SA96170499B1 - عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors - Google Patents
عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SA96170499B1 SA96170499B1 SA96170499A SA96170499A SA96170499B1 SA 96170499 B1 SA96170499 B1 SA 96170499B1 SA 96170499 A SA96170499 A SA 96170499A SA 96170499 A SA96170499 A SA 96170499A SA 96170499 B1 SA96170499 B1 SA 96170499B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pab
- compound
- aze
- cgl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 pyrrolidinyl pyrrolidinyl Chemical group 0.000 description 24
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 7
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 7
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 7
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQBWWGAZPIETLY-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methyl 2-bromoacetate Chemical compound CC1=CC=CC=C1COC(=O)CBr OQBWWGAZPIETLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEXVWKYUAMNKL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoic acid;silver Chemical compound [Ag].CC(C)(C)C(O)=O AKEXVWKYUAMNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNPVJJELYACEU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-yl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1 FJNPVJJELYACEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JTYINBWQGXHZLX-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1CCCCC1 JTYINBWQGXHZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N propyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CBr ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZDMLDFGJIDRH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 XSZDMLDFGJIDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCFWIDZNLCTMF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1 BDCFWIDZNLCTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000350158 Prioria balsamifera Species 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026375 Salivary gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HIGRAKVNKLCVCA-UHFFFAOYSA-N alumine Chemical compound C1=CC=[Al]C=C1 HIGRAKVNKLCVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYFHKIKTFUMHZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1CCCCC1 OJYFHKIKTFUMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSGYFPSSUCGMN-UHFFFAOYSA-N cyclooctyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1CCCCCCC1 BDSGYFPSSUCGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- NZKQUJFOPJXEFF-UHFFFAOYSA-N iodomethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)OCI)C=C1 NZKQUJFOPJXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركبات الصيغة I ،R 1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 Iحيث تحتوي R1 و r2 على معاني تم عرضها في الوصف، والتي تكون مفيدة كعقاقير أولية لكوابح proteases شبه - trypsin ، مثل thrombin، وبوجه خاص في معالجة الحالات التي يتطلب فيها كبح thrombin (مثلا التخثر thrombosis) أو كمضادات للتجلط anticoagulants.
Description
Y — — عقاقير أولية لكبح الترومبين prodrugs of thrombine inhibitors الوصف الكامل
١ . * 4 إلا * ب ا : يتعلق هذا الاختراع بعقاقير أولية مفيدة صيدلانياً لمركبات فعالة صيدلانياً؛. حيث تكون المركبات الفعالة؛ بالتحديد؛ مثبطات كافية لانزيمات serine proteases المشابهة لل trypsin ¢ ول thrombin بصفة خاصة؛ وباستخدام العقاقير الأولية كأدوية علاجية؛ وبتركيبات صيدلانية
° تحتوى عليها والطرق الصناعية لانتاجها.
يعتبر تجلط الدم هو العملية الهامة المتضمنة فى كل من وقف النزيف (أى منع فقد الدم من وعاء دموى تالف) والتجلط (أى تكوين جلطة دم فى وعاء دموى» والتى تؤدى فى بعض لأحيان إلى
إعاقة الوعاء). يعتبر التجلط هو نتيجة لسلسة من التفاعلات الإنزيمية. وتكون إحدى الخطوات النهائية فى هذه ٠ السلسلة من التفاعلات هى تحويل طليعة thrombin لطليعه الإنزيم إلى thrombin الإنزيم الفعال. ومن المعروف أن ال thrombin يلعب دورا محوريا فى التجلط. فهو يقوم بتنشيط الصفائح؛ والذى يؤدى إلى تكدس الصفائح ويقوم بتحويل مولد الليفين إلى fibrin monomers والتى تتبملر polymerise فى نفس الوقت إلى fibrin polymers « ويقوم بتنشيط العامل 1011 والذى يشابك بدوره polymers لتكوين ليفين غير قابل للذوبان. علاوة على ذلك؛ يقوم ال thrombin بتنشيط ١ عامل V وعامل VII والذى يؤدى إلى توليد ' تغذية عكسية موجبة " لل (thrombin طليعة
.thrombin TYA
_— ب —
بواسطة تثبيط تكدس الصفائح وتكوين ومشابكة الليفين؛ فإنه سوف يتم بذلك توقع أن تبدى
مثبطات led لل thrombin نشاطاً مضاداً لل «اط«0ع . بالإضافة إلى ذلك؛ سوف يتم توقع
أن يتم تعزيز النشاط المضاد لل بواسطة تثبيط فعال لآلية التغذية العكسية الموجبة.
لقد ثم شرح تطوير مثبطات — thrombin ذات الوزن الجزيئفى المنخفض بواسطة م 5411 )1994( .Claesson in Blood Coagul.
Fibrin
ذكر Blomback وآخرين فى ))107.59.(1969 (J.
Clin — Lab.
Invest 24 Suppl. مثبطات
thrombin مؤسسة على تسلسل amino acid الموجود حول موقع إنشطار سلسلة عه لمولد
الليفين. من تسلسلات amino acid المشروحة؛ اقترح هؤلاء المؤلفون أن تسلسل
tripeptide Phe - Val -Arg سوف يكون المثبط الأكثر فعالية.
٠ ا لقد تم Jul الكشف عن مثبطات thrombin مؤسسة على peptide منخفض الوزن Bd فى على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم EY ET VA وطلبات البراءة الدولية؛ الطلب الدولى رقم 9/١١١7 والطلب الدولى رقم 49/789977 والطلب الدولى رقم ١805660 والطلب الدولى رقم 5/01 وطلبات البراءة الأوروبية أرقام 654780 و YY) مح و46 4ع للك و٠ مي tYoYo oYTAVY 2 و 071 او ١١ اح و 86 oY.) VY
STATELY YAVAAY \o ادر الاين من عهد قريب daa ثم الكشف عن مثبطات thrombin مؤسسة على مشتقات peptide فى طلب البراءة الأوروبية رقم 74917. وطلبات البراءة الدولية؛ الطلب الدولى رقم 56/176045 والطلب all رقم do vera والطلب الدولى رقم 96/754776 والطلب الدولى رقم 15/717
TYA
—-— $ _ بالتحديد يكشف الطلب الأخير عن مشتقات ال ‘peptide R*00C - CH; - (R) Cgl - Aze - Pab -H R® Cua تمثل hydrogen أر بنزيل Crs alkyl sf بالرغم أنه من المعروف أن هذه المركبات الفعالة تبدى نشاطاً كبيراً مضاداً thrombin ؛ فإنه ° سوف يكون من المفيد تحسين خصائص حركيات الدواء الخاصة بها بعد كل من الإعطاء عن
طريق الفم والإعطاء عن طريق غير معوى. تتضمن أمثلة خصائص الحركيات الدوائية المرغوب تحسينها: (أ) توفير امتصاص محسن من القناة المعدية المعوية مع نظرة إلى تقليل إمكانية التغير الداخلى و/أو البينى كل على oan بالنسبة للمتاحية الحيوية للمركبات الفعالة؛و
٠ (ب) تسوية الإطار الزمنى لتركيب البلازما (أى تقليل نسبة القيمة القصوى / القيمة الأدنى فى تركيز البلادزما على مدى فترة التجريع) ؛ مع نظرة إلى تقليل خطورة الوقوع خارج الفترة العلاجية والآثار الجانبية المسببة بواسطة قيمة تركيز قصوى والتى تكون عالية جدا (نزيف على سبيل المثال)؛ وتلك المسببة بواسطة أحدهما والذى يكون منخفضاً جداً (تكوين thrombin على سبيل المثال)؛و
ve (ج) زيادة مدة بقاء تأثير المركبات الفعالة. علاوة على ذلك؛ قد يؤدى الإعطاء عن طريق الفم والإعطاء عن طريق غير معوى لمتبطات الل thrombin الفعالة إلى نزيف موضعى غير مرغوب (على سبيل المثال فى التجويف المعوى أو تحت الجلد) كنتيجة لتركيز موضعى عال.
