UA70280C2 - Thrombin inhibitors precursors, as method for the thrombin inhibitors precursors, as method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment based thereon and a method for the treatment - Google Patents
Thrombin inhibitors precursors, as method for the thrombin inhibitors precursors, as method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment based thereon and a method for the treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA70280C2 UA70280C2 UA98052780A UA98052780A UA70280C2 UA 70280 C2 UA70280 C2 UA 70280C2 UA 98052780 A UA98052780 A UA 98052780A UA 98052780 A UA98052780 A UA 98052780A UA 70280 C2 UA70280 C2 UA 70280C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- age
- par
- cai
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 118
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title description 20
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 298
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 и? С Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 31
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 WDRSCFNERFONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQZXUBBDWRDPCS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1CCCCC1 HQZXUBBDWRDPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGASOMXIXDOHAV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-cyclooctylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1CCCCCCC1 MGASOMXIXDOHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTFEZKLANFQCB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC(C)C1=CC=CC=C1 KZTFEZKLANFQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- SKIIDHFNLOSZBT-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O.CCCCCCC SKIIDHFNLOSZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N propyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CBr ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010567 reverse phase preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJNKBEQRBIJDNM-JTQLQIEISA-N (2s)-2-acetamido-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RJNKBEQRBIJDNM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZSWYLHOVUYJAGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxaspiro[3.5]nonan-2-one Chemical compound C1(OC2(CCCCC2)O1)=O ZSWYLHOVUYJAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCFWIDZNLCTMF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1 BDCFWIDZNLCTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UNFAAXQGZJDPCX-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(\N)=N\O)C=C1 UNFAAXQGZJDPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101150095408 CNMD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 101100192144 Drosophila melanogaster psh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;acetate Chemical compound [NH4+].CC#N.CC([O-])=O XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OUCLVXLFVUBZAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 OUCLVXLFVUBZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- JCWLEWKPXYZHGQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CBr JCWLEWKPXYZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CVAWKJKISIPBOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C(=O)OC(C)(C)C CVAWKJKISIPBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано фармакологічно корисні попередники фармакологічно активних сполук, 2 які, зокрема, є конкуруючими інгібіторами трипсино-подібних серинових протеаз, особливо тромбіна, використання попередників як лікувальних засобів, фармакологічні композиції, що їх містять, та синтетичні способи їх одержання.
Коагуляція крові - ключовий процес, що включає гемостаз (тобто попередження втрат крові з пошкоджених судин) та тромбоз (тобто утворення кров'яних пробок на кров'яних судинах, що іноді призводить до 70 непрохідності судин).
Коагуляція - результат комплексу ферментних реакцій. Одна з ведучих стадій цієї серії - реакція перетворення проферменту протромбіну в активний фермент тромбін.
Відомо, що тромбін грає центральну роль при коагуляції. Він активує тромбоцити, що призводить до їх агрегації, перетворює фібриноген у мономери фібрину, які спонтанно полімеризуються у полімери фібрину, та 12 активує фактор ХІЇЇ, який створює сітчасту структуру полімеру з утворенням нерозчинного фібрину. Крім того, фібрин активує фактори М та МІІїЇ, що призводить до позитивного зворотного зв'язку при виробці тромбіну з протромбіну.
Можна чекати, що завдяки інгібуванню агрегації тромбоцитів та утворенню і крос-зшиванню фібрину ефективні інгібітори тромбіну виявлятимуть антитромботичну активність. На додаток, антитромботична 20 активність, можна чекати, посилюватиме ефективність інгібування механізму позитивного зворотного зв'язку.
Розробку низькомолекулярних інгібіторів тромбіну висвітлено СіІаеззоп (Віоса Соади!.Рібгіп (1994) 5 411).
У Віотраск еї аї. (9.СіІп.ІарІпмеві. (1969) 24 звиуррі. 107, 59) показані інгібітори тромбіну, які базуються на амінокислотній послідовності, розташованій навкруги ділянки розщеплення ланцюга фібриногену Аа . У дискусії відносно амінокислотної послідовності ці автори підтримують трипептидну с 29 послідовність Рпе-Ма!І-Аго, як найефективніший інгібітор. Ге)
Низькомолекулярні інгібітори тромбіну на пептидній основі мають послідовності, розкриті, наприклад, у
Патенті США 4346078; міжнародних патентних заявках УУО 93/11152, УМО 94/29336, УМО 93/18060; Європейських патентних заявках 648780, 468231. 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 354344, 530167, 293881. 686642 та 601459. о 30 Нещодавно інгібітори тромбіну на основі похідних пептидів було розкрито у Європейській патентній заявці ее 0669317 та міжнародних патентних заявках М/О 95/23609, М/О 95/35309, УМО 96/25426 та УМО 94/29336.
Зокрема, у останніх заявках розкрито пептидні похідні В 200С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н, де КУ-Н, бензил см або С. валкіл. | «в) 35 Хоч відомо, що ці активні сполуки виявляють значну антитромбічну активність, бажано було б поліпшити їх м фармакокінетичні властивості при оральному та парентеральному застосуванні. Приклади фармакокінетичних властивостей, які бажано поліпшити, включають: (а) забезпечення та поліпшення поглинання з кишково-шлункового тракту з метою зменшення між- та/або внутрішньо-особової несталості по відношенню до біо-придатності активних сполук; « 20 (б) вирівнювання залежності концентрації у плазмі (тобто зменшення співвідношення пік/фон концентрації у з плазмі протягом інтервалу дозування), з точки зору зменшення ризику виходу за межі терапевтичного інтервалу с та побічної дії, викликаної високими концентраційними піками (наприклад, кровотечі), та викликаної також :з» низькою концентрацією (наприклад, утворенням тромбів); та (в) підвищенням подовженості дії активної сполуки.
Більш того, оральне та парентеральне застосування активних інгібіторів тромбіну, може призвести до -1 небажаних локальних кровотечій (наприклад, при введенні внутрішньобрюшинно чи підшкірно) у результаті високих локальних концентрацій. («в) Наприкінці, орально застосовані активні інгібітори тромбіну, які також інгібують трипсин та інші серинові з протеази у шлунково-кишковому тракті, можуть виявляти додаткові побічні ефекти, включаючи диспепсію (наприклад, якщо трипсин інгібується у кишковій порожнині). (ее) Хоч деякі М-бензоїлкарбоніл-похідні вищезгаданих активних сполук також розкрито як інгібітори тромбіну у о міжнародній патентній заявці МУО 94/29336, не було вказано, що ці похідні можуть бути корисними, як попередники. Фактично у М/О 94/29336 не згадано про придатні попередники активних сполук.
Нами було виявлено, що вищезазначені проблеми можна розв'язати застосуванням сполук згідно з дв Винаходом, які будучи самі неактивними при оральному та/або парентеральному застосуванні, перетворюються у організмі, даючи активні інгібітори тромбіну, включаючи вищезгадані.
ГФ) Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули іме)
В'Ф(Ос-СНо-(В)Саі-Аге-Рар-8 2 ! 60 в якій
В! - З чи А'ЄЄСОМ(В З чи А"'Є(ФООВ;
А! - С. валкілен;
В? (який заміщує один з атомів гідрогену у амідиногрупі Рар-Н) - ОН, ОС(О В 9, сС(0ООВ, або 65 Ф(ФОСН(ВЗОС(ОВУ; 23 - Н, Суралкіл, або С. залкілфеніл (остання група, як варіант, заміщена С 4. валкілом, Сі валкоксилом,
нітрогрупою чи галогеном);
В'Та в? незалежно - Н, С; валкіл, феніл, 2-нафтил, або коли БК! - А'Є(О)М(В7) ВЗ, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл чи піперидиніл; 29 -- С. 47алкіл, феніл чи 2-нафтил (кожний з яких, як варіант, заміщено С. валкілом чи галогеном);
В - 2-нафтил, феніл чи С. залкілфеніл (в яких останні три групи, як варіант, заміщені С 4 валкілом,
С, валкоксилом, нітрогрупою чи галогеном), або Сі 12алкіл (остання група, як варіант, заміщена
Сі вацилоксилом, Сі валкоксилом чи галогеном); 28 - Н або С. далкіл; а то ВО - 2-нафтил, феніл, Сі валкоксил або Су валкіл (остання група, як варіант, заміщена С 1 вацилоксилом,
С, валкоксилом чи галогеном); за умови, що коли Б" - КЗ, КЗ - бензил, метил, етил, н-бутил чи н-гексил, а Б2-С(ООВ 7, тоді В/ не є бензилом; або її фармацевтично прийнятні солі (далі позначені як сполуки згідно з винаходом).
Сполуки згідно з винаходом можуть виявляти таутомеризм. Усі таутомерні форми та їх суміші включено до рамок винаходу.
Сполуки згідно з винаходом можуть мати один чи більше асиметричних атомів карбону, отже можуть виявляти оптичну та/або діастереоізомерію. Всі діастереоїзомери можна відокремити звичайними способами, наприклад, хроматографію чи фракційною кристалізацією. Різні стереоїзомери можна одержати відокремленням з рацемічної чи іншої суміші сполук, використовуючи звичайні способи, наприклад, фракційну кристалізацію чи високоефективну рідинну хроматографію. З іншого боку, бажані оптичні ізомери можна виготовити реакцією прийнятних оптично активних вихідних матеріалів в умовах, що не призводять до рацемізації чи епімеризації, або дериватізацією, наприклад, гомохіральною кислотою, з наступним розділенням діастереоізомерних похідних сч звичайними способами (наприклад, високоефективною рідинною хроматографію на діоксиді силіцію). Всі о стереоізомери включено до рамок винаходу.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано використання сполуки формули І, визначеної вище, але без зауважень, в якості попередника.
Алкіли КЗ, В", К5, К9, К/ та КЗ можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, «3 розгалуженими, циклічними чи частково циклічними, насиченими та ненасиченими, включати до ланцюга атоми оксигену та/або бути заміщеними чи завершеними групою ОН при умові, що ця група не приєднана до атома со карбону зр? чи поєднаного з іншим атомом оксигену. с
Під частково циклічним алкілом мається на увазі така група, як СНоц-гексил. о
Алкіли 28, Кб, в" та ЕЗ можуть бути заміщеними, можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими, насиченими та ненасиченими, включати до ланцюга атоми оксигену. -
Алкільна частина алкілфенілів В та ЕЗ можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими.
Алкілени А" можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або « насиченими та ненасиченими. то Алкоксили КУ, В" та КЕ? можуть бути заміщеними, можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів а , У У щ , У У «при д с карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими. :з» Ацилоксили В" та БО можуть бути заміщеними, можуть бути лінійними або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженими та/або насиченими та ненасиченими.
Скорочення наведено у кінці пояснення. -1 Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, визначену раніше, з додатковими зауваженнями: о (а) В! не є А!С(ООВУ;
ГІ (б) В7Та В? не є незалежно Н; бо 2 (в) ВЗ не є Смуалкілом, коли В? - ОС(ОВУ,
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано сполуку формули І, в якій: (зе) (а) В! -А АА'(О00В; (б) В"Та 2? незалежно - Н; (в) 29 - С. 47алкіл, коли К2 - ОСОБУ,
Коли В! - А'ЄСОМ(В ЗВ, кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких: (Ф. А! - С. залкілен;
Ге В - Н чи Сі валкіл;
Во - С. валкіл або Су вциклоалкіл; або во В" та В? разом - піролідиніл.
Коли В! - А'С(ФООВ, кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких:
А! - Сі валкілен;
В - Су валкіл в. Коли В! - ВУ, кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких ВЗ - Н, Сіловлкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою та/або циклічною чи частково циклічною),
або С. залкілфеніл (остання група може бути, за вибором, заміщеною може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою).
Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких Б2 - ОН, ОС(О)ВЗУ (в останньому випадку БО - як варіант, заміщений феніл, С. 47алкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою, бути циклічною чи частково циклічною та/або бути насиченою чи ненасиченою)), СІО)ОК 7 (в останньому випадку В" - як варіант, заміщений феніл, С. 1о2алкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою, бути циклічною чи частково циклічною та/або бути насиченою чи ненасиченою), або С. залкілфеніл (остання група може бути, як варіант, заміщеною, може бути 70 лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою)), або СІФООСН(ВЕЗОС(ОВЗ (в останньому випадку ВЗ - Н, метил, а КЗ - феніл, або Сі валкіл (остання група може бути, за вибором, заміщеною, може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою та/або циклічною чи частково циклічною)).
Найкращими сполуками згідно з винаходом є ті, в яких:
В - Н, лінійний Су.зралкіл, розгалужений Сз.ралкіл, частково циклічний Су зоалкіл, С зоциклоалкіл, як т варіант, заміщений лінійний С. залкілфеніл, як варіант, заміщений розгалужений С залкілфеніл, А'Є(ОМ(В)? (в останньому випадку А! - Сі залкіленіл, В? - Н або С. залкіл, а КЕ? - Со валкіл чи Св вциклоалкіл, або В" та ВК? разом - піролідиніл) або А"С(ФО)ОВ 7 (в останньому випадку А! - Су валкіленіл, а В" - Сі далкіл); 2 - он, ОС(О (в останньому випадку КВ - як варіант, заміщений феніл, лінійний С. лалкіл, розгалужений 20 Сзлалкіл, або цис-олеїл), С(ФООВ' (в останньому випадку Б - як варіант, заміщений та/або, як варіант, ненасичений лінійний С.і.алкіл або, як варіант, заміщений та/або, як варіант, ненасичений розгалужений
Сз.лалкіл, як варіант, заміщений феніл, або, як варіант, заміщений лінійний С 4.залкілфеніл, або, як варіант, заміщений розгалужений Сзалкілфеніл), або С(ІОООСН(КУ)ОС(ОВ (в останньому випадку, ВЗ - Н або метил, а 9 . феніл, Св 7циклоалкіл, лінійний Су. валкіл, розгалужений Сзвалкіл, або частково циклічний Су валкіл). с 25 Особливо найкращіми сполуками згідно з винаходом є ті, в яких. ге)
В - лінійний Сі валкіл, Св.1оциклоалкіл, або, як варіант, заміщений лінійний С. залкілфеніл; в2 - он. ос(Ов5 (в останньому випадку КЗ - лінійний Сі залкіл чи розгалужений Сзалкіл), С(ООВ (в останньому випадку Б" - як варіант, заміщений лінійний С .далкіл або, як варіант, заміщений розгалужений о 30 Сздалкіл, заміщений лінійний С; залкілфеніл, або розгалужений Сзалкілфеніл), або с(Фосн(ВЗОоС(ОВ (в останньому випадку, ВЗ - Н, а ВЗ - С5 7циклоалкіл, лінійний С. .валкіл, або частково циклічний Су валкіл). со
Коли В! - ВУ, а ВЗ - як варіант, заміщений С залкілфеніл, кращі варіанти замісників включають С. валкіл с (особливо, метил). о
Коли К2 - С(ІФООК", а в "- як варіант, заміщений С .42алкіл, кращі варіанти замісників включають галоген 32 (особливо, хлор) та Сі валкоксил (особливо, метоксил). -
Коли 22 - С(ФОВ", а вВ"- як варіант, заміщений феніл, кращі варіанти замісників включають С 4. валкіл (особливо, метил), галоген (особливо, хлор) та Сі валкоксил (особливо, метоксил).
Коли К2 - С(ФООВ", а В"- як варіант, заміщений С /.залкілфеніл, кращі варіанти замісників включають « 20 нітрогрупу. з
Кращими сполуками згідно з винаходом є сполуки з прикладів 1-68. с Ще кращі сполуки згідно з винаходом включають: :з» ЕТООССНО-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСН ЬСНАСН»; н-ПрРООССН»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСНОСНАСН»; т-БУТООССН 5-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСН оСНАСН»; -1 ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-СООЕТт;
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООн-Бут; (ав) М-пірС(О)СНьЬСНьСНьООССН»-(К)Са!І-Аге-Рар-7; з ДГ КсМнесснооОоссНно-(К)СаІ-Аге-Рар-7; (н«"ПРІ»МСе(О)СНьООССНь-(К)СоІ-Аге-Рар-СоОосСнНосОоСсС(СН»)»; (ог) 50 ЕТООССН»-(К)СаоІ-Аге-Рао-СООСН оОСС(СН 3); о ЕТООССН»О-(К)СаоІ-Аге-Рар-СООСН(СН 3)0ОССН;
Ммероссно-(К)СаІ-Аге-Рар-ОсСФен; мероссн»о-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН;
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН;
БнзООСОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН;
ГФ) н-ПРООССН»-(К)СаІ-Аге-Раб-7; з н-ПРООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; і-ПрРООССН»-(К)СаоІ-Аге-Рар-ОН; во т-БУТООССН 5-(К)СоІ-Аге-Рар-ОН; (н«"ПР»МССОСНьООССсСНО-(К)СоІ-Аге-Рар-ОН; ц-ГссмМнеОоснНосОосСсНн»о-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН;
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Раб-ОАц; нНОоОССНо-(К)СаоІ-Аге-Рар-ОН; б ноОоСсСсНнО-(К)СаІ-Аге-Рар-О-цис-олеїл;
Циклооктило ОССН 5-(К)СаІ-Аге-Раб-7;
т-БУТООССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-7; (2-Ме)БнзО0 ОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-7; ц-ГкеСНьЬоОоСсСНО-(К)СаІ-Аге-Рар-27; ц-Гксо осСснН 5-(К)СаІ-Аге-Раб-7;
Фенс(Ме)» с ОосССсСНь-(К)СаІ-Аге-Рар-7; (Ме2» Сн(Ме)2 00 ССНо-(К)СаІ-Аге-Рар-27;
БнзООСОССН »-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе); ц-ГкеСНьЬоОосСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе); 70 (2-Ме)БнзО0 ОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе);
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СОбОФен(а-Ме);
БнзООСОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФені(4-Ме);
БнзОООССН »-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бут; і-ПрРООССН»-(К)Со9І-Аге-Рар-СЮОСНОСНАСН»;
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-і-Бут;
БнзООСОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Пр;
ЕТООССН-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 500С-Ц-Гкс;
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Раь-СООСН ООССН»-Цц-Гкс;
ЕТООССН»О-(К)СаоІ-Аге-Рар-СООСН(Ме)рОсСФен;
ЕТООССН»О-(К)СаІ-Аге-Ра6-СООСН 50ОсСФен;
БнзООССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН(Ме)ОАц;
ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Раб-СОоСснН 50АЦ; т-БУТООССН 5-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСН 20АЦ; мМмерос--СНЕТ)СН ООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7; с
МеноОосСсНно-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе); та
ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар6-СООСН 5ССсі». і)
Особливо кращими згідно з винаходом є сполуки:
ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар6-СООСН 5ССІ»;
БнзОООССН »-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бут; о зо нН-ПрСНОоОосСсНно-(К)СаІ-Аге-Раб-2;
ЦиклооктилС НХООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7; со
ЕТООССН-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 500С-Ц-Гкс; с мероссн»о-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН;
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; о н-ПРООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; ї- і-ПрРООССН»о-(К)СоІ-Аге-Рар-ОН;
БнзООСОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; та
ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОАцЦ.
