1)؛ أو —( تفاعل مركب له الصيغة ‎(1X)‏ : ‎Al‏ أي ‎id‏ ‎AJ 7‏ 0 ‎NO‏ .> ‎KX‏ ‎R?‏ 0 0 ‎(IX)‏ ‎JA JR? JR! Cua‏ ألم و 3 هي كما سبق تعريفها في الصيغة ‎¢(I)‏ مع ‎ammonium‏ ‎carbonate ٠‏ و ‎potassium cyanide‏ واختيارياً؛ يتم بعد ذلك تحضير أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً. مغلا
.ا
في العملية (أ) ‎dill‏ تشتمل المجموعات التاركة المناسبة ‎LY‏ على ‎olla‏ وبصفة خاصة
‎chloro‏ أو ‎trifluoromethylsulfonate‏ . ويفضل إجراء التفاعل في مذيب مناسب واختيارياً في
‏وجود قاعدة مضافة لفترة زمنية مناسبة تتراوح نمطياً من ‎١.6‏ إلى ‎١١‏ ساعة؛ عند درجة حرارة
‏تتراوح من درجة حرارة الجو إلى درجة الارجاع. نمطياً؛ يتم استخدام المذيبات مثل ‎N,N-dimethylformamide ©‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎acetonitrile‏ أو
‎N-methylpyrrolidine‏ أو ‎dichloromethane‏ . وعند استخدامها؛ فإن القاعدة المضافة قد تكون
‎N-methylmorpholine ‏أو‎ N,N-diisopropylethylamine ‏أو‎ triethylamine (Jie ‏قاعدة عضوية‎
‎٠ pyridine of‏ أو قاعدة غير عضوية ‎Jie‏ كربونات فلز أقلاء ‎.alkali metal carbonate‏ ونمطياء
‏يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة تتراوح من 1,0 إلى ‎٠١‏ ساعة؛ أو حتى اكتمال ‎٠‏ التفاعل؛ كما تشير إلى ذلك الطرق الكروماتوجرافية أو طرق القياسات الطيفية. التفاعلات التي
‏تتم بين ‎sulfonyl halides‏ ومختلف ‎amines‏ الأولية والثانوية معروفة جيداً في المراجع
‏المتخصصة. أما تغير ظروف التفاعل فسوف تكون واضحة لكل من له خبرة في المجال.
‏ولقد تم الكشف عن ‎Sulfonylchlorides‏ ذات الصيغة ‎(I)‏ حيث فيها ‎IL!‏ تعبر عن ‎chloro‏
‏و ‎R?‏ تعبر عن ‎Me‏ في الطلب الدولي ‎١7/09749777‏ .و المراجع المذكورة فيه. ويمكن تحضير ‎١‏ _المركبات المناظرة التي فيها 18 تعبر عن د.,© ‎alkyl‏ باستخدام طرق مشابهة.
‏ولقد تم وصف العمليات المناسبة لتحضير المركبات ذات الصيغة (1) بطريقة عكسية؛ في
‎.١ ‏المخطط‎
‏ملا
المخطط ‎١ ad y‏ ‎hoc Re‏ ‎ROR‏ ترج 1 ‎gee TO.‏ = 83 ب ‎mo * Vlg‏ دا ضر ةج ص ب ‎TO = Yoo‏ = بن حص ‎I ) . a wc Lc‏ 5 ‎Oh = “m0 = "00.‏ يصولا[ ‎Nhe‏ 0< سمالا ‎ET TL‏ في مخطط رقم ‎١‏ يمكن أن تكون مجموعات الحماية ‎(PG)‏ إما ‎carbamates‏ (مثل ‎tert-‏ ‎amides s ) butoxycarbamate‏ (مفل ‎trifluoroacetyl‏ ) أو ‎alkyl‏ (مثشل ‎tert-butyl‏ أو ‎(benzyl ٠‏ . ويمكن أن تكون المجموعات التاركة إما ‎chloride‏ أو ‎bromide‏ أو ‎iodide‏ أو ‎trifluoromethylsulfonate‏ . وفي تفاعل ‎Suzuki‏ للرطب الحفزي بال ‎«palladium‏ قد يتم استخدام إما ‎boronic acids‏ أو ‎pinacolboronates‏ . ويمكن تحضير المادة الوسيطة 3 -1178) باستخدام تفاعل ربط قياسي بطريقة ‎Rev. 1995, 95, 2457( Suzuki‏ .) بين إحدى المواد (© -178) المحبة للإلكترون وكاشف ‎(XT) boron ٠‏ أو بإتباع الطريق الآخر؛ بين ‎san)‏ المواد ‎(XI)‏ المحبة للإلكترون وكاشف ‎boron‏ ‏(© -71118). ويمكن الحصول على الأخير من )¢ ‎(Vila-‏ باستخدام ظروف ‎Miyaura‏ القياسية ‎J.)‏ ‎Chem. 1995, 60, 7508-7510‏ .0:8). نزع الحماية عن )© ‎Ld (IVa-‏ بواسطة م
للا gm) ‏أو‎ ( tert-butoxycarbonyl = PG) methanol ‏في‎ hydrogen chloride
Synlett.) ( benzyl ‏أو‎ tert-butyl = PG) methane] ‏إرجاع‎ | 1-chloroethyl chloroformate ‏ويمكن الحصول‎ . hydrochloride ‏في صورة ملح‎ (Illa- c) amine ‏يعطي‎ (1993, 195-196
Jia ‏على القاعدة الحرة عن طريق معالجة (ه -1]18) بقاعدة واستخلاصه بواسطة مذيب عضوي‎
Jie) ‏إما في صورة ملح أو قاعدة في مذيب مناسب‎ (Illa- ¢) ‏تفاعل‎ . toluene ‏أو‎ ethyl acetate © 1 N,N-dimethylformamide ‏أو‎ N-methylpyrrolidine ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏أو‎ « acetonitrile ‏أو‎ pyridine § triethylamine ‏(مثل‎ tertiary amine ‏في وجود‎ (II) sulfonyl chloride ‏مع‎ ‏ساعة يؤدي إلى الحصول على‎ ٠١ ‏إلى‎ v0 ‏لمدة تتراوح من‎ ) N,N-diisopropylethylamine ‏ض‎ المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ ‎٠‏ وهناك مسار آخر للحصول على المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ من المادة الوسيطة )¢ ‎(Mla-‏ عبر ‎(Xa- ¢) methanesulfonamide‏ و ‎((IXa- c) ketone‏ قد سبق وصفه ( في الطلب الدولي 7/0/4971 .. باختصار؛ تتم معالجة )¢ ‎(Illa-‏ باستخدام ‎methansulfonyl chloride‏ ى ‎tertiary‏ ‎amine‏ (مثل ‎triethylamine‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ) في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jia)‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ ( ليعطي ‎(Xa- ¢) methanesulfonamide‏ ‎ketone ‏بإتبا 2 الإجراءات القياسية. وتسخين‎ (IXa- c) ketone ‏الذي يمكن تحويله بدوره إلى‎ ve 7 5٠ ‏مائي تركيزه‎ ethanol ‏في‎ potassium ‏وعقنصمن‎ ammonium carbonate ‏مع‎ (IXa- c) #5 ‏إلى‎ ١ ‏في وعاء مغلق بإحكام عند درجة حرارة تتراوح من 80 إلى 960 م لمدة تتراوح من‎ ‏على‎ Se) chiral ‏يمكن تحليله بواسطة كروماتوجراف‎ racemic hydantoin ‏ساعات؛ نتج عنه‎ .) ‏امصقطاء‎ 7 ٠٠١ ‏باستخدام‎ 00-13 ‏ذا
اس وفي مسار ثالث؛ يتم نزع الحماية عن المادة الوسيطة )© ‎(Via‏ طبقاً لما سبق وصفه لتعطي ‎c) amine‏ -1718) في صورة ملح ‎hydrochloride‏ . ويمكن عزل القاعدة الحرة عن طريق المعالجة بقاعدة والاستخلاص باستخدام مذيب عضوي ‎ethyl acetate Jie‏ أو ‎toluene‏ . وتفاعل ‎(VIa- c)‏ إما في صورة ملح أو قاعدة في مذيب مناسب ‎acetonitrile Ji)‏ أر ‎tetrahydrofuran‏ ‏° أو ‎N-methylpyrrolidine‏ أو ‎N,N-dimethylformamide‏ 1 مع ‎(I) sulfonyl chloride‏ في وجود ‎tertiary amine‏ (مثل ‎triethylamine‏ أو ‎pyridine‏ أو ‎N,N-diisopropylethylamine‏ ( لمدة تتراوح من ‎١,9‏ إلى ‎٠١‏ ساعة نتج عنه ‎(Var c) chiral sulfonamide‏ حيث يمكن ربط الأخير مع كاشف ‎(XII) boron‏ باستخدام ظروف ‎Lull Suzuki‏ ليعطي المركبات ذات الصيغة (1). ‎٠‏ ويمكن تحضير ‎of gall‏ الوسيطة )¢ -17118) بطريقة تقليدية باستخدام الطرق الآتية: المادة الوسيطة ‎:(Vlla) 1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ طرق تخليق المواد الوسيطة ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines‏ معروفة جيداً فيما كتب عن الموضوع. الأسلوب التقليدي هو إجراء تفاعل من نوع ‎Pomeranz-Fritz‏ لل ‎benzaldehydes‏ ‏مع ‎aminoacetaldehyde‏ محمي ‎(Org.