TYA
QO —_— _ فى النهاية؛ قد تبدى مثبطات ال thrombin الفعالة المعطاة عن طريق alll والتى تثبط أيضاً trypsin وانزيمات serine proteases أخرى آثاراً جانبية إضافية فى القناة المعدية المعوية؛ والتى تتضمن عسر الهضم (على سبيل المثال؛ إذا تم تثبيط ال trypsin فى التجويف المعوى). بالرغم أنه يتم أيضاً الكشف عن مشتقات N-benzyloxycarbonyl معينه كمتبطات thrombin فى طلب البراءة الدولى رقم A E/YAYY فإنه لم يتم الإشارة إلى أنه قد تكون هذه المشتقات مفيدة كعقاقير أولية. فى الحقيقة؛ لم يقدم الطلب الدولى رقم 95/799277 إشارة إلى عقاقير أولية مناسبة للمركبات الفعالة. لقد وجدنا أنه يمكن أن يتم حل المشاكل السابقة بواسطة إعطاء مركبات طبقاً للاختراع الحالى والتى؛ بينما تكون غير فعالة فى حد ذاتهاء فإنها عند الإعطاء عن طريق الفم و/أو عن طريق ye غير معوى يتم أيضها فى الجسم لتكوين مثبطات thrombin فعالة؛والتى تتضمن تلك المتبطات المشار إليها من قبل. hag عام للاخترا 2 طبقاً للاختراع؛ يتم توفير مركب من الصيغة )1( R'O )0(6- CH, - (R) Cgl - Aze — Pab — R? \o حيث -R*JsR! أر N (RY) R® (ه) عله أر AC (0) OR و تح تمثل Cs alkylene ¢ و R? (والتى تحل محل إحدى ذرات hydrogen فى وحدة amidino ل (Pab- H TYA
__ 4 م_ تمثل OH أر R® (ه) OC أر C (0) OR’ أر OC (0) R® (قع) «C (0) OCH و تع alkyl 0 hydrogen Jia من أو alkylphenyl بن Cua) تكون المجموعة ا لأخيرة بها استبدال اختيارى بواسطة Cis alkyl أو alkoxy من أو nitro أو «(halogen و R* وأ تمثل بصورة مستقلة hydrogen أو Cys alkyl أو phenyl, 2-naphthyl أو تمثل؛ عندما R! N (RY) R® iss ٠ )0( على سويا مع ذرة ll nitrogen يتم توصيلتها إليها pyrrolidinyl pyrrolidinyl أو piperidinyl + و كع تمثل alkyl بد أو phenyl, 2-naphthyl (وتكون كلها بها استبدال اختيارى بواسطة alkyl مه أر «(halogen و R تمثل 2-naphthyl, phenyl أ Gua) © alkylphenyl تكون الثلاث مجموعات الأخيرة بها ٠ استبدال اختيارى بواسطة alkyl مر sinitro sf Cig alkoxy sl دتعملقط) أو Crp alkyl (حيت تكون المجموعة الأخيرة بها استبدال اختيارى بواسطة alkoxy م أو C16 acyloxy أو «(halogen و R® تمثل hydrogen أر اوللة بن + و R® تمثل 2-naphthyl, phenyl أو alkoxy م أو alkyl © (حيث تكون المجموعة الأخيرة بها ١ استبدال اختيارى بواسطة halogen أو Cy alkoxy أو «(Cy acyloxy و بشرط عندما ل تمثل قعل رثع تمل Jia R2sn-hexyl of n-butyl sf ethyl of methyl of «C(O)OR] عندئذ RY لا تمثل benzyl ؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً (من الآن فصاعداً يشار إليها باسم " مركبات الاختراع "). TYA
ا - قد تبدى مركبات الاختراع خواص صنوية. وكل الأشكال الصنوية tautomeric ومخلوطاتها تقع داخل مجال الاختراع. ٍ قد تحتوى مركبات الاختراع أيضاً على carbon atom غير متماثلة واحدة أو أكثر وقد تبدى لذلك خواص ضوئية و/أو مزدوجة التجاسم diastereomeric يمكن أن يتم فصل كل مزدوجات التجاسم © وذلك باستخدام تقنيات تقليدية؛ على سبيل المثال الفصل الكروماتوجرافى أو بلورة جزئية. يمكن أن يتم عزل المتجاسمات stereoisomers المختلفة بواسطة فصل مخلوطات راسمية أو مخلوطات أخرى للمركبات وذلك باستخدام تقنيات تقليدية؛ على سبيل المتال؛ بلورة جزئية أو HPLC بصورة بديلة يمكن أن يتم عمل الأيزومرات الضوئية optical isomers المرغوبة بتفاعل مواد البداية الملائمة الفعالة ضوئيا تحت ظروف والتى لن تتسبب فى تحويل راسمى racemisation أو ٠ فى حدوث تشاكل سكرى أو بواسطة (BEE على سبيل المثال؛ بواسطة حمض كيرالى متجانس homochiral acid متبوعا بواسطة فصل المشتقات مزدوجة التجاسم بواسطة وسائل تقليدية (إعلى سبيل المثال؛ HPLC والفصل الكروماتوجرافى فوق (silica يتم اشتمال كل المتجاسمات Jala stereoisomers مجال الاختراع. طبقاً لسمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1) كما هو معين فى هذه البراءة من ١ قبل ولكن بدون إشتراط أن يكون عقاراً أولياً. قد تكون مجموعات alkyl التى قد تمثلها RY ولعلو 357 و25 و28 و20 مستقيمة أو تكون؛ عندما يوجد عدد كاف من carbon atoms ؛ متفرعة أو تكون حلقية أو تكون حلقية جزئياء وتكون مشبعة أو غير مشبعة؛ وتكون متقطعة بواسطة oxygen و/أو تكون بها استبدال أو منتهية بواسطة 011؛ بشرط لا يتم توصيل مجموعة ال OH إلى carbon atoms) SP? carbon atom والتى تكون ٠ مجاورة لذرة .oxygen atom TYA
A — — نعنى بواسطة التعبير " مجموعات ألكيل حلقية جزئيا partially cyclic alkyl groups " مجموعات مثل .CH,Ch قد تكون مجموعات alkyl يمكن أن تمثل مجموعات استبدال في 183 و85 مستقيمة أو تكون؛ عندما يوجد عدد كاف من carbon atoms ؛ متفرعة أو تكون مشبعة أو غير مشبعة وتكون © متقطعة بواسطة .oxygen قد يكون جزء alkyl لمجموعات alkylphenyl والتى تمثلها 8 مستقيماً أو يكون؛ عندما يوجد sie كاف من carbon atoms ؛ متفرعا و/أو يكون مشبعا أو غير مشبع. قد تكون alkylene Ole gana والتى قد تمثلها Al مستقيمة أو تكون ¢ Laie يوجد عدد كاف من carbon atoms متفرعة و/أو تكون مشبعة أو غير مشبعة. ب كد تكون مجموعات alkoxy والتى قد تمثلها 3 ويمكن أن يتم استبدالها بواسسطة Rr? ولع Rg مستقيمة أو تكون؛ عندما يوجد عدد كاف من carbon atoms متفرعة و/أو تكون مشبعة أو غير قائمة الاختصارات موجودة فى نهاية هذه المواصفة. طبقا لسمة إضافية للاختراع يتم توفير مركب من الصيغة (1) كما هو معين فى هذه البراءة من \o قبل مع الشروط الإضافية الآثية: (أ) 30 لا تمثل AC (0) OR* (ب) و2 بصورة مستقلة لا تمثل hydrogen و (ج) R® لا تمثل alkyl .ع ؛ عندما R? تمثل .0C (0) R® TYA
q — — طبقا لسمة إضافية للاختراع يتم هناك توفير مركب من الصيغة (I) حيت: R! (7) تمثل OR* )0( ولخو (ب) RY وآ بصورة مستقلة تمثل hydrogen “و (ج) R® تمثل alkyl ب « عندما R? تمثل .0C )0( R® © عندما JSR! نط A'C (0) N (RY) = تتضمن مركبات الاختراع المفضلة تلك المركبات حيث: A' تمثل alkylene من ¢ Cy alkyl of hydrogen Ji<R* « alkyl JiR’ من أو Cag cycloalkyl « أو تلك المجموعات حيث 13و85 سويا تمقل .pyrrolidinyl ~~ ٠ عندما RY تمثل AC )0(0 RY تتضمن مركبات الاختراع المفضلة تلك المركبات حيث A تمتل Cus alkylene R* تمثل .Cp alkyl عندما RY تمثل 83 تتضمن مركبات الاختراع المفضلة تلك المركبات حيث hydrogen J—iai R? ve أو اتوللة ىع (حيث قد تكون المجموعة الأخيرة مستقيمة أو تكون؛ عندما يوجد عدد كاف من carbon atoms » متفرعة Ss تكون حلقية جزئيا أو حلقية) أو alkylphenyl مر (حيث تكون TYA
- .و١ - المجموعة الأخيرة بها استبدال اختيارى؛ وقد تكون مستقيمة أو تكون؛ عندما يوجد كاف من carbon atoms « متفرعة). تتضمن مركبات الاختراع المفضلة تلك المركبات حيث 82 OH (ii أو us) OC (O)R® فى Alla) الأخيرة؛ © تمثل phenyl به استبدال اختيارى أو Cun) ©, alkyl قد تكون المجموعة أ لأخيرة مستقيمة أو قد تكون؛ عندما يوجد عدد كاف من carbon atoms ؛ متفرعة؛ وتكون حلقية أو حلقية جزئياء و/أو تكون مشبعة أو غير مشبعة)). تتضمن مركبات الاختراع المفضلة أكثر تلك المركبات حيث: R! تمثل h ¢ أو alkyl مدن مستقيم؛ أو alkyl مدو متقفرع؛ أو Cao alkyl حلقى جزئيا ¢ أو cycloalkyl مده © أو alkylphenyl ير مستقيم به استبدال اختيارى»؛ أو Cs alkylphenyl متفرع .1 به استبدال اختيارى» phenyl - alkyl of أو LAC )0( 7 RHR (حيث؛ فى الحالة الأخيري Al تمثل alkylene مره Rs تقل Cys alkyl of hydrogen وئع تمقل Cas alkyl أو cycloalkyl من أو تمثل R* ونع سويا A'C ©)0 8 3 (pyrrolidinyl (حيث ¢ فى الحالة الأخيرة؛ لم alkyl fii من وك تمثل توللة بره)؛ تع تمثل OH أو 0(8) OC (حيث؛ فى الحالة الأخيرة؛ R® تمثل phenyl به استبدال اختيارى أو ٠ اتوللة © مستقيم أو alkyl مون متفرع أى يقي (latter تتضمن مركبات الاختراع المفضلة بصفة خاصة تلك المركبات حيث: لع تمثل Cog alkyl مستقيم أى cycloalkyl 0م أو alkylphenyl و مستقيم به استبدال اختيارىء 3 YA
- ١١ -
Cs alkyl مر مستقيم أو alkyl تمثل R® (حيث؛ فى الحالة الأخيرة؛ OC (O) R° أو OH تمثل R? متفرع). ض به استبدال اختيارى» يتضمن الاستبدال الاختيارى © alkylphenyl تمثل RP RY تمثل R! عندما بصفة خاصة). methyl) © alkyl المفضل تتضمن مركبات الاختراع المفضلة المركبات المذكورة في الأمثلة. ٠ تتضمن مركبات الاختراع الأكثر تفضيلا: و ض Me OOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab — OOCPh 116و OOCCH; - (R) Cgl - Aze — Pab - OH و EtOOCCH; - (R) Cgl - وعم — Pab - OH 3BnOOCCH; - (R) Cgl - Aze —Pab - OH ve 3nPrOOCCH; - (R) Cgl - Aze — Pab ~OH و 1PrOOCCH; - (R) Cgl } Aze - Pab - OH و tBuOOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab - OH (nPr); NCO CH, OOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab — OH
ChNHCOCH, - (R) Cgl - Aze —Pab— OH ٠ و EtOOCCH;, - (R) Cgl - Aze - Pab = OAC
TYA
3HOOCCH; - (R) Cgl - Aze - طوط - OH 3sHOOCCH; - (R) Cgl - Aze — Pab - 0 - cis — Oleyl تتضمن مركبات الاختراع المفضلة بصفة خاصة: و Me OOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab - OH اط و OOCCH; - (R) او - Aze — Pab - OH ° 9nPr OOCCH; - (R) Cgl - وعم - Pab - OH 31 Pr OOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab - OH 3Bn OOCCH; - ب Cgl - Aze — Pab—- OH و Et OOCCH; - (R) Cgl - Aze — Pab — OAc : تحضير \ والنى تتضمن (I) للاختراع يتم أيضاً توفير عملية لتحضير مركبات الصيغة lids بتفاعل مركب مناظر له الصيغة OH تمثل R? حيث (I) تحضير مركب له الصيغة (0 (على alkoxide base كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل» مع OC (0) R® تمثل R? حيث (I) على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة فى وجود مذيب «(alkali metal alkoxide سبيل المثال . (THF (على سبيل المثال aka (5 pac \o ب (حيث alkylphenyl sf ¢ phenyl sf « 2 - naphthyl ولع تمثل C(O) OR” تمثل R? حيث TYA
يمكن أن يكون في هذه المجموعات الثلدث الأخيرة استبدال اختياري بواسطة alkyl ين أو Cis alkoxy أو (halogen | nitro أو alkyl ون (حيث يمكن أن يكون في هذه المجموعة الأخيرة استبدال اختياري ب Crs + Crs alkoxy اثيوكسي أو halogen وذلك مع hydroxylamine « أو ملح إضافة حمض (Adie على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة فى وجود قاعدة مناسبة (على م سبيل المثال potassium carbonate أو (triethylamine ومذيب عضوى ملائم (على سبيل المقال THF أر (EtOH H- (R) Cgl - Aze — Pab-R®
حيث تكون 82 كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل مع مركب له الصيغة (ITD)
C-CH*-L' ١ رمه ل حيث SSL! مجموعة تاركة؛ على سبيل halide Jill (على Jp المثال (bromide أو عتمقصمتامانوابوالة(على سبيل المثال (trifluoromethylsulphonate وتكون WER هى معينة فى هذه البرا be من قبل ¢ على سبيل المثال بين درجة حرارة الغرفة ودرجة حرارة مرتفعة (على سبيل المثال ٠ 5 »( فى وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال (potassium carbonate ومذيب
. (acetonitrile أو DMF أو THF عضوى ملائم (على سبيل المثال Ne
(د) تحضير مركب له الصيغة (1) RY Cua تمثل 11 و82 تمثل OH بتفاعل مركب مناظر له الصيغة (I) حيث لج تمثل alkyl محر أن alkylphenyl :© + و8 تمثل OH أو «C (0) OR7 مع قاعدة مناسبة (على سبيل المثال «(hydroxide alkali metal alkoxide على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة فى وجود مذيب عضوى ملاثم (على سبيل المثال ماء أو (MeOH
TYA
_ ع \ — (ه) تحضير مركب له الصيغة (I) حيث R? تمثل OC (0) R® وتكون RE كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل؛ بتفاعل مركب مناظر له الصيغة (1) حيث 82 تمثل OH مع مركب له الصيغة (IV) (Iv) RC (R)-O-CR® 0 أو مركب له الصيغة Hal رمع كع (V) Hal Cua تمتل © أو Br ¢ وفى كلتا الحالتين» تكون 187 كما هى معينة فى هذه البراءة من قبلء على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة فى وجود قاعدة مناسبة (على سبيل Jal) triethylamine أو pyridine أو (DMAP ومنيب عضوى ملائم (على سيل المقال methylene chloride ٠ أو (THF (و تحضير مركب له الصيغة (I) حيث R' تمثل H و82 تمثل «OC (0) R® وتكون 8 كما هى معينة فى هذه البراءة من قبلء بتفاعل مركب مناظر له الصيغة (VI) (VI) P'0 (0)C CH, - (R)Cgl - Aze - Pab - R? حيث تمثل PU مجموعة حامية استر متغير لحمض (على سبيل المثال tBu أو (Bn 82 تمثل «OC (0) R® \o حيث تكون RS كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل 6+ مع حمض مناسب (على سبيل المثال (TFA على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة فى وجود مذيب عضوى ملائم Jo) سبيل المثال (methylene chloride TYA
Oo — \ _ (ز) تحضير مركب له الصيغة )1( حيث لج Jia تو ع تمثّل alkyl مم 5 alkylphenyl من وتع تمثل OH أو OR’ )0( 0» و R7 تكون كما هى معينة فى هذه البراءة من قبلء ib ule أسترة تحويل لمركب مناظر له الصيغة (VID) (VII) R™0(0)C - CH; - (R) Cgl - Aze - Pab - R® 0 حيث R™® تمثل Crp alkyl أو مجموعة Cys alkylphenyl غير تلك التى يتم تكوينها وت تكون كما هى معينة فى هذه البرأ Bs من قبل 0 استبدال alkyl متغير بديل Cando ظروف معروفة جيداً إلى هؤلاء الأشخاص ذوى المهارة فى الفن. يمكن أن يتم تحضير مركبات لها الصيغة (11) بواسطة إزالة الحماية عن مركب له الصيغة VIII) (« ve ع - (VIII) Boc - (R) Cgl - Aze - Pab حيث 82 تكون كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل؛ تحت ظروف معروفة جيداً إلى هؤلاء الأشخاص ذوى المهارة فى الفن. يمكن أن يتم تحضير مركبات لها الصيغة (VII) 5 (VI) بصورة مشابهة لتلك الطرق المشروحة فى هذه البرا bs من قبل لتحضير مركبات الصيغة rR} — 5 «(I) تمثل فيها SR 3ج تمثل م alkyl مم alkylphenyl of من . يمكن أن يتم تحضير مركبات لها الصيغة (VII) بتفاعل مركب له الصيغة (IX) (IX) H -Pab - R? TYA