Згідно з винаходом також запропоновано спосіб виготовлення сполук формули І, який включає: « (а) Виготовлення сполуки формули І, в якій В 2 - ОН, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій 2 - ЩЕ с ос(Ов, а КЗ визначено вище, з алкосидною основою (у т.ч. алкоксидом лужного металу), наприклад, при а кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). "» хр : : лицо 2 ра (б) Виготовлення сполуки формули І, в якій К - - ОН, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій К- -
С(ФООВ, а В визначено вище, з гідроксиламіном або його сіллю приєднання кислоти, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. карбонату калію чи тріетиламіну) та прийнятного ш- органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану чи етанолу). о (в) Виготовлення сполуки формули І, реакцією відповідної сполуки формули ЇЇ,
Н-(В)Саі-Аге-Рар-В 2 ді де В? визначено вище, зі сполукою формули ІІ, со 7 в'о(ос-сно-і о де Ї! - група, яку відщеплюють, наприклад галогенід (у т.ч. бромід) або алкілсульфонат (у т.ч. трифлуорметилалкілсульфонат), а В! визначено вище наприклад, при кімнатній чи підвищеній (наприклад, 402С) температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. карбонату калію) та прийнятного органічного розчинника (у дво т.ч. тетрагідрофурану, диметилформаміду чи ацетонітрилу). (у) Виготовлення сполуки формули І, в якій В! - Н, а В? - ОН чи С(ІФОВ", де В! визначено вище, реакцією
ІФ) відповідної сполуки формули І, в якій в'- С. лралкіл, або С); залкілфеніл, а 22 - ОН чи С(ФОВ, з алкосидною іме) основою (у т.ч. алкоксидом чи гідроксидом лужного металу), наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. води чи метанолу). 60 (д) Виготовлення сполуки формули І, в якій Б 2 - ОС(О)БЗУ, а Б9 визначено вище, реакцією відповідної сполуки формули І, в якій В2 - ОН, зі сполукою формули ІМ, вс(0)-0о-с(ов8 або зі сполукою формули М, вс(0)-ОГал в якій Гал - СІ чи Вг, а КЗ визначено вище, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. тріетиламіну, піридину чи М,М-диметиламінопіридину) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду чи тетрагідрофурану). (е) Виготовлення сполуки формули І, в якій Б 1 - Н, а К2 - ОС(О)БЗ, а 9 визначено вище, реакцією
Відповідної сполуки формули МІ,
Р-(В)Саі-Аге-Рар-В2 в якій Р! - лабільна кислотна естерна захисна група, (у т.ч. Бнз чи т-Бут), В? -ОС(ОВ, а В? визначено вище, з прийнятною кислотою (у т.ч. трифлуороцтовою), наприклад, при кімнатній температурі у прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду). 70 (ж) Виготовлення сполуки формули !, в якій Б 7 - КЗ, З - С. зралкіл, або Сі залкілфеніл, Б? - ОН чи
С(ООВ ", де ВЕ" визначено вище, переестерифікацією відповідної сполуки формули МІ, в'зо(0)С-СНо-(К)Саі-Аге-Рар-К2 в якій ВЗ - Су. лралкіл, або С. залкілфеніл, що відрізняються від потрібних, а 22 визначено вище, або, інакше, є лабільним алкільним замісником, в умовах, добре відомих спеціалістам.
Сполуки формули ЇЇ можна виготовити депротектуванням сполуки формули МІЇЇ,
ВОК-(В)СаІ-Аге-Рар-В 2 де В2 визначено вище, в умовах, добре відомих спеціалістам.
Сполуки формул Мі та МІЇ можна виготовити аналогічно вищеописаним способам отримання сполук формули | вякій В! - С. зоалкіл, або Су залкілфеніл.
Сполуки формули МІ можна виготовити реакцією сполуки формули ІХ,
Н-Рар-к? де В? визначено вище, з БОК-СадіІ-Аге-ОН, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної сполучаючої системи (у т.ч. ЕДГ), прийнятної основи (у т.ч. М,М-диметиламінопіридину) та прийнятного с органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду чи ацетонітрилу). о
Сполуки формули МІЇ, де К2 - ОН, можна виготовити реакцією відповідної сполуки формули МІ, де В2 -
С(ФООВ ", або СІФФОСН(ВЗОС(ОВУ), з гідроксиламіном або його сіллю приєднання кислоти, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. карбонату калію чи тріетиламіну) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану чи етанолу). о
Сполуки формули МІЙ, де БК? - С(0О)ОВ", або С(ФООСН(ВЗ)ОС(О)В?), можна виготовити реакцією со
ВОК-(В)Саі-Аге-Рар-В 2 зі сполукою формули Х, сч
І 'с(Фщов га де 1" -група, яку віддеплюють (галоген чи фенолят), а К 22 - В", або СІООСН(ВЗОС(ОВО ав, вітав Ф
Зз5 Визначено вище, наприклад, при кімнатній чи нижчій температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. МаОН) ї- та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану).
Сполуки формули МІП, в якій В2 - ОС(О)ВУ, можна інакше виготовити реакцією відповідної сполуки формули
МІ, в якій В2 - ОН, зі сполукою формули ІМ, визначеної вище, або зі сполукою формули М, наприклад, при « кімнатній температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. тріетиламіну, піридину чи
М,М-диметиламінопіридину) та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. метиленхлориду чи - с тетрагідрофурану). ч» Сполуки формули МІ, в якій 2 - ОС(О)В5, можна інакше виготовити реакцією БОК-(К)СаіІ-Аге-Рар-В? зі " сполукою формули ХІ, в5с(0)-0-0о-К(ов в якій Б У визначено вище, наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного і розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). (ав) Сполуки формули МІ, в якій 2 - ОН, можна виготовити реакцією відповідної сполуки формули МІ, в якій В? з - ОС(О, а К5 визначено вище, з прийнятною основою (у т.ч. алкоксидом лужного металу), наприклад, при кімнатній температурі у присутності прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану). со Сполуки формули ІХ добре відомі з літератури або їх можна виготовити відомими способами, аналогічними о вищенаведеним. Наприклад, сполуки формули ІХ, в якій 22 - С(ФООВ, або С(ФООСН(ВЗОС(ОВ, а В", 8 та ВЗ визначено вище, можна виготовити реакцією Н-Рар-Н або його захищеного похідного зі сполукою формули Х, визначеною вище, наприклад, при нижчій за кімнатну температурі у присутності прийнятної основи (у т.ч. МаОнН) дво та прийнятного органічного розчинника (у т.ч. тетрагідрофурану).
БОК-(В)СоІ-Але-Рар-Б 2 можна виготовити реакцією Н-Рар-Н або його захищеного похідного з
Ф, БОК-СадІ-Аге-ОН, наприклад, як описано вище для сполуки формули МП. іме) інакше БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-В2 можна приготувати депротектуванням сполуки формули ХІЇ
БОК-(В)СаІ-Аге-Рар-р 2 60 де Р2 - захисна група, ортогональна по відношенню до БОК, в умовах, добре відомих спеціалістам.
Сполуки формул ПШ, ІМ, М, ХХІ та ХІЇ або є у продажу, або добре відомі з літератури, або їх можна одержати відомими способами (наприклад, вищеописаними).
З реакційної суміші сполуки згідно з винаходом можна виділити відомими способами.
Спеціалістам повинно бути зрозуміло, що при здійсненні вищеописаного способу може бути необхідним б5 захищати функціональні групи інтермедіатів захисними групами.
Функціональні групи, які бажано захищати, включають гідроксильну, аміно-, амідино- та карбоксильну.
Прийнятними захисними групами для гідроксилу є тріал-кілсиліл та діарилсиліл (наприклад, т-бутилдиметилсиліл чи триметилсиліл) та тетра-гідрофураніл. Прийнятними захисними групами для карбоксилу є Сі.ваілкільні чи бензильні естери. Прийнятними захисними групами для аміно- та амідиногруп є т-бутилоксикарбоніл або бензоїлоксикарбоніл. Нітроген амідина може бути моно- чи дизахищеним.
Захисні групи можна видаляти такими відомими способами, як вищеописані,
Використання захисних груп повністю описано у Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Спетівігу, У МУ Є МсОтіев,
Ріепит Ргевзз (1973) та у Ргоїесіме Огоцрз іп Огдапіс Спетівігу, 2п40 еаййіоп! УМУсСгеепе 5 РОМ МУуУше ,
УМіеу-Іпіегвсіепсе (1991). 70 Сполуки згідно з винаходом корисні, оскільки у організмі перетворюються у сполуки, що виявляють фармакологічну активність. Тому їх визначають як фармацевтичні, зокрема, попередники.
Під сполуками згідно з винаходом, що самі по собі неактивні по відношенню до тромбіну, маються на увазі ті, для яких величина ІКесо, за нижченаведеним тестом А, вища за 1ММ.
Сполуки згідно з винаходом, можна чекати, будуть корисні в умовах, коли потрібно інгібувати тромбін.
Сполуки згідно з винаходом, отже, забезпечують терапевтичне та/або профілактичне лікування тромбозу та гіперкоагуляції у крові та тканинах тварин, включаючи людину.
Відомо, що гіперкоагуляція може призводити до тромбо-емболічних захворювань.
Тромбо-емболічні захворювання, які слід згадати, включають такі активовані протидією білку С, як фактор
М-мутації (фактор М Лейден), та для яких властивий чи набутий дефіцит антитромбіну ПШ, білку С, білку 5, го Гепаринового кофактору І. Інші відомі умови пов'язані згіперкоагуляційними та тромбо-емболічними захворюваннями, що включають циркуляцію антифосфоліпідних антитіл (антикоагулянт вовчаку), гомоцистеїнімію, викликану гепарином тромбоцитопенію та порушення фібринолізису. Сполуки згідно з винаходом, отже, забезпечують терапевтичне та/або профілактичне лікування цих станів.
Сполуки згідно з винаходом, крім того, забезпечують лікування станів, при яких спостерігають небажаний с г надлишок тромбіну без здатності до гіперкоагуляції, наприклад, при таких нейродегенеративних захворюваннях, як хвороба Альцгеймера. і)
Особливі стани хвороб, які можна згадати, включають терапевтичне та/або профілактичне лікування тромбозу вен та легеневої емболії, артеріального тромбозу (наприклад, при інфаркті міокарду, нестабільній стенокардії, обумовленому тромбозом ударі та периферійному артеріальному тромбозі) та системної емболії, о зо що звичайно для передсердя при артеріальній фібриляції або лівого шлуночка після трансмурального інфаркту міокарду. со
Більш того, можна чекати, що сполуки згідно з винаходом знайдуть застосування у профілактиці реоклюзії с (тобто, тромбозу) після тромболізісу, крізьшкірній транс-порожнинній реконструкції судин (КШТР) та операціях коронарного шунтування; попередженні реоклюзії після мікрохірургії, взагалі судинної хірургії. о
Подальше застосування включає терапевтичне та/або профілактичне лікування розсіяної ї- внутрішньосудинної коагуляції, викликаної бактеріями, політравмами, інтоксикацією чи іншими механізмами; антикоагулянтне лікування, коли кров контактує з такими чужинними поверхнями в організмі, як судинні трансплантанти, стенти, катетери, механічні та білогічні протезуючі клапани або інші медичні пристрої; антикоагулянтне лікування, коли кров контактує з такими медичними пристроями за межами організму, як ті, що «
Використовують при серцевосудинній хірургії, використовуючи штучні серце-легені чи при гемодіалізі. з с На додаток до впливу на процеси коагуляції тромбін відомий як активатор великого числа клітин (таких, як . нейрофіли, фібробласти, ендотеліальні та гладеньком'язові). Тому сполуки згідно з винаходом можуть також и?» бути корисними при терапевтичному та/або профілактичному лікуванні ідіопатичного та юнацького синдрому дихального дистресу, легеневого фіброзису, що є наслідком лікування опромінюванням чи хіміотерапії, септичного шоку, септицемії, реакції на запалення, що включає без обмеження водянку, такий гострий чи -І хронічний атеросклероз, як коронарна, периферійна чи церебральна артеріальна хвороба, реперфузійне пошкодження, а також рестеноз після крізьшкірної транс-порожнинної реконструкції судин (КШТР). о Сполуки згідно з винаходом, що інгібують трипсин та /або тромбін, крім того, можуть бути корисними при ко лікуванні панкреатиту.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування стану, при якому потрібно со інгібування тромбіну, який включає застосування, особою, страждаючою від таких станів Чи схильною до них, о терапевтично діючої кількості сполуки формули І, означеної вище, або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки згідно з винаходом можна звичайно вживати орально, букально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхіально, або будь-яким іншим парентеральним щляхом чи інгаляціями, у формі фармацевтичних препаратів, що включають попередник або його фармацевтично прийнятну нетоксичну сіль приєднання органічної чи неорганічної кислоти, у фармацевтично прийнятній дозованій формі. В залежності від (Ф, розладу, шляху застосування та лікуємого пацієнта композиції можна застосовувати у різних дозах. ка Сполуки згідно з винаходом можна також сполучати та/або вживати сумісно з будь-якими такими антитромботичними засобами з різними механізмами дії, як антитромбоцитні ацетилсаліцилова кислота, бо тиклопідин, хлопідогрель, інгібітори рецепторів тромбоксану та/або синтетаз, антагоністи рецепторів фібриногену, міметиками простацикліну та інгібіторами фосфодіестерази і антагоністами АДФ-рецепторів (РТ).
Сполуки згідно з винаходом можна крім того сполучати та/або вживати сумісно з будь-якими такими тромболітичними засобами, як активатор тканинного плазміногену (природний чи рекомбінантний), стрептокінази, урокінази, проурокінази, неізольований комплекс активаторів стереокіназних плазміногенів 65 (НКАСП), тваринних активаторів плазміногену слинних залоз, тощо, при лікуванні тромботичних захворювань, зокрема, інфаркту міокарду.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано фармацевтичну рецептуру, що включає вищеописану сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжними засобами, розріджувачами та носіями.
Прийнятні добові дози сполук згідно з винаходом при терапевтичному лікуванні людини складають приблизно 0,001-100мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні та 0,001-5О0мг/кг при парентеральному застосуванні.
Сполуки згідно з винаходом мають перевагу у тому, що вони можуть поліпшувати такі фармакокінетичні властивості, як вищезазначені, при оральному та парентеральному застосуванні, при їх порівнянні зі сполуками 7/0 формули
КгО(0)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н в якій КУ? визначено вище, а особливо, сполуками, в яких КЗ - Н.
Сполуки згідно з винаходом неактивні до тромбіну, трипсину та інших серинових протеаз. Отже, сполуки залишаються неактивними у шлунково-кишковому тракті, тому можна попередити такі потенційні ускладнення, 75 які виникають при оральному вживанні антикоагулянтів, що активні самі по собі, як кровотечії та розлади травлення, викликані інгібуванням трипсину.
Крім того, вживанням сполук згідно з винаходом можна уникнути локальних кровотечій, викликаних парентеральним застосуванням активних інгібіторів тромбіну.
Сполуки згідно з винаходом мають також перевагу у тому, що вони можуть бути більш ефективними, менш токсичними, більш довгодіючими, мати ширший спектр активності, викликати менше побічних ефектів, більш легко поглинатися чи мати інші корисні фармакологічні властивості у порівнянні з раніше відомими сполуками.
Біологічні випробування
Тест А Визначення часу утворення тромбінової пробки (ЧУ)
Тромбін людини (Т 6769, Зідта Спет Со, кінцева концентрація 1.4 МіН-одиниці/мл) у 100Мл буферного с розчину з рН 7,4 та 100Мл розчину інгібітору інкубували 1 хвилину. Потім додавали 100Мл поєднаної з о нормальним цитратом плазми людини і визначали час утворення пробки на автоматичному пристрої (КС 10,
Атеїшипо).
Час утворення пробки порівнювали з концентацією інгібітору, а ІКеочЧУ визначали інтерполяцією.
ІКеочУ - концентрація інгібітору, яка подвоює час утворення пробки тромбіну у плазмі людини. (ав)
Тест Б Визначення тромбінового часу у плазмі ех мімо
Інгібування тромбіну після орального чи парентерального вживання сполук згідно з винаходом було вивчено со на притомних пацюках, яких за добу чи дві до досліду обладнали катетером на сонній артерії для відбору сем зразків. Сполуки, розчинені у суміші етанол-Зо|!ціоЇтм-вода (5:5:90), ввели у день досліду і зразки крові на о певний час було ізольовано у пластикових тубах, що містили 1 частину 0,13М розчину цитрату натрію та 9 частин крові. Туби центрифугували для одержання чистої плазми, яку використовували для визначення - тромбінового часу як описано нижче. 100Мл плазми з цитратом розбавили 100Мл 0,995 фізіологічного розчину і ініціювали коагуляцію додаванням тромбіну людини (Т 6769, Зідта Спет Со, ОБА) у 100Мл буферного розчину з рН7,4. Час утворення пробки « визначали на автоматичному пристрої (КС 10, АтеїЇшпа).
Концентрації активного інгібітора тромбіна НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н (див. міжнародну патентну заявку - с МО 94/29336) у плазмі пацюків було оцінено за стандартною кривою залежності між тромбіновим часом у в поєднаній з нормальним цитратом плазмі та відомою концентрацією вищезгаданого активного інпбітора -» тромбіну, розчиненого у фізіологічному розчині.
На основі оціненої концентрації у плазмі активного інгібітору тромбіну НО(ОЮЮ СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н.: у пацюків (припускаючи, що подовження тромбінового часу викликано вищезгаданою сполукою) криву після -і орального та/(або парентералього вживання попередника було розраховано (АОСпд) за трапецеїдальним о правилом та екстрапольованим на безкінечність даним.
Біоактивність активного |інгібітору тромбіну НО(О0)С-СНЬ-(К)СадІ-Аге-Рар-Н після орального та/або іме) парентералього вживання попередника розрахували як вказано нижче: со 50 МАМсСпд/доза)у(АМсСактив.,в.в./доза)|Хх1009о де АПсСактив.в.в. - АОС, отримане після внутрішньовенного застосування до притомних пацюків с2 НО(0)С-СНО-(К)СаІ-Аге-Раб-Н, як описано вище.
Тест В Визначення тромбінового часу у сечі ех мімо
Кількість активного інгібітору тромбіну НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н, що виділився у сечу після орального та/їабо парентералього вживання сполук згідно з винаходом, розчинених у суміші етанол-ЗоїЇціо! тм-вода о (5:5:90), оцінювали визначенням тромбінового часу у сечі ех мімо (припускаючи, що подовження тромбінового часу викликано вищезгаданою сполукою). ю Притомних пацюків розмістили у клітинах для вивчення метаболізму з роздільним збиранням сечі та фекалії на 24 години після орального вживання сполук згідно з винаходом. Тромбіновий час у зібраній сечі визначали як 60 описано нижче. 100Мл поєднаної з нормальним цитратом плазми інкубували з концентрованою чи розбавленою сольовим розчином сечею пацюків одну хвилину. Коагуляцію плазми ініціювали додаванням тромбіну людини (Т 6769,
Зідта Спет Сотрапу) у 100Мл буферного розчину з рН7,4. Час утворення пробки визначали на автоматичному пристрої (КС 10, АтеїЇшпа). б5 Концентрації активного інгібітору тромбіну НО(О)С-СНо-(К)СаоІ-Аге-Рар-Н у сечі пацюків було оцінено за стандартною кривою залежності між тромбіновим часом у поєднаній з нормальним цитратом плазмі та відомою концентрацією вищезгаданого активного інгібітору тромбіну, розчиненого у концентрованій чи розбавленій сольовим розчином сечі пацюків. Перемноженням загальної сечі пацюків, отриманої за 24 години, на оцінену концентрацію вищезгаданого активного інгібітору, виділеного з сечею, можливо розрахувати кількість активного інгібітору у сечі (Кпд).
Біоактивність активного |інгібітору тромбіну НО(О0)С-СНЬ-(К)СадІ-Аге-Рар-Н після орального та/або парентералього вживання попередника розрахували як вказано нижче; ((Кпд/доза)(Кактив.,в.в./доза)|Хх10090о де Кактив.,в.в. - К, кількість, що перейшла у сечу після внутрішньовенного застосування до притомних пацюків НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н, як описано вище. 70 Тест Г Визначення НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н у сечі | С-М5-аналізом
Кількість активного інгібітору тромбіну НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н, що виділився у сечу після орального та/або парентералього вживання сполук згідно з винаходом, розчинених у суміші етанол-боїЇціо! тм-вода (5:5:90), визначили І С-М5-аналізом, як вказано нижче.
Тварин обробляли як вказано вище у способі В. Зразки сечі збирали та заморожували при -207С до 7/5 Використання у аналізі.
Зразки сечі аналізували на вміст НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н нижченаведеним способом:
Розморожені зразки сечі змішували та при необхідності центрифугували. Туби для твердофазно) екстракції (Апаміснет Вопа Еш Мо1210-2059) активували 1,0мл метанолу та кондиціонували 1,О0мл ацетонітрилу з водою (50:50), а потім 1,0мл 0,195 мурашиної кислоти. Додали у кожну тубу по 50Мл внутрішнього стандарту (2ОМмоль/л). До стандартів сечі додали 50Мл стандартного розчину. По 200Мл зразку, або для стандартів сечі, чистої сечі, додали у кожну тубу, а потім відбирали за допомогою сили тяжіння або обережним вакуумуванням.
Залишкову сечу перед елююванням 1,Омл (35:65) ацетонітрилом-ацетатом амонію (2ММ) вимивали 1,0мл 2ММ ацетату амонію. Зібраний елюат переносили до автозразкових склянок. ЗОМл екстракту вводили до рідинної хроматографічної колонки (Нірегзії ВОЗ-С18; ЗМм; 75ммХа4мм; Немек-Раскага Мо7992603-354),елююючи 1,3ММ су амоній-ацетатним буфером з 4095 ацетонітрилу та 0,1; мурашиною кислотою при 0,75мл/хвилину. Потік розділяли так, щоб ЗОМл/хвил. входили у джерело електророзпилених іонів мас-спектрометру Р-Е-5сіех АРІ-3. о
НО(О)С-СНо-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та НО(О)С-СНО-(К)СаіІ-Рго-Рар-Н (внутрішній стандарт) мають час затримки приблизно 1,5 хвилини. їх молекулярний іон (МАН)" визначали при т/2 430,2 та 444,2, відповідно. Стандарти сечовини двох рівнів, один на межі визначення кількості, було використано для калібрування, що базується на ав) піку відношення. НО(О)С-СН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-Н до внутрішнього стандарту. Лінійність способу перевіряли. у межах 0,050-20Ммоль/л. Коефіцієнт дисперсії складав 1-296 при 20Ммоль/л та 7956 - при 0,50Ммоль/л. Межа со визначення -0,050Ммоль/л. Ге!
Перемноженням загальної сечі пацюків, отриманої за 24 години, на оцінену концентрацію
НО(О)С-СНО-(К)СаІ-Аге-Рар-Н у сечі можливо розрахувати кількість активного інгібітору виділеного з сечею о (Кпд). М.
Біоактивність активного інгібітору тромбіну розрахували як вищевказано у способі В.
Винахід ілюстровано нижченаведеними прикладами.
Загальні експериментальні операції «
Мас-спектри знімали на потрійному квадрупольному мас-спектрометрі Ріппідап МАТ Т50, опорядженому поверхневим електророзпилювачем. - с ТН ЯМР та "ЗС ЯМР було отримано на спектрометрах ВВОКЕРВ. АСР 300 та Магіап ОМІТУ ріив 400 та 500 на "» частоті для "Н 300,13, 399,96 та 499,82 м"ц, а для 130 - 75,46, 100,58 та 125,69мГц. Хімічні зсуви надано в " одиницях 5.
Виготовлення вихідних реагентів
БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н, БОК-(К)СаІ-Аге-Рархнеї, Н-««КЮАге-Раб-2, Н-««КЮАге-Рар-2хХНеЇ, - БнзО(0)С-СН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7, БОК-(К)СоІ-Аге-Рар-7, ВОК-(К)СаоІ-Аге-Рар-ОН та Рар-2хХНСЇї було отримано о способами, описаними у міжнародній патентній заявці УХО 94/29336.
Приклад 1 ЕТООССН.Ь-(К)СаІ-Аге-Рар-СООоСнНЬсСнНАсСНн» о (ОБОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН СН-СНОо
Го) 50 До розчину 6,1г (1Зммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н у 125мл тетрагідрофурану та 7Омл 2М (140ммоль) Маон по краплям додали при 0"С 1,7г (14ммоль) аліл(хлорформіату). Після перемішування протягом години при 07 о реакційну суміш концентрували, додавали 100мл води та тричі по 100мл екстрагували утворену водну фазу метиленхлоридом. Поєднану органічну фазу концентрували, отримавши 6,4 г сирого продукту, якій очищали флеш-хроматографією з етилацетатом-тетрагідрофураном-тріетиламіном (68:29:3) як елюентом. 22 Концентруванням отримали 5,8г (8195) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ГФ) ТН ЯМР (500 мГц, СОСІ»з): 5 8,19 (фер.т, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 6,02-5,92 (м, 1Н), 5,32 (д, 9-17 т ГЦ, 7), 5,18 (д, 9-10 ГЦ, 71Н), 5,06 (д, 9-7 Гц, 1Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,61 (д, 9-6 Гц, 2Н), 4,58-4,48 (м, 1Н), 4,38-4,27 (м, 2Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,77-3,68(м, 1Н), 2,60-0,90(м, 24Н). во 136 ЯМР (125 мГу, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,70, 170,74, 168,02, 164,54, 155,98. (її) НА«ЮСа9І-Аге-Рар-СООСнНьСнНАСнНохХг ФО
До розчину 2,03г (3,65ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рао-СООсСНнНЬСнН-СсСнН» з операції (ї) у 15мл метиленхлориду додали при 07С 15мл трифлуороцтової кислоти, перемішували при зовнішній температурі З години з подальшим концентруванням і отриманням 2,8г потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. 65 "ІН ЯМР (500 мгц, Меон (04)): 5 7,80 (5, 2М), 7,57 (д, 2Н), 6,02 (м, 1Н), 5,45 (д, 9-17 Гц, 1Н), 5,33 (д,
У-10 Гу, 7), 5,91-4,80 (м, ЗН), 4,56 (с, 2Н), 4,38 (шир.к, 9-8 ГЦ, 1Н), 3,71 (д, 9-7 Гц, 1Н), 2,76-2,6О(м,
1Н), 2,35-2,20(м, 1Н), 1,9-1,0(м, 11Н). (її) ЕТООССНО-(К)СаоІ-Аге-Рар-СООСН СНАСНо
Суміш 649мг (0,95ммоль). Н««(К)СаІ-Аге-Рар-СООСсСнНоСнНАСН»Х2ТФОо з операції (ії), б5бмг (4,8ммоль) КСО»,
ОМмл води та 1Омл тетрагідрофурану перемішували при 40"С 2 години з подальшим додаванням 119мг (1,14ммоль) етил(бромацетату) у мл тетрагідрофурану. Після перемішування при 40"С 4 години та зовнішній температурі 14 годин реакційну суміш фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматорафією з етилацетатом-тетрагідрофураном-тріетиламіном (68:29:3) як елюентом з отриманням 244мг (4795) потрібної сполуки у вигляді білої твердо) речовини. "ІН ЯМРе (400 МГц, СОСІ»): 5 8,46 Гбрир.т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,08-5,94 (м, 1Н), 5,35 (д, 9-18
Гц, 1 НН), 5,23 (д, 9-11 Гц, 1 НН), 4,93 (дд, 9-6 та 9 Гц, 1 Н), 4,66 (д, 2Н), 4,62-4,38 (АВ-частина
АВХ-спектра), 4,16-4,04 (м, 4Н), 3,20 (д, 2Н), 2,86 (д, 1Н), 2,64-2,45 (м, 2Н), 2,0-1,0 (м, 17Н). 136 ЯМР (100мГуц, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,33, 172,24, 170,72, 168,19, 164,35.
Приклад 2 н-ПРООССН.Ь-(К)СаІ-Аге--ар-СООСНЬСНАСН»о
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ії) з 50ЗмМг (0,74ммоль)
Н-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСНОСНАСНох2ТФО, див. операцію (ії), та 160мг (0,88ммоль) н-пропіл(бромацетату) з отриманням 277мг (6895) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "ІН ЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 8,48 Сруер.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,76 (шир., 1Н), 6,02 (м, тн), 5,37 (дд, 1Н), 5,24 (дд, 1Н), 4,94 (т, 1Н), 4,67 (дд, 2Н), 4,49 (АВ-частина АВХ-спектра), 4,12 (м, 2Н), 3,98 (т, 2), 3,24 (АВ-система, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 1,99 (ширд, 2Н), 1,80-1,50 (м, 7Н), 1,61 (к, 2Н), 1,30-1,10 (м, 2Н), 1,00 (кд, 2Н), 0,90 (т, ЗН). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,4, 172,3, 170,7, 167,9, 164,5.
Приклад З т-БУТООССНО-(К)СаІ-Аге-Ра6-сСоОосСнНьсСнН-сСНнь сч
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ії) з 25Мг (0,42ммоль)
Н-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСНОСНАСНох2ТФО, див. операцію (ії), та 96 мг (0,5О0ммоль) м-бутил(бромацетату) з (о) отриманням 9Змг (39905) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ТН ЯМР (500 мГц, СОСІз): 5 8,50 (фер.т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 6,07-5,97 (м, 1Н), 5,36 (д, 9-16
Гц, 71Н), 5,22 (д, 9-10 ГЦ, 71Н), 4,93 (дд, 9-9 та 6 Гц, 1), 4,76 (д, 9-6 Гц, 2Н), 4,57-446 (м, 2н), є 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,19-3,08 (АВ-спектр, дУдв-20 Гц, 2Н), 2,86 (д, 9-8, 1Н), 2,72-2,53 (м, 2Н), 2,00-0,90 (м, 23Н). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,28, 171,53, 170,76, 167,81, 1641. со
Приклад 4 ЕТООССН»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООЄєт с () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООЄт о
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з б0Омг (1,3ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 150мг (1,4ммоль) етил(іхлорформіату) з отриманням 24Омг (34965) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. -
ТН яЯМР (300 мГц, СОС): 5 9,37 (фер.с, 1Н), 8,16 (шир.с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,47 (дд, 1Н). 4,27 (м, 2Н), 4,06 (К, 2Н), 3,66 (Т, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 1,4-1,8 (м, 7Н), 1,22 (с, 9Н), 1,3-0,8 (м, 7Н). « 136 ЯМР (75 мГу, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,6, 170,7, 167,9, 164,8, 156,0. З 70 (ї). Н-(Р)Соі-Аге-Рар-СООЕТтх 2НСІ с До розчину 240мг (0,44ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООЕТт з операції (і) у 2о0мл етилацетату додали при 07 :з» протягом 5 хвилин гідрогенхлорид, перемішували при 0"С протягом 1 години з подальшим концентруванням і отриманням 225мг (100965) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "ЯН ЯМР (300 мГц, 020): 5 7,85 (5, 2М), 7,61 (д, 2Н), 4,98 (дд, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,44 п, 5Н), 3,90 (д, -І 1Н), 2,73 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,0-1,65 (м, 9Н), 1,39 (Т, ЗН), 1,4-1,1 (м, 7Н), 0,98 (м, 1Н). 136 ЯМР (75 мГу, 029) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 169,4, 166,8, 154,3. о (ії ЕТООССНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООЄт ко Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з 16б0мг (0,3їммоль) Н-«(К)СаІ-Аге-Рар-СООЄЕтх со 50 2НОСЇ, див. операцію 4(ії), та 52,5мг (0,3їммоль) етил(бромацетату) з отриманням 10Омг (6195) потрібної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. (зе) ІН яЯМР (300 мГц, СОСІ3): 6 8,48 брер.т, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 4,51 (АВ-частина АВХ-спектра), 4,21 (Кк, 2Н), 4,15-4,05 (м, 4Н), 3,21 (АВ-спектр, 2Н), 2,86 (д, 1Н), 2,68 (м, 4Н), 2,53 (м, 1Н), 1,96 (шир.д, 2Н), 1,90-1,70 (м, 12Н), 1.35 (Т, ЗН). 1,22 (т. 6Н). 1.33-0,95 (м. 2Н). 29 136 ЯМР (75 мГц, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,5, 172,2, 170.7, 167,6, 164,9.
ГФ) Приклад 5 ЕТООССН.Ь-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Пр з () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Пр
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з 6б,0г (АІЗммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 1,57мл (14ммоль) н-пропіл(хлорформіату). Вихід 5,4г (76905). 60 ТН яЯМР (400 мГц, СОСІз): 8,25 (шир.т, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 5,09 (шир.д, 1Н), 4,87 (дд, 1Н), 4,58 (дд, 1), 4,39 (дд, 2Н), 4,14 (к, 1), 4,10 (т, 2Н), 3,79 (т, 1), 2,54 (дм, 2Н), 2,21 (с, 1Н), 1,87-1,55(м, 8Н), 1,33 (с, 9Н), 1.45-1,10 (м, 4Н), 0,99 (т, ЗН). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 170,6, 167.8, 165,0, 155,9. 65 (ї) Н«КЮСа9І-Аге-Рар-СОО-н-Прх 21ФО
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з 2,1г (3,7ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар- СОО-н-Пр з операції 5(іІ). Вихід З,7г.
ТН яЯМР (400 мгц, МеОН (04)): 5 7,77 (5, 2М), 7,60 (д, 1Н), 4,86 (дд, 1Н), 4,56 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,33 (м, 4Н), 3,72 (д, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,68(м, 1Н), 2,28(м, 1Н), 1,9-1,7(м, 9Н), 1,4-1,1(м, 6Н), 1,02(т, ЗН), 136 ЯМР (100 мгуц, меон (0,)) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 169,3, 168,0, 161,4. (ії) Ет-«К)СаоІ-Аге-Рар-СОО-н-Пр
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з 472мг (0,69ммоль) НУ«К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Прх 2ТФО, див. операцію (ії), та 138мг (0,83ммоль) етил(бромацетату) з отриманням 0,22мг (5890) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ТН ЯМР (400 мГуц, СОСІз): 5 8,46 С(убр.т, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина
АВХ-спектра, 2Н), 4,10 (м, 6Н), 3,23 (АВ-спектр, 2Н), 2,80 (дм, 2Н), 1,98 (шир.д, 2Н), 1,74 (к, 2Н), 1,63 (дд, 2Н), 1,52 (м, 1Н), 1,21 (т, ЗН), 1,20-1,10 (м, 2Н), 0,98 (т, ЗН). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,3, 172,2, 170,7. 167,6, 164,8.
Приклад 6 МЕООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Пр
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ії) з Зб5мМг (0,53ммоль)
Н-«(г)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Прх2Т ФО, див. операцію (ії), та 9вмг (0,64ммоль) метил(бромацетату) з отриманням 114мг (4196) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "ІН ЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 8,44 Сруер.т, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,04 (шир., 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,24 (с, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,65 (м, 71), 2,52 (м, 1Н), 2,01 (шир., 1Н), 1,96 (шир.д, 2Н), 1,75 (к, 4Н), 1,663 (шир.дд, 2Н), 1,53 (м, 1), 1,3-1,1 (м, 5Н), 0,99 (т, ЗН). 136 ЯМР (100 мГц, СОСІЗ) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,3, 172,5, 170,7, 167,6, 165,0.
Приклад 7 ЕТООССН.Ь-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСН оСНьЬОМе Ге (ОБОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 5СНЬОМе о
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ї) з 6б,0г (1Зммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 1,94г (14ммоль) 2-метоксіетил(хлорформіату). Вихід З,9г (5296). "ІН ЯМР (400 мГц, СОСІз): 8,24 (шир.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 5,08 (шир.д, 1Н), 4,87 (дд, 1Н), 4,58 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,79 (шир.т, 1Н), 3,68 (т, 2), 340 (с, З), Ф 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,20 (шир., 1Н), 1,9-1,55(м, 6Н), 1,34 (с, 9Н), 1,3-0,95 (т, 6Н). со 136 ЯМР (100 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 170,7, 167,8, 164,6, 155,9. (її) НА(Ю)СоІ-Аге-Рао-СОО-СООСнНьСНьЬОМех2тФОо с
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з 1,71г БОК-«К)СаІ-Аге-"Рар-СОО-СООСНОСНоОМез о операції 7(і). Вихід 1,89г (8896).