React. 1951, 6, 191 ) diacetal‏ ليعطي نواة م ‎Cus isoquinoline‏ بعد الاختزال الحفزي لها تعطي مركبات ‎1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines‏ ‏وهناك مسار آخر هو ‎deli el ja)‏ بطريقة ‎(Org.
React. 1951, 6, 74) Bischler-Napieralski‏ لأحد ‎carbamates‏ المركبات ‎phosphoryl chloride &= 2-phenylethanamines‏ في ‎toluene‏ ‏أو مركبات ‎xylenes‏ عند الارجاع. اختزال البنزاميد الحلقي الناتج باستخدام ‎lithium aluminium hydride‏ في ‎tetrahydrofuran‏ :
‎diborane si (. Med.
Chem. 1987, 30(12), 2208-2216)‏ في ‎J.
Med. ) tetrahydrofuran‏ ‎(Chem. 1980, 23(3), 506-511‏ ينتج عنه المادة الوسيطة : ‎4-tetrahydroisoquinoline‏ 1,2,3. وهناك بديل لتفاعل ‎Bischler-Napieralski‏ هو التخليق بطريقة : ‎.(Org React. 1951, 6, 151) Pictet-Spengler ~~ ©‏ في هذا التفاعل ؛ يتم تسخين ‎amides‏ أو ‎carbamates‏ أو ‎asl sulfonamides‏ مركبات ‎2-phenylethanamines‏ + مع ‎paraformaldehyde‏ ‏و ‎proton acids‏ قوية (مثل ‎sulfuric acid s trifluoroacetic acid‏ ( أو ‎Lewis acids‏ في مذيب (مثل ‎dichloromethane‏ وعصعناما و ‎formic acid‏ ( لتعطي المادة الوسيطة ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ في خطوة واحدة )478 1471-1 ,)58(¢8 ,2002 ‎(Tetrahedron‏ ‎٠١‏ مخطط رقم ‎Y‏ ‎a 3b 3 ¢ 8 2 3 8‏ ض ...00" ~~ .00"—~ ران اح مل ل المواد الكاشفة: ( بتعا ‎(CF,C0),0, EN; +42 b) (HCHO), H,SO,, HOAc; 27 NaBH,, EtOH; RT ox NH, (conc),‏ « حرارة م ب) 201437 ‎(+BuOCO),0, EN,‏ ويفضل أن يتم تخليق المادة الوسيطة ‎,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ 7/111 بإتباع ‎A lad‏ الموضح في مخطط رقم ". هذا المسار هو عبارة عن ‎Jeli‏ من نوع ‎Friedel-Craft‏ ل : مغلا
‎Yo —‏ ~ ‎N-[2-(3-bromophenyl)ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide‏ ¢ مع ‎sulfuric acid y formaldehyde‏ في ‎(Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456) acetic acid‏ ليعطي مخلوط عبارة عن ال ‎6-bromo- and 8-bromoisomer‏ بنسبة ؟ إلى ‎.١‏ استبدال مجموعة ‎trifluoroacetamide‏ ‏بمجموعة ‎BOC‏ يعطي ‎(Vila)‏ ولا يتم تقليدياً فصل الأيزومرات النطاقية عند هذه المرحلة. م المادة الوسيطة ‎1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine (VIIb)‏ على عكس المواد الوسيطة ‎٠ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines‏ هناك عدد قليل من أمثلة الطرق التخليقية المستخدمة في تخليق المواد الوسيطة ‎Las 1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridines‏ كتب عن الموضوع. ‎(saa‏ الطرق الهامة لتخليق ‎1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridines‏ هي الاختزال النطاقي الحفزي الانتقائي ل ‎Eur.
J Med.
Chem.
Ther. 1996, ) 2,7-naphthyridine‏ ‎٠‏ 875-888 ,(37/7). ولقد تم وصف تخليق ‎2,7-naphthyridine‏ وبعض مشتقاته فيما ‎IS‏ عن الموضوع. وهناك مسار تقليدي أخر يتضمن عدة خطوات ‎lags‏ بالتكثيف الحفزي بحمض ‎malononitrile‏ مع ‎J.
Chem.
Soc. 1960, 3513-3515; see also J. ) 1,3-acctonedicarboxylate‏ ‎(Hererocycl.
Chem. 1970, 7. 419-421‏ وهناك مسار مختلف قليلاً للحصول على 2,7 ‎naphthyridine‏ يتضمن أكسدة ‎4-formyl-2,7-naphthyridine‏ ليعطي ‎2,7-naphthyridine-4-‏ ‎carboxylicacid ٠‏ ثم يلي ذلك إزالة مجموعة : ‎(Synthesis 1973, 46-47) Decarboxylation‏ وهناك طريقة مختلفة تماماً بنيت على تفاعل ‎Diels-Alder‏ الداخلي ل ‎N-(ethoxycarbonyl)-V-(but-3-ynyl)amino-methylpyrazine‏ « ‎py‏ خليطاً عبارة عن ‎5,6,7,8-tetrahydro-1,7- 5 1 ,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridines‏ ‎naphthyridine‏ بعد تحليل ‎elally carbamates de sana‏ (الطلب الدولي ‎١04‏ ( . ‎YYAo‏
Y ad ; ‏مخطط‎ ‎— i"
WO, ‏حي‎ 8,b “Tr : 2550 A d M0
To ‏لال ملا - مي اليد‎ ١
ID. h HO g 0 ‏ب حص‎ f HD
OL t ‏طرل1 بارال مدمم + ارال‎ x HEx ‏المواد الكاشفة:‎ , LICHNCHCH N(CH, THF, 704) wb nears, 1) Ben ) TH acyl, ‏لابقا‎ Gul, EL, 6 ( 7M NH, EtOH, 80:C. ‏ملا‎ P1O,, HOAc.£) 48% HBx (ag), 120°C. ¢) (BOC ),0, Et, H,0, THF. ‏لا‎ TF,0, Phbe, 30% KPO, ( Oo ‏كما هو‎ (Vib) 1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridines ‏من المفضل تخليق المادة الوسيطة‎ 6- ‏معالجة المركب‎ a3 3 ‏في المسار‎ EY ‏موضح في المخططين‎ : ‏من‎ lithium ‏المتوفر تجارياً بالتتابع باستخدام ملح‎ methoxynicotinaldehyde ‏وأخيراً باستخدام‎ hexanes ‏في‎ n-BuLi ‏ثم باستخدام‎ « N,N,N -trimethylethylenediamine of. Tetrahedron Lett. ( 4-iodo-6-methoxynicotinaldehyde ‏من أجل الحصول على‎ iodine ٠ ‏في‎ trimethylsilylacetylene ‏حيث يرتبط مركب 1000 مع‎ . (1993, 34(39), 6173-6176 : ‏ثم يتم تكثيف المركب‎ (Synthesis 1980, 627-630) ‏العادية‎ Sonagashira-Hagihara ‏ظروف‎ ‏في‎ ammonium hydroxide ‏مع‎ 6-methoxy-4-[(trimethylsilyl)ethynyl]nicotinaldehyde ‏ثم يتم إجراء‎ (Synthesis 1999, 2, 306-311 3-methoxy-2,7-naphthyridine al ethanol pe ‏نم‎ : ‏لينتج‎ (cf. Eur. J. Med. Chem. Ther. 1996, 31(11), 875-888) ‏اختزال نطاقي حفزي انتقائي‎ 1
Y\Ao
‎6-methoxy-1,2,3 4-tetrahydro-2,7-naphthyridine‏ . ثم يتم نزع مجموعة ‎methyl‏ والحماية في الموضع ‎N‏ باستخدام ‎BOC-anhydride‏ ؛ ثم في النهاية تتم معالجة المركب : ‎ 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,7-naphthyridine-2(1H)-carboxylate‏ انزادتا/ءع/ الناتج باستخدام أنهيدريد تريفليك في نظام ذي طورين لتنتج المادة الوسيطة ‎(VIED)‏ ‏° مخطط رقم ؛ ‎Rouge ©‏ ‎MO 2 MO | b [7%] c MO 20‏ ‎Bua‏ .م" ‎TL Fae.‏ ني 6" ‎TC‏ ‏1 ‏: ب ‎MO‏ 0 2م ‎f‏ ~ د ‎ot 0 “Bua TI “Ea‏ 0 المواد الكاشفة: ‎-105C (I‏ م201 ‎n-BuLi, THF, - 70°C then DMF, -70°C to RT.b)t- BullH,, DCM, 38 m ol. sieves. ¢) Li TMP, 200 then DMF,‏ ب .+ ‎MBH CN MeOH, HOAc; RT. ¢ 48% HBr (aq) refhm:; work-up with K, C0, (aq }.£) Tf, 0, pyridine‏ ‎٠‏ في المسار ‎a‏ يتم إشراب المركب ‎5-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine‏ 2— ‎tetrahydrofuran‏ المتوفر تجارياً ؛ بالمعدن باستخدام ‎n-BuLi‏ » ثم تتم معالجته باستخدام ‎N,N-dimethylformamide‏ ليعطي ‎.6-methoxy-4-methylnicotinaldehyde‏ ثم يتم تحويل هذا الأخير إلى ‎fers-butylimine‏ باستخدام ‎amine tert-butyl‏ في ‎dichloromethane‏ . ثم يتم الإشراب بمعدن باستخدم ‎cf.
J Org.
Chem. 1993, ) 2,2,6,6-tetramethylpiperidide (Li-TMP)‏
2463-2467 ,58( وإضافة ‎N N-dimethylformamide‏ لنحصل على ال ‎iminoacetaldehyde‏ ‏حيث يتم إختزاله باستخدام ‎cyanoborohydride‏ في ‎methanol‏ ليعطي :- ‎.2-fert-butyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine‏ ويتم شق مجموعة ‎methyl‏ ‏عن طريق إرجاع ‎hydrobromic acid‏ تركيزه ‎€A‏ 7 والمعالجة باستخدام ‎triflic anhydride‏ في ‎oo‏ وجود قاعدة لنحصل على المادة الوسيطة (7115) المحمية في صورة ال ‎amine tert-butyl‏ . ويمكن لمن لهم خبرة في المجال إدراك أنه في العمليات الخاصة بالاختراع الحالي؛ توجد مجموعات وظيفية متفاعلة ‎Jie dime‏ مجموعات ‎thydroxyl‏ أو ‎amine‏ و في كواشف البدء أو فإن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع قد يتضمن؛ عند المراحل المختلفة؛ إضافة وإزالة ‎٠‏ مجموعة حماية واحدة أو أكثر. ولقد تم وصف مجموعات الحماية المناسبة والتفصيلات المتعلقة بعمليات إضافة وإزالة مثل هذه المجموعات؛ في : ‎J.W.F.
McOmie, Plenum Press (1973) and 1010176 Groups in Organic Synthesis, 3rd‏ ‎edition, T.W.
Greene and P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1999).‏ ‎١‏ وقد يتم عزل المركبات الخاصة بالاختراع ‎of gall‏ الوسيطة المتعلقة بها من مخلوطات ‎Je lil‏ المستخدمة في تحضيرها؛ وتتم تنقيتها مرة أخرى عند الضرورة؛ باستخدام الأساليب القياسية. ‎YYAe‏
- Yq ‏سيتم الآن وصف الاختراع الحالي بمزيد من التفاصيل بالاستعانة بالأمثلة التوضيحية الآتية.‎ ‏الطرق العامة:‎ ‏يعمل عند تردد‎ Varian 70098 ‏على جهاز من نوع‎ PC NMR ‏و‎ 11 NMR ‏يتم تسجيل أطياف‎ ‏ميجا هرتز. قيم‎ ٠ ‏يعمل عن تردد‎ 02 Mercury-VX ‏ميجا هرتز أو من نوع‎ ٠ ° 8n) dimethylsulfoxide-d;.s ‏جزء في المليون)؛‎ V,YV = Sy) chloroform-d ‏الذروة المركزية‎ - methanol ‏وك (يرة = 1,90 جزء في المليون) أو‎ - acetonitrile ‏جزء في المليون)؛‎ ١,٠ < ‏جزء في المليون)؛ تم استخدامها كقيم مرجعية داخلية. وتم إجراء التحليلات‎ ©,١ = 8) ‏به‎ ‏مع‎ (MercK ‏(من 040 إلى 037 مم‎ silica gel ‏بواسطة عمود كروماتوجراف باستخدام‎
Kromasil ‏بار) على العمود. وتم استخدام عمود‎ ١.4 ‏إلى‎ ١," ‏تسليط ضغط موجب بسيط (من‎ ٠ ‏ماء مع‎ / acetonitrile ‏ومخلوطات من‎ (Akzo Nobel ‏مم؛‎ Yo X You ‏و,00-5-0 11-1 (أبعاده‎ ‏مل / دقيقة؛ لإجراء الكروماتوجراف السائل عالي‎ ٠١ ‏بمعدل تدفق قدره‎ 7 ١ ‏تركيزه‎ TFA ‏الأداء ©.1101. وإذا لم يذكر خلاف ذلك فإن المواد الوسيطة كانت متوفرة تجارياً. وكانت جميع‎ ‏المذيبات والكواشف التجارية من الفئة المعملية وتم استخدامها بالحالة التي تم استقبالها بها وتم‎ ‏_لامائية إذا لم‎ sodium sulfate ‏تجفيف الأطوار العضوية من نواتج عملية الاستخلاص باستخدام‎ vo ‏يذكر خلاف ذلك. وتم تركيز الأطوار والمحاليل العضوية عن طريق التبخير بواسطة مبخر‎ ‏دؤّار. ولم تكن النواتج التي تم الحصول عليها هي النواتج المتلى.‎
YYAo
درسم
وتم استخدام الطريقة الآتية لإجراء تحليلات ‎MS‏ -0.]:
الجهاز : ‎Yo X Y,\ Agilent 1100; Column Waters Symmetry‏ مم؛ الكتلة: ‎¢APCI‏ معدل
التدفق : ‎١,7‏ مل/ دقيقة؛ الطول الموجي : 10 أو 770 نانو متر؛ المذيب أ: ماء + ‎TFA‏
تركيزه ‎٠١‏ ؛ المذيب ب: ‎STFA 7 +, + acetonitrile‏ معدل التدرج: من ‎١١‏ إلى 7.90[ ‎o‏ ب ‎Y,V‏ دقيقة؛ ‎de‏ ب ‎“WV‏ دقيقة.
وثم استخدام الطريقة ‎any‏ لإجراء تحليلات ‎:GC- MS‏
الجهاز: ‎Yu) Hewlett Packard 5890 Series II: Column Agilent HP-5‏ م ” ‎١,77‏ مم للقطر
الداخلي)؛
الكتلة: كاشف انتقائي من سلسلة 5971 ‎‘Hewett Packard‏ ‎٠‏ الضغط: 00 ‎kPa‏ ؛ برنامج الفرن: ١٠٠أم‏ (© دقيقة) إلى ‎Yo a Tew‏ م/ الدقيقة.
م
س١‎ ‏الاإختصارات:‎ ‎wen
N,N-dimethylformamide dimethylsulfoxide
Pe ‏الهو‎ ‎oa mT ‏ا‎ ‎PdCl, x dppf (IMdichloride trifluoromethanesulfonic anhydride (THO) iid Py ١م ‏ا‎
- ‏اسم‎ ‎:١ ‏رقم‎ Jl (35)-5-({[6-(2-Cyclopropylpyrimidin-5-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)- yl]sulfonyl}methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione ‏ب‎ ‎NS 0 ‏طب‎
م مث إضافة ‎chloride‏ الإسط لسو معطا[ 1ر-2,5-010:01101022011010-4-الإط4-1/161-(45)] ‎Y 4)‏ 0+ جم؛/ ‎٠,897‏ ملي ‎(Use‏ في ‎THF‏ لا مائي ‎(do ١.40(‏ بالتنقيط إلى محلول سبق تقليبه ‎le‏ 3 عن ‎6-[2-(cyclopropyl)pyrimidin-5-y1]-1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ )¥ 67 جم؛ 051 ملي مول) و ‎YY) DIPEA‏ 0 ,+ مل؛ ‎١١7‏ ملي ‎(dss‏ و ‎THF‏ جاف )0,+ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وبعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعتين ثم تمت إذابته في ماء- محلول ملحي؛ واستخلاصه مرتين باستخدام ‎EtOAC‏ وتم غسل الأطوار العضوية المركبة باستخدام محلول محلي؛ وتجفيفها وترشيحها وتركيزها لتعطي منتجاً خاماً. تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف ‎HPLC‏ تحضيري ليعطي 02071 جم )100( من
المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎(CD3CN) 89.19 (s, 2H), 8.51 (br 5, 111(, 7.62 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.36 (d,‏ ير ‎1H), 6.33 (brs, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.42 (d, 1 H), 3.04 (t, 2H) Vo‏ ‎and 1.48 (s, 3H) ppm.‏
وتم تحضير مواد البدء كالآتي: ما
6-[2-(Trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinoline : ‏تم تقليب‎ tert-Butyl 6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3 ,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)- carboxylate ° ‏مل) عند درجة حرارة‎ 1,0) DEM ‏مل) و‎ ٠١( THE ‏ملي مول) في‎ +) F cpm 101) ‏مل)؛ ليعطي‎ °) toluene ‏وتمثت المرة الثانية بإضافة‎ (Od je 0 3S ‏الغرفة طوال الليل؛ ثم ثم‎ . trifluoroacetate ‏ملح‎ ‎1 NMR (CD;CN) 69.25 (s, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.56 (t, 2H) and 3.24 (t, 2H) ppm. ٠١ ‏وتم استخلاصه‎ (Je V+) sodium carbonate ‏مولار من محلول‎ ١ ‏وتمت إذابة المنتج الخام في‎ ‏وتم غسل الأطوار العضوية المركبة بمحلول ملحي؛ وتم تجفيفها‎ EtOAc ‏مرتين باستخدام‎ ‏من المنتج المذكور في العنوان في صورة‎ (7 ٠٠١( ‏جم‎ ١074 ‏وترشيحها وتركيزها لتعطي‎ ‏صلبة بيضاء اللون.‎ sale
2-(Trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl trifluoromethanesulfonate ~~ \ o ‏ببطء في‎ (Ja V+) ‏جاف‎ DCM ‏في‎ (Jo 45 can V8) Triflic anhydride ‏تمت إضافة‎ ‏مل) (البراءة الأمريكية‎ AC ¢V¥,4) 2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-ol ‏محلول تلجي من‎ ‏بمعدل بحيث يتم الاحتفاظ‎ (do 760( ‏جاف‎ dems ‏مل)‎ 7 <a V1) DIPEA « 4 ‏درجة مئوية. وبعد إتمام الإضافة؛ تم تقليب المحلول‎ ١ ‏و‎ Lge ‏بدرجة الحرارة بين ؛ درجة‎
دوس لمدة 7,5 ساعة عند ؛ درجة مئوية ثم السماح له بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ‎cla‏ (0 5 مل) و١‏ عيار من ‎phosphoric acid‏ )0,£ مل) وتم غسل الأطوار وفصلها. تم غسل الطور العضوي بالتتابع و ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وتجفيفها وترشيحها وتركيزها بحرص من خلال التبخير الدائري (الضغط 00 = 400 ملي بار) . وتمت تنقية الزيت الأحمر الداكن بعمود الكروماتوجراف باستخدام ‎A: ) heptanes EtOAc‏ عبر ‎4:١‏ ) كمادة تصفية تتابعية لتوفير ‎YY,0‏ جم ‎ 90(‏ ) من الناتج الوارد بالعنوان كزيت لا لون له يتبلر مع البرودة. وبدلا من ذلك؛ فإن الناتج يمكن تنقيته بالتقطير؛ عند نقطة غليان ‎YY - Vo‏ درجة حرارة / ‎٠١‏ ملي بار. ‎"HNMR (CDCI) 5 8.90 (s, 2H) ppm.‏ ‎tert-Butyl 6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-‏ ‎carboxylate \‏ إلى مخلوط عبارة عن )00 جم؛ ‎CYA‏ ملي مول) من : ‎tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-‏ ‎2(1H)-carboxylate and tert-butyl 8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-3 4-‏ ‎dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate, 2-(trif] uoromethyl)pyrimidin-5-yl‏ ‎trifluoromethanesulfonate Vo‏ ‎YA can +, AY)‏ ,+ ملي ‎(Use‏ و ‎£A) Pdcl, x dppf‏ ++ ,+ جم) و ¥ مولار من ‎sodium‏ ‎(Je £) toluene (Js ٠١١( carbonate‏ و ‎١( EtOH‏ مل)؛ تم ترسيب غاز ‎argon‏ جاف لمدة ‎٠‏ دقائق؛ ثم تم تسخينه في وعاء مغلق بإحكام عند درجة ‎AY‏ م لمدة + ساعات. وتم ترشيح المحلول الأسود خلال صوف زجاجيء ثم تمت إذابته في ماء - محلول ملحي وغسله مرتين ‎ov.‏ باستخدام 0/6؛5. وتم تجفيف الأطوار العضوية المركبة؛ وترشيحها وتركيزها باستخدام سيليكا
‎Yo —‏ — )© جم). وتم التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام ‎EtOAc-heptanes‏ (من ‎AY‏ إلى ‎A‏ °( لتعطي ‎٠ 5١‏ جم ‎A)‏ ¢ 7( من المنتج المذنكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. ‎LC-MS m/z 380 (M+1); |‏ ‎H NMR (CDCl3) 8 9.06 (s, 2H), 7.44 (dd, 1 H), 7.38 (brs, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.66 (s, °‏ ! ‎2H), 3.71 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), and 1.51 (, 9H) ppm.‏ ‎tert-Butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-3 ,4-dihydroisoquinoline-‏ ‎H)-carboxylate‏ 2(1 ثم تسخين مخلوط عبارة عن ) £9 ‎a ٠,‏ 1 ملي مول) من : ‎tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate and fert-butyl 8-bromo- Ve‏ ‎3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate, bis(pinacolato)diborane ١‏ )£0 ,+ جم؛ 8 ملي مول) و ‎PdCI, x dppf‏ )4 +,+ جم؛ 4 ملي مول) و ‎potassium‏ ‎£A) acetate‏ ,+ جم؛ ‎£,A‏ ملي مول) و ‎(Ja A, 0) DMF‏ عند درجة ‎a A‏ طول الليل. وتم تبخير ‎cual)‏ وتمت إذابة الباقي في ماء- محلول ملحي ‎Old ye ale‏ باستخدام ‎EtOAc‏ وتم ‎Vo‏ تجفيف الطور العضوي؛ وترشيحه وتركيزه. وثتمث ‎dan)‏ باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام ‎EtOAc-heptanes‏ (بنسبة ‎٠١ : ١‏ إلى ‎١‏ : ؛) ليعطي ؛,؛ جم من مخلوط عبارة عن المركب المذكور في العنوان و م tert-butyl 8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinoline- 2(1 H)-carboxylate .١ : ‏بنسبة ؛‎ 0 NMR )01001:( 6 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 ) 2H), 2.85 (t, 2H), 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (6-isomer). 0 : HNMR (CDCl) 6 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (1, 2H), 2.85 (, 2H), 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (8-isomer). tert-Butyl 6-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate ‏على خطوتين من‎ 6-Bromo-2-(trifluoroacetyl)-1 ‏تم تحضير 0:0150001001106ط3,4-160:8,ر2,‎
Stokker ‏ملي مول) بإتباع إجراء‎ ٠١ ‏جم؛‎ £,+) [2-(3-bromophenyl)ethylJamine ٠ ‏وتم التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف‎ (Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456) ‏من‎ (Use ‏ملي‎ V0) ‏لينتج 7,7 جم‎ )١ : ١ ‏إلى‎ ٠١:١ ‏(بنسبة‎ EtOAc-heptanes ‏باستخدام‎ ‎: ‏مخلوط عبارة عن‎ 6-bromo-2-(trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 8-bromo-2-(trifluoro- acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline \o .١ : ١ ‏بنسبة‎ ‎'H NMR (CDCl3) 8 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (6-isomer). ‏ما‎
‎'H NMR (CDCl3) 8 7.69 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.85 (4,‏ ‎2H) and 1.50 (s, 9H) and 1.35 (s, 12H) ppm (8-isomer).‏ وتم تقليب هذه المادة باستخدام ‎EtOH‏ نقي )+ ‎ammonium hydroxide 5 (Je V+‏ تركيزه 116 ‎٠١(‏ مل) عند درجة 16 م لمدة ؛ ساعات. وتمت إضافة المزيد من ‎ammonium hydroxide‏ ‎٠‏ تركيزه ‎V0) 7 Yo‏ مل) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تبخير المواد المتطايرة لتخلف ‎amine‏ الخام في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS m/z 212, 214 (M+1).‏ وثمت إضافة ‎THF‏ جاف )+0 ‎(Je‏ و ‎V,0 «Ja V,Y) DIPEA‏ ملي ‎(Use‏ ثم ‎BOC-anhydride‏ ‎١ A)‏ جم؛ ‎AY‏ ملي ‎(Use‏ . وثم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ وثم تبخير ‎٠١‏ المواد المتطايرة وإذابة الباقي في ماء ‎٠‏ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند ‎١‏ باستخدام ‎١‏ ‏مولار من ‎phosphoric acid‏ وتم استخلاص المنتج مرتين باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسل الأطوار العضوية المركبة بمحلول ملحي وتم تحويلها لتصير قلوي خفيف باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبعةء وتم تجفيفها وترشيحها وتركيز ‎da‏ وثمت تتقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام ‎EtOAc-heptanes‏ (بنسبة ‎:١‏ 0© إلى ‎)٠١ :١‏ ليعطي 5,54 جم ‎١‏ )41 7( من مخلوط عبارة عن المركب المذكور في العنوان و ‎8-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate‏ 7/71 بنسبة ‎.١ : ١‏ ‎LC-MS m/z 256, 258 (M-56);‏ ‎'H NMR (CDCls) 8 7.31 (dd, 1H), 7.30 (brs, 1H), 6.98 (d, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (t,‏ ‎2H), 2.81 (t, 2H) and 1.50 (s, 9H) ppm (6-isomer).‏ ‎YYAo‏
‎YA -‏ - ‎"HNMR (CDCl3) 8 7.42 (dd, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.84 (t,‏ ‎2H) and 1.51 (s, 9H) ppm (8-isomer).‏ المثال ‎١‏ ‎(55)-5-({[6-(4-Chlorophenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl]sulfonyl } methyl)-5-‏ ‎methylimidazolidine-2,4-dione °‏ تم تقليب : ‎(55)-5-{[(6-Bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-ylsulfonyljmethyl}-5-methyl-‏ ‎imidazolidine-2,4-dione‏ ‏)1 51+ جمء 0460 ملي مول)؛ و ‎ca +, + + YY) 4-chlorophenylboronic acid‏ £0 10 ‎(da ٠‏ و ‎s+ +Y+) Pdel, x dppf‏ جم) و ¥ مولار من ‎+,Y0) sodium carbonate‏ مل) ‎(Je ,80( toluene‏ و ‎+,Y 4) EtOH‏ مل)؛ في وعاء محكم الغلق عند درجة 40“ م لمدة ‎١١‏ ‏ساعة. وتم عمل تبخير وأخذ المادة المتبقية في الماء. تم تحويل المحلول إلى محلول حمضي باستخدام ‎٠١‏ 7 من ‎HOAC‏ إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ ثم تم استخلاصه مرتين باستخدام ‎EtOAc‏ وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة ‎١‏ بالمحلول الملحيء وتجفيفها ‎٠‏ وترشيحها وتركيزها لإعطاء المنتج الخام. ‎LC-MS m/z 434 (M+1).‏ وقد أدت التنقية ب ‎HPLC‏ التحضيري إلى توفير 0086© جم )81 7 ) من المركب الموجود بالعنوان كمادة صلبة بيضاء. ‎YYAe‏
"HNMR (CDN) 3 (brs, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 6.34 (br s, IH), 4.45 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.99 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm.
YG ‏تم تحضير مركبات المثالين ؟ و؛ باستخدام الطريقة العامة الواردة في‎ vlad ‏هم‎ ‎{4-[2-({[(45)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazol idin-4-yllmethyl} sulfonyl)-1,2,3 4- tetrahydroisoquinolin-6-yl]phenyl } acetonitrile > ‏لحا‎ ‎Cs ‏بل‎ ‏ص‎ ~. LX,
H
. ‏مادة بيضاء‎
LC-MS m/z 439 (M+1); \
HNMR (CDsCN) § 8.61 (brs, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.00 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm. لاثملا‎ (585)-5-Methyl-5-{ [(6-pyridin-3-yl-3 ;4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yhsulfonyl)methyl} Vo imidazolidine-2,4-dione ‏ما‎
: - 4.0
J
1 0 0 1 s LEA 0
H
‏مادة بيضاء.‎ ‏أ‎ NMR )00:00( 6 8.98 (br s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.54 (d, 2H), 7.89 (m, 1 H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.52 (d, 1 H), 3.41 (d, 1H), 3.03 (m, 2H) and 1.47 (s, 3H) ppm. ° ‏تم تحضير مادة البدء على النحو التالي:‎ (58)-5-({[6-Bromo-3 ,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl]sulfonyl} methyl)-5- methylimidazolidine-2,4-dione : ‏جم؛ 4 مل) من‎ LEE) ١ : طيلخ ‏تم تقليب‎ 6-bromo-2-(trifluoroacetyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 8-bromo-2- ٠١ (trifluoroacetyl)-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinoline ‏مل)‎ V+) ethanol ‏في‎ ( Tetrahedron Lett. 1996, 3 7(31), 5453-5456 ‏(تم تحضيره وفقا ل‎ 7,8 ‏في درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ ammonium hydroxide 7 Yo ‏تحتوي على نقاط قليلة من‎ ‏وتبريده في‎ argon ‏في جو من‎ (Je ٠١ ) «sls THF ‏ثم تركيز المحلول؛ وتنقيته في‎ viel : ‏ثم محلول من‎ (So ٠,4 ‏مل؛‎ 6١ ) DIPEA ‏حمام ثلج. تمت إضافة‎ vo
LY ‏جم‎ ١ ‏(لا‎ [(45)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulfony] chloride ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تركيزه. تم‎ da ‏تم تقليب الخليط في‎ . (Je V,+) Gls THF, (Ja
YYAo
—_ $ \ — ‏ثم غسل الأطوار العضوية‎ EtOAc ‏باستخدام‎ Od ye ‏وضع الناتج الخام في الماء واستخلاصه‎ ‏جم من خليط‎ ١,60 ‏المجمعة بالمحلول الملحي وتجفيفها وترشيحها وتركيزها لتوفير‎ (55)-5-({[6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl]sulfonyl} methyl)-5- methylimidazolidine-2,4-dione and (5S)-5-({[8-bromo-3 ,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)- yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione. ° ‏تحضيري.‎ HPLC ‏تم فصل الأيزومرات الموضعية ب‎ (55)-5-({[8-Bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] sulfonyl} methyl)-5- methylimidazolidine-2,4-dione ‏(التصفية الأولى)‎ ‏من مادة صلبة بيضاء.‎ ٠,١“ ‏الناتج:‎ Ve
LC-MS m/z 402/404 (M+1), 419/421 (M+18); : HNMR (CD5CN) 6 8.48 (brs, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1 H), 7.14 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.95 (m, 2H) and 1.46 (s, 3H) ppm. (55)-5-({[6-Bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl]sulfonyl} methyl)-5- methylimidazolidine-2,4-dione Vo ‏م‎
_ ¢ Y — ‏لتصفية الثانية)‎ ١ ‏جم من المادة الصلبة البيضاء.‎ ١,75 ‏الناتج:‎ ‎LC-MS m/z 402/404 (M+1), 419/421 (M+18); : HNMR (CD;CN) 8 8.47 (brs, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.92 (m, 2H) and 1.45 (s, ° 3H) ppm. o ‏المثال‎ ‎(58)-5-({[6-(4-Chlorophenyl)-3,4-dihydro-2,7-naphthyridin-2(1 H)-yl] sulfonyl} methyl)-
S-methylimidazolidine-2,4-dione > 0 0 H
NZ ‏بل‎ N . & LEA
H \ : ‏تمت إضافة‎ ‏جم ار‎ ٠ A) [(48)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulfonyl chloride : ‏بالتنقيط إلى محلول يتم تقليبه من‎ (da ١,5 ٠١( SLY NMP ‏مل) في‎ (de 4 ‏جسم‎ +,+ £1) 6-(4-chlorophenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine ‏لامائي )1,0 مل) في درجة حرارة الغرفة. بعد‎ NMP ‏مل)‎ +,¥A (Ja +, +11) DIPEA, ٠ ‏ساعة؛ ثم تخفيفه بالماء‎ ١,5 ‏إتمام الإضافة تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة‎
YVAo
_ 7 $ — ‎(Ja \ )‏ وتنقيته باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري لتوفير ول 6 جم ‎yA A)‏ ( من المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS m/z 435, 436 (M+1);‏ ‎'H NMR (DMSO-d) 6 10.8 (s, 1 H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s,‏ ‎2H), 2.98 (t, 2H) and °‏ با) 3.47 ‎1H), 7.54 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.48 (d, 1H),‏ ‎(s, 3H) ppm.‏ 1.34 ‎Px‏ تحضير مواد البدء على النحو التالي : ‎6-(4-Chlorophenyl)-1,2,3 ;4-tetrahydro-2,7-naphthyridine‏ تم تقليب : ‎tert-Butyl 6-{[(tri fluoromethyl)sul fonyloxy}-3,4-dihydro-2, 7-naphthyridine-2(1H)- ٠١‏ ‎carboxylate‏ ‎٠,8 can 0,19)‏ مل)؛ و ‎can ٠ ١ 1( 4-chlorophenylboronic acid‏ 7,9 مل)ءو ‎x‏ :001 ‎sodium carbonate 5 «(ax +, 00. ) dppf‏ المشبعة )¥ مل)؛ ‎(Js €) toluene (Je ¢) EtOH‏ عند درجة حرارة ‎As‏ درجة مئوية لمدة " ساعات. تم تبريد الخليط عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎Vo‏ ووضعه في الماء ) ‎Yo‏ مل) واستخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ )° ل مل) . تم ‎Je‏ الأطوار العضوية المجمعة بالمحلول الملحين وتجفيفها 6 وترشيحها وتركيزها. وقد أعطت التنقية باستخدام عمود الكروماتوجراف ب ‎EtOAc‏ هبتانات ) ‎1:١‏ كمادة للتصفية التتابعية ‎٠0,0196‏ جم ‎٠‏ ل ( من :
tert-Butyl 6-{[(trifluoromethyl)sulfonylJoxy}-3 ,4-dihydro-2,7-naphthyridine-2(1H)- ~ carboxylate
LC-MS m/z 345 (M+1) ‏ببطء. بعد‎ (Je +,Y) acetyl chloride ‏وتمت إضافة‎ (Jo Y) MoOH ‏تمت إذابة هذه المادة في‎ ١ ‏مئوية على مدار الليل؛ تم تركيز المحلول؛ وتم وضع المادة المتبقية في‎ dante ‏هه التقليب عند‎ £€) )٠:١( ether — EtOAc ‏واستخلاصها باستخدام‎ (Je V+) sodium hydroxide ‏من‎ LY go . ‏من المركب الخام الوارد في العنوان‎ ( yA Yeo ) (Je Ye X
LC-MS m/z 245 (M+1) tert-Butyl 6-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3 ,4-dihydro-2,7-naphthyridine-2(1 H)- carboxylate \ ‏الخام (تم تحضيره من 4,4 ملي مول من‎ 3-methoxy-2,7-naphthyridine ‏تمت هدرجة المركب‎ : ‏رطل لكل بوصة‎ 7١ ‏تحث ضغط‎ ٠ 6-methoxy-4-[(trimethylsilyl)ethynyl]nicotinal dehyde) 7,5 ‏مل) لمدة‎ Y0) HoAc ‏جم تقريباً) في‎ +,)) PLO; ‏مربعة عند درجة حرارة الغرفة فوق‎ ‏ساعة. وتم ترشيح المحلول خلال طبقة سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح الصافي عن طريق‎ ‏الخام في صورة‎ 6-methoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-2,7-naphthyridine ‏التجفيف بالتجميد ليعطي‎ ١ + acetate ‏ملح‎ ‎LC-MS m/z 165 (M+1) ‏م‎
م ع — وتم إرجاع هذه المادة في ‎hydrobromic acid‏ تركيزه ‎£A‏ 7 لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبخير المواد المتطايرة وتجفيف الباقي في ‎aus‏ مفرغ عند درجة £0 ليعطي : ‎3,6,7,8-tetrahydro-2,7-naphthyridin-3-ol hydrobromide‏ الخام ‎VY)‏ ,+ جم تقريباً) . ‎LC-MS m/z 151 (M+1)‏ © وتمت إذابة هذه المادة (حوالي ‎£,A‏ ملي مول) في ماء ‎(Ja VY)‏ و تمت معالجته باستخدام ‎THF‏ ‎(Ua 7‏ و 807 (88, ‎١ «da‏ ملي مول) 5 ‎ BOC-anhydride‏ )1,1 جم؛ ‎٠,‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ وبعد التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة 7 ساعات؛ تم تركيز المحلول إلى ثلث حجمه الأصلي ‎٠‏ وتمت إذابة الباقي في ‎ele‏ واستخلاصه ثلاث مرات باستخدام ‎EtOAc‏ وتم تجفيف الأطوار العضوية المركبة وترشيحها وتركيزها لتعطي ‎A‏ جم ‎LAV)‏ ‎٠١‏ ناتج خام) من ‎tert-butyl 6-hydroxy-3,4-dihydro-2,7-naphthyridine-2(1 H)-carboxylate‏ في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎LC-MS m/z 251 (M+1), 195 (M-55)‏ وثمت إذابة هذه المادة (حوالي ¢ ‎o,‏ ملي مول) في نظام ‎toluene‏ ذي طورين ) ‎Y.‏ مل) و ‎tripotassium orthophosphate‏ مائي بتركيز ‎Yo) 7 Ye‏ مل)؛ وتمت معالجتها باستخدام ‎LA «da 1,1) triflic anhydride 10‏ ملي ‎(Use‏ عند درجة 4 ‎(L6 mL, 6.8 mmol) at 4 °C a‏ ‎[Org.
Lett. 2002, 4(26), 4717-4718]‏ . وتمت إزالة حمام الثلج؛ واستمر التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم ثم فصل الطورين عن بعضهما . وتم غسل الطور المائي مرة واحدة باستخدام ‎toluene‏ وتم غسل الأطوار العضوية المركبة بمحلول ملحي؛ وتم تجفيفها وتركيزها . وأدت التتقية باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام ‎EtOAc-heptanes‏ (بنسبة ‎١‏ : ملا
‎١‏ ( كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على ‎to‏ جم (ل ‎١‏ 7 ناتج) من المنتج المذكور في العنوان. ‎LC-MS m/z 383 (M+1), 283 (M-99)‏ ‎3-Methoxy-2,7-naphthyridine‏ ‏إلى محلول سبق تقليبه عبارة عن ‎N,N.N-trimethylethylenediamine‏ )1,9 مل؛ ‎١٠١‏ ملي ‎(Use‏ ‏في ‎THF‏ لا ‎(Je 1 °) (te‏ في جو من ‎argon‏ عند — ‎Veo‏ م ¢ ثمت يبطء إضافة 7 مولار من ‎٠ ) hexanes n-BuLi‏ ملء ‎VEE‏ ملي مول). وبعد التقليب عند - ‎Ve‏ م لمدة ‎١١‏ ‏دقيقة؛ تمت إضافة ‎١ ,( 6-methoxy-nicotinaldehyde‏ جمء؛ 5,8 ملي مول) بالتتقيط. وبعد اكتمال الإضافة؛ استمر التقليب عند - ‎7١‏ م لمدة ‎V0‏ دقيقة أخرى. ثم تمت إضافة ‎١,١‏ مولار ‎٠١‏ من ‎n-BuLi‏ في ‎٠ ) hexanes‏ ملء ‎١٠١‏ ملي مول) بالتتقيطء واستمر التقليب عند — £0 م لمدة ؛ ساعات. وتم تبريد المحلول إلى - ‎Ve‏ م ثم تمت إضافة محلول 100008 ‎Yor)‏ جم» ‎١١‏ ‏| ملي مول) في ‎THE‏ لا مائي ‎(de Yo)‏ بالتتقيط. وعند اكتمال الإضافة؛ استمر التقليب عند - 70م لمدة ‎9١‏ دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ¥ ساعات. وتمت إذابة المنتج الخام في ‎٠ ) ether‏ مل) وتم غسله بالتتابع باستخدام ‎ammonium chloride‏ مشبع (7 ‎x‏ 6 مل) م١ ‎٠١ XY) 7 0 585 sodium thiosulfate s‏ مل) . وتم تجفيف الطور العضوي وترشيحهة وتركيزه. وأدت التنقية باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام ‎EtOAc-heptanes‏ (بنسبة ‎١‏ : 0( كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على 0,1 جم ‎Ve)‏ 7 ناتج) من : ‎4-iodo-6-methoxynicotinaldehyde‏ . ‎Y\Ao‏
LC-MS m/z 264 (M+1); 'H NMR (CDCls) 8 9.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) and 3.98 (s, 3H) ppm. ‏ملي مول) و‎ 6,1١ ‏جم‎ 6,6١ ) 4-Iodo-6-methoxynicotinaldehyde ‏وتم تقليب‎
Cul ‏ملء؛ 7,8 ملي مول) و :(:ط2001:07 (كمية حفزية) و‎ ٠ ,¥'0) trimethylsilylacetylene ‏م لمدة ساعتين. وتم‎ ٠١ ‏مل)؛ عند درجة حرارة‎ ٠١( THF (Je ¥) TEA ‏ه (كمية حفزية) و‎ ‏وتم تجفيف الطور‎ . ether ‏تبخير المواد المتطايرة وإذابة الباقي في ماء واستخلاصه باستخدام‎
EtOAc- ‏العضوي وترشيحه وتركيزه. وأدت التنتقية باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام‎ 6- ‏ناتج من‎ TA) ‏كمادة تصفية تتابعية إلى الحصول على 0,708 جم‎ (¥ : ١ ‏(بنسبة‎ heptanes . methoxy-4-[(trimethylsilyl)ethynyl]nicotinaldehyde
LC-MS m/z 234 (M+1); ١ 'H NMR (CDCl3) 6 10.4 (s, 1 H), 8.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) and 0.30 (s, 9H) ppm. ‏ملي‎ ١ ‏جم؛‎ +,Y0) 6-methoxy-4-[(trimethylsilyl)ethynylJnicotinaldehyde ‏وتم تقليب‎ ‏في وعاء مغلق بإحكام عند 80 م طول الليل. وتم‎ (J ©) MeOH ‏مول) ولا مولار أمونيا في‎ ‏مشبعة واستخلاصه بالماء. وتم تجفيف الطور‎ sodium carbonate ‏تركيز المحلول؛ وإذابته في‎ ١ . ‏جم من المنتج المذكور في العنوان‎ Y ‏العضوي وترشيحه وتركيزه ليعطي‎
GC-MS m/z 160 (M); ‏لض‎
‎NMR (CDCl3) 8 9.41 (s, 1H), 9.27 (s, 1 H), 8.47 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.03 (s, 1 H)‏ ير ‎and 4.12 (s, 3H) ppm.‏ مثال دوائي: تجربة الإنزيم المعزول: ‎:MMP12 ٠‏ تم التعبير عن حقل حفزي ناتج عن عودة الارتباط للإنزيم 2 البشري؛ وتنقيته وفقا لما ثم وصفه بواسطة 152 ,20 ‎«Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification,‏ ويمكن استخدام الإنزيم النقي لمراقبة العوامل المثبطة للنشاط كالتالي ؛ تمت حضائة 1111012 (بتركيز نهائي ‎٠٠‏ نانو ‎(Ja JAB‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الركيزة التخليقية ‎٠ Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH, ٠‏ ميكرو مولار) في محلول التجربة المنظم (01 مولار من محلول ‎Tris HOP‏ " (علامة تجارية)؛ رقمه الهيدروجيني ‎VF pH‏ ويحتوي على ‎8١١‏ مولار من 11801و ‎٠١‏ ملي مولار ‎٠,١٠١ 5CaCly‏ ملي مولار 27001و ‎٠,٠5‏ ) (وزن/ حجم) من المنظف " 35 ‎"Brij‏ (علامة تجارية)) في وجود ( ‎٠‏ تركيزات) أو غياب المثبطات. وتم تحديد ‎Lid‏ عن طريق قياس الوميض عند و ‎7٠١ - ex‏ نانو متر 2600 - ‎gli a0 yo‏ متر. وتم حساب النسبة المئوية للتثبيط كالآتي: النسبة المئوية للتثبيط = [الوميض في وجود المثبط- وميض الخلفية]/ [الوميض في عدم وجود المثبط- وميض الخلفية].
- gq 8 ‏ميكرو‎ ٠١ ‏وتم تثبيط الإنزيم (بمعدل‎ Calbiochem ‏تم شراء إنزيم 98 أولي منقي من‎ 7,9 ‏ملي مولار لمدة‎ ١ ‏بمعدل‎ amino-phenyl-mercuric acetate (APMA) ‏باستخدام‎ (Ja ‏جرام/‎ ‏ويمكن استخدام الإنزيم النشط لمراقبة العوامل المثبطة للنشاط‎ . a YO ‏ساعة؛ وعند درجة‎ p TO ‏نانو جرام/ مل) لمدة 90 دقيقة عند‎ ٠٠ ‏(بتركيز نهائي‎ MMPS ‏م كالتالي: تمت حضانة‎ ‏ميكرو‎ ١7,5( Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH, ‏مع الركيزة التخليقية‎ )11:0 7 A) ‏(علامة تجارية) المنظم؛‎ " Tris-HCI ‏مولار من محلول‎ ١ ( ‏مولار) في محلول التجربة المنظم‎ ‏ملي مولار 802 و‎ "١ ‏مولار من 18801و‎ ١١ ‏رقمه الهيدروجيني 7,9؛ ويحتوي على‎ ‏(علامة تجارية)) في‎ "Brij 35 " ‏ملي مولار 2001 و 00+ 7 (وزن/ حجم) من المنظف‎ 6 ‏تركيزات) أو غياب المثبطات. وتم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند‎ ٠١١ ‏وجود‎ ov. ‏نانو متر. وتم حساب النسبة المئوية للتثبيط كالأتي:‎ £00 = dem ‏نانو متر‎ FY. = ex ‏النسبة المئوية للتثبيط - [الوميض في وجود المثبط- وميض الخلفية]/ [الوميض في عدم وجود‎ : ‏المثبط- وميض الخلفية].‎ 9 ‏ثم التعبير عن حقل حفزي ناتج عن عودة الارتباط للإنزيم 09 البشري ثم تمت تنقيت‎ ٠ ‏باستخدام عمود كروماتوجراف خلابي ثم تلى ذلك تنقيته بواسطة عمود كروماتوجراف ذي قابلية‎ ‏للهيدروكسامات . ويمكن استخدام الإنزيم لمراقبة العوامل المثبطة للنشاط كالتالي: تمت حضانة‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الركيزة‎ Fu ‏(بتركيز نهائي © نانو جرام/ مل) لمدة‎ MMP9 ‏ميكرو مولار) في محلول التجربة‎ 5( Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH, ‏التخليقية‎ ‎PH ‏(علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني‎ " Tris-HCI ‏من محلول‎ Neo) ‏المنظم‎ 3 ‏ما‎
ل _— ا ويحتوي على ‎٠,١‏ مولار من ‎NaCl‏ و ملي مولار ‎CaCl,‏ و أ ملي مولار ‎ZnCl‏ ‎ARTI‏ (وزن/ ‎(ana‏ من المنظف " 35 ‎"Brij‏ (علامة تجارية)) في وجود ( ‎٠‏ تركيزات) أو غياب المثبطات. وتم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند ‎YY. = dex‏ نانو متر ‎lem‏ ‏= 4.6 نانو متر. وتم حساب النسبة المئوية للتثبيط كالأتي: م النسبة المئوية للتثبيط = [الوميض في وجود المثبط- وميض الخلفية]/ [الوميض في عدم وجود المثبط- وميض الخلفية]. ‎:MMP14‏ ‏تم التعبير عن حقل حفزي ناتج عن عودة الارتباط للإنزيم 1434012 البشري؛ وتنقيته وفقاً لما ثم وصفه بواسطة 152 ,20 ‎«Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification,‏ ‎٠‏ ويمكن استخدام الإنزيم النقي لمراقبة العوامل المثبطة للنشاط كالتالي : تمت حضانة 11011014 (بتركيز نهائي ‎Ye‏ نانو جرام/ مل) لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الركيزة التخليقية ‎٠ ) Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH,‏ ميكرو مولار) في محلول التجربة المنظم ‎6,١ )‏ مولار من محلول ‎Tris-HCI"‏ " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني ‎(V0‏ ويحتوي على ‎6,١‏ مولار من 1180و ‎٠١‏ ملي مولار دا086 و ‎٠٠١٠١‏ ملي مولار 200و ‎٠,8‏ 0 ‎Vo‏ (وزن/ حجم) من المنظف " 35 ‎"Brij‏ (علامة تجارية)) في وجود )0 تركيزات) أو غياب المشبطات. وتم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند ‎7٠١ =)ex‏ نانو متر ‎=lem‏ ‏5 ؟ نانو متر. وتم حساب النسبة المئوية للتثبيط كالأتي: النسبة المئوية للتثبيط = [الوميض في وجود المثبط- وميض الخلفية]/ [الوميض في عدم وجود المثبط- وميض الخلفية]. م
— \ م — وهناك أسلوب لاختبار إنزيمات البروتينات المعدنية ‎Metalloproteinases‏ الأخرى في العائلة؛ بما في ذلك إنزيم 10/09 «باستخدام ‎MMP‏ أولي معبر عنه ومنقى؛ تم وصفه؛ على سبيل المثال بواسطة : ‎FEBS Lett. 296(3), 263-266‏ )1992( اه ‎-C.
Graham Knight ef‏ ‎:MMP19 oo‏ تم التعبير عن حقل حفزي ناتج عن عودة الارتباط للإنزيم 2 البشري؛ وتنقيته ‎ta‏ لما تم وصفه بواسطة 152 ,20 ‎«Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification,‏ ويمكن استخدام الإنزيم النقي لمراقبة العوامل المثبطة للنشاط كالتالي : تمت حضانة 1011019 (بتركيز نهائي ‎٠‏ نانو جرام/ مل) لمدة ‎١7١‏ دقيقة عند ‎Vo‏ 5 مع الركيزة التخليقية ‎Mca-Pro-‏ ‎Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH, Ve‏ )° ميكرو مولار) في محلول التجربة المنظم ‎٠,١(‏ مولار من محلول ‎Tris-HCI"‏ " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني ‎VY pH‏ ويحتوي على ‎BEYER‏ من 1150و ‎٠١‏ ملي مولار ‎٠٠٠١ CaCl,‏ ملي مولار [700و ‎٠,٠9‏ 1 (وزن/ حجم) من المنظف " 35 ‎"Brij‏ (علامة تجارية)) في وجود )0 تركيزات) أو غياب المبطات. وتم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند ‎FY. = dex‏ نانو ‎jie‏ 26:0 - £00 نانو متر. ‎Ais ٠‏ حساب النسبة المئوية للتثبيط كالآتي: النسبة المئوية للتثبيط = [الوميض في وجود المثبط- وميض الخلفية]/ [الوميض في عدم وجود المثبط- وميض الخلفية]. الجدول الأتي يوضح البيانات المتعلقة باختبار توضيحي للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي.
— ‏م‎ Y —_ ‏الجدول‎ ‏بشري و9 بشري 4 بشري‎ 72 ‏المركب‎ ‎ICso (nM) 1 (NM) ICso (nM)
Y 1 y ! ١ ! ¢ 1 ° ’ ¢
A ’ 1

Claims (1)

  1. ‎ov —‏ — عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب بالصيغة ‎(I)‏ أو ‎Gale‏ مقبول صيدلانيا منه: ا الم ‎hi‏ ‎AX 0‏ 2 ا 8 ‎BX Ng NH‏ ‎N :‏ / ‎H‏ 0 0 0 )0 © حيث + أي يمل تب ‎Jf halogen J‏ و05 أر ‎‘CHyCN‏ ‏م٠‏ 82 يمثل ‎alkyl‏ ذرات كربون من ‎١‏ إلى ؛ و + ل و لم و8 يمثل كل منها بشكل مستقل ‎CH‏ أو ‎N‏ ‎—Y ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ١؛‏ حيث تعبر ‎R'‏ عن ‎chloro‏ ‎١‏ *#- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ‎oY‏ حيث تعبر ‎RY‏ عن و01. ‎١‏ +- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ حيث تعبر “18 عن ‎methyl‏ ‎Y‏ أو ‎٠ ethyl‏ ‎١‏ #- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛؛ حيث تعبر كل من ‎ASA‏ ‏عن ‎N‏ ‏ما
    - 0 $ — ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث يتم اختياره من المجموعة المكونة‎ -+ ١ ‏من:‎ Y y (38)-5-methyl-5-({[6-[2-(trifl uoromethyl)pyrimidin-5-yl]-3 4-) ¢ dihydroisoquinolin-2( 1H)-yl]sulfonyl} methyl)imidazolidine-2,4-dione; ‏هت‎ ‎(59)-5-(4 [6-(4-chlorophenyl)-3 ;4-dihydroisoquinolin-2 (1H)- 1 yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2 ,4-dione; 7 A {4-[2-({ [(4S)-4-methy1-2,5.dioxoimidazolidin--yljmethyl }sulfonyl)-1,2,3 4- q tetrahydroisoquinol in-6-yl]phenyl} acetonitrile ;
    Yo. (58)-5-methyl-5- { [(6-pyridin-3-yl-3,4-dihydroisoquinolin-2( 1H)- ١١ yDsulfonyl]methyl}imidazolidine-2,4-dione; VY (58)-5-({[6-(4-chlorophenyl)-3 4-dihydro-2,7-naphthyridin-2(1 &)- ‏ل‎ ‎Yllsulfonyl}methyl)-S-methylimidazolidine-2,4-dione: Vi ‏وأملاحها المقبولة صيدلائياً.‎ vo ‏عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( كما سبق تعريفها في عنصر الحماية رقم‎ 7 ١ ‏حيث تتضمن:‎ ٠ Lay ‏أو أحد أملاحه المقبولة صيد‎ ١ Y (I) ‏أ) تفاعل مركب له الصيغة‎ 0 R 2 NH A ¢ 0 O° H 0 0) YYAo
    0 حيث 82 هي كما سبق تعريفها في الصيغة )1( و أ.1 تعبر عن مجموعة تاركة؛ مع 1 مركب له الصيغة ‎(I)‏ (أو أحد أملاحه). ‎Al‏ د ‎AX = 7‏ ‎Baw NH‏ ‎(I)‏ ‏حيث ‎ABA SA JR‏ كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (1)؛ أو ‎q‏ ب تفاعل مركب له الصيغة ‎:(V)‏ ‏0 ; ‎rR?‏ ‎Qf‏ ‏ب ‎To‏ ‏0 ‎v)‏ ‎yy‏ حيث 182و 3 هي كما سبق تعريفهما في الصيغة ‎(I)‏ و ‎LG‏ هي مجموعة تاركة؛ ‎١7‏ مع أحد مشتقات حمض البورونيك التي لها الصيغة ‎HX)‏ ‎Al‏ "8 ‎oY |‏ ‎AN‏ ‎B(OR), Vv‏ ‎(XI)‏ ‎٠‏ حيث ‎AT SA GR!‏ هي كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة ()؛ أو ‎١‏ ج) تفاعل مركب له الصيغة ‎(IX)‏ : م١‏
    — 9 0 - ‎Al‏ اج 4 7 7 خم 0
    ‎Ba. NG‏ ص ‎R?‏ 0 0 ‎(1X)‏ ‎yy‏ حيث ‎SR GR‏ لو ‎A"‏ 3 هي كما سبق تعريفها في الصيغة )0( مع ‎ammonium carbonate YA‏ و ‎potassium cyanide‏ ¢ ‎١6‏ واختيارياً؛ يتم بعد ذلك تحضير أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً. ‎١‏ +- تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة (1) أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎ALT‏ مع مادة حاملة ¥ مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎١‏ 4- عملية لتحضير تركيبة صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية رقم 8؛ حيث تتضمن خلط : "- مركب له الصيغة )1( أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً طبقاً لأي من عناصمر الحماية من ‎١‏ إلى أ مع مادة حاملة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة ¢ صيد ‎Ly‏ . ‎-٠١ ١‏ مركب له الصيغة )1( أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر " الحماية من ‎١‏ إلى + للاستخدام في العلاج. ‎-١١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة )1( أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 1 في تصنيع دوا ‎c‏ للاستخدام في علاج أحد أمراض ‎٠‏ - انسداد الشعب الهوائية.
    _— 7 م ‎-١١ ١‏ الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم ١٠؛‏ حيث يكون مرض إنسداد الشعب ‎Y‏ الهوائية ‎obstructive airways disease‏ هو الربو ‎asthma‏ أو مرض الانسداد الرئوي 3 المزمن ‎-chronic obstructive pulmonary disease‏ ‎-١“ ١‏ استخدام مركب له الصيغة )1( أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ في تصنيع دواء للاستخدام في علاج التهاب المفاصل 7 الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ أو الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ‏¢ أو التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ أو السرطان ‎cancer‏ أو التقصلب المتعدد ‎multiple sclerosis °‏ ‎-١4 ١‏ استخدام_ مركب وفقا للصيغة (1) أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ في صناعة دواء لعلاج مرض أو حالة مرضية ‎oY‏ فيها إنزيم 2 و/ أو إنزيم ‎-MMP9‏
SA05260410A 2004-12-17 2005-12-17 مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين SA05260410B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0403086A SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260410B1 true SA05260410B1 (ar) 2009-02-28

Family

ID=34075236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260410A SA05260410B1 (ar) 2004-12-17 2005-12-17 مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7700604B2 (ar)
EP (1) EP1831196A4 (ar)
JP (1) JP2008524211A (ar)
KR (1) KR20070090923A (ar)
CN (1) CN101080403B (ar)
AR (1) AR051796A1 (ar)
AU (1) AU2005317287B2 (ar)
BR (1) BRPI0517033A (ar)
CA (1) CA2590843A1 (ar)
IL (1) IL183667A0 (ar)
MX (1) MX2007007025A (ar)
NO (1) NO20073571L (ar)
NZ (1) NZ555832A (ar)
RU (2) RU2378269C2 (ar)
SA (1) SA05260410B1 (ar)
SE (1) SE0403086D0 (ar)
TW (1) TW200635916A (ar)
UA (1) UA89801C2 (ar)
WO (1) WO2006065216A1 (ar)
ZA (1) ZA200705076B (ar)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) * 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
EP1859356B1 (en) * 2005-03-16 2019-07-10 Sensus Metering Systems Inc. Method, system, apparatus, and computer program product for determining a physical location of a sensor
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5539965B2 (ja) 2008-04-28 2014-07-02 レバレジオ コーポレイション 多発性硬化症を治療するための組成物および方法
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
EP3321256A4 (en) * 2015-07-09 2019-04-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation NOVEL IMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS A MEDICINE

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2327890A (en) * 1940-04-17 1943-08-24 Parke Davis & Co Substituted phenoxyalkyl ethers
US2745875A (en) 1953-06-30 1956-05-15 Hoechst Ag Preparation of nu-acylamino-phenylpropane diols
US3452040A (en) * 1966-01-05 1969-06-24 American Home Prod 5,5-disubstituted hydantoins
US3529019A (en) * 1968-04-23 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Alkylaryloxy alanines
US3849574A (en) * 1971-05-24 1974-11-19 Colgate Palmolive Co Alpha-substituted-beta-arylthioalkyl amino-acids,for increasing heart rate
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
JPS6172762A (ja) 1984-09-17 1986-04-14 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性ヒダントイン類の製造法
JPS61212292A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｄ−α−アミノ酸の製造方法
CA1325222C (en) 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
GB8618559D0 (en) 1986-07-30 1986-09-10 Genetics Int Inc Rhodococcus bacterium
US4983771A (en) * 1989-09-18 1991-01-08 Hexcel Corporation Method for resolution of D,L-alpha-phenethylamine with D(-)mandelic acid
NL9000386A (nl) 1990-02-16 1991-09-16 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
DK161690D0 (da) 1990-07-05 1990-07-05 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af enantiomere forbindelser
IL99957A0 (en) 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
NL9201230A (nl) 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
JPH09505310A (ja) 1993-11-16 1997-05-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピペリジンショウノウスルホニルオキシトシン拮抗剤
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
EP0874842B1 (en) * 1995-11-22 2002-04-10 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (mmp) and/or tumour necrosis factor (tnf)
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE69710204T2 (de) * 1996-10-22 2002-10-24 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
WO1998050359A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE59802394D1 (de) * 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE69809924T2 (de) 1997-07-31 2003-08-21 Abbott Lab N-hydroxyformamid-derivate als inhibitoren von metalloproteinasen
TW514634B (en) 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
AU748843B2 (en) 1997-11-12 2002-06-13 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
HUP0101176A3 (en) 1998-02-04 2002-06-28 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
EP1077974A1 (en) * 1998-05-14 2001-02-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
HUP0102935A3 (en) 1998-06-03 2002-01-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres and pharmaceutical compositions containing them
JP2002518368A (ja) * 1998-06-17 2002-06-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
AU5634999A (en) 1998-08-29 2000-03-21 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as proteinase inhibitors
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
EP1117616B1 (en) 1998-10-07 2003-04-23 Yazaki Corporation Sol-gel process using porous mold
DK1004578T3 (da) * 1998-11-05 2004-06-28 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidin-2-carboxylsyrehydroxamidderivater
AU779117B2 (en) 1998-12-18 2005-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Protease inhibitors
CA2356689A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Michael J. Janusz 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12
US6340691B1 (en) * 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO2000044770A1 (fr) 1999-01-28 2000-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives phenethylamine substitues
US6294694B1 (en) 1999-06-04 2001-09-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Matrix metalloproteinase inhibitors and method of using same
GB9916562D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Pharmacia & Upjohn Spa 3-Arylsulfonyl-2-(substituted-methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitora
US20020006920A1 (en) * 1999-07-22 2002-01-17 Robinson Ralph Pelton Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6266453B1 (en) 1999-07-26 2001-07-24 Computerized Medical Systems, Inc. Automated image fusion/alignment system and method
ES2258431T3 (es) 1999-08-02 2006-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.
DE60023012T2 (de) * 1999-08-12 2006-07-20 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20020065219A1 (en) * 2000-08-15 2002-05-30 Naidu B. Narasimhulu Water soluble thiazolyl peptide derivatives
US20020091107A1 (en) * 2000-09-08 2002-07-11 Madar David J. Oxazolidinone antibacterial agents
EP1191024A1 (en) 2000-09-22 2002-03-27 Harald Tschesche Thiadiazines and their use as inhibitors of metalloproteinases
RU2003127732A (ru) * 2001-03-15 2005-03-20 Астразенека Аб (Se) Ингибиторы металлопротеиназ
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1397137B1 (en) 2001-05-25 2009-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
US20060105435A1 (en) 2002-06-05 2006-05-18 Takahiro Ohishi Process for producing optically active alpha-methylcysteine derivative
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202693D0 (sv) * 2002-09-11 2002-09-11 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
US7132432B2 (en) * 2003-06-05 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE)
US20040266832A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-30 Li Zheng J. Crystal forms of 2-(3-difluoromethyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-5-methanesulfonyl pyridine
TWI220073B (en) * 2003-07-24 2004-08-01 Au Optronics Corp Method for manufacturing polysilicon film
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) * 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401763D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) * 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200740769A (en) * 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070090923A (ko) 2007-09-06
CN101080403B (zh) 2010-09-08
AR051796A1 (es) 2007-02-07
BRPI0517033A (pt) 2008-09-30
NO20073571L (no) 2007-09-12
AU2005317287B2 (en) 2009-02-05
UA89801C2 (en) 2010-03-10
TW200635916A (en) 2006-10-16
AU2005317287A1 (en) 2006-06-22
RU2009133846A (ru) 2011-03-20
US20080032997A1 (en) 2008-02-07
CA2590843A1 (en) 2006-06-22
RU2007126745A (ru) 2009-01-27
EP1831196A1 (en) 2007-09-12
RU2378269C2 (ru) 2010-01-10
IL183667A0 (en) 2007-09-20
MX2007007025A (es) 2007-07-04
ZA200705076B (en) 2008-12-31
WO2006065216A1 (en) 2006-06-22
US7700604B2 (en) 2010-04-20
JP2008524211A (ja) 2008-07-10
EP1831196A4 (en) 2009-11-04
NZ555832A (en) 2009-02-28
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17
CN101080403A (zh) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260410B1 (ar) مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين
RU2376301C2 (ru) Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ
JP4390833B2 (ja) 閉塞性気道疾患の処置のための新規ヒダントイン誘導体
AU2008289037B2 (en) 5- (4- (haloalkoxy) phenyl) pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors
TW200406407A (en) Aryl-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6,-trione metalloproteinase inhibitors
DK2205593T3 (en) Quinazolindionderivater, preparation and therapeutic uses
SA05260190B1 (ar) مشتقات هيدانتيون Hydantoin وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها
JP2005521659A (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
WO2004024060A2 (en) Metalloproteinase inhibitors and intermediates for preparation thereof
JP3067131B2 (ja) 医薬組成物
CA2784153C (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75