حيث تكون R? كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل مع «Boc- Cgl - Azc - OH على سبيل JA) فى درجة حرارة الغرفة فى وجود نظام إقران مناسب le) سبيل المثال (EDC وقاعدة ملائمة (على سبيل المثال (DMAP ومذيب عضوى مناسب (على سبيل المثال dichloromethane أو (acetonitrile 0 يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة R? Cua ¢ (v1) تمثل OH بتفاعل مركب مناظر له الصيغة (VII) حيث R? تمثل C(O)OR أو (00010702)0).؛ Cua 87 كما سبق تعريفهاء 5 R® تمثل 11 أو أتوللة من وت تمثل naphthyl - 2 أو phenyl أو Cue alkoxy أو Crs alkyl (حيث يمكن أن يكون في هذه المجموعة الأخيرة استبدال اختياري ب halogen أو Cis alkoxy أو (Cis acyloxy ؛ مع hydroxylamine 0 ملح إضافة حمض dia على سبيل ٠ المثال فى درجة حرارة الغرفة وفى وجود قاعدة ملائمة (على سييل المثال potassium carbonate أو (triethylamine ومذيب عضوى ملائم (على سبيل المثال THF أو .(EtOH يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (VIII) حيسث R? تقل C(0)O RT أى «C(O)OCH(R®) OC(O)R بتفاعل Boc - (R)Cgl - Aze - Pab - H مع مركب له الصيغة «(X) (x) L’C (0) OR* Vo حيث تمثل LP مجموعة تاركة (على سبيل المثال halogen أو (phenolate وضع تقل تأر ئع OC(O) (ل8) CH - وتكون 87 ولع و7 كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل على سبيل المثال فى أو تحت درجة حرارة الغرفة وفى وجود قاعدة مناسبة (على سبيل JU 3 ) ومذيب عضوى ملائم (على سبيل المثال (THF TYA
VY — \ _— يمكن أن يتم بصسورة بديلة تحضير مركبات لها الصيغة (VIII) حيث 2 Jig كج (0) OC بتفاعل مركب مناظر له الصيغة (7111)؛ Cua “8 تمثل OH مع مركب له صيغة (IV) كما هو معين فى هذه البراءة من قبل؛ على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة وفى وجود قاعدة مناسبة (على سبيل المثال pyridine triethylamine أو (DMAP ومذيب عضوى ملائتم AS سبيل المثال methylene chloride أو (THF ويمكن أن يتم بصبورة dL, تحضير مركبات لها الصيغة (v1) حيث Jia R? OC(O)R® بتفاعل 11 - Boc - (R)Cgl - Aze - Pab مع مركب له الصيغة (XI) كت (x1) R® CO(0) -0 -0 - C(O) R® Cus تكون كما هى معينة فى هذه البراءة من قبلء على سبيل المثال فى درجة حرارة yall 45 yo. وفى وجود مذيب عضوى ملام (على سبيل المثال (THF . يمكن أن يتم تحضير مركبات لها صيغة (VIII) حيث 82 تمثل OH بتفاعل مركب مناظر له الصيغة (VIII) حيث R? تمثل 8 (00)0 وتكون R® كما هى معينة فى هذه البراءة من قبل مع قاعدة مناسبة Je) سبيل المثال «(alkali metal alkoxide على سبيل المثال فى درجة حرارة الغرفة وفى وجود مذيب ملاثم (على سبيل المثال (THF . vo مركبات الصيغة (IX) معروفة جيداً فى المراجع أو يمكن أن يتم تحضيرها باستخدام طرق مشابهة لتلك الطرق المشروحة فى هذه البراءة من قبل . يمكن أن يتم تحضير 11 - (R)Cgl- Aze - Pab - 302 بتفاعل H-Pab-H أو مشتق محمى له مع Boe - (R)Cgl - Aze - Pab - OH على سبيل المثال كما هو مشروح فى هذه البراءة قبل بالنسبة لمركبات الصيغة (17111). TYA
يمكن أن يتم بصورة بديلة تحضير 11 - Boe - (R)Cgl - Aze - Pab بواسطة إزالة حماية مركب له الصيغة «(X1I) (x11) Boc - (R)Cgl - Aze - Pab - P? حيث P? تمتل مجموعة حامية عمودية على (Boe تحت ظروف معروفة جيداً إلى هؤلاء الأشخاص ذوى المهارة فى الفن.
تكون مركبات الصيغ (I) و(17) و(7) (XT) (X)5 و(07) إما متاحة تجاريا أو معروفة جيداً
فى المراجع أو متاحة باستخدام تقنيات معروفة (على سبيل المثال كما هى مشروحة فى هذه
البرا ءة فيما بعد) .
يمكن أن يتم عزل مركبات الاختراع من مخلوطات التفاعل الخاصة بها وذلك باستخدام Cli ٠ تقليدية.
يمكن لذوى المهارة فى الفن إدراك أنه فى العملية المشروحة من (Jf تحتاج المجموعات
الوظيفية للمركبات الوسيطة إلى أن تتم حمايتها بواسطة مجموعات حامية.
Jails المجموعات الوظيفة والتى تكون مرغوبة للحماية على amino hydroxy و amidino و
carboxylic acid تشتمل مجموعات حامية مناسبة لل hydroxy على مجموعلت trialkylsilyl و ٠د diarylsilyl (على سبيل المثال t-butyldiphenylsilyl sl t-butyldimethylsilyl أو (trimethylsilyl و
ابدة«رم0:لرطة60. Jain i مجموعات حامية مناسبة لل carboxylic acid على
esters Cy alkyl أو benzyl تشتمل مجموعات حامية لل amino وال amidino على
.benzoyloxy carbonyl i t-butyloxycarbonyl قد تكون مركبات amidino nitrogens أحادية أو
ثنائية الحماية.
TYA
q _ \ — قد تتم إزالة مجموعات الحماية طبقاً لتقنيات والتى تكون معروفة جيداً إلى هؤلاء الأشخاص ذوى المهارة فى الفن؛ مثل تلك التقنيات المشروحة فى هذه البراءة فيما بعد. يتم باستفاضة شرح استخدام المجموعات الحامية فى "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by JWF McOmie, Plenum Press "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, TW Greene & PGM Wutz, © ,)1973( Wiley- Interscience (1991). الاستخدام الطبى والصيدلانى: تعتبر مركبات الاختراع مفيدة لأنه يتم أيضها فى الجسم لتكوين مركبات ذات فعالية صيدلانية يتم لهذا الإشارة إليها باعتبارها أدوية وبالتحديد عقاقير أولية. ¢ thrombin فى حد ذاتها لل Aled بالتحديد؛ يتم أيض مركبات الاختراع؛ بالرغم أنها تكون غير ٠ كما هو موضح في الاختبار (JB) على سبيل ¢ thrombin فى الجسم لتكوين مثبطات قوية لل التالى. أنها تبدى قيمة “thrombin ذاتها لل da نعنى بواسطة تعتبر مركبات الاختراع غير فعالة فى
MY ميكرومو ١ كما هو محدد فى اختبار أ التالى بمقدار أكثر من TT vo بذلك يتوقع أن تكون مركبات الاختراع مفيدة فى تلك الحالات التي تتطلب تثبيط عملية التجلط. يتم بذلك الإشارة إلى مركبات الاختراع لكلا من المعالجة الدوائية و/أو الوقائية من تكن ال thrombin وإمكانية فرط التجلط فى دم وأنسجة الحيوانات والتى تتضمن الإنسان. TYA
IV
من المعروف أنه قد تؤدى إمكانية فرط التجلط إلى أمراض الاتسداد thrombin تتضمن أمراض الانسداد ال thrombin والتى يمكن أن يتم الإشارة إليها مقاومة بروتين ع المنشط Jie تحويل العامل © V dale) ليدين) والعيوب الوراثية أو المككسبة فى مضاد ال thrombin 1 وبروتين © وبروتين S وعامل IT heparin تتضمن الحالات الأخرى المعروف أنها © ترافق إمكانية فرط التجلط ومرض الانسداد thrombin ؛ دوران الأجسام المضادة للدهمن الفوسفورى (ذأب مضاد للتجلط) و homocysteinemi وقلة الصفحيات الدموية الحادث aul gy ال heparin والعيوب فى انحلال الليفين. يتم بذلك الإشارة إلى مركبات الاختراع فى المعالجبة الدوائية والوقائية لهذه الحالات. يتم علاوة على ذلك الإشارة إلى مركبات الاختراع فى معالجة حالات حيث يوجد زيادة thrombin ٠ غير مرغوبة بدون دلائل عن إمكانية حدوث الجلطة؛ على سبيل المثقال فى أمراض التلف العصبى مثل مرض الزهايمر Alzheimer's disease . تتضمن حالات مرضية محدودة والتى يمكن أن يتم الإشارة إليها المعالجة الدوائية و/أو الوقائية لتكون الجلطة الوريدية والانسداد الرئوى وتكون الجلطة فى الشريان (على سبيل المثال احتشاء عضلة القلب والذبحة غير المستقرة والسكتة الدماغية المسببة بواسطة تكن الجلطة ey ١ الجلطة الشريانية المحيطية) والانسداد الجهازى عادة من الأذين أثناء التليف الشريانى أو من البطين الأيسر بعد الاحتشاء الكامل لجدار عضلة القلب. علاوة على ذلك؛ فمن المتوقع أن يكون لمركبات الاختراع منفعة عامة فى الوقاية من تكرار الانسداد (أى حدوث التجلط) بعد حدوث تجلط وترقيع الأوعية عن طريق الجلد عبر التجوريف (PTA) وعمليات التخطى Aad) ومنع إعادة تكوين الجلطة بعد جراحة دقيقة وجراحة الأوعحية ٠ بوجه عام. TYA
- "١ إضافية المعالجة الدوائية و/أو الوقائية من التجلط المنتشر داخل الأوعية المسسبب lily تتضمن والمعالجة المضادة لحدوث الجلطة spat بواسطة البكتريا والجروح المتعددة والتسمم أو أى آلية عندما يكون الدم فى تلامس مع أسطح غريبة فى الجسم مثل التطعيمات الوعائية والدعامات الوعائية والقثاطر الوعائية وصمامات ميكانيكية أو بيولوجية بديلة.أو أى جهاز طبى .والمعالجة المضادة لحدوث الجلطة عندما يكون الدم فى تلامس مع أجهزة طبية خارج الجسم Alo أثناء الجراحة القلبية الوعائية باستخدام ماكينة قلب - رئة أو فى الديلزه الدموية. Jia sae يقوم بتتشفيط thrombin بالإضافة إلى تأثيراتها على عملية التجلط؛ فمن المعروف أن ال خلايا متعادلة بيضاء وخلايا بطانية وخلايا عضلة ملساء). لهذاء قد تكون Jia) كبير من الخلايا مركبات الاختراع مفيدة للمعالجة الدوائية و/أو الوقائية لمتلازمة الضيق التنفسى التلقائى عند الكبارء والتليف الرثوى التالى لمعالجة بواسطة الإشعاع أو العلاج الكيماوى» وصدمة الإنتان ٠ والتسمم الدموى الجرثومى والاستجابات الالتهابية؛ والتى تتضمن؛ ولكن ليست قاصرة على ومُرض الشريان (A مرض الشريان die الاستسقاء والتصلب العصيدى الحاد أو المزمن الدماغى ومرض الشريان المحيطى وتلف إعادة التغليف ومعاودة التضيق بعد ترقيع الأوعية عن (PTA) طريق الجلد عبر التجويف مفيدة أيضاً فى معالجة thrombin و/أو ال trypsin .قد تكون مركبات الاختراع التى تقبط ال ١ التهاب البنكرياس. طبقاً لسمة إضافية للاختراع الحالى؛ يتم هناك توفير طريقة لعلاج حالة تتطلب تثبيط ال حيث تتضمن الطريقة إعطاء كمية فعالة علاجياً مركب الصيغة (1) كما هو معين من thrombin هذه. Je إلى شخص يعانى من؛ أو عرضه لحالة (liana قبل؛ أو ملحه المقبول
ا
سيتم بصورة عادية إعطاء مركبات الاختراع عن طريق الفم أو عن طريق الشدق أو عن طريق
المستقيم أو عن طريق الجلد أو عن طريق الأنف أو عن طريق الرغام (القصبة الهوائية) أو عن
طريق الشعب أو بواسطة أى مسار غير معوى AT أو عن طريق الاستتنشاق؛ فى شكل.
مستحضرات صيدلانية والتى تتضمن عقاراً أولياً إما كقاعدة حرة؛ أو ملح إضافة حمض عضوى
٠ أو غير عضوى غير سام مقبول صيدلانياً فى شكل جرعة مقبولة صيدلانياً. اعتماداً على
الاضطراب والمريض المراد أن يتم معالجته ومسار الإعطاء؛ يمكن أن يتم إعطاء التركيبات فى
جرعات متغيرة.
يمكن أن يتم أيضاً دمج مركبات الاختراع و/أو الإعطاء المشترك لها مع أى عامل مضاد لتكوين
الجلطة بواسطة آلية عمل مختلفة؛ مثتقل acetylsalicylic acid للعوامل المضادة للصفائح و ticlopidine ٠ و clopidogrel ومستتقيل thromboxane و/أو متبطات phosphodiesterase
ومساعدات مستقبل ADP (0:1). ّ يمكن أن يتم علاوة على ذلك دمج و/أو الإعطاء المشترك لمركبات الاختراع مع عوامل حالّة
للجلطة مثل منشط نسيج *=b)plasminogen أو نتاج عودة الاتحاد الجينى) و streptokinase و
anisolated معالج streptokinase plasminogen ومعقد نشط prourckinase و urokinase فى علاج أمراض «ld لغدة لعابية حيوانية؛ وما شابه plasminogen ومنشطات (ASPAC) ve
تكوين الجلطة؛ وبالتحديد الاحتشاء القلبى.
طبقاً لسمة إضافية للاختراع يتم بذلك توفير تركيبة صيدلانية تتضمن مركباً له الصيغة )1( كما
هو معين فى هذه البراءة من قبل؛ أو dale المقبول صيدلانياًء فى مخلوط مع مادة مساعدة أو مادة
مخففة أو مادة حاملة؛ مقبولة صيدلانيا.
TYA
تعتبر الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع فى المعالجة الدوائية للإنسان حوالى
0 إلى ٠٠١ مجم / كيلو جرام من وزن الجسم فى إعطاء عن طريق الفم و0.001 إلى ou
مجم / كيلو جرام من وزن الجسم فى الإعطاء عن طريق غير معوى.
يكون لمركبات الاختراع ميزة أنه قد يكون لها خصائص حركية دواء محسنة؛ مثل تلك المركبات o المعينة فى هذه البراءة من Jad فى حالتى ما بعد الإعطاء عن طريق الفم وعن طريق غير
معوى؛ عند مقارنتها مع مركبات الصيغة:
120 (0)C - CH; - (R) Cgl - Aze - Pab- H
حيث تكون كما هى معينة فى هذه البراءة من «Jad وبالتحديد المركب Rr? Cua تمثل H
تعتبر مركبات الاختراع غير فعالة لل thrombin وال trypsin وإنزيمات serine proteases
٠ - الأخرى. تظل المركبات بذلك غير فعالة فى القناة المعدية المعوية ويمكن أن يتم بذلك تجنب المضاعفات المحتملة المعاناة بواسطة مضادات مكونات الجلطة المعطاة عن طريق الفم والتى تكون فعالة فى حد ذاتهاء ia نزيف وسوء هضم ناتجة من تثبيط ال trypsin علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتم تجنب النزيف الموضعى المترافق مع وبعد الإعطاء عن طريق غير معوى thrombin Jaded فعال وذلك باستخدام مركبات الاختراع.
١ .قد يكون لمركبات الاختراع أيضاً ميزة إنها قد تكون ذات كفاءة أكثر من المركبات المعروفة فى الفن السابق؛ وتكون أقل سمية cle وتكون طويلة المفعول أكثر منها وذات مدى نشاط أوسع منهاء وتحدث آثاراً جانبية J منهاء ويتم امتصاصها بسهولة أكثر منهاء أو قد يكون لها خصائص صيدلانياً مفيدة أخرى أكثر منها.
TYA
الاختبارات البيولوجية: اختبار 0( تحديد زمن تجلط ال T)thrombin 1). ثم تحضين thrombin بشرى (T6769, Sigma Chem Co) تركيز نهائى Cla ag), Ee data NIH ° / مل) فى محلول منظم oo الهيدروجينى «pH رقم هيدر وجيني Y, ¢ pH ٠٠١( ميكرو لتر) ومحلول مثبط ٠٠١( ميكرو لتر) لمدة دقيقة واحدة. تم عندئذ إضافة بلازما بشرية مجمعة عادية معالجة بال citrated ؛ ٠٠١ ميكرو لترء وقياس زمن التجلط فى جهاز آلى (KC 10 Amelung) . تم رسم زمن التجلط بالثوانى مقابل تركيز المثبط وتم تحديد IC TT بواسطة الاستيفاء. ٠ يعتبر 10,77 هو تركيز lid) الذى يضاعف زمن التجلط للبلازما البشرية. اختبار ب تحديد زمن thrombin فى البلازما خارج الكائن الحى : تم فحص متبط thrombin بعد الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير معوى لمركبات الاختراع فى فئران واعية تم تجهيزها بواسطة قثطرة لأخذ عينة الدم؛ قبل التجربة بيوم أو Vo يومين؛ من الشريان السباتى. فى اليوم التجريبى؛ ثم إعطاء المركب؛ مذاب فى ‘ethanol Solutol™ : ماء ) 0:0 +4 ل وثم سحب عينات الدم فى أوقات ثابتة فى أنابيب بلاستيك والقى تحتوى على جزء واحد محلول YY) citrate solution )+ جزئ لكل لتر) و9 أجزاء دم. تم الطرد TYA
po Y oS — المركزى للأنابيب للحصول على بلازما فقيرة الصفائح. تم امستخدام البلازما لتحديد زمن thrombin كما هو مشروح Lad يلى. ثم تخفيف بلازما الفأر المعالجة بالسيترات؛ ٠ ميكرو لتر « بواسطة محلول ملحى قن ٍ Yoo ميكرو لتر ¢ وتم eA تجلط البلادزما بواسسطة إضافقة thrombin بشر 5 (T6769, Sigma Chem CO, USA) ٠ في محلول منتظم للأس الهيدروجينى pH رقم هيدروجيني (YE pH ١٠٠ميكرو لتر. تم قياس زمن التجلط فى جهاز ألى -(KC10, Amelung, Germany) تم تقدير تركيزات متبط thrombin الفعال HO(O)C- CH; (R)Cgl- Aze - Pab - H (راجع طلب البراءة الدولى رقم 19775/ 14) فى بلازما الفأر إلى تركيزات معروفة لمتبط thrombin الفعال المشار إليه من قبل والذائب فى محلول ملحى. ٠ تأسيسا على تركيزات البلازما المقدرة thrombin Jadial الفعال HO(0)C- CH; (R)Cgl- Aze - Pab - H (والذى يفترض أنه يتم إحداث إطالة زمن thrombin بواسطة المركب المشار إليه من قبل) فى Ql تم حساب المساحة تحت المنحنى بعد الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير معوى للعقار الأولى (AUCPA) وذلك باستخدام قاعدة شبه المنحرف والتقدير الاستقرائى للبيانات إلى ما لانهاية. ١ تتم حساب الإتاحة الحيوية لمتبط thrombin HO(O)C- CH, (R)Cgl- Aze - Pab - H بعد الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير معوى للعقار الأولى فيما يلى: (AUC active, iv / dose((CAUCpd / dose ] X100 / ] 1YA
حيث تمثل »1 AUCactive, المساحة تحت المنحنى التى تم الحصول عليها بعد الإعطاء فى الوريد ل 11 - HO(O)C- CH, ®Cgl- Aze - Pab إلى فثئران واعية كما هو مشروح من قبل. اختبار جب : تحديد زمن thrombin البول خارج الكائن الحى ٠ ”تم تقدير كمية مقبط thrombin الفعال 11 - HO(O)C- CH; (R)Cgl- Aze - Pab والذى تم إفوازه فى البول بعد الإعطاء عن طريق الفم أو طريق غير معوى لمركبات الاختراع؛ والمذاب فى Solutol™ :ethanol : ماء )10 0 30( وذلك بواسطة تحديد زمن thrombin البول خارج الكائن الحى (بفرض أنه يتم إحداث إطالة زمن thrombin بواسطة المركب المشار إليه من قبل). تم وضع جرذان واعية فى أقفاص أيضيه؛ والتى تتيح gan منفصل للبول والبرازء YE saad ساعة ٠ تالية للإعطاء عن طريق الفم لمركبات الاختراع. تم تحديد زمن thrombin على البول المتجمع كما هو مشروح فيما يلى. تم تحضين بلازما بشرية عادية مجمعة ومعالجة بواسطة citrated (١٠٠ميكرو لتر) مع بول الجرذ «Sal أو مخفضات بالمحلول الملحى لها لمدة دقيقة واحدة. تم عندئذ بدء تجلط البلازما بواسطة إعطاء thrombin البشرى Sigma Chem Company) ,16769) فى محلول منظم للرقم ٠ _ الهيدروجيني pH (رقم هيدروجيني pH 7,4 ١٠٠ميكرو لتر). تم قياس زمن التجلط فى جهاز الى .(KC10, Amelung) تم تقدير تركيزات متبط thrombin الفعال 11 - HO(O)C- CH; (R)Cgl- Aze - Pab فى بول الفأر وذلك باستخدام منحنيات قياسية تتعلق بزمن thrombin فى البلازما البشرية العادية المجمعة المعالجة بواسطة ال citrated إلى تركيزات معروفة من متبط thrombin الفعال المشار إليه من TYA
YX Y _ — قبل المذاب فى بول فأر مركز (أو مخففات محلول ملحى لها). يمكن أن يتم حساب كمية المتبط الفعال المفرز فى البول (AMOUNT) بضرب معدل إنتاج بول الفأر الكلى على مدى فترة ال YE ساعة فى التركيز المتوسط المقدر للمتبط الفعال المشار Ad من قبل فى البول. تم حساب الإتاحة الحيوية لمتبط thrombin الفعال CH; (R)Cgl- Aze - Pab - H -110)0(0 بعد ٠ الإعطاء عن طريق الفم أو عن طريق غير معوى للعقار الأولى كما يلى.: (AMOUNT pd / dose) / (AMOUNT active , iv / dose) ] 0 [ حيث تمثل AUCactive, iv المساحة تحت المنحنى التى تم الحصول عليها بعد الإعطاء فى الوريد ل 11 - HO(O)C- CH, (R)Cgl- Aze - Pab إلى فئران واعية كما هو مشروح من قبل. اختبار د:
LC - MS فى البول بواسطة HO(O)C- CH, (R)Cgl- Aze - Pab - 11 تحديد ٠ والذى تم إفوازه HO(O)C- CH, (R)Cgl- Aze - Pab - 11 الفعال thrombin تم قياس كمية مثبط فى البول بعد الإعطاء عن طريق الفم أو طريق غير معوى لمركبات الاختراع؛ والمذاب كما هو مشروح فيما 1.0 - MS ماء )0:10:91( وذلك بواسطة تحليل :Solutol™ فىامصقطا»:
يلى. Vo ثم إجرا ء الدراسات الحيوانية كما هو مشروح فى الطريقة ج السابقة. ثم جمع عينات Jel وتجميدها عند - ١ م قبل أن يتم تحليلها. تم تحليل عينات البول بالنسبة لمحتواها من CH, (R)Cgl- Aze - Pab - H -©(110)0 طبقاً للطريقة التالية: TY A
YA - - : تم خلط عينات بول مذابة التجمد؛ وحسب المطلوب؛ إدارتها فى جهاز طرد مركزى. تم تتنتشيط أنابيب استخلاص طور صلب )2059 - 1210 (Analytichem Bond Elut.
No. بواسطة methanol (Ja ١( وتهيئتها بواسطة (١مل) acetonitrile ماء )00:04( متبوعا بواسطة (١مل) ٠١ fomic acid وتم إضافة )00 ميكرولتر) مسن المعيار الداخلى العامل Yo) 0 ميكرومول /لتر) إلى كل أنبوبة استخلاص. بالنسبة لمعايير البول؛ تمت إضافة (١*ميكرو لتر) محلول قياسى. تمت إضافة (١٠7ميكرو لتر) عينة أو؛ بالنسبة لمعايير البولء تمت إضافة عينة بول صرف إلى كل أنبوبة وسحبها خلالها بعد ذلك عن طريق الجاذبية الأرضية أو تفريغ خفيف. تم تنظيف البول المتبقى بواسطة ١( مل) Y) ammonium acetate ملى مول / لتر)؛ قبل الفصل تتابعي بواسطة Y) ammonium acetate : acetonitrile (Jeo ١( ملى مول / لتر) (©*: 15). تم نقل ناتج الفصل تتابعي المجمع إلى قنينات أخذ عينة ذاتياء وتم حقن (١٠7ميكرو لتر) من الخلاصة على عمود الكروماتوجراف السائل Hypersil BDS - C18; 3um,) (75mm x4.0mm i.d.; Hewlett Pakard No,79926 03 - 354 وشطفه بواسطة VY) ملى مول / لتر) ammonium acetate منظم للرقم الهيدروجيني pH مع acetonitrile +¢/7 و fomic acid ١ عند VO 0 مل / دقيقة. تم تقسيم التدفق بحيث دخل jy Su لتر / دقيقة المصدر ve الإلكترونى لنثر fons لمقياس طيف .P-E Sciex API - 3 AS يكون لكل مسن HO(0)C- CH; HO(O)C- CH; (R)Cgl- Aze - Pab - Hy (R)Cgl- Aze - Pab - H (معيار داخلى) أزمنة احتجاز بالقرب من 1,0 دقيقة. تمت متابعة ايوناتها الجزيئية )+ (MH) عند 2 EEX, 7 m/ على الترتيب؛ عند تمييز وحدة كتلة. تم استخدام معايير بول فى مستويين؛ يكون أحدهما فى حد التحديد الكمى؛ لمعايرة مؤسسة على نسب مساحة قيمة قصوى من : : ا
YX 4 —_ _ HO(O)C- CH, (R)Cgl- Aze - Pab - H على مدى led) الداخلى. تم فحص استقامة الطريقة على المدى v= v2 On "ميكرو مول / لتر . كان معامل التغير هو ١ - ؟ 7 عند )= 7"ميكرو مول / لتر Ys عند ١66 ميكرو مول / لتر. كان حد التحديد الكمى Use وركيم٠١50©6 ٠ لتر. بضرب إنتاج البول الإجمالى على sae فترة YE ساعة فى التركيز المقاس من : HO(O)C- CