SA05260190B1 - مشتقات هيدانتيون Hydantoin وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها - Google Patents
مشتقات هيدانتيون Hydantoin وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260190B1 SA05260190B1 SA5260190A SA05260190A SA05260190B1 SA 05260190 B1 SA05260190 B1 SA 05260190B1 SA 5260190 A SA5260190 A SA 5260190A SA 05260190 A SA05260190 A SA 05260190A SA 05260190 B1 SA05260190 B1 SA 05260190B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- ethynyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 19
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 ethyl methyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 3
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 41
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 12
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 7
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 4
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101001011896 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-19 Proteins 0.000 description 3
- 102100030218 Matrix metalloproteinase-19 Human genes 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000011208 chromatographic data Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- FQUOEVAWHDCRBS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1CCNC=C1 FQUOEVAWHDCRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCHPWIBRVZQCHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-ethylpyridin-3-yl)ethynyl-trimethylsilane Chemical compound CCC1=CC=C(C#C[Si](C)(C)C)C=N1 DCHPWIBRVZQCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBAXFWLQMVBNMV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C=N1 GBAXFWLQMVBNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 2
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 2
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DHSCEFWMGZXAOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C#CC1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DHSCEFWMGZXAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMLXVHVRCXXPW-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethynyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 UKMLXVHVRCXXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOFKUHHLNYRPM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCCN1C(O)=O XDOFKUHHLNYRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108030001653 Adamalysin Proteins 0.000 description 1
- 102000034473 Adamalysin Human genes 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108090000658 Astacin Proteins 0.000 description 1
- 102000034498 Astacin Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001011884 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- 101001011886 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001011887 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577874 Homo sapiens Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 241001490312 Lithops pseudotruncatella Species 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108030001712 Macrophage elastases Proteins 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 206010065319 Macular rupture Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102100030201 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 102100030200 Matrix metalloproteinase-16 Human genes 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 102000004159 Matrix metalloproteinase-20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000609 Matrix metalloproteinase-20 Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009842 photoparoxysmal response 3 Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMUTUMGHZJMCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C#CC1=CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NDMUTUMGHZJMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHEYWYIIXFHSNB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-ethynyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(C#C)CC1 SHEYWYIIXFHSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):حيث و R1 وR2 هما كما تم تعريفهما في الوصف الكامل، ويتعلق بعمليات لتحضيرها، وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها؛ وبعملية لتحضير التركيبات الصيدلانية؛ وباستخدامها في العلاج. 14
Description
Y — _ مشتقات هيدانتيون Hydantoin وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات هيدانتيون hydantoin جديدة؛ وبعمليات لتحضيرها وبتركيبات
صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في العلاج.
تعتبر إنزيمات البروتين المعدني Alle Metalloproteinases هائلة من الإنزيمات البروتينية proteinases © (إنزيمات (enzymes حيث تزايد عددها في السنوات الأخيرة بشكل مثير. ولقد تم
تقسيم هذه الإنزيمات enzymes ؛ بناءً على بنيتها ووظيفتهاء إلى عائلات وعائلات فرعية طبقاً
-N.M.
Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 لما تم وصفه في
وتشتمل أمثل إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases على إنزيمات البروتين المعدني
: : Jie (MMPs) الأم Metalloproteinases و (MMP9 و MMP2) gelatinases 5 «(MMP13 و «<MMP8 و «MMPI) collagenases ٠
«MMP3) stromelysins و MMP10 و 11 (MMP و إنزؤزيم (MMP?) matrilysin و
MT -MMP وإنزيمات ال (MMP19) enamelysin 5 (MMP12) metalloelastase
MMP14) و MMP16 5 MMP15 و (MMP17 ¢ وعائلة reprolysin « أو adamalysin أو
عائلة MDC التي تشتمل على sheddases secretases مثل الإنزيمات A Tsaall ل TNF ADAMI0) ٠٠ و ((TACE وعائلة astacin التي تشتمل على الإنزيمات Jie إنزيم البروتين الذي
دس يقوم بمعالجة (PCP) proteinase ؛ وإنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases الأخرى aggrecanase Jie « وعائلة الإنزيم المحول لل endothelin وعائلة الإنزيم المحول .angiotensin
ويعتقد أن إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases لها أهمية في حالة وجود امتلاء © دموي أثناء معالجة مرض فسيولوجي التي تتضمن إعادة تهيئة النسيج Jie التطورات الجنينية؛ وتكن العظام وإعادة تهيئة الرحم أثناء الطمث. ولقد بني هذا على قدرة إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases على أن تلتصق بمجموعة كبيرة من الركائز collagen Jie AY و proteoglycan و fibronectin . ويعتقد أن إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases لها أهمية أيضاً في معالجة؛ أو إفراز العوامل الوسيطة ذات الأهمية الحيوية في الخلية؛ مثل معامل ٠ تنخر الورم (TNF) والمعالجة التحويلية اللاحقة لانحلال البروتينات أو عزل بروتينات الغشاء الهام من الناحية الحيوية؛ كما يحدث بالنسبة للمستقبل 128 ضعيف الميول 0023 (للإطلاع على
قائمة مكتملة راجع : (N.
M.
Hooper et al., (1997) Biochem.
J. 321:265-279) . ولقد ارتبطت إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases بالعديد من الأمراض أو الحالات ١ المرضية. وقد يكون تثبيط نشاط واحد أو أكثر من إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases مفيداً في علاج هذه الأمراض أو الحالات المرضية؛ على سبيل المثال: الأمراض الالتهابية various inflammatory و أمراض الحساسية المختلفة allergic diseases (fia التهاب المفاصل arthritis (وخصوصاً التهاب المفاصل الروماتويدي especially rheumatoid arthritis و الالتهاب العظمي المفصلي osteoarthritis و النقرس gout )؛ و vy. التهاب القناة المعدية المعوية inflammation of the gastro-intestinal tract (وخصوصاً مرض yavi
Pa ulcerative colitis و التهاب القولون ¢ especially inflammatory bowel disease التهاب المعدة (وخصوصاً inflammation of the skin و التهاب الجلد ) gastritis و التهاب المعدة التقرحي الأخرى) ؛ وفي علاج dermatitis و الالتهابات الجلدية eczema الإكزيما psoriasis الصدفية ؛ وفي المسرض المصحوب invasion أو هجوم المرض tumour metastasis تفشي المرض بالتحلل غير المتحكم فيه للقالب الخلوي الخارجي مثل ما يحدث في حالة الالتهاب العظمي ٠ bone resorptive disease ؛ وفي المرض الناتج عن ارتشاف العظام osteoarthritis المفصلي وفي الأمراض المصحوبة بتكونات ¢( Paget’s disease و osteoporosis (مثل مسامية العظام ؛ وفي إعادة التهيئة المحسنة diseases associated with aberrant angiogenesis ظاهرة للأوعية enhanced collagen remodelling associated with diabetes المصاحبة للداء السكري (pal SI تقرح قرنية العين ( gingivitis (مثل التهاب اللثة periodontal disease dl والمرض حول ey وحالات بعد العمليات الجراحية (مثل ulceration of the skin و تقرح الجلد corneal ulceration ؛ و dermal wound healing و التثام الجروح الجلدية ) colonic anastomosis التفميم القولوني demyelinating الأمراض المزيلة للنخاعين الخاص بالجهازين العصبيين المركزي والطرفي multiple (مثل التصلب المتعدد diseases of the central and peripheral nervous systems تهيئة القالب الحلوي الخارجي sale) و ¢ Alzheimer’s disease و مرض الزهايمر ¢( sclerosis م التصلب العصيدي restenosis التي تلاحظ في الأمراض القلبية الوعائية مثل معاودة التصيِّق ؛ و أمراض الإنسداد nasal rhinitis ؛ و التهاب الأنف asthma sl ؛ و atheroscelerosis -(COPD) chronic obstructive pulmonary diseases الرئوي المزمن
2 المعروف أيضاً بإنزيم الاستاز الخلية الملتهمة macrophage elastase أو بإنزيم
: ؛ تم استتساخه أول مرة في الفئران بواسطة metalloelastase hg ll إلاستاز vy.
م_ زم ا Shapiro ef al ]1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] وفي البشر بواسطة نفس المجموعة عام 1400 ويفضل أن يتم التعبير عن MMPI2 في الخلايا الملتهمة المنشطة؛ ولقد ثبت أنه يتم إفرازه من الخلايا الملتهمة الحويصلية في المدخنين : [Shapiro ef al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] وكذلك في ial ٠ الرغوية في أمراض التصلب العصيدي [Matsumoto ef al, 1998, Am.
J. atheroscelerosis Pathol. 153: 109] ولقد بني نموذج فأري ل COPD على إخضاع فأر للاختبار باستخدام دخان سيجارة لمدة ستة أشهر ؛ بواقع سيجارتين كل يوم ولمدة ستة أيام في الأسبوع. ولقد أصيبت الفثران من النوع البري بانتفاخ رئوي emphysema بعد هذه المعالجة. عندما تم اختبار 2 من فئران فاقدة الوعي في هذا النموذج؛ فإنه لم يلاحظ أنها أصيبت بأي انتفاخ روي emphysema ٠ ذي dad وهذا مؤشر قوي على أن lie MMP12 5 عن إنزيم رئيسي في Lise وتولد مرض ال .COPD ولقد تمت مناقشة دور إنزيمات ال Jie MMP 2 في مرض COPD (الانتفاخ الرئوي emphysema والالتهابات و النزلات الشعبية bronchitis ) في: Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunom - odulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 vo وحديثاً؛ تم اكتشاف أن التدخين يزيد من انسداد الخلية الملتهمة ويزيد من تعبير 12 MMP- المشتق من الخلية الملتهمة في بقع Kangavar في الشريان السباتي البشري : [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl.
S, Oct 31, 2000].
)+ - وإنزيم 31009 (إنزيم gelatin 5؛ وإنزيم collagen 92 Kda من النوع «IV وإنزيم gelatin (92Kda هو عبارة عن بروتين مفرزء حيث تمت AED لأول مرة؛ ثم استنساخه وعمل متتاليات dia في عام VAAL [S.M.
Wilhelm et al (1989) J.
Biol.
Chem. 264 (29): 17213-17221; published erratum in J.
Biol.
Chem. (1990) 265 (36): 22570[ © وهناك دراسة حديثة لإنزيم 111/109 تعتبر مصدراً ممتازاً للمعلومات التفصيلية والمراجع المتعلقة بهذا الانزيم البروتيني ولقد تم استنتاج النقاط التالية من تلك الدراسة بواسطة: Vu & Z.
Werb (1998) (In : Matrix Metalloproteinases, 1998, edited by W.C.
Parks .1.11 R.P.
Mecham, pp. 115-148, Academic Press.
ISBN 0-12-545090-7) & ٠ التعبير الخاص بإنزيم 102409 يقتصر عادة على عدة أنواع قليلة من الخلاياء تشمل الخلايا الإغتذائية الأولية LOW 4 trophoblasts ناقصة العظم osteoclasts والخلايا المتعادلة البيضاء LAY 5 neutrophils الملتهمة الكبيرة N .macrophages أن التعبير يمكن إدخاله في نفس هذه الخلايا وفي أنواع خلايا أخرى باستخدام عوامل وسيطة عديدة؛ منها تعريض الخلايا لمعاملات sal أو مركبات cytokines وهذه هي نفس العوامل الوسيطة التي تساهم غالباً في بدءأية ١ استجابة التهابية. وكما يحدث مع إنزيمات MMP المفرزة الأخرى, فإنه يتم إطلاق 11409 في صورة إنزيم طليعي غير فعال حيث ينشق بعد ذلك ليكوّن الإنزيم الفعال من الناحية الإنزيمية. الإنزيمات البروتينية proteinases المطلوبة لإحداث هذا التنشيط في الجسم الحي غير معروفة. ويتم أيضاً تنظيم التوازن بين 10009 الفعال مقابل الإنزيم غير الفعال في الجسم الحي عن طريق التفاعل البيني مع 1 TIMP- (مثبط النسيج الخاص بإنزيمات البروتين المعدني- ١)؛ وهو 1 بروتين يتكون بشكل طبيعي. يرتبط 1 TIMP- بالمنطقة الطرفية - © الخاصة بإنزيم MMP
VE
ويتم الجمع بين توازن التعبير JMMPY وهذا يؤدي إلى تثبيط الحقل الحفزي الخاص بإنزيم المستحث الخاص بإنزيم 100109 الطليعي؛ وانشقاق الإنزيم الطليعي إلى إنزيم 1028109 فعال بغرض تحديد كمية 142409 الفعالة من الناحية الحفزية التي تتواجد عند TIMP- 1 ووجود يقوم إنزيم 100109 الفعال من ناحية انحلال البروتين بمهاجمة الركائز التي ٠ موضع محلي ومركبات «©ع18 الذاتية من النوع 17 والنوع ؟؛ وهو ليس elasting gelatin هه تشتمل على أو مركبات proteoglycans الذاتي من النوع 1 أو مركبات collagens له أي نشاط مضاد لل ٠. 5 وهناك حجم متنامي من البيانات المتعلقة بالأدوار التي يلعبها إنزيم 142109 في العمليات وتشتمل الأدوار الفسيولوجية pathological والمرضية المتنوعة physiological الفسيولوجية الإغتذائية الجنينية الأولية خلال الخلية الظهارية الرحمية في المراحل DAY .على هجوم ٠ المبكرة للحمل الجيني؛ وهناك دور ما في نمو ونشوء العظام؛ وارتحال الخلايا الالتهابية .vasculature into tissues من الجهاز الوعائي إلى الأنسجة inflammatory cells إطلاق إنزيم 003009 الذي تم قياسه باستخدام تجربة مناعية للإنزيم؛ تم تعزيزه بشكل كبير في التي لم تعالج asthma الطافية التي يتحصل عليها من الحالات الربوية AM الموائع وفي المواد : مقارنة بتلك التي يتحصل عليها من أناس آخرين vo كما تمت ملاحظة زيادة . [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591] 10009 في حالات مرضية معينة أخرى؛ 5 130 يعتبر مؤشراً على مساهمة إنزيم MMP تعبير tumour metastasis all وتفشي arthritis والتهاب المفاصل COPD Jie في الحالات المرضية و الانفجار multiple sclerosis والتصلب المتعدد Alzheimer’s disease ومرض الزهايمر
A — _ البقعي plaque rupture في حالة التصلب العصيدي atherosclerosis مما يؤدي إلى الإصابة بحالات تاجية حادة Jie قصور عضلة القلب myocardial infarction . وهناك عدد معروف من مثبطات إنزيم البروتين المعدني (إراجع على سبيل المثال الأبحاث الخاصة بمثبطات إنزيمات MMP التي تخص : Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp.
Opin.
Ther.
Patents, 8(3):259-282, and by ° Whittaker M. et al, 1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776). ويكشف الطلب الدولي رقم ge _ ١7/097499 مشتقات hydantoin لها الصيغة: أ RS r* م m . R—A—z \ iH X vy? مفيدة كمثشبطات لإنزيمات y MMP وبصفة خاصة كمثبطات فعالة لإنزيم .MMP12 ولقد تم ٠ الكشف تحديداً عن المركبات الثلاثة الآتية في الطلب الدولي :١7/097417697 مر_ل ب 5 اس ات / بح من O 00 Ho ب . ae ¢ _— ) 1 IN 0 00
Nr ; يمحن \ —N Is 0 ولقد اكتشفنا الآن مجموعة من المركبات التي تعتبر مبغطات لإنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases وتحظى باهتمام خاص في تثبيط إنزيمات MMP12 Jie MMP و ‘MMP9 وتتمتع المركبات الخاصة بالاختراع Mal بفعالية مفيدة وخواص انتقائية و/ أو خواص حركية ٠ دوائية مفيدة. المركبات الخاصة بالاختراع الحالي تدخل ضمن المجال الشامل للطلب الدولي رقم Sly ١7/0777 ذات نوع لم يتم تمثيله تحديداً في ذلك الطلب. وصف عام للاختر اع وطبقاً للاختراع الحالي؛ تم تقديم مركب له الصيغة ([): hd > 8 We A INGEN 0 RY Nag NH + ٠ حيث: R! تعبر عن بر cyclopropyl J alkyl أو OCH; أو SCH; أو OCF; حيث يحدث استبدال اختياري آخر في مجموعة alkyl أو مجموعة cyclopropyl المذكورة بذرة fluoro واحدة أو أكثر ؛و R? تعبر عن :0 alkyl ؛ Y4v4
و١ - وأملاحه المقبولة صيدلانياً. وقد تتواجد المركبات التي لها الصيغة )1( في صورة متشاكلات. ويجب أن يفهم أيضاً أن جميع المتشاكلات enantiomers 5 مزدوجات التجاسم diastereomers و الراسمات racemates ومخلوطاتها تدخل ضمن مجال الاختراع. ه وقد تتواجد المركبات التي لها الصيغة )1( في صور صنوية مختلفة. كل الصور الصنوية الممكنة ومخلوطاتها تدخل ضمن مجال الاختراع. وفي أحد النماذج؛ تعبر !© عن ير alkyl أو cyclopropyl ؛ Cus يحدث استبدال اختياري آخر في alkyl de gana أو مجموعة cyclopropyl المذكورة بذرة fluoro واحدة أو أكثر. وفي نموذج آخرء تعبر RY عن alkyl Cra بها استبدال اختياري آخر بذرة fluoro واحدة أو ٠ أكثر. وفي أحد النماذج؛ تعبر 1 عن cyclopropyl بها استبدال اختياري آخر بذرة fluoro واحدة أو أكثر. وفي أحد التماذج؛ تعبر R' عن cyclopropyl . وفي أحد النماذج؛ تعبر !8 عن trifluoromethyl . ٠ وفي أحد النماذج؛ تعبر R! عن OCH; أو و5011. وفي أحد النماذج؛ تعبر 182 عن methyl أو ethyl . وفي أحد النماذح تعبر R? عن methyl .
وفي أحد النماذج؛ تعبر أ1 عن cyclopropyl alkyl Cia ؛ حيث يحدث استبدال اختياري آخر في مجموعة alkyl أو مجموعة cyclopropyl المذكورة بذرة fluoro واحدة أو أكثرء وتعبر 1 عن methyl أو ethyl . وفي أحد النماذج؛ تعبر !18 عن :© alkyl أو cyclopropyl ؛ Cua يحدث استبدال اختياري آخر في مجموعة alkyl أو cyclopropyl de sans المذكورة بذرة fluoro واحدة أو أكثرء . methyl عن R? وتعبر وفي أحد النماذج؛ تعبر R! عن alkyl Cia بها استبدال اختياري آخر بذرة fluoro واحدة أو أكثر وتعبر R? عن methyl أو ethyl . وفي أحد النماذج؛ تعبر RY عن و07 وتعبر 182 عن methyl أو ethyl . . ethyl أو methyl عن R? وتعبر cyclopropyl عن R! تعبر oz ail وفي أحد ٠ ذات alkyl يشير إلى مجموعة " alkyl Cra" إذا لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ فإن تعبير هذه المجموعات تشمل Fue إلى ؟ ذرة كربون. أمثلة ١ سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من أو methyl إلى " alkyl C5" ويشير تعبير . i-propyl 5 n-propyl و ethyls methyl . ethyl
CFs واحدة أو أكثر. على fluoro بذرة Jal وتشتمل أمثلة ,© التي يحدث بها استبدال اختياري vo .CF,CF; و CF,CH; و CF,CF3; 3 CHF و واحدة أو fluoro يحدث بها استبدال اختياري آخر بذرة Al cyclopropyl وتشتمل أمثلة حلقة : اكثر على
1-fluoro-1-cyclopropyl, 2,2-difluoro-1-cyclopropyl and 2,3-difluoro-1-cyclopropyl
F
AF NAL A
2 . F ا ,ّ F / ! وتشتمل أمثلة المركبات الخاصة بالاختراع على: (58)-5-({[4-[(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)- yl]sulfonyl } methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione; ° (58)-5-({[4-[(6-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)- yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione; 5-{[1-({[(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl methyl } sulfonyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]ethynyl } pyridine-2-carbonitrile; (58)-5-({[4-[(6-ethylpyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)- ٠١ yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione; (58)-5-methyl-5-({[4-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethynyl}-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-yl]sulfonyl}methyl)imidazolidine-2,4-dione; وأملاحها المقبولة صيدلانياً. ويعبر كل مركب تم ذكره في الأمثلة عن سمة خاصة مستقلة للاختراع. Ve
دس - وقد تتواجد المركبات التي لها الصيغة (I) في صورة متشاكلات. ولهذاء فإن كل المتشاكلات enantiomers ومزدوجات التجاسم diastereomers والراسمات racemates ومخلوطاتها تدخل ضمن مجال الاختراع. وقد يتم عزل الأيزومرات الضوئية optical isomers المختلفة عن طريق فصل مخلوط راسمي racemic mixture للمركبات باستخدام الأساليب التقليدية؛. على سبيل . وبدلاً من ذلك قد يتم الحصول على الأيزومرات الضوئية HPLC التبلر التجزيئي أو (Jado oe optical isomers طريق التخليق غير المتمائل؛ أو عن طريق التخليق من مواد بدء نشطة gum عندما تتواجد الأيزومرات الضوئية optical isomers في المركبات الخاصة بالاختراع؛ فإنتا نكشف عن جميع الصور المستقلة النشطة ضوئياً وتوليفات منها كنماذج مستقلة محددة للاختراع؛ ٠ وكذلك عن الراسمات racemates المناظرة لها. ويفضل أن تكون المركبات التي لها الصيغة (I) في صورة توزيع كيميائي فراغي )80( كما هو موضح كالآتي: R! _N
NS
Ng” A NH 0 ف + 1 0 وعندما توجد الصور الصنوية tautomers exist في المركبات الخاصة بالاختراع؛ فإننا نكشف ١ عن كل الصور الصنوية tautomers exist المستقلة وتوليفات Logie كنماذج مستقلة محددة للاختراع.
١ — - ويشتمل الاختراع الحالي على المركبات التي لها الصيغة (1) في صوره أملاح. وتشتمل الأملاح المناسبة على تلك التي تتكون باستخدام أحماض عضوية organic أو غير عضوية inorganic acids أو باستخدام قواعد عضوية أو غير عضوية .organic or inorganic bases ويجب أن تكون هذه الأملاح مقبولة صيدلانياً كما هو معتاد على الرغم من أنه قد يتم استخدام ٠ أي من الأملاح غير المقبولة صيدلانياً في تحضير وتنقية المركبات الخاصة. وهذه الأملاح تشمل أملاح الإضافة لحمض مثل : أملاح hydrochloride و hydrobromide و citrate و tosylate و الماليات maleate « والأملاح التي تتكون باستخدام phosphoric acid أو sulphuric acid + وفي سمة أخرى تكون الأملاح المناسبة هي أملاح قاعدة Jie base salts ملح فلز أقلاء alkali metal salt « مقلء sodium ٠ أو potassium ¢ و ملح فلز أقلاء أرضي calcium ¢«J— ¢ alkaline earth metal salt أو magnesium ¢ أو ملح أميني عضوي triethylamine «Ji » organic amine salt . وقد يتم تكوين أملاح المركبات التي لها الصيغة (1) عن طريق تفاعل القاعدة الحرة أو ملح آخر منها مع مادة مكافئة واحدة أو أكثر لحمض مناسب أو قاعدة مناسبة. المركبات التي لها الصيغة )1( مفيدة لأنها تتمتع بفاعلية دوائية في الحيوانات ولهذا فإنها يمل ٠ أن تكون مفيدة كمواد صيدلانية. وبصفة خاصة؛ فإن المركبات الخاصة بالاختراع هي مثبطات لإنزيم البروتين المعدني وبالتالي قد تستخدم في علاج الأمراض أو الحالات التي يلعب فيها إنزيم 100012 و/ أو MMP9 دوراً مثل الربى asthma والتهاب الأنف nasal rhinitis وأمراض الإنسداد 51 5 المزمن (COPD) chronic obstructive pulmonary diseases و التهاب المفاصل arthritis (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي especially rheumatoid arthritis ٠ والالتهاب العظمي المفصلي osteoarthritis )؛ والتصلب العصيدي atheroscelerosis و معاودة
و١ - التضيق restenosis و السرطان cancer ¢ و هجوم وتفشي المرض invasion and metastasis « والأمراض التي تتضمن تدمير الأنسجة diseases involving tissue destruction ؛ وتفكك الأجزاء التي تستبدل مفصل الفخذ loosening of hip joint replacements ¢ والمرص حول السني periodontal disease « وأمرض التليف fibrotic disease وأمراض القلب وقصور diac © القلب infarction and heart disease ¢ وتليف الكبد والكلى liver and renal fibrosis وداء البطانة الرحمية endometriosis ؛ والأمراض المتعلقة بضعف القالب الخلوي الخارجي ؛ وفشل القلب heart failure ¢ وتضخم الأوعية الدموية في الأورطي aortic aneurysms ¢ وأمراض الجهاز العصبي المركزي J—ie CNS related diseases مرض الزهايمر Alzheimer’s disease والتصلب المتعدد (MS) multiple sclerosis والاضطرابات المتعلقة بالدم hematological .disorders 0٠
وبصفة عامة فإن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي عبارة عن مثبطات فعالة لكل من MMP9 و 204012. كما تظهر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي إنتقائية جيدة بالنسبة لأي نقص نسبي في خاصية التثبيط التي تتمتع بها إنزيمات MMP المحتلفة الأخرى مثل MMP8 و 4 و .MMP19 وعلاوة على ذلك فإن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي أيضاء ١ وبصفة عامة؛ تتمتع بقيم Aina للوغاريتم 0؛ وبصفة خاصة قيم لوغاريتم 0 التي في المعدل "> لوغاريتم 0 > 0,0 لوغاريتم 0 عبارة عن متغير يعكس خاصية حب الدهون لمركب ما عند رقم هيدروجيني pH فسيولوجي معين. ويرتبط بقيم لوغاريتم D المفضلة هذه أن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي تتمتع بخواص ذوبان محسنة وبارتباط منخفض مع بروتين
البلازماء وهذا يؤدي إلى تمتعها بخواص حركية دوائية وخواص دينامية دوائية محسنة.
١ 4١ _ _ وطبقاً لما سبق؛ فإن الاختراع الحالي يقدم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً aia كما سبق تحديده في هذا الطلب للاستخدام في العلاج. وفي سمة أخرى, يقدم الاختراع الحالي مركب له الصيغة of) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ كما سبق تحديده في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في العلاج.
oo وفي سمة (sal يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة oI) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ كما سبق تحديده في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الأمراض والحالات المرضية التي يفيد فيها تثبيط إنزيم 100/1012 و/ أو MMP9 وفي سمة أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانياً (4a كما سبق تحديده في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مرض التهابي .
٠ وفي سمة أخرىء يقدم الاختراع Mall استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً (dia كما سبق تحديده في هذا الطلب في تصنيع دواء للاستخدام في علاج مرض انسداد المسارات الهوائية obstructive airways disease مثل الربو asthma أو .COPD وفي النص الخاص بالمواصفات الحالية؛ فإن تعبير " علاجي therapy " يشتمل أيضاً على ' الوقاية prophylaxis إلاّ إذا كانت هناك إشارات محددة تدل على عكس ذلك. وتعبيرات " علاج therapeutic ٠ "5 " بطريقة علاجية therapeutically " يحب فهمها طبقاً لهذا المعنى. ومن المتوقع أن يكون تعبير " وقاية prophylaxis وثيق الصلة بشكل خاص بعلاج الأسخاص الذين عانوا من تطور هام لمرض سابقء أو بمعنى آخر اللذين يمكن اعتبارهم معرضين لمخاطر متزايدة؛ للاصابة بالمرض أو الحالة موضع البحث. الأشخاص المعرضون للإصابة بمرض معين أو Alls مرضية معينة هم بصفة عامة أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي للإصابة Yava
- ١
بالمرض أو الحالة المرضية؛ أو هم أولئك الذين يتم التعرف عليهم عن طريق الاختبار الجينني
أو عن طريق إجراء مسح للأشخاص المشتبه في إصابتهم بالمرض أو الحالة المرضية.
ويقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج مرض أو حالة مرضية يكون Lesh تقبيط إنزيم 10/012
و 10409 مفيداً؛ حيث تتضمن إعطاء أحد المرضي كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة
٠ () أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تحديده في هذا الطلب.
كما يقدم الاختراع طريقة لعلاج مرض انسداد المسارات الهوائية؛ مثل الربى asthma أو
«COPD حيث تتضمن إعطاء أحد المرضي كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة )1( أو ملح
مقبول صيدلانياً منه كما سبق تحديده في هذا الطلب.
بالنسبة لما سبق ذكره من الاستخدامات العلاجية؛ فإن الجرعة التي يتم تتاولها سوف تتغيرء ٠ بطبيعة clad بتغير المركب المستخدم؛ وطريقة التناول» والعلاج المطلوب؛ ونوع الاضطراب
المراد علاجه. قد تتراوح الجرعة اليومية من المركب الذي له الصيغة (1)/ ملحه (المكون
الفعال) من ١00 مجم/ كجم؛ وبصفة خاصة من ١,5 مجم/ كجم إلى 7١ مجم/ كجم. وقد يتم
إعطاء هذه الجرعة اليومية للمريض في صورة جرعات مقسمة عند الضرورة.
وسوف تحتوي الصور النمطية لوحدة الجرعة على كمية تتراوح من ١مجم إلى 550 مجم من ve أحد المركبات الخاصة بهذا الاختراع.
وقد يتم استخدام المركبات التي لها الصيغة (1) وأملاحها المقبولة صيدلانياً بمفردها ولكن سوف
يتم تناولها بصفة عامة في صورة تركيبة صيدلانئية تحتوي على المركب الذي له الصيغة (()/
ملحه (المكون الفعال) بالاشتراك مع مادة مساعدة adjuvant إضافية أو مادة مخففة diluent أو
مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً. وبناءً على طريقة Jol) فإنه يفضل أن تحتوي التركيبة
- ١ إلى 94 7 بالوزن (نسبة مئوية بالوزن)؛ والأفضل من ١.05 الصيدلانية على نسبة تتراوح من 3١ إلى 748,95 بالوزن؛ والأفضل من ١ إلى 270 بالوزن؛ من المكون الفعال؛ و؛ من ٠ حاملة sale أو diluent مخففة sale إضافية أو adjuvant إلى 748,9 بالوزن من مادة مساعدة حيث أن كل هذه النسب عبارة عن نسب مئوية بالوزن محسوبة على dana Apde carrier أساس وزن التركيبة الكلي. ولقد تم وصف الإجراءات التقليدية لاختيار وتحضير الصيغ oo (Jad الصيدلانية المناسبة في؛ على سبيل "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill
Livingstone, 1988 وبناءً على ما سبقء فإن الاختراع الحالي يقوم تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تحديده في هذا الطلب بالاشتراك مع مادة مساعدة )( ٠ مقبولة صيدلانياً. carrier أو مادة حاملة diluent إضافية أو مادة مخففة adjuvant تتضمن مزج Cum ويتعلق الاختراع أيضاً بعملية لتحضير تركيبة صيدلائية خاصة بالاختراع مركب له الصيغة (آ) أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تحديده في هذا الطظلب مع مادة مقبولة صيدلانياً. carrier أو مادة حاملة diluent إضافية أو مادة مخففة adjuvant مساعدة وقد يتم تناول التركيبات الصيدلانية الخاصة بهذا الاختراع وفقاً لإحدى الطرق القياسية المناسبة ve أو topical أو موضعياً oral للمرض أو الحالة المراد علاجهاء على سبيل المثال عن طريق الفم
CaN Gash أو عن buccal أو عن طريق الشدق parenteral عن طريق غير القناة الهضمية أو عن طريق الاستنشاق. rectal أو عن طريق المستقيم vaginal أو عن طريق المهبل nasal فإنه قد تتم صياغة المركبات الخاصة بهذا الاختراع باستخدام الأساليب المعروفة (mall ولهذا أو محاليل » capsules أو كبسولات tablets أقراص (Jal في المجال في صورة؛ على سبيل ٠
مائية aqueous أو زيتية oily solutions ¢ أو معلقات suspensions أو مستحلبات emulsions أو كريمات creams أو مراهم ointments أو أنواع جل gels أو أنواع رذاذ أنتفي nasal sprays أو تحاميل suppositories ؛ أومساحيق متناهية الدقة finely divided powders أو أيروسولات للاستتشاق aerosols for inhalation » أو محاليل مائية aqueous § زيتية oily solutions o معقمة؛ أو معلقات suspensions معقمة أو مستحلبات emulsions معقمة للاستخد al عن طريق القناة الهضمية parenteral (بما في ذلك الحقن في الوريد أو في العضل أو التسريب). وبالإضافة للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي؛ فإن التركيبة الصيدلانية الخاصة بهذا الاختراع قد تحتوي أيضاًء أو قد يتم تناولها بالاشتراك مع (بالتزامن أو التتابع) عامل دوائي واحد أو أكثر له أهمية في علاج واحد أو أكثر من الأمراض أو الحالات المرضية التي سبقت الإشارة إليها في ٠ هذا الطلب Jie منتج " Symbicort " (علامة تجارية). ويقدم الاختراع Mall أيضا عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه كما سبق تحديده في هذا الطلب؛ Cua تتضمن: أ) تفاعل مركب له الصيغة (I) 0
R2
Ls AA NH / جا N — 0 O H 0 (In) R? Cua Vo هي كما سبق تحديدها في الصيغة )0( و L! تعبر عن مجموعة تاركة؛ مع مركب له الصيغة )11( ( أو ملح منه).
-— ولا - R! N Y | حلا جا 7 (in) NH حيث !1 هي كما سبق تحديدها في الصيغة )0 ؛ أو ب) تفاعل مركب له الصيغة (X) 0 R2 A _ R® N — X H 0 070 © حيث AR? كما سبق تحديدها في الصيغة (1)؛ و 18 هي 11 أو هي مجموعة حماية مناسبة و كد هي مجموعة تاركة مثل halide أو 16 ؛ مع مركب يحتوي على acetylenic له الصيغة (1X) . N ج hd NX J Si ~ (IX) / حيث 18 هي كما سبق تحديدها في الصيغة (1)؛ أو ٠ —( تفاعل مركب له الصيغة (XI)
0 2 "م 3ج الب لد ص" +4 لير Zz R 0 (X1) تعبر RP رع هي كما سبق تحديدها في الصيغة (1) و ¢ trimethylsilyl J H تعبر عن Rus (VI) لها الصيغة aryl halide or triflate عن 11 أو مجموعة حماية مناسبة؛ مع
R! N
NX
X
(Vi) ¢ triflate halide تعبر عن X و (I) حيث 18 هي كما سبق تحديدها في الصيغة © وبعد ذلك يتم بشكل اختياري تكوين ملح مقبول صيدلانياً منه. . chloro ؛ وبصفة خاصة halo في العملية (أ) السابقة؛ تشتمل المجموعات التاركة المناسبة على ويفضل إجراء التفاعل في مذيب مناسب واختيارياً في وجود قاعدة مضافة لفترة زمنية مناسبة؛ إلى ؛؟؛؟ ساعة؛ عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الجو إلى ٠,5 تتراوح نمطياً من أو dimethylformamide of pyridine Jie درجة الارجاع. والمذيبات النمطية المستخدمة تكون ٠ وعند استخدامها؛ فإن القاعدة المضافة . dichloromethane أو acetonitrile أو tetrahydrofuran أو diisopropylethylamine أو triethylamine قد تكون عبارة عن قاعدة عضوية مقثل مثل كربونات فلز inorganic acids أو قاعدة غير عضوية » pyridine أو N-methylmorpholine ونمطياء يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة تتراوح . alkali metal carbonate ss
Y Y — _— من ١,59 إلى ١١ ساعة؛ أو حتى اكتمال التفاعل»؛ كما يتم تحديد ذلك باستخدام الطرق الكروماتوجرافية أو باستخدام منظار التحليل الطيفي. عمليات تفاعل هاليدات السلفونيل sulfonyl 85 مع الأمينات الأولية والثانوية primary and secondary amines المختلفة معروفة جيداً فيما كتب عن الموضوع؛ أما تغيير الظروف الخاصة بالتفاعل سوف يكون واضحاً لأولئك الذين pedo خبرة في المجال. ويتم تحضير Sulfonylchlorides التي لها الصيغة L' Cua) (II) تعبر عن chlorine ( بطريقة تقليدية عن طريق الكلورة المؤكسدة oxidative chlorination للمركبات التي لها الصيغة (IV) 0 يل NH بان 5 N — (V) 5 وذلك باستخدام الطرق التي سوف تتضح بسهولة لأولئك الذين لديهم خبرة في المجال : (Mosher, J., J.
Org.
Chem. 1958. 23, 1257: Griffith, O., J Biol.
Chem. 1983. 258, (3), ٠١ WO 02/074767). ;1591 ويمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة (TT) باستخدام الطرق التي تم وصفها فيما كتب عن الموضوع أو طرق مشابهة لها مقبولة ومعلومة لأولئك الذين لديهم الخبرة في مجال الكيمياء العضوية التخليقية. وتشمل الطرق المناسبة؛ ولكن لا تقتصر علىء تلك التي سيتم وصفها لاحقاً ١ والموضحة في المخطط .١
— أ Y _ N HO مل ماج N—PG ~ HO vn نجر — م ار NC 2 : حل 8 N acd | بل نمم سن (٠ محم حب بز محم لا ميل محم I an A—=—tms x ميل x 00 المخطط 1 في PG Jha تعبر عن مجموعة les مناسبة مثل 06 ؛ و X تعبر عن مجموعة تاركة halide Jw أو triflate ¢ و“ تعبر عن hydrogen أو trimethylsilyl ؛ و tms تعبر عن ٠ه Arg ¢ trimethylsilyl تعبر عن les pyridingl ring=0 استبدال في المكان Y= بمجموعة R! ¢ و ل18 هي LS سيق تحديدها في الصيغة )1( ويمكن إجراء التفاعل بين aryl - أو (V)] vinyl derivative أى [(IV) ومركب acetylene (VII) أو (vim) أو (1X) اختياريا في مذيب مناسب؛ باستخدام محفز Jie كله palladium مناسب؛ «PdCL, (PPh3), «Jie مع إضافة/ أو بدون إضافة copper salt ومع وجود قاعدة ٠ أمينيسة amine base مقثل piperidine أو triethylamine أو diisopropylamine أو diisopropylethylamine . وعند استخدامه؛ فإن المذيب المضاف قد يكون ٠ مثلا tetrahydrofuran أو acetonitrile أو NN-dimethylformamide . ويتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من درجة حرارة الجو إلى dan الإرجاع لمدة تتراوح من Ye دقيقة إلى عدة
Ys — - ساعات حتى تشير الطرق الكروماتوجرافية أو منظار التحليل الطيفي إلى اكتمال التفاعل. التفاعلات المحفزة بالبالاديوم Palladium catalysed reactions والتي تتضمن مركبات تحتوي على acetylene معروفة جيداً Lod كتب عن الموضوع؛ وتغيير ظروف التفاعل يعتبر واضحا ومعروفاً لأولئك الذين لديهم الخبرة في المجال. وتم وصف طرقاً عامة من هذا النوع في؛ على هم سبيل المثال: Brandsma, L., Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes: Methods and Techniques, 2004, Elsiever Academic Press, chapter 16, pages 293-317; Transition Metals-Catalysed Couplings of Acetylenes with sp’-halides, Sonogashira, K., J. Organomet.
Chem., 2002, 653, 46-49; Tykwinski, R.
R., Angew.
Chem.
Int.Ed., 2003, ٠١ 1566-1568 ,42 ويمكن تحضير X Cus (V) vinyl triflate هي triflate - © و PG هي tBoc ؛ طبقاً لما تم وصفه فيما كتب عن الموضوع )993-995 ,1991 (Wustrow, D.
J., Synthesis, ويمكن تحضير المركب (VII) الذي يحتوي على (V) triflate (acetylene عبر تفاعل ربط حفزي بال palladium مع trimethylsilylacetylene ثم يلي ذلك؛ عند الضرورة؛ نزع الحماية Vo عن مجموعة trimethylsilyl باستخدام» على سبيل المثال؛ potassium fluoride في مذيب مناسب. وبدلاً من ذلك يمكن تحضير المركب R Cua (VII) هي PG 5H هي 8306 عن طريق نزع الماء من مركب له الصيغة (VID) على سبيل المثال؛ عن طريق إدخال مجموعة dallas lls methyl باستخدام قاعدة مناسبة؛ diisopropylethylamine «Jie . ويمكن تحضير مركبات aryl غير المتجانس المحتوية على acetylene التي لها الصيغة (IX) © باستخدام الطرق المختلفة التي سبق وصفها فيما كتب عن الموضوع.
- vo -
وفي العملية (ب)؛ يتم إجراء التفاعلات باستخدام طرق مشابهة للتي سبق وصفها بالنسبة لتحضير المركبات التي لها الصيغة (VIII) عند الضرورة؛ (Say حماية ذرة nitrogen واحدة في حلقة hydantoin للمركبات التي لها الصيغة (X) باستخدام SEMCL (ثع = (SEM قبل إجراء التفاعل المحفز بال palladium . ويمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة (X) عن © طريق Adee نزع حماية محفزة بحمض عن المركبات التي لها الصيغة t-Boc = PG) (V) (« ثم يلي ذلك تفاعلها مع مركب له الصيغة (IT) بنفس الطريقة التي سبق وصفها بالنسبة لتحضير
المركبات التي لها الصيغة ([). وفي العملية (ج)؛ يتم إجراء التفاعلات باستخدام طرق مشابهة All سبق وصفها بالنسبة لتحضير المركبات التي لها الصيغة (VII) عند الضرورة؛ يمكن حماية ذرة nitrogen واحدة ٠ في حلقة hydantoin للمركبات التي لها الصيغة (X) باستخدام SEMCL (ثع = (SEM قبل إجراء التفاعل المحفز بال palladium . ويتم تحضير المركب (XI) بطريقة تقليدية من المركب (x1) حيث R هي trimethylsilyl و PG هي t-Boc عن طريق عملية إزالة محفزة بحمض لمجموعة ال t-Boc (على سبيل المثال؛ باستخدام acetyl chloride في methanol (« ثم يلي ذلك تفاعله مع مركب له الصيغة (IT) طبقاً لما سبق وصفه بالنسبة للتفاعل بين المركبات التي
(ID) و (I) .لها الصيغ ١ وسوف يدرك أولئك الذين لديهم خبرة في المجال أنه في العمليات المذكورة في الاختراع الحالي؛ amino أو hydroxyl مجموعات Jia توجد مجموعات وظيفية فعالة معينة داخلة في التفاعل مواد البدء الكيميائية أو في المركبات الوسيطة قد تحتاج لحمايتها باستخدام مجموعات حماية مناسبة. ولهذاء فإن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع الحالي قد يتضمن؛ في مراحل مختلفة؛ إضافة وإزالة مجموعة حماية واحدة أو أكثر. ©
ولقد ثم وصف مجموعات الحماية المناسبة وتفصيلات إضافة و إزالة مثل هذه المجموعات في Plenum Press (1 973) and "Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1999). وقد يتم عزل المركبات الخاصة بالاختراع والمواد الوسيطة المتعلقة بتحضيرها من مخلوطات ٠ التفاعل الخاصة بها وء يتم تنقيتها مرة أخرى عند الضرورة؛ باستخدام الأساليب القياسية. سيتم الآن شرح الاختراع الحالي بمزيد من التفصيل بالاستعانة بالأمثلة التوضيحية الآتية: الطرق العامة: تم تسجيل أطياف 'H NMR و °C NMR على جهاز من نوع Varian Inova يعمل عند تردد ٠ 0 460 ميجا هرتز أو جهاز من نوع Varian Mercury - VX يعمل عند تردد Yoo ميجا هرتز. تم استخدام القيم العظمى المركزية الخاصة بكل من Su) chloroform-d لل VY, جزء في المليون أو 7,٠ Bn dimethylsulfoxide-ds جزء في المليون) » أو acetonitrile-ds ( 58 1,15 جزء في المليون) أو 7,7١ By ) methanol-d; جزء في المليون) ¢ كقيم مرجعية داخلية. تم إجراء عمود الكروماتوجراف باستخدام silica gel ) من ٠.0460 إلى GY ملي متر؛ ٠ (Merck وتم ve استخدام عمود Yo X YOu ) Kromasil KR - 100 - 5- Cig مم (Akza Nobel ومخلوطات من acetonitrile | ماء مع TFA تركيزه 70.١ بمعدل تدفق ١٠مل/ «dada في HPLC التحضيري. وإذا لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن مواد البدء كانت متوفرة تجارياً. وكل المذيبات والمواد الكيميائية التجارية كانت من الفئة المعملية وتم استخدامها كما هي. ١1:4
Yv —_— م تم استخدام الطريقة الآتية لإجراء تحليلات TLC [MS Instrument Agilent 1100; Column Waters Symmetry 2.1 x 30 mm; Mass APCI, Flowrate معدل تدفق ٠١.7 مل/ دقيقة؛ الطول الموجي 7094 أو 77١0 نانو متر؛ المذيب A : ماء + TFA oo تركيزه Loy ؛ والمذيب TFA + acetonitrile : B تركيزه 0.١ 7؛ التدرج من Vo إلى 745 من 8 في مدة 1,7 دقيقة؛ و £90 من 33 في ١,7 دقيقة. تم استخدام الطريقة الآتية لإجراء تحليلات 1.0: الطريقة أ: جهاز 1100 ¢Agilent العمود : Kromasil C18 100 x 3 mm وحجم الجسم 0 ميكرون؛ والمذيب TFA tA تركيزه 00١ 7/ ماء؛ والمذيب 8: TFA تركيزه 10.04/ acetonitrile Ve ¢ معدل التدفق [Je دقيقة؛ التدرج من ٠١ إلى م من 3[ في مدة ٠١ دقيقة و ٠ من 3 في مدة ١ دقيقة. تم قياس الامتصاص عند الأطوال الموجية ١77و 754و YA نانو متر. الطريقة ب: الجهاز: 1100 Agilent والعمود aaa Xterra C8 100 x 3 mm الجسم © ميكرون؛ والمذيب ه: YO ملي مولار من NH; / ماء؛ والمذيب 8: acetonitrile ؛ معدل التدفق امل/ ٠ دقيقة؛ التدرج من ٠١ إلى ٠٠١ / من BAB مدة ٠١ دقيقة و Ves من 3 في مدة ١ دقيقة. تم قياس الامتصاص عند الأطوال الموجية 77١ و 784 و YAS نانو متر.
- الا الاختصارات: ee
Y 9 _ _— مثال رقم :١ (55)-5-({[4-[(6-Methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-3 ,6-dihydropyridin-1(2H)- ylJsulfonyl }methyl)-5-methylimidazolidine-2 ,4-dione trifluoroacetate تمت إذابة : tert-Butyl 4-[(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-3 ,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate ° Ao) مجم »حا ملي مول) في (Ja ¢ ) THF و (Ja ¢ ) HCL وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تمت إذابة : 2-methoxy-5-(1 2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)pyridine hydrochloride في /EtOH toluene وتم تركيزه CU) مرات) ثم تم تجفيفه في وسط مفرغ. تمت إذابة المنتج في THF )¥ ٠ مل)؛ وتمت إضافة ١( DMSO مل) ٠١١( diisopropylethylamine ميكرو لترء ,»ملي مول) في جو من argon . تم تبريد المخلوط إلى درجة الصفر gall 5( وتمت إضافة محلول عبارة عن VY) [(4S5)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulfonyl chloride محم؛ ا ملي مول) في (Ja ١ ) THF . ثم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعة وتركيزه وتنقيته على HPLC تحضيري ليعطي المنتج في صورة مادة ila ) ¢ مجم) . 'H-NMR (CDsCN): § 8.48 (1H, s); 8.26 (1H, m); 7.68 (1H, dd); 6.77 (1H, d); 6.29 (1H, Vo s); 6.14 (1H, m); 3.91 (3H, s); 3.86 (2H, m); 3.41 (2H, q); 3.39 (2H, m); 2.41 (2H, m); 3H, s). 1.47 APCI-MS m/z: 405 [MH' - CF3COOH].
.© { : rert-Butyl 4-[(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-3 ,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate إلى محلول : YAO ) tert-butyl 4-hydroxy-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]piperidine-1-carboxylate © مجمء ١85 ملي مول) في (Je Y,0) pyridine (JaY¥,0) dichloromethane عند dan الصفر المثوي؛ تمت إضافة AC) phosphorous tribromide ميكرو لترء ١.9 ملي مول). بعد مرور YE ساعة؛ تمت إضافة المزيد من phosphorous tribromide )+'¥ ميكرو لتر) وتم تقليب مخلوط التفاعل ١ sad ساعة أخرى. تم صب المخلوط في ماء وتمت معادلة الرقم الهيدروجيني pH إلى ا باستخدام ٠ (# ٠١ 03S 5) citric acid تم استخلاص الطبقة ald ٠١ أربع مرات با ستخدام aig dichloromethane غسل الطبقات العضوية المركبة بالماء 6 وتم تجفيفها وتركيزها إلى زيت أصفر اللون 1A) مجم). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف وميض يستخدم كمية متدرجة من صفر إلى EtOAc 7٠٠0 في heptane ليعطي المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة زيت AC) مجم) . ١111/1 (CDCl): 6 8.25 (1H, m); 7.60 (1H, m); 6.71 (1H, d); 6.11 (1H, m); 4.03 (2H, m); 3.95 (3H, 5); 3.55 (2H, m); 2.34 (2H, m); 1.51 (3H, s); 1.49 (9H, 5). Vo APCI-MS m/z: 315 [MH]. ب tert-butyl 4-hydroxy-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]piperidine-1 -carboxylate تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع طريقة تحص :
—_ v \ — 5-bromo-2- إلى محلول .Yamanaka, et al, Synth. Commun. 1983, 312-314 tert-butyl 4-ethynyl-4- 5 مجم 19 مني مول) Y AA) methoxypyridine مل)؛ تمت 1,0) EBN ملي مول) في ١,١١ مجمء YOu ) hydroxypiperidine-1-carboxylate مول 7)؛ وتم تسخين المخلوط عند درجة ©( 20012 (PPh3)2 مول 7( و ©) Cul إضافة م لمدة ؛ ساعات. تم تركيز مخلوط التفاعل وتنقيته باستخدام كروماتوجراف وميض Aro © وهذا نتج عنه المركب heptane في EtOAc 7٠٠ إلى ٠١ باستخدام كمية متدرجة تتراوح من . مجم) YAo ) المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة "H-NMR (DMSO-d): 6 8.26 (1H, m); 7.75 (1H, dd); 6.83 (1H, d); 5.75 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.59 (2H, m); 3.24 (2H, m); 1.81 (2H, m); 1.61 (2H, m); 1.40 (9H, s).
APCI-MS m/z: 277 [MH'-56). Ve : tert-Butyl 4-ethynyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (— كما ورد في الطلب الدولي رقم terr-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate تم تحضيره من
Len /¥ 04.0 'H NMR (300 MHz, CDCl): 53.77 (dd, 2H), 3.26 (ddd, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.89 (tdd, 2H), 1.70 (ddd, 2H), 1.44 (d, 9H). Vo
GCMS-MS :له 225 [M']. [(4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethanesulfonyl chloride (2 تم تحضيره طبقا للطرق التي تم وصفها في النشرات الآتية:
— 7 Y _
Mosher, J., J. Org. Chem., 1958, 23, 1257; Griffith, O., J. Biol. Chem., 1983, 258, (3), 1591 . Y / ٠ 7 $ والطلب الدولي رقم 7 1 لأ : مثال رقم (55)-5-({[4-[(6-Fluoropyridin-3 -yDethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)- ° yl]sulfonyl} methyl)-5 -methylimidazolidine-2,4-dione trifluoroacetate باستخدام نفس 5-bromo-2-fluoropyridine تم الحصول على المركب المذكور في العنوان من .١ الطريقة السابقة التي ثم وصفها في مثال رقم "H-NMR 0150-4: 5 10.77 (1H, bs); 8.38 (1H, d); 8.06 (2H, m); 7.27 (1H, m); 6.29 (1H, m); 3.81 (3H, s); 3.75 (2H, m); 3.48 (2H, m); 3.30 2H, m); 2.33 (2H, m); 1.34 3H, | ٠ 59):
APCI-MS m/z: 393 [MH' - CF3COOH]. : مثال رقم 5-{[1-({[(4S)-4-Methyl-2,5 -dioxoimidazolidin-4-ylJmethyl } sulfonyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]ethynyl} pyridine-2-carbonitrile trifluoroacetate Vo باستخدام نفس 5-bromopyridine-2-carbonitrile تم تحضير المركب المذكور في العنوان من .١ الطريقة التي تم وصفها في مثال رقم
YY — - 'H-NMR (CD;CN): 6 8.71 (1H, s); 8.48 (1H, bs); 7.94 (1H, dd); 7.80 (1H, d); 6.29 (2H, m); 3.89 (2H, q); 3.41 (2H, q); 3.39 (2H, 1); 2.44 (2H, m); 1.46 (3H, s). APCI-MS m/z: 400 [MH" - CF3COOH]. مثال رقم : [4-[(6-Ethylpyridin-3-yl)ethynyl]-3 ,6-dihydropyridin-1(2H)- ° {(-5-)55( yl}sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2 ,4-dione تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع طريقة تم وصفها بواسطة : Nishihara, et al., J.
Org.
Chem., 2000, 65, 1780-1787 إلى محلول : 2-ethyl-5-[(trimethylsilyl)ethynyl]pyridine ) 7 جم؛ ٠١١ ملي مول) و 1-({[(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethyl} sulfonyl)-1,2,3,6- ٠١ tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate )2+ جم ١ ملي مول)؛ تمت إضافة ٠١( CuCL مول %( و PACL2 (PPh3)2 )© مول 7 )؛ وتم تسخين المخلوط عند درجة AO م لمدة 7 ساعات. تم تقسيم المخلوط بين 80062 )+¥ (da و (Ja ٠١ ) ele ؛ وثم استخلاص الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام EtOAc تم غسل الطبقات ١ العضوية المركبة بمحلول ملحي وماء ؛» وتم تركيزها إلى زيت بني اللون . تمت التتقية على HPLC تحضيري لينتج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ( ٠ مجم).
"HNMR (DMSO-dg): 6 10.75 (1H, s); 8.56 (1H, d, J= 1.8 Hz); 8.02 (1H, 5); 7.80 (1H, m); 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.24 (1H, 5); 3.81 (2H, d, J=3.2 Hz), 3.45 (2H, q,J=26.9
Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.29 (3H, s); 1.19 3H, t,J=7.6 Hz).
APCI-MS m/z: 403 [MH]. 0 2-Ethyl-5-[(trimethylsilyl)ethynyl]pyridine (i
J lk (تم تحضيره (Use ملي ¥)A جم؛ +,V + VY) 5-Bromo-2-cthyl-pyridine تم تقليب ملي ١١٠,6 (Ja ١ ) ethynyl(trimethyl)silane و (Org. Chem., 1988, 53(2), 386-390)
Lo +, FA جم +, YY) 00012 (PPR3)2 ملي مول) و iA جمء +0 VY ) Cul مول) و م لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد تمت إزالة المذيب Av عند درجة حرارة (Je ©) EON في (dse 1 من (% vy ) جم ., Xo تنقية الباقي باستخدام كروماتوجراف ليعطي Cdl g في وسط مفرغ المركب المذكور في العنوان الفرعي.
APCI-MS m/z: 204 11 ب): 1-({[(4S)-4-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethyl} sulfonyl)-1,2, 3,6- Vo tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate
- Yo - 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate hydrochloride حدث تفاعل بين د) ١ رقم Jal) [(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yljmethanesulfonyl chloride .١ بنفس الطريقة التي تم استخدامها في تحضير مثال رقم 'H NMR (DMSO-de): 8 10.77 (1H, 5), 8.04 (1H, d), 6.10 (1H, 1), 3.88 (2H, q), 3.36- 3.58 (4H, m), 2.50-2.56 (2H, m), 1.32 (3H, s). °
APCI-MS m/z: 422 [MH]. : (— 4-{[(Trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-1,2,3 ,6-tetrahydropyridinium chloride : تمت إذابة tert-Butyl 4-4 [(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1 (2H)-carboxylate yo 10) مركز hydrochloric acid وتمت إضافة (Ja V0) THF ملي مول) في ١١,4 con TVY) مل). بعد مرور ساعة؛ تم تبخير المذيب وتم تجفيف المنتج عن طريق التبخير الأزيوتروبي حيث تم استخدامها (% AN) مادة صلبة ذات لون بيج (and methanol 5 toluene باستخدام بدون أية تنقية إضافية. 'H NMR (CDCl): 8 9.72 (2H, s), 6.22 (1H, 5), 3.75 (2H, q), 3.30 (2H, 1), 2.65 (2H, td). \o
APCI-MS m/z: 232 [MH].
v1 _ _ د): tert-Butyl 4-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2 H)-carboxylate تمت إضافة محلول عبارة عن V+.) £) N-boc-piperidin-4-one جم؛ © ملي مول) في THF (Ja A) إلى محلول مبرد )= YA م) عبارة عن ؟ مولار من 118 في Yo) THF مل؛ Te م٠ ملي مول؛ ٠١7 مكافئ) و (Jo Av) THF حيث استمرت الإضافة لمدة ©٠ دقيقة تقريباً. بعد التقليب لمدة ٠١ دقائق (gal تمت إضافة محلول عبارة عن : ٠ ) 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-[(trifluoromethyl)sulfonyl jmethanesulfonamide جمء 576 ملي مول؛ ١,١ مكافئ) في A) THF مل)؛ وترك المخلوط ليدفاً إلى درحة حرارة الغرفة. تم غسل المحلول بالماء؛ وتم Jue الطبقة المائية باستخدام EtOAc (مرتان)؛ وتم غسل الطبقات ٠ العضوية التي تم تجميعها باستخدام محلول ammonium chloride مشبع وبمحلول sale وتم تجفيفها (sodium sulphate) وتبخيرها. تم ترشيح الباقي خلال ألومينا متعادلة ov) جم) وتصفيته تتابعياً باستخدام a n-heptane باستخدام EtOAc / n-heptane بنسبة 1% .١ بعد التبخير أظهرت تحليلات TH- NMR استمرار وجود أحد العوامل المضيفة لل triflate ولكن تم ads ام المنتج الخام يبدون i تنقية إضافية . الناتج (ل ١ Y, ١ جم « 0 5 q لأ (Wustrow, D: J., Synthesis, 1991, 993-995). Vo 'H NMR (CDCl): § 5.77 (1H, s), 4.05 (ZH, q), 3.64 (2H, t), 2.45 (2H, quintet), 1.48 (9H, s). GCMS-MS m/z: 274 [M-57].
_ ب — :0 مثال رقم (5S)-5-Methyl-5-({[4-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl] ethynyl}-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-yl]sulfonyl ymethyl)imidazolidine-2,4-dione تم تحضير المركب المذكور في العنوان بنفس الطريقة المستخدمة في مثال رقم ؛ لكن بدءاً من: و 2-trifluoromethyl-5-(trimethylsilanylethynyl)pyridine ه٠ 1-({[(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethyl} sulfonyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl trifluoromethanesulfonate (مثال رقم ؛ ب). "HNMR (DMSO-dg): 5 10.75 (1H, s); 8.81 (1H, s); 8.14 (1H, d, J= 8.4 Hz); 8.02 (1H, 5); 7.80 (1H, m); 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz); 7.32 (1H, d, J= 8.1 Hz); 6.24 (1H, 5); 3.81 ١ (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 3.30 (3H, زر 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
APCI-MS m/z: 443 [MH]. 2-Trifluoromethyl-5-(trimethylsilanylethynyl)pyridine {
JAY بناتج 5-iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine تم تحضير المركب المذكور في العنوان من ١ بنفس الطريقة التي تم استخدامها في مثال رقم ؛ أ.
APCI-MS m/z: 244 [MH].
YA —_ _ ب 5-Iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine تم تبريد محلول عبارة عن 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine ) 4 جم؛ ١١ ملي مول) في (Je YY ٠» / 0 53S 5) tetrafluoroboronic acid ؛ في حمام ثلج. وإلى الملاط الناتج. تمت إضافة ٠ ) NaNO2 جمء ١١ ملي مول) على دفعات صغيرة مع التقليب. بعد مرور 0 دقائق؛ ° نمت إضافة محلول KI ) ”دص YE « p— ملي مول ( في ماء (Ja ١ 0) على دفعات صغيرة. ترك المخلوط ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ثم ثم تقليبه لمدة ٠ دقيقة أخرى. تم التخلص من لون المحلول باستخدام 03 82 ٠١( Na2 7 مائي) وتم الوصول به إلى التعادل بحرص باستخدام Na HCO3 مائي مشبع. تم استخلاص المحلول المائي باستخدام 20/6/ داي ethyl إيثر 5٠١ XY) مل). تم تجفيف الطبقات العضوية وتنقيتها على ٠ عمود كروماتوجراف باستخدام (Y :١( heptane [EtOAc لتعطي المركب المذكور في العنوان (VY) APCI-MS m/z: 274 [MH]. مثال دوائي: تجارب على الإنزيم الذي تم عزله: :MMP12 | ٠ قد تتم تنقية والتعبير عن حقل حفزي لإنزيم 101012 البشري الناتج عن عودة الارتباط طبقا لما تم وصفه بواسطة 152 ,20 .Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, يمكن استخدام الإنزيم المتقّى لمراقبة ورصد مثبطات النشاط كالآتي: تمت حضانة 100012 Oo. ) نانو جرام / مل كتركيز نهائي) لمدة Te دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الركيزة
vq — - التخليقية (UY 3a 50S V+) Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH; في محلول التجربة المنظم [ )+ مولار من محلول " 185-1101 " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني PH ",ا ويحتوي على ١.١ مولار من ٠١ sNaCL ملي مولار من يل080؛ و ١070 ملي مولار من CL 78و J+,20 (وزن/ حجم) من المنظف " 35 Brij " (علامة تجارية)] في وجود (عشرة 0 تركيزات مختلفة) أو عدم وجود المثبطات. تم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند hex قدرها VY نانو متر وقدرها £00 gil متر. تم حساب نسبة التثبيط كالآتي: النسبة المئوية للتثبيط تساوي [ الوميض بعد إضافة المثبط - الوميض الأساسي] مقسوماً على [ الوميض بعد طرح المثبط - الوميض الأساسي]. :MMP$ ٠ تم شراء MMPS طليعي منقى من Calbiochem تنشيط الإنزيم (بمعدل ٠١ ميكرو جرام/ (Je باستخدام (APMA)p-amino-phenyl-mercuric acetate بكمية ١ ملي مولار لمدة Y,0 ساعة؛ عند درجة حرارة TO م. يمكن استخدام الإنزيم المنشط لرصد ومراقبة النشاط كالأتي: تمت حضانة Yer) MMPS نانو جرام / مل كتركيز نهائي) لمدة 90 دقيقة عند درجة حرارة ٠ م (H,0 / A+) مع الركيزة التخليقية Meca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NHp ١7,*( ٠ ميكرو مولار) في محلول التجربة المنظم [ )+ مولار من محلول " 78-1101 " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني Vio pH ويحتوي على ١.١ مولار من .©1180 و "١ ملي مولار من يا080؛ و ١0460 ملي مولار من ,آ© 728 و 700059 (وزن/ حجم) من a Laid) "Brij 5 (علامة تجارية)] في وجود (عشرة تركيزات مختلفة) أو عدم وجود المثبطات. تم تحديد التشاط عن طريق قياس الوميض عند 7١ La hex نانومتر و (0ع2 قدرها £00 ٠ نانومتر. تم حساب نسبة التثبيط كالآتي:
اويا
النسبة المئوية للتثبيط تساوي [ الوميض بعد إضافة المثبط - الوميض الأساسي] Lapua على
[ الوميض بعد طرح المثبط - الوميض الأساسي].
‘MMP9
تم التعبير عن Jia حفزي لإنزيم MMPI بشري ناتج عن عودة الارتباط وتمت تنقيته باستخدام © عمود كروماتوجراف خلابي Zn ثم ol عمود كروماتوجراف لقياس قابلية ارتباط
-hydroxamate يمكن استخدام الإنزيم لمراقبة ورصد مثبطات النشاط كالآتي: تمصت حضانة
MMP9 (5 نانو جرام / مل كتركيز نهائي) لمدة ٠ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الركيزة
التخليقية Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH, )© ميكرو مولار) في محلول التجربة
المنظم [ ٠١,١ مولار من محلول " 118-1101 " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني PH ٠ 2,9 ويحتوي على ١.١ مولار من آ1180 و ٠١ ملي مولار من 08012؛ و 0٠١ ملي مولار
من CL 728 و 70.06 (وزن/ حجم) من المنظف " 35 Brij " علامة (علامة تجارية)] في وجود
(عشرة تركيزات مختلفة) أو عدم وجود المثبطات. تم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض
عند dex قدرها PY نانومتر و 180 قدرها £40 نانومتر. تم حساب نسبة التثبيط كالآتي:
النسبة المئوية للتثبيط تساوي [ الوميض بعد إضافة المثبط - الوميض الأساسي] مقسوماً على ve [ الوميض بعد طرح المثبط - الوميض الأساسي].
:MMP14
قد تتم تنقية والتعبير عن Jia حفزي لإنزيم 100014 البشري الناتج عن عودة الارتباط طبقاً لما
Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152 تم وصفه بواسطة
يمكن استخدام الإنزيم المنقى لمراقبة ورصد مثبطات النشاط كالآتي: تمت حضانة MMP14
٠١ ) نانو جرام / مل كتركيز نهائي) لمدة Te دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الركيزة التخليقية 5S V+) Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH, مولار) في محلول التجربة المنظم [ )+ مولار من محلول Tris-HCI” " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهميدروجيني PH 52 ويحتوي على ١١ مولار من ٠١ yNaCL ملي مولار من CaCl و 070 ملي مولار ٠ه من 1 70و م (وذن/ حجم) من المنظف " 35 Brij " (علامة تجارية)] في وجود ded) تركيزات مختلفة) أو عدم وجود المثبطات. تم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند hex قدرها PY نانومتر و hem قدرها £40 نانومتر. تم حساب نسبة التثبيط كالآتي: النسبة المئوية للتثبيط تساوي [ الوميض بعد إضافة المثبط - الوميض الأساسي] مقسوماً على [ الوميض بعد طرح المثبط - الوميض الأساسي]. 0٠ ثم وصف أسلوب لاختبار إنزيمات البروتين المعدني Metalloproteinases الأم الأخرى؛ Lay فيها 09» باستخدام إنزيم MMP الطليعي المعبر عنه والمنقى طبقاً لما تم وصفه؛ على سبيل المثال» بواسطة: .263-266 ,)296(3 C.
Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett, :MMP19 قد تتم تنقية والتعبير عن Jia حفزي لإنزيم MMPI9 البشري الناتج عن عودة الارتباط طبقاً لما ١ تم وصفه بو اسطة 20:152 -Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, يمكن استخدام الإنزيم المنقّى لمراقبة ورصد مثبطات النشاط كالآتي: تمت حضانة 10019 ) 2 نانو al a / مل كتركيز نهائي) لمدة ١٠١١ دقيقة عند ian حرارة Yo م مع الركيزة التخليقية Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH, )0 ميكرو مولار) في محلول التجربة المنظم ] ١,١ مولار من محلول " Tris-HCl " (علامة تجارية) المنظم؛ رقمه الهيدروجيني pH
Y — $ — ",ا ويحتوي على ١١ مولار من ٠١ sNaCL ملي مولار من ا080؛ و 0760 ملي مولار من CL 28 و 20.05 (وزن/ حجم) من المنظف " 35 Brij " (علامة تجارية)] في وجود (خمسة تركيزات مختلفة) أو عدم وجود المثبطات. تم تحديد النشاط عن طريق قياس الوميض عند dex قدرها ١٠7؟ نانومتر و dem قدرها 8 نانومتر. تم حساب نسبة التثبيط كالآتي: ٠ النسبة المئوية للتثبيط تساوي [ الوميض بعد إضافة المثبط - الوميض الأساسي] مقسوماً على [ الوميض بعد طرح المثبط - الوميض الأساسي]. ارتباط البروتين: تم تحديد ارتباط بروتين البلازما عن طريق الترشيح الفائق في تجربة تجرى بشكل آلي لطبق ذي AT عين. تمت مراقبة ورصد ارتباط بروتين البلازما الخاص بمركب مرجعمي (budesonide) ٠ في كل مرحلة من مراحل التجربة على التوازي. تمت إضافة مركبات الاختبار ( ٠ملي مولار مذابة في (DMSO إلى البلازما بتركيز نهائي قدره ٠ ميكرو مولار وثم الوصول بها إلى التوازن عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠ دقائق. تم نقل You ميكرو لتر من البلازما إلى طبق للترشيح الفائق؛ ultrafiltration plate, Microcon- 96( . تم تعريض طبق الترشيح الفائق للطرد المركزي عند عجلة قدرها 0٠0 لمدة Ve دقيقة ve عند درجة حرارة الغرفة. بعد الطرد المركزي؛ تم تحديد تركيز المركبات في ماء البلازما الذي تم الحصول عليه (الجزء غير المرتبط) عن طريق LC- MS/ MS باستخدام منحنى معايرة ذي ثلاث نقاط وتمت مقارنتها بتركيز البلازما الأصلية المرتبطة. تم إجراء التحليلات باستخدام نظام كروماتوجرافي متدرج باستخدام حمض أسيتيك/ acetonitrile في صورة أطوار متحركة. تم الكشف والرصد باستخدام مطياف كتلة ثلاثي ذي قطب رباعي أو
دسي AP 0 أو <AP14000 من الأنظمة الحيوية المستخدمة؛ مع استخدام وصلة رش كهربي أسلوب تحديد قابلية الذوبان: تم تحديد قابلية مركبات الاختبار للذوبان في ٠,١ مولار من محلول phosphate منظم كالآني:
٠ تم وضع مركب الاختبار (١مجم) في قارورة زجاجية تسع ¥ مل ذات غطاء ملولب؛ تمت إضافة ١,١ مولار من محلول phosphate منظم رقمه الهيدروجيني V, 00) Vit pH مل). بعد ذلك تم تحليل قارورة العينة بالموجات الصوتية لمدة ٠١ دقائق تقريباً ثم تم وضعها على لوح هزاز طوال الليل عند درجة ٠١ م. بعد ذلك تم ترشيح مكونات قارورة العينة خلال مرشح دقته 6 ميكرومتر من نوع Millipore Millex- LH وإضافتها إلى قارورة زجاجية جديدة سعتها ١
٠ .مل للحصول_ على محلول صاف. تم J المحلول الصافي )+ ؛ميكرو لتر) إلي قارورة زجاجية جديدة سعتها ¥ مل وتم تخفيفه باستخدام ٠,١ مولار من محلول phosphate المنظم؛ رقمه الهيدروجيني pH 7,4 (9760 ميكرو (A تم رسم منحنة معايرة قياسي لكل مركب من مركبات الاختبار باستخدام محاليل معلومة التركيز. ولقد تم اختيار هذه المحاليل معلومة التركيز بالطريقة المعتادة بحيث يكون لها تركيزات قدرها
٠١ vo ميكرو جرام/ مل تقريباً و 00 ميكرو حرام/ مل تقريباً. ولقد تم تحضيرها عن طريق إذابة وزن معلوم من المركب إلى ethanol تركيزه 99,8 7 )000 ميكرو (La) ثم تم تحليلها بالموجات الصوتية لمدة دقيقة واحدة إذا كان ذلك ضروريا. إذا لم يتم ذوبان المركب ذوباناً Sais فإنه تتم إضافة DMSO )+ + © ميكرو لتر) ويتم تحليل المخلوط بالموجات الصوتية لمدة دقيقة إضافية. بعد ذلك تم تخفيف المحلول الناتج إلى الحجم المناسب باستخدام مخلوط من
٠٠١ [acetonitrile ٠ ملي JY go من led) ammonium acetate الهيدروجيني pH 0,0 بنسبة
- oss تحضير محلول عياري آخرء (Kay عند الضرورة؛ 00 (HA for إلى 7١ تتراوح من مخفف بدرجة أكبر؛ عن طريق التخفيف. مع الكشف باستخدام HPLC بعد ذلك تم تحليل مركب الاختبار وكذلك المحاليل القياسية باستخدام الأشعة فوق البنفسجية باستخدام المتغيرات الآتية؛ وبهذه الطريقة تم تحديد قابلية مركب الاختبار المنظم: phosphate مولارمن محلول ١.١ للذوبان في © .HP1050 /HP1100 :HPLC - جهاز ملي متر. VX ١١6 مطور؛ © ميكرو مترء HyPURITY : 3 seal درجة حرارة العمود : درجة حرارة الغرفة. مل/ دقيقة. ١ : معدل التدفق acetonitrile = A : الطور المتحرك ٠ 0,0 pH الهيدروجيني Lead) ammonium acetate JY sa ملي ٠٠١ =B ov إلى 80 efor إلى ٠١ النسبة التي تعطى تأثيراً متساوياً : 8/ 8 - من نانو متر) YAY إلى 77١0 نانو متر ( من YO£ : جهاز الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ميكرو لتر. ٠١ : الحقن aaa
Xchrome [ATLAS : البيانات الكروماتوجرافية dallas نظام ١
o — $ _ أسلوب تحديد لوغاريتم iD A تحديد قيم لوغاريتم D عند رقم هيدرو pH ED قدره إل باستخدام طريقة القارورة الهزازة. تم وضع كمية صغيرة مناسبة من مركب الاختبار في قارورة زجاجية تسع ¥ da ذات غطاء ملولب عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 60٠0 ميكرو لتر من 1-008001 (مشبع ب ٠١ 0 ملي مولار من محلول فوسفات منظم رقمه الهيدروجيني pH 7,4). تم تعريض القارورة بعد ذلك للموجات الصوتية لمدة دقيقة واحدة بغرض إذابة المركب تماماً. بعد ذلك تمت إضافة ٠ ميكرو لتر من ال ٠١ ملي مولار الخاصة بمحلول phosphate المنظم الذي رقمه الهيدروجيني pH 4,/ا (مشبع ب (1-octanol وتم رج القارورة لمدة ؛ دقائق لمزج الطورين معا. بعد ذلك تم فصل الطورين عن طريق تعريض العينة للطرد المركزي عند 10008 لمدة ٠١ ٠ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. وفي النهاية؛ تم تحليل الأطوار المائية والعضوية المنفصلة في ثنائيات باستخدام HPLC وباستخدام الظروف الأآتية: جهاز الحقن : -Spark Holland, Endurance المضخة : 1]101050. الكاشف : 783 -Kratos, Spectroflow ١٠ العمود : 2505050401 -YMC Pro C18, 5 um, 50x4mm, Part no.
ASI درجة حرارة العمود : درجة حرارة الغرفة. معدل التدفق : ١مل/ دقيقة. shall المتحرك : acetonitrile = A
- YO - 8 ملي مولار حمض فورميك. ٠٠١ < © ملي مولار ammonium acetate رقمها الهيدروجيني pH 5,5. =D م 7 ammonium acetate . التدرج : عند الدقيقة صفر [o=D/AJC/A JB [A م عند الدقيقة o ه/ 5 أو ه/ © أو د / © - ٠١ صفر عند الدقيقة V ه/ 8 أو ه/ © أو ه / © - ٠١ صفر عند /6=D/AJC/ASBJA VY, Yas م جهاز الكشف بالأشعة فوق البنفسجية : YO£ نانو متر. حجم الحقن : 5٠0 ميكرو لتر من الطور المائي غير المخفف و © ميكرو لتر من الطور ٠ العضوي المخفف ٠١ مرات (مخفف بال methanol ). زمن دورة الحقن : ١١ دقيقة. الطرد المركزي : .Hettich, Universal 30RF الجهاز الدوّامي : Scientific Industries, Vortex-2 genie نظام معالجة البيانات الكروماتوجرافية : ATLAS/Xchrome
— لا ¢ — تم حساب قيمة لو 0 عند الرقم الهيدروجيني pH 2,4 بطريقة آلية (أنظر المعادلة اللاحقة) باستخدام نظام الإكسيل بعد طباعة استجابات منطقة الذروة للمركب يدوياً حيث ثم تسجيلها مسن نظام dallas البيانات الكروماتوجرافية ATLAS يتم حساب لو (1 عند الرقم الهيدروجيني pH 7,4 بالمعادلة : ° يتم حساب لو D عند الرقم الهيدروجيني pH ؛," بالمعادلة : - [Analyte]org Areag, x Dilution factory, log = [Analyte], inj org) LogD = rea,q X Dilution factor, x log ~ Vi (aq) الجدول الآأتي يوضح بيانات اختيار تمثيلي للمركبات الخاصسة بالاختراع الحالي وبيانات المركبات المختارة من الطلب الدولي رقم لاط امرك
- $A — الجدول hMMP12 Solubility Protein hMMP9 hMMPS§ hMMP14 hMMP19 وه المركب pH 7.4 binding
ICso (aM) | شم مع | ICso(aM) | ICso(nM) (nM) uM) (% free) ١ ١ ْ ّ ّ 'ً ' ٍ ١ ' 'ْ ١ 'ً ١ ٍ ْ 'ً ّ 'ً ١ ١ = اا WO 02/074767, page 120 (58)-5-({[4-[(4- chlorophenyl)ethynyl]- 3,6-dihydropyridin- 2 180 4,300 3,980 49 1.75 1(2H)-yl]sulfonyl}- methyl)-5-methyl- imidazolidine-2,4-dione
WO 02/074767, page 120 (58)-5-methyl-5-({[4-[(4- methylphenyl)ethynyl]- 3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y!]sulfonyl}- 3 34 384 4,430 1,970 72 2.25 methyl)imidazolidine-2,4- ; dione
Claims (1)
- elie الحماية -١ ١ مركب له الصيغة رقم )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه: hg! NN حي ve 7 Ry A خلا Fo 0 0wv حيث: R! ¢ تعبر عن ير alkyl أو cyclopropyl 0 أو CN أو OCH; أو SCH; أو و007؛ حيث يحدث استبدال اختياري أخر في مجموعة alkyl مجموعة cyclopropyl 1 المذكورة بذرة fluoro واحدة أو أكثر؛ و 7 م تعبر عن alkyl C13 ¢ ١ "- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ Cus تعبر RY عن ير alkyl بها استبدال اختياري Jal بذرة fluoro واحدة أو أكثر. ١ *- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم oY) حيث تعبر R' عن CFs =f) مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم oY) حيث تعبر !18 عن الإطاء . ١ #- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من )١( إلى (4)؛ حيث تعبر 82 عن ethyl methyl Y .Qo ٠ _-_ _ oF ٍِ -١ ١ مركب طبقا لعنصر الحماية رقم )0( حيث تعبر 12 عن methyl . ١ 7"- مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يتم اختياره من المجموعة المكونة من: (58)-5-({[4-[(6-methoxypyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2 H)- ¥ yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione; ¢ (58)-5-({[4-[(6-fluoropyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2 H)- ° yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione; 1 5-{[1-({[(4S)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylJmethyl} sulfonyl)-1,2,3,6- 7 tetrahydropyridin-4-yl]ethynyl} pyridine-2-carbonitrile; A | (58)-5-({[4-[(6-ethylpyridin-3-yl)ethynyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)- 1 yl]sulfonyl} methyl)-5-methylimidazolidine-2,4-dione; ٠١ (58)-5-methyl-5-({[4-{[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethynyl }-3,6- ١ dihydropyridin-1(2H)-yl]sulfonyl }methyl)imidazolidine-2,4-dione; \Y OY وأملاحها المقبولة صيدلانياً. —A ١ عملية لتحضير مركب له الصيغة )1( كما سبق تحديده في عنصر الحماية رقم Y )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه حيث تتضمن: و أ) تفاعل مركب له الصيغة (I) 0 AA NH ¢ ما 7A\ N — H 0 0 0 (i)_— \ 0 - ° حيث R? هي كما سبق تحديدها في الصيغة (I) و LY تعبر عن مجموعة تاركة؛ مع 1 مركب له الصيغة (I) ( أو ملح منه). R! N © حا Y > = (ny NH A حيث RY هي كما سبق تحديدها في الصيغة (I) أو 1 ب Jeli مركب له الصيغة (x) Rl ار 8 ل X 0 00 ١١ حيث R? هي كما سبق تحديدها في الصيغة (1) 5¢ تع هي JH هي مجموعة VY حماية مناسبة و كد هي مجموعة تاركة مثل halide أو 68 + مع مركب يحتوي VY على acetylenic له الصيغة (IX) RL _N © AR? > > RR / Si ~ (1X) / Cua Yo !8 هي كما سبق تحديدها في الصيغة S41) Yq ج) تفاعل مركب له الصيغة (XT)Y — م © : oo | VY ] - ب AT 0 ~— 4 a H = rR” ° )00 R Cua YA تعبر عن H أو trimethylsilyl ؛ و 18 هي كما سبق تحديدها في الصيغة ٠ )1( و 83 تعبر عن H أو مجموعة حماية مناسبة؛ مع aryl halide or triflate لها Yo الصيغة (VI) R} N TL NN Y) (VI) YY حيث aR! كما سبق تحديدها في الصيغة X 4 (I) تعبر عن triflate J halide ¢ - وبعد ذلك يتم بشكل اختياري تكوين ملح مقبول صيدلانياً منه. ١ +- تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة (!) أو ملح مقبول صيدلانياً منه Y كما تم تحديده في أي من عناصر الحماية من ١ إلى 7 بالاشتراك مع مادة مساعدة adjuvant 3 إضافية أو مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانيا . -٠١ ١ عملية لتحضير تركيبة صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية رقم (4) حيث تتضمن Y مزج مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تحديده في أي من v عناصر الحماية من ١ إلى ١ بالاشتراك مع مادة مساعدة adjuvant إضافية أو مادة ¢ مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً .y — 0 -— -١ ١ مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لأي من عنامصسر 0 الحماية من ١ إلى 7 للاستخدام في العلاج. -١ ١ استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه طبقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ل في تصنيع دواء يستخدم في علاج مرض انسداد v المسارات الهوائية .obstructive airways disease -١ ١ الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم (VY) حيث يكون مرض انسداد Y المسارات الهوائية obstructive airways disease هو الربو asthma أو مرض v الانسداد الرثوي المزمن .chronic obstructive pulmonary disease ٠ ١ استخدام مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانياً منه ¢ طبقاً لأي من Y عناصر الحماية من ١ إلى ١ في صناعة دواء لعلاج مرض أو حالة مرضية و يدخل فيها الإنزيم MMP12 و/ أو MMP كعامل وسيط .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0401763A SE0401763D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260190B1 true SA05260190B1 (ar) | 2008-03-26 |
Family
ID=32768774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA5260190A SA05260190B1 (ar) | 2004-07-05 | 2005-06-29 | مشتقات هيدانتيون Hydantoin وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080004317A1 (ar) |
| EP (1) | EP1794147A1 (ar) |
| JP (1) | JP2008505172A (ar) |
| KR (1) | KR20070038498A (ar) |
| CN (1) | CN1980915A (ar) |
| AR (1) | AR049577A1 (ar) |
| AU (1) | AU2005260143B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0512986A (ar) |
| CA (1) | CA2569727A1 (ar) |
| IL (1) | IL179907A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA06014663A (ar) |
| NO (1) | NO20070570L (ar) |
| SA (1) | SA05260190B1 (ar) |
| SE (1) | SE0401763D0 (ar) |
| TW (1) | TW200605888A (ar) |
| UY (1) | UY29003A1 (ar) |
| WO (1) | WO2006004533A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200610701B (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
| SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
| MX2007011378A (es) * | 2005-03-16 | 2008-03-18 | Sensus Metering Systems Inc | Metodo, sistema, aparato y producto de programa de computadora para determinar la ubicacion fisica de un sensor. |
| TW200740769A (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2009007747A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives used as mmp12 inhibitors |
| WO2010090680A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-08-12 | Wyeth Llc | Substituted oxindole cb2 agonists |
| MX2018000243A (es) * | 2015-07-09 | 2018-03-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Derivados novedosos de imida y su uso como medicamento. |
| IT201700026858A1 (it) * | 2017-03-10 | 2018-09-10 | Univ Degli Studi Padova | Uso di inibitori delle serin proteasi, in particolare di serpinb3 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1708099A (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Amgen, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| WO1999065867A1 (en) * | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| US6340691B1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| ATE319702T1 (de) * | 1999-08-02 | 2006-03-15 | Verfahren zur herstellung von benzothiophen- derivaten | |
| US20020091107A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-07-11 | Madar David J. | Oxazolidinone antibacterial agents |
| JP2004527511A (ja) * | 2001-03-15 | 2004-09-09 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | メタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| SE0100902D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0100903D0 (sv) * | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| ES2333412T3 (es) * | 2001-05-25 | 2010-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de hidantoina como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. |
| GB0114004D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| SE0103710D0 (sv) * | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0202539D0 (sv) * | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0202693D0 (sv) * | 2002-09-11 | 2002-09-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0221246D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| GB0221250D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| TWI220073B (en) * | 2003-07-24 | 2004-08-01 | Au Optronics Corp | Method for manufacturing polysilicon film |
| SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
-
2004
- 2004-07-05 SE SE0401763A patent/SE0401763D0/xx unknown
-
2005
- 2005-06-29 SA SA5260190A patent/SA05260190B1/ar unknown
- 2005-06-29 TW TW094121767A patent/TW200605888A/zh unknown
- 2005-07-04 KR KR1020077000187A patent/KR20070038498A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-04 US US11/571,643 patent/US20080004317A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-04 WO PCT/SE2005/001093 patent/WO2006004533A1/en active Application Filing
- 2005-07-04 EP EP05755334A patent/EP1794147A1/en not_active Withdrawn
- 2005-07-04 MX MXPA06014663A patent/MXPA06014663A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-04 BR BRPI0512986-9A patent/BRPI0512986A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-04 AU AU2005260143A patent/AU2005260143B2/en not_active Ceased
- 2005-07-04 CN CNA200580022806XA patent/CN1980915A/zh active Pending
- 2005-07-04 JP JP2007520268A patent/JP2008505172A/ja active Pending
- 2005-07-04 CA CA002569727A patent/CA2569727A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-05 AR ARP050102792A patent/AR049577A1/es unknown
- 2005-07-05 UY UY29003A patent/UY29003A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-12-07 IL IL179907A patent/IL179907A0/en unknown
- 2006-12-19 ZA ZA200610701A patent/ZA200610701B/xx unknown
-
2007
- 2007-01-30 NO NO20070570A patent/NO20070570L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA06014663A (es) | 2007-02-12 |
| JP2008505172A (ja) | 2008-02-21 |
| EP1794147A1 (en) | 2007-06-13 |
| SE0401763D0 (sv) | 2004-07-05 |
| CN1980915A (zh) | 2007-06-13 |
| ZA200610701B (en) | 2008-08-27 |
| US20080004317A1 (en) | 2008-01-03 |
| KR20070038498A (ko) | 2007-04-10 |
| NO20070570L (no) | 2007-04-10 |
| TW200605888A (en) | 2006-02-16 |
| AR049577A1 (es) | 2006-08-16 |
| IL179907A0 (en) | 2007-05-15 |
| UY29003A1 (es) | 2006-02-24 |
| AU2005260143A1 (en) | 2006-01-12 |
| WO2006004533A1 (en) | 2006-01-12 |
| CA2569727A1 (en) | 2006-01-12 |
| BRPI0512986A (pt) | 2008-04-22 |
| AU2005260143B2 (en) | 2009-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA05260190B1 (ar) | مشتقات هيدانتيون Hydantoin وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها | |
| SA05260192B1 (ar) | مشتقات Hydantoin جديدة وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخداماتها | |
| RU2376301C2 (ru) | Новые производные гидантоина в качестве ингибиторов металлопротеиназ | |
| SA05260410B1 (ar) | مثبطات جديده لانزيمات البروتينات المعدنية لهيدانتوين | |
| US7648992B2 (en) | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases | |
| US20080221063A1 (en) | Heterocyclic Sulfonamide Derivatives As Inhibitors Of Factor Xa | |
| CZ20012867A3 (cs) | Heterocyklické deriváty jako inhibitory faktoru Xa a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| WO2007008145A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |