MX2007010682A - Derivados del acido 2-[isoquinolin-s-carbonil)amino]-propionico como inhibidores de los factores xi y ix para el tratamiento de la trombosis. - Google Patents

Derivados del acido 2-[isoquinolin-s-carbonil)amino]-propionico como inhibidores de los factores xi y ix para el tratamiento de la trombosis.

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Devi Reddy Gohimmukkula
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Abstract

Esta invencion proporciona compuestos arilo y heteroarilo de formula (X). Los compuestos de la invencion pueden utilizarse como antagonistas, o antagonista parcial del factor IX y/o factor XI y asi, pueden usarse para inhibir la trayectoria intrinseca de la coagulacion sanguinea. La formula (X) donde R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; y donde R101, R103, R104 e Y son como se definen en la presente.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO 2-[ISOQUINOLIN-S-CARBONIL)AMINO]- PROPIONICO COMO INHIBIDORES DE FACTORES XI E IX PARA EL TRATAMIENTO DE TROMBOSIS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos y composiciones de arilo y heteroarilo que pueden ser antagonistas de la trayectoria de coagulación intrínseca uniendo a e inhibiendo la función del factor XI o ambos factores XI e IX, y métodos de uso para tales compuestos y composiciones. Antecedentes de la Invención La hemostasis, detención del sangrado de un vaso sanguíneo dañado, requiere esfuerzos coordinados de factores vasculares, de plaquetas y plasma para eventualmente formar un sello hemostático o un coágulo de sangre. En la hemostasis normal, la actividad colectiva de estos factores es contrabalanceada por mecanismos reguladores para limitar la acumulación de plaquetas y fibrina en el área de lesión. En la lesión a un vaso sanguíneo, los factores vasculares reducen el flujo sanguíneo del vaso sanguíneo mediante la vasoconstricción y compresión locales de los vasos dañados. Al mismo tiempo, las plaquetas se adhieren al sitio de lesión de la pared del vaso y forman agregados llamados tapones hemostáticos, que forman el primer elemento clave del sello hemostático. Las plaquetas también liberan los factores que proporcionan los sitios y componentes de la membrana superficial para la formación de complejos enzimáticos/cofactor en reacciones de la coagulación sanguínea. Con una serie de activaciones del cimógeno de interacción y propagación, la forma activada de un factor de plasma, cataliza la activación del siguiente factor de plasma. Esta cascada de las reacciones de la coagulación de la sangre eventualmente forma un coágulo de fibrina. El coágulo de fibrina, una matriz de fibrina insoluble que irradia de y ancla el tapón hemostático, es el segundo elemento clave del sello hemostático. Específicamente, la cascada de las reacciones de coagulación de la sangre discutida involucra dos trayectorias interdependientes, una trayectoria intrínseca y una trayectoria extrínseca. Ambas trayectorias por último catalizan la activación proteolítica del factor X al factor Xa. El daño al vaso sanguíneo o una superficie negativamente cargada inicia la coagulación de la sangre mediante la trayectoria intrínseca. Como se ve en la Figura 1, los componentes principales de la trayectoria intrínseca incluyen el factor Vlll, un cofactor no enzimático y factores IX y XI, serina proteasas del cimógeno. La iniciación de la trayectoria intrínseca da lugar a la activación del factor XI a Xla. El factor Xla, así como la presencia del complejo del factor Vlla/factor de tejido involucrado del en la trayectoria extrínseca, cataliza la activación del factor IX al factor IXa. La presencia del factor IXa, en combinación con la forma activada del factor Vlll en una superficie fosfolípida apropiada, da lugar a la formación de un complejo tenasa (10). El complejo tenasa cataliza la formación del factor XA de su cimógeno, factor X. La exposición de la sangre al tejido dañado inicia el coagulado de la sangre mediante la trayectoria extrínseca. Como se muestra en la Figura 1, los componentes principales de la trayectoria extrínseca son el factor Vil, una serina proteasa del cimógeno, y factor del tejido fino, una proteína encuadernada de la membrana. El factor del tejido sirve como el cofactor no enzimático requerido para el factor Vil. La iniciación de la trayectoria extrínseca es deseada para ser un evento autocatalítico que resulta de la activación del factor Vil por los niveles de rastro del factor Vil activado (factor Vlla), que están unidos al factor del tejido nuevamente expuesto en las superficies de la membrana en los sitios del daño vascular (20). El complejo del factor Vlla/facto del tejido directamente cataliza la formación del factor XA del factor X. Una vez que la cascada intrínseca o extrínseca inicial resulta en la activación del factor X, el factor XA cataliza la penúltima etapa en la cascada de coagulación de la sangre, la formación de la trombina de la serina proteasas. Como se ve e la Figura 2, la formación de trombina ocurre cuando un complejo de protrombinasa, que comprende el factor XA, el cofactor no enzimático Va y la protrombina del sustrato, está montado en una superficie fosfolípida apropiada (30). Una vez formada, la trombina funciona como parte de un bucle de retroalimentación, que controla la activación de los factores V y Vlll. Adicionalmente se cataliza la activación del factor Vlll y la conversión del fibrinógeno a fibrina. Finalmente, el factor Villa interactúa con la fibrina para catalizar la formación de un trombo, o coágulo de fibrina reticulado. En la hemostasis normal, el proceso de formación del coágulo (coagulación de la sangre) y disolución del coágulo (fibrinólisis) es delicadamente equilibrado. Un desequilibrio ligero entre los procesos de la formación y disolución del coágulo puede conducir a un sangrado o trombosis excesiva. Muchos estados de enfermedad significativos se relacionan con la hemostasis anormal. Con respecto al vasculatura arterial coronaria, la formación del trombo anormal debido a la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la causa principal del infarto agudo del miocardio y angina inestable. Por otra parte, el tratamiento de un trombo coronario oclusivo mediante terapia trombolítica o angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) es a menudo acompañado por un re-cierre trombótico agudo del vaso afectado que requiere la resolución inmediata. Con respecto a la vasculatura venosa, un alto porcentaje de pacientes que experimentan cirugías mayores en las extremidades inferiores o área abdominal sufre de formación del trombo en la vasculatura venosa que puede dar lugar a flujo de sangre reducido a la extremidad afectada y una predisposición a la embolia pulmonar. La coagulopatía intravascular diseminada ocurre dentro de ambos sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones virales y el cáncer se caracterizan comúnmente por el consumo rápido de los factores de coagulación y coagulación sistémica que da lugar a la formación de trombos que amenazan la vida que ocurren a través de la vasculatura que conduce a la falla del órgano extensa. La trombosis patógena en la vasculatura arterial es una preocupación clínica importante en la medicina de hoy. Es la causa principal del infarto agudo del miocardio que es una de las causas que conducen a la muerte en el mundo occidental. La trombosis arterial recurrente también sigue siendo una de las causas que conducen de la falla seguido por recanalización enzimática o mecánica de los vasos coronarios ocluidos usando agentes trombolíticos o angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), respectivamente [Ross, A. M., Thrombosis in Cardiovascular Disorder, p. 327, W.B. Saunders Co. (Fuster, V. and Verstraete, M. edit. 1991); Califf, R. M. and Willerson, J. T., Id. a p 389]. En contraste con los acontecimientos trombótico en la vasculatura venosa, la trombosis arterial es el resultado de una interacción compleja entre la formación de fibrina que resulta de la cascada de la coagulación de sangre y componentes celulares, particularmente las plaquetas, que hacen un porcentaje mayor de trombos arteriales. La heparina, el anticoagulante clínico mayormente usado se administra intravenosamente, no se ha mostrado por ser universalmente efectivo en el tratamiento o prevención de la trombosis o retrombosis arterial aguda [Prins, M. H. and Hirsh, J., J. Am. Coll. Cardiol, 67: 3A (1991)]. Además de la reoclusión trombótica imprevisible, recurrente que comúnmente ocurre después de la PTCA, una restenosis profunda del vaso recanalizado ocurre en 30 a 40% de los pacientes 1 a 6 meses después de este procedimiento [Califf, R. M. y colaboradores, J. Am. Coll. Cardiol., 17: 2B (1991)]. Estos pacientes requieren el tratamiento adicional con una repetición de PTCA o cirugía mediante by-pass (desviación) de la arteria coronaria para relevar la estenosis nuevamente formada. La restenosis de un vaso mecánicamente dañado no es un proceso trombótico sino que por el contrario es el resultado de una respuesta hiperproliferativa en las células del músculo liso circundantes que durante el tiempo da lugar a un diámetro luminal disminuido del vaso afectado debido a la masa muscular creciente. Id. En cuanto a la trombosis arterial, no hay actualmente tratamiento farmacológico efectivo para la prevención de la restenosis vascular que sigue a la recanalización mecánica. Numerosas estrategias se han desarrollado para el tratamiento de trastornos trombóticos. Muchas terapias antitrombóticas se basan en la interferencia en el sistema hemostático. Este proceso lleva el riesgo inherente del sangrado, puesto que el sistema hemostático no es completamente responsable a la lesión potencial. Por lo tanto, los beneficios antitrombóticos se asocian normalmente con riesgos antihemostáticos. En tentativas de mejorar la proporción beneficio-a-riesgo, los agentes antitrombóticos se están desarrollando continuamente. Varias estrategias antitrombóticas incluyen administrar inhibidores generales de la formación de trombina tal como antagonistas de heparina o vitamina K; administrar inhibidores de trombina específicos; administrar inhibidores del factor Xa específico; y administrando inhibidores de activación y adhesión de plaquetas. La evaluación de estrategias antitrombóticas actuales en términos de beneficios antitrombóticos contra riesgos antihemostáticos revela que la proporción beneficio-a-riesgo tiende a ser más favorable para las estrategias que interfieren con una etapa específica en lugar de una fase más general del sistema hemostático [L. A. Harker, Biomedical Progress vol 8, 1995, 17-26]. Por ejemplo, el desarrollo de inhibidores específicos para el factor Xa es una mejora de los inhibidores de trombina generales y específicos. Pero, este proceso bloquea la trayectoria común (intrínseca y extrínseca) de la generación de trombina (ver Figura 1), y de este modo la activación de plaquetas dependiente de trombina. Así, una necesidad existe para agentes antitrombóticos más específica que inhiba selectivamente una sola trayectoria hemostática, mientras que deja otras trayectorias inafectadas. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I o X), composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Las modalidades de la presente invención proporcionan compuestos de Fórmula (I o X) como se representa más adelante. Las modalidades de la presente invención también proporcionan métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I o X) y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I o X). En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para el uso de compuestos de Fórmula (I o X) y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I o X) en tratar trastornos humanos o animales. Los compuestos de Fórmula (I o X) puede ser útil como moduladores de la trayectoria de coagulación intrínseca inhibiendo la actividad biológica del factor XI y/o del factor IX y factor XI. Los compuestos de Fórmula (I o X) puede ser útil en una variedad de aplicaciones incluyendo administración, tratamiento, control, y/o como un adjunto de enfermedades en los humanos causadas en parte por la trayectoria de coagulación intrínseca que utiliza el factor XI/IX. Tales enfermedades o estados de enfermedad incluyen by-pass cardiopulmonares, ataque al corazón, infarto al miocardio, trombosis venosa profunda asociada con procedimientos quirúrgicos o períodos largos de confinamiento, inflamación aguda y crónica y coagulación asociada con la hemodiálisis. Breve Descripción de las Figuras La presente invención será descrita con referencia a los dibujos anexos, en donde: La FIG. 1 es un diagrama que representa las etapas involucradas en las cascadas de coagulación de la sangre intrínseca y extrínseca, a partir del tiempo del trauma a la activación del factor X. La FIG. 2 es un diagrama que representa las etapas que siguen de las cascadas de coagulación de la sangre intrínseca y extrínseca iniciales, comenzando con la formación de Xa y culminación en la formación de un trombo. Descripción Detallada de la Invención Dos trayectorias de coagulación de la sangre se asocian con la hemostasis normal: intrínseca y extrínseca. Estas dos trayectorias de coagulación convergen en la formación del factor Xa (FIGS. 1&2). Pero, estas dos trayectorias de coagulación son interdependientes debido a que la eliminación completa de la trayectoria intrínseca puede conducir al sangrado incontrolado. Por ejemplo, los hemofílicos tipo B carecen totalmente de la función del factor IX o factor IX y tienen un fenotipo caracterizado por un trastorno de sangrado severo. Así, la activación directa del factor Vlla/facto de tejido del factor X, que desvía la necesidad del factor Vlll y factor IX, es insuficiente para la hemostasis normal. Inversamente, la formación del activador X del factor Villa/factor de fosfolípida IXa (complejo tenasa) (20) es esencial para la hemostasis normal. La inhibición selectiva de la trayectoria intrínseca de la coagulación con un antagonista del factor XI o un antagonista del factor XI/IX dual puede proporcionar un método para inhibir la cascada de coagulación asociada con alguna cirugía, ataque, infarto al miocardio y hemodiálisis mientras deja la trayectoria de coagulación asociada con las lesiones externas tal como trauma o absceso intacto. El factor XI y IX se asocian principalmente con la trayectoria de coagulación intrínseca. Los antagonistas que tienen actividad al factor XI o actividad dual al factor XI/IX pueden tener un beneficio terapéutico en enfermedades asociadas con la trayectoria intrínseca que coagula inhibiendo la trombosis intravascular. Además, los antagonistas del factor XI o antagonistas duales del factor XI/IX pueden no tener el efecto secundario del sangrado indeseado o incontrolable deteriorando la hemostasis extravascular asociada con la herida a curar. Algunas mutaciones de punto en el factor IX parcialmente inhiben su función y resultado en un fenotipo ligero o moderado manifestado como un trastorno de sangrado letal sin-vida [Bowen, D. J., J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. 55:1-18 (2002)]. Estas mutaciones de punto ocasionan que el Factor IX se comporte como si se sometiera a un antagonista parcial. En presencia de un antagonista parcial, el factor IX debe mantener una cierta actividad, incluso en niveles de saturación del antagonista parcial. Como un resultado de las mutaciones de punto en el factor IX, su actividad se reduce junto con la coagulación asociada con la trayectoria intrínseca, pero permanece alguna actividad residual que sale de la trayectoria extrínseca intacta. Además, un anticuerpo dirigido contra el dominio del ácido gamma-carboxiglutámico del factor XI demostró eficacia en modelos animales de trombosis sin un aumento en los tiempos de sangrado [Refino, CJ., y colaboradores Tliromb Haemost. 82(3) 1188-1195 (1999)]. La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I o X), composiciones farmacéuticas y métodos para inhibir las actividades de coagulación del factor XI y/o factor IX y factor XI. La inhibición de la hemostasis con agentes que pueden inhibir selectivamente la trayectoria intrínseca de la activación del factor X pueden salir de la trayectoria extrínseca intacta y permitir la formación de cantidades pequeñas, pero hemostáticamente importantes del factor Xa y trombina. Las modalidades de la presente ¡nvención proporcionan compuestos de Fórmula (I o X) como se representa más adelante. Las modalidades de la presente invención también proporcionan métodos de la preparación de compuestos de Fórmula (I o X) y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I o X). En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para uso de compuestos de Fórmula (I o X) y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I o X) en tratar trastornos humanos o animales. Los compuestos de Fórmula (I o X) pueden ser útiles como moduladores de la trayectoria de coagulación intrínseca inhibiendo las actividades biológicas del factor XI y/o factor IX y factor XI. Los compuestos de Fórmula (I o X) pueden ser útiles en una variedad de aplicaciones incluyendo la administración, tratamiento, control y/o como adjunto de enfermedades en los humanos causadas en parte por la trayectoria de coagulación intrínseca que utiliza los factores XI/IX. Tales enfermedades o estados de enfermedad incluyen by-pass cardiopulmonar, ataque, infarto al miocardio, trombosis venosa profunda asociada con procedimientos quirúrgicos o períodos largos de confinamiento, inflamación aguda y crónica y coagulación asociada con hemodiálisis. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que comprende por lo menos una porción de Fórmula (I o X). En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos que son representados por la Formula I: Ar2 — K (I) en donde Ar2 comprende un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilarilo fusionado, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, o heterociclilheteroarilo fusionado opcionalmente sustituido 1 a 7 veces. En una modalidad, Ar2 comprende un grupo arilo, heteroarilo, o arilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido 1 a 7 veces. En otra modalidad, Ar2 comprende un grupo fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, isoquinolilo, pirimidilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxazoilo o quinazolilo opcionalmente sustituido 1 a 7 veces. En otra modalidad, Ar2 comprende un grupo fenilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-isoquinolilo, 2-pirimidilo, 2-quinazolilo o 3-tetrahidroisoquinolilo sustituido que tiene 1 a 5 sustituyentes en donde los sustituyentes independientemente comprenden: a) -fluoro; b) -cloro; c) -bromo; d) -yodo; e) -ciano; f) -nitro; g) -perfluoroalquilo; h) -T.-R20; i) -alquilo; j) -arilo; k) -heteroarilo; I) -heterociclilo; m) -cicloalquilo; n) -alquilen-arilo; o) -alquilen-arilen-arilo; p) -alquilen-arilen-alquilo; q) -arilen-alquilo; r) -arilen-arilo; s) -arilen-heteroarilo; t) -heteroarilen-arilo; u) -heteroarilen-heteroarilo; v) -heteroarilen-heterociclilo; w) -arilen-heterociclilo; x) -arilen-arilen-alquilo; y) -Ti-alquilo; z) -T-i-arilo; aa) -T-i-alquilen-arilo; bb) -Ti-alquenilen-arilo; ce) -TT-alquilen-heteroarilo; dd) -Ti-alquenilen-heteroarilo; ee) -TTCicloalquilen-arilo; ff) -T-?-cicloalquilen-heteroarilo; gg) -Ti-heterociclilen-arilo; hh) -T-?-he te rociclilen-hetero arilo; ii) -T^arilen-alquilo; jj) -TT-arilen-alquenilo; kk) -TT-alquilen-arilen-arilo; II) -T1-arilen-T2-arilo; mm) -Ti-arilen-arilen-arilo; nn) -T?-alquilen-arilen-alquilo; oo) -alquilen-Ti-alquilen-arilo; pp) -arilen-Ti-alquilo; qq) -arilen-TT-alquilen-arilo; rr) -T -alquilen-T2-arilo; ss) -T-i-alquilen-arilo; tt) -alquilen-Ti-heteroarilo; uu) -alquilen-TTCicloalquilo; vv) -alquilen-Ttheterocicl'110; ww) -alquilen-Ti-arilen-alquilo; xx) -alquilen -TT-alquilen-arilen-alquilo; yy) -alquilen-Ti-alquilo; zz) -alquilen-T-,-R20; aaa) -arilen-T1-R20; bbb) -alquilen-cicloalquilo; ccc) -T?-arilen-T2-alquilen-arilo; ddd) -Ti-arilen-arilo; eee) -TT-alquilen-cicloalquilo; fff) -TT-cicloalquilo; 999) -T1-heterociclil-T2-arilo; hhh) -Ti-alquinilo; iii) -T1-alquilen-T2-alquilo; o jjj) -hidrógeno; en donde TT comprende -CH2-, -O-, -N(R2,)-, -C(O)-, -CON(R2,)- -N(R21)C(O)-, -N(R2OCON(R22)-, -N(R21)C(O)O-, -OC(O)N(R21)-, -N(R21)SO2-, -SO2N(R21)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R21)SO2N(R22)- y en donde R20, R2., R22 y R23, independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -alquenilo, -alquilen-cicloalquilo, -alquilen-heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-arilen-alquilo, -alquílenarilen-arilo, -alquilen-arilen-alquilen-arilo, -alquilen-arilen-O-arileno, o alquilen-arilen-O-alquilen-arilo; y en donde T2 comprende un enlace directo, -CH2-, -O-, -N(R24)-, -C(O)-, -CON(R24)-, -N(R24)C(O)-, -N(R24)CON(R25)-, -N(R24)C(O)O-, -OC(O)N(R24)-, -N(R24)SO2-, -SO2N(R24)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R24)SO2N(R25)-, en donde R2 y 25 independientemente comprenden; -hidrógeno, -alquilo, -alquenilo, -alquílen-cicloalquilo, alquilen-heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo y -alquilen-arilen-alquilo. En otra modalidad, Ar2 comprende un grupo fenilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-isoquinolilo, 2-piri mid ilo o 2-quinazolilo sustituido que tiene 1 a 5 sustituyentes independientemente que comprende: a) -fluoro; b) -cloro; c) -bromo; d) -yodo; e) -ciano; f) -nitro; g) -perfluoroalquilo; h) -T1-R20; i) -alquilo; j) -arilo; k) -arilen-alquilo; I) -Ti-alquilo; m) -T-i-alquilen-arilo; n) -T^alquilen-arilen-aril; o) -TT-alquilen-arilen-alquilo; p) -arilen-TT-alquilo; o q) -hidrógeno; en donde T-, comprende -CH2-, -O-, -N(R21)-, -CON(R2,)-, o -N(R21)C(O)-; en donde R20 y R2? independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo o -arilo. K comprende un grupo de fórmula en donde c es igual a O, 1 ó 2; en donde los valores de 0, 1 y 2 comprenden un enlace directo, -CH2-, y -CH2-CH2-, opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con un grupo sustituyente, en donde el grupo sustituyente(s) o el término sustituido se refiere a grupos que comprenden: -alquilo, -arilo, -alquilen-arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilen-alquilo, -O-alquilo, -O-arilo, o -hidroxilo. En una modalidad, c es igual a 0 ó 1. En otra modalidad, c es igual a 0. G comprende: -hidrógeno, -CO2R1, -CH2OR1? -C(0)-R?, -C(R,) = N-O-R2, -C(O)N(R1)(R2), -C(O)-NH-NH2, un ácido isóstero, o un éster isóstero, en donde R-i y R2 independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, alcoxi, alquilhidroxi, alquil-N,N'-dialquil-amino, alquil-amino-acilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-arilen-alquilo, o donde Ri y R2 están enlazado a un grupo nitrógeno en G, RT y R2 pueden tomarse justos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH2)m-Z2-(CH2)n, en donde m y n son, independientemente, 1, 2, 3 ó 4; Z2 comprende -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R24)-, -N(C(O)R2 )-, -N(C(O)NHR12)-, -N(S(O2)NHR24)-, -N(SO2R24)- o -N(C(O)OR24)-; en donde R24 comprende hidrógeno, arilo, alquilo o alquilen-arilo. En una modalidad, G comprende: -hidrógeno, -CO2R1, -CH2OR1, -C(O)-R-?, -C(R1) = N-O-R2, o un ácido isóstero; en donde R-i y R2 independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, - arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo. En otra modalidad, G comprende: -hidrógeno o -CO2R? en donde R-comprende: -hidrógeno, -alquilo, o -arilo. En otra modalidad, G comprende: -hidrógeno o -CO2H. En otra modalidad, G comprende: -CO2R1 o un éster isóstero, en donde Ri comprende -alquilo, -alquilen-arilo, o - arilo. R3 comprende: hidrógeno, -alquilo, alquilen-arilo, -arilo, o -alquilen-cicloalquilo. En una modalidad, R3 comprende: hidrógeno. En otra modalidad, R3 comprende: -alquilo, alquilen-arilo, o -alquilen-cicloalquilo. R4 comprende: hidrógeno, -alquilo, -alquilen-cicloalquilo, o -alquilen-heterociclilo, -alquileno. R5 comprende: hidrógeno, -alquilo, -alquilen-cicloalquilo, -alquilen-heterociclilo, -alcoxi, alquilhidroxi, alquil-N.N'-dialquil-amino, o -alquil-amino-acilo. En una modalidad, R4 comprende: hidrógeno, y R5 comprende: alquilo, -alcoxi, alquilhidroxi, o -alquilen-cicloalquilo. J, J2, J3, J4, J5 independientemente comprenden -C(R25)(R26)- o un enlace directo, en donde R25 y R26 independientemente comprenden hidrógeno, -alquilo, -arilo, -alquilen-arilo, alcoxi, alquilhidroxi, alquilen-O-alquilo, alquilen-O-alquilen-arilo, -CO2H, -alquilen-CO2H, -CO2-alquilo, o -alquilen- CO2-alquilo, -ácido isóstero, o -éster isóstero, y en donde el anillo que comprende nitrógeno y JJ con J5 contienen por lo menos cuatro átomos de carbono y por lo menos uno de Ji con J5 es sustituido con -CO2H, -alquilen-CO2H,, -CO2-alquilo, o -alquilen- CO2-alquilo, -ácido isóstero, o -éster isóstero.
ZT comprende -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R6)-, -N(C(O)R6)-, -N(C(O)NHR6)-, -N(S(O2)NHR6)-, -N(SO2R6)-, o -N(C(O)OR6)-; en donde R6 comprende: -hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilen-arilo. En una modalidad, Z comprende -CH2-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O2)-, -N(R6)-, o -N(C(O)OR6)-, en donde R5 comprende un alquilo o alquilen-arilo. V comprende: -(CH2)b-S-(CH2)a-, -(CH2)b-S-, -S-(CH2)a-, -(CH2)b-S(O2)-(CH2)a-, -(CH2)b-S(O2)-, -S(O2)-(CH2)a-, -(CH2)b-O- (CH2)a-, -(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-O-, -(CH2)b-O-, -(CH2)b-N(R7), -(CH2)a-> o un enlace directo; en donde a es igual a 0, 1 ó 2, b es igual a 1 ó 2, y R7 comprende: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo; en donde los valores de 0, 1 y 2 comprenden un enlace directo, -CH2-, y -CH2- CH2-, opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con un grupo sustituyente, en donde el grupo sustituyente(s) o el término sustituido se refiere a grupos que comprende: -alquilo, -arilo, -alquilen-arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilen-alquilo, -O-alquilo, -O-arilo, o -hidroxilo. En una modalidad, V comprende: -(CH2) -O- (CH2)a-, -(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-, -(CH2)b-O-, -(CH2)b-N(R7), -(CH2)a-, o un enlace directo; en donde a es igual a 0, 1 ó 2, b es igual a 1 ó 2, y R7 comprende: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo; en donde los valores de 0, 1 y 2 comprenden un enlace directo, -CH2-, y -CH2- CH2-, opcionalmente sustituido 1 a 4 veces con un grupo sustituyente, en donde el grupo sustituyente(s) o el término sustituido se refiere a grupos que comprende: -alquilo, -arilo, - alquilen-arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilen-alquilo, -O-alquilo, -O-arilo, o -hidroxilo. En otra modalidad, V comprende: -(CH2)a-, -(CH2) -O- (CH2)a-, o un enlace directo, en donde a es igual a 1 ó 2, y b es igual a 1. En otra modalidad, V comprende: -(CH2)a- o un enlace directo, en donde a es igual a 1. X comprende: -N(R8)-, -CON(R8)-, -N(R8)CO-, -N(R8)CON(R9)-, -OC(O)N(R8)-, -SO2N(R8)-, o -N(R8)SO2N(R9)-; en donde R8 y R9 independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-arilen-alquilo, -alquilen- cicloalquilen-C(O)-alquilen-arilo, -alquilen-heterociclilen-C(O)-alquilen-arilo, -alquilen-C(H)(R10)(R??). -alquilen-N-(R?o)(R??), o -alquilen-cicloalquilo, en donde R10 comprende H, alquilo, alquilen-arilo, alquilen-heteroarilo, arilo, o heteroarilo, y Rn comprende H, -alquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-O-alquilen-arilo, -C(O)-O-alquilen-heteroarilo, -C(O)-alquílo, -C(O)-alquilen-arilo, -C(O)-alquilen-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-arilo, -S(O)2-heteroarilo, -S(O)2-alquilen-arilo, -S(O)2-alquilen-heteroarilo, -S(O)2- NH-alquilo, -S(O)2-NH-alquilen-arilo, -S(O)2-NH-alquilen-heteroarilo, -S(O)2-NH-arilo, o -S(O)2-NH-heteroarilo; R10 y Rn pueden tomarse justos para formar un anillo que tiene la fórmula -(CH2)m-Z2-(CH2)n- enlazado al nitrógeno o átomo de carbono en el cual R10 y n se unen, en donde m y n son, independientemente, 1, 2, 3 ó 4; Z2 independientemente comprende -CH2-, -C(O)-, -O-, -N(H)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHC(O)N(H)-, -NH(SO2)-, -S(O2)N(H)-, -(O)CO-, -NHS(O2)NH-, -OC(O)-, -N(R12)-, -N(C(O)R12)-, -N(C(O)NHR12)-, -N(S(O2)NHR12)-, -N(SO2R12)-, o -N(C(O)OR12)-; o Río y Rn pueden tomarse juntos, con el nitrógeno o átomo de carbono al cual están unidos, para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo. R?2 comprende hidrógeno, arilo, alquilo, o alquilen-arilo; En una modalidad, X comprende: -N(R8)-, -CON(R8)-, -N(R8)CO-, o -N(R8)CON(R9)-, en donde R8 y R9 independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo. En otra modalidad, X comprende: -N(R8)-, -CON(R8)-, o -N(R8)CO-, en donde R8 comprende: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo. En otra modalidad, X comprende -CON(R8)-, en donde R8 comprende -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, -alquilen-arilen-alquilo, o -alquilen-cicloalquílo, Ar-, comprende un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilarilo fusionado, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterociclilarilo fusionado, o heterociclilheteroarilo opcionalmente fusionado sustituido 1 a 7 veces. En una modalidad, An comprende un grupo arilo o heteroarilo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido 1 a 7 veces. En otra modalidad, An comprende un grupo fenilo, piridilo, indolilo, naftilo, tiofenilo, tiazolo, o benzotiazolo opcionalmente sustituido 1 a 7 veces. En otra modalidad, An comprende un grupo fenilo que tiene 1 a 5 sustituyentes, en donde los sustituyentes independientemente comprenden: a) -fluoro; b) -cloro; c) -bromo; d) -yodo; e) -ciano; f) -nitro; g) -perfluoroalquilo; h) -DTR^; i) -alquilo; j) -arilo; k) -heteroarilo; I) -heterociclilo; m) -cicloalquilo; n) -alquilen-arilo; o) -alquilen-heteroarilo; p) -alquilen-ar¡len-D?R14; q) -alquiien-heteroarilen-DT-R^; r) -alquilen-arilen-arilo; s) -alquilen-heteroarilen-arilo; t) -alquilen-arilen-heteroarilo; u) -alquilen-arilen-arilen-D?R?4; v) -alquilen-arilen-alquilo; w) -alquilen-heteroarilen-alquilo; x)y) -arilen-cicloalquilo; z) -heteroarilen-alquilo; aa) -arilen-arilen-alquilo; bb) -DT-alquilo; ce) - DT -arilo ; dd) -Di-heteroarilo; ee) -D1-arilen-D2-R14; ff) -D-|-heteroarilen-D2-R14; gg) -D-i-alquilen-heteroarilo; hh) -DT-alquilen-arilo; ii) -D-,-alquilen-arilen-D2-D14; jjJ -DT-alquilen-heteroarilen-D?-R^; kk) -D-i-arilen-alquilo; II) -DT-heteroarilen-alquilo; mm) -D-i-alquilen-arilen-arilo; nn) -D1-alquilen-heteroarilen-arilo; oo) -DT-arilen-arilen-arilo; pp) -D1-alquilen-arilen-alquilo; qqJ -Di-alquilen-hetero arilen-alquilo; ss) -alquilen-Di-alquilen-arilo; tt) -alquilen-D1-alquilen-arilen-D2-R14; uu) -arilen-ÜT-alquilo; vv) -arilen-Di-cicloalquilo; ww) -arilen-Di-heterociclilo; xx) -alquilen-Di-arilo; yy) -alquilen-D-i-heteroarilo; aaa) -alquílen-D1-heteroarilen-D2-R?4; bbb) -alquilen-DT-heteroarilo; ccc)-alquilen-D?-cicloalquilo; ddd) -alquilen-Di-heterociclilo; eee) -alquilen-Di-arilen-alquilo; fff) -alquilen-ÜT-he tero arilen-alquilo; ggg) -alquilen-DT-alquilen-arilen-alquilo; hh) -a Iquílen-D i -alqu i len- hete roa rile n-alquilo; iii) -alquilen-Di-alquilo; jjj) -alquilen-ÜT-R^; kkk) -arilen-D^R^; lll) -heteroarilen-D^R ; mmm) -Di-alquinilo; nnn) -D-i-alquilen-cicloalquilo; ooo) -arilen-D -arilen-D2-R?4 o ppp) -hidrógeno; onde D comprende -CH2-, -alquileno-, -alquenileno- -alquilen-S-, -S-alquileno-, -alquilen-O-, -O-alquileno-, -alquilen-S(O)2-, -S(O)2-alquileno, -O-, -N(R15)-, -C(O)-, -CON(R15)-, -N(R15)C(O)-, -N(R15)CON(R16)-, -N(R15)C(O)O-, -OC(O)N(R15)-, -N(R15)SO2-, -SO2N(R15)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -N(R15)SO2N(R16)-, y en donde R14, R?5, Ríe y R independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -heteroarilo, -arilen-alquilo, -heteroarilen-alquilo, -alquílen-arilo, -alquilen-heteroarilo, -alquilen-arilen-alquilo o -alquilen-heteroarilen- alquilo. D2 comprende -CH2-, -alquilen-, -alquenileno-, -alquilen-S--S-alquileno-, -alquilen-O-, - O-alquileno-, -alquilen-S(O)2--S(O)2-alquileno, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -CON(R18)-, -N(R18)C(O)--N(R18)CON(R19)-, -N(R18)C(O)O-, -OC(O)N(R1ß)-, -N(R18)SO2--SO2N(R18)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)--N(R18)SO2N(R19)-, y en donde R18 y R19 independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo. En otra modalidad, An comprende un grupo fenilo mono-sustituido en donde el sustituyente comprende: -arilo, -arileno-alquilo, -D?-ar¡lo, -Di-alquilen-arilen-alquilo, o -arilen-D-i-alquilo; en donde D, comprende -O-, -N(R15)-, -CON(R15)-, o -N(R15)C(O)-, y en donde R15 comprende: -hidrógeno; -alquilo; o -arilo. En otra modalidad, An comprende un grupo fenilo sustituido con por lo menos uno de los siguientes sustituyentes: -DT-RT,; -alquilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -arilen-alquilo; -D-i-alquilo; -D-,-arilo; -Di-heteroarilo; -D1-arilen-D2-R1 ; -D-i-alquilen-het ero arilo; -DT-alquilen-arilo; -DT-alquilen-arilen-D?-Ri-;; -arilen-Di-alquilo; -alquilen-D^alquilo; -alquilen-D1-R?4; -arilen-D?-R1 ; -Di-alquinilo; -Di-alquilen-cicloalquilo; -arilen-D1-arilen-D2-R14 en donde Di y D2 independientemente comprenden: -O- o -S(O2)-, y R14 comprende hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-arilo, -alquilen-arilo. En otra modalidad, Ar! comprende un grupo insustituido fenilo o bifenilo. Los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, alquileno, y arileno en An, Ar2, R-, con R.26 pueden estar opcionalmente sustituidos 1 a 4 veces con un grupo sustituyente, en donde el grupo sustituyente(s) o el término sustituido se refiere a grupos que comprende: a) -hidrógeno; b) -fluoro; c) -cloro; d) -bromo; e) -yodo; f) -ciano; g) -nitro; h) -perfluoroalquilo; i) -Q-perfluoroalquilo: j) -Q-R27; k) -Q-alquilo; I) -Q-arilo; m) -Q-alquilen-arilo; n) -Q-alquilen-NR27R28; u o) -Q-alquil-W-R28; en donde Q y W independientemente comprenden: -CH2-, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, -CON(R29)-, -N(R29)C(O)-, -N(R29)CON(R30)-, -N(R29)C(O)O-, -OC(O)N(R29)-, -N(R29)SO2-, -SO2N(R29)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, o -N(R2g)SO2N(R30)-, en donde R27, R28, R29 y R30 independientemente comprenden: -hidrógeno, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -alquilen-arilo, o -alquilen-arilen-alquilo. En otra modalidad, los compuestos están representados por la Formula (I), en la cual c es igual a 0; G comprende: -hidrógeno o -CO2H; V comprende: -CH2- o un enlace directo; X comprende: -CON(R8)-, o -N(R8)CO- en donde R8 comprende: -hidrógeno; An comprende un grupo fenilo mono-sustituido en donde el sustituyente comprende: -arilo, -arilen-alquilo, -D^aril-D!-alquilen-arílen-alquilo, o -arilen-Di-alquilo, en donde D^ comprende -O-, o -N(R15)-, en donde R15 comprende: -hidrógeno, -alquilo, o -arilo; y Ar2 comprende un grupo fenilo, 2-naftilo, 2-piridilo, 3-isoquinolilo, 2-pirimid ilo o 2-quinazolilo sustituido que tiene 1 a 5 sustituyentes independientemente que comprende: -hidrógeno, -fluoro, -cloro, - bromo, yodo, -ciano, -nitro, -perfluoroalquilo, -T-,-R-,4, -alquilo, -arilo, -arilen-alquilo, -Ti-alquilo, -Ti-alquilen-arilo, -^-alquilen-arilen-arilo, -T?-alqu¡len-arílen-alquilo, o - arilen-T-i-alquilo; en donde T1 comprende -CH2-, -O-, -N(R21)-, -CON(R21)-, o -N(R2?)C(O)-; en donde R21 comprende: -hidrógeno, -alquilo o -arilo. Los grupos alquilo, arilo, alquileno y arileno en An, y Ar2 pueden estar opcionalmente sustituidos 1 a 4 veces con un grupo sustituyente, en donde el grupo sustituyente(s) o el término sustituido se refiere a grupos que comprende: -hidrógeno, -fluoro, -cloro, -bromo, yodo, -ciano, -nitro o -perfluoroalquilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de Fórmula (X), en donde R?o? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R?02 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2-furanílo, -tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R103 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -propenilo, -3,3-dimetil-buteniio, -isopropenilo, -fenilo, -fenilen-metilo, -fenilen-propilo, -fenilen-trifluorometilo, -fenilen- cloruro, -ciclopentilo, -ciclopentenilo y -furanilo; R104 se selecciona del grupo que consiste de -O-ciclohexilen-etilo, -O-ciclohexilen -t-butilo, -O-ciclohexilen-i-propilo, -O-fenilen-t-butilo, -fenilen-t-butilo, y -C(O)-fenilen-t-butílo; e Y se selecciona del grupo que consiste de -H, -metilen-ciclopentilo, -amino- ciciohexilo, -metilen-tienilen-metilo, metilen-tienilen-bromuro, y tetrahidropiranilo; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de Fórmula (X), en donde R 0? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2- furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R103 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -propenilo, -3,3-dimetil-butenilo, -isopropenilo, -fenilo, -fenilen-metilo, fenilen-trifluorometilo, -fenilen-cloruro, ciclopentilo, ciclopentenilo, y furanilo; R104 se selecciona del grupo que consiste de -O-ciclohexilen-etilo, -O-ciclohexilen -t-butilo, -O-ciclohexilen-i-propilo, -O-fenilen-t-butilo, -fenilen-t-butilo, y -C(O)-fenilen-t-butilo; e Y se selecciona del grupo que consiste de -H, -metilen-ciclopentilo, -amino- ciciohexilo, -metilen-tienilen-metilo, metilen-tienilen-bromuro, y tetrahidropiranilo; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también de relaciona con un compuesto de Fórmula (X), en donde R10? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2- furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R103 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2-CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, R-?o se selecciona del grupo que consiste de t- e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad es un compuesto en donde R10 es en donde R10- es •CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido. Por otra parte, otra modalidad se relaciona con compuestos en donde R10? es -H y los compuestos en donde Y se selecciona del grupo que consiste de Otra modalidad para Y es cuando es -metilen-ciclopentilo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X) en donde R10? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH, y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2- furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R103 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, R?0 se selecciona del grupo que consiste de e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Otras modalidades son composiciones farmacéuticas en donde R?0 es t-butilo - /XX . y en donde R103 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad es cuando R103 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido. Otras modalidades son cuando la composición farmacéutica tiene un compuesto de Fórmula (X) como antes cuando R10? es H, o cuando Y se selecciona del grupo que consiste de y más particularmente cuando Y es -metilen-ciclopentilo. La presente invención también se relaciona con un método para la inhibición de la función biológica normal del factor IX que comprende administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula (X) en donde R10j se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH, y -C(O)NHSO2CH3; R-103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2-furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R?03 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, R10 se selecciona del grupo que consiste de t- e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para la inhibición de la función biológica normal del factor IX, en donde el compuesto de Fórmula (X) es suministrado como parte de una composición farmacéutica. En otra modalidad, el método para la inhibición de la función biológica normal del factor IX utiliza un compuesto de Fórmula (X) en donde R104 es , o, en donde R103 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad es el método para la inhibición de la función biológica normal del factor IX en donde un compuesto de Fórmula (X) es administrado y R10? es -H, o en donde Y se selecciona del grupo que consiste de Otro método para la inhibición de la función biológica normal del factor IX es administrado a un compuesto cuando Y es -metilen-ciclopentilo. En otra modalidad, la presente invención comprende un grupo método para tratar ataque, infarto al miocardio, una aneurisma, o trombosis que comprende administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula (X) en donde R10? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R 02 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienílo, -CH2-fenilo, -CH2- furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R103 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CHa)2, -CH2CH2CH3, R10 se selecciona del grupo que consiste de e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el método de tratar las enfermedades enumeradas antes comprende administrar un compuesto de fórmula (X) como parte de una composición farmacéutica. En otra modalidad, el método para tratar las enfermedades enumeradas antes comprende administrar un compuesto de fórmula (X) en donde R10 es t-butilo- X~Xi o en donde R?03 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R10? es -H. Un método para tratar las enfermedades enumeradas antes utiliza un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4- tere- butil -fe nox¡)-1 -ciclopentilmetíl-isoqu i noli na-3-ca rbon il]-amino}-3-[5-(4-trif I uorometi l-fen i l)-tiofen-2-il]-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboníl]-amino}-3-(5-ciclopent-1-enil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S) -{[7-(4- terc-butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-ciclopent-1 -enil-tiofen-2-il)-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-ciclopentil-1-enil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-ciclopentil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-furan-3-il-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-isopropil-fenil)-tiofen-2-il]-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoquínolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-vinil-tíofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amíno}-3-(5-p-tolil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2 (S)-{[7-(4-terc-butil-fen oxi)- 1 -ciclopentil meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4- tere- butil -fe noxi)-1 -ciclo pe ntilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-etil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-furan-2-il-propiónico, ácido 2(S) -{[7-(4- tere- butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoq u¡ nolin a-3-ca rbo ni l]-ami no}-3-(2-trif I uorometi l-fen i I)-propiónico, terc-butiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-aminoj-acético, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(3,5-difluorofenil)-propiónico, ácido [[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-(5-metil- tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético, metiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido {(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido {(5-bromo-tiofe n-2-ilmetil)-[7-(4-terc- butil -fe noxi)-1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido benzo[b]tiofen-3-il-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1-ciclopentilmetil-¡soquinol¡na-3-carbonil]-amin o} -acético, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-b uti l-fen oxi)- 1 -ciclope nti I meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciel open ti I meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amíno}-3-(5-propenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{ [7- (4 -te rc-buti I-fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(3,3-dimetil-but-1-enil)-tiofen- 2-il]-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-hidrox¡metil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-metil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 3- ( 5-b rom o-t iof en -2 -i I )-2(R)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 2 (R)-{[7-(4- te rc-buti l-f en oxi)- 1 -ciclopentil meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-cloro-furan-2-il)-propión¡co, ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclope nti I meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-propiónico, ácido (5-bromo-tiofen-2-il)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3- carbonil]-amino}-acético, ácido 3-(5-brom o-f ura n-2-i I )-2(S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-(5-bromo-t iof en-2-il)-2 (S)-{[7-(4-trans-te rc-buti I-ciclohexiloxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}- propiónico, ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{[6-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -propiónico, 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico ácido, ácido 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-furan-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmetil-7-(4-isopropil-cíclohexiloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2( R)-{[7-(4-terc-buti l-fen ox¡)-1 -ciclopentilmeti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmetil-7-(4-trans-etil-ciclohexiloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmetil-7-(4-isopropil-fenoxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-¡sopropil-tiofen-2-il)- propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[6-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenil)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-benzoil)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 3-(5-acetil-tiofen-2-il)-2(S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -propiónico, [1 -(5-isopropil-tiofen-2-ilmetil)-2(R)-metansulfonilamino-2-oxo-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, [1-(5-isopropil-tiofen-2-ilmetil)-2(S)-metansulfonilamino-2-oxo-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-i soq u i noli na-3-ca rbox ílico, [1-benciloxicarbamoil-2-(5-isopropil-tiofen-2-il)-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-b uti I-fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, y [1-hidroxicarbamoil-2-(5-isopropil-tiofen-2-il)-etil]-amida del ácido 7-(4 -tere- butil -fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico. En otra modalidad, el método para tratar las enfermedades enumeradas antes comprende la administración de la Fórmula (X) en donde Y se selecciona del grupo que consiste de En otra modalidad, el método para tratar las enfermedades enumeradas antes comprende la administración de la Fórmula (X) en donde Y es -metilen-ciclopentilo. También se incluyen dentro del alcance de la invención los enantiómeros individuales de los compuestos representados por la Fórmula (I o X) así como cualquiera de las mezclas completa o parcialmente racémicas de los mismos. La presente invención también cubre los enantiómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con diastereoisómeros de las mismas en los cuales se invierte uno o más estereocentros. Los compuestos de la presente invención se listan en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 EJ. Compuesto Nombre 1 ácido 2(S)-{[7-(4- terc-butil-fenoxi)-1- ciclopentilmetil- isoquinolina-3- carbonil]-amino}-3- (5-fenil-tiofen-2-il)- propiónico ácido 2(S)-{[7-(4- terc-butil-fenoxi)-1- ciclopentilmetil- isoquinolina-3- carbonil]-amino}-3- [5-(4-trifluorometil- fenil)-tiofen-2-il]- propiónico metiléster del ácido 3- il- ácido 2(S)-{[7-(4- terc-butil-fenox¡)-1 ciclopentilmetil- isoquinolina-3- carbonil]-amino}-3- (5-ciclopent-1 -enil- tiofen-2-il)- propiónico Las valencias incompletas para los heteroátomos tal como oxígeno y nitrógeno en las estructuras químicas listadas en la Tabla 1 se asumen para terminarse por hidrógeno. En otro aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I o X) y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre un y seis carbonos. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que es permitida. Tal grupo "alquilo" puede contener uno o más átomos O, S, S(O), o S(O)2. Los ejemplos de "alquilo" como se ¡ncluye en la presente, pero sin limitarse a, metilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isobutilo, y isopropilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal grupo "alquileno" puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Ejemplos de "alquileno" como se incluye en la presente, pero sin limitarse a, metileno, etileno, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo que tiene de dos a diez carbonos y por lo menos un enlace doble carbono-carbono, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal grupo "alquenilo" puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Como se utiliza en la presente, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más enlaces dobles carbono-carbono, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquiisulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal grupo "alquenileno" puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Ejemplos de "alquenileno" como se incluye en la presente, pero sin limitarse a, eteno-1 ,2-diilo, propen-1 ,3-diilo, metilen-1 ,1-diilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una radical hidrocarburo que tiene de dos a diez carbonos y por lo menos un enlace triple carbono-carbono, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal grupo "alquilo" puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal grupo "alquileno" puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Ejemplos de "alquileno" como se incluye en la presente, pero sin limitarse a, etino-1 ,2-diilo, propino-1,3-diilo, y similares. Como se utiliza en la presente, "cicloalquil" se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente posee uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanílo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo ¡nferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. "Cicloalquilo" ¡ncluye a modo de ejemplo ciclopropilo, cíclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, o ciclooctilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono y opcionalmente posee uno o más grados de insaturación, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Ejemplos de "cicloalquileno" como se incluye en la presente, pero sin limitarse a, ciclopropil-1 ,1-diilo, ciclopropil-1 ,2-diilo, ciclobutil-1 ,2-dtilo, ciclopentil-1 ,3-diilo, ciclohexil-1 ,4-diilo, cicloheptil-1 ,4-diilo, o ciclooctil-1 ,5-diilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico de tres a doce-miembros opcionalmente que posee uno o más grados de insaturación, que contiene uno o más sustituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO2, O, o N, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal anillo puede opcionalmente fusionarse a uno o más de otro anillo(s) "heterocíclico" o anillo(s) cicloalquilo. Ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuran, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina morfolina, piperacina y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclileno" se refiere a un diradical del anillo heterocíclico de tres a doce-miembros opcionalmente que tieno uno o más grados de insaturación que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, SO2, O, o N, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Tal anillo puede opcionalmente fusionarse a uno o más anillos benceno o a uno o más de los otros anillos "heterocíclico" o anillos cicloalquilo. Ejemplos de "heterociclileno" incluyen, pero sin limitarse a, tetrahidrofuran-2,5-diilo, morfolina-2,3-diilo, piran-2,4-diilo, 1 ,4-dioxano-2,3-diílo, 1 ,3-dioxano-2,4-diilo, piperidina-2,4-diilo, piperidina-1 ,4-diilo, pi rrol id ina- 1 ,3-diilo, morfolina-2,4-diilo, piperacina-1 ,4-diilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "arílo" se refiere a un anillo benceno o a un sistema del anillo benceno opcionalmente sustituido fusionado a uno o más anillos benceno opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, d i (alq u ilo inferior)ami?oalquilo, aminoalquilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acílo, aroilo, heteroarilo, acilamino, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, 2-naftilo, 1 -naftilo , 1 -antracenilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "arileno" se refiere a un diradical del anillo benceno o a un diradical del sistema de anillo benceno fusionado a uno o más anillos benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo ¡nferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, d i (alq uilo inferior)aminoalquilo, aminoalquilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, acilamino, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Ejemplos de "arileno" ¡ncluyen, pero no se limitan a, benceno-1 ,4-diilo, naftaleno-1 ,8-diilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático cinco a siete-miembros, o a un anillo aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde los N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permisibles, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Por sistemas del anillo aromático policíclico, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarilo" usados en la presente son furano, tiofeno, pirrólo, imidazolo, pirazolo, triazolo, tetrazolo, tiazolo, oxazolo, isoxazolo, oxadiazolo, tiadiazolo, isotiazolo, piridina piridazina, pirazina, pirimidina quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzofuran, benzotiofeno, indol e indazol, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarileno" se refiere a un diradical del anillo aromático de cinco a siete-miembros, o un diradical del anillo aromático heterocíclico policíclico, que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permisibles, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, sililo opcionalmente sustituido por alcoxi, alquilo, o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, grados múltiples de sustitución que se permiten. Para los diradicales del sistema del anillo aromático policíclico, uno o más de los anillos pueden contener uno o más heteroátomos. Ejemplos de "heteroarileno" usados en la presente son furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, l,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4-diilo, l,3-tiazol-2,5-diilo, piridina-2,4-diilo, piridina-2,3-diilo, piridina-2,5-diilo, pirimidina-2,4-diilo, quinolina-2,3-diilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilarilo fusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo fusionado a un grupo arilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de sustitución. Ejemplos de "cicloalquilarilo fusionado" usados en la presente incluye 5-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, , y similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilarileno fusionado" se refiere a un cicloalquilarilo fusionado, en donde el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen . y similares. Como se utiliza en la presente, el término "arilcicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo arilo fusionado a un grupo cicloalquilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Ejemplos de "ari Icicloa Iquilo fusionado" usados en la presente incluyen 1- indanilo, 2-indanilo, 1-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo), , y similares. Como se utiliza en la presente, el término "arilcicloalquileno fusionado" se refiere a un arilcicloalquilo fusionado, en donde el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen ' y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilarilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo fusionado a un grupo arilo, los dos que tiene dos átomos en común, y en donde 'el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heterociclilarilo fusionado" usados en la presente incluyen 3,4- metilendioxi-1 -fenilo, y similares Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilarileno fusionado" se refiere a un heterociclilarilo fusionado, en donde el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen . y similares. Como se utiliza en la presente, el término "arilheterociclilo fusionado" se refiere a un grupo arilo fusionado a un grupo heterociclilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "arilheterociclilo fusionado" usado en la presente incluyen 2-(1,3-benzodioxolilo), ares. Como se utiliza en la presente, el término "arilheterociclileno fusionado" se refiere a un arilheterociclilo fusionado, en donde el grupo heterociclilo es bivalente. Los ejemplos incluyen > y similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilheteroarilo fusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo fusionado a un grupo heteroarilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquilheteroarilo fusionado" usados en la presente incluyen 5-aza-6-indanilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilheteroarileno fusionado" se refiere a un cicloalquilheteroarilo fusionado, en donde el grupo heteroarilo es bivalente. Los ejemplos incluyen y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilcicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo heteroarilo fusionado a un grupo del cicloalquilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heteroarilcicloalquilo fusionado" usados en la presente incluyen 5-aza-1-indanilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilcicloalquileno fusionado" se refiere a un heteroarilcicloalquilo fusionado, en donde el grupo cicloalquilo es bivalente. Los ejemplos incluyen y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilheteroarilo fusionado" se refiere a un grupo heterociclilo fusionado a un grupo heteroarilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de "heterociclilheteroarilo fusionado" usados en la presente incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-8-ilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilheteroarileno fusionado" se refiere a un heterociclilheteroarilo fusionado, en donde el grupo heteroarilo es bivalente. Los ejemplos incluyen y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilheterociclilo fusionado" se refiere a un grupo heteroarilo fusionado a un grupo heterociclilo, los dos tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Ejemplos de "fusionado heteroarilheterociclilo" usados en la presente incluyen -5-aza-2,3-dihidrobenzofuran-2-¡lo, ' y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilheterocicliloeno fusionado" se refiere a un heteroarilheterociclilo fusionado, en donde el grupo heterociclilo es bivalente. Los ejemplos incluyen y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "ácido isóstero" se refiere a un grupo sustituyente que pueda ionizar el pH fisiológico para llevar una carga negativa neta. Los ejemplos de tales "ácidos isósteros" incluyen pero no se limitan a grupos heteroarilo por ejemplo pero sin limitarse a isoxazol-3-ol-5-ilo, 1 H-tetrazol-5-ilo, o 2H-tetrazol-5-ilo. Tales ácidos isósteros incluyen pero no se limitan a grupos heterociclilo por ejemplo pero sin limitarse a imidazolidina-2,4-diona-5-ilo, imidazolidina-2,4-diona-1-ilo, 1 ,3-tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, o 5-hidroxi-4H-piran-4-on-2-ilo, 1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona-1 , 1-dióxido-4-ilo, o 1,2-5-tiadiazolidin-3-ona-1,1-dióxido-5-ilo. Como se utiliza en la presente, el término "éster isóstero" se refiere a un grupo sustituyente que pueda ser metabólicamente estable y pueda conservar la selectividad y afinidad de un éster correspondiente hacia una proteína objetivo. Los ejemplos de tales "éster isósteros" incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroarilo por ejemplo, pero sin limitarse a, 1 ,3-oxazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, 5-alquil-1,3-oxazol-2-ilo, 2-alquil-1,3-oxazol-5-ilo, 4-alquil-1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 3-alquil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-alquil-1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 4-alquil-1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 3-alquil-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 2-alquil-1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-alq u il-1 ,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1 -ilo y 1 -alquil-tetrazol-5-ilo; grupos arilo por ejemplo, pero sin limitarse a, 3,5-difluoro-4-alcoxifenilo; y grupos heterociclilo por ejemplo, pero sin limitarse a, 1-alquil-imidazolidina-2,4-diona-5-¡lo, imidazolidina-2,4-diona-1 -ilo , 3-alq u il-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona-5-ilo, y 5-alcoxi-4H-piran-4-on-2-ilo. Los grupos alquilo en los grupos heterociclilo, arilo y heteroarilo de los éster isósteros pueden sustituirse por un grupo fenilo o alquilfenilo. Como se utiliza en la presente, el término "enlace directo", donde parte de una especificación variable estructural, se refiere a la unión directa de los sustituyentes que flanquean (precediendo y sustituyendo) la variable tomada como un "enlace directo". Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere al grupo RaO-, donde Ra es alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "alqueniloxi" se refiere al grupo RgO-, donde Ra es alquenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquiniloxi" se refiere al grupo R3O-, donde Ra es alquinilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo RaS-, donde Ra es alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilsulfanilo" se refiere al grupo RaS-, donde Ra es alquenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilsulfanilo" se refiere al grupo R3S-, donde Ra es alquinilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R3S(O)-, donde Ra es alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilsulfenilo" se refiere al grupo R3S(O)-, donde Ra es alquenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilsulfenilo" se refiere al grupo RaS(O)-, donde Ra es alquinilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R2SO2-, donde Ra es alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilsulfonilo" se refiere al grupo R3SO2-, donde Ra es alquenilo. Como se utiliza en la presente, el término "alquinilsulfonilo" se refiere al grupo R3SO2-, donde Ra es alquinilo. Como se utiliza en la presente, el término "acilo" se refiere al grupo R3C(O)-, donde R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo. Como se utiliza en la presente, el término "aroilo" se refiere al grupo R3C(O)-, donde R3 es arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaroilo" se refiere al grupo R3C(O)-, donde R3 es heteroarilo. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R3OC(O)-, donde R3 es alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "aciloxi" se refiere al grupo R3C(O)O-, donde Ra es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo. Como se utiliza en la presente, el término "aroiloxi" se refiere al grupo RnC(O)O-, donde Ra es arilo. Como se utiliza en la presente, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo RaC(O)O-, donde Ra es heteroarilo. Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente" significa que el evento(s) posteriormente descrito puede o puede no ocurrir, e incluye el evento(s) que ocurren y los eventos que no ocurren. Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, grados múltiples de sustitución que son permitidos a menos que se indique de otra manera. Como se utiliza en la presente, los términos "contienen" o "que contiene" puede referirse a las sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes de alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo antes definidos con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO2, N, o N-alquilo, incluyendo, por ejemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 y así sucesivamente. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (X o XI)) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la invención puede no interferir sustancialmente con la actividad biológica del soluto. Los solventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Como se utiliza en la presente, el término "éster biohidrolizable" es un éster de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula (X o XI)) que a) no interfiera con la actividad biológica de la sustancia madre pero confiere en que las propiedades ventajosas de la sustancia in vivo tal como la duración de acción, inicio de acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológico activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster bíohidrolizable es absorbido oralmente del intestino y se transforma en la fórmula (I o X) en plasma. Muchos ejemplos de tales se conocen en la técnica e incluyen a modo de ejemplo alquilésteres inferiores (por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono), aciloxialquilésteres inferiores, alcoxiaciloxialquil esteres inferiores, alcoxiaciloxi esteres, alquil acilamino alquil esteres, y esteres de colína. Como se utiliza en la presente, el término "amida biohidrolizable" es una amida de una sustancia de fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula general (I o X)) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia del madre pero confiere en que las propiedades ventajosas de la sustancia in vivo tal como la duración de acción, inicio de acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero es convertido fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable es absorbida oralmente del intestino y se transforma en la fórmula (I o X) en plasma. Muchos ejemplos de tales se conocen en la técnica e incluyen a modo de ejemplo amidas de alquilo inferiores, amidas acidas alfa-amino, alcoxiacil amidas, y alquilaminoalquil carb onil amidas. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" incluye amidas biohidrolizable y esteres biohidrolizable y comprende a) compuestos en los cuales la funcionalidad biohidrolizable en tal profármaco se comprende en el compuesto de fórmula (I o X), y b) compuestos que puede oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para proporcionar sustancias de fármaco de fórmula (I o X). Los ejemplos de estos grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, 1 ,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1 ,4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, terc-butilo, y similares. Siempre que los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en un nombre de un sustituyente (por ejemplo arilalcoxiariloxi) serán interpretados como se incluyen las limitaciones dadas antes para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos del carbón (por ejemplo 1 a 10 átomos de carbono) se referirán independientemente al número de átomos de carbono en un radical alquilo, alquenilo o alquinilo o alquilo cíclica o a la porción alquilo de un sustituyente mayor en donde el término "alquilo" aparezca como su raíz de prefijo. Como se utiliza en la presente, el término "oxo" se referirá al sustituyente = O. Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor. Como se utiliza en la presente, el término "mercapto" se referirá al sustituyente -SH. Como se utiliza en la presente, el término "carboxi" se referirá al sustituyente -COOH. Como se utiliza en la presente, el término "ciano" se referirá al sustituyente -CN. Como se utiliza en la presente, el término "aminosulfonilo" se referirá al sustituyente -SO2NH2. Como se utiliza en la presente, el término "carbamoilo" s referirá al sustituyente -C(O)NH2. Como se utiliza en la presente, el término "sulfanilo" se referirá al sustituyente -S-. Como se utiliza en la presente, el término "sulfenilo" se referirá al sustituyente -S(O)-. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se referirá al sustituyente -S(O)2-. Los compuestos puede prepararse de acuerdo a ios siguientes esquemas de reacción (en los cuales las variables están como se define antes o se definen) usando materiales de inicio, reactivo y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, es también posible hacer uso las variantes que en sí mismas se conocen por los expertos en la técnica, pero no se menciona en mayor detalle. La presente invención también proporciona un método para la síntesis de los compuestos útiles como intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I o X) junto con los métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I o X). El Esquema de Reacción XIV describe la síntesis de un compuesto de fórmula (66). R85 y R86 pueden ser grupos tal como pero sin limitarse a hidrógeno, alquilo, o — alquileno-arilo. R8? puede ser un grupo tal como la cadena lateral de un aminoácido natural o artificial. R82 puede ser un grupo tal como arilo, heteroarilo, alquilo, o cicloalquilo. R8 puede ser un grupo tal como pero sin limitarse a alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -alquileno-cicloalquilo, o -alquileno-arilo. El compuesto (62) representa un nitrógeno que contiene el sistema de anillo heterociclilarilo fusionado que puede sintetizarse por métodos conocidos en la técnica, tal como la condensación catalizada acida del aminoácido correspondiente con un compuesto carbonilo R85C(O)R86 seguido por la protección en nitrógeno con un grupo protector tal como pero sin limitarse a BOC. (62) puede tratarse con un agente acoplante de péptido tal como DIC o HBTU, en presencia o ausencia de una base tal como DIEA, en un solvente tal como DMF de DCM, y un aminoéster tal como (63), para proporcionar (64). Una amina similar en estructura a (63) también puede utilizarse para proporcionar (64) sin una funcionalidad metoxicarbonilo. La funcionalidad del fenol de (64) puede functionalizarse por el tratamiento de (64) con un alcohol primario o secundario en un solvente tal como THF, con dialquilazodicarboxilato y trifenilfosfina a una temperatura de - 20°C a 25°C, para dar (65) donde R82 es alquilo, alquilo sustituido, o cicloalquilo. (64) también puede tratarse con un ácido borónico de arilo o heteroarilo y acetato de cobre (II) para producir (65) donde R82 es arilo o heteroarilo. El grupo PG, de (65) puede eliminarse como sea apropiado; el nitrógeno así liberado puede funcionalizarse con R83, donde R83 representa grupos tal como pero sin limitarse a un grupo alquilsulfenilo, un grupo alcoxicarbonilo, o un grupo acilo o alcanoilo. El metiléster del intermedio puede eliminarse por el tratamiento con, por ejemplo, hidróxido de litio en THF acuoso - metanol a una temperatura de 0°C a 25°C, para producir (66).
Esquema de Reacción XIV El Esquema de Reacción XV representa la síntesis de un compuesto de fórmula (70). R85, R82 y R81 tienen los significados descritos para el Esquema de Reacción XIV. La funcionalidad fenólica de (67) puede funcionalizarse como en el Esquema de Reacción XIV, y el grupo protector PG-i puede eliminarse con un reactivo tal como TFA, donde PGT es tBOC. (68) puede tratarse con un reactivo tal como diclorodicianoquinona (DDQ) en un solvente tal como tolueno, a temperatura de 25°C a 110°C, para producir el ácido (69) después de la hidrólisis del éster con un reactivo tal como hidróxido de litio en un solvente tal como THF acuoso. De manera similar a la descrita en el Esquema de Reacción XIV, el ácido (69) puede combinarse con un aminoéster u otra amina y el éster, si se presenta, pueden hidrolizarse con álcali acuoso para producir (70).
Esquema de Reacción XV 1. DDQ en tolueno 2. Hidrólisis (68) (67) El Esquema de Reacción XVI describe la síntesis de los intermediarios y compuestos adicionales de fórmula I. El ácido (69) puede combinarse con un bromoaril alanina éster funcionalizado, u otra amina sustituida bromoaromática similar, bajo las condiciones descritas previamente para producir (71). (71) puede transformarse a (72) utilizando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción II. Similarmente, (69) puede combinarse con un hidroxiaril alanina éster, u otra amina sustituida de hidroxiarilo o hidroxiheteroarilo similar, para dar (73), que puede funcionalizarse como se describe en el Esquema de Reacción lll para proporcionar (74).
Esquema de Reacción XVI El Esquema de Reacción XVII describe la síntesis de los compuestos de fórmula (79). R85, R82, y R81 tienen los significados como se describe para el Esquema de Reacción XIV. PG2 representa un grupo protector de hidroxilo. Un éster del aminoácido N-acilado (75) puede tratarse con un reactivo tal como cloruro de oxalilo en un solvente tal como DCM, a una temperatura de 0°C a 25°C, para producir un intermediario de cloruro de imidoilo, tal como se trató con un reactivo tal como pero sin limitarse a FeCI3 en DCM, seguido por el tratamiento con el ácido sulfúrico en metanol para producir el producto ciclizado; la eliminación concomitante de PG2 (donde PG2 es terc-butilo o bencilo) puede ocurrir, para producir (76). Donde PG2 no se elimina durante éstas etapas anteriores, puede eliminarse, donde PG2 es terc-butilo, por el tratamiento con TFA o HCl en dioxano. (76) puede deshidrogenarse por el tratamiento con Pd/C en xileno a una temperatura de 25°C a 130°C, o por el tratamiento con acetato de cobre (II) en DCM, para producir (77). La función fenólica de (77) puede funcionalizarse en cuanto al Esquema de Reacción XIV; así como, el producto (78) después de que la hidrólisis del éster pueda combinarse con un éster de amina o aminoácido para dar, la hidrólisis anterior, el ácido (79). Esquema de Reacción XVII (75) (76) • R - alquilo o alquilaplo El término "grupo protector de amino" como se utiliza en la presente se refiere a sustituyentes del grupo amino comúnmente utilizado para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto.
Los ejemplos de tales grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, grupo tritilo, grupo ftalimido, grupo tricloroacetilo, grupos cloroacetilo, bromoacetilo e yodoacetilo, grupos bloqueadores tipo uretano tal como benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-me toxibenciloxicarb onilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-cloro benciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-cloro benciloxi carbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxi-carbonilo, 2-(4-xenil)iso-propoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1 ,1 -difenilprop-1 -iloxicarb onilo, 2-fenilprop-2-íloxicarbonilo, 2-(p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2- (4-toluilsulfonil)etoxicarb onilo, 2(metilsulfonilo)e toxica rb onilo, 2- (trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-iluo re nilmetoxi carbonilo ("FMOC"), t-butoxicarbonilo ("BOC"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciioxicarbonilo, 2,2,2-tricloro etoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarb onilo, ciclopro pilme toxi carbonilo, 4-(deciloxi)benciloxícarbonilo, isobomiloxicarbonilo, 1 -piperidiloxicarbonilo y similares; grupo benzoilmetilsulfonilo, grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo, grupo óxido de difenilfosfina y como grupos protectores de amino. La especie del grupo protectores amino utilizada no es crítica siempre y cuando el grupo amino derivatizado sea estable a la condición de la reacción(es) subsiguiente en otras posiciones del compuesto de Fórmula (I o X) y puede eliminarse en el punto deseado sin interrupción del resto de la molécula. Comúnmente los grupos protectores de amino usados son el aliloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, y los grupos tritilo. Los grupos protectores de amino similares usados en la técnica de cefalosporina, penicilina y péptido también están incluidos por los términos anteriores. El término relacionado "amino protegido" o "grupo amino protegido" define un grupo amino sustituido con un grupo protector de amino descrito antes. El término "grupo protector hidroxilo" como se utiliza en la presente se refiere a los sustituyentes del grupo alcohol comúnmente utilizado para bloquear o proteger la funcionalidad del alcohol mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Los Ejemplos de tales grupos protectores de alcohol incluyen el grupo 2-tetrahidropiranilo, grupo 2-etoxietilo, grupo tritilo, grupo tricloroacetilo, grupos bloqueadores de uretano tal como benciloxicarbonilo y el grupo trialquilsililo, ejemplos de tales son tri meti Is il i lo , terc-butildimetilsililo, fen ildimetilsi I ¡lo , triiospropilsililo y texildimetilsililo. La elección del grupo protector de alcohol utilizada no es crítica siempre y cuando el grupo alcohol derivatizado es estable para la condición de la reacción(es) subsiguiente en otras posiciones del compuesto de las Fórmulas y puede eliminarse en el punto deseado sin la interrupción del resto de la molécula. El término relacionado "hidroxilo protegido" o "alcohol protegido" define un grupo hidroxilo sustituido con un grupo protector hidroxilo como se discute antes. El término "grupo protector carboxilo" como se utiliza en la presente se refiere a los sustituyentes del grupo carboxilo utilizado comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad de -OH mientras de hacen reacciona otros grupos funcionales en el compuesto. Los Ejemplos de tales grupos protectores de alcohol incluyen el grupo 2-tetrahidropiranilo, grupo 2-etoxietilo, grupo tritilo, grupo alilo, grupo trimetilsililetoximetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo bencilo y grupo trialquilsililo, ejemplos de tales son t rimeti Isili lo , terc-butildimetilsililo, fenild imetilsililo, triiospropilsililo y texildimetilsililo. La elección del grupo protector carboxilo utilizado no es crítica siempre y cuando el grupo alcohol derivatizado es estable a la condición de la reacción(es) subsiguiente en otras posiciones del compuesto de las Fórmulas y puede eliminarse en el punto deseado sin la interrupción del resto de la molécula. El término relacionado "carboxilo protegido" define un grupo carboxilo sustituido con un grupo protector carboxilo como se discute antes. Otros ejemplos de progrupos referidos por los términos anteriores se describen por J. W. Barton, "Protective Grupos In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, and T. W. Greene, "Protective Grupos in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1981.
La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el factor XI o factor dual IX/XI que modulan los compuestos de la invención. El término "composición farmacéutica" se utiliza en la presente para denominar una composición que puede administrarse a un huésped mamífero, por ejemplo, oral, tópica, parenteralmente, por aerosol para inhalación, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, diluyentes, adyuvantes, vehículos no tóxicos convencionales y similares. El término "parenteral" como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intracisternal, o por técnicas de infusión. El término "factor IX" se utiliza en la presente para referir al factor IX de coagulación de la sangre, incluyendo las formas activada y no activada del mismo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se utiliza en la presente para denominar que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provoca la respuesta terapéutica en un animal o humano que es deseada. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersibles, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo a cualquier método conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes dulcificantes, saborizantes, colorantes y conservadores para proporcionar preparaciones farmacéuticamente de buen gusto y sabrosas. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en el mezclado con excipientes farmacéuticamente-aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulando y desintegración, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato del magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retrasan la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionan una acción sostenida durante un período mayor. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como glicerilmonoestearato o glicerildiestearato puede utilizarse. También pueden revestirse por las técnicas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden contener compuestos activos en combinación con los excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida que ocurre naturalmente tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetil-eneoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como sorbitol monooleato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietileno sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas pueden también contener a uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes dulcificantes, tal como sucrosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como una parafína líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes dulcificantes tal como los indicados antes, y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden preservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersibles adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el compuesto activo en combinación con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por los ya mencionados antes. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes dulcificantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas naturales, por ejemplo haba de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietileno sorbitan polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes dulcificantes y aromáticos. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes dulcificantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener agentes emolientes, conservadores y saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo a los métodos conocidos usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión descritos antes. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente-aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos se utilizan adecuadamente como el medio solvente o de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo puede emplearse usando mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Las composiciones también pueden estar en la forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no-irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y así fundirse en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo. Para uso tópico, se contemplan cremas, ungüentos, jaleas, soluciones de suspensiones, etc., que contiene los compuestos de la invención. Para el propósito de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluirán lavados y enjuagues bucales. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de liberación de liposoma, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Las liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. También proporcionados por la presente invención son los profármacos de la invención. Las sales farmacéuticamente-aceptables de los compuestos de la presente invención, donde está presente un grupo básico o ácido en la estructura, también se incluyen dentro del alcance de la invención. El término sales "farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que son preparadas generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: Acetato, Bencensulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromida, clorhidrato, Hidroxinaftoato, yoduro, Isotionato, lactato, Lactobionato, laurato, malato, Maleato, Mandelato, Metansulfonato, Metilbromida, Metilnitrato, Metiisulfato, Maleato monopotásico, Mucato, Napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, Pamoato (Embonato), palmitato, pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Cuando un sustituyente ácido está presente, tal como -COOH, puede formarse la sal de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio y similares, para uso como la forma de dosificación. Cuando un grupo básico está presente, por ejemplo amino o un radical heteroarilo básico, tal como piridilo, una sal acida, tal como clorhidrato, hidrobromuro, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxlato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartrato, fumarato, mandelato, benzoato, cinnamato, metansulfonato, etansulfonato, picrato y similares, e incluye ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente-aceptables listadas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1-19. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de la invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención. Además, algunos de los compuestos de Fórmula (I o X) puede formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Tales solvatos también se comprenden dentro del alcance de la invención. Así, en otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I o X), o una sal, solvato o profármaco farmacéutico aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista del factor XI o un antagonista de la actividad del factor IX/XI. En otra modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista parcial de la actividad del factor XI o de la actividad del factor XI/IX, en donde un antagonista parcial comprende un compuesto que inhibe menos de la actividad completa en una dosis fisiológica tolerable. En otra modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista parcial de la actividad del factor XI o de la actividad del factor IX/XI, en donde el compuesto de Fórmula (I o X) inhibe hasta 95% de la actividad del factor IX o factor IX/XI. En otra modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista parcial de la actividad del factor XI o actividad del factor IX/XI, en donde el compuesto de Fórmula (I o X) inhibe hasta 80% de la actividad del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista parcial de la actividad del factor XI o de la actividad del factor IX/XI, en donde el compuesto de Fórmula (I o X) inhibe hasta 50% de la actividad del factor XI o IX/XI. En otra modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto de Fórmula (I o X) antagoniza la coagulación de la sangre mediada por el factor XI o IX/X1. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I o X), o una sal, solvato o profármaco farmacéutico aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (I o X) preferencialmente inhibe la cascada de coagulación intrínseca con respecto a la cascada de coagulación extrínseca. En una modalidad de la composición farmacéutica, la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (I o X) inhibe la cascada de coagulación intrínseca por más del 80% e inhibe la cascada de coagulación extrínseca por menos del 50%. En otra modalidad de la composición farmacéutica, la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (I o X) comprende una cantidad suficiente para alcanzar y mantener un nivel de sangre sostenido que por lo menos parcialmente antagonice la actividad biológica del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad, el nivel de sangre sostenido comprende una concentración que va de aproximadamente 0.01 µM a 2 mM. En otra modalidad, el nivel de sangre sostenido comprende una concentración que va de aproximadamente 0.05 µM a 100 µM. En otra modalidad, el nivel de sangre sostenido comprende una concentración que va de aproximadamente 0.1 µM a aproximadamente 30 µM. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I o X), o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (I o X) para por lo menos parcialmente inhibir la actividad biológica del factor XI o factor IX/XI en un sujeto, una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (I o X) para por lo menos la mejora parcial de por lo menos una enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI, o una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (I o X) para por lo menos parcialmente inhibir la cascada de coagulación intrínseca en un sujeto. En una modalidad de la composición farmacéutica, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende ataque al corazón. En otra modalidad de la composición farmacéutica, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende trombosis venosa profunda. En otra modalidad de la composición farmacéutica, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende trombosis venosa profunda, en donde la trombosis se asocia con procedimientos quirúrgicos, períodos largos de confinamiento, estados pro-coagulantes adquiridos o heredados que incluyen síndrome del anticuerpo anti-fosfolípido, deficiencia de la proteína C y deficiencia de la proteína S, o inflamación aguda y crónica ¡ncluyendo aborto recurrente o Lupus Eritematoso Sistémico (SLE). En otra modalidad, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende la coagulación excesiva asociada con el tratamiento de enfermedades del riñon mediante hemodiálisis y/o hemofiltración venosa. En otra modalidad, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende la enfermedad cardiovascular. En otra modalidad, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende la enfermedad cardiovascular, en donde la enfermedad cardiovascular comprende el infarto al miocardio, arritmia o aneurisma. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X), y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la composición farmacéutica se utiliza para sustituir o agregar los compuestos que reducen la coagulación. En otro aspecto, la presente ¡nvención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X), y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, que adicionalmente comprenden uno o más agentes terapéuticos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la inhibición de la función biológica normal del factor XI o factor IX/XI que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de Fórmula (I o X). En la modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista de la actividad del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) antagoniza la coagulación de la sangre mediada por el factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) se administra en una cantidad suficiente para parcialmente antagonizar la actividad biológica del factor XI o factor IX/XI en el sujeto. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista de la actividad del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) antagoniza la coagulación de la sangre mediada por el factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) es administrado en una cantidad suficiente parcialmente antagonizar la actividad biológica del factor XI o factor IX/XI en el sujeto. En otra modalidad del método, la composición farmacéutica se administra en la forma de una dosificación oral o dosificación parenteral unitaria. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) se administra como una dosis en un intervalo de aproximadamente 0.01 a 1.000 mg/kg en peso corporal por día. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) se administra como una dosis en un intervalo de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg en peso corporal por día. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) se administra como una dosis en un intervalo de aproximadamente 0.5 a 10 mg/kg en peso corporal por día. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I o X) se utiliza para sustituir o agregar los compuestos que reducen la coagulación. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la inhibición de la función biológica normal del factor XI o factor IX/XI que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de Fórmula (I o X), en donde el compuesto de Fórmula (I o X) se administra al sujeto como una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X) y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad del método, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X) comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (I o X) para por lo menos parcialmente inhibir la cascada de coagulación intrínseca en el sujeto. En otra modalidad del método, la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (I o X) preferentemente inhibe la cascada de coagulación intrínseca con respecto a la cascada de coagulación extrínseca. En otra modalidad del método, la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (I o X) inhibe la cascada de coagulación intrínseca por más del 80% e inhibe la cascada de coagulación extrínseca por menos del 50%. En otra modalidad del método, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X) comprende una cantidad suficiente para alcanzar y mantener un nivel de sangre sostenido que por lo menos parcialmente antagonice la actividad biológica del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad, el nivel de sangre sostenido comprende una concentración que va de aproximadamente 0.01 µM a 2 mM. En otra modalidad, el nivel de sangre sostenido comprende una concentración que va de aproximadamente 0.05 µM a 100 µM. En otra modalidad, el nivel de sangre sostenido comprende una concentración que va de aproximadamente 0.1 µM a aproximadamente 30 µM. En otra modalidad del método, la composición farmacéutica además comprende uno o más agentes terapéuticos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la inhibición de la función biológica normal del factor XI o factor IX/XI que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de Fórmula (I o X), en donde compuesto de Fórmula (I o X) es un antagonista parcial del factor XI o factor IX/XI, en donde un antagonista parcial comprende un compuesto que inhibe menos de la actividad completa en una dosis fisiológicamente tolerable. En una modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) inhibe hasta 95% de la actividad del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) inhibe hasta 80% de la actividad del factor XI o factor IX/XI. En otra modalidad del método, el compuesto de Fórmula (I o X) inhibe hasta 50% de la actividad del factor XI o factor IX/XI. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la inhibición de la función biológica normal del factor XI o factor IX/XI que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de Fórmula (I o X), en donde compuesto de Fórmula (I o X) se administra al sujeto como una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X) y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I o X) comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (I o X) para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por el factor XI o factor IX/XI. En una modalidad del método, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende ataque al corazón. En otra modalidad del método, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende trombosis venosa profunda. La trombosis puede asociarse con procedimientos quirúrgicos, períodos largos de confinamiento, estados pro-coagulantes adquiridos o heredados que incluyen síndrome del anticuerpo anti-fosfolípido, deficiencia de la proteína C y deficiencia de la proteína S, o inflamación aguda y crónica incluyendo aborto recurrente o Lupus Eritematoso Sistémico (SLE). En otra modalidad del método, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende la coagulación asociada con el tratamiento de la enfermedad del riñon mediante la hemodiálisis y/o hemofiltración venosa. En otra modalidad del método, la enfermedad mediada por el factor XI o factor IX/XI comprende la enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascular puede ser infarto al miocardio asociado, arritmia, o aneurisma.
En un aspecto adicional de la presente invención, los moduladores del factor XI o factor dual IX/XI de la invención se utilizan en tratamientos terapéuticos adyuvantes o terapéuticos de combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente, se refiere al espectro completo de tratamientos para un trastorno dado del cual el paciente sufre, incluyendo el alivio de uno, de la mayoría de todos los síntomas resultantes del trastorno, a una curación absoluta para el trastorno particular o prevención del inicio del trastorno. Lo siguiente es un listado no-exhaustivo de adyuvantes y agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con los antagonistas del factor IXa de la presente invención: 1. Analgésicos: Aspirina 2. NSAIDs (fármacos antiinflamatorios de Nonsteroidal): Ibuprofeno, Naproxeno, Diclofenaco 3. DMARDs (fármacos Antireumáticos que Modifican la Enfermedad): Metotrexato, preparaciones de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina 4. Modificadores de Respuesta Biológica, DMARDs: Etanercept, Glucocorticoides de Infliximab En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades mediadas el factor IXa, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I o X) solo o en combinación con agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de antibióticos, hormonas, modificadores de respuesta biológica, analgésicos, NSAIDs, DMARDs, glucocorticoides, agentes trombolíticos, antidepresivos y anticonvulsivos. El compuesto de Fórmula (I o X) de la presente invención, puede administrarse en un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg del peso corporal del sujeto a ser tratado. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula (I o X) de la presente invención, puede administrarse en un intervalo de dosificación de entre 0.01 y 100 mg/kg. En otra modalidad, el compuesto de la dosificación de Fórmula (I o X) de la presente invención, puede administrarse en un intervalo de dosificación entre 0.5 a 10 mg/kg del peso corporal por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con materiales portadores para producir una sola dosificación variará dependiendo del huésped tratado y modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación deseada para la administración oral a humanos puede contener 1 mg a 2 gramos de un compuesto de Fórmula (I o X) con una cantidad apropiada y adecuada de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente de entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Esta dosificación puede individualizarse por el médico basado en la condición clínica específica del sujeto a tratarse. Así, se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, índice de excreción, combinación de fármaco y severidad de la enfermedad particular que recibe la terapia. Los procedimientos generales usados en los métodos de la presente invención se describen a continuación. Los nombres y definiciones comunes para los reactivo de resina usados en la descripción son; p-clorometil poliestireno de Merrifield Hidroximetil poliestireno de Hidroxi-Merrifield (4-Hidroximetil)fenoximetil poliestireno de Wang 4-(p-nitrofenilcarbonato)fenoximetil poliestireno de carbonato de Wang resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmco-aminometil)-fenoxi poliestireno de Rink Resin (4-bromometil)fenoximetil poliestireno de Wang Bromo Resin 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetoximetil poliestireno de THP Resin Resina de aldehido puede referirse a los siguientes: 4-benciloxibenzaldehído poliestireno; 3-benciloxibenzaldehído poliestireno; 4-(4-formil-3 -metoxifenoxi)butyril-aminometil poliestireno; 2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etil poliestireno; 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoxi-metil poliestireno; 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoxi poliestireno; (3-formilindolil)acetamidometil poliestireno; (4-formil-3-metoxifenoxi) injertado (polietilenglicol)-poliestireno; o (4-formil-3-metoxifenoxi)metilpoliestireno; Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son como sigue: APCl = ionización química de presión atmosférica • BOC = terc-butoxicarbonilo BOP = hexafluorofosfato de (1 -benzotriazoliloxi)tris (dimetilamino) fosfo nio d = día DIAD = díisopropil azodicarboxilato DCC = diciclohexilcarbodiímida DCE = 1 ,2-dicloroetano DCM = diclorometano DIC = diisopropilcarbodiimida DIEA = diisopropiletilamina DMA = N, N-dimetilacetamida DMAP = dimetilaminopiridina DME = 1,2 dimetoxietano DMF = N,N-dimetilformamida DMPU = 1 ,3-dimetilpropilenurea DMSO = dimetiisulfóxido EDC = hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida EDTA = ácido etilendiamina tetraacético ELISA = ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ESI= ionización de electroaspersión éter = dietiléter EtOAc = acetato de etilo FBS = suero fetal bovino g = gramos h = hora HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio HMPA = hexametilfosfórico triamida HOBt = 1 -hidroxibenzotriazol Hz = hertz i.v. = intravenoso kD = kiloDalton L= litro LAH = hidruro litio y aluminio LDA = diisopropilamida de litio LPS = lipopolisacáridos M = molar m/z = masa para relación de carga mbar = millibar MeOH = metanol mg = miligramos min = minuto ml = mililitros mM = milimolar mmol = milimol mol = mol pf = punto de fusión EM = espectrometría de masa N = normal NMM = N-metilmorfolina, 4-metilmorfolina RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear p.o. = per-oral PBS = solución salina amortiguada con fosfato PMA = acetato de forbolmiristato ppm = partes por millón psi = libras por pulgada cuadrada Rf = movilidad de TLC relativa ta = temperatura ambiente s.c. = subcutáneo SPA = ensayo de proximidad de centelleo TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético TF = tetrahidrofurano TP = tetrahidropiranilo TLC = cromatografía de capa fina TMSBr = bromotrimetilsilano, trimetilsililbromuro T-, = tiempo de retención Procedimiento general A A una solución de carboxílico ácido (1.0 mmol) en DMF se agregó un metiléster del aminoácido (1.2 mmol), HBTU (1.1 mmol), y DIEA (4.0 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Después de completar la reacción, se agregó una cantidad suficiente de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la amida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, Hexanos:EtOAc) para proporcionar el producto crudo. Procedimiento general B A una mezcla de fenol (1 mmol) y fluoruro de arilo o heteroarilo (2 mmol) en DMF se agregó carbonato de potasio sólido (5 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 12 h. Después de completar la reacción, una cantidad suficiente de agua se agregó, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, Hexanos: EtOAc) para proporcionar el éter deseado.
Procedimiento general C A una solución de éster en TF-CH3OH (4:1), se agregó una solución de hidróxido de litio 2N (5 equivalentes), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. Después de completar la reacción la mezcla se acidificó con HCl 2N, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre (Na2SO4), y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el producto. Procedimiento general D A una solución de un bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo (1 mmol) en DME o tolueno se agregó un ácido borónico (2 equivalentes), Pd(PF3)4 (ca. 10% mol), solución de Na2CO3 2N (3 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante 12 h. Después de completar la reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el éster deseado. El éster resultante se hidrolizó como se describe en el procedimiento C proporcionando el ácido. Procedimiento general E A una solución de una anilina o amina (1.0 mmol) en DCE (10 ml) se agregó un aldehido (2.0-2.2 mmol), ácido acético (3.0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.5 mmol) o cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agitó durante la noche. Después de completar la reacción, se agregaron 50 ml de DCM y la capa orgánica se lavó con solución bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y después se secó sobre Na2SO . El solvente se eliminó en vacío para proporcionar el producto, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea. Procedimiento general F A una solución de una anilina o amina (1.0 mmol) en DCM (10 ml) se agregó un cloruro de sulfonilo (1.0 mmol), piridina (10.0 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. Después de completar la reacción, se agregaron 50 ml de DCM y la capa orgánica se lavó con HCl, solución bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, y después se secó sobre Na2SO . El el solvente se eliminó en vacío para proporcionar la sulfonamida, que se purificó mediante cromatografía instantánea. Procedimiento general G Un matraz se cargó con fenol o anilina (1.0 equivalentes), Cu(OAc)2 (1.0 equivalentes), ácido arilborónico (1.0-3.0), y tamices moleculares de pulverizado 4. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 para producir una solución de aproximadamente 0.1 M en fenol o anilina, y se agregó el Et3N (5.0 equivalentes). Después de agitar mezcla de reacción heterogénea coloreada durante 24 h a 25CC bajo atmósfera ambiente, la suspensión resultante se filtró y el diariléter o diarilamina se aisló del filtrado orgánico mediante cromatografía instantánea. Procedimiento general H A una solución de un fenol (1.0 mmol) en DMF (5 ml) se agregó un haluro de alquilo (1.2 mmol) (se agregó una cantidad catalítica de Nal para los cloruros de alquilo), y carbonato de potasio (2.5 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante la noche. Después de completar la reacción, se agregaron 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de agua. La capa orgánica se lavó con agua, y después se secó sobre Na2SO . El solvente se eliminó en vacío para proporcionar el éter, que se purificó mediante cromatografía instantánea. Procedimiento general l A una solución de éster en TF se agregó hidróxido de litio (3-4 equivalentes), agua, y metanol. La proporción de TF/agua/metanol es 4:1:1. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-1.5 h. 10% de solución de ácido cítrico se agregó para ajustar el pH entre 6-7. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró bajo presión reducida para dar el producto. Procedimiento general J A una solución agitada de una anilina (2 mmol) disuelta en DCM que contiene piridina (4 mmol) se agregó cloruro ácido (2.5 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se extrajo con DCM, se lavó con HCl 1M y salmuera, y evaporación seguidos por cromatografía en columna, la purificación dio la amida.
Procedimiento general K A una solución agitada de amina o anilina (1 mmol) disuelta en DCM que contiene trietilamina (4 mmol), se agregó un cloroformiato (1.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1-1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía para dar el carbamato. Procedimiento general L A una solución agitada de amina o anilina (1 mmol) disuelta en DCM que contiene DIEA (4 mmol) se agregó un ¡socianato (1.5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1-1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía para dar la urea. Procedimiento general M Una solución de un bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo (1 mmol) y Pd(PF3) (10% mol) en dioxano anhidro se desgasificó burbujeando gas de N2 en la solución durante 10 min. A esta se agregó alquenil-estaño (1.2 mmol) y la solución se desgasificó durante 10 min adicionales y después se calentó a 80°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó la solución de KF y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. El sólido precipitado se filtró y el residuo sólido en embudo con filtro se lavó con cantidades abundantes de acetato de etilo para retirar el producto. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, Hex. EtOAc) para proporcionar el producto combinado correspondiente. Este se hidrolizó como se describe en el procedimiento general C para producir el ácido. Procedimiento general N A una solución de un alqueno en metanol anhidro o acetato de etilo se agregó Pd/C (10% en peso) y la reacción se agitó durante 2-18 h bajo una atmósfera de gas de H2 (1 atmósfera). Para algunos sustratos alqueno, la reacción se realizó bajo presión de 3-4 atmósferas de gas de H2. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto reducido deseado. Los métodos generales anteriores están solamente para ilustración. Las condiciones alternas que pueden opcionalmente utilizarse incluyen: Uso de solventes alternativos, estequiometrías alternativas de reactivos, temperaturas de reacción alternativa y métodos alternativos de purificación. EJEMPLOS Los datos de LC-EM se obtuvieron usando la elución del gradiente en un sistema MUX™ paralelo, accionando cuatro bombas de CLAR binarias de Agua 1525, equipado con un detector UV-Vis de varios canales Mux-UV 2488 (registro a 215 y 254 nM) y de un muestreador Leap Technologies HTS PAL Auto usando una columna Sepax GP-C18 de 4.6x50 milímetro. Un gradiente de tres minutos se produjo a partir de 25% de B (97.5% de acetonitrilo, 2.5% agua, 0.05% de TFA) y 75% de A (97.5% de agua, 2.5% de acetonitrilo, 0.05% de TFA) a 100% de B. El sistema es interconectado con un espectrómetro de masa Waters Micromass ZQ usando ionización de electroaspersión. Todos los datos del EM se obtuvieron en el modo positivo a menos que se indique de otra forma. Los datos de H-RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian 400 MHz. Eiemplo E-1 Ácido 7-(4-te rc-buti l-f enoxi)- 1 -ciclopentilmetil- i soquinolina-3-carboxílico A una solución agitada de H-Tyr(O-terc-Bu)-OMe HCl (15 g, 52.1 mmol), NEt3 (13.1 g, 129.7 mmol) en 400 ml de DCM a 0°C se agregó cloruro ciclopentilacetilo (8.4 g, 57.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 45 min. Después la capa orgánica se lavó con agua, HCl 1.0 N y salmuera, después se secó sobre Na2SO4. la evaporación del solvente dio 19 g de amida, que se utilizó para la etapa adicional sin purificación. LCEM: 438 (M + 1)\ A una solución agitada de la amida anterior (19 g, 52.1 mmol) en 400 ml de DCM anhidro a 0°C se agregó cloruro de oxalilo (7.9 g, 63.1 mmol). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante otra hora. Después la mezcla de reacción se enfrió a -10°C y al FeCI3 anhidro (10.1 g, 62.3 mmol) se agregó una porción suficiente. Se continuó la agitación durante 12 h a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se trató con 200 ml de HCl 2.0 M durante 2 h. La capa orgánica se lavó separadamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO y se concentró bajo presión reducida. Se agregó metanol (400 ml) y H2SO4 concentrado (10 ml) al residuo espumoso y la reacción se calentó a reflujo durante 12 h, el metanol se evaporó y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml). La capa acuosa se basificó con NH OH (pH > 9) y se extrajo con DCM (2 X 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO , la evaporación del solvente dio 7.0 g de metiléster del ácido 1 -ciclopentilmetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-isoquinolina-3-carboxílico. LCEM: 288 (M + 1) + El compuesto anterior (7 g, 24.3 mmol) se disolvió en 200 ml de DCM, después se agregaron 8.8 g (48.6 mmol) de acetato de cobre (II) y 12.3 g (121 mmol) de OfNEt3. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.0 h, se filtró, y el filtrado se concentró seguido por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo y hexano para dar 6.6 g de metiléster del ácido 1-ciclopentilmetil-7-hidroxi-isoquínolina-3-carboxílico. LCEM: 286 (M + 1)\ 3.0 g (10.5 mmol) del fenol anterior, 2.7 g (15.7 mmol) de ácido 4-terc-butil fenilborónico, 1.9 g (10.5 mmol) de acetato de cobre (II) y 1 g de tamices moleculares comprimidos 4 se tomaron en 115 ml de DCM. A esta solución agitada se agregaron 5.3 g (115 mmol) de OfNEt3 y la agitación se continuó durante 12 h. la filtración y evaporación del solvente seguido por cromatografía en columna utilizó hexano y acetato de etilo como el eluyente dando 1.5 g de metiléster del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico. LCEM: 418 (M + 1)\ A una solución agitada de 1.5 g (3.6 mmol) de éster en 9.0 ml de TF y 2.16 ml de MeOH se agregó 2.16 ml de LiOHa 2 N a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 30 min y la mezcla se acidificó con HCl 1.0N (pH = ~3) y se extrajo con 2 X 25 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 1.37 g de compuesto de título como un sólido de color amarillo claro. 1H-RMN (400 MHZ, CDCI3): d 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (m, 2H). LCEM: 404 (M + 1) + . Ejemplo E-2 Metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{.7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡H-amino*r-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E-1 con metiléster HCl del ácido (2S)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico preparado a partir del ácido (2S)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico disponible comercialmente de acuerdo al procedimiento general A. Eiemplo E-3 Ácido 7-(rrar>s-4-terc-butil-ciclohexiloxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3- carboxílico 0.7 g (2.5 mmol) de metiléster del ácido 1 -ciclopentilmetil-7-hidroxi-isoquinolina-3-carboxílico (preparado en el ejemplo E-1), 3.0 g (5.0 mmol) de resina trifenilfosfina poliestireno (1.10 mmol/g) y se tomaron 0.42 g (2.7 mmol) de cis-4-terc-butilciclohexanol en 25 ml de DCM. A esto se agregó DIAD (0.6 g, 3.0 mmol) a 0o C. La mezcla de reacción se tomó durante 2 h. la filtración y evaporación del solvente seguido por cromatografía en columna utilizó hexano/acetato de etilo dando 0.75 g del producto, que se hidrolizó como se describe en el procedimiento general C para proporcionar 669 mg del compuesto de título como un sólido amarillo claro. LCEM: 410 (M + 1)\ Ejemplo E-4 Ácido 6- (4- tere- bu ti I -fe nox i)- 1 -ciclopentil meti I- i soq u i noli na- 3-carboxílico 12.5 g (54.3 mmol) de metiléster del ácido 2-amino-3-(3-hidroxi-fenil)-propiónico se hace reaccionar con ácido ciclopentilacético (6.97 g, 54.3 mmol) como se describe en el procedimiento general A. El compuesto se purificó utilizando la elución de gradiente con acetato de etilo en hexanos para producir 9.1 g de metiléster del ácido 2-(2-ciclopentil-acetilamino)-3-(3-hidroxi-fenil)-propiónico. LCEM 307 (M + 1) + . Una porción del material de la etapa previa (4.0 g, 13.1 mmol) se disolvió en 120 ml de DCM anhidro, y a esta se agregó ácido 4-terc-butilfenilborónico (2.0 equivalentes, 26.2 mmol, 4.66 g), acetato de cobre (II) (1.1 equivalentes, 14.4 mmol, 2.62 g), y 2.0 g de tamices moleculares pulverizado 4. A la mezcla agitada se agregó trietilamina (3.0 equivalentes, 39.3 mmol, 5.5 ml) y la reacción se llevó de acuerdo al procedimiento general G. La purificación cromatográfica el sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos proporcionando 2.50 g de metiléster del ácido 3-[3-(4-terc-butil-fenoxi)-fenil]-2-(2-ciclopentil-acetilamino)-propiónico. LCEM: 439 (M + 1) + . 1.77 g (4.07 mmol) de metiléster del ácido 3-[3-(4-terc-butil-fenoxi)-fenil]-2-(2-ciclopent¡l-acetilamino)-p rop ¡ónico se disolvió en 40 ml de tolueno anhidro y se agregó cloruro de fosforilo y la mezcla se calentó a 90°C durante varias horas y después se enfrió. El solvente y exceso de reactivo se eliminó y el residuo se purificó vía cromatografía en columna en sílice eluyendo con 20-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 380 mg del producto ciclizado, metiléster del ácido 6-(4-terc-butil-fenox¡)-1-ciclopent¡lmet¡l-3,4-dihidro-isoquinol¡na-3-carboxílico. LCEM 421 (M + 1) + . El producto de la reacción previa (380 mg, 0.91 mmol) se disolvió en 9 ml de DCM seco y trietilamina (5.0 equivalentes, 4.53 mmol, 0.63 ml) y se agregó acetato de cobre (II) (2.2 equivalentes, 1.99 mmol, 362 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La solución se concentró y purificó vía cromatografía en columna en sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos para proporcionar 378 mg de metiléster del ácido 6-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico. LCEM 419 (M + 1)J El material anterior se tomó en su totalidad (378 mg, 0.905 mmol) e hidrolizó de acuerdo al procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco (365 mg). LCEM 405 (M + 1) + . Ejemplo E-5 Metiléster HCl del ácido 2(R)-amino-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico A una suspensión de metiléster HCl del ácido (2R)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico (14.0 g, 46.59 mmol) (se preparó a partir de ácido (2R)-am¡no-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico disponible comercialmente) en DCM (250 ml) se agregó NaHCO3 (9.78 g, 116.49 mmol), agua (100 ml). La solución se agitó durante 10 min y se agregó Boc-anhidro (12.20 g, 55.91 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La capa orgánica se separó y lavó con salmuera, se secó (Na2SO ) y concentró bajo presión reducida para dar 17.0 g de metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(R)-terc-butoxicarboniiamino-propiónico. Se trataron 15.0 g (41.17 mmol) de metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(R)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico con tributil-isopropenil-estanano (17.88 g, 54.07 mmol) y Pd(PF3)4 (4.8 g, 4.15 mmol) como se describe en te procedimiento general M para proporcionar 8.50 g de metiléster del ácido 2(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico. Se trataron 8.50 g de metiléster del ácido 2(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico con Pd/C y gas de H2 (1 atmósfera) mediante el procedimiento general N para proporcionar 8.20 g de metiléster del ácido 2(R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se trató con HCl/dioxano (4.0 M) para proporcionar 7.10 g del compuesto de título. Eiemplo E-6 HCl de metiléster del ácido 2(S)-amino-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Compuesto E-5.
Ejemplo E-7 Ácido 7-(4 -tere- butil-fenoxi)-1-( te tra hidro -piran -4-il)-isoquinolina- 3-carboxílico El compuesto de título se sintetizó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Compuesto E-1 con la excepción de cloruro de tetrahidro-piran-4-carbonilo se utilizó en vez de cloruro de ciclopentilacetilo. Ejemplo E-8 Ácido 1-ciclopentilmetil-7-(4-iso ropil-ciclohexilox¡)-isoquinolina-3-carboxílico A una solución del Compuesto E-1 (1.0 mmol) en TF se agregó 4-isopropil ciclohexanol (1.5 mmol), resina trifenil fosfina poliestireno (1.10 mmol/g, 2.50 mmol), y DIAD (2 mmol) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, Hexanos/EtOAc para proporcionar metiléster del ácido 1-ciclopentilmetil-7-(4-isopropil-ciclohexiloxi)-isoquinolina-3-carboxílico. Este éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo E-9 Ácido 1-ciclopentilmetil-7-(4-trans-etil-ciclohexiloxi)-isoquinolina- 3-carboxílico El compuesto de título se preparó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Compuesto E-8 con la excepción que se utilizó 4-cis-4-etil-ciclohexanol. Eiemplo E-10 Ácido 7-(4-terc- butil fe noxi)-isoquinolina-3-carboxílico A una solución de 2-terc-butiléster del ácido (3S)-7-hidroxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico (1.47 g, 5.0 mmol) en DMF seco (25 ml) a temperatura ambiente, se agregó yodometano (1.2 equivalentes, 6.0 mmol, 0.37 ml) y diisopropiletilamina (1.5 equivalentes 7.5 mmol, 1.31 ml) en sucesión, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3-4 horas, en tal punto el análisis de LC/EM mostró la presencia del producto. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y los extractos de DCM combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en sílice (acetato de etilo/ hexanos) para proporcionar 2-terc-bitiléster 3-metiléster del ácido (3S)-7-hid roxi-3, 4-d ihidro-1H-isoquinolina-2, 3 -dicarboxílico (1-13 g). LCEM: 308 (M + 1)\ El fenol anterior (1.20 g, 3.91 mmol) se hace reaccionar con ácido 4-(terc-butil)fenilborónico (1.6 equivalentes, 6.26 mmol, 1.11 g), acetato de cobre (II) (1.0 equivalentes 3.91 mmol, 710 mg) como se describe en el procedimiento general G. La cromatografía en columna Instantánea en sílice (acetato de etilo/hexanos) proporcionó 750 mg del producto deseado, 2-terc-butiléster 3-metiléster del ácido (3S)-7-(4-terc-butilfenoxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2,3-dicarboxílico. LCEM: 440 (M + 1)J Una porción del material descrito antes (400 mg, 0.91 mmol) se colocó en un vial de 4 dram seco que contiene una barra de agitación magnética, y se trató con una solución 4N de HCl anhidro en 1,4-dioxano (1.0 ml, 4.0 mmol, 4.4 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, hasta que se competa por TLC. El solvente y HCl residual se eliminó bajo vacío y el producto crudo, metiléster del ácido (3S)-7-(4-terc-but¡lfenoxi)-1 ,2,3, 4-tetra hid roisoqu ino lin a-3-carboxí lico hidrocloruro, se utilizó sin purificación adicional. LCEM: 340 (M + 1)J El producto crudo anterior se disolvió en 18 ml de tolueno seco y se agregó DDQ (3.0 equivalentes, 2.73 mmol, 620 mg) en una sola porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se colocó directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar 229 mg de, metiléster del ácido 7-(4-terc-butilfenoxi)-isoquinolina-3-carboxílico. Una porción del éster (208 mg, 0.62 mmol) se hidrolizó como se describe en el procedimiento general C para proporcionar 199 mg del compuesto de título como un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHZ, CDCI3): d 8.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (m, 2H). LCEM: 322 (M + 1) + . Eiemplo E-11 Terc-butiléster del ácido *(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-aminol-acético El compuesto de título se preparó tratando el 5-bromo-tiofen-2-carboxialdehído con terc-butiléster del ácido amino-acético mediante el procedimiento general E. Eiemplo E-12 Metiléster del ácido r(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-aminol-acético El compuesto de título se preparó tratando el 5-bromo-tiofen-2-carboxialdehído con metiléster del ácido amino-acético mediante el procedimiento general E. Eiemplo E-13 Metiléster del ácido f(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino1-acético El compuesto de título se preparó tratando el 4-bromo-tiofen-2-carboxialdehído con metiléster del ácido amino-acético mediante el procedimiento general E. Ejemplo E-14 Metiléster del ácido f(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-aminol-acético El compuesto de título se preparó tratando el 5-metil-tiofen-2-carboxialdehído con metiléster del ácido amino-acético mediante el procedimiento general E. Ejemplo 1 Ácido 2(S)-{"7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonip-amino*r-3-(5-feniltiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E- 2 con ácido fenilborónico mediante el procedimiento general D para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil- fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboníl]-amino}-3-(5-feniltiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 624 (M + 1) + . Ejemplo 2 Ácido 2(S)-(f7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-ca rbo ni ll-am i no)-3-[5-(4-trif I uorometi l-fen il)tiofen-2-i II-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E-2 con ácido 4-trifluorofenilborónico mediante el procedimiento general D para producir metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-trifluorometil-fenil)tiofen-2-il]-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. LCEM: 702 (M + 1) + .
Eiemplo 3 Metiléster del ácido 2(S)-(r7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 ciclopent¡lmet¡l-isogu¡nolin-3-carbon¡n-amino*-3-(5-ciclopent-1-enil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E- 2 con ácido ciclopenten-1-ilborónico mediante el procedimiento general D. LCEM: 638 (M + 1) + .
Ejemplo 4 Ácido 2(S)-(f7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina- 3-carbon¡p-amino)-3-(5-ciclopent-1-en¡l-tiofen-2-il)-prop¡ónico El Ejemplo 3 se hidrolizó mediante el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. LCEM: 624 (M + 1) + . r Ejemplo 5 Metiléster dej ácido 2 (S)-.f7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 - ciclopentilmet¡l-isoquinolina-3-carbonil1-amino)-3-(5-ciclopentil- tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó mediante el tratamiento del Ejemplo 3 con Pd/C y gas de H2 (1 atmósfera) mediante el procedimiento general N. LCEM: 640 (M + 1) + . Ejemplo 6 Ácido 2( S)-("7-(4-terc-b uti l-fen oxi)- 1 -ciclope ntilmet i I- i soq u inol ina- 3-carbonin-amino*.-3-(5-ciclopentil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó mediante hidrólisis del Ejemplo 5 mediante el procedimiento general C. LCEM: 626 (M + 1) + . Eiemplo 7 Ácido 2(S)-(f7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina- 3-ca rbon ¡ll-amino)-3-(5-furan-3-¡l-tiofen-2-il)-propión ico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E- 2 con ácido furan-3-borónico para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina- 3-carbonil]-amino}-3-(5-furan-3-il-tiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. LCEM: 624 (M + 1) + . Eiemplo 8 Ácido 2(S)-(f7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-c¡clopentilmetil-isoquinolina- 3-carbonin-amino>-3-f5-(4-isopropilfenil)-tiofen-2-illpropiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E-2 con ácido 4-isopropilfenilborónico para producir metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-isopropifenil)-tiofen-2-il]propiónico. El éster se hidrolízó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 676 (M + 1) + . Eiemplo 9 Ácido 2(S)-{r7-(4-terc-butil-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil-isogu inol ina-3-carbonil1-amino~r-3-(5-vinil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E-2 con tributil vinil estanano y Pd(PF3)4 mediante el procedimiento general M para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-viniltiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 584 (M + 1) + .
Ejemplo 10 Ácido 2(S)-('7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina- 3-carbonill-amino*f-3-(5-p-tolil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E-2 con ácido 4-metilfenilborónico mediante el procedimiento general D para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-p-tolil-tiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 648 (M + 1) + . Eiemplo 11 Ácido 2(S)-{"7-(4-terc-but¡l-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina- 3-carbonip-amino~.-3-.5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-ip-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el Compuesto E-2 con ácido 4-clorofenilborónico mediante el procedimiento general D para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 668 (M + 1) + . Eiemplo 12 Ácido 2(S)-("7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopent i Imetil-isoguinolina-3-carbonil1-amino)-3-(5-etil-tiofen-2-il)-propión¡co El compuesto de título se preparó mediante el tratamiento del Ejemplo 9 con Pd/C y H2 (1 atmósfera) mediante el procedimiento general N. LCEM: 586 (M + 1) + . Eiemplo 13 Ácido 2 (S)-(í7-(4-terc-b uti l-fen oxi)- 1 -ciclopent i Imetil-isoqu i nolin a- 3-carbon¡p-amino)-3-furan-2-il-propiónico El Compuesto E-1 (0.050 g (0.012 mmol) se hace reaccionar con metiléster HCl del ácido (2S)-amino-3-furan-2-il-propiónico (0.038 g, 0.018 mmol, preparado a partir del ácido (2S)-amino-3-furan-2-il-propiónico disponible comercialmente) como se describe en el procedimiento general A para proporcionar 0.066 g de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-furan-2-il-propiónico. El éster resultante se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar 0.060 g del compuesto de título.
LCEM: 542 (M + 1) + . Ejemplo 14 Ácido 2(S)-{"7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡l1-amino)-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico El compuesto de título se preparó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Ejemplo 13 con la excepción que se utilizó metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico (preparado a partir del ácido 2(S)-amino-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico disponible comercialmente).
El éster resultante se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 620 (M + 1) + . Ejemplo 15 Terc-butiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-r7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- ¡soq uinolina-3-ca rbonin-amino*r-acético El Compuesto E-11 (0.060 g, 0.195 mmol) se trató con el Compuesto E-1 (0.079 g, 0.195 mmol) mediante el procedimiento general A para proporcionar 36 mg del compuesto de título.
LCEM: 693 (M + 1) + . Eiemplo 16 Ácido 2 (S)-("7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentil meti l-isoqu i nolin a- 3-carbonill-amino*.-3-(3,5-difluorofenil-propiónico El compuesto de título se preparó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Ejemplo 13 con la excepción que se utilizó metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-3-(3,5-difluorofenil)-propiónico (preparado a partir del ácido 2(S)-Amino- 3-(3,5-difluorofenil)-propiónico disponible comercialmente). El éster resultante se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 588 (M + 1)J Eiemplo 17 Ácido r.7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonill-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino1-acético El Compuesto E-14 se trató con el Compuesto E-1 mediante el procedimiento general A para producir metiléster del ácido [[7- (4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético, que durante la hidrólisis del procedimiento general C proporcionó el compuesto de título. LCEM: 572 (M + 1) + . Eiemplo 18 Metiléster del ácido ((5-bromo-tiofen-2-ilmet¡l)-"7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡H-amino)-acético El Compuesto E-12 se trató con el Compuesto E-1 mediante el procedimiento general E para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 651 (M + 1) + . Eiemplo 19 Ácido ((4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-í7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmet¡l-isoqu¡nol¡na-3-carbon¡p-amino".-acético El Compuesto E-13 se trató con el Compuesto E-1 mediante el procedimiento general A para producir metiléster del ácido {(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, que durante la hidrólisis del procedimiento general C proporcionó el compuesto de título.
LCEM: 637 (M + 1) + Eiemplo 20 Ácido ((5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-*7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonill-amino -acético El Ejemplo 18 se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 637 (M + 1) + . Eiemplo 21 Ácido benzof bltiofen-3-il-f "7- (4 -tere- butil -fe noxi)-1 -c¡clopentilmetil-isoquinolina-3-carbonip-amino*r-acético El compuesto de título se preparó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Ejemplo 13 con la excepción que se utilizó metiléster HCl del ácido amino-benzo[b]tiofen-3-il-acético (obtenido del ácido amino-benzo[b]tiofen-3-il-acético disponible comercialmente). El éster resultante se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 594 (M + 1) + . Eiemplo 22 Ácido 2 (S)-([7-(4-te rc-buti l-fen oxi )-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonill-amino*f-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico El compuesto de título se preparó mediante el procedimiento análogo usado para preparar el Ejemplo 13 con la excepción que se utilizó el metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico (obtenido del ácido 2(S)-amino-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico disponible comercialmente). El éster resultante se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 570 (M + 1)\ Ejemplo 23 Ácido 2(S)-([7-(4-te rc-butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil- i soquinolina- 3-carbonin-am¡no)-3-(5-propeniltiofen-2-il)-propiónico Compuesto E-2 se trató con tributil-propenil-estanano mediante el procedimiento general M para producir metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propeniltiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 598 (M + 1) + .
Eiemplo 24 Ácido 2(S)-(f7-(4-terc- butil -fe noxi)-1-ci clopentilmet il-isoquinolina- 3-carbonil1-amino~.-3-(5-propiltiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó tratando el metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propeniltiofen-2-il)-propiónico (preparado en el Ejemplo 23) con Pd/C y H2 (1 atmósfera) mediante el procedimiento general N para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4 -te rc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- i soquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propiltiofen-2-il)-propiónico.
El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 600 (M + 1)+.
Ejemplo 25 Ácido 2(S)-{ "7- (4 -te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentil metil-isogu i nolina- 3-carbon¡n-amino|-3-(5-(3,3-dimetil-but-1-enil)-tiofen-2-ip-propiónico El Compuesto E-2 se trató con tributil-(3,3-dimetil-but-1-enil)-estanano mediante el procedimiento general M para producir metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- i soquinol¡na-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-(3,3-d¡metil-but-1 -enil)-tiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 640 (M + 1)\ Eiemplos 26 Metiléster dej ácido 2 (S)- 7-(4-te rc-buti I-fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonill-amino*r-3-"5- (hidroximetiltiofen-2-ill-propiónico (eiemplo 26): A una solución de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ci clopentilmet i I- isoqui nolin a-3-carbonil] -ami no}-3-( 5-viniltiofen-2-il)-propiónico (preparada en el Ejemplo 9) (0.650 g, 1.09 mmol) en acetona:agua se agregó metilmorfolina-N-óxido (0.340 ml) y tetróxido osmio (2 cristales). La solución se agitó a 0°C durante 1.5 h. se agregó acetato de etilo y se extrajo con una solución de Na2S2O4 (saturado), salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró bajo presión reducida para dar 0.600 g de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(1,2-dihidroxi-etil)-tiofen-2-il]-propiónico. A una solución de este metiléster (0.600 g, 0.954 mmol) en TF:agua (1:1, 7 ml) se agregó NalO4 (0.816 g, 3.817 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h. Se agregó EtOAc y la capa orgánica separada y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), y concentró bajo presión reducida para dar el producto como un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, Hex:EtOAc) para dar 0.220 g de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- i soqu i nolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(form il-t iofen-2-il]-propiónico. A una solución de este metiléster (0.060 g, 0.100 mmol) en metanol anhidro (1.5 ml) se agregó NaBH (15 mg) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 20 min. LCEM mostró aproximadamente 25% de reducción del grupo éster en el producto deseado al alcohol. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílice, Hex.EtOAc) para producir 22 mg de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-te rc-buti l-f en oxi)- 1 -ciclopentílmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(hidroximetiltiofen-2-il]-propiónico (Ejemplo 26). Ejemplo 26-LCEM: 602 (M + 1f. Eiemplo 27 Ácido 2 (S)- 7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentilmetil-isoguinolina-, 3-carbonip-amino)-3-.5-(hidroximetiltiofen-2-ip-propiónico Este se preparó mediante la hidrólisis del Ejemplo 26 mediante el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. LCEM: 588 (M + 1) + . Ejemplo 28 Ácido 2(S)-(f7-(4 -tere- butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmet il-isoguinolina-3-carbonin-amino>-3-í5-(metil-tiofen-2-in-propiónico A una solución del Ejemplo 26 (0.060 g, 0.100 mmol), se agregó 4 A MS y TMSCI (0.076 ml). A esta se agregó NaBH3CN (0.038 g, 0.601 mmol) a 0°C. La solución se calentó a ta y agitó durante 18 hr. La mezcla de reacción cruda se purificó by cromatografía instantánea (sílice, Hex.EtOAc) para proporcionar 8.5 mg de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(metil-tiofen-2-il]-propiónico. Este éster se hidrolizó by el procedimiento general C para proporcionar 5.0 mg del compuesto de título. CLEM: 572 (M + 1) + . Eiemplo 29 Ácido 2(S)-{"7-(4-terc-butil-fenox¡)-1-c¡clopentilmetil-¡soquinolina-3-ca rbon ill-amino>-3-(5-isopropeniltiofen-2-il)-propión ico El compuesto de título se preparó por el tratamiento del Compuesto E-2 con tributil-isopropenil-estanano y Pd(PPh3)4 según lo descrito en el procedimiento general M para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5- isopropeniltiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título.
CLEM: 598 (M + 1)\ Eiemplo 30 Ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi )-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonill-amino*.-3-(5-isopropiltiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó por el tratamiento de metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropeniltiofen-2-il)-propiónico (preparado en el Ejemplo 29) con Pd/C y gas de H2 (1 atm) por el procedimiento general N para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino]-3-(5-isopropiltiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 600 (M + 1) + . Eiemplo 31 Ácido 3-(5-bromo-tiof en-2-i I )-2(R)-([7-(4-te rc-buti l-fenoxi)-1 -ciclopent¡lmetil-isoquinolina-3-carbonill-amino)- ropiónico El compuesto E-1 (0.150 g, 0.37 mmol) se hizo reaccionar con metiléster del ácido HCl (2R)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico (0.145 g, 0.482 mmol), preparado a partir del ácido (2R)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico disponible comercialmente según lo descrito en el procedimiento general A para proporcionar 0.180 g de metiléster del ácido 3-(5-bromo- tiofen-2-il)-2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboníl]-amino}-propiónico. Este éster resultante se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar 0.158 g del compuesto de título. CLEM: 637 (M + 1) + . Eiemplo 32 Ácido 2(R)-{" 7-(4-te rc-buti l-fen ox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoq u i nolin a-3-carbon¡ll-amino*.-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto E-1 se trató con metiléster del ácido 2(R)-amino-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propiónico (obtenido a partir de ácido 2(R)-amino-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propiónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para obtener metiléster del ácido 2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoq u ¡noli na-3-carbonil]-amino}-3-(5-cloro-tiofen-2-¡l)-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. CLEM: 592 (M + 1) + . Eiemplo 33 Ácido 2 (S)-(f7-(4-te rc-buti l-f en oxi)- 1 -ciclopentil meti l-isoqu i noli na-3-carbonill-amino>-3-(5-cloro-furan-2-il)-propiónico El compuesto E-1 se trató con metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-3-(5-cloro-furan-2-il)-propiónico (obtenido a partir de ácido 2(S)-amino-3-(5-cloro-furan-2-il)-propiónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para obtener metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1- ciclopentilmetil-isoqu inol ina-3-carbonil]-amino}-3-(5-cloro-f ura n-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. CLEM: 576 (M + 1) + . Eiemplo 34 Ácido 2(S)-(r7-(4-terc-butil-fenox¡)-1 -ciclopent ilmet il-isoquinolina-3-carbonil-amino"f-3-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-propión¡co El compuesto E-1 se trató con metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-3-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-propiónico (obtenido de ácido 2(S)-amino-3-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-propiónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para obtener metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-dícloro-tiofen-3-il)-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. CLEM: 626 (M + 1) + .
Eiemplo 35 Ácido (5-b romo-tiofen-2-i I) -f"7-(4-te rc-buti l-fen oxi )-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonin-amino*r-acético El compuesto E-1 se trató con metiléster del ácido amino-(5-bromo-tiofen-2-il)-acético (obtenido de ácido amino-(5-bromo-tiofen-2-il)-acético disponible comercialmente) por el procedimiento general A para obtener metiléster del ácido (5-bromo-tiofen-2-il)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. CLEM: 622 (M + 1)J Eiemplo 36 3-(5-Bromo-furan-2-il)-2(S)-(r7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil1-amino>- ropiónico ácido El compuesto E-1 se trató con metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-(5-bromo-furan-2-il)-propiónico (obtenido de ácido 2(S)-a mi no-(5-b rom o-furan-2-il)-prop iónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para obtener metiléster del ácido 3- (5-b rom o-f ura n-2-il)-2(S)-{[7-(4-terc-b uti I-fe noxi)-1 -ciclopentil meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para obtener el compuesto de título. CLEM: 620 (M + 1) + . Eiemplo 37 Ácid o 3-(5-bromo-t iof en -2-il) -2 (S)-{"7-(4-t ran s-te rc-buti 1-c icio hexil oxi) -1-ciclopent¡lmetil-isoqu¡nolina-3-carbon¡n-amino}-propiónico El compuesto E-3 se trató con metiléster HCl del ácido (2S)-amíno-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico (preparado a partir de ácido (2S)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para proporcionar metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-aminoj-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título.
CLEM: 642 (M + 1) + . Ejemplo 38 Ácido 3-(5-bromo-tiofen-2 -i l)-2.S)-f.6-,4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡n-amino*r-propiónico El compuesto E-4 se trató con metiléster HCl del ácido (2S)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico (preparado a partir de ácido (2S)-amino-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-propiónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para proporcionar metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{[6-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 636 (M + 1) + . Eiemplo 39 Ácido 2(S)-{*7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmet¡l-isoquinolina-3-carbonil*|-amino*r-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico Se trató metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico (preparado en el Ejemplo 37) con tributil-isopropenil-estanano y Pd(PPh3)4 por el procedimiento general M para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1 -ciclope ntilmetil-isoqu inolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 604 (M + 1) + .
Ejemplo 40 Ácido 2(S)-{r7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonip-amino)-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico Se trató metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1 -ciclopentilmetil-isoq uinolina-3-carbon¡l]-am¡no}-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico (preparado en el Ejemplo 39) con Pd/C y H2 (1 atmósfera) por el procedimiento general N para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1 -ciclopentilmetil-isoq u ino lina- 3-carbonil]-ami no}-3- (5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 606 (M + 1) + . Eiemplo 41 Ácido 2 (S)-f'7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentil meti l-isoqu i noli na-3-carbon¡p-am¡no~.-3-(5-isopropil-furan-2-il)-propiónico Una solución del compuesto E-1 (1 mmol) en DMF se trató con metiléster HCl del ácido 2(S)-amino-3-(5-bromo-furan-2-il)-propiónico (1.2 mmol, preparado a partir de ácido 2(S)-Amino-3-(5-bromo-furan-2-il)-propiónico disponible comercialmente) por el procedimiento general A para producir metiléster del ácido 3-(5-bromo-furan-2-il)-2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino) -propiónico. El bromuro anterior (1 mmol) se trató con tributil-isopropenil-estanano (1.5 mmol) y Pd(PPh3)4 (10% mol) por el procedimiento general M para producir metiléster del ácido 2(S)- {[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropenil-furan-2-il)-propiónico. El alqueno anterior se redujo por el procedimiento general N para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxí)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-furan-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título.
CLEM: 584 (M + 1)J Eiemplo 42 Ácido 2(S)-(H-ciclopentilmet¡l-7-(4-isopropil-ciclohexiloxi)-isoquinolina-3-carbonin-amino*f-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó por el tratamiento del Compuesto E-8 (1 mmol) con E-6 (1.20 mmol) por el procedimiento general A para producir metiléster del ácido 2(S)-{[1-ci clopentilmet il-7-(4-isopro pil-ciclohexiloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 592 (M + 1) + . Eiemplo 43 Ácido 2(R)-([7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopent¡lmetil-isoqu¡nol¡na-3-carbonill-amino>-3-(5-¡sopropiltiofen-2-il)-propiónico Se hizo reaccionar 0.370 g (0.570 mmol) de metiléster del ácido3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico (preparado en el Ejemplo 31) con tributil-isopropenil-estanano (0.330 g, 0.997 mmol) y Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.057 mmol) por el procedimiento general M para producir 0.295 g del producto de alqueno acoplado. El alqueno resultante (95 mg) se redujo según lo descrito en el procedimiento general N para proporcionar 84 mg de metiléster del ácido 2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino]-3-(5-isopropiltiofen-2-il)-propiónico. Este éster (75 mg) se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar 65 mg del compuesto de título como un sólido de color blanco. H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.85 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.00 (d, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.93 (d, 1 H), 3.45 (d, 2 H), 2.97 (m, 3 H), 2.27 (m, 1 H), 1.58 (m, 6 H), 1.34 (m, 9 H), 1.21 (m, 8 H). CLEM: 600 (M + 2) + . CLEM: 600 (M + 1) + . Eiemplo 44 Ácido 2(S)-{"7-(4-terc-butil-fenoxi)-isoquinolina-3-carboniH-am¡no)-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó por el tratamiento del compuesto E-10 (1 mmol) con el Compuesto E-6 (1.2 mmol) por el procedimiento general A para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título.
CLEM: 517 (M + 1) + . Eiemplo 45 Ácido 2(S)-(ri-ciclopentilmetil-7-(4-trans-etil-ciclohexilox¡)-isoquinolina-3-carbonill-amino>-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico El compuesto de título se preparó por el tratamiento del compuesto E-9 (1 mmol) con el compuesto E-6 (1.20 mmol) por el procedimiento general A para producir metiléster del ácido 2(S)-{[1 -ciclo pe ntilmet il-7-(4-etil-ciclohexiloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 578 (M + 1) + . Eiemplo 46 Ácido 2 (S)-(H -ciclope ntilmet i l-7-(4-isop rop i l-fen oxi)-isoquinol¡na-3-carbonilo-amino*r-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico Se trató metiléster del ácido 1 -ciclopentilmetil-7-hidroxi-isoquinolina-3-carboxílico (preparado en el ejemplo E-1) con ácido 4-isopropilfenilborónico por el procedimiento general G para producir metiléster del ácido 7-(4-isopropil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el ácido 7-(4-isopropil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico.
Esté ácido se acopló con el Compuesto E-6 por el procedimiento general A para producir metiléster del ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmetil-7-(4-isopropil-fenoxi)-isoquinolina-3-carbonil-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 586 (M + 1)J Eiemplo 47 Ácido 2(S)- 7-(4- tere- butil -fe noxi)-1-( tetrahidro -piran -4-i I)- ¡soquinolina-3-carbonip-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico Este se preparó por el tratamiento del compuesto E-7 con el compuesto E-6 para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-te rc-buti I-fe noxi)-1 -(tetra hidro- pira n-4-i I )-isoqu i nolin a-3-ca rbon il]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 602 (M + 1) + . Eiemplo 48 Ácido 2(S)-{ *6-(4-terc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil-isogu i nolin a-3-carbonill-amino>-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico Se trató metiléster del ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{[6- (4-terc-but ¡l-fen oxi)- 1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico (preparado en el Ejemplo 38) con tri buti I-isopropenil-estanano y Pd(PPh3)4 según lo descrito en el procedimiento general M para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[6-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3- carbonil]-amino}-3-(5-isopropenil-tiofen-2-il)-propiónico. Este se trató con Pd/C y H2 (1 atmósfera) por el procedimiento general N para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[6-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título.
CLEM: 600 (M + 1) + . Eiemplo 49 Ácido 2(S)-(*7-(4-terc-butil-fen¡l)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonip-amino)-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico Se hidrolizó metiléster del ácido 1-ciclopentilmetil-7-hidroxi-isoquinolina-3-carboxílico (preparado en el Ejemplo E-1) por el procedimiento general C para proporcionar ácido 1-ciclopentilmetil-7-hidroxi-isoquinolina-3-carboxílico. Este ácido (1 mmol) se acopló al el Compuesto E-6 para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-[(1 -ciclopentilmetil-7-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo)am¡no]-3-(5-isoprop¡l-tiofen-2-il)-propiónico. A una solución agitada del fenol anterior (1 mmol), se agregó Et3N (2 mmol) y DMAP (cat.) en DCM, seguido por el exceso de anhídrido trifiuorometansulfónico (2 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a ta durante 30 min. La capa orgánica se separó, lavó con ácido cítrico, agua, salmuera, se secó (Na2SO ) y concentró bajo presión reducida para proporcionar el triflato deseado que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. El triflato anterior (1 mmol) se trató con ácido 4-terc-butilfenilborónico (2 mmol), Pd(PPh3)4 (0.05 mmol) y solución de 2N Na2CO3 (3 mmol) por el procedimiento general D para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenil)-1 -ciclopent i lmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico. Este éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 584 (M + 1) + . Eiemplo 50 Ácido 2(S)-("7-(4-terc-butil-benzoil)-1-ciclopentilmetil-isoq u ¡noli na-3-carbonill-ami no)- 3- (5- i so propil -tiof en -2-il) -propiónico Se agregaron triflato del Ejemplo 49 (1 mmol), ácido 4-terc-butilfenilborónico (1.40 mmol), PdCI2(dppf) (10% mol), carbonato de potasio (3 mmol), y Nal comprimido (3 mmol) a un matraz secado con llama. El matraz fue enjuagado con gas de CO y después se cargó con anisol. La mezcla se calentó a 80°C durante 48 h bajo una atmósfera de CO. La mezcla de reacción se enfrió a ta, filtró, y lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, Hexanos.EtOAc) para proporcionar metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-benzoil)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico puro. El éster se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 612 (M + 1) + . Eiemplo 51 Ácido 3-(5-acetil-tiofen-2-il)-2(S)- 7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopent i lmetil-isoquinolina-3-carbonin-amino)-propiónico El Compuesto E-2 (1.0 g, 1.53 mmol) se trató con t ri b uti l-( 1 -etoxi-vinil)-estanano (0.83 g, 2.3 mmol), y Pd(PPh3)4 (0.177g, 0.15 mmol) por el procedimiento general M para producir 0.600 g de metiléster del ácido 3-(5-acetilo-tiofen-2-il)-2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico. El éster (20 mg) se hidrolizó por el procedimiento general C para proporcionar el compuesto de título. CLEM: 600 (M + 1)\ Eiemplo 52 [1-(5-isopropil-tiofen-2-ilmetil)-(2R)-metansulfonilamino-2-oxo-etill-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoguinolina-3-carboxílico A una solución del Ejemplo 43 (0.150 g, 0.250 mmol) en DCM se agregó cloruro de oxalilo (0.063 g, 0.50 mmol) y la solución se agitó durante 45 min. La solución se concentró y el sólido se secó al vacío. Se agregó el sólido se disolvió en DCM y metansulfonamida (0.070 g, 0.750 mmol) seguido por NEt3 (0.100 ml, 0.750 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La solución se concentró y purificó por cromatografía instantánea (sílice, DCM:MeOH) para proporcionar 7 mg del compuesto de título.
CLEM: 677 (M + 1) + . Eiemplo 53 '1-(5-isopropil-t¡ofen-2-ilmetil)-(2S)-metansulfonilamino-2-oxo-etill-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoguinolina-3-carboxílico Se agregó CDl (0.085 g, 0.526 mmol) a una solución del Ejemplo 30 (0.105 g, 0.17 mmol) en THF y la reacción se agitó a ta durante 6 h. A esta se agregó una solución de metansulfonamida (0.035 g, 0.36 mmol) y DBU (0.040 g, 0.26 mmol) en THF y la reacción se calentó a 60°C durante 3 h y se agitó a ta durante 3 h. La solución se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 52 para proporcionar 8 mg del compuesto de título. CLEM: 677 (M + 1)J Eiemplo 54 ri-benciloxicarbamo¡l-2-(5-isopropil-tiofen-2-il)-etill-amida del ácido 7- (4 -te rc-buti l-fen ox¡)-1 -ciclope nti I meti l-isogu i nolin a- 3-carboxílico Una solución del Ejemplo 43 (0.090 g, 0.150 mmol) en DMF se trató con clorhidrato de o-bencilhidroxilamina (27 mg, 0.165 mmol), HBTU (0.063 g, 0.165 mmol), y DIEA (0.150 ml, 0.829 mmol) por el procedimiento general A. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, Hexanos:EtOAc) para proporcionar 74 mg del compuesto de título. CLEM: 705 (M + 1) + .
Ejemplo 55 p-hidroxicarbamoil-2-(5-isopropil-t¡ofen-2-il)-etill-amida del ácido 7-(4-terc-but¡l-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico El ejemplo 54 (68 mg, 0.09 mmol) se trató con H2 (1 atmósfera) y Pd/C por el procedimiento general N. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, CH2CI2:CH3OH) para proporcionar 6 mg del compuesto de título. CLEM: 615 (M + 1)\ Análisis Biológico Los siguientes métodos de ensayo se pueden utilizar para identificar los compuestos de fórmula (I o X), los cuales son efectivos en la antagonización de la función del factor IX. Los compuestos de fórmula (I o X) que son efectivos en la antagonización de la función del factor IX, pueden ser inhibidores de la trayectoria de coagulación intrínseca. Procedimiento de Ensayo General Factor IXa de Florescencia Basado en el Análisis Molecular: Para determinar el Cl50 de los compuestos de fórmula (I o X) en relación al factor IXa, se incubaron las soluciones de 12 µl de los compuestos de fórmula (I o X) a varias concentraciones (concentración final de 2% DMSO) durante 10 minutos a la temperatura ambiente, con una solución de 24 µl de FlXa (HCIXA-0050 Haemotologic Technologies Inc. Essex Junction, VT; 3.9 unidades/ml) en el amortiguador que contiene 80% etilenglicol, 10 mM CaCI2, 200 mM NaCI, y 100 mM Tris (pH 7.4) donde la solución de 24 µl de FlXa tiene una actividad de 3.9 unidades/ml. La reacción fue iniciada por la adición de 12 µl de 0.5 mM de sustrato de FlXa (Pefa-10148 de Pentapharm Basel, Suiza; monoacetato de metil sulfonil-D-ciclohexilglicil-glicil-arginina-7-amino-4-metilcoumarida, disponible de Centerchem, Inc.).
Después de incubar la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente, la placa fue leída en un lector de placa de florescencia Spectromax Gemini con excitación de longitud de onda de 340 nm y la emisión de longitud de onda de 440 nm. De las concentraciones variantes del compuesto de prueba, entonces se calcula el Cl50. Factor Xla Cromogénico Basado en el Ensayo Molecular Basado: Para determinar el Cl50 de los compuestos de fórmula (I o X) en relación al factor Xla, se incubaron las soluciones de 20 µl de los compuestos de fórmula (I o X) a varias concentraciones (concentración final del 2% DMSO) durante 10 minutos a temperatura ambiente, con una solución de 10 µl de FXIa (HCXIA-0160 de Haemotologic Technologies Inc. Essex Junction, VT) en un amortiguador que contiene 50 mM de Tris (pH 7.4) y 150 mM NaCI donde la solución de 10 µl de FXIa tuvo una actividad de 2 unidades/ml, y 150 µl de amortiguador. La reacción fue iniciada por la adición de 20 µL 10 mM de sustrato de FXIa (Pefa-3371 de Pentapharm Basel, Suiza; monoacetato de Pyr-Phg-Arg-pNA, disponible de Centerchem, Inc.). Después de incubar la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente, la placa fue leída en un lector de placa Spectromax UV/vis a 405 nm. Ensayo de Coagulación In Vitro de FlXa Se evaluó la coagulación en plasma de los compuestos de fórmula (I o X) de la presente invención, a los cuales fue agregado el factor exógeno IXa. Las soluciones de 20 µl de los compuestos de fórmula (I o X) a varias concentraciones que tienen 2% DMSO, fueron incubadas con 30 µl de FlXa (HCXIA-0160 de Haemotologic Technologies Inc. Essex Junction, VT), 3.2 unidades/ml en amortiguador de ensayo que contiene 20 mM HEPES (pH 7.4) y 150 mM NaCI, 50 µl de dilusión de 1:64 de ALEXIN (Trinity Biosciences) en amortiguador de ensayo, y 50 µl de plasma sometido a citrato humano reconstituido (Sigma) durante 10 minutos a 37°C. La reacción se inicio por la adición de 50 µl de 40 mM CaCI2 en amortiguador de ensayo. La placa fue leída de modo cinético a 405 nm y 37°C inmediatamente después de la adición de calcio. La placa fue leída durante 5-10 minutos (dependiendo de tiempo de coagulación) a intervalos de 10 seg en un lector de placa Spectromax UV/vis. Análisis de Coagulación In Vitro de FXIa: Se evaluó la inhibición de la coagulación en plasma de los compuestos de fórmula (I o X) de la presente invención a los cuales fue agregado el factor exógeno XI. Las soluciones de 20 µl de los compuestos de fórmula (I o X) a varias concentraciones que tienen 2% DMSO, se incubaron con 30 µl de FXIa (HCXIA-0160 de Haemotologic Technologies Inc. Essex Junction, VT), 0.4 unidades/ml en amortiguador de ensayo que contiene 20 mM HEPES (pH 7.4) y 150 mM NaCI, 50 µl de 1:64 de dilusión de ALEXIN (Trinity Biosciences) en amortiguador de ensayo, y 50 µl de plasma sometido a citrato humano reconstituido (Sigma) durante 10 minutos a 37°C. La reacción se inició por la adición de 50 µl de 40 mM CaCI2 en amortiguador de ensayo. La placa fue leída de modo cinético a 405 nm y 37°C inmediatamente después de la adición de calcio. La placa fue leída durante 5-10 minutos (dependiendo de tiempo de coagulación) en intervalos de 10 seg en un lector de placa Spectromax UV/vis. Los ejemplos en la tabla 1 inhiben el factor IX en el ensayo de fluorescencia del factor IXa, inhiben el factor XI en el ensayo cromogénico del factor Xla, inhiben el factor IX en el ensayo de coagulación in vitro del factor IXa, o inhiben el factor XI en el ensayo de coagulación in vitro con un Cl50 de menos de 30 µM.
Varios ejemplos en la tabla 1 también pueden tener Cl50s de menos de 30 µM en más de uno de los ensayos anteriores. Mientras que la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a algunas modalidades preferidas de ia misma, los expertos en la técnica apreciarán que varios cambios, modificaciones y sustituciones se pueden hacer a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, las dosificaciones efectivas distintas de las dosificaciones preferidas según lo establecido en la presente, se pueden aplicar como una consecuencia de las variaciones en grado de reacción del mamífero tratado que padece las enfermedades mediadas por para el factor IXa. Asimismo, las respuestas farmacológicas específicas observadas, pueden variar de acuerdo a y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si están presentes los portadores farmacéuticos, así al tipo de formulación y modo de administración utilizado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetivos y prácticas de la presente invención. Por otra parte, todos los compuestos que son citados en la descripción escrita se contemplan como posibilidades para cualquiera de los métodos, procesos, composiciones, y/o compuestos citados según aparezca en descripción escrita y en las reivindicaciones anexas.

Claims (57)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de Fórmula (X), en donde R101 se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2-furanilo, -tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R?03 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -propenilo, -3,3-dimetil-butenilo, -isopropenilo, -fenilo, -fenilen-metilo, -fenilen-propilo, -fenilen-trifluorometilo, -fenilen-cloruro, -ciclopentilo, -ciclopentenilo y -furanilo; R10 se selecciona del grupo que consiste de -O- ciclohexilen-etilo, -O-cicIohexilen -t-butilo, -O-ciclohexilen-i-propilo, -O-fenilen-t-butilo, -fenilen-t-butilo, y -C(O)-fenilen-t-butilo; e Y se selecciona del grupo que consiste de -H, -metilen-ciclopentilo, -amino- ciciohexilo, -metilen-tienilen-metilo, metilen-tienilen-bromuro, y tetrahidropiranilo; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de Fórmula (X)? en donde R10? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R 02 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R?03 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2- furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidad.es anteriores para R103 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2- CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, R10 se selecciona del grupo que consiste de e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R?0 es
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R103 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R103 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R10? es -H.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula (X) se selecciona del grupo que consiste de ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentil meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -3-[5- (4 -trifluorometil-fenil) -tiofen- 2-il]-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-ciclopent-1-enil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-ciclopent-1-enil-tiofen-2-il)-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-ciclopentil-1-enil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4- terc-butil -fe noxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-ciclopentil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2 (S)-{[7-(4- te rc-buti l-f en oxi)- 1 -ciclope ntilmet il-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-furan-3-il-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S) -{[7-(4-terc- butil -fe nox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -3-[5- (4 -isopropil -fe nil)-tiofen-2-il]-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-vinil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S) -{[7-(4- tere- butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-p-tolil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-il]- propionico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-etil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-furan-2-il-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -3-(2 -tri fluoro metil-fenil)-propiónico, terc-butiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-te rc-buti l-f enoxi)- 1 -ciclopentil metil-isoqu i nolin a-3-ca rbon i I]-aminoj-acético, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(3,5-difluorofenil)-propiónico, ácido [[7-(4-terc-b uti l-fen oxi)- 1 -ciclope nti I meti l-i soq u i noli na-3-carbonil]-(5-metil- tiofen-2-ilmetil)-amino]-acético, metiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido {(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido benzo[b]tiofen-3-il-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -acético, ácido 2(S) -{[7- (4- te rc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil- isoquinolina-3-ca rbon il]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propión ico, ácido 2(S) -{[7-(4-terc- butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(3,3-dimetil-but-1-enil)-tiofen-2-il]-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4- te rc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoq u ¡noli na-3-ca rbo ni l]-am i no}-3-(5-h id roxi meti I -tiofen -2 -i I)-propiónico, ácido 2(S) -{[7-(4- tere- butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoq u i noli na-3-ca rbo ni l]-am i no}-3-(5-metil-tiofen -2-il )-propión ico, ácido 2(S)-{[7- (4-terc- butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡l]-am¡no}-3-(5-isopropen¡l-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7- (4 -terc-butil -fenoxi )-1 -ciclopentilmetil-isoquinol¡na-3-carbonil]-am¡no}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-i I )-2(R)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1-ciclopentilmet¡l-isoquinolina-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-propión¡co, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil- ¡soquinolina-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-cloro-furan-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-propiónico, ácido (5-bromo-tiofen-2-il)-{[7-(4-terc-b uti l-fen oxi)- 1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3- carbonil]-amino}- acético, ácido 3- (5-b rom o-f ura n-2 -i I )-2(S)-{[7-(4-te rc-buti I-fe noxi)-1 -ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-am¡no}-prop¡ónico, ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-¡soquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-(5-b rom o-tiofen-2-il)-2(S)-{[6-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentilmetil- ¡soquinolina-3-carbonil]-amino}-prop¡ónico, 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropenil-tiofen-2-¡l)-propiónico ácido, ácido 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohex¡lox¡)-1 -ciclopentilmet¡l-isoquinolina-3-carboníl]-amino}-3-(5-isoprop¡l-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-furan-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmet¡l-7-(4-isopropil-ciclohexilox¡)-isoquinolina- 3-carbon¡l]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-¡l)-propiónico, ácido 2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1-c¡clopentilmetil-isoquinolina- 3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5- ¡sopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-c¡clopentilmetil-7-(4-trans-etil-ciclohex¡loxi)-isoquinolina- 3-carbon¡l]-amino)-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmetil-7-(4-isopropil-fenoxi)-¡soquinolina- 3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -(tetra hid ro-p ira n-4-i I)-isoquinolina- 3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-¡l)-propiónico, ácido 2(S) -{[6-(4-terc- butil -fe nox¡)-1 -ciclopentilmet ¡I-isoquinolina- 3-carbonil]-am¡no}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fen il)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina- 3-carbonil]-am¡no}-3-(5-isopropil-t¡ofen-2-¡l)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-benzoil)-1 -ciclopent i I meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-¡sopropil-tiofen-2-¡l)- propiónico, ácido 3-(5-a cetil-tiofen-2 -i l)-2(S)-{[7-(4-te rc-buti I-fe noxi)-1 -ciclopentilmet¡l-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-prop¡óníco, [1-(5-¡sopropil-tiofen-2-ilmetil)-2(R)-metansulfonilamino-2-oxo-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, [1-(5-¡sopropil-tiofen-2-ilmetil)-2(S)-metansulfonilamino-2-oxo-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, [1-benc¡loxicarbamoil-2-(5-isoprop¡l-t¡ofen-2-il)-et¡l]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-¡soquinolina-3-carboxílico, y [1-hidroxicarbamo¡l-2-(5-¡sopropil-t¡ofen-2-il)-etil]-am¡da del ácido 7-(4-te rc-buti l-fen oxi )-1 -ciclope ntilmetil-isoqu ¡nol ina-3-carboxílico. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, donde Y es -metilen-ciclopentilo. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (X) en donde R10? se selecciona del grupo que consiste de -H, o
  9. CH2-t¡enilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R102 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2-furanilo, -tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R?03 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2, -CH2OH, -CH(CH3)2l -CH2CH2CH3,
  10. R10 se selecciona del grupo que consiste de t- e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde R10 es t-butilo
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde R103 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido.
  13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde R?03 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en donde R10? es H.
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde Y es -metilen-ciclopentilo.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde te composición farmacéutica es preparada en una dosis en un intervalo de de aproximadamente 0.01 a 1.000 mg/kg en peso corporal por día
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto de Fórmula (X) es un antagonista de la actividad del factor XI o factor IX/XI.
  19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el compuesto de Fórmula (X) es un antagonista parcial de la actividad del factor XI y factor XI/IX, en donde un antagonista parcial comprende un compuesto que inhibe menos de la actividad completa en una dosis fisiológica.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X), en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (X) preferiblemente inhibe la cascada de coagulación intrínseca con respecto a la cascada de coagulación extrínseca.
  21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (X) comprende una cantidad suficiente para alcanzar y mantener un nivel de sangre sostenido que por lo menos parcialmente antagonice la actividad biológica del factor XI o factor IX/XI.
  22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto de Fórmula (X) es un antagonista de la actividad del factor IX.
  23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, en donde el compuesto de Fórmula (X) es un antagonista parcial de la actividad del factor IX, en donde un antagonista parcial comprende un compuesto que inhibe menos de la actividad completa en una dosis fisiológica.
  24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X), en donde la cantidad terapéuticamente efectiva comprende una cantidad suficiente de del compuesto de Fórmula (X) para por lo menos parcialmente inhibir la actividad biológica del factor XI en un sujeto.
  25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X), en donde la cantidad terapéuticamente efectiva comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (X) para por lo menos parcialmente inhibir la actividad biológica del factor XI en un sujeto.
  26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (X) preferiblemente inhibe la cascada de coagulación intrínseca como se comparó para la cascada de coagulación extrínseca.
  27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (X) comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (X) para por lo menos la mejora parcial de por lo menos una enfermedad mediada por el factor XI.
  28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, en la forma de una dosificación oral o dosificación parenteral única.
  29. 29. Un método que comprende administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula (X)
  30. Oí) en donde R10? se selecciona del grupo que consiste de -H, o -CH2-tienilo en donde el grupo tienilo en -CH2-tienilo es opcionalmente sustituido con -Br o -CH3; R-?02 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)O-t-butilo, -C(O)NH-OCH2-fenilo, -C(O)NHOH y -C(O)NHSO2CH3; R103 se selecciona del grupo que consiste de -H, -CH2-tienilo, -CH2-fenilo, -CH2- furanilo, tienilo, y benzotienilo en donde cada una de las posibilidades anteriores para R?03 excepto -H son opcionalmente sustituidas con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste de -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2-CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -H, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -F, -C(O)CH3, -CH2CH3, -CH = CH2-CH2OH, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3,
  31. R104 se selecciona del grupo que consiste de t-butilo- -ff y O t-butilo ff y c t-butilo - / Y e Y se selecciona del grupo que consiste de H, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) se suministrado como una parte de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X) y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 31. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde R10 es
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde R10? es -H.
  33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde R?03 es -CH2-2-il-tienilo opcionalmente sustituido o -CH2-fenilo opcionalmente sustituido.
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde Y es -metilen-ciclopentilo.
  36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) se selecciona del grupo que consiste de ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil -fe nox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoq u i noli na-3-ca rbon il]-amino}-3-[5- (4-trif I uorometi l-fen i l)-tiofen-2-il]-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-c¡clopent-1-enil-tiofen-2-il)-propión¡co, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-c¡clopent-1-en¡l-tiofen-2-il)- propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmet¡l-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-ciclopentil-1-enil-t¡ofen-2-il)-propiónico, ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-c¡clopent¡ Imeti I- ¡soquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-ciclopentil-tiofen-2-il)-prop iónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-furan-3-il-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4- tere- butil -fe noxi)-1-c i clopentilmet ¡I-isoquinolina-3-carbonil]-am¡no}-3-[5-(4-isopropil-fenil)-t¡ofen-2-il]-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-vinil-tiofen-2-¡l)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-p-tolil-tiofen-2-¡l)-prop¡ónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-[5-(4-cloro-fenil)-tiofen-2-¡l]-propiónico, ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopenti Imeti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-etil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopent¡lmet¡l-isoqu¡nolina-3-carbonil]-amino}-3-furan-2-il-propión¡co, ácido 2(S)-{[7-(4- te rc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil- ¡soquinolina-3-carbonil]-amin o} -3-(2-tr¡ fluoro metil-fenil)-propiónico, terc-butiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-aminoj-acético, ácido 2(S) -{[7-(4-terc- butil -fe nox¡)-1 -ciclopentilmet ¡I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(3, 5-di fluoro fe nil)-propiónico, ácido [[7- (4-te rc-buti l-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil-isoqu i noli na-3-carbonil]-(5-metll- tiofen-2-ilmetll)-amino]-acético, metiléster del ácido {(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-[7-(4-terc-b uti l-fe noxi)- 1 -ciclopentil metil-i soq u i nolin a-3-ca rbon i l]-am i no}-acético, ácido {(4-bromo-t iofen-^-i I meti l)-[7-(4-terc-b uti l-fe noxi)- 1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amin o}- acético, ácido {(5-b rom o-tiofen -2-il meti l)-[7-(4-terc-b uti l-fen oxi )-1-ciclopent¡lmetil- ¡soqu¡nolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido benzo[b]tiofen-3-il-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-acético, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmet i I-isoqu¡nol¡na-3-carbonil]-amíno}-3-(4-fluoro-fen¡l)-propión¡co, ácido 2 (S)-{[7-(4-te rc-buti l-f en oxi )-1 -ciclopentilmetil- ¡soquinolina-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-propenil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-propil-tiofen-2-¡l)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-te rc-butil -fe nox¡)-1 -ciclopentilmet il-isoquinolina-3-carbonil]-am¡no}-3-[5-(3,3-dimetil-but-1-enil)-tiofen-2-il]-propiónico, metiléster del ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-propión¡co, ácido 2(S) -{ [7-(4- te rc- butil -f e noxi)-1 -ciclopentilmet ¡I-isoqu ¡noli na-3-ca rbon il]-amino}-3-(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-te rc-butil -fe noxi)-1 -ciclopentilmetil-isoq u i nolin a-3-ca rbo ni l]-amino}-3-(5-metil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -ciclopentilmet ¡I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropen¡l-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2 (S)-{[7-(4-terc-butii-f en oxi)- 1 -ciclope nti Imetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 3-(5-b rom o-tiofen -2 -i l)-2(R)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclopentilmetil- i soqu i nolina-3-carbonil]-amin o} -propiónico, ácido 2 (R)-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi)- 1 -ciclope nti I meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-proplónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-cloro-furan-2-¡l)-prop¡ón¡co, ácido 2(S) -{[7-(4-terc-butil-fenox¡)-1 -ciclopentilmetil-isoquinol¡na-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-d¡cloro-t¡ofen-3-il)- propiónico, ácido (5-bromo-tiofe n-2-i I )-{[7-(4-te rc-buti l-fen oxi )- 1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3- carbonil]-amino}-acético, ácido 3-( 5-b romo-fu ran-2-i I )-2(S)-{[7-(4-terc-butil-fen oxi)- 1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3- (5-b rom o-tiofen -2- i I )-2(S)-{[7-(4-trans-te rc-buti I-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinol¡na-3-carbonil]-am¡no}-propiónico, ácido 3-(5-bromo-tiofen-2-¡ I )-2(S)-{[6-(4-terc-but il-fenoxi )-1-ciclopentilmetil- isoquinolina-3-carbonil]-amin o} -propiónico, 2(S)-{[7-(4 -trans -te rc-butil-ciclohexiloxi)-1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-isopropen¡l-tiofen-2-il)-propiónico ácido, ácido 2(S)-{[7-(4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil- ¡soquinolina-3-carbon¡l]-amino}-3-(5-isopropil-furan-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1-ciclopentilmetil-7-(4-isopropil-c¡clohexilox¡)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(R)-{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-¡sopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-te rc-butil -fe noxi)-isoquinol¡na-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-¡l)-propiónico, ácido 2(S) -{[1 -ciclopentilmet il-7-(4-tra ns-etil-ciclohexiloxi)-isoquinolina-3-carbonil]-amino)-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[1 -ciclopent i lmetil-7-(4-isop ropil-fe noxi)-isoquinol¡na-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropíl-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S) -{[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1 -(tetra hid ro-piran -4-il)-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2 (S)-{[6-(4-te rc-buti l-fe noxi)- 1 -ciclope nti I meti I-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isopropil-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-fenil)-1-ciclopentilmetil-isoquinol¡na-3-carbonil]-amino}-3-(5-isoprop¡l-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 2(S)-{[7-(4-terc-butil-benzoil)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-amino}-3-(5-isoprop¡l-tiofen-2-il)-propiónico, ácido 3-(5-aceti l-tiofen-2-il)-2(S)-{[7-(4-te rc-buti l-fe noxi)- 1 -ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonilj-amin o} -propiónico, [1-(5-isopropil-tiofen-2-ilmetil)-2(R)-metansulfonilam¡no-2-oxo-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, [1-(5-isopropil-tiofen-2-ilmetil)-2(S)-metansulfonilam¡no-2-oxo-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, [1-benciloxicarbamo¡l-2-(5-isopropil-tiofen-2-¡l)-etil]-amida del ácido 7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carboxílico, y [1 -hid roxi carbamoil-2-(5-isopropil-tiofen-2-il)-etil]-amida del ácido 7-(4-te rc-butil -fenoxi)-1-ciclopent¡lmetil-isoquinolina-3-carboxílico.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) inhibe hasta 95% de la actividad del factor IX.
  38. 38. Un método para tratar ataque al corazón, infarto al miocardio, aneurisma, o trombosis que comprende el método de conformidad con la reivindicación 29.
  39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) es un antagonista de la actividad del factor IX.
  40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) es un antagonista parcial del factor IX, en donde un antagonista parcial comprende un compuesto que inhibe menos de la actividad completa en una dosis fisiológica.
  41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) antagoniza la coagulación de la sangre mediada por el factor XI.
  42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) es administrado en una cantidad suficiente para antagonizar parcialmente la actividad biológica del factor IX en el sujeto.
  43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X) comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (X) para por lo menos parcialmente inhibir la cascada de coagulación intrínseca en un sujeto.
  44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Fórmula (X) preferentemente inhibe la cascada de coagulación intrínseca con respecto a la cascada de coagulación extrínseca.
  45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (X) comprende una cantidad suficiente del compuesto de Fórmula (X) para tratar o prevenir enfermedades mediadas el factor IX.
  46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde la composición farmacéutica es administrada en la forma de una dosificación oral o dosificación parenteral unitaria.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) se administra como una dosis en un intervalo de aproximadamente 0.01 a 1.000 mg/kg en peso corporal por día.
  48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde la enfermedad mediada por el factor XI comprende ataque al corazón.
  49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde la enfermedad mediada por el factor XI comprende trombosis venosa profunda.
  50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, en donde la trombosis se asocia con procedimientos quirúrgicos, períodos largos de confinamiento, estados pro-coagulantes adquiridos o heredados que incluyen síndrome del anticuerpo anti-fosfolípido, deficiencia de la proteína C y deficiencia de la proteína S, o inflamación aguda y crónica incluyendo aborto recurrente o Lupus Eritematoso Sistémico (SLE).
  51. 51. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde la enfermedad mediada por el factor XI comprende coagulación asociada con el tratamiento de la enfermedad del riñon mediante la hemodiálisis y/o hemofiltración venosa.
  52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde la enfermedad mediada por el factor XI comprende enfermedad cardiovascular.
  53. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, en donde la enfermedad cardiovascular comprende el infarto al miocardio, arritmia o aneurisma.
  54. 54. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el compuesto de Fórmula (X) se utilizó para sustituir o agregar los compuestos que reducen la coagulación.
  55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la composición farmacéutica además comprende uno o más agentes terapéuticos.
  56. 56. Un método para la inhibición de la función biológica normal del factor XI o factor IX/XI que comprende el método de conformidad con la reivindicación 29.
  57. 57. Un método para inhibir la coagulación de la sangre que comprende el método de conformidad con la reivindicación 29.
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