ТН ЯМР (400 мгц6, меон (04)): 5 7,77 (5, 2М), 7,59 (д, 2Н), 4,85 (дд, 1Н), 4,56 (д, 2Н), 4,49 (м, 2Н), - 4,37 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,70 (м, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 2,68 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,9-1.7 (м, 7Н), 1,4-1,1 (м, 6Н). 136 ЯМР (100 мГц, МмеОнН (0))) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 169,3, 168,0, 154,6. (ії) Ет-«(К)СаІ-Аге-Рар-СоООСсньЬСсСнНьЬОМе «
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ії) з 487мг (0,б9ммоль) ств) с Н-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН.ОСнНоОМех2ТФоО, див. операцію 7(ії), та 138мг (0,8Зммоль) етил(бромацетату) з
Й отриманням сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюент а тетрагідрофуран-метиленхлорид (3:1). Вихід 0,1Змг (3490) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ТН яЯМР (400 мГц, СОС): 5 8,46 (фер.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,21 (шир, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,30 (Т, 2Н), 4,12 (К, 2Н), 4,07 (к, 2Н), 3,68 (т, 1Н), 3,40 (с, ЗН), 3,24 -І (с, 2Н), 2,62 (м, 71Н), 2,52 (м, 71Н), 2,07 (шир.м, 1Н), 1,97(шир.д, 1Н), 1,8-1,5 (м, 5Н), 1,3-1,1 (м, 6Н), о 1,05-0,95 (м, 2Н). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,3, 172,2, 170,7, 167,8, 164,6. ко Приклад 8 МЕООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН оСНЬОМе о 20 Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ії) з 490мг (О,7ммоль)
Н-(К)Са9І-Аге-Рард-СООСНОСнНоОМех 2Т1ФО, див. операцію 7(ії), та 128мг (0,84ммоль) етил(бромацетату) з ме, отриманням сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюєнт тетрагідрофуран-метиленхлорид (3:1). Вихід 155мг (4196) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини.
ТН яЯМР (400 мГц, СОСІ»з): 5 8,44 Срубр.т, 1 Н). 7,83 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,49 (АВ-частина 59 АВХ-спектра, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 3,39 (с, ЗН), 3,25 (с, 2Н), 2,87
ГФ) (д, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 1,96 (шир.д, 1Н), 1,8-1,5 (м, 6Н), 1,3-1,1 (м, 5Н), 1,00 (К, 2Н).
ГФ 136 ЯМР (100 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,2, 172,6, 170,7. 167,8, 164,5.
Приклад 9 ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бут во () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бут
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(і) з 1,01г (2,1ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 0,32г (24ммоль) н-бутил(хлорформіату). Після перемішування при зовнішній температурі 1,5 години реакційну суміш концентрували та тричі екстрагували метиленхлоридом. Поєднану органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши 1,Ог (83965) білої твердої речовини. 65 "ЯН яЯМР (300 мГц, СОСІз): 9,81-9531 (шир.с, 1Н), 8,36-8,20 (м, 1), 7,82 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 6,78-6,43 (шир.с, 1Н), 5,05-4,82 (м, 2Н), 4,69-4,15 (м, ЗН), 4,15-4,08 (м, ЗН), 3,86-3,70 (м, 1Н),
2,68-2,42 (м, 2Н), 1,92-0,88 (м, 25Н). 136 ЯМР (125 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,5, 170,7, 167,9, 164,9, 156,0.
ЕАВ-М5: (ти1)-571 (т/з2) (Її) Н«К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бутх2 НСІ
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 4(ії) з 2,5г (44ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар- СОО-н-Бут з операції 4(і). Вихід 2,4г (10096).
ТН ЯМР (400 мГгц, МмеОн (04)): 5 7,78-7,60 (ш, 2М). 4,66-4,49 (м, 2Н). 4.49-4,35 (м, ЗН), 4,35-4,22 (м, 1Н). 3,75 (д, 1Н), 1,92-1,67(м, 8Н), 1,56-1,07(м, 8Н). Сигнал протонів частково перекривається з сигналом СОЗОН. 13С ЯМР (100мГу, Меон (05)) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 169,3, 167,9, 154,7. (її) Ет-«(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бут
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 1(ії) з 400мг (0,74ммоль)
Н-«(г)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бутх2НСІЇ, див. операцію З(ії), та 147мг (0,88ммоль) етил(бромацетату). Продукт очищали флеш-хроматографією з метиленхлоридом та етанолом як елюентом (градієнт 0,15 »212,890) з 19 отриманням 29Омг (7095) білої твердої речовини.
ТН яЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 9,70-9,36 (фер.с, 1Н), 8,47 (т, 1), 7,81 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,07-6,73 (шир.с, 1Н), 4,97-4,87 (дд, 71Н), 4,62-4,35 (м, 2Н), 4,20-3,98 (м, 6Н), 3,27-3,12 (м, 2Н), 2,84 (с, 1Н), 2,70-2,40 (м, 2Н), 2,03-0,85 (м, 22Н). 136 ЯМР (75мГу, СОСІ») карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,3, 172,3, 170,8, 167,9, 165,0.
Приклад 10 М-пірС(СО)СНьЬСНьСНоОосСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-С0О0-7 () М-пірСІ(СО)СНьЬСНЬьСНЬОоН
Суміш 4,0г (46,5ммоль) Г-бутиролактону та 6,бг (92,8ммоль) піролідину перемішували 2,5 години при кімнатній температурі. Продукт концентрували у вакуумі, отримавши 14,5г (10095) продукту у вигляді жовтого с г масла.
ТН ЯМР (З00мГуц, МеОн (04)): 5 3,58 (Т, 2Н), 3,50 (Т, 2Н), 3,40 (Т, 2Н), 2,42 (Т, 2М), 2,06-1,75(ц,6Н). і) (ї) М-пірІ(О)СНьЬСНьЬСНьООСсСНОВг
До суміші 7,2г (45, 8ммоль) М-пірС(О)СНОСНЬСНЬОН з операції 10(ї) та 5,бг (45 ммоль) ДМАП у метиленхлориді при 0"С додавали краплями 4 мл (45,8ммоль) бромацетилброміду. Після перемішування 1,5 ав) години при кімнатній температурі додавали ще 1,Омл (11,4ммоль) бромацетилброміду та 1,4г (11,4ммоль) ДМАП і продовжували реакцію під зворотним холодильником 1,5 години. Додавали воду і тричі екстрагували 09 метиленхлоридом. Органічну фазу сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши 10,Зг (81950) «М продукту як жовте масло.
ТН яЯМР (400мГц, СОСІз): 5 4,15 (Т, 2М), 3,75 (р, 2Н), 3,40-3.31 (м, 4Н), 2,84 (с, 1Н), 2,30 (т, 2Н), о 1,98-1,83 (м, 4Н), 1,81-1,73 (м, 2Н). - (її) М-пір((О)СНьЬСНьЬСНьООоСсСН»-(К)СаІ-Аге-Рац()
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з бг (104ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7 та З,5г (124ммоль) М-пірС(О)СНЬСНьСНоООССнН»Вг з операції 10 (ії). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією з « гептаном-етилацетатом-ізопропанолом (1:22) як елюентом з отриманням 4,2г, які потім очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 4495 ацетонітрилом у 001М о, с МНАОН як елюентом з отриманням 2,64г (36905) продукту як білої твердої речовини. » ТН о ЯМР (500 мГц, СОСІ5): 5 9,80-9,22 (рер.с, 71Н), 8,36 (т. 71), 7.96-7,58 (м, ЗН), 7.45 (д, 2Н), 7,37-71,22 (м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,95-4,88 (дд, 1Н), 4,72-4,29 (м, 2Н), 4,15-4,04 (м, 2Н), 4,04-3,88 (м, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,28-3,17 (м, 2Н), 2,85 (д, 1Н), 2,67-2,48 (м, 1Н), 2,23 (Т, 2Н), 2,14-0,93 (м, 18Н). -1 15 136 ЯМР (125 мГц, СОС) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,3, 172,4, 170,9, 170,4, 168,2, 164,6.
ЕАВ-М5: (ти1)-703(т/з2) («в) Приклад 11 цГкссМне()сСньооОссНно-(К)СаІ-Аге-Ра6-СО0О-7 з () цГксМне(оО)СнНьон
Суміш 9,9г (99,8ммоль) циклогексиламіну та З,0г (25,9ммоль) 2,5-діоксо-1,4-діоксану перемішували 2,5 й . . (ее) години при 1007"С. Продукт концентрували, отримавши 8,1г (10095) продукту у вигляді коричневої твердої о речовини.
ТН яЯМР (500мГгц, меон (04)): 5 3,92 (р, 2М), 3,75-3,65 (м, 1Н), 1,90-1,58 (м, 5Н), 1,43-1,07 (м, 5Н).
Сигнал двох протонів частково перекривається з сигналом СОЗОН. 136 ЯМР (125мГц, Меон (04)): карбонільний та амідинний сигнали: 5 174,0 62,5, 33.7, 26,5, 26,1, 26,0.
Сигнал одного карбоне частково перекривається з сигналом СОз3О0. о (її) цгсСмМНнНСеСОСНьСНьСНьоОсССсНОВг ко До суміші 8,Ог (50,9ммоль) цГксМНОС(О)СНЬОН з операції 11 (ї) та 6б2г (50О9ммоль) ДМАП у 8Омл метиленхлориду при 0"С додавали краплями 4мл (45,8ммоль) бромацетилброміду. Після перемішування 1,5 60 години при кімнатній температурі додавали ще 1,Омл (11,4ммоль) бромацетилброміду та 1,4г (11,4ммоль) ДМАП і продовжували реакцію під зворотним холодильником 1,5 години. Додавали воду і тричі екстрагували водну фазу метиленхлоридом. Органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши 10,Зг (7390) продукту у вигляді коричневої твердої речовини.
ТН яЯМР (400 МГц, СОСІз): 5 6,12-6,00 Сбрер.с, 71Н), 4,62 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,84-3,76 (м, 1), бо 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,43-1.29 (м, 2Н), 1,24-1,10 (м, ЗН). (її) нГгкссСМмне(Оо)СнНоОсСсН»-(К)СаоІ-Аге-Раб(2)
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з бг (104ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7 та З,5г (124ммоль) цГксМне(О0)СНоООСссСНноВг з операції 11 (ії). Сирий продукт очищали флеш-хроматографією з гептаном-етилацетатом-ізопропанолом (5:2:2) як елюентом з наступним концентруванням, а потім очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 5095 ацетонітрилом у 01М
МНАОН як елюентом. Концентруванням та заморожуванням отримали 2,бг (3695) продукту як білої твердої речовини.
ТН яЯМР (500 мГц, СОСІз): 5 9,78-9,25 (фер.с, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,38-7,24 (м, 9Н), 6,66 (т, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,90-4,83 (дд, 1Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 4,18-3,93 (м, 4Н), 3,73-3,62 (м, 1Н), 70. (д, 1Н), 3,23, 3,44 (АВ, 2Н), 2,87, 2,65-2,08 (м, ЗН), 1,98-0,93 (м, 22Н). 136 ЯМР (125 мГу, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,1, 171,1, 170,7, 168,8, 166,1, 164 4.
ЕАВ-М5: (т1)-703 (т/2).
Пшклад 12(н-ПРІ.»МС(ОСНЬОСОССН»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСнНоООоСсС(СН 3)3 () (н--«Пр» МЕККО)СНьЬОН
Суміш бмл (36,5ммоль) ди-н-пропіламіну та 2,02г (17 4ммоль) 2,5-діоксо-1,4-діоксану нагрівали годину при 50"С та 66 годин при 90"С. Додали толуол і видалили у вакуумі надлишок ди-н-пропіламіну. Залишок очищали флеш-хроматографією з 1095 метанолом у метиленхлориді як елюентом і отримали 4,18г (66905) бажаного продукту.
ТН ЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 4,1 (5, 2М), 3,65 (т, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 2Н), 1,45-1,6 (м, дн), 0,8-0,95 (м, 6Н). (ї) (н-«Пр»Ме(0)СНооОосСсСН»оВг
Суміш 0,743г (4,7ммоль) (н-ПР»МО(О)ОНООН з операції 142(і), 0,951г (4,6бммоль) ДЦГК та 0,7 г (5,1ммоль) бромоцтової кислоти у 15мл метиленхлориду перемішували 1,5 години при кімнатній температурі. Осад відділяли фільтруванням, а розчинник з фільтрату видаляли під вакуумом. КидеїЇгопг-перегонкою залишку с 29 отримали 0,6бг (5095) бажаної сполуки. Ге) "ІН ЯМР (400 мГц, СОСІ»з): 5 4,8 (р. 2М), 4,0 (с, 2Н), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 1,5-1,7 (м,4Н), 0,8-1,0 (дт.бН). (ії) Півалоїлоксиметил(4-нітрофенілкарбонат) о 30 Суміш 7,5г (25ммоль) півалату аргентуму та 7,99г (25ммоль) юдметил(4-нітрофенілкарбонату) (АІехапаег еї а!І., У.Меда.Спет.(1988) 31, 318) нагрівали зі зворотним холодильником 2 години у Б5Омл бензолу. Бензол 0 видаляли під вакуумом І! розчиняли залишок у толуолі. Фільтруванням крізь пШо та очисткою сч флеш-хроматографією з толуолом як елюентом отримали 4,00г (5490) потрібної сполуки.
Т"Н ЯМР (З00мГу, СОСІз): 5 8,25 (5, 2М), 7,40 (д, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 1,2 (с, 2Н). о 35 136 ЯМР (75мГу, СОСІ») карбонільний та амідинний сигнали: 5 176,7, 155,06. ча (ІМ) БОК-(К)СаоІ-Аге-Рар-СсоОСнНооОосСС(СН 3)
Розчин 1,18г (4ммоль) півалоїлоксиметил(4-нітрофенілкарбонату) з операції 142(ії) у 20мл метиленхлориду додали при кімнатній температурі до розчину 1,88г (4Аммоль) БОК-(К)СаоІ-Аге-Рар-Н та О0,6ббмл (4,75ммоль) « тріетиламіну у 20мл метиленхлориду. Через годину метиленхлорид замінювали на етилацетат і суміш очищали 40 флеш-хроматографією з етилацетатом. Отримали 1,27г (5095) потрібного продукту. - с ТН ЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 9,5 (фер.с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,8 (д, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,0 (шир.с, 1Н), "» 5,0-4,8 (м, 2Н), 4,65-4,5 (м, 1Н), 4,5-4,35 (м, 2Н), 4,2-4,05 (м, 71), 3,75 (т, 1Н), 2,7-24 (м, 2Н), 1,9-145 " (м, 5Н), 1,45-0,8 (м, 24Н). (М) НА(КЮО)СаІ-Аге-Рар-СООСнНоООоСсС(СН 3)3 45 З27мг (0,52ммоль). БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СОоОосСнНоООСсС(СН3І)з з операції 12(іМ) розчинили у суміші бмл - метиленхлориду та 1,2мл трифлуороцтової кислоти. Через 2 години реакційну суміш концентрували у вакуумі, о додавали ацетонітрил | знов видаляли розчинник у вакуумі, одержавши сирий потрібний продукт, який далі використовували без очистки у наступній операції. іме) (міХн-Пру»2Ме(0)СНооОосСсСНн»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСнНоООоСсС(СН 3)3 оо 20 Залишок з операції 12(м) змішали з 150мг (0,5Зммоль) (н-Пр)2гМС(О)СНоООСсСсСН»ОВг з операції 12(ії) та 480мг (3,5ммоль) К»СО»з у 5мл тетрагідрофурану нагрівали З години при 40"С. Реакційну суміш фільтрували та «2 концентрували у вакуумі, одержавши сирий продукт, який далі очищали високоефективною препаративною рідинною хроматографією з оберненими фазами, отримавши 78мг (2195) потрібного продукту. "ЯН яЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 9,3-9,6 Срер.с, 1Н), 8,5 (мт, 1Н), 7,95-8,15 (шир.с, 1Н), 7,85-7,95 (д, 2Н), 7,2-71,3 (д, 2Н), 5,8 (с, 2Н), 4,8-4,9 (дд, 1Н), 4,5-4,7 (м, ЗН), 4,0-44 (м, ЗН), 2,8-3,4 (м, БН), 2,2-2,7
ГФ) (м, ЗН), 1,75-1,3 (м, 9Н), 1,3-1,0 (м, 14Н), 1,0-0,7 (М.7Н). 7 136 ЯМР (75мГц, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 177,24, 175,30, 171,85, 170,79, 168,78, 165,82, 163,14. во Приклад 13 ЕТООССНО»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООСнНоООСсС(СН 3)3
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом 12(хмі) з розчину у 1Омл аце-тонітрилу 0,41г (0,65ммоль)
БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН ОО СС(СНУІ)Зз з операції 12 (ім). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Водну фазу тричі екстрагували етилацетатом, поєднану органічну фазу сушили сульфатом натрію і розчинник в видаляли у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією з метилен-хлоридом-метанолом як елюентом.
Сублімаційною сушкою з льодяної оцтової кислоти отримали 84мг (2190) потрібної сполуки.
"ЯН яЯМеР (300 мГц, СОСІ3): 65 9,9 Спрер.с, 1Н), 8,5 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 5,85 (с, 2Н), 5,90 (дд, 1Н), 4,6-4,35 (м, 2Н), 4,15-4,0 (м, 4Н), 3,2 (с, 2Н), 2,85 (д, 1Н), 2,7-2,45 (м, 2), 2,0-1,9 (м, 2Н), 1,8-1,45 (м, 5Н), 1,3-0,9 (м, 18Н). 136 ЯМ (75 мГц, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 177,23, 175,48, 172,29, 170,80, 168,78, 168,85, 163,14.
Приклад 14 ЕТООССН.Ь-(К)СоІ-Аге-Рар-СООС(СН 3)0ОССсН У () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООС(СНУООССН з
Розчин 3,05г (12ммоль) 1-ацетоксіетил(4-нітрофенілкарбонату) (АІехапдег еї аї., 9У.Мед4.Спет.(1988) 31, 70 318), 6,38г (13,5ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 1,95мл (14ммоль) тріетиламіну у 40мл метиленхлориду перемішували при кімнатній температурі 16 годин і додавали етилацетат. Розчин слабко концентрували та промивали водним 1095 карбонатом натрію, концентрували з отриманням сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією з етилацетатом як елюентом. Отримали 5,59г (77905) потрібного продукту. "ІН ЯМРе (300 мГЦ, СОСІз): 5 9,5 (убр.с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,95 (к, 1Н), 6,7 (шир.с, 1Н), 5,0-4,85 (м, 2Н), 4,65-4,5 (м, 1Н), 4,5-4,25 (м, 2Н), 4,2-4,05 (м, 71), 3,75 (т, 1Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 1,9-1,45 (м, 11Н), 1,45-0,8 (м, 12Н). 136 ЯМР (75мГц, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,61, 170,80, 169,54, 168,91, 162,50, 156,02. (її) Н««(ЮСаоІ-Аге-Рар-СООС(СНУуООсСснН
Сирий потрібний продукт виготовили способом з операції 12(м4) з 2,21 г (368 ммоль)
БОК-(Я)Сді-Аге-Раь-СооСс(СН 3)0ОССН з з операції 14(і). (ії ЕТООССНО-(К)СаоІ-Аге-Рар-СООС(СН 3)0ОССН з
Сирий продукт з операції 14(і) розчинили у 150мл метиленхлориду. Суміш промивали водним 1095 карбонатом натрію, органічну фазу сушили карбонатом калію та фільтрували. До розчину додавали 756бмг ря (5,бммоль) карбонату калію та 79О0мг (3, Зммоль) етил((О-трифлуорметансульфоніл)-гліколят| у бмл см метиленхлориду. Реакційну суміш перемішували 5-10 хвилин при кімнатній температурі і концентрували у Го) вакуумі. Залишок розчинили у етилацетаті і профільтрували суміш крізь броунмілерит. Фільтрат піддали флеш-хроматографії з етилацетатом як елюентом, далі високоефективній рідинній хроматографії, отримавши 475мг (2295) потрібного продукту. о зо "ІН яЯМР (300 МГц, СОСІз3): 5 9,5 (рер.с, 1Н), 8,3 (т, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 6,85 (к, 12Н), 4,8 (т, 1Н), 4,45-4,25 (м, 2Н), 4,1-3,Р85 (м, 4Н), 3.1 (с, 2Н). 2,75 (с, 1Н), 2,5-2,3 (м, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,9-1,8 со (м, 1Н), 1,7-1,25 (м, 8Н), 1,25-1,75 (м, 8Н). сч 136 ЯМР (75мГц, СОСІз) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,26, 172,34, 170.81, 169,49, 168,80, 162,43.
Приклад 15 МЕООССН.Ь-(К)СаІ-Аге-Рар- ОС Фен о (ОБОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООС(СН 3)0ОССН У -
До розчину 1,0г (2,1ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 18,7г (105ммоль) Ма»РО) у 45мл тетрагідрофурану при 20"С по краплямпротягом 45 хвилин додали 556мг (2,3ммоль) дибензоїлпероксиду у 1Омл тетрагідрофурану.
Після перемішування 24 години при 20"С реакційну суміш концентрували і отриманий сирий продукт піддавали « високоефективній препаративній рідинній хроматографії з оберненими фазами. Отримали 124мг (1095) потрібної білої твердої сполуки. - с Т"Н ЯМР (500 мГу, СОСІз): 5 8,26 (нд, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (д, "» 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,87-4,98 (м, 2Н), 4,54-4,61 (м, 1Н), 4,33-4,47 (м, 2Н), 4,13-4,19 (м, 1Н), 3,81 (т, 1Н), " 2,53-2,3 (м, 2Н), 1,73-1,86 (м, ЗН), 1,66-1,72 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 0,968-1,28 (м, 6Н). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 172,7, 170,6, 163,9, 157,0, 155,9. - 15 І С-М8: (т/з2) 599(МаН)(т/2) 614(МаМа"). (ї) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Фен (ав) До розчину бООмг (1,0їммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Фен з операції 15(ї) у 114мл метиленхлориду додали при юю 207"С 18мл трифлуороцтової кислоти. Через 14 годин перемішування реакційну суміш концентрували і отриманий сирий продукт розподіляли між етилацетатом та 0,1М розчином Маон. Фази розділяли і органічний (ее) 50 шар сушили сульфатом натрію і випарювали. Отримали 48Омг (9695) білої твердої сполуки. о Т"Н ЯМР (500 мГу, СОСІз): 5 8,18 (ц, 2М), 7,77 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 4,75-4,81 (м, 71), 4,50 (с, 2Н), 4,18-4,34 (м, 2Н), 3,12 (д, 1Н), 2,57-2,68 (м, 1). 2,23-2,33 (м, 1Н), 1,88-1,96 (м, 1Н), 1,73-1,84 (м, 2Н), 1,59-1,71 (м. 2Н), 1.45-1,57 (м. 1Н), 0,80-1,34 (м, 5Н).
І С-М8: (т/2) 494(МАН У); (т/2) 514(Ма-Ма"). (ії меООосСсСнНо-(К)СаІ-Аге-Рар-0ОСтен
Ф) До розчину 480мг (0,97ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-бОСФен з операції (ії), 27О0мг (2дммоль) К»СОз у бБмл ко ацетонітрилу при 207С додали 177мг (1,1бммоль) метил (бромацетату). Після перемішування при 207 14 годин реакційну суміш фільтрували, концентрували з одержанням сирого продукту, який очищали препаративною бо високоефективною рідинною хроматорафією з оберненими фазами з отриманням 269мг (4996) потрібної сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Т"Н ЯМР (500 мГу, СОСІз): 5 8,43 (ц, 1М, МН), 8,09 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,93 (дд, 1Н), 4,59 (дд, 1Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,87 (д, 1Н), 2,712-2,63 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 7Н), 1,96 (м, 1Н), 1,74 (м, 2Н), 1,67 (д, 1Н), 1,59 (д, 1Н), 1,56-1,50 (м, 65 1Н), 1,29-1,08 (м, 4Н), 1,04-0,94 (м, 1Н). 136 ЯМР (100 мГу, СОСІ»з) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,1, 172,5, 170,6, 164,0, 1571.
І 6-мМ5: (т/2) 564 (МАН кю).
Приклад 16 МЕООССН.Ь-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
До розчину 26бО0мг (04бммоль» меоросснН»о-(К)СаІ-Аге-Рар-ООСтФен з операції 15(її) у 4,бмл Тетрагідрофурану при 207С додали 1,бмл 0,29М розчину (0,4бммоль) КОМе. Після 15 хвилин перемішування реакційну суміш концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з отриманням 109мг (5295) потрібної білої твердої сполуки. "ЯН ЯМР (500 мГц, МеонН-а/): 5 7,59 (5, 2М), 7,34 (д, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 4,82-4,76 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,15-4,30 (м, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 3,04 (д, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,75 70. (м, 2Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,31-1,10 (м, 4Н), 1,04 (м, 1Н). 136 ЯМР (100 мГц, меон-да,)) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,9, 174,3, 172,7, 155,2.
І С-М8: (т/2) 460 (М.Н); (т/2) 482 (МаеМа").
Приклад 17 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
До розчину 184мг (0,3їммоль) ЕТООССН.о-(К)СаІ-Аге-Рар-СООС(СН 3)0ООССН з з прикладу 14Кії) додали 120Омг (1,72ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну та О,вмл (5,7ммоль) тріетиламіну у 4,0мл 9595 етанолу і перемішували суміш при кімнатній температурі 4 доби, потім концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з отриманням 85мг (5895) потрібної сполуки.
ТН яЯМР (300 мгц6, Меон-а;): 5 7,6 (5, 2М), 7,35 (д, 2Н), 4,85-4,75 (м, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,4-4,55 (м, 2Н), 4,0-4,35 (м, 4Н), 3,35 (д, 2Н), 3,05 (д, 1Н), 2,5-2,65 (м, 71Н), 2,2-2,35 (м, 1Н), 1,9-2,05 (м, 1Н), 1,4-1,85 (м, 5Н), 0,85-1,35 (м, 8Н). 136 ЯМР (75,5 мгц, Меон-д)) карбонільний та амідинний сигнали: 5 175,97, 173,91 172,72, 155,23.
І 6-мМ5: (т/2)474(т 1). сч
Приклад 18 БнзОоООсСсСН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
До розчину 320мг (4,59ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну та 1,7мл (12,24ммоль) тріетиламіну у етанолі о) додали 1г (1,52ммоль) Бн;зООССсСН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7 і перемішували суміш при кімнатній температурі 40 годин, потім концентрували і сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з отриманням 0,34г (4295) потрібної сполуки. о зо І 6-мМ5: (т/2)536(т1).
Приклад 19 н-ПРООССНЬ-(К)СаІ-Аге-Рар-7 со
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 700мг (1,2ммоль).. Н-«(К)СаІ-Аге-Рар-2Х2НеЇ та с 268мг (1,45ммоль) н-пропіл(бромацетату). Вихід 259мг (35905).
ЕАВ-М5: (ти1)-606(пті/з). о
Приклад 20 н-ПРООССН»Ь-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН їм
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 182мг (0,Зммоль нН-ПРООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7 з прикладу 19. Сирий продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 4095 ацетонітрилом у 0,1М МНАОН в якості елюєнта з отриманням 74мг (5195) потрібної сполуки. « 20 І С-мМ5: (т1)-488(т/з). з с Приклад 21 і--ПрООССсСН.о-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 590мг (0,7ммоль і-ПрРООсСсСнН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7 з :з» нижченаведеного прикладу 39. Вихід 110 мг (3290) потрібної сполуки.
І С-мМ5: (т1)-488(т/з).
Приклад 22 т-БУтТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН -1 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 7З8мг (1,2ммоль і-ПрРООСсСсН»о-(К)СаІ-Аге-Рар-7 з нижченаведеного прикладу 37. Вихід 29Омг (48905) потрібної сполуки. о І 6-мМ5: (т1)-502(т/лз). г) Поклад 23 (Н-ПРІ»МСОСНЬООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН () НООССНО-(К)СоІ-Аге-Рар-0О-БОК бо Розчин 67Омг (1,5ммоль) НООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН з прикладу 28, 6б54мг (Зммоль) (БОЮ»О та 92мг о (0,75ммоль) ДМАП у тетрапдрофурані-воді (10:11) перемішували при кімнатній температурі 2 години. Реакційну суміш концентрували | очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами. Сублімаційною сушкою отримано 112мг (1290) потрібної сполуки.
І С-мМ5: (т1)-643(т/лз). (їХн-ПРрр»а-МСОСнНьоОосСсСН2-(К)СаІ-Аге-Рар-0О-БОК (Ф) Розчин 1О00мг (0,15ммоль) НООССНО-(К)СоІ-Але-Рар-ОН з операції 23 (), 27мг (0,17ммоль) ко (н-"Пр)2МСОСсСНнООН, 4Омг (0,21ммоль) ЕДГ та 10мг (0,075ммоль) ДМАП у 5мл ацетонітрилу, перемішували при кімнатній температурі 4 доби. Реакційну суміш концентрували, очищали препаративною високоефективною во рідинною хроматографією з оберненими фазами і сублімаційною сушкою отримали 21мг (1895) потрібної сполуки.
І 6-мМ5: (тя1)-787 (т/лз). (йїХн-"Пр.а7МСОСнНооОосСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
Розчин 20мг (0,025ммоль) (н-«Пр)»МСОСсСН»-(К)СаІ-Аге-Рар-О-БОК у трифлуороцтовій кислоті-метиленхлориді в5 (1:11), перемішували при кімнатній температурі 5 хвилин. Реакційну суміш концентрували, очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами і сублімаційною сушкою з води та ацетонітрилу отримали 5мг (3490) потрібної сполуки.
І 6-мМ5: (т1)-587(т/з).
Приклад 24 цГгЕсСМнСОоСснНьоОоСсСсНнО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 118мг (0,17ммоль) дГксМнСОосСнооОосСснН»о-(К)СаІ-Аге-Раь-2 з прикладу 11(ії). Вихід 1,8мг.
І С-м5: (т1)-585(т/з).
Приклад 25 МемнСОоснНооОсССсНн»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 81мг (0,12ммоль) /о МемнеоснооосСснН»-(К)СаІ-Аге-Рар-727 з нижченаведеного прикладу 36. Вихід 1Омг (1690).
І 6-мМ5: (тя1)-517(т/з).
Приклад 26 ЕТООССН.Ь-(К)СаІ-Аге-Рар-сСАц () НЯ(К)СаІ-Аге-Рар-САцЦ
Потрібну сполуку одержали способом за нижченаведеним прикладом 27), (її) та (ії), вмкористовуючи /5 ангідрид оцтової кислоти замість пропанової. Вихід 1Омг (1690).
І С-мМ5: (т1)-430(т/з). (ї) Н«КЮСаІ-Аге-Рар-сАц
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 37Омг (0,бммоль) НУ(К)СаІ-Аге-Рар-ОАц та 105мМг (0,6Зммоль) етил(бромацетату). Вихід б7мг (22905).
І С6-мМ5: (тя1)-516(т/з).
Приклад 27 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОС(Оє:т () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
До розчину гідрохлориду гідроксиламіну та тріетиламіну у етанолі додали 1г (1,52ммоль)
БОК-(КІ)СаІ-Аге-Рар-727 і перемішували суміш при кімнатній температурі 40 годин, потім концентрували і сирий сч продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами.
І С6-М5(ти1)-488(т/з). і) (її) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-ОС(О)є;т
Розчин 50Омг (0,9їммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН з операції 27(ї) та ангідриду пропанової кислоти перемішували суміш при кімнатній температурі 45 хвилин, потім концентрували і сирий продукт очищали о зо препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 5095 ацетонітрилом у 0,1М
МНаУОН в якості елюєнта з отриманням 26бмг (54965) потрібної сполуки. со
І 6-мМ5: (т1 )-544(ті/лз). с (ії) НА«(ЮЮ)СаоІ-Аге-Рар-ссС(Оєт
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 238мг (0,44ммоль) ВОК-(К)СаІ-Аге-Рар-ОС(ОЄЕТ з о операції 2 7(ії)). Вихід 290мг (10096). М
І 6-мМ5: (т1 )-444(ті/лз). (МЕТООССН-(К)СоІ-Аге-Рар-ОС(О)є;т
До розчину 300 мг (0,45ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-ОС(О)Єт з операції 27(ії) та Зовмг (2,2З3ммоль) КСО» у бмл метиленхлориду при 0"С додали краплями 105мг (0,45ммоль) ЕТООССН 505053, виготовленого з « пПіс-ангідриду та етилгліколяту. Після 1 години перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш з с промивали водою, лимонною кислотою з водою, сушили сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт . очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами з 45905 и?» ацетонітрилом у 0,1М МНАОН в якості елюєнта з отриманням бЗмг (27905) потрібної сполуки.
І С-мМ5: (т1)-530(т/з).
Приклад 28 НООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН -І () т-БуУтТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-бОСтен
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 250мг (О0,5ммоль). Н-(К)СаІ-Аге-Рар-бОсСФфен з о операції 15(ії) та 119мг (0,бммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 211мг (6996).
ГІ І С-мМ5: (т1)-606(пт/з). (її НООССНО-(К)СаоІ-Аге-Рар-0ОсСтен со Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1 з 233мМг (0,Зммоль) о т-БУТООССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-бОсСФен з операції 28(і). Вихід б5мг (37905).
І 6-мМ5: (т1)-550(т/з). (ії, НООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
Розчин бомг (0, їммоль) НООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-бОстен з операції 28(ії) та О2М КОМе (0, 2ммоль) у 1Омл тетрагідрофурану та 1,5мл метанолу перемішували при кімнатній температурі 5 хвилин, потім концентрували і
Ф) сублімаційною сушкою з води та ацетонітрилу отримали 28мг (6390) потрібної сполуки. ка І С-мМ5: (т1)-446(т/лз).
Приклад 29 НООССНО-(К)Са!І-Аге-Рар-О-цис-олеїл 60 () т-БУТООССНо-(К)СаІ-Аге-Рар-7
Розчин 1,7г (2,8ммоль) т-БуУТООССНо(К)СаІ-Аге-Рар-7 з нижченаведеного прикладу 37, 672мг (3З,08ммоль) (БОЮ»О та б8мг (0,5бммоль) ДМАП у ЗОмл тетрагідрофурану перемішували при кімнатній температурі 24 години. При 5"С додавали ще З05мг (1,4ммоль) (БОК)»О. Через 24 години реакційну суміш концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з оберненими фазами. Отримано 587мг 65 (3095) бажаної сполуки.
ЕС-М5: (т1)-720(т/2).
(ї) т-БуУтТООССНо-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 18 з 580мг (0,8ммоль) т-БУТОСОССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7 з операції 29(і). Вихід З41мг (7195).
ЕС-М5: (т1)-602(т/2). (ії) т-БуУтТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-О-цис-олеїл
Розчин З4Омг (0,5бммоль) т-БутоООССсСН.о-(К)СадІ-Аге-РТар-ОН оз операції 29(і), 17Омг (0,5бммоль) цис-олеїлхлориду та 62мг(0,біммоль) у метиленхлориді перемішували при кімнатній температурі 5 хвилин, реакційну суміш концентрували і очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з 76 оберненими фазами. Отримано 32бмг (6795) бажаної сполуки.
ЕС-М5: (т1)-867(т/2). (м) НООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-О-цис-олеїіл
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1 з 223мМг (0,25ммоль) т-БУТООССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-О-цис-олеїл з операції 29Кіїї).
І С6-мМ5: (тя1)-710(т/з).
Приклад 30 н-ПРООССНЬ-(К)СаІ-Аге-Рар-7 (ї) Циклооктил(бромацетат) 1,9г (ІОммоль) циклооктанолу та 0,3г ДМАП розчинили у метиленхлориді, а потім додали 1мл (12ммоль) бромацетилхлориду і перемішували 18 годин. Реакційну суміш промивали водним 2М Ма»СОз та 0,1М НС, го бушили, концентрували і очищали флеш-хроматографією, з петролейним етером-метиленхлоридом як елюентом. Отримано 1,8г (7290) потрібної сполуки. (ї) Циклооктил-ЮОССНь-(К)СаІ-Аге-Рар-7
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 70Змг (1,2ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7х 2НСЇ та
З6бЗмг (1,4бммоль) циклооктил(бромацетату) з операції ЗФ(ї). Вихід 37Умг (4696). с
ЕАВ-М5: (ти1)-674(т/з).
Приклад 31 т-БутСНоООССсСНь-(К)СаІ-Аге-Рар-7 о
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 2,5г (4,3ммоль) Н-«(К)СаІ-Аге-Рар-2хХ2НСЇ та 1,08г (5,2ммоль) т-бутилметил(бромацетату) з операції ЗФ(ї). Вихід 1,87мг (6990).
ЕАВ-М5: (ти1)-634(т/лз). о
Приклад 32 (2-Ме)БнзООССсСН»-(К)СаІ-Аге-Раб-7 (Ї) метилбензил(бромацетат) со
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом Зді(ї) з 5г (41ммоль) 2-метилбензилового спирту та 12,6г. с (8Оммоль) бромацетилхлориду. Отримано 8,2г (82965) потрібної сполуки. (2-Ме)БнзООСснН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-7 о
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 580мг (1ммоль) Н-(К)СаіІ-Аге-Рар-2хХ2НСЇ та Зб3мг р. (1,4бммоль) 2-метилбензил(бромацетату) з операції З34(і). Вихід ЗОмг (4,595).
І С-мМ5: (т1)-668 (т/лз).
Приклад 33 цГксССНоООосСсСН»-(К)СаІ-Аге-Раб-7
Розчин 1,41г (1,/7ммоль) БнзООССсСНь-(К)СаІ-Аге-Рар-7 та бмл циклогексилме-тилового спирту у 474Мл « тріетиламіна та Змл метиленхлориду гріли зі зворотним холодильником 4 доби. Реакційну сумішобробляли для с отримання сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією, з метиленхлоридом-метанолом (95:5) як й елюентом. Отримано 801мг (7190) потрібної сполуки. "» ЕАВ-М5: (т-1)-660 (т/2).
Приклад За4цЦГксООССсСНО-(К)СаІ-Аге-Рар-7 (Ї) циклогексил(ібромацетат) -і Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 34(ї) з 1г (ЛОммоль) циклогексанолу та мл (12ммоль) бромацетилхлориду. о (ї) цгКсо оСсСНь-(К)СаІ-Аге-Рар-7 ка Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 2,5г (4,32ммоль) Н-««(К)СаІ-Аге-Рар-2Х2НСЇ та 1,5г 5р (5,2ммоль) циклогексил(бромацетату). Вихід 1,7г (6090). бо ЕАВ-М5: (тті)-646(т/2). о Приклад 35 Фенс(Ме)»Д» сОСсСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-7 () 2-феніл-2-пропіл(бромацетат)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом ЗОФ(ї) з Зг (22ммоль) 2-феніл-2-пропанолу та 4,16г (2бммоль) бромацетилхлориду. Вихід 1,2г (4490). (її) Фенс(«Ме»Д» ООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-7 іФ) Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 1,2г (2,2ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7х 2НСЇ та ко б4Омг (2,5ммоль) 2-феніл-2-пропіл(бромацетату). Вихід 1,3г (86905). "ІН яЯМР (500МГЦц, СОСІ»в): 5 9,3 (фер.С, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,30-7,05 (м, 10 чи 60 011 Н), 5,15 (с, 2Н), 4,78 (Т, 71Н), 4,40-4,30 (АВ-частина АВХ-спектра. 2Н), 3,95 (к, 1Н), 3,74 (к, 1Н), 3,26-3,19 (АВ-спектр, 2Н), 2,72 (д, 71Н), 2,43 (к, 2Н), 1.93 (шир.д, 1Н), 1,75-1,60 (м, 9 чи ТОН), 1,54 (д, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н), 1,25-1,0 (м, 4Н), 0,92 (к, 1Н).
Приклад 36 МЕеМНнНСОСНоООСОССН»-(К)СаІ-Аге-Раб-7
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом |(іїї) з 1,2г (2,2ммоль) НУ(К)СаІ-Аге-Рар-2Х2НСЇ та 649мг 65 (2,5ммоль) МемМмнсосньООсСсСНоОВг, виготовленого способом за прикладом 11 (ї), (ії) та (ії) з використанням метиламіну замість циклогексиламіну. Вихід 1Омг (1696).
ЕАВ-М5: (т1)-635 (т/2).
Приклад 37 т-БУтТООССНО-(К)СаІ-Аге-Раб-7
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом |(іїї) з 500мг (1,0ммоль). НУ«(К)СаІ-Аге-Рар-2Х2НеСЇ та 231мг (1,2ммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 420мг (6995).
І С-мМ5: (т1)-620(т/з).
Приклад 38 (Ме СНС(Ме)20ОССНо-(К)СаІ-Аге-Рар-7
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 787мг (1,4ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7х 2НСЇ та
Збамг (1,63ммоль) 2,3-диметил-2-бутил(бромацетату). Вихід 590мг (67905). 70 ЕАВ-М5: (ти1)-648(пт/з).
Приклад 39 і--ПроОосСснН»ь-(К)СаІ-Аге-Раб-7
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом |(іїї) з 700мг (1,2ммоль). Н««(К)СаІ-Аге-Рар-2Х2НеСЇ та 262мг (1,5ммоль) ізопропіл(бромацетату). Вихід 225мг (3190).
ЕАВ-М5: (т-1)-606 (т/2).
Приклад 40 БнзоссСснНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе) () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 103 3 БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 4-метоксифеніл(іхлорформіату). Вихід б5мг (3790).
ЕАВ-М5: (т1)-622 (т/з2). (ї). НАЯ(К)СоІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе)х2 НОСІ
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(ії) з БОК-(К)Са9І-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе) з операції 401). (ії) Бн!сї ОССНо-(К)СаІ-Аге-Ра»-СбОФен(4-ОМе)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 85мг (Обммоль) су 25. Н-«(К)СаІ-Аге-сар-СООФен(4-ОМе)х2НСЇ з операції 4Фії) та 9Омг (0,2ммоль) бензил(бромацетату). Вихід бОмг (5690). і9)
ЕАВ-М5: (т1)-670 (т/л2).
Приклад 41 цГксССнНоООосСсСН»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 554мМг (Об4ммоль) «
Н-«(К)СаІ-Аге-Рао-СООФен(д-ОМе) х гне з операції 4) та 165мг (1,5ммоль) цикло-гексилметил(бромацетату). Вихід Замг (8965). со
ЕАВ-М5: (т1)-676 (т/2). Ге
Приклад 42 (2-Ме)БнзС!НЬСОССсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4ї-ОМе)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 522Мг (Іммоль) о
Н-«(КЮ)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе)х2НСЇ з операції 40(ії) та Зб5мг (1,5ммоль) 2-(метил)бензил(бромацетату). |ч«
Вихід 158мг (2396).
І С-м5: (т1)-684(т/лз).
Приклад 43 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Ра»-СООФен(4-Ме) « () БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-Ме)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ї) з 1,96г (4,5бммоль) БОК-(К)СоІ-Аге-Рар та 8БОмг 0 с (4, 99ммоль) 4-толіл(хлорформіату). Вихід 1,39г (5596). ц ЕАВ-М5: (т-1)-606 (т/2). "» (ї) Н«КЮ)Са9І-Аге-Рар-СООФені(4-Ме)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(ї) з З88мг (0,64ммоль) БОК-(К)
СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-Ме) з операції 43(і). Вихід 29Змг (9196). -І ЕАВ-М5: (ти1)-506(пт/з). (ії ЕТООССНоО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-Ме) о Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з 288мг (0,бммоль) НУ(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-Ме) ко з операції 43(ії) та 114мг (0,7ммоль) етил(бромацетату). Вихід 81мг (24905).
ЕАВ-М5: (т1)-592 (т/з2). со Приклад 44 БнасСнНьоООоСсСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-Ме) с Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 272мг (0,54ммоль)
Н-«()СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-Ме) х 2НСЇ з операції 43(ії) та 147мг (0,бммоль) бензил(бромацетату). Вихід 107мг (3196).
ЕАВ-М5: (т--1)-654 (т/лз). о Приклад 45 БніСсСНоООССсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Бут
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 400мг (0,74ммоль) іме) Н-««(КЮ)СаІ-Аге-Рар-СОО-Н-Бут2НСЇ з операції Ч(ії) та 210мг (0,88ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 220мг (48905).
ЕАВ-М5: (т1)-620 (т/з). 60 Приклад 46 і-ПрООосСсСНнНо(К)СоІ-Аге-Ррар-СоОосСсноЬсСснАсСно
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 456бмг (0,67ммоль)
Н-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСНоОСнНАСнН»оХ2ТФО з операції (ії) та 145мг (0,8ммоль) ізопропіл(бромацетату). Вихід 294мг (79965).
ЕАВ-М5: (ти1)-556(пт/з). 6Е Приклад 47 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рарб-і-Бут () БОК-Рар-СОО-і-Бут
До розчину 500мг (2,0ммоль) БОК-Рар-Н, виготовленого з Раб-7 та (БОК)»О (з утворенням БОК-Рар-2), з подальшим гідрогенуванням на Ра/С, та 400мг (4,0ммоль) тріетиламіну у ТОмл метиленхлориду додали 27Омг (2,2ммоль) ізобутил(іхлорформіату) при 0"С. Після 5 годин перемішування додали воду, органічну фазу
Висушили сульфатом натрію і концентрували, одержавши 53Омг(7695) потрібної сполуки. "ІН ЯМР (500 мГц, СОСІз): 5 9,5 С(убр.с, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,91 (д, 2Н), 6,6 (шир.с, 1Н), 5,00 (ш.с, 1Н), 4,33 (шир.д, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 2,04 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,97 (д, 6Н). (ї) Н-Рар-СОО-і-Бутх2НСІ
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4йії) з 520мг (1,5ммоль) БОК-Рар-СОО-і-Бут з операції 70. АТ). Вихід 430 (8896).
ТН ЯМР (500мГу, СОСІ»а): 5 7,89 (5, 2М), 7,75 (д, 2Н), 4,30 (с, 2Н). 4,17 (д, 2Н), 2,11-2,05 (м, 1Н). 1,02 (д,бН). (ії) БОК-(К)СоІ-Аге-Рар-СОО-і-Бут
До розчину 480мг (1,4ммоль) ВОК-(К)СаІ-Аге-ОН; 4ЗОмг (1,3ммоль) Н-Рар-СОО-і-Бут з операції 47(ії) та б5Омг (5,3ммоль) ДМАП у 20мл ацетонітрилу додали 27Омг (1,4ммоль) ЕДГ. Реакційну суміш при кімнатній 15 температурі перемішували З доби, концентрували, розчиняли у воді та етилацетаті, органічну фазу промивали
МансСоО»з, сушили сульфатом натрію, концентрували і очищали флеш-хроматографією, з етилацетатом як елюентом, одержавши 510мг(52965) потрібної сполуки. (м) НА(ЮЮСо9І-Аге-Рар-СОО-/-Бутх2 НСІ
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(ії) з 5Х0Омг (0,8в8ммоль) ВОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-і-Бут 20 з операції 47(ії). Вихід 360 мг (879605).
ЕАВ-М5: (ти1)-506(пт/з). (М) ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-і-Бут
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (іїї) з 288мг (0,бммоль) Н-«(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-і-Бутх 2НОЇ з операції 47(ім) та 110мг (О,б4ммоль) етил(бромацетату). Вихід 14Омг (47905). с 25 ЕАВ-М5: (ти1)-558(пт/з). ге)
Приклад 48 БніуСНоОООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-н-Пр
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 902мг (1,3ммоль)
Н-««(КЮ)Са9І-Аге-Рар-СОО-н-Прх2ТФО з операції (ії) та 362мг (1,бммоль) бензил(бромацетату). Вихід 199мг(25960). "ЯН яЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 843 (фер.с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,38-7,27 (м, 7Н), 5,05 (с, 2Н), 4,90 (дд, о 30 1Н), 4,56-4,39 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,12-4,03 (м, ЗН), 3,98-3,91 (к, 1Н), 3,33-3,22 (АВ-спектр, 2Н), о 2,85 (д, 1Н), 2,65-0,94 (м, 19Н).
Приклад 49 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООССН 500С-цГкКе сч () ЕТЗСООССНЬООС-ЦГкКС ав)
До розчину 15,6г (45,б6ммоль) гідросульфату тетрабутиламонію та 5,85г (4бммоль) циклогексанкарбонової 39 кислоти у метиленхлориді додали 9,1мл 10М (бдммоль) розчину Масон при 0"С. Реакційну суміш перемішували 5 т хвилин, фільтрували, промивали концентрували, розчиняли у воді та етилацетаті, органічну фазу промивали метиленхлоридом, розчиняли у толуолі, концентрували | розчиняли у тетрагідрофурані, одержавши циклогексанкарбонат тетрабутиламонію. До цього розчину при кімнатній температурі додали 4г (25,9ммоль) «
ЕТЗСООССНОСІ (див. БоїКтапп апа І ипа, 9У.Зупіевзіз (1990) 1159). Реакційну суміш при кімнатній температурі З7З перемішували 12 годин, концентрували і очищали флеш-хроматографією. Одержали 2,57г (4090) потрібної с сполуки. :з» ІН ЯМР (400 мГу, СОСІ»5): діагностичні піки 5 5,80 (с, 2Н, О-СН»-О), 2,85 (к, 2Н, СНо-5). (її) СІСОССНЬООС-цГкс
До 2,9г (11,дммоль) ЕТЗСООССНЬООС-ЦГКксе з операції (ї) краплями при кімнатній температурі додали 3,18г - (23,6бммоль) 505СІі». Реакційну суміш перемішували 30 хвилин і концентрували. Одержали 1,82г (70905) потрібної сполуки. о тн ЯМР (400мГц, СОС»): діагностичні піки 8 5,82 (с, 2Нн, О-СнН»о-О). (ії) ко БОК-(К)Со!І-Аге-Рар-СООССН ,0Ос-цГкс
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ї) з 750мг (1,59Уммоль) ВОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Н та 46Омг
Со (2,ммоль) СІСОССНЬООС-цГкс з операції 449(ії). Сирий продукт очищали високоефективною препаративною 2 рідинною хроматографією з оберненими фазами. Вихід З55мг (9905).
ЕАВ-М5: (ти1)-656(пті/з). (м) НА(КЮ)Са9І-Аге-Рар-СООССНЬОСОС-цГксх2Т ФО
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (її) з ВОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООССнНЬООСс-цГкКс з операції 49). о (М) ЕТООССНО-(К)СаіІ-Аге-Рар-СООССН 500ОС-цЦГкс ко Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з 193мг (0,35ммоль)
Н-«(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-СООССН 50ОС-цГксх2Т ФО з операції 49(ім) та 8Змг (0,35ммоль) етил(трифлуорацетату). 60 Вихід 87мг (3995).
ТН ЯМР (400 МГц, СОСІз): 5 8,48 Срер.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н). 5,86 (с, 2Н). 4,95 (дд. 1Н), 4,15-4,39 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,18-4,05 (м. 5Н), 3,26-3,17 (АВ-спектр, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,75-0,95 (м. 29Н).
Приклад 50 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООССН ООССНо-цГкКс б5 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 49, починаючи з циклогексаноцтової замість циклогексанкарбонової кислоти Вихід 74мг (1790)
ЕАВ-М5: (тті)-656 (т/лз).
Приклад 51 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СПЙОССН(ІМе)ООСФен
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 49, починаючи ЕТ2СО-ОССН(СНУЗ)СІ (отриманого з
СІСОССН(СНУЗ)СІ та Ет5Н за способом РоїЇКтапп апа ГІ ципа, уУ.Зупіевіз (1990) 1159) замість ЕТЗСООССНЬСІ.
Вихід 7Омг (2396).
ЕАВ-М5: (т1)-650 (т/2).
Приклад 52 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООССН ООСФен
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 49, використовуючи бензойну кислоту замість 70 циклогексанкарбонової. Вихід 7Омг (23965). "ІН ЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 9,73-9,25 Срер.с, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 7,60-7,10 (м, б6Н), 6,10 (с, 2Н), 4,96-4,84 (дд, 1Н), 4,62-4,30 (АВХ, 2Н), 4,20-3,93 (м, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 2,84 (д, 1Н), 2,73-2,А1 (м, 2Н), 2,41-0,87 (м, 15Н).
Приклад 53 БнзосОсСсНо-(К)СаІ-Аге-Рбао-СООССнН(Ме)ОАцЦ
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії), з 108мг (0,21ммоль)
Н-(К)Са9І-Аге-Рар-СООССН(МеЕЮС(О)СН 3з з операції 14(її) та ЗбМл (0,2З3ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 41мг (3096).
ЕАВ-М5: (ти1)-650(пт/з).
Приклад 54 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Ра6-СООССН 5ОАЦц () НА(КЮСоІ-Аге-Рар-СООсСсСнНоОАЦц х271ФО
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 14(ї) та (ії), використовуючи ацетоксиметил(4-нітрофенілкарбонат) отриманий способом за прикладом 142(ії) з використанням ацетату аргентуму замість півалату. Отриману потрібну сполуку без очистки використали у наступній стадії. (Ї) ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООССсСН ОАЦ с
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії), з о, 8Зммоль о
Н-(К)СаІ-Аге-Рар-СООССН 2ОАцх2ТФО, отриманого в операції 54(ї) та 2,2ммоль етил(бромацетату). Вихід 286мг.
ЕАВ-М5: (т1)-574 (т/л2).
Приклад 55 т-БУТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар6-СООССсСН 2ОАЦц ав)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії), з 0,313ммоль
Н-(К)Са9І-Аге-Рар-СООССН 2ОАЦХ2ТФО, отриманого в операції 54(ї) та 7Змг (2,2ммоль) т-бутил(бромацетату). со
Вихід 15бмг (83965). с
ЕАВ-М5: (т1)- 602 (т/лз). о
Приклад 56 БнзоОсСсНо-(К)СаІ-Аге-Рар-боОоссНн 0Ос-т-Бут
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії), з З79мМг (0,313)ммоль ї-
Н-(К)Са9І-Аге-Рар-СООССН 500с-т-Бут, отриманого в операції 12(у) та 135Мл (0,85ммоль) бензил(бромацетату).
Вихід 146бмг (3096).
ЕАВ-М5(т1)-678(т/2). «
Приклад 57 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 5ССІз () БОК-(К)СаІ-Аге-Ра6-СООСНьЬССІз ші с Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1), з 1,0г (2,12ммоль) ВОК-(К)СаІ-Аге-Раб-Н, 11,7мл 2М м Маон та 494мг (2,33ммоль) трихлоретил(хлорформіату). Вихід 1,08г (7990). » (ї) НА«(ЮЮСа9І-Аге-Рар-СООСНьЬССІз
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 10, з 1,0г (2,12ммоль)
Ш ВОК-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 5ССІз, отриманого в операції 57(і). Вихід 1,43г (99965).
Ш- ТН яЯМР (500 мГгц, СО3О0): 5 7,79 (5, 2М), 7,61 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,87-4,81 (м, 2Н), 4,63-4,52 (Кк, о 2Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 2,72-2,63 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 1,88-1,10 (м, 14Н). (ії ЕТООССНОо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 5ССІз о Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 10, з 400мг (0,52ммоль)
Го) 20 Н«(В)СоІ-Аге-Рар-СООСН 2ССіІз, отриманого в операції 57(ії) та 95мг (0,57ммоль) етил(бромацетату). Вихід мг (2396). с ТН ЯМР (300 МГц, СОСІз): 5 8,47 (фер.т, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,31 (д. 2Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,58-439 (АВ-частина АВХ-спектра, 2Н), 4,16-4,06 (м. 4Н), 3,24 (с, 2Н), 2,87 (д, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,56-2,48 (м. 1Н), 2,10-0,95 (м, 16Н). 59 Приклад 58 МЕООСС(-СЕТ)СНООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7
ГФ) (ї меоосСс(СНС(ОнЕТт 7 10,1г (174ммоль) пропіональдегіда краплями додали до розчину 10г (11бммоль) метилакрилату та 1,Зг (11,бммоль) 1,4-діазобіцикло(|2,2,2-октану)|. Реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 14 діб, додавали 15О0мл етилацетату, органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили сульфатом натрію, 60 фільтрували та концентрували з отриманням 15,5г (93965) бажаної сполуки. "ІН ЯМР (400 мГуц, СОСІз): 5 6,24 (р, 1М), 5,81 (с, 1Н), 4,34 (Т, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 2,82 (шир.с, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 0,95 (т, ЗН). (ї) меООсСсС(-СЕТ)СНоВг 65 б,5мл 4895 НВг при 0"С краплями додали до 13г (20,8ммоль) МеОо-ОСС(-СН)С(ОНІЕТт з операції 58(і).Через 5 хвилин краплями додали бмл концентрованої сульфатної кислоти. Реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 12 годин, розділяли фази і верхню розбавляли етером, промивали її водою та розчином
МансСоО»з, сушили сульфатом натрію та активованим вугіллям, концентрували і очищали залишок флеш-хроматографією, вихід 1, 7г (40905).
ТН ЯМР (400мГц, СОзО0): 5 6,97 (Т, ЗМ), 4,23 (р, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 1,13 (мт, ЗН). (ії) т-:БутТООССсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-7
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії), з 2,1г (З3,бммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7 та 780мг (4, Оммоль) т-бутил(бромацетату). Вихід 1,73Зг (7890). (м) НООССНО-(К)СаІ-Аге-Рабф-7 70 Розчин т-БУТООССНо-(К)СаІ-Аге-Рар-7 з операції 58(ії) та трифлуороцтової кислоти у метиленхлориді при кімнатній температурі перемішували З години, реакційну суміш концентрували сублімаційно сушили з води та 1Оекв. конц. НОСІ. (М) МеСОСС(яСЕТ)СНООССН»-(К)СоІ-Аге-Рар-7
Розчин 26Змг (0,41ммоль) т-БУТООССН»ь-(К)СаоІ-Аге-Раб-7 з операції 58(ім), 1,239мл 1М Маон та 4мл води 75 сублімаційно висушували, додавали бБбмл диметилформаміду, потім краплями 10Змг (0,49бммоль) мМеросс(-СЕТ)СН»ОВг з операції 58(ії), реакційну суміш при кімнатній температурі перемішували 24 години, розбавляли 5мл толуолу, промивали водою, сушили сульфатом натрію, концентрували і очищали залишок флеш-хроматографією з етилацетатом-метанолом (95:5) як елюентом. Вихід 95мг (3395).
ЕАВ-М5: (т1)- 690 (т/лз).
Приклад 59 Мен ОССН»-(К)СоІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе) () Мен ОСсСНнОВг
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом З0(ї) з ТЇбммоль Менон та 12ммоль бромацетилхлориду.
Вихід 1,5г (5496). (ї) Мен ОССНно-(К)СоіІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе) с
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії), з 521мг (Іммоль) о
Н-«(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе), отриманого в операції 4Ф(ії) та 416бмг (1,5ммоль) МеноОоСснН»ОВг з операції 59(і). Вихід Збмг (595).
ЕАВ-М5: (ти1)-718(т/з).
Приклад 60 т-БуУТООССНо-(К)СаІ-Аге-Рар--СООССН 00с-н-Пр ав)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії), з 575Мг (0,837)ммоль
Н-(К)Са9І-Аге-Рар-СООССН 50Ос-н-Пр, отриманого в операції 5(ії), та 196Мл (1,01ммоль) т-бутил(бромацетату). 09
Вихід 110мг (2396). Ге
І 6-мМ5: (т1)-572(т/лз).
Приклад 6ї МЕНООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-7 о
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії), з 0,7г (1,21ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7 та 400мг Її (145ммоль) МеноосСсенН»ВГ з операції 59(і). Вихід ЗЗОмг (3895).
ЕАВ-М5: (ти1)-702(т/з).
Приклад 62 БнзОСОССН»О-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-Бнз(4-МО 2) « () ВОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Бнз(4-МО»)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(і) з 1,03г (2,18ммоль) БОК-(К)СоІ-Аге-Рар-Н, 24мл2М 2 с Маон га 518мг (2,4ммоль) 4-МО»-бензил(хлорформіату). Вихід 1,32г (93905). ц ЕАВ-М5: (т1)-651 (т/2). "» (ї) Н«КЮСа9І-Аге-Рар-Бнз(4-МО»)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 4(ії) з 1,32мМг (2,03ммоль) БОК-(К)СаІ-Аге-Рар-Бнз(4-МО»), отриманого в операції 64). Вихід 1,Ог (79965) -І ЕАВ-М5: (т1)-551 (т/2). (її) Бн!с ОССНО-(К)СаІ-Аге-Раб-СОО-Бназ(4-МО 5) о Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (іїї) з 500мг (0,80ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-Бнз(4-МО»), ко отриманого в операції 64ії), та 220мг (0О0,90ммоль) бензил(бромацетату). Вихід 1,0г (79905).
ЕАВ-М5: (ти1)-699(т/лз).
Со Приклад 63 ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-Бнз(4-МО 5) 2 Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (її) з 211мг (0,3в8ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-Бнз(4-МО»), отриманого в операції 64(ії), та 47Мл (0,42ммоль) етил(бромацетату). Вихід 44мг (1890). "ЯН яЯМР (300 мГц, СОС): 5 9,55 (фер.с, 1Н), 8,50 (шир.т, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 25 7,35 (д, 2Н), 6,87 (шир.с, 1Н), 4,95 (дд, 1Н), 4,65-440 (АВ-частина АВХ-спектру, 2Н), 4,18-4,04 (м, 5Н),
Ге! 3,27-3,15 (АВ-спектр), 2,87 (д, 1Н), 2,75-2,60 (м, 1Н), 2,57-2,45 (м, 1Н), 2,00-0,95 (м, 16Н).
Приклад 64 М-пірС(О)СНоОосСсСНо-(К)СаІ-Аге-Ра6-СОО-7 о () М-пірС(О)СНьОН
Суміш 2,0г (17ммоль) 2,5-оксо-1,4-діоксану та вмл (9/ммоль) піролідину 1 годину нагрівали зі зворотним 60 холодильником. Надлишок піролідину видалялиу вакуумі. Вихід 4,4г (99965).
ЕАВ-М5: (ти1)-130(пт/з). (ї) М-пір((О)СНьООССсСНОВг
До розчину 0,4г (3, Тммоль) М-пірССО)СНЬОН з операції 64(ї) у 15мл диметилформаміду при 0"С додавали краплями 0,63г (3З3,1ммоль) бромацетилброміду. Після перемішування 1,5 години при 0"С та З години при 65 кімнатній температурі додавали ще 0,63г (3З,1ммоль) бромацетилброміду і нагрівали суміш до 80"с.
Перемішували 12 годин при кімнатній температурі та концентрували, отримавши 32Омг (41965) продукту.
ЕАВ-М5: (т1)-252 (т/з2). (ії) М-пірС(О)СНьООоССсСНь-(К)СаІ-Аге-Рац(2)
Потрібну сполуку отримали способом за прикладом (ії) з 580мг (Іммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-7 та ЗООмг (1,2ммоль) М-пірС(О)СНоООССсН»ВГ з операції 64 (ії). Вихід 40Омг (6095) продукту як білої твердої речовини.
ЕАВ-М5: (т1)-675(т/з).
ТН ЯМР (500 МГЦ, СОСІз): 5 9,66-9,42 Срер.с, 1Н), 8,64-8,56 (м, 1Н), 8,03-7,93 (д, 2Н), 7,89-7,66 (шир.с, 1), 7,45 (д, 2Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,98-4,92 (дд, 71Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 4,62, 4,58 (АВ-спектр,2Н), 4,26-4,05 (м, ЗН), 3,47-3,16 (м, 6Н), 2,95 (д, 1Н), 2.78-2,68 (м, 1Н), 2,54-2,42 (м, 1Н), 70. 2,03-1,95 (м, 16Н).
Приклад 65 (2-Ме)БнзООССсСН»-(К)СаІ-Аге-Раб6-СОО-Бнз(4-МО 5)
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (іїї) з 500мг (0,80ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-Бнз(4-МО»), отриманого в операції 64(ії), та 234мг (0,9бммоль) (2-метил)бензил(бромацетату), отриманого в операції З2(і).
Вихід 528мг (9296).
ТН ЯМе (400 МГц, СОСІз): 5 9,34 (фер.с, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 8,09 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,37 (шир.с, 1), 7,23 (д, 2Н), 7,17-7,05 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,81 (дд, 1Н), 4,45-4,34 (АВ-частина АВХ-спектру, 2Н), 4,04-3,97 (м, 5Н), 3,93-3,86 (к, 1Н), 3,27-3,17 (АВ-спектр, 2Н), 2,79 (д, 1Н), 2,54-2,35 (м, 2Н), 2,22 (с, З1Н), 1,91-1,84 (шир.д, 1Н), 1,71-1,39 (м, 5Н) 1,19-0,84 (м, 4Н).
Приклад 66 МЕООССН.Ь-(К)СоІ-Аге-Рар-СОО-Ет
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом (ії) з ЗО05мг (0,69ммоль) Н-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-Ет, отриманого в операції 4(ії), та 126бмг (0,83ммоль) метил (бромацетату), отриманого в операції З324(і). Вихід 188мг (5396).
І о-М5(таи1)-516(т/з).
Приклад 67 (н-"«Пр»Ме(0СнНоооссНн»-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-Бнз(4-МО 5) с () (н--«ПРр»Ме(Х0)СНЬоОоССНЬьЬСІ о
Суміш 244мг (1,53ммоль) (н-Пр)»МС(О)СНьоОН з операції 12(ї) та 27Омг (1,72ммоль) бромацетилхлориду перемішували 12 годин при кімнатній температурі Суміш виливали у водний МанНсСОз та екстрагували метиленхлоридом. Органічну фазу промивали), 2М водним КНЗО), та розсолом, сушили та концентрували.
ЕАВ-М5: (ти1)-237(т/з). о
ТН яЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 4,82 (р. 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,26-3,91 (Т, 2Н), 3,10-3,15 (т, 2Н), 1,52-168(м, с 2Н), 0,86-1,97 (м, 6Н). (ї) (н-«Пр»Ме(Ф0)СНьоОосСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО-Бнз(4-МО 5) с
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з З4ЗмМг (0,б2ммоль) «з
Н«Р)СаІ-Аге-Рар-СОО-Бнз(4-МО 5), отриманого в операції баці), та 160мг (0,6в8ммоль) 3о (н-"ПР»МОе(О)СНЬООССНЬьСІ, отриманого в операції 67(і). Вихід 8У9мг (19965). -
ЕАВ-М5: (т1)-750 (т/л2).
Приклад 68 (2-Ме)БнзООССсСН»-(К)СаІ-Аге-Рар-сСоОСсНн ООс-т-Бут
Потрібну сполуку одержали способом за прикладом 1(ії) з ЗвОмг (0,71ммоль) «
Н-««К)СаІ-Аге-Рар-СООСН 500Ос-т-Бут, отриманого в операції 12(ії), та 215мМг (0,88ммоль) З 50 (2-метил)бензил(бромацетату), отриманого в операції З32(і). Вихід З7мг (7,590). с ЕАВ-М5: (ти1)-692(т/лз).
Із» Приклад 69
Сполуки з прикладів 1-68 було досліджено вищенаведеним тестом А, було виявлено, що величина ІКбО перевищує 1,0ММ (тобто, самі по собі вони по відношенню до тромбіну неактивні; для порівняння - активний інгібітор НООССНО-(К)СоІ-Аге-Рар-Н має ІКсо ТТ 0,01ММ). це. Приклад 70 ав | Сполуки з прикладів 1-68 було досліджено одним, двома або всіма вищенаведеними тестами Б, В та/або Г, виявлено, що у пацюках вони орально та/або парентерально біоздатні як активний інгібітор о НООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-Н у формі вільної кислоти та/або одного чи більше етеру її. На основі допущення, о 20 що НООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-Н утворюється у пацюках, біоздатність розрахували за формулами, описаними у тестах Б, В та/або Г, як прийнятну. с Скорочення:
Ац - ацетил
БОК - т-бутилоксикарбоніл 29 (БОЮ»О - ди-т-бутилдикарбонат
ГФ) Бнз - бензил
Бут - бутил о ДМАП - М,М-диметиламінопіридин
ДЦГК - дициклогексилкарбодіїмід 60 ЕДГ - гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду
Ет- етил
Ме - метил
Мен - (1К,25,5К)ментил
Півалоїл - 2,2-диметилацетил бо Пр - пропіл
М-пір - М-піролідин
ТФО - трифлуороцтова кислота цГке - циклогексил
Ае - З-азетидин-2-карбонова кислота
Са - циклогексилгліцин
Н-РабБ-Н - 1-амідино-4-амінометилбензол
Н-Раб-2 - 4-амінометил-1-(М-бензилоксикарбоніламідино)бензол
Рар-ОН - 4-амінометилбензамідоксим(4-амінометил-1-(аміногідроксімінометил)бензол 70 7 - бензилоксикарбоніл н, в, і та Т означають нормальний, вторинний, ізо та третинний, у ЯМР-спектрах с, д, т, Кк та шир. означають синглет, дублет, триплет, квартет та широкий, відповідно. Стереохімія амінокислот - 5, якщо не позначено інше.
Claims (59)
1. Сполука формули вВ'ФЮ(О)С-СНо-(К)Саі-Аге-Рар-В2, І в якій В! - ВЗ чи А'ЄЄСОМ(В У) В? чи А"'С(ООВ; А! - Сі валкілен; 2 (який заміщує один з атомів гідрогену у амідиногрупі Рар-Н) - ОН, ОС(ОВ 9, сС(0О0ОВ' або с(ФфОСН(В ЗОС(ОВУ; с 29 23 - Н, Су.4ралкіл або Сі залкілфеніл (остання група, як варіант, заміщена С /.валкілом, Сі валкоксилом, Ге) нітрогрупою чи галогеном); В та БК? незалежно - Н, С. валкіл, феніл, 2-нафтил або, коли К! - А'Є(О)М(В7) ВЗ, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл чи піперидиніл; о зо 29 - С. 47алкіл, феніл чи 2-нафтил (кожний з яких, як варіант, заміщено Сі валкілом чи галогеном); В! - 2-нафтил, феніл чи Сі залкілфеніл (в яких останні три групи, як варіант, заміщені С /4 валкілом, со
С. валкоксилом, нітрогрупою чи галогеном), або С)..12алкіл (остання група, як варіант, заміщена С 16 «с ацилоксилом, Сі валкоксилом чи галогеном); 28 - Н або С. далкіл; а о 3 ВО - 2-нафтил, феніл, Сі валкоксил або Су валкіл (остання група, як варіант, заміщена С 1 вацилоксилом, в.
С. валкоксилом чи галогеном); за умови, що коли В! - КУ, ВЗ - бензил, метил, етил, я-бутил чи я-гексил, а К2 - С(ІФОООВ", В" не є бензилом; або її фармацевтично прийнятні солі. «
ю
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що коли ВЕ! - А'ЄС(О)М(В ВУ, А! - Сі залкілен. -
с
3. Сполука за пп.1 чи 2, яка відрізняється тим, що коли В! - А"'С(ОМ(В ВУ, В - Н чи С. валкіл. .
4. Сполука за будь-яким з пп.1 - З, яка відрізняється тим, що коли В! - А'Є(О)М(В В, Во - Су валкіл, и? С, вциклоалкіл.
5. Сполука за будь-яким з пп.1 - З, яка відрізняється тим, що коли В! - А'Є(ОМ(В ВУ, В та В? разом - піролідиніл.
-
6. Сполука за будь-яким з пп. 2 - 5, яка в/др/ізняється тим, що А1- Сі залкілен, В7- Н чи С. залкіл, а 5 -
о С. вдалкіл або С» вциклоалкіл, або В та КЗ разом - піролідиніл.
з 7. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що коли В! - А!С(О)ОВ
7, А! - Су валкілен.
8. Сполука за пп.1 чи 7, яка відрізняється тим, що коли ВК! - А"'С(ФООВ, В - С. валкіл. со
9. Сполука за пп.7 чи 8, яка в/др/зняється тим, Що А1- Су валкілен, а ві- С. лдалкіл. с
10. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що коли Б! - КЗ, КЗ - Н, С. 4ралкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою та/або циклічною чи частково циклічною), або С) залкілфеніл (остання група може бути, за вибором, заміщеною, може бути лінійною або, при достатній Кількості атомів карбону, розгалуженою).
11. Сполука за пп.1 чи 10, яка в/др/зняється тим, що В - Н, лінійний Су. лралкіл, розгалужений Сзоалкіл, о частково циклічний Су.зоалкіл, Су.1оциклоалкіл, як варіант, заміщений лінійний С. залкілфеніл, або, як варіант, іме) заміщений розгалужений Сзалкілфеніл.
12. Сполука за п.11, яка в/др/ізняється тим, що В - лінійний С. валкіл, Св.оциклоалкіл або, як варіант, 60 заміщений лінійний С. залкілфеніл.
13. Сполука за будь-яким з пп.1 - 12, яка в/дрізняється тим, Що в2- он.
14. Сполука за будь-яким з пп.1 - 12, яка відрізняється тим, що коли Б? - ОС(ОВЄ, 85 - як варіант, заміщений феніл, С. .17алкіл (остання група може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою, бути циклічною чи частково циклічною та/або бути насиченою чи ненасиченою). бо 15. Сполука за п.14, яка в/др/зняється тим, що 25 - як варіант, заміщений феніл, лінійний С ..далкіл,
розгалужений Сз.далкіл, або цис-олеїл.
16. Сполука за п.15, яка відрізняється тим, що РК - лінійний С. .залкіл, розгалужений Сзалкіл.
17. Сполука за будь-яким з пп.1 - 12, яка відрізняється тим, що коли Б? - С(ООВ', В! - як варіант, заміщений феніл, С. 12алкіл (остання група може бути, як варіант, заміщеною, лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою, бути циклічною чи частково циклічною та/або бути насиченою чи ненасиченою), або С. залкілфеніл (остання група може бути, як варіант, заміщеною, може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою).
18. Сполука за п.17, яка в/др/ізняється тим, що В - як варіант, заміщений та/або, як варіант, ненасичений 70 лінійний С. .далкіл, або, як варіант, заміщений та/або, як варіант, ненасичений розгалужений С з.далкіл, або, як варіант, заміщений феніл, або, як варіант, заміщений лінійний С /.залкілфеніл, або, як варіант, заміщений розгалужений Сзалкілфеніл.
19. Сполука за п.18, яка в/дрізняється тим, що В - як варіант, заміщений лінійний С .лалкіл, або, як варіант, заміщений розгалужений С»з.лалкіл, як варіант, заміщений лінійний С. .залкілфеніл, або розгалужений 719 Сзалкілфеніл.
20. Сполука за будь-яким з пп.1 - 12, яка в/др/ізняється тим, що коли В2 - С(ОООСН(ВЗОС(ОВУ, 8 - Н або метил.
21. Сполука за будь-яким з пп.1 - 12 чи 20, яка відр/зняється тим, що коли 2 - (ФОСН(ВЗОоС(ОВ, в - феніл або С. далкіл (остання група може бути, за вибором, заміщеною, може бути лінійною або, при достатній кількості атомів карбону, розгалуженою та/або циклічною чи частково циклічною).
22. Сполука за пп. 20 чи 21, яка відрізняється тим, що ВЗ - Н або метил, а Б? - феніл, Св уциклоалкіл, лінійний С..валкіл, розгалужений Сз валкіл або частково циклічний Су валкіл.
23. Сполука за п. 22, яка в/дрізняється тим, що е8-Н,авз- Св /циклоалкіл, лінійний Су. валкіл або частково сч ов ЦцИКлічнИЙ Су-валкіл.
24. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка в/др/зняється тим, що коли в/-вЗ авз- як варіант, о заміщений С..залкілфеніл, вибраним замісником є С. валкіл.
25. Сполука за п. 24, яка в/др/ізняється тим, що замісником є метил.
26. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка в/др/зняється тим, що коли В? - СІФООВ, а В"- як варіант, (ав) заміщений С. 42алкіл, замісник вибирають з галогену та С. валкоксилу.
27. Сполука за п. 26, яка в/др/ізняється тим, що замісник вибирають з хлору та метоксилу. со
28. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що коли В2 - С(ІФООВ", а В"- як варіант, с заміщений феніл, замісник вибирають з С. валкілу, Сі валкоксилу та галогену. о
29. Сполука за п. 28, яка в/др/ізняється тим, що замісник вибирають з метилу, метоксилу або хлору. Зо
30. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що коли В? - С(ІОООВ, а В"- як варіант, ї- заміщений С). залкілфеніл, вибраним замісником є нітрогрупа.
31. Сполука за п. 1, яка в/др/зняється тим, що являє собою ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-СООСНОЬСНАСН»; « АпроОоссНн»о-(А)С9І-Аге-Рар-СООСНЬСНАСН»; 7-БУТООССН 5-(А)СаІ-Аге-Рар-СООСНОЬСНАСН»; З с ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-СООЕТт; "» ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Раб-СОО я-Бут; " Пірр(оО)сСньсНньсСнНооссНн»-(А)СаІ-Аге-Рар-27; цГесМнесосноооссНн»-(А)СаІ-Аге-Рар-27; (А-ПРІ»МОС(О)СНьООССН»-(А)СоІ-Аге-Рар-СоОосСнНооОсс(СН 3); - ЕТООССН»-(АК)СаІ-Аге-Раь-СООСНосОСС(СН З)»; о ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-СООСН(СН 3)ООССН з; Ммероссн»-(Кк)СаІ-Аге-Рар-ООс Фен; о Ммероссн»-(к)СаІ-Аге-Рар-ОН; о 50 ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-ОН; БнзОООССсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; ме, А-ПроОоссНно-(К)СаІ-Аге-Раб-7; А-ПроОоссНно-(Кк)СаІ-Аге-Рар-ОН; -ПроОосснНо-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; 59 7-БУТООССН »5-(к)СаІ-Аге-Рар-ОН; Ф! (А-ПРІ»МССОСНьООССсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; д-ГесМмнсСОоСснооОосСсН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; де ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-ОАц; НОоОССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; 6о НООССН»-(К)С9І-Аге-Рар-О- цис-олеїл; циклооктило ОССН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-7; 7-БУтСНьЬООССН»-(АК)СаІ-Аге-Рар-7; (2-Ме)БнзООСсСН 5-(К)СаІ-Аге-Рар-27; ц-ГкесСньоОосСсНо-(К)СаІ-Аге-Рар-27; бо ц-ГксоосСсНо-(К)СоІ-Аге-Рарб-7;
Фенс(Ме)»Д» ООССНь-(К)СаІ-Аге-Рар-27; (Ме СНнС(Ме)20ОССН»-(А)СаІ-Аге-Раб-27; БнзООСОССН 5-(Кк)СоІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе); ц-ГкесСньоОосСсСНо-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе); (2-Ме)БнзО0ОССН 5-(Кк)СаІ-Аге-Рар-СООФен(4-ОМе); ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Рар-СООФені(4-Ме); БнзООСОССН 5-(Кк)СоІ-Аге-Рар-СООФені(4-Ме); БнзООСОССН ь-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО- А-Бут; 70 -ПроОоссНно-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСнНоЬСНн-сСнН»; ЕТООССНО-(К)СаІ-Аге-Раб-СОО- -Бут; БнзООСОССН ь-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО- А-Пр; ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Ра6-СООСНЬООС-д-Гкс; ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Ра6-СООСНоСОССН»-д-Гкс; ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН(Ме)рОсСФен; ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Рар-СООСН ОС Фен; БнзООССН 5-(АК)СаІ-Аге-Рар-СООСН(Ме)ОАц; ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Раб6-СОоОСснН 5ОАЦц; 7-Буто оОсСсСН ь-(Кк)СаІ-Аге-Рар-СООСН оОАЦ; мМерос-СсС-СсСНЕТ)СН о СОССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-27; МеноОосСснНо-(К)СаІ-Аге-РТар-СООФен(4-ОМе) та ЕТООССН»-(АК)СаІ-Аге-Рар-СООСН о Ссіз.
32. Сполука за п. 1, яка в/др/ізняється тим, що є ЕТООССН»-(АК)СаІ-Аге-Рар-СООСН о СС»; с БнзООСОССН ь-(К)СаІ-Аге-Рар-СОО- А-Бут; А-ПроОоссНно-(К)СаІ-Аге-Раб-7; і) циклооктил-ЮОССН»-(АК)СаІ-Аге-Рар-7; ЕТООССН»-(К)СаІ-Аге-Ра6-СООСНЬООС-д-Гкс; Ммероссн»-(к)СаІ-Аге-Рар-ОН; о зо ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-ОН; А-ПрРООсССсСН»-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; со -ПроОосснНо-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН; с БнзОООССсСН ь-(К)СаІ-Аге-Рар-ОН та ЕТООССН»-(А)СаІ-Аге-Рар-оАцЦ. о
33. Сполука за п. 1, яка відр/зняється тим, що В! не є А!С(ФООВ. ча
34. Сполука за п. 1, яка в/др/ізняється тим, що В та 25 не є незалежно Н.
35. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В не є С. л17алкілом, коли 2 - осв,
36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К! - А'С(О)ОВ. «
37. Сполука за п. 1, яка в/др/ізняється тим, що В та 5 - незалежно Н. - 70
38. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 5 - Сі 17алкіл, коли К2 - ОС(ОВ, с
39. Сполука формули 1, визначена за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятна сіль :з» для використання як фармацевтичної.
40. Сполука формули 1, визначена за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятна сіль для використання при лікуванні станів, що потребують інгібування тромбіну. й - У й -
41. Сполука формули 1, визначена за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятна сіль для використання при лікуванні тромбозу. (ав)
42. Сполука формули 1, визначена за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятна сіль юю для використання як антикоагулянту.
43. Сполука формули 1, визначена за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятна сіль, (ее) яка в/ідр/зняється тим, що її використовують як активний інгредієнт у виробництві медикаментів для лікування о станів, що потребують інгібування тромбіну.
44. Сполука формули 1 за п. 43, яка в/др/ізняється тим, що станом є тромбоз.
45. Сполука формули 1 за п. 43, яка в/др/ізняється тим, що станом є гіперздатність до коагуляції у крові та тканинах.
46. Сполука формули 1, визначеної за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятна сіль, ГФ) яка відр/ізняється тим, що її використовують як активний інгредієнт у виробництві антикоагулянту. ГІ
47. Сполука формули 1, як визначено у п. 1, за умови, що коли В" є незаміщеним Су алкілфенілом, тоді В! не є одним з двох: 60 а) З девЗ-Н, С 1-6 алкіл або незаміщений С. алкілфеніл або б) А'Є(ФООВ, де В - Н або С. далкіл та А! - С.алкілен.
48. Сполука формули в'Фю(О)с-сСНо-(В)Соі-Аге-Рар-В2, І в якій 65 В! - З чи А'ЄЄСОМ(В З чи А"'Є(ФООВ; А! - Сі валкілен;
2 (який заміщує один з атомів гідрогену у амідиногрупі Рар-Н) - ОН, ОС(ОВ 9, сС(0О0ОВ' або с(ФфОСН(В ЗОС(ОВУ; ВЗ - Н, Су .зралкіл або Сі залкілфеніл (остання група, як варіант, заміщена С / валкілом, Сі валкоксилом, нітрогрупою чи галогеном); В та БК? незалежно - Н, С. валкіл, феніл, 2-нафтил або, коли К! - А'Є(О)М(В7) ВЗ, разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл чи піперидиніл; вб- С..4талкіл, феніл чи 2-нафтил (кожний з яких, як варіант, заміщено С. валкілом чи галогеном); 70 В! - 2-нафтил, феніл чи Сі залкілфеніл (в яких останні три групи, як варіант, заміщені С /4 валкілом,
С. валкоксилом, нітрогрупою чи галогеном), або С)..12алкіл (остання група, як варіант, заміщена С 4.6 ацилоксилом, Сі валкоксилом чи галогеном); 28 - Н або С. далкіл; а ВО - 2-нафтил, феніл, Сі валкоксил або Су валкіл (остання група, як варіант, заміщена С 1 вацилоксилом,
75. С. валкоксилом чи галогеном); або її фармацевтично прийнятні солі, яка відрізняється тим, що її використовують як проліки.
49. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули 1, визначену за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з фармацевтично прийнятними допоміжною речовиною, розріджувачем чи носієм.
50. Спосіб лікування стану, що потребує інгібування тромбіну, який включає застосування терапевтично діючої кількості сполуки формули 1, визначеної за будь-яким з попередніх пп.1-38, або її фармацевтично прийнятної солі особою, схильною до, або страждаючою від такого стану.
51. Спосіб за п. 50, який в/др/зняється тим, що станом є тромбоз.
52. Спосіб за п. 50, який в/др/зняється тим, що станом є гіперздатність до коагуляції у крові та тканинах. с
53. Спосіб отримання сполуки формули 1, який включає: о для сполуки формули І, в якій В 2 - ОН, реакцію відповідної сполуки формули І, в якій 2 - ОСОБ, а во визначено у п.1, з алкоксидною основою.
54. Спосіб отримання сполуки формули 1, який включає: для сполуки формули І, в якій В 2 - ОН, реакцію відповідної сполуки формули І, в якій 22 - С(ІООВ а В! о визначено у п.1, з гідроксиламіном або його сіллю приєднання кислоти. со
55. Спосіб отримання сполуки формули 1, який включає: отримання сполуки формули І, реакцією відповідної сполуки формули ЇЇ, с НА(КЮСаІ-Аге-Рар-ВБ2, ІІ о де В? визначено у п.1, зі сполукою формули ІІ, м в'д(ос-сн»-1 7, де І - група, яку відщеплюють, а ВК! визначено у п.1.
56. Спосіб отримання сполуки формули 1, який включає: для сполуки формули І, в якій В! - Н, а КБ? - ОН чи С(ФООВ'", де В" визначено у п.1, реакцію відповідної « сполуки формули І, в якій ВК! - Сі зралкіл або С. залкілфеніл, а В2 - ОН чи С(ІФОООВ "У, з основою. - с
57. Спосіб отримання сполуки формули 1, який включає: ч» для сполуки формули І, в якій В 2 - ОС(ОУ, а в визначено у п.1, реакцію відповідної сполуки формули І, " в якій В2 - ОН, зі сполукою формули ІМ в5с(0)-0-сК(О85 М або зі сполукою формули М
В. ЗС(0)-ОГал, М («в») в якій Гал - СІ чи Вг, а во, у обох випадках, визначено у п.1. з
58. Спосіб отримання сполуки формули І, який включає: отримання сполуки формули І, в якій БВ! - Н, а КБ? - ОС(ОБУ, а К5 визначено у п.1, реакцію відповідної со сполуки формули МІ о Р'ОЮ(О)С-СНо-(АК)СаіІ-Аге-Рар-В2, МІ в якій Р! - лабільна кислотна естерна захисна група, а 2 - ОСОБ, де ВЗ визначено у п.1, з прийнятною кислотою.
59. Спосіб отримання сполуки формули 1, який включає: о для сполуки формули !, в якій Б! - КЗ, КЗ - С. здалкіл або С. залкілфеніл, В? - ОН чи С(ФОВ", де В! визначено у п.1, переестерифікацію відповідної сполуки формули МІЇ о к'2О(0)0-СНо-(АК)С9і-Аге-Рар-В2, МІЇ в якій В а - Сі 4ралкіл або Сі залкілфеніл, що відрізняються від потрібних, або, інакше, є лабільним бо алкільним замісником, а В2 визначено у п.1. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і в науки України.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9526273A GB9526273D0 (en) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | New prodrugs |
| PCT/SE1996/001680 WO1997023499A1 (en) | 1995-12-21 | 1996-12-17 | Prodrugs of thrombin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70280C2 true UA70280C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=10785890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98052780A UA70280C2 (en) | 1995-12-21 | 1996-12-17 | Thrombin inhibitors precursors, as method for the thrombin inhibitors precursors, as method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment based thereon and a method for the treatment |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP3282821B2 (uk) |
| CN (1) | CN1127510C (uk) |
| CZ (1) | CZ298709B6 (uk) |
| DE (1) | DE869966T1 (uk) |
| GB (1) | GB9526273D0 (uk) |
| PT (1) | PT869966E (uk) |
| UA (1) | UA70280C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA9610353B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
-
1995
- 1995-12-21 GB GB9526273A patent/GB9526273D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-09 ZA ZA9610353A patent/ZA9610353B/xx unknown
- 1996-12-17 CN CN96180024A patent/CN1127510C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 PT PT96943446T patent/PT869966E/pt unknown
- 1996-12-17 DE DE0869966T patent/DE869966T1/de active Pending
- 1996-12-17 CZ CZ0177098A patent/CZ298709B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 UA UA98052780A patent/UA70280C2/uk unknown
- 1996-12-17 JP JP52357197A patent/JP3282821B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-21 JP JP2000220423A patent/JP3580535B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3580535B2 (ja) | 2004-10-27 |
| DE869966T1 (de) | 1999-06-10 |
| CN1209139A (zh) | 1999-02-24 |
| JP3282821B2 (ja) | 2002-05-20 |
| CN1127510C (zh) | 2003-11-12 |
| ZA9610353B (en) | 1997-06-23 |
| GB9526273D0 (en) | 1996-02-21 |
| CZ298709B6 (cs) | 2007-12-27 |
| PT869966E (pt) | 2005-07-29 |
| CZ177098A3 (cs) | 1999-01-13 |
| JP2001089498A (ja) | 2001-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176644C2 (ru) | Пролекарства ингибиторов тромбина | |
| Bajusz et al. | Highly active and selective anticoagulants: D-Phe-Pro-Arg-H, a free tripeptide aldehyde prone to spontaneous inactivation, and its stable N-methyl derivative, D-MePhe-Pro-Arg-H | |
| PT640617E (pt) | Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos | |
| PT99267B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de mercaptoacetilamida e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NZ311854A (en) | Amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| JPH10508035A (ja) | βシート模倣物およびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用 | |
| AU650526B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them | |
| DE69810513T2 (de) | Mimetika von beta-faltblatt und verfahren zur verwendung davon | |
| HUT71617A (en) | Peptide-boronic acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical application thereof | |
| CA2256391C (en) | Anticoagulant peptidyl-arginine aldehyde derivatives | |
| EP0846120A1 (en) | Low molecular weight bicyclic-area type thrombin inhibitors | |
| UA70280C2 (en) | Thrombin inhibitors precursors, as method for the thrombin inhibitors precursors, as method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition preparation thereof, a pharmaceutical composition based thereon and a method for the treatment based thereon and a method for the treatment | |
| AU706350C (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| SA96170499B1 (ar) | عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors | |
| KR20040062942A (ko) | 파종성혈관내응고를 치료하기 위한 펩티드 아르기날 및 방법 | |
| UA61057C2 (en) | Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment |