JP3282821B2 - トロンビン阻害剤のプロドラッグ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の属する技術分野 本発明は活性化合物が特にトリプシン様セリンプロテ
アーゼ、とりわけトロンビンの拮抗阻害剤である薬学的
に活性な化合物の薬学的に有用なプロドラッグ、医薬と
してのプロドラッグの使用、それらを含有する薬用組成
物、およびそれらの製造法に関する。

発明の背景 血液凝固は止血（すなわち、損傷を受けた血管からの
血液減少の予防）および血栓症（すなわち、時々血管の
閉塞をもたらす、血管中での血塊の形成）に関係がある
主要なプロセスである。

凝固は複雑な一連の酵素反応の結果起こる。この一連
の反応の基本的な工程の１つはプロ酵素プロトロンビン
の活性酵素トロンビンへの変換である。

トロンビンは凝固において中心的な役割を果たすこと
が知られている。それは血小板を活性化して血小板の凝
集をもたらし、フィブリノーゲンを自然重合してフィブ
リンポリマーとなるフィブリンモノマーに変換し、そし
てXIII因子を活性化し、これがポリマーを架橋して不溶
性フィブリンを生成する。さらに、トロンビンはＶ因子
およびVIII因子を活性化してプロトロンビンからのトロ
ンビンの「正のフィードバック」生成をもたらす。

血小板の凝集やフィブリンの生成および架橋を阻害す
ることにより、トロンビンの有効な阻害剤は抗血栓症活
性を示すことが予想される。さらに、抗血栓症活性は正
のフィードバック機構を効果的に阻害することにより高
められることが予想される。

従来の技術 低分子量のトロンビン阻害剤の開発はClaessonの「血
液凝固フィブリン」、５、411（1994年）に記載されて
いる。

BlombckらのJ.Clin.Lab.Invest.24.Suppl.107,59
（1969年）はフィブリノーゲンＡα鎖の開裂部位付近に
位置するアミノ酸配列に基づくトロンビン阻害剤を開示
している。これらの著者は検討したアミノ酸配列のうち
トリペプチド配列Phe−Val−Argが最も有効な阻害剤で
あることを示唆している。

低分子量のペプチド系トロンビン阻害剤はその後、例
えば米国特許第4,346,078号；国際特許出願WO 93/1115
2、WO 94/29336、WO 93/18060およびWO 95/01168;並び
に欧州特許出願648 780、468 231、559 046、641 779、
185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 3
44、530 167、293 881、686 642および601 459に開示さ
れている。

ごく最近、ペプチド誘導体に基づくトロンビン阻害剤
が欧州特許出願0 669 317、国際特許出願WO 95/23609、
WO 95/35309、WO 96/25426およびWO 94/29336に開示さ
れている。

特に、後者の出願はペプチド誘導体R^aOOC−CH₂−
（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（式中、R^aはＨ、ベンジルま
たはC_1-6アルキルである）を開示している。

これらの活性化合物は有意な抗トロンビン活性を示す
ことが知られているが、経口的および非経口的投与後の
これらの薬物動態学的特性を改善することは有益であ
る。改善することが望ましい薬物動態学的特性の例とし
て次の事柄が挙げられる； （ａ） 活性化合物の生体内有効率に関する内部の、お
よび／または相互の、個々の変動性を減少する目的で胃
腸管からの吸収を改善する； （ｂ） 治療期間から外れるリスク、並びに高すぎる最
高濃度により生じる副作用（例えば出血）および低すぎ
る最高濃度により生じる副作用（例えば血栓形成）を減
少する目的で血漿濃度時間プロフィルを平らにする（す
なわち、投与期間中の血漿濃度の最高値／最低値比を減
少する）；および （ｃ） 活性化合物の作用期間を増加する。

さらに、活性なトロンビン阻害剤の経口および非経口
投与は局部的に濃度が高いと（例えば腸の内腔におい
て、または皮下的に）望ましくない局部出血をひき起こ
す。

最後に、胃腸管でトリプシンおよび他のセリンプロテ
アーゼもまた阻害する、経口的に投与される活性なトロ
ンビン阻害剤は（例えばトリプシンが腸の内腔で阻害さ
れる場合）消化障害などの他の副作用を示す。

上記の活性化合物の特定のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル誘導体は国際特許出願WO 94/29336においてトロン
ビン阻害剤として開示されているが、これらの誘導体が
プロドラッグとして有用であることは記載されていな
い。実際、WO 94/29336は活性化合物の適当なプロドラ
ッグには全く言及していない。

本発明者らは上記の問題が本発明の化合物を投与する
ことにより解決されることを見い出した。本発明の化合
物はそれ自体不活性であり、経口および／または非経口
投与により体内で代謝して活性なトロンビン阻害剤、例
えば上記の化合物を生成する。

本発明の開示 本発明によれば、式Ｉ R¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （Ｉ） 〔式中、R¹は−R³、−A¹C（Ｏ）Ｎ（R⁴）R⁵または−A¹C
（Ｏ）OR⁴であり； A¹はC_1-5アルキレンであり； R²（Pab−Ｈのアミジノ単位の水素原子の１個と置換
する）はOH、OC（Ｏ）R⁶、Ｃ（Ｏ）OR⁷またはＣ（Ｏ）O
CH（R⁸）OC（Ｏ）R⁹であり； R³はＨ、C_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニル
（後者の基は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アルコキ
シ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）であり； R⁴およびR⁵は独立してＨ、C_1-6アルキル、フェニル、
２−ナフチルであり、あるいはR¹が−A¹C（Ｏ）Ｎ
（R⁴）R⁵である場合、それらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジニルまたはピペリジニルを示し； R⁶はC_1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフチル
（これらはすべて場合によりC_1-6アルキルまたはハロゲ
ンにより置換される）であり； R⁷は２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフェニル
（後者の３つの基は場合によりC_1-6アルキル、C_1-6アル
コキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換される）、ま
たはC_1-12アルキル（後者の基は場合によりC_1-6アルコ
キシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置換され
る）であり； R⁸はＨまたはC_1-4アルキルであり；そして R⁹は２−ナフチル、フェニル、C_1-6アルコキシまたは
C_1-8アルキル（後者の基は場合によりハロゲン、C_1-6ア
ルコキシまたはC_1-6アシルオキシにより置換される）で
ある。但し、R¹がR³であり、R³がベンジル、メチル、エ
チル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、そしてR²
がＣ（Ｏ）OR⁷である場合、R⁷はベンジルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（以後、「本
発明の化合物」と称する）が提供される。

本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべて
の互変異性体およびその混合物は本発明の範囲に包含さ
れる。

本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含
有して光学異性および／またはジアステレオ異性を示す
ことがある。すべてのジアステレオマーは慣用の方法、
例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離
することができる。様々な立体異性体は本化合物のラセ
ミ混合物または他の混合物を慣用の方法、例えば分別結
晶法またはHPLCで分離することにより単離することがで
きる。別法として、所望の光学異性体は適当な光学的に
活性な出発物質をラセミ化またはエピマー化しない条件
下で反応させることにより、あるいは例えばホモキラル
な酸で誘導化し、そのジアステレオマー誘導体を慣用の
手段（例えばHPLC、シリカ上のクロマトグラフィー）で
分離することにより製造することができる。すべての立
体異性体は本発明の範囲に包含される。

本発明の別の見地によれば、上記で定義された通りで
あるが但し書を除く式Ｉの化合物のプロドラッグとして
の使用が提供される。

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁹が示すアルキル基は直鎖
状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であ
り、環状または部分的に環状であり、飽和または不飽和
であり、酸素により中断され、そして／あるいはOHによ
り置換または停止されるが、但し、OH基はSP²炭素原子
または酸素原子に隣接する炭素原子と結合しない。

「部分的に環状なアルキル基」とはCH₂Chのような基
を意味する。

R⁸が示すアルキル基、R³、R⁶およびR⁷は置換され、直
鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であ
り、飽和または不飽和であり、そして／あるいは酸素に
より中断される。

R³およびR⁷が示すアルキルフェニル基のアルキル部分
は直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状
であり、そして／あるいは飽和または不飽和である。

A¹が示すアルキレン基は直鎖状または十分な数の炭素
原子がある場合は分枝状であり、そして／あるいは飽和
または不飽和である。

R⁹が示すアルコキシ基、R³、R⁷およびR⁹は置換され、
直鎖状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状で
あり、そして／あるいは飽和または不飽和である。

R⁷およびR⁹がが示すアシルオキシ基は置換され、直鎖
状または十分な数の炭素原子がある場合は分枝状であ
り、そして／あるいは飽和または不飽和である。

略語は本明細書の末尾で説明する。

本発明の別の見地によれば、 （ａ） R¹は−A¹C（Ｏ）OR⁴ではない； （ｂ） R⁴およびR⁵は独立してＨではない； （ｃ） R²がOC（Ｏ）R⁶である場合、R⁶はC_1-17アルキ
ルではない、 という追加の但し書付きの上記で定義された通りの式Ｉ
の化合物が提供される。

本発明の別の見地によれば、 （ａ） R¹は−A¹C（Ｏ）OR⁴であり； （ｂ） R⁴およびR⁵は独立してＨであり； （ｃ） R²がOC（Ｏ）R⁶である場合、R⁶はC_1-17アルキ
ルである、式Ｉの化合物が提供される。

R¹が−A¹C（Ｏ）Ｎ（R⁴）R⁵である場合、好ましい本
発明の化合物にはA¹がC_1-3アルキレンであり;R⁴がＨま
たはC_1-6アルキルであり;R⁵がC_1-6アルキルまたはC_4-6
シクロアルキルである化合物、あるいはR⁴およびR⁵が一
緒になってピロリジニルである化合物が含まれる。

R¹が−A¹C（Ｏ）OR⁴である場合、好ましい本発明の化
合物にはA¹がC_1-5アルキレンであり;R⁴がC_1-6アルキル
である化合物が含まれる。

R¹がR³である場合、好ましい本発明の化合物にはR³が
Ｈ、C_1-10アルキル（後者の基は直鎖状または十分な数
の炭素原子がある場合は分枝状であり、そして／あるい
は部分的に環状または環状である）、またはC_1-3アルキ
ルフェニル（後者の基は場合により置換され、直鎖状ま
たは十分な数の炭素原子がある場合は分枝状である）で
ある化合物が含まれる。

好ましい本発明の化合物には、R²がOH、OC（Ｏ）R
⁶（後者の基において、R⁶は場合により置換されるフェ
ニルまたはC_1-17アルキル（後者の基は直鎖状または十
分な数の炭素原子がある場合は分枝状であり、環状また
は部分的に環状であり、そして／あるいは飽和または不
飽和である）である）、Ｃ（Ｏ）OR⁷（ここで、R⁷は場
合により置換されるフェニル、C_1-12アルキル（後者の
基は場合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素
原子がある場合は分枝状であり、環状または部分的に環
状であり、そして／あるいは飽和または不飽和であ
る）、またはC_1-3アルキルフェニル（後者の基は場合に
より置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子がある
場合は分枝状である）である）、またはＣ（Ｏ）OCH（R
⁸）OC（Ｏ）R⁹（ここで、R⁸はＨまたはメチルであり、
そしてR⁹はフェニルまたはC_1-8アルキル（後者の基は場
合により置換され、直鎖状または十分な数の炭素原子が
ある場合は分枝状であり、そして／あるいは環状または
部分的に環状である）である）である化合物が含まれ
る。

より好ましい本発明の化合物には、R¹がＨ、直鎖状C
_1-10アルキル、分枝状C_3-10アルキル、部分的に環状のC
_4-10アルキル、C_4-10シクロアルキル、場合により置換
される直鎖状C_1-3アルキルフェニル、場合により置換さ
れる分枝状C₃アルキルフェニル、−A¹C（Ｏ）Ｎ（R⁴）R
⁵（ここで、A¹はC_1-3アルキレンであり、R⁴はＨまたはC
_1-3アルキルであり、そしてR⁵はC_2-6アルキルまたはC
_5-6シクロアルキルであり、あるいはR⁴およびR⁵は一緒
になってピロリジニルである）、または−A¹C（Ｏ）OR⁴
（ここで、A¹はC_1-5アルキレンであり、そしてR⁴はC_1-4
アルキルである）であり;R²がOH、OC（Ｏ）R⁶（後者の
基において、R⁶は場合により置換されるフェニル、直鎖
状C_1-4アルキル、分枝状C_3-4アルキルまたはシス−オレ
イルである）、Ｃ（Ｏ）OR⁷（ここで、R⁷は場合により
置換され、そして／または場合により不飽和の直鎖状C
_1-4アルキル；場合により置換され、そして／または場
合により不飽和の分枝状C_3-4アルキル；場合により置換
されるフェニル、場合により置換される直鎖状C_1-3アル
キルフェニル、または場合により置換される分枝状C₃ア
ルキルフェニルである）、またはＣ（Ｏ）OCH（R⁸）OC
（Ｏ）R⁹（ここで、R⁸はＨまたはメチルであり、そして
R⁹はフェニル、C_5-7シクロアルキル、直鎖状C_1-6アルキ
ル、分枝状C_3-6アルキルまたは部分的に環状のC_7-8アル
キルである）である化合物が含まれる。

特に好ましい本発明の化合物には、R¹が直鎖状C_1-6ア
ルキル、C_6-10シクロアルキル、または場合により置換
される直鎖状C_1-3アルキルフェニルであり;R²がOH、OC
（Ｏ）R⁶（後者の基において、R⁶は直鎖状C_1-3アルキル
または分枝状C₃アルキルである）、Ｃ（Ｏ）OR⁷（ここ
で、R⁷は場合により置換される直鎖状C_1-4アルキル、場
合により置換される分枝状C_3-4アルキル、場合により置
換される直鎖状C_1-3アルキルフェニルまたは分枝状C₃ア
ルキルフェニルである）、またはＣ（Ｏ）OCH（R⁸）OC
（Ｏ）R⁹（ここで、R⁸はＨであり、そしてR⁹はC_5-7シク
ロアルキル、直鎖状C_1-6アルキルまたは部分的に環状の
C_7-8アルキルである）である化合物が含まれる。

R¹がR³であり、R³が場合により置換されるC_1-3アルキ
ルフェニルである場合、好ましい任意の置換基にはC_1-6
アルキル（特にメチル）が含まれる。

R²がＣ（Ｏ）OR⁷であり、R⁷が場合により置換されるC
_1-12アルコキルである場合、好ましい任意の置換基には
ハロゲン（特にクロロ）およびC_1-6アルキシ（特にメト
キシ）が含まれる。

R²がＣ（Ｏ）OR⁷であり、R⁷が場合により置換される
フェニルである場合、好ましい任意の置換基にはC_1-6ア
ルキル（特にメチル）、C_1-6アルコキシ（特にメトキ
シ）およびハロゲン（特にクロロ）が含まれる。

R²がＣ（Ｏ）OR⁷であり、R⁷が場合により置換されるC
_1-3アルキルフェニルである場合、好ましい任意の置換
基にはニトロが含まれる。

好ましい本発明の化合物には実施例１〜68の化合物が
含まれる。

より好ましい本発明の化合物には、 EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂; nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂; tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu; PrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−
Z; ChNHC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−
COOCH₂OOCC（CH₃）₃; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC（CH₃）
₃; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（CH₃）OOCCH
₃; MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh; MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; （nPr）₂NCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; ChNHCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OAc; HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｏ−シス−オレイ
ル； シクロオクチル−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; tBuCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; ChCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; ChOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; PhC（Me）₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; （Me）₂CHC（Me）₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OM
e）； ChCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OM
e）； （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh
（４−OMe）； EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−Me）； BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−Me）； BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu; iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCH₂Ch; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（Me）OOCPh; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCPh; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（Me）OAc; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc; tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc; MeOOC−Ｃ（＝CHEt）CH₂−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−
Pab−Z; Men−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OM
e）；および EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃が含ま
れる。

特に好ましい本発明の化合物には、 EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOnBu; nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; シクロオクチル−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Z; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh; MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH;および EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OAcが含まれる。

製 造 本発明によれば、 （ａ） R²がOC（Ｏ）R⁶であり、そしてR⁶が上記で定義
された通りである相当する式Ｉの化合物をアルコキシド
塩基（例えばアルカリ金属アルコキシド）と、例えば適
当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室温で反応させ
ることによるR²がOHである式Ｉの化合物の製造、 （ｂ） R²がＣ（Ｏ）OR⁷であり、そしてR⁷が上記で定
義された通りである相当する式Ｉの化合物またはその酸
付加塩をヒドロキシルアミンと、例えば適当な塩基（例
えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミン）および適当
な有機溶媒（例えばTHFまたはEtOH）の存在下、室温で
反応させることによるR²がOHである式Ｉの化合物の製
造、 （ｃ） 相当する式II Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （II） （式中、R²は上記で定義された通りである）の化合物を
式III R¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−L¹ （III） （式中、L¹は脱離基、例えばハロゲン化物（例えば臭化
物）またはアルキルスルホネート（例えばトリフルオロ
メチルスルホネート）であり、そしてR¹は上記で定義さ
れた通りである）の化合物と、例えば適当な塩基（例え
ば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばTHF、D
MFまたはアセトニトリル）の存在下、室温〜高温（例え
ば40℃）で反応させることによる式Ｉの化合物の製造、 （ｄ） R¹がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニ
ルであり、そしてR²がOHまたはＣ（Ｏ）OR⁷である相当
する式Ｉの化合物を適当な塩基（例えばアルカリ金属ア
ルコキシドまたは水酸化物）と、例えば適当な有機溶媒
（例えば水またはMeOH）の存在下、室温で反応させるこ
とによるR¹がＨであり、R²がOHまたはＣ（Ｏ）OR⁷であ
り、そしてR⁷が上記で定義された通りである式Ｉの化合
物の製造、 （ｅ） R²がOHである相当する式Ｉの化合物を式IV R⁶C（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）R⁶ （IV） （式中、R⁶は上記で定義された通りである）の化合物ま
たは式Ｖ R⁶C（Ｏ）Hal （Ｖ） （式中、HalはClまたはBrであり、そしてR⁶は上記で定
義された通りである）の化合物と、例えば適当な塩基
（例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはDMAP）およ
び適当な有機溶媒（例えば塩化メチレンまたはTHF）の
存在下、室温で反応させることによるR²がOC（Ｏ）R⁶で
あり、そしてR⁶が上記で定義された通りである式Ｉの化
合物の製造、 （ｆ） 相当する式VI P¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （VI） （式中、P¹は酸に不安定なエステル保護基（例えばtBu
またはBn）であり、R²はOC（Ｏ）R⁶であり、そしてR⁶は
上記で定義された通りである）の化合物を適当な酸（例
えばTFA）と、例えば適当な有機溶媒（例えば塩化メチ
レン）の存在下、室温で反応させることによるR¹がＨで
あり、R²がOC（Ｏ）R⁶であり、そしてR⁶が上記で定義さ
れた通りである式Ｉの化合物の製造、 （ｇ） 相当する式VII R^1aO（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （VI
I） （式中、R^1aは生成するもの以外のC_1-10アルキルまたは
C_1-3アルキルフェニル基であり、そしてR²は上記で定義
された通りであるか、または不安定なアルキル置換基で
ある）の化合物を当業者による知られている条件下でエ
ステル交換することによるR¹がR³であり、R³がC_1-10ア
ルキルまたはC_1-3アルキルフェニルであり、R²がOHまた
はＣ（Ｏ）OR⁷であり、そしてR⁷が上記で定義された通
りである式Ｉの化合物の製造、 からなる式Ｉの化合物の製造法もまた提供される。

式IIの化合物は式VIII Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （VIII） （式中、R²は上記で定義された通りである）の化合物を
当業者によく知られている条件下で脱保護することによ
り製造することができる。

式VIおよびVIIの化合物はR¹がR³であり、そしてR³がC
_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニルである式Ｉの
化合物の製造に関して前記した方法と同様にして製造す
ることができる。

式VIIIの化合物は式IX Ｈ−Pab−R² （IX） （式中、R²は上記で定義された通りである）の化合物を
Boc−Cgl−Aze−OHと、例えば適当なカップリング剤
（例えばEDC）、適当な塩基（例えばDMAP）および適当
な有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはアセトニトリ
ル）の存在下、室温で反応させることにより製造するこ
とができる。

R²がOHである式VIIIの化合物は相当する式VIII（式
中、R²はＣ（Ｏ）OR⁷またはＣ（Ｏ）OCH（R⁸）OC（Ｏ）
R⁹である）の化合物またはその酸付加塩をヒドロキシル
アミンと、例えば適当な塩基（例えば炭酸カリウムまた
はトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばTH
FまたはEtOH）の存在下、室温で反応させることにより
製造することができる。

R²がＣ（Ｏ）OR⁷またはＣ（Ｏ）OCH（R⁸）OC（Ｏ）R⁹
である式VIIIの化合物はBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ
を式Ｘ L²C（Ｏ）OR^2a （Ｘ） （式中、L²は脱離基（例えばハロゲンまたはフェノレー
ト）であり、R^2aはR⁷または−CH（R⁸）OC（Ｏ）R⁹であ
り、そしてR⁷、R⁸およびR⁹は上記で定義された通りであ
る）の化合物と、例えば適当な塩基（例えばNaOH）およ
び適当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室温以下の
温度で反応させることにより製造することができる。

別法として、R²がOC（Ｏ）R⁶である式VIIIの化合物は
R²がOHである相当する式VIIIの化合物を上記で定義され
たような式IVの化合物または上記で定義されたような式
Ｖの化合物と、例えば適当な塩基（例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはDMAP）および適当な有機溶媒（例
えば塩化メチレンまたはTHF）の存在下、室温で反応さ
せることにより製造することができる。

別法として、R²がOC（Ｏ）R⁶である式VIIIの化合物は
Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈを式XI R⁶C（Ｏ）−Ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）R⁶ （XI） （式中、R⁶は上記で定義された通りである）の化合物
と、例えば適当な有機溶媒（例えばTHF）の存在下、室
温で反応させることにより製造することができる。

R²がOHである式VIIIの化合物は相当する式VIII（式
中、R²はOC（Ｏ）R⁶であり、そしてR⁶は上記で定義され
た通りである）の化合物を適当な塩基（例えばアルカリ
金属アルコキシド）と、例えば適当な溶媒（例えばTH
F）の存在下、室温で反応させることにより製造するこ
とができる。

式IXの化合物は文献でよく知られており、また前記の
方法と同様にして製造することができる。例えば、R²が
Ｃ（Ｏ）OR⁷またはＣ（Ｏ）OCH（R⁸）OC（Ｏ）R⁹であ
り、そしてR⁷、R⁸およびR⁹が上記で定義された通りであ
る式IXの化合物はＨ−Pab−Ｈまたはその保護誘導体を
上記で定義されたような式Ｘの化合物と、例えば適当な
塩基（例えばNaOH）および適当な有機溶媒（例えばTH
F）の存在下、室温以下の温度で反応させることにより
製造することができる。

Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−ＨはＨ−Pab−Ｈまたは
その保護誘導体をBoc−Cgl−Aze−OHと、例えば式VIII
の化合物に関して前記したように反応させることにより
製造することができる。

別法として、Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈは式XII Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−P² （XII） （式中、P²はBocと直交する保護基である）の化合物を
当業者によく知られている条件下で脱保護することによ
り製造することができる。

式III、IV、Ｖ、Ｘ、XIおよびXIIの化合物は何れも商
業的に入手でき、文献でよく知られており、また既知方
法（例えば後記の方法）を使用して製造することができ
る。

本発明の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応
混合物から単離することができる。

上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基
により保護する必要があることは当業者ならば理解でき
よう。

保護するのが望ましい官能基にはヒロドキシ、アミ
ノ、アミジノおよびカルボン酸が含まれる。適当なヒド
ロキシ保護基にはトリアルキルシリルおよびジアリール
シリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、並びに
テトラヒドロピラニルが含まれる。適当なカルボン酸保
護基にはC_1-6アルキルまたはベンジルエステルが含まれ
る。適当なアミノおよびアミジノ保護基にはｔ−ブチル
オキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボニルが
含まれる。アミジノ窒素はモノまたはジ保護されうる。

保護基は当業者によく知られている方法、例えば後記
の方法に従って除去することができる。

保護基の使用は「有機化学の保護基」、J W F McOmie
編、プレナムプレス（1973年）および「有機合成の保護
基」、第２版、T W Greene ＆ P G M Wutz、ウィリー・
インターサイエンス（1991年）に詳しく記載されてい
る。

医学的および薬学的使用 本発明の化合物は体内で代謝して薬理活性を有する化
合物を生成するため有用である。したがって、これらは
薬剤、特にプロドラッグとして適している。

特に、本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活
性であるが、例えば下記の試験で証明されるように、体
内で代謝して強力なトロンビン阻害剤を生成する。

「本発明の化合物はトロンビンそれ自体には不活性で
ある」とは、下記の試験Ａで測定されるようなIC₅₀TTに
関してこれらが１μＭより大きい値を示すことを意味す
る。

したがって、本発明の化合物はトロンビンの阻害が必
要な症状において有用であることが予想される。

したがって、本発明の化合物はヒトを含む動物の血液
および組織における血栓症および凝固性亢進の治療的お
よび／または予防的処置に適用される。

凝固性亢進が血栓塞栓症をもたらすことは知られてい
る。

血栓塞栓症の例として、活性化プロテインＣレジスタ
ンス、例えばＶ因子−突然変異（Ｖ因子ライデン）およ
びアンチトロンビンIII、プロテインＣ、プロテイン
Ｓ、ヘパリンコファクターIIの遺伝性または後天性不全
症が挙げられる。凝固性亢進および血栓塞栓症を伴うこ
とが知られている他の症状には、循環性抗リン脂質抗体
（抗凝結性狠瘡）、ホモシステイン血症、ヘパリンが誘
発する血小板減少症およびフィブリン溶解の欠陥が含ま
れる。したがって、本発明の化合物はこれらの症状の治
療的および／または予防的処置に適用される。

さらに、本発明の化合物は例えばアルツハイマー病の
ような神経変性疾患において、凝固性亢進の徴候がない
望ましくない過剰のトロンビンが存在する症状の治療に
適用される。

特定の疾患への適用の例として、静脈血栓症、肺塞栓
症、動脈血栓症（例えば心筋梗塞、不安定な狭心症、血
栓症に基づく卒中および末梢性動脈血栓症において）、
および通常は心房細動中の心房または経壁性（transmur
al）心筋梗塞後の左心室の全身性塞栓症の治療的および
／または予防的処置が挙げられる。

さらに、本発明の化合物は血栓崩壊後の再閉塞（すな
わち血栓症）の予防、経皮的経内腔血管形成術（PTA）
および冠状動脈バイパス手術；マイクロ手術；一般に血
管手術後の再血栓症の予防において有用であることが予
想される。

他の適用には、細菌、多発性外傷、中毒または他のメ
カニズムにより起こる散在性血管内凝固の治療的および
／または予防的処置；血液が体内で血管移植片、血管ス
テント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工弁
または他の医薬装置のような異質の表面と接触する場合
の抗凝固処置；および血液が対外で例えば心−肺機械を
使用する心臓血管手術の間または血液透析において治療
装置と接触する場合の抗凝固処置が含まれる。

凝固課程におけるその作用の他に、トロンビンは多数
の細胞（例えば好中球、線維芽細胞、内皮細胞および平
滑筋細胞）を活性化することが知られている。したがっ
て、本発明の化合物はまた、特発性および成人呼吸障害
症候群；放射線治療または化学療法後の肺線維症、敗血
症性ショック、敗血症、炎症性反応、例えばこれらに限
定されないが浮腫、急性または慢性アテローム性動脈硬
化症、例えば冠状動脈疾患、大脳動脈疾患、末梢動脈疾
患、再灌流損傷、および経皮的経内腔血管形成術（PT
A）後の再発狭窄症の治療的および／または予防的処置
において有用である。

トリプシンおよび／またはトロンビンを阻害する本発
明の化合物はまた、膵炎の治療において有用である。

本発明の別の見地によれば、トロンビンの阻害が必要
な症状の治療法が提供される。本法は治療的に有効な量
の、上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその薬
学的に許容しうる塩をこのような症状にかかっている、
またはかかりやすい人間に投与することからなる。

本発明の化合物は通常、薬学的に許容しうる投与形態
で、また遊離塩基あるいは薬学的に許容しうる非毒性有
機または無機酸付加塩としてプロドラッグを含有する医
薬製剤の形態で経口的、経頬的、経腸的、経皮的、経鼻
的、気管的、気管支的に、他の非経口的経路により、ま
たは吸入により投与される。治療する疾患および患者、
投与経路に応じて、組成物は様々な投与量で投与するこ
とができる。

本発明の化合物はまた、異なる作用機構を有する抗血
栓症剤、例えば抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チク
ロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体およ
び／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容
体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模擬体、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤およびADP−受容体（P₂T）アンタ
ゴニストと組み合わせることができ、そして／または同
時投与することができる。

さらに、本発明の化合物は血栓症の疾患、特に心筋梗
塞の治療において組織プラスミノーゲン活性化因子（天
然または組換え体）、ストレプトキナーゼ、ウロキナー
ゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナー
ゼプラスミノーゲン活性化因子複合体（ASPAC）、動物
の唾液腺プラスミノーゲン活性化因子などのような血栓
崩壊物質と組み合わせることができ、そして／または同
時投与することができる。

本発明の別の見地によれば、上記で定義されたような
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的
に許容しうる補助剤、希釈剤または賦形剤と混合して含
有する薬剤が提供される。

人間の治療的処置において、本発明の化合物の適当な
１日量は経口的投与の場合は約0.001〜100mg/kg体重で
あり、非経口的投与の場合は0.001〜50mg/kg体重であ
る。

本発明の化合物は式 R^aO（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ （式中R^aは上記で定義された通りである）の化合物、特
にR^aがＨである化合物と比較した場合、経口的および非
経口的投与後の、上記で確認されたような改善された薬
物動態学的特性を有するという利点を持つ。

本発明の化合物はトロンビン、トリプシンおよび他の
セリンプロテアーゼに対して不活性である。したがっ
て、本化合物は胃腸管内で不活性のままであるため、そ
れ自体活性な抗凝固剤が経口的に投与されると起こりう
る合併症、例えばトリプシンの阻害による出血および消
化障害を回避することができる。

さらに、活性なトロンビン阻害剤の非経口的投与後に
起こる局部出血は本発明の化合物を使用することにより
回避することができる。

本発明の化合物はまた、従来の既知化合物よりも有効
であり、低い毒性であり、長く作用し、広範囲の活性を
有し、副作用が少なく、容易に吸収される、または他の
有用な薬理学的特性を有するという利点を持つ。

生物学的試験 試験Ａ トロンビン凝固時間（TT）の測定 ヒトトロンビン（T 6769、シグマ化学社；最終濃度1.
4 NIH単位/ml）の緩衝液（pH7.4、100μｌ）および阻害
剤溶液（100μｌ）を１分間インキュベートした。次
に、プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（100μｌ）
を加え、凝固時間を自動装置（KC 10、アメルング社）
で測定した。

凝固時間（秒）を阻害剤濃度に対してプロットし、IC
₅₀TTを補間法により求めた。

IC₅₀TTはヒト血漿におけるトロンビン凝固時間を２倍
にする阻害剤濃度である。

試験Ｂ 生体外での血漿におけるトロンビン凝固時間の測定 本発明の化合物の経口的または非経口的投与後のトロ
ンビン阻害を実験の１日または２日前に血液を頚動脈か
ら採取するためのカテーテルを備えた意識のあるラット
で試験した。実験当日、エタノール:Solutol（登録商
標）：水（5:5:90）に溶解した化合物を投与し、血液試
料を所定の時間に採取して、１部のクエン酸ナトリウム
溶液（0.13モル/L）および９部の血液を含有するプラス
チック製試験管とした。血漿を使用して下記のようにト
ロンビン凝固時間を測定した。

クエン酸添加ラット血漿（100μｌ）を塩水（0.9％、
100μｌ）で希釈し、ヒトトロンビン（T 6769、シグマ
化学社）の緩衝液（pH7.4、100μｌ）を加えて血漿凝固
を開始させた。凝固時間を自動装置（KC 10、アメルン
グ社）で測定した。

ラット血漿における活性なトロンビン阻害剤HO（Ｏ）
Ｃ−CH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（国際特許出願WO 94/
29336参照）の濃度は塩水に溶解した上記の活性なトロ
ンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸添
加ラット血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲線を
使用することにより推定した。

ラットにおける活性なトロンビン阻害剤HO（Ｏ）Ｃ−
CH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（トロンビン凝固時間は前
記化合物により長くなると仮定する）の推定血漿濃度に
基づいて、プロドラッグの経口的および／または非経口
的投与後の曲線下部の面積を台形公式および無限までの
データの外挿により計算した（AUCpd）。

プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性な
トロンビン阻害剤HO（Ｏ）Ｃ−CH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−Ｈの生体内有効率を次式に従って計算した； 〔（AUCpd/投与量）／（AUC活性,iv/投与量）〕×100 （式中、AUC活性,ivは上記のようにHO（Ｏ）Ｃ−CH
₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈを意識のあるラットに静脈内
投与して得られたAUCを意味する）。

試験Ｃ 生体外（ex vivo）での尿におけるトロンビン凝固時間
の測定 エタノール:Solutol（登録商標）：水（5:5:90）に溶
解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与し
た後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤HO
（Ｏ）Ｃ−CH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈの量は生体外で
尿におけるトロンビン凝固時間を測定することにより推
定した（トロンビン凝固時間は前記化合物により長くな
ると仮定）。

意識のあるラットを尿および糞の別々の採集が可能な
代謝ゲージに24時間入れ、本発明の化合物を経口的に投
与した。下記のようにして、採集した尿におけるトロン
ビン凝固時間を測定した。

プールしたクエン酸添加正常ヒト血漿（100μｌ）を
濃縮したラット尿またはその塩水希釈液と一緒に１分間
インキュベートした。次に、ヒトトロンビン（T 6769、
シグマ化学社）の緩衝液（pH7.4;100μｌ）を投与して
血漿凝固を開始させた。凝固時間を自動装置（KC 10;ア
メルング社）で測定した。

ラット尿における活性なトロンビン阻害剤HO（Ｏ）Ｃ
−CH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈの濃度は濃縮したラット
尿（またはその塩水希釈液）に溶解した上記の活性なト
ロンビン阻害剤の既知濃度に対するプールしたクエン酸
添加正常ヒト血漿におけるトロンビン凝固時間の標準曲
線を使用することにより推定した。24時間にわたって放
出されたラット尿の全量に上記の活性な阻害剤の推定し
た尿中平均濃度を掛けることにより、尿中に排出された
活性な阻害剤の量（AMOUNTpd）を計算することができ
る。

プロドラッグの経口的または非経口的投与後の活性な
トロンビン阻害剤HO（Ｏ）Ｃ−CH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−Ｈの生体内有効率を次式に従って計算した； 〔（AMOUNTpd/投与量）／（AMOUNT活性,iv/投与
量）〕×100 （式中、AMOUNT活性,ivは上記のようにHO（Ｏ）Ｃ−CH₂
（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈを意識のあるラットに静脈内
投与した後、尿中に排出された量を意味する）。

試験Ｄ LC−MSによる尿中のHO（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab−Ｈの測定 エタノール:Solutol（登録商標）：水（5:5:90）に溶
解した本発明の化合物を経口的または非経口的に投与し
た後の尿中に排出された活性なトロンビン阻害剤HO
（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈの量は下記の
ようにしてLC−MS分析により測定した。

上記の方法Ｃに記載のようにして動物実験を行った。
尿試料を採取し、分析前は−20℃で冷凍した。

尿試料をそれらのHO（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab−Ｈ含量について次の方法に従って分析した： 溶かした尿試料を混合し、必要ならば遠心機で回転さ
せた。固相抽出管（Analytichem Bond Elut.No.1210〜2
059）を1.0mlのメタノールで活性化し、1.0mlのアセト
ニトリル：水（50:50）、次に1.0mlの0.1％ギ酸で状態
調整した。50μｌの常用内部基準（20μモル/L）をそれ
ぞれの抽出管に加えた。尿標準液に対して50μｌの標準
液を加えた。200μｌの試料または尿標準液に対しては
ブランク尿をそれぞれの試験管に加え、その後重力また
は緩やかな真空により引き落とした。残留の尿を1.0ml
の酢酸アンモニウム（２ミリモル/L）で洗い落とし、1.
0mlのアセトニトリル：酢酸アンモニウム（２ミリモル/
L）（35:65）で溶離した。集めた溶出液をオートサンプ
ラーバイアルに移した。30μｌの抽出液をLCカラム（Hy
persil BDS−C18;3μm;75mm×4.0mm内径；ヒューレット
−パッカード No.79926 03−354）に注入し、40％アセ
トニトリルおよび0.1％ギ酸を含む酢酸アンモニウム緩
衝液（1.3ミリモル/L）により0.75ml/分で溶離した。30
μl/分の流出液がＰ−E Sciex API−３質量分析計のエ
レクトロスプレーイオン源に入るように分離した。HO
（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−ＨおよびHO
（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Pro−Pab−Ｈ（内部基準）
の保持時間は共に1.5分位である。これらの分子イオン
（（Ｍ＋Ｈ）^＋）はそれぞれ430.2および444.2m/zで単
位質量分解により観測した。内部基準に対するHO（Ｏ）
Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈのピーク面積比に基
づいて検量するために、１つは定量化の限界である２つ
の濃度の尿標準液を使用した。本法の直線性を0.050〜2
0μモル/Lの範囲でチェックした。変動係数は１〜20μ
モル/Lで１〜２％、そして0.50μモル/Lで７％であっ
た。定量化限界は0.050μモル/Lであった。

24時間にわたって放出された尿の全量にHO（Ｏ）Ｃ−
CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈの測定した尿中濃度を掛
けることにより、尿中に排出された活性な阻害剤の量
（AMOUNTpd）を計算することができる。次に、活性なト
ロンビン阻害剤の生体内有効率を上記の方法Ｃに記載の
ようにして計算した。

次の実施例により、本発明を詳しく説明する。

［実施例］ 一般的な実験法 エレクトロスプレーインターフェースを備えたFinnig
an MAT TSQ 700三重四重極型質量分析計で質量スペクト
ルを記録した。

¹H NMRおよび¹³C NMR測定はBRUKER ACP 300、Varian
UNITY 400および500分光計で行なった。使用周波数は¹H
の場合、それぞれ300.13、399.96および499.82MHzであ
り、そして¹³Cの場合、それぞれ75.46、100.58および12
5.69MHzである。化学シフトはδ単位で示す。

出発物質の製造 Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ、Boc−（Ｒ）Cgl−Az
e−Pab×HCl、Ｈ−（Ｒ）Aze−Pab−Ｚ、Ｈ−（Ｒ）Aze
−Pab−Ｚ×HCl、Bn−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−
Ｚ、Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ、Boc−（Ｒ）Cgl−
Aze−OHおよびPab−Ｚ×HClを国際特許出願WO 94/29336
に記載の方法に従って製造した。

［実施例１］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂ （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂ ０℃でTHF（125ml）および2M NaOH（70ml;140ミリモ
ル）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（6.1g;1
3ミリモル）の溶液にアリルクロロホルメート（1.7g;14
ミリモル）を滴加した。０℃で１時間攪拌した後、反応
混合物を濃縮し、水（100ml）を加え、得られた水相を
塩化メチレン（３×100ml）で抽出した。合一した有機
相を濃縮して6.4gの粗生成物を得、それを溶離剤として
EtOAc:THF:Et3N（68:29:3）を使用するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。濃縮して5.8g（81％）
の副題化合物を白色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ8.19（bt,1H）,7.78（d,
2H）,7.26（d,2H）,6.02−5.92（m,1H）,5.32（d,J＝17
Hz,1H）,5.18（d,J＝10Hz,1H）,5.06（d,J＝7Hz,1H）,
4.82（bs,1H）,4.61（d,J＝6Hz,2H）,4.58−4.48（m,1
H）,4.38−4.27（m,2H）,4.14−4.03（m,1H）,3.77−3.
68（m,1H）,2.60−0.90（m,24H）。

¹³C NMR（125MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ172.70,170.74,168.02,164.54,155.98。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂×2T
FA ０℃で塩化メチレン（15ml）中におけるBoc−（Ｒ）C
gl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂（2.03g;3.65ミリモル；
上記工程（ｉ）から）の溶液にTFA（15ml）を加えた。
反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次に濃縮して2.
8gの副題化合物を白色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,MeOH（d4））：δ7.80（d,2H）,7.57
（d,2H）,6.02（m,1H）,5.45（d,J＝17Hz,1H）,5.33
（d,J＝10Hz,1H）,5.91−4.80（m,3H）,4.56（s,2H）,
4.38（bq,J＝8Hz,1H）,3.71（d,J＝7Hz,1H）,2.76−2.6
0（m,1H）,2.35−2.20（m,1H）,1.9−1.0（m,11H）。

（iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝
CH₂ Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂×2TFA（64
9mg;0.95ミリモル；上記工程（ii）から）、K₂CO₃（656
mg、4.8ミリモル）、水（0.1ml）およびTHF（10ml）の
混合物を40℃で２時間攪拌し、THF（1ml）中のエチルブ
ロモアセテート（190mg;1.14ミリモル）を加えた。40℃
で４時間、周囲温度で14時間攪拌した後、反応混合物を
ろ過し、濃縮し、溶離剤としてEtOAc:THF:Et₃N（68:29:
3）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して244mg（47％）の表題化合物を白色の固体として
得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.46（bt,1H）,7.81（d,
2H）,7.35（d,2H）,6.08−5.94（m,1H）,5.35（d,J＝18
Hz,1H）,5.23（d,J＝11Hz,1H）,4.93（dd,J＝６および9
Hz,1H）,4.66（d,2H）,4.62−4.38（ABXスペクトルのAB
部分）,4.16−4.04（m,4H）,3.20（d,2H）,2.86（d,1
H）,2.64−2.45（m,2H）,2.0−1.0（m,17H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ175.33,172.24,170.72,168.19,164.35。

［実施例２］ nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝C
H₂×2TFA（503mg;0.74ミリモル；上記実施例１（ii）を
参照）およびｎ−プロピルブロモアセテート（160mg;0.
88ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法に従っ
て製造して277mg（68％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.48（bt,1H）,7.83（d,
2H）,7.35（d,2H）,6.76（幅広い,1H）,6.02（m,1H）,
5.37（dd,1H）,5.24（dd,1H）,4.94（t,1H）,4.67（dd,
2H）,4.49（ABXスペクトルのAB部分,2H）,4.12（m,2
H）,3.98（t,2H）,3.24（AB−系,2H）,2.87（d,1H）,2.
52（m,2H）,1.99（bd,2H）,1.80−1.50（m,7H）,1.61
（q,2H）,1.30−1.10（m,2H）,1.00（qd,2H）,0.90（t,
3H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.4,172.3,170.7,167.9,164.5。

［実施例３］ tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝C
H₂×2TFA（285mg;0.42ミリモル；上記実施例１（ii）を
参照）およびｔ−ブチルブロモアセテート（96mg;0.50
ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法に従って
製造して93mg（39％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ8.50（bt,1H）,7.81（d,
2H）,7.36（d,2H）,6.07−5.97（m,1H）,5.36（d,J＝16
Hz,1H）,5.22（d,J＝10Hz,1H）,4.93（dd,J＝９および6
Hz,1H）,4.76（d,J＝6Hz,2H）,4.57−4.46（m,2H）,4.1
8−4.04（m,2H）,3.19−3.08（AB−スペクトル,J_AB＝20
Hz,2H）,2.86（d,J＝8Hz,1H）,2.72−2.53（m,2H）,2.0
−0.9（m,23H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.28,171.53,170.76,167.81,164.1。

［実施例４］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（600mg;
1.3ミリモル）およびエチルクロロホルメート（150mg;
1.4ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法に従っ
て製造して240mg（34％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.37（bs,1H）,8.16（b
s,1H）,7.72（d,2H）,7.18（d,2H）,5.17（d,1H）,4.73
（t,1H）,4.47（dd,1H）,4.27（m,2H）,4.06（q,2H）,
3.66（t,1H）,2.48（m,1H）,2.37（m,1H）,1.4−1.8
（m,7H）,1.22（s,9H）,1.3−0.8（m,7H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシ
グナル：δ172.6,170.7,167.9,164.8,156.0。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt×2HCl EtOAc（20ml）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−COOEt（240mg;0.44ミリモル；上記工程（ｉ）から）
の溶液に０℃で５分間にわたって塩化水素を加えた。反
応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に濃縮して225mg（1
00％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（300MHz,D₂O）：δ7.85（d,2H）,7.61（d,2
H）,4.98（dd,1H）,4.60（s,1H）,4.44（p,5H）,3.90
（d,1H）,2.73（m,1H）,2.37（m,1H）,2.0−1.65（m,9
H）,1.39（t,3H）,1.4−1.1（m,7H）,0.98（m,1H）。

¹³C NMR（75MHz,D₂O）アミジンおよびカルボニルシグ
ナル：δ172.7,169.4,166.8,154.3。

（iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt×2HCl
（160mg;0.31ミリモル；上記工程（ii）から）およびエ
チルブロモアセテート（52.5mg;0.31ミリモル）から実
施例１（iii）に記載の方法に従って製造して100mg（61
％）を明黄色の粉末として得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ8.48（bt,1H）,7.81（d,
2H）,7.38（d,2H）,4.51（ABXスペクトルのAB部分,2
H）,4.21（q,2H）,4.15−4.05（m,4H）,3.21（AB−スペ
クトル,2H）,2.86（d,1H）,2.68（m,1H）,2.53（m,1
H）,1.96（bd,2H）,1.90−1.70（m,12H）,1.35（t,3
H）,1.22（t,6H）,1.30−0.95（m,2H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジンシ
グナル：δ175.5,172.2,170.7,167.6,164.9。

［実施例５］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（6.0g;13ミリモル）
およびｎ−プロピルクロロホルメート（1.57ml;14ミリ
モル）を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法に従
って副題化合物を製造した。収量5.4g（76％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.25（bt,1H）,7.82（d,
2H）,7.31（d,2H）,5.09（bd,1H）,4.87（dd,1H）,4.58
（dd,1H）,4.39（dd,2H）,4.14（q,1H）,4.10（t,2H）,
3.79（t,1H）,2.54（dm,2H）,2.21（s,1H）,1.87−1.55
（m,8H）,1.33（s,9H）,1.45−1.0（m,4H）,0.99（t,3
H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ172.7,170.6,167.8,165.0,155.9。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr×2TFA 2.1g（3.7ミリモル）のBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−C
OO−nPr（上記工程（ｉ）から）を使用して実施例１（i
i）に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量
3.7g。

¹H NMR（400MHz,MeOH−d₄）：δ7.77（d,2H）,7.60
（d,1H）,4.86（dd,1H）,4.56（ABXスペクトルのAB部
分,2H）,4.33（m,4H）,3.72（d,1H）,3.30（m,1H）,2.6
8（m,1H）,2.28（m,1H）,1.9−1.7（m,9H）,1.4−1.1
（m,6H）,1.02（t,3H）。

¹³C NMR（100MHz,MeOH−d₄）カルボニルおよびアミジ
ンシグナル：δ172.7,169.3,168.0,161.4。

（iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr×2
TFA（472mg;0.69ミリモル；上記工程（ii）から）およ
びエチルブロモアセテート（138mg;0.83ミリモル）から
実施例１（iii）に記載の方法に従って製造して0.22mg
（58％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.46（bt,1H）,7.82（d,
2H）,7.32（d,2H）,4.92（dd,1H）,4.49（ABXスペクト
ルのAB部分,2H）,4.10（m,6H）,3.23（ABスペクトル,2
H）,2.80（dm,2H）,1.98（bd,2H）,1.74（q,2H）,1.63
（dd,2H）,1.52（m,1）,1.21（t,3H）,1.20−1.10（m,2
H）,0.98（t,3H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ175.3,172.2,170.7,167.6,164.8。

［実施例６］ MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr×2
TFA（365mg;0.53ミリモル；上記実施例５（ii）を参
照）およびメチルブロモアセテート（98mg;0.64ミリモ
ル）から実施例１（iii）に記載の方法に従って製造し
て114mg（41％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ8.44（bt,1H）,7.82（d,
2H）,7.32（d,2H）,7.04（幅広い,1H）,4.92（dd,1H）,
4.49（ABXスペクトルのAB部分）,4.12（m,2H）,4.10
（t,2H）,3.63（s,3H）,3.24（s,2H）,2.87（d,1H）,2.
65（m,1H）,2.52（m,1H）,2.01（幅広い,1H）,1.96（b
d,2H）,1.75（q,4H）,1.63（bdd,1H）,1.53（m,1H）,1.
3−1.1（m,5H）,0.99（t,3H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ175.3,172.5,170.7,167.7,165.0。

［実施例７］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OMe （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OMe Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（6.0g;13ミリモル）
および２−メトキシエチルクロロホルメート（1.94g;14
ミリモル）を使用して上記実施例１（ｉ）に記載の方法
に従って副題化合物を製造した。収量3.9g（52％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.24（bt,1H）,7.83（d,
2H）,7.31（d,2H）,5.08（bd,1H）,4.87（dd,1H）,4.58
（dd,1H）,4.39（dd,2H）,4.30（t,2H）,4.15（m,1H）,
3.79（bt,1H）,3.68（t,2H）,3.40（s,3H）,2.65−2.45
（m,2H）,2.20（幅広い,1H）,1.9−1.55（m,6H）,1.34
（s,9H）,1.3−0.95（m,6H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ172.7,170.7,167.8,164.6,155.9。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OMe×2TF
A 1.71gのBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OMe
（上記工程（ｉ）から）を使用して上記実施例１（ii）
に記載の方法に従って副題化合物を製造した。収量1.89
g（88％）。

¹H NMR（400MHz,MeOH−d₄）：δ7.77（d,2H）,7.59
（d,2H）,4.85（dd,1H）,4.56（d,2H）,4.49（m,2H）,
4.37（m,1H）,4.28（m,1H）,3.70（m,3H）,3.37（s,3
H）,2.68（m,1H）,2.28（m,1H）,1.9−1.7（m,7H）,1.4
−1.1（m,6H）。

¹³C NMR（100MHz,MeOH−d₄）カルボニルおよびアミジ
ンシグナル：δ172.7,169.3,168.0,154.6。

（iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂O
Me 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OM
e×2TFA（487mg;0.69ミリモル；上記工程（ii）から）
およびエチルブロモアセテート（138mg;0.83ミリモル）
から上記実施例１（iii）に記載の方法に従って製造し
て粗生成物を得、それを溶離剤としてTHF:塩化メチレン
（3:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。0.13mg（34％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.46（bt,1H）,7.83（d,
2H）,7.32（d,2H）,7.21（幅広い,1H）,4.92（dd,1H）,
4.49（ABXスペクトルのAB部分,2H）,4.30（t,2H）,4.12
（q,2H）,4.07（q,2H）,3.68（t,1H）,3.40（s,3H）,3.
24（s,2H）,2.62（m,1H）,2.52（m,1H）,2.07（幅広い,
1H）,1.97（bd,1H）,1.8−1.5（m,5H）,1.3−1.1（m,6
H）,1.05−0.95（m,2H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ175.3,172.2,170.7,167.8,164.6。

［実施例８］ MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OMe 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH₂OM
e×2TFA（490mg;0.7ミリモル；上記実施例７（ii）を参
照）およびメチルブロモアセテート（128mg;0.84ミリモ
ル）から上記実施例１（iii）に記載の方法に従って製
造して粗生成物を得、それを溶離剤としてTHF:塩化メチ
レン（3:1）を使用するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。155mg（41％）を白色の固体として得
た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ8.44（t,1H）,7.83（d,2
H）,7.31（d,2H）,4.92（dd,1H）,4.49（ABXスペクトル
のAB部分,2H）,4.30（t,2H）,4.13（m,2H）,3.68（t,2
H）,3.63（s,3H）,3.39（s,3H）,3.25（s,2H）,2.87
（d,1H）,2.62（m,1H）,2.52（m,1H）,1.96（bd,1H）,
1.8−1.5（m,6H）,1.3−1.1（m,5H）,1.00（q,2H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）カルボニルおよびアミジン
シグナル：δ175.2,172.6,170.7,167.8,164.5。

［実施例９］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（1.01g;
2.1ミリモル）およびｎ−ブチルクロロホルメート（0.3
2g;2.4ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法に従
って製造した。周囲温度で1.5時間攪拌した後、反応混
合物を濃縮し、塩化メチレンで３回抽出した。合一した
有機相を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮して1.0g
（83％）の副題化合物を白色の固体として得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.81−9.31（bs,1H）,8.
36−8.20（m,1H）,7.35（d,2H）,7.84（d,2H）,6.78−
6.43（bs,1H）,5.05−4.82（m,2H）,4.69−4.15（m,3
H）,4.15−4.08（m,3H）,3.86−3.70（m,1H）,2.68−2.
42（m,2H）,1.92−0.88（m,25H）。

¹³C NMR（125MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ172.5,170.7,167.9,164.9,156.0。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝572（m/z） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu−２×HCl 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu
（2.5g;4.4ミリモル；上記工程（ｉ）から）実施例４
（ii）に記載の方法に従って製造して2.4g（100％）を
白色の固体として得た。

¹H NMR（300MHz,MeOH−d₄）：δ7.78−7.60（m,2H）,
4.66−4.49（m,2H）,0.98（t,2H）,4.49−4.35（m,3
H）,4.35−4.22（m,1H）,3.75（d,1H）,1.92−1.67（m,
8H）,1.56−1.07（m,8H）。

プロトンのうち１個のシグナルはCD₃OHシグナルによ
り部分的に不明瞭である。

¹³C NMR（100MHz,MeOH−d₄）アミジンおよびカルボニ
ルシグナル：δ172.7,169.3,167.9,154.7。

MS（ｍ＋１）＝472（m/z） （iii） ETOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu×2
HCl（400mg;0.74ミリモル）およびエチルブロモアセテ
ート（147mg;0.88ミリモル）から実施例１（iii）に記
載の方法と同様にして製造した。生成物を溶離剤として
塩化メチレンおよびEtOH（グラジエント0.1％＝＞12.8
％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して290mg（70％）を白色の固体として得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.70−9.36（bs,1H）,8.
47（t,1H）,7.81（d,2H）,7.32（d,2H）,7.07−6.73（b
s,1H）,4.97−4.87（dd,1H）,4.62−4.35（m,2H）,4.20
−3.98（m,6H）,3.27−3.12（m,2H）,2.84（s,1H）,2.7
0−2.40（m,2H）,2.03−0.85（m,22H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシ
グナル：δ175.3,172.3,170.8,167.9,165.0。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝558 ［実施例10］ PrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） PrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂OH γ−ブチロラクトン（4.0g;46.5ミリモル）およびピ
ロリジン（6.6g;92.8ミリモル）の混合物を室温で2.5時
間攪拌した。生成物を真空下で濃縮して14.5g（100％）
の生成物を黄色の油状物として得た。

¹H NMR（300MHz,MeOH−d₄）：δ3.58（t,2H）,3.50
（t,2H）,3.40（t,2H）,2.42（t,2H）,2.06−1.75（m,6
H）。

（ii） PrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂OOCCH₂Br ０℃で塩化メチレン中におけるPrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂O
H（7.2g;45.8ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびDM
AP（5.6g;45.8ミリモル）の混合物に臭化ブロモアセチ
ル（4.0ml;45.8ミリモル）を滴加した。室温で1.5時間
攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル（1.0ml、11.4
ミリモル）およびDMAP（1.4g、11.4ミリモル）を加え、
反応混合物を1.5時間還流した。水を加え、塩化メチレ
ンで３回抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、濃縮して
10.3g（81％）の生成物を黄色の油状物として得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ4.15（t,2H）,3.75（s,2
H）,3.40−3.31（m,4H）,2.30（t,2H）,1.98−1.83（m,
4H）,1.81−1.73（m,2H）。

（iii） PrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab（Ｚ） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（6g;10.4
ミリモル）およびPrlC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂OOCCH₂Br（3.5g;
12.4ミリモル；上記工程（ii）から）から実施例１（ii
i）に記載の方法に従って製造した。粗生成物を溶離剤
としてヘプタン:EtOAc:イソプロパノール（1:2:2）を使
用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4.
2gを得、それを溶離剤として0.1M NH₄OAc中の44％アセ
トニトリルを使用する分取用RPLCを使用して精製して2.
64g（36％）の生成物を白色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ9.80−9.22（b s,1H）,
8.36（t,1H）,7.96−7.58（m,3H）,7.45（d,2H）,7.37
−7.22（m,5H）,5.20（s,2H）,4.95−4.88（dd,1H）,4.
72−4.29（m,2H）,4.15−4.04（m,2H）,4.04−3.88（m,
2H）,3.40（t,2H）,3.34（t,2H）,3.28−3.17（m,2H）,
2.85（d,1H）,2.67−2.48（m,1H）,2.23（t,2H）,2.14
−0.93（m,18H）。

¹³C NMR（125MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.3,172.4,170.9,170.4,168.2,164.6。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝703 ［実施例11］ ChNHC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） ChNHC（Ｏ）CH₂OH シクロヘキシルアミン（9.9g;99.8ミリモル）および
2,5−ジオキソ−1,4−ジオキサン（3.0g、25.9ミリモ
ル）の混合物を100℃で2.5時間攪拌した。生成物を濃縮
して8.1g（100％）の生成物を褐色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,MeOH−d₄）：δ3.92（s,2H）,3.75−
3.65（m,1H）,1.90−1.58（m,5H）,1.43−1.07（m,5
H）。

プロトンのうち２個のシグナルはCD₃OHシグナルによ
り不明瞭である。

¹³C NMR（125MHz,MeOH−d₄）アミジンおよびカルボニ
ルシグナル：δ174.0,62.5,33.7,26.5,26.1,26.0。

炭素のうち１個のシグナルはCD₃ODシグナルにより不
明瞭である。

（ii） ChNHC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Br ０℃で塩化メチレン（80ml）中におけるChNHC（Ｏ）C
H₂OH（8.0g;50.9ミリモル；上記工程（ｉ）から）およ
びDMAP（6.2g;50.9ミリモル）の混合物に臭化ブロモア
セチル（4.0ml;45.8ミリモル）を滴加した。室温で1.5
時間攪拌した後、さらに臭化ブロモアセチル（1.0ml、1
1.4ミリモル）およびDMAP（1.4g、11.4ミリモル）を加
え、反応混合物を1.5時間還流した。水を加え、水相を
塩化メチレンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥し、濃縮して10.3g（73％）の生成物を褐色
の固体として得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）：δ6.12−6.00（bs,1H）,4.
62（s,2H）,3.90（s,2H）,3.84−3.76（m,1H）,1.95−
1.86（m,2H）,1.75−1.65（m,2H）,1.65−1.56（m,1
H）,1.43−1.29（m,2H）,1.24−1.10（m,3H）。

（iii） ChNHC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（6g;10.4
ミリモル）およびChNHC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Br（3.5g;12.4
ミリモル；上記工程（ii）から）から出発して実施例１
（iii）に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物
を溶離剤としてヘプタン:EtOAc:イソプロパノール（5:
2:2）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、濃縮し、そして溶離剤として0.1M NH₄OAc中の5
0％アセトニトリルを使用する分取用RPLCにより精製し
た。濃縮し、凍結乾燥して2.6g（36％）の生成物を白色
の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ9.78−9.25（bs,1H）,
7.90（t,1H）,7.78（d,2H）,7.44（d,2H）,7.38−7.24
（m,5H）,6.66（t,1H）,5.20（s,2H）,4.90−4.83（dd,
1H）,4.60−4.45（m,2H）,4.18−3.93（m,4H）,3.73−
3.62（m,1H），（d,1H）,3.23,3.44（AB,2H）,2.87,2.6
2−2.08（m,3H）,1.98−0.93（m,22H）。

¹³C NMR（125MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.1,171.7,170.7,168.8,166.1,164.4。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝703 ［実施例12］ （nPr）2NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−CO
OCH₂OOCC（CH₃）_３ （ｉ） （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OH 2,5−ジオキソ−1,4−ジオキサン（2.02g;17.4ミリモ
ル）およびジ−ｎ−プロピルアミン（5ml;36.5ミリモ
ル）の混合物を50℃で１時間、90℃で66時間加熱した。
トルエンを加え、真空下で過剰のジ−ｎ−プロピルアミ
ンと一緒に除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレ
ン中の10％メタノールを使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して4.18g（66％）の所望の化合物
を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ4.1（d,2H）,3.65（t,1
H）,3.25−3.35（m,2H）,2.9−3.0（m,2H）,1.45−1.6
（m,4H）,0.8−0.95（m,6H）。

（ii） （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Br 塩化メチレン（15ml）中における（nPr）₂NC（Ｏ）CH
₂OH（0.743g;4.7ミリモル；上記工程（ｉ）から）、DCC
（0.951g、4.6ミリモル）およびブロモ酢酸（0.704g;5.
1ミリモル）の混合物を室温で1.5時間攪拌した。沈澱物
をろ過により取り出し、溶媒を真空下でろ液から除去し
た。残留物のクーゲルロア蒸留により0.66g（50％）の
所望の化合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ4.8（s,2H）,4.0（s,2
H）,3.2−3.3（m,2H）,3.05−3.15（m,2H）,1.5−1.7
（m,4H）,0.8−1.0（dt,6H）。

（iii） ピバロイルオキシメチル４−ニトロフェニル
カーボネート ピバル酸銀（7.5g;25ミリモル）およびヨードメチル
４−ニトロフェニルカーボネート（AlexanderらのJ.Me
d.Chem.31,318（1988年）;7.99g;25ミリモル）の混合物
をベンゼン（50ml）中で２時間還流した。ベンゼンを真
空下で除去し、残留物をトルエンに溶解した。ハイフロ
を通してろ過し、溶離剤としてトルエンを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して4.00g（54
％）の副題化合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ8.25（d,2H）,7.40（d,2
H）,5.85（s,2H）,1.2（s,2H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシ
グナル：δ176.77,155.06。

（iv） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC（C
H₃）_３ 塩化メチレン（20ml）中におけるピバリルオキシメチ
ル４−ニトロフェニルカーボネート（1.18g;4ミリモ
ル；上記工程（iii）から）の溶液を室温で塩化メチレ
ン（20ml）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ
（1.88g;4ミリモル）およびトリエチルアミン（0.66ml;
4.75ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、塩化メチレ
ンをEtOAcに代え、混合物を溶離剤としてEtOAcを使用す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して1.27g
（50％）の副題化合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.5（bs,1H）,8.25（t,1
H）,7.8（d,2H）,7.3（d,2H）,7.0（bs,1H）,5.0−4.8
（m,2H）,4.65−4.5（m,1H）,4.5−4.3（m,2H）,4.2−
4.05（m,1H）,3.75（t,1H）,2.7−2.4（m,2H）,1.9−1.
45（m,5H）,1.45−0.8（m,24H）。

（ｖ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC（CH₃）
_３ Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC（CH₃）_３（3
27mg;0.52ミリモル；上記工程（iv）から）を塩化メチ
レン（5ml）およびTFA（1.2ml）の混合物に溶解した。
２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、アセトニトリ
ルを加え、溶媒を再び真空下で除去して副題粗生成物を
得、それをさらに精製することなく次の工程に使用し
た。

（vi） （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab−COOCH₂OOCC（CH₃）_３ 上記工程（ｖ）からの残留物をTHF（5ml）中で（nP
r）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Br（150mg;0.53ミリモル；上記
工程（ii）から）およびK₂CO₃（480mg;3.5ミリモル）と
混合し、40℃で３時間加熱した。反応混合物をろ過し、
濃縮して粗生成物を得、それを分取用RPLCにより精製し
て78mg（21％）の表題化合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.3−9.6（bs,1H）,8.5
（m,1H）,7.95−8.15（bs,1H）,7.85−7.95（d,2H）,7.
2−7.3（d,2H）,5.8（s,2H）,4.8−4.9（dd,1H）,4.5−
4.7（m,3H）,4.0−4.4（m,3H）,2.8−3.4（m,5H）,2.2
−2.7（m,3H）,1.75−1.3（m,9H）,1.3−1.0（m,14H）,
1.0−0.7（m,7H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシ
グナル：δ177.24,175.30,171.85,170.79,168.78,165.8
2,163.14。

［実施例13］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC（CH₃）_３ 表題化合物を溶媒としてアセトニトリル（10ml）を使
用して粗製Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC（CH
₃）_３（0.41g;0.65ミリモル；上記実施例12（iv）を参
照）から上記実施例12（vi）に記載の方法と同様にして
製造した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空下で除去
し、残留物をEtOAcおよび水に分配した。水相をEtOAcで
３回抽出し、合一した有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒
を真空下で除去した。残留物を溶離剤として塩化メチレ
ン／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。氷酢酸から凍結乾燥して84mg（21％）の表
題化合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.9（bs,1H）,8.5（t,1
H）,7.35（d,2H）,5.85（s,2H）,5.90（dd,2H）,4.6−
4.35（m,2H）,4.15−4.0（m,4）,3.2（s,2H）,2.85（d,
1H）,2.7−2.45（m,2）,2.0−1.9（m,2H）,1.8−1.45
（m,5H）,1.3−0.9（m,18H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシ
グナル：δ177.23,175.48,172.29,170.80,168.85,163.1
4。

［実施例14］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（CH₃）OOCCH₃ （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（CH₃）OOCC
H₃ 塩化メチレン（40ml）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−Az
e−Pab−Ｈ（6.38g;13.5ミリモル）、１−アセトキシエ
チル−４−ニトロフェニルカーボネート（Alexanderら
のJ.Med.Chem.31,318（1988年））（3.05g;12ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（1.95ml;14ミリモル）の
溶液を室温で16時間攪拌し、次にEtOAcを加えた。得ら
れた溶液を僅かに濃縮し、Na₂CO₃水溶液（10％）で洗浄
し、濃縮して粗生成物を得、それを溶離剤としてEtOAc
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て5.59g（77％）の副題化合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.5（bs,1H）,8.25（t,1
H）,7.85（d,2H）,7.35（d,2H）,6.95（q,1H）,6.7（b
s,1H）,5.0−4.85（m,2H）,4.65−4.5（m,1H）,4.5−4.
25（m,2H）,4.2−4.05（m,1H）,3.75（t,1H）,2.65−2.
45（m,2H）,2.05（s,3H）,1.9−1.45（m,11H）,1.45−
0.8（m,12H）。

¹³C NMR（75MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニルシ
グナル：δ172.61,170.80,169.54,168.91,162.50,156.0
2。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（CH₃）OOCCH
₃ 粗製副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH
（CH₃）OOCCH₃（2.21g;3.68ミリモル；上記工程（ｉ）
から）から上記実施例12（ｖ）に記載の方法に従って製
造した。

（iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（C
H₃）OOCCH₃ 上記工程（ii）からの粗製Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−COOCH（CH₃）OOCCH₃を塩化メチレン（150ml）に溶解
した。混合物を10％Na₂CO₃溶液で洗浄し、有機相をK₂CO
₃で乾燥し、ろ過した。得られた溶液に塩化メチレン（5
ml）中のK₂CO₃（756mg;5.5ミリモル）およびエチル（Ｏ
−トリフルオロメタンスルホニル）−グリコレート（79
0mg;3.3ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５〜1
0分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解
し、得られた混合物をセライトを通してろ過した。ろ液
を溶離剤としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグ
ラフィー、次にHPLCに付して475mg（22％）の表題化合
物を得た。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）：δ9.5（bs,1H）,8.3（t,1
H）,7.7（d,2H）,7.2（d,2H）,6.85（q,1H）,4.8（t,1
H）,4.45−4.25（m,2H）,4.1−3.85（m,4H）,3.1（s,2
H）,2.75（s,1H）,2.5−2.3（m,2H）,1.95（s,3H）,1.9
−1.8（m,1H）,1.7−1.25（m,8H）,1.25−1.75（m,8
H）。

¹³C NMR（75.5MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.26,172.34,170.81,169.49,168.80,16
2.43。

［実施例15］ MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh 20℃でTHF（45ml）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−
Pab−Ｈ（1.0g;2.1ミリモル）およびNa₂HPO₄（18.7g;10
5ミリモル）の溶液に、THF（10ml）に溶解した過酸化ジ
ベンゾイル（556mg;2.3ミリモル）を45分間にわたって
滴加した。20℃で24時間攪拌した後、反応混合物を濃縮
し、得られた粗生成物を分取用RPLCに付した。これによ
り124mg（10％）の副題化合物を白色の固体として得
た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ8.26（m,1H）,8.09（m,2
H）,7.72（m,2H）,7.59（m,1H）,7.48（m,2H）,7.36
（d,2H）,5.13（s,2H）,4.87−4.98（m,2H）,4.54−4.6
1（m,1H）,4.33−4.47（m,2H）,4.13−4.19（m,1H）,3.
81（t,1H）,2.53−2.63（m,2H）,1.73−1.86（m,3H）,
1.66−1.72（m,2H）,1.36（s,9H）,0.968−1.28（m,6
H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ172.7,170.6,163.9,157.0,155.9。

LC−MS:m/z 592（Ｍ＋H⁺）;m/z 614（Ｍ＋Na⁺）。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh 塩化メチレン（18ml）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−Az
e−Pab−OOCPh（600mg;1.01ミリモル；上記工程（ｉ）
から）の溶液に20℃でTFA（6ml）を加えた。14時間攪拌
した後、反応混合物を濃縮し得られた粗生成物をEtOAc:
0.1M NaOHに分配した。相を分離し、有機相を乾燥（Na₂
SO₄）し、蒸発させた。480mg（96％）を白色の固体とし
て得た。

¹H NMR（400MHz,MeOH−d₄）：δ8.18（m,2H）,7.77
（m,2H）,7.64（m,1H）,7.52（m,2H）,7.43（d,2H）,4.
75−4.81（m,1H）,4.50（s,2H）,4.18−4.34（m,2H）,
3.12（d,1H）,2.57−2.68（m,1H）,2.23−2.33（m,1
H）,1.88−1.96（m,1H）,1.73−1.84（m,2H）,1.59−1.
71（m,2H）,1.45−1.57（m,1H）,0.80−1.34（m,5H）。

LC−MS:m/z 492（Ｍ＋H⁺）;m/z 514（Ｍ＋Na⁺）。

（iii） MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh 20℃でアセトニトリル（5ml）中におけるＨ−（Ｒ）C
gl−Aze−Pab−OOCPh（480mg;0.97ミリモル；上記工程
（ii）から）、K₂CO₃（270mg;2ミリモル）の溶液にメチ
ルブロモアセテート（177mg;1.16ミリモル）を加えた。
反応混合物を20℃で14時間攪拌した。反応混合物をろ過
し、濃縮して粗生成物を得、それを分取用RPLCにより精
製して269mg（49％）の表題化合物を白色の固体として
得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ8.43（m,1H,NH）,8.09
（m,2H）,7.69（m,2H）,7.59（m,1H）,7.47（m,2H）,7.
34（m,2H）,5.27（s,2H）,4.93（dd,1H）,4.59（dd,1
H）,4.40（dd,1H）,4.12（m,2H）,3.65（s,3H）,2.87
（d,1H）,2.72−2.63（m,1H）,2.55−2.48（m,1H）,1.9
6（m,1H）,1.74（m,2H）,1.67（d,1H）,1.59（d,1H）,
1.56−1.50（m,1H）,1.29−1.08（m,4H）,1.04−0.94
（m,1H）。

¹³C NMR（100MHz,CDCl₃）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.1,172.5,170.6,164.0,157.1。

LC−MS:m/z 564（Ｍ＋H⁺）。

［実施例16］ MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH THF（4.6ml）中におけるMeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−
Pab−OC（Ｏ）Ph（260mg;0.46ミリモル；上記実施例15
（iii）を参照）の溶液に20℃でKOMe（1.6ml;0.29M;0.4
6ミリモル）を加えた。15分間攪拌した後、混合物を濃
縮し、分取用RPLCに付した。これにより109mg（52％）
の表題化合物を白色の固体として得た。

¹H NMR（500MHz,MeOH−d₄）：δ7.59（d,2H）,7.34
（d,2H）,4.83（s,2H）,4.82−4.76（m,1H）,4.48（d,1
H）,4.33（d,1H）,4.15−4.30（m,2H）,3.64（s,3H）,
3.04（d,1H）,2.57（m,1H）,2.26（m,1H）,1.95（m,1
H）,1.75（m,2H）,1.58−1.70（m,2H）,1.53（m,1H）,
1.31−1.10（m,4H）,1.04（m,1H）。

¹³C NMR（100MHz,MeOH−d₄）アミジンおよびカルボニ
ルシグナル：δ175.9,174.3,172.7,155.2。

LC−MS:m/z 460（Ｍ＋H⁺）;m/z 482（Ｍ＋Na⁺）。

［実施例17］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｃ（Ｏ）OCH（C
H₃）OOCCH₃（184mg;0.31ミリモル；上記実施例14（ii
i）を参照）の溶液にEtOH（95％;4.0ml）中のヒドロキ
シルアミン塩酸塩（120mg;1.72ミリモル）およびトリエ
チルアミン（0.8ml;5.7ミリモル）を加え、混合物を室
温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を
分取用RPLCに付した。これにより85mg（58％）の表題化
合物を得た。

¹H NMR（300MHz,CD₃OD）：δ7.6（d,2H）,7.35（d,2
H）,4.75−4.85（m,1H）,4.4−4.55（m,2H）,4.0−4.35
（m,4H）,3.35（d,2H）,3.05（d,1H）,2.5−2.65（m,1
H）,2.2−2.35（m,1H）,1.9−2.05（m,1H）,1.4−1.85
（m,5H）,0.85−1.35（m,8H）。

¹³C NMR（75.5MHz,CD₃OD）アミジンおよびカルボニル
シグナル：δ175.97,173.91,172.72,155.23。

LC−MS:（ｍ＋１）＝474（m/z） ［実施例18］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH EtOH中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩（320mg;4.
59ミリモル）およびトリエチルアミン（1.7ml;12.24ミ
リモル）の溶液にBnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（1.0g;1.52ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で4
0時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を溶離剤として0.1M
NH₄OAc中の50％アセトニトリルを使用する分取用RPLCに
より精製して0.34g（42％）の表題化合物を得た。

LC−MS:（ｍ＋１）＝536（m/z） ［実施例19］ nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl（7
00mg;1.2ミリモル）およびｎ−プロピルブロモアセテー
ト（268mg;1.45ミリモル）から実施例１（iii）に記載
の方法と同様にして製造した。収量259mg（35％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝606（m/z） ［実施例20］ nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH 表題化合物をnPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（182mg;0.3ミリモル；上記実施例19を参照）から実施
例18に記載の方法と同様にして製造した。粗生成物を溶
離剤として0.1M NH₄OAc中の40％アセトニトリルを使用
する分取用RPLCにより精製して74mg（51％）の所望の化
合物を得た。

LC−MS:（ｍ＋１）＝488（m/z） ［実施例21］ iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH 表題化合物をiPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（590mg;0.7ミリモル；下記実施例39を参照）から実施
例18に記載の方法と同様にして製造した。収量110mg（3
2％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝488（m/z） ［実施例22］ tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH 表題化合物をtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（738mg;1.2ミリモル；下記実施例37を参照）から実施
例18に記載の方法と同様にして製造した。収量290mg（4
8％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝502（m/z） ［実施例23］ （nPr）₂NCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（OH） （ｉ） HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pab−Ｏ−B
oc THF:水（10:1）中におけるHOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab−OH（670mg;1.5ミリモル；下記実施例28を参
照）、（Boc）20（654mg;3ミリモル）およびDMAP（92m
g;0.75ミリモル）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応
混合物を濃縮し、分取用RPLCにより精製した。凍結乾燥
して112mg（12％）の副題化合物を白色の固体として得
た。

LC−MS:（ｍ−１）＝643（m/z） （ii） （nPr）₂NCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Az
e−Pab−Ｏ−Boc アセトニトリル（5ml）中におけるHOOCCH₂−（Ｒ）Cg
l（Boc）−Aze−Pab−Ｏ−Boc（100mg;0.15ミリモル；
上記工程（ｉ）から）、（nPr）₂NCOCH₂OH（27mg;0.17
ミリモル；上記実施例12（ｉ）を参照）、EDC（40mg;0.
21ミリモル）およびDMAP（10mg;0.075ミリモル）の溶液
を室温で４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取用
RPLCにより精製し、凍結乾燥して21mg（18％）の副題化
合物を得た。

LC−MS:（ｍ−１）＝787（m/z） （iii） （nPr）₂NCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−OH TFA:塩化メチレン（1:1）中における（nPr）₂NCOCH₂
−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pab−Ｏ−Boc（20mg;0.025
ミリモル）の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥して5m
g（34％）の表題化合物を得た。

LC−MS:（ｍ＋１）＝587（m/z） ［実施例24］ ChNHCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH 表題化合物をChNHCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−Ｚ（118mg;0.17ミリモル；上記実施例11（iii）を参
照）から実施例18に記載の方法と同様にして製造した。
収量1.8mg。

LC−MS:（ｍ＋１）＝585（m/z） ［実施例25］ MeNHCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH 表題化合物をMeNHCOCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（81mg;0.12ミリモル；下記実施例36を参照）から実施
例18に記載の方法と同様にして製造した。収量10mg（16
％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝517（m/z） ［実施例26］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OAc （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OAc 副題化合物を無水プロパン酸の代わりに無水酢酸を使
用して下記実施例27（工程（ｉ）、（ii）および（ii
i））に記載の方法と同様にして製造した。

LC−MS:（ｍ＋１）＝430（m/z） （ii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OAc 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OAc（370mg;
0.6ミリモル）およびエチルブロモアセテート（105mg;
0.63ミリモル）から上記実施例１（iii）に記載の方法
と同様にして製造した。収量67mg（22％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝516（m/z） ［実施例27］ EtOOCCH₂（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OC（Ｏ）Et （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH EtOH中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリ
エチルアミンの溶液にBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（1.0g;1.52ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で4
0時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を分取用RPLCにより
精製した。

LC−MS:（ｍ＋１）＝488（m/z） （ii） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OC（Ｏ）Et Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH（500mg;0.91ミリモ
ル；上記工程（ｉ）から）および無水プロパン酸（3.5m
l）の溶液を室温で45分間攪拌し、濃縮した。粗生成物
を溶離剤として0.1M NH₄OAc中の50％アセトニトリルを
使用する分取用RPCLにより精製して266mg（54％）の副
題化合物を得た。

LC−MS:（ｍ＋１）＝544（m/z） （iii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OC（Ｏ）Et 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OC（Ｏ）Et
（238mg;0.44ミリモル；上記工程（ii）から）から実施
例１（ii）に記載の方法と同様にして製造した。収量29
0mg（100％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝444（m/z） （iv） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OC（Ｏ）Et ０℃で塩化メチレン（6ml）中におけるＨ−（Ｒ）Cgl
−Aze−Pab−OOCEt（300mg;0.45ミリモル；上記工程（i
ii）から）およびK₂CO₃（308mg;2.23ミリモル）の溶液
に、EtOOCCH₂OSO₂CF₃（105mg;0.45ミリモル、無水トリ
フル酸およびエチルグリコレートから製造した）を滴加
した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、反応混合物を
水、クエン酸および水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃
縮した。粗生成物を溶離剤として0.1M NH₄OAc中の45％
アセトニトリルを使用する分取用RPLCにより精製して63
mg（27％）の表題化合物を得た。

LC−MS:（ｍ＋１）＝530（m/z） ［実施例28］ HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH （ｉ） tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pab−OOC
Ph 副題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh（250m
l;0.5ミリモル；上記実施例15（ii）を参照）およびｔ
−ブチルブロモアセテート（119mg;0.6ミリモル）から
実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造した。
収量211mg（69％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝606（m/z） （ii） HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pab−OOCPh 副題化合物をtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pa
b−OOCPh（233mg;0.3ミリモル；上記工程（ｉ）から）
から実施例１（ii）に記載の方法と同様にして製造し
た。収量65mg（37％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝550（m/z） （iii） HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pab−OH THF（10ml）およびメタノール（1.5ml）中におけるHO
OCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OOCPh（60mg;0.1ミリモ
ル；上記工程（ii）から）およびKOMe（0.2M;0.2ミリモ
ル）の溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を濃縮
し、水およびアセトニトリルから凍結乾燥して28mg（63
％）の表題化合物を得た。

LC−MS:（ｍ＋１）＝446（m/z） ［実施例29］ HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｏ−シス−オレイル （ｉ） tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ THF（30ml）中におけるtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−
Pab−Ｚ（1.7g、2.8ミリモル）；下記実施例37を参
照）、（Boc）20（672mg;3.08ミリモル）およびDMAP（6
8mg;0.56ミリモル）の溶液を室温で24時間攪拌した。さ
らに（Boc）20（305mg;1.4ミリモル）を５℃で加えた。
さらに24時間後、反応混合物を濃縮し、分取用RPLCによ
り精製して587mg（30％）の所望の化合物を得た。

EC−MS:（ｍ＋１）＝720（m/z） （ii） tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH 副題化合物をtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（580mg;0.8ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施
例18に記載の方法と同様にして製造した。収量341mg（7
1％）。

EC−MS:（ｍ＋１）＝602（m/z） （iii） tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｏ−シス
−オレイル 塩化メチレン中におけるtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Bo
c）−Aze−Pab−OH（340mg;0.56ミリモル；上記工程（i
i）から）、シス−オレイルクロライド（170mg;0.56ミ
リモル）およびトリエチルアミン（62mg;0.61ミリモ
ル）の溶液を５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分
取用RPLCにより精製して326mg（67％）の副題化合物を
得た。

EC−MS:（ｍ＋１）＝867（m/z） （iv） HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｏ−シス−オ
レイル 表題化合物をtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl（Boc）−Aze−Pa
b−Ｏ−シス−オレイル（223mg;0.25ミリモル；上記工
程（iii）から）から実施例１（ii）に記載の方法と同
様にして製造した。

LC−MS:（ｍ＋１）＝710（m/z） ［実施例30］ シクロオクチル−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） シクロオクチル−ブロモアセテート シクロオクタノール（1.3g;10ミリモル）およびDMAP
（0.3g）を塩化メチレンに溶解し、次に塩化ブロモアセ
チル（1ml;12ミリモル）を加えた。18時間攪拌した後、
反応混合物を水性Na₂CO₃（2M）およびHCl（1M）で洗浄
し、乾燥し、濃縮し、石油エーテル：塩化メチレン（5
0:50）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して1.8g（72％）の副題化合物を得た。

（ii） シクロオクチル−OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pa
b−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl（7
03mg;1.2ミリモル）およびシクロオクチルブロモアセテ
ート（363mg;1.46ミリモル；上記工程（ｉ）から）から
実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造した。
収量379mg（46％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝674（m/z） ［実施例31］ tBuCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl
（2.5g;4.3ミリモル）およびｔ−ブチルメチルブロモア
セテート（1.08g;5.2ミリモル）から実施例１（iii）に
記載の方法と同様にして製造した。収量1.87g（69
％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝634（m/z） ［実施例32］ （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） メチルベンジルブロモアセテート 副題化合物を２−メチルベンジルアルコール（5g;41
ミリモル）および塩化ブロモアセチル（12.6g;80ミリモ
ル）から実施例30（ｉ）に記載の方法と同様にして製造
した。収量8.2g（82％）。

（ii） （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−
Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl（5
80mg;1ミリモル）および２−メチルベンジルブロモアセ
テート（290mg;1.2ミリモル；上記工程（ｉ）から）か
ら実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造し
た。収量30mg（4.5％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝668（m/z） ［実施例33］ ChCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ トリエチルアミン（474μｌ）および塩化メチレン（3
ml）中におけるBnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ
（1.41g;1.7ミリモル）およびシクロヘキシルメチルア
ルコール（6ml）の溶液を４日間還流した。反応混合物
を後処理して粗生成物を得、それを溶離剤として塩化メ
チレン：メタノール（95:5）を使用するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して801mg（71％）の表題化
合物を得た。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝660（m/z） ［実施例34］ ChOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） シクロヘキシルブロモアセテート 副題化合物をシクロヘキサノール（1g;10ミリモル）
および塩化ブロモアセチル（1ml;12ミリモル）から上記
実施例32（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。

（ii） ChOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl
（2.5g;4.32ミリモル）およびシクロヘキシルブロモア
セテート（1.5g;5.2ミリモル）から実施例１（iii）に
記載の方法と同様にして製造した。収量1.7g（60％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝646（m/z） ［実施例35］ PhC（Me）₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） ２−フェニル−２−プロピルブロモアセテート 副題化合物を２−フェニル−２−プロパノール（3g;2
2ミリモル）および塩化ブロモアセチル（4.16g;26ミリ
モル）から実施例30（ｉ）に記載の方法と同様にして製
造した。収量1.2g（44％）。

（ii） PhC（Me）₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl
（1.2g;2.2ミリモル）および２−フェニル−２−プロピ
ルブロモアセテート（640mg;2.5ミリモル；上記工程
（ｉ）から）から実施例１（iii）に記載の方法と同様
にして製造した。収量1.3g（86％）。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）：δ9.3（br s,1H）,8.35
（t,1H）,7.75（d,2H）,7.45（d,2H）,7.30−7.05（m,1
0Hまたは11H）,5.15（s,2H）,4.78（t,1H）,4.40−4.30
（ABXスペクトルのAB部分,2H）,3.95（q,1H）,3.74（q,
1H）,3.27−3.19（AB−スペクトル,2H）,2.72（d,1H）,
2.43（q,2H）,1.93（br d,1H）,1.75−1.60（m,9Hまた
は10H）,1.54（d,1H）,1.49−1.40（m,1H）,1.25−1.0
（m,4H）,0.92（q,1H）。

［実施例36］ MeNHCOCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl
（1.0g;1.7ミリモル）およびMeNHCOCH₂OOCCH₂Br（440m
g;2ミリモル；シクロヘキシルアミンの代わりにメチル
アミンを使用して上記実施例11（工程（ｉ）、（ii）お
よび（iii））に記載の方法と同様にして製造した）か
ら実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造し
た。収量380mg（35％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝635（m/z） ［実施例37］ tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ×2HCl（5
00mg;1.0ミリモル）およびｔ−ブチルブロモアセテート
（231mg;1.2ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方
法と同様にして製造した。収量420mg（69％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝620（m/z） ［実施例38］ （Me）₂CHC（Me）₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（787mg;
1.4ミリモル）および2,3−ジメチル−２−ブチルブロモ
アセテート（364mg;1.63ミリモル）から実施例１（ii
i）に記載の方法と同様にして製造した。収量590mg（67
％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝648（m/z） ［実施例39］ iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（700mg;
1.2ミリモル）およびイソプロピルブロモアセテート（2
62mg;1.5ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法
と同様にして製造した。収量225mg（31％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝606（m/z） ［実施例40］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OMe） （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OMe） 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈおよび４
−メトキシフェニルクロロホルメートから実施例１
（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝622（m/z） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OMe）
×2HCl 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４
−OMe）（上記工程（ｉ）から）から実施例４（ii）に
記載の方法と同様にして製造した。

（iii） BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４
−OMe） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−
OMe）×2HCl（85mg;0.16ミリモル；上記工程（ii）か
ら）およびベンジルブロモアセテート（90mg;0.2ミリモ
ル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製
造した。収量60mg（56％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝670（m/z） ［実施例41］ ChCH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OMe） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−
OMe）（554mg;0.64ミリモル；上記実施例40（ii）を参
照）およびシクロヘキシルメチルブロモアセテート（16
5mg;0.7ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法と
同様にして製造した。収量34mg（８％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝676（m/z） ［実施例42］ （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４
−OMe） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−
OMe）（522mg;1ミリモル；上記実施例40（ii）を参照）
および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（365m
g;1.5ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法と同
様にして製造した。収量158mg（23％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝684（m/z） ［実施例43］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OMe） （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−Me） 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab（1.96g;4.56
ミリモル）および４−トリル−クロロホルメート（850m
g;4.99ミリモル）から実施例１（ｉ）に記載の方法と同
様にして製造した。収量1.39g（55％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝606（m/z） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−Me） 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４
−Me）（388mg;0.64ミリモル；上記工程（ｉ）から）か
ら実施例４（ii）に記載の方法と同様にして製造した。
収量293mg（91％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝506（m/z） （iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４
−Me） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−
Me）（288mg;0.6ミリモル；上記工程（ii）から）およ
びエチルブロモアセテート（114mg;0.7ミリモル）から
実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造した。
収量81mg（24％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝592（m/z） ［実施例44］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−Me） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−
Me）（272mg;0.54ミリモル；上記実施例43（ii）を参
照）およびベンジルブロモアセテート（147mg;0.6ミリ
モル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして
製造した。収量107mg（31％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝654（m/z） ［実施例45］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nBu×2
HCl（400mg;0.74ミリモル；上記実施例９（ii）を参
照）およびベンジルブロモアセテート（210mg;0.88ミリ
モル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして
製造した。収量220mg（48％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝620（m/z） ［実施例46］ iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝CH₂ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CH＝C
H₂×2TFA（456mg;0.67ミリモル；上記実施例１（ii）を
参照）およびイソプロピルブロモアセテート（145mg;0.
8ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様に
して製造した。収量294mg（79％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝556（m/z） ［実施例47］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu （ｉ） Boc−Pab−COO−iBu 塩化メチレン（10ml）中におけるBoc−Pab−Ｈ（500m
g;2.0ミリモル;Pab−Ｚおよび（Boc）20からBoc−Pab−
Ｚを生成し、次にPd/C上で水素化することにより製造し
た）およびトリエチルアミン（400mg;4.0ミリモル）の
溶液に０℃でｉ−ブチルクロロホルメート（270mg;2.2
ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後、水を加えた。
有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して530mg（76％）の
副題化合物を得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ9.5（bs,1H）,7.82（d,2
H）,7.31（d,2H）,6.6（bs,1H）,5.0（bs,1H）,4.33（b
d,2H）,3.93（d,2H）,2.04（m,1H）,1.45（s,9H）,0.97
（d,6H）。

（ii） Ｈ−Pab−COO−iBu×2HCl 副題化合物をBoc−Pab−COO−iBu（520mg;1.5ミリモ
ル；上記工程（ｉ）から）から実施例４（ii）に記載の
方法と同様にして製造した。収量430mg（88％）。

¹H NMR（500MHz,MeOD）δ7.89（d,2H）,7.75（d,2
H）,4.30（s,2H）,4.17（d,2H）,2.11−2.05（m,1H）,
1.02（d,6H）。

（iii） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu アセトニトリル（20ml）中におけるBoc−（Ｒ）Cgl−
Aze−OH（480mg;1.4ミリモル）、Ｈ−Pab−COO−iBu×2
HCl（430mg;1.3ミリモル；上記工程（ii）から）および
DMAP（650mg;5.3ミリモル）の溶液にEDC（270mg;1.4ミ
リモル）を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合
物を濃縮し、水およびEtOAcに溶解した。有機相をNaHCO
₃（水性）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し、溶離
剤としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して510mg（52％）の副題化合物を得た。

（iv） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu×2HCl 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu
（500mg;0.88ミリモル；上記工程（iii）から）から実
施例４（ii）に記載の方法と同様にして製造した。収量
360mg（87％）。

（ｖ） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−iBu×2
HCl（290mg;0.53ミリモル；上記工程（iv）から）およ
びエチルブロモアセテート（110mg;0.64ミリモル）から
実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造した。
収量140mg（47％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝558（m/z） ［実施例48］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr×2
TFA（902mg;1.3ミリモル；上記実施例５（ii）を参照）
およびベンジルブロモアセテート（362mg;1.6ミリモ
ル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製
造した。収量199mg（25％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ8.43（bs,1H）,7.78（d,2
H）,7.38−7.27（m,7H）,5.05（s,2H）,4.90（dd,1H）,
4.56−4.39（ABXスペクトルのAB部分,2H）,4.12−4.03
（m,3H）,3.98−3.91（q,1H）,3.33−3.22（AB−スペク
トル,2H）,2.85（d,1H）,2.65−0.94（m,19H）。

［実施例49］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh （ｉ） EtSCOOCH₂OOCCh 塩化メチレン中における硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム（15.6g、45.6ミリモル）およびシクロヘキサン
カルボン酸（5.85g、46ミリモル）の溶液に０℃でNaOH
（9.1ml、10M;68ミリモル）を加えた。５分間攪拌した
後、反応混合物をろ過し、塩化メチレンで洗浄し、トル
エンに溶解し、濃縮し、THFに溶解して［Bu₄N］^＋［OOC
Ch］⁻を得た。EtSCOOCH₂Cl（4g;25.9ミリモル;Folkman
nおよびLundのJ.Synthesis,1159（1990年））を室温で
［Bu₄N］^＋［OOCCh］⁻のTHF溶液に加えた。室温で12時
間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して2.57g（40％）の副題化合
物を得た。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）特性ピーク δ5.80（s,2H,O
−CH₂−Ｏ）,2.85（q,2H,CH₂−Ｓ）。

（ii） ClCOOCH₂OOCCh EtSCOOCH₂OOCCh（2.9g;11.8ミリモル；上記工程
（ｉ）から）に０℃でSO₂Cl₂（3.18g;23.6ミリモル）を
滴加した。30分間攪拌した後、反応混合物を濃縮して1.
82g（70％）の所望の化合物を得た。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）特性ピーク δ5.82（s,2H,O
−CH₂−Ｏ）。

（iii） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（750mg;
1.59ミリモル）およびClCOOCH₂OOCCh（460mg;2.1ミリモ
ル；上記工程（ii）から）から実施例１（ｉ）に記載の
方法と同様にして製造した。粗生成物を分取用RPLCによ
り精製した。収量355mg（９％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝656（m/z） （iv） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh×2TFA 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCC
h（上記工程（iii）から）から実施例１（ii）に記載の
方法と同様にして製造した。

（ｖ） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCh
×2TFA（193mg;0.35ミリモル；上記工程（iv）から）お
よびエチルトリフルオロアセテート（83mg;0.35ミリモ
ル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製
造した。収量87mg（39％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ8.48（t br,1H）,7.83（d,
2H）,7.37（d,2H）,5.86（s,2H）,4.95（dd,1H）,4.15
−4.39（ABXスペクトルのAB部分,2H）,4.18−4.05（m,5
H）,3.26−3.17（AB−スペクトル,2H）,2.87（d,1H）,
2.75−0.95（m,29H）。

［実施例50］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCCH₂Ch 表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシ
クロヘキシル酢酸を使用して上記実施例49に記載の方法
と同様にして製造した。収量74mg（17％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝656（m/z） ［実施例51］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（Me）OOCPh 表題化合物をEtSCOOCH₂Clの代わりにEtSCOOCH（CH₃）
Cl（FolkmannらのJ.Synthesis,1159（1990年）に記載の
方法を使用してClCOCH（CH₃）ClおよびEtSHから製造し
た）を使用して上記実施例49に記載の方法と同様にして
製造した。収量70mg（23％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝650（m/z） ［実施例52］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCPh 表題化合物をシクロヘキサンカルボン酸の代わりに安
息香酸を使用して上記実施例49に記載の方法と同様にし
て製造した。収量50mg（39％）。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ9.73−9.25（s br,1H）,8.
45（t,1H）,8.05（d,2H）,7.83（d,2H）,7.60−7.10
（m,6H）,6.10（s,2H）,4.96−4.84（dd,1H）,4.62−4.
30（ABX,2H）,4.20−3.93（m,4H）,3.25（s,2H）,2.84
（d,1H）,2.73−2.41（m,2H）,2.41−0.87（m,15H）。

¹³C NMR（300MHz,CDCl₃,アミジンおよびカルボニル炭
素）δ163.1,165.3,169.0,170.8,172,3.175.5。

［実施例53］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（Me）OAc 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH（C
H₃）OC（Ｏ）CH₃（108mg;0.21ミリモル；上記実施例14
（ii）を参照）およびベンジルブロモアセテート（36μ
l;0.23ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法と
同様にして製造した。収量41mg（30％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝650（m/z） ［実施例54］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc （ｉ） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc×2TFA 副題化合物をアセトキシメチル４−ニトロフェニルカ
ーボネート（ピバル酸銀の代わりに酢酸銀を使用して実
施例12（iii）に記載の方法と同様にして製造した）を
使用して上記実施例14（工程（ｉ）および（ii））に記
載の方法と同様にして製造した。後処理して副題化合物
を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用し
た。

（ii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc×
2TFA（0.83ミリモル；上記工程（ｉ）から）およびエチ
ルブロモアセテート（2.2ミリモル）から上記実施例１
（iii）に記載の方法と同様にして製造した。収量286m
g。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝574（m/z） ［実施例55］ tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OAc×
2TFA（0.313ミリモル；上記実施例54（ｉ）を参照）お
よびｔ−ブチルブロモアセテート（73mg;0.376ミリモ
ル）から上記実施例１（iii）に記載の方法と同様にし
て製造した。収量156mg（83％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝602（m/z） ［実施例56］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOH₂OOC−tBu 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOC−
tBu（379mg;0.71ミリモル；上記実施例12（ｖ）を参
照）およびベンジルブロモアセテート（135μl;0.85ミ
リモル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にし
て製造した。収量146mg（30％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝678（m/z） ［実施例57］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃ （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃ 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（1.0g;
2.12ミリモル）、2M NaOH（11.7ml）およびトリクロロ
エチルクロロホルメート（494mg;2.33ミリモル）から実
施例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量
1.08g（79％）。

（ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃ 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃
（1.04g;1.607ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実
施例１（ii）に記載の方法と同様にして製造した。収量
1.43g（99％）。

¹H NMR（500MHz,CD₃OD）δ7.79（d,2H）,7.61（d,2
H）,5.10（s,2H）,4.87−4.81（m,2H）,4.63−4.52（q,
2H）,4.41−4.34（m,1H）,4.30−4.24（m,1H）,3.72
（d,1H）,2.72−2.63（m,1H）,2.32−2.25（m,1H）,1.8
8−1.10（m,14H）。

（iii） EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂CCl₃
（400mg;0.52ミリモル；上記工程（ii）から）およびエ
チルブロモアセテート（95mg;0.57ミリモル）から実施
例１（iii）に記載の方法と同様にして製造した。収量8
mg（23％）。

¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ8.47（bt,1H）,7.83（d,2
H）,7.48（bs,1H）,7.31（d,2H）,4.92（dd,1H）,4.85
（s,2H）,4.58−4.39（ABXスペクトルのAB部分,2H）,4.
16−4.06（m,4H）,3.24（s,2H）,4.87（d,1H）,2.65−
2.59（m,1H）,2.56−2.48（m,1H）,2.10−0.95（m,16
H）。

［実施例58］ MeOOC−Ｃ（＝CEt）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−
Ｚ （ｉ） MeOOC−Ｃ（＝CH）Ｃ（OH）Et プロピオンアルデヒド（10.1g;0.174モル）をメチル
アクリレート（10g;0.116モル）および1,4−ジアゾビシ
クロ［2,2,2］オクタン（1.3g;0.0116モル）の溶液に滴
加した。反応混合物を室温で14日間攪拌した。酢酸エチ
ル（150ml）を加えた。有機相を水およびブラインで洗
浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ろ過し、濃縮して所望の化合
物を得た。収量15.5g（93％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ6.24（s,1H）,5.81（s,1
H）,4.34（t,1H）,3.78（s,3H）,2.82（bs,1H）,1.69
（m,2H）,0.95（t,3H）。

（ii） MeOOC−Ｃ（＝CEt）CH₂Br HBr（6.5ml、〜48％）をMeOOC−Ｃ（＝CH）Ｃ（OH）E
t（3g;20.8ミリモル；上記工程（ｉ）から）に０℃で滴
加した。５分後、H₂SO₄（濃;6ml）を滴加した。反応混
合物を室温で12時間攪拌した。２つの相を分離し、上相
をエーテルで希釈した。エーテル相を水および水性NaHC
O₃で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄および木炭）し、濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。収量1.7g（40％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ6.97（t,3H）,4.23（s,2
H）,3.8（s,3H）,2.32（m,2H）,1.13（t,3H）。

（iii） tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 副題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（2.1g;3.
6ミリモル）およびｔ−ブチルブロモアセテート（780m
g;4.0ミリモル）から実施例１（iii）に記載の方法と同
様にして製造した。収量1.73g（78％）。

（iv） HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 塩化メチレン中におけるtBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab−Ｚ（上記工程（iii）から）およびTFAの溶液を
室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水および
HCl（濃;10当量）から凍結乾燥した。

（ｖ） MeOOC−Ｃ（＝CEt）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Az
e−Pab−Ｚ HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（263mg;0.41ミリ
モル；上記工程（iv）から）、NaOH（1M;1.239ml;1.239
ミリモル）および水（4ml）の溶液を凍結乾燥した。DMF
（5ml）を加え、次に０℃でMe−OOC−Ｃ（＝CEt）CH₂Br
（103mg;0.496ミリモル；上記工程（ii）から）を滴加
した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、トルエン（5m
l）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し
た。残留物を溶離剤としてEtOAc:メタノール（95:5）を
使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。収量95mg（33％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝690（m/z） ［実施例59］ MenOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４−OMe） （ｉ） MenOOCCH₂Br 副題化合物をMenOH（10ミリモル）および塩化ブロモ
アセチル（12ミリモル）から上記実施例30（ｉ）に記載
の方法と同様にして製造した。収量1.5g（54％）。

（ii） MenOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOPh（４
−OMe） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Ph（４
−OMe）（521mg;1ミリモル；上記実施例40（ii）を参
照）およびMenOOCCH₂Br（416mg;1.5ミリモル；上記工程
（ｉ）から）から実施例１（iii）に記載の方法と同様
にして製造した。収量36mg（５％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝718（m/z） ［実施例60］ tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOnPr 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−nPr（5
75mg;0.837ミリモル；上記実施例５（ii）を参照）およ
びｔ−ブチルブロモアセテート（196mg;1.01ミリモル）
から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造し
た。収量110mg（23％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝572（m/z） ［実施例61］ MenOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（0.7g;1.
21ミリモル）およびMenOOCCH₂Br（0.4g;1.45ミリモル；
上記実施例59（ｉ）を参照）から実施例１（iii）に記
載の方法と同様にして製造した。収量0.33g（38％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝702（m/z） ［実施例62］ BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４−NO₂） （ｉ） Boc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４−N
O₂） 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈ（1.03g;
2.18ミリモル）、2M NaOH（24ml）および４−NO₂−ベン
ジルクロロホルメート（518mg;2.4ミリモル）から実施
例１（ｉ）に記載の方法と同様にして製造した。収量1.
32g（93％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝651（m/z） （ii） Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４−N
O₂） 副題化合物をBoc−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn
（４−NO₂）（1.32mg;2.03ミリモル；上記工程（ｉ）か
ら）から実施例４（ii）に記載の方法と同様にして製造
した。収量1.0g（79％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝551（m/z） （iii） BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn
（４−NO₂） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４
−NO₂）（0.5g;0.80ミリモル；上記工程（ii）から）お
よびベンジルブロモアセテート（220mg;0.90ミリモル）
から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造し
た。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝699（m/z） ［実施例63］ EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Bn（４−NO₂） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４
−NO₂）（211mg;0.38ミリモル；上記実施例62（ii）を
参照）およびエチルブロモアセテート（47μl;0.42ミリ
モル）から実施例１（iii）に記載の方法と同様にして
製造した。収量44mg（18％）。

¹H NMR（300MHz,CDCl₃）δ9.55（bs,1H）,8.50（bt,1
H）,8.20（d,2H）,7.80（d,2H）,7.60（d,2H）,7.35
（d,2H）,6.87（bs,1H）,4.95（dd,1H）,4.65−4.40（A
B−ＸスペクトルのAB部分,2H）,4.18−4.04（m,5H）,3.
27−3.15（ABスペクトル,2H）,2.87（d,1H）,2.75−2.6
0（m,1H）,2.57−2.45（m,1H）,2.00−0.95（m,16H）。

［実施例64］ PrlC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ （ｉ） PrlC（Ｏ）CH₂OH 2,5−ジオキソ−1,4−ジオキサン（2.0g;17ミリモ
ル）およびピロリジン（8ml;97ミリモル）の混合物を１
時間還流した。過剰のピロリジンを蒸発させることによ
り除去した。収量4.4g（99％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝130（m/z） （ii） PrlC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Br DMF（15ml）中におけるPrlC（Ｏ）CH₂OH（0.4g;3.1ミ
リモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に０℃で臭化ブロ
モアセチル（0.63g;3.1ミリモル）を滴加した。反応混
合物を０℃で1.5時間、室温で３時間攪拌した。さらに
臭化ブロモアセチル（0.63g;3.1ミリモル）を加え、反
応混合物を80℃に加熱し、室温で12時間攪拌し、濃縮し
た。収量320mg（41％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝252（m/z） （iii） PrlC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab
−Ｚ 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｚ（580mg;1
ミリモル）およびPrlC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Br（300mg;1.2ミ
リモル；上記工程（ii）から）から実施例１（iii）に
記載の方法と同様にして製造した。収量400mg（60
％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝675（m/z） ¹H NMR（500MHz,CDCl₃）δ9.66−9.42（bs,1H）,8.64
−8.56（m,1H）,8.03−7.93（d,2H）,7.89−7.66（bs,1
H）,7.45（d,2H）,7.45−7.25（m,5H）,5.20（s,2H）,
4.98−4.92（dd,1H）,4.82−4.74（m,1H）,4.62,4.58
（ABスペクトル,2H）,4.26−4.05（m,3H）,3.47−3.16
（m,6H）,2.95（d,1H）,2.78−2.68（m,1H）,2.54−2.4
2（m,1H）,2.03−1.95（m,16H）。

［実施例65］ （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn
（４−NO₂） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４
−NO₂）（500mg;0.80ミリモル；上記実施例62（ii）を
参照）および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート
（234mg;0.96ミリモル；上記実施例32（ｉ）を参照）か
ら実施例１（iii）に記載の方法と同様にして製造し
た。収量528mg（92％）。

¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ9.34（bs,1H）,8.38（t,1
H）,8.09（d,2H）,7.72（d,2H）,7.48（d,2H）,7.37（b
s,1H）,7.23（d,2H）,7.17−7.05（m,4H）,5.18（s,2
H）,5.00（s,2H）,4.81（dd,1H）,4.45−4.34（ABXスペ
クトルのAB部分,2H）,4.04−3.97（q,1H）,3.93−3.86
（q,1H）,3.27−3.17（ABスペクトル,2H）,2.79（d,1
H）,2.54−2.35（m,2H）,2.22（s,3H）,1.91−1.84（b
d,1H）,1.71−1.39（m,5H）,1.19−0.84（m,4H）。

［実施例66］ MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOEt（305m
g;0.69ミリモル；実施例４（ii）を参照）およびメチル
ブロモアセテート（126mg;0.83ミリモル）から実施例１
（iii）に記載の方法と同様にして製造した。収量188mg
（53％）。

LC−MS:（ｍ＋１）＝516（m/z） ［実施例67］ （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−CO
O−Bn（４−NO₂） （ｉ） （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Cl （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OH（244mg;1.53ミリモル；上記
実施例12（ｉ）を参照）および塩化ブロモアセチル（27
0mg;1.72ミリモル）の混合物を室温で12時間攪拌した。
混合物を水性NaHCO₃に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。
有機相を水性KHSO₄（0.2M）およびブラインで洗浄し、
乾燥し、濃縮した。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝237（m/z） ¹H NMR（400MHz,CDCl₃）δ4.82（s,2H）,4.22（s,2
H）,3.31−3.26（t,2H）,3.10−3.15（t,2H）,1.68−1.
52（m,2H）,1.97−0.86（m,6H）。

（ii） （nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze
−Pab−COO−Bn（４−NO₂） 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COO−Bn（４
−NO₂）（343mg;0.62ミリモル；上記実施例62（ii）を
参照）および（nPr）₂NC（Ｏ）CH₂OOCCH₂Cl（160mg;0.6
8ミリモル；上記工程（ｉ）から）から実施例１（iii）
に記載の方法として同様にして製造した。収量89mg（19
％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝750（m/z） ［実施例68］ （２−Me）BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOC
tBu 表題化合物をＨ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−COOCH₂OOCtB
u（380mg;0.71ミリモル；上記実施例12（ｖ）を参照）
および２−（メチル）ベンジルブロモアセテート（215m
g;0.88ミリモル；上記実施例32（ｉ）を参照）から実施
例１（iii）に記載の方法と同様にして製造した。収量3
7mg（7.5％）。

FAB−MS:（ｍ＋１）＝692（m/z） ［実施例69］ 実施例１〜68の化合物をすべて上記試験Ａで試験した
結果、すべて1.0μＭより大きいIC₅₀TT値を示すことが
わかった（すなわち、これらの化合物はトロンビンそれ
自体に対して不活性である;0.01μＭのIC₅₀TTを示す活
性な阻害剤HOOC−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈを参
照）。

［実施例70］ 実施例１〜68の化合物を上記試験Ｂ、Ｃおよび／また
はＤの１種、２種またはすべてにおいて試験した結果、
これらはすべて遊離塩基および／またはその１種以上の
エステルとしての活性な阻害剤HOOC−CH₂−（Ｒ）Cgl−
Aze−Pab−Ｈとして、ラットにおいて経口的および／ま
たは非経口的な生体利用性を示すことがわかった。HOOC
−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｈがラットにおいて生成
するという仮定に基づいて、生体内有効率を試験Ｂおよ
び／または試験Ｃに記載の式に従って計算した。

略語 Ac＝アセチル aq＝水性 Aze＝Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル （Boc）₂O＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート Bn＝ベンジル Bu＝ブチル Cgl＝シクロヘキシルグリシン Ch＝シクロヘキシル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP＝N,N−ジメチルアミノピリジン EDC＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 Et＝エチル EtOH＝エタノール EtOAc＝酢酸エチル ｈ＝時間 HCl＝塩酸 Ｈ−Pab−Ｈ＝１−アミジノ−４−アミノメチルベンゼ
ン Ｈ−Pab−Ｚ＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミジノ）ベンゼン HPLC＝高速液体クロマトグラフィー K₂CO₃＝無水炭酸カリウム Me＝メチル Men＝（1R,2S,5R）−メンチル Pab−OH＝４−アミノメチル−ベンズアミドオキシム
（４−アミノメチル−１−（アミノ−ヒドロキシイミノ
メチル）ベンゼン） Piv（aloyl）＝2,2−ジメチルアセチル Pr＝プロピル Prl＝Ｎ−ピロリジニル RPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 接頭語ｎ、ｓ、ｉおよびｔはそれらの通常の意味を有
し：ノルマル、イソ、第２および第３を示す。NMR−ス
ペクトル中の接頭語ｓ、ｄ、ｔ、ｑおよびｂはそれぞれ
１重項、２重項、３重項、４重項および幅広いシグナル
を意味する。特に断りがなければ、アミノ酸の立体化学
は（Ｓ）形である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホフマン，クルト―ユルゲン スウェーデン国エス―429 31 クラー ヴイク．コシユハムンス ヴエーゲン11 (72)発明者 ニユーストロム，ヤン―エーリク スウェーデン国エス―437 32 リンド ーメ．フリントステンス ヴエーゲン36 (72)発明者 ソーレンセン，ヘンリーク スウェーデン国エス―435 38 モルン リーケ．ヴイーデヴエーゲン37 (72)発明者 セレーン，ミーカーエル スウェーデン国エス―411 32 イエー テボリ．ポンテユスウイ クナーシユガ ータン３ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 R¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （Ｉ） 〔式中、R¹はＨ、直鎖状または分岐状C_1-6アルキルまた
   は直鎖状C_1-3アルキルフェニルであり;R²（Pab−Ｈのア
   ミジノ単位の水素原子の１個と置換する）はOHである〕
   の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】MeOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; EtOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; BnOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; nPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; iPrOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH; tBuOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH;または HOOCCH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OH である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】請求項１または２に記載の式Ｉの化合物ま
   たはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補
   助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤。
4. 【請求項４】製剤として使用される請求項１または２に
   記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】トロンビンの阻害が必要な症状の治療にお
   いて使用される請求項１または２に記載の式Ｉの化合物
   またはその薬学的に許容しうる塩。
6. 【請求項６】血栓症の治療において使用される請求項１
   または２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
   しうる塩。
7. 【請求項７】抗凝固剤として使用される請求項１または
   ２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる
   塩。
8. 【請求項８】トロンビンの阻害が必要な症状を治療する
   ための医薬の製造における活性成分としての請求項１ま
   たは２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
   うる塩の使用。
9. 【請求項９】症状が血栓症である請求項８記載の使用。
10. 【請求項１０】症状が血液および組織における凝固性亢
    進である請求項８記載の使用。
11. 【請求項１１】抗凝固剤の製造における活性成分として
    の請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその薬
    学的に許容しうる塩の使用。
12. 【請求項１２】請求項１記載の式Ｉの化合物およびアセ
    チルサリチル酸との組み合わせからなる抗血栓症剤。
13. 【請求項１３】請求項１または２に定義された式Ｉの化
    合物のプロドラッグとしての使用。
14. 【請求項１４】（ａ）相当する式I A R¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−OC（Ｏ）R⁶
    （I A） 〔式中、R⁶はC_1-17アルキル、フェニルまたは２−ナフ
    チル（これらはすべて場合によりC_1-6アルキルまたはハ
    ロゲンにより置換される）であり、そしてR¹は請求項１
    で定義された通りである〕の化合物をアルコキシド塩基
    と反応させる； （ｂ）相当する式I B R¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−Ｃ（Ｏ）OR⁷
    （I B） 〔式中、R⁷は２−ナフチル、フェニル、C_1-3アルキルフ
    ェニル（後者の３つの基は場合によりC_1-6アルキル、C
    _1-6アルコキシ、ニトロまたはハロゲンにより置換され
    る）、またはC_1-12アルキル（この基は場合によりC_1-6
    アルコキシ、C_1-6アシルオキシまたはハロゲンにより置
    換される）であり、そしてR¹は請求項１で定義された通
    りである〕の化合物またはその酸付加塩をヒドロキシル
    アミンと反応させる； （ｃ）相当する式II Ｈ−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （II） （式中、R²は請求項１で定義された通りである）の化合
    物を式III R¹O（Ｏ）Ｃ−CH₂−L¹ （III） （式中、L¹は脱離基であり、そしてR¹は請求項１で定義
    された通りである）の化合物と反応させる； （ｄ）R¹がＨである式Ｉの化合物の場合、R¹がC_1-10ア
    ルキルまたはC_1-3アルキルフェニルである相当する式Ｉ
    の化合物を塩基と反応させる；または （ｅ）R¹がC_1-10アルキルまたはC_1-3アルキルフェニル
    である式Ｉの化合物の場合、相当する式VII R^1aO（Ｏ）Ｃ−CH₂−（Ｒ）Cgl−Aze−Pab−R² （VII） （式中、R^1aは生成するもの以外のC_1-10アルキルまたは
    C_1-3アルキルフェニル基、あるいは不安定なアルキル置
    換基であり、そしてR²は請求項１で定義された通りであ
    る）の化合物をエステル交換する； 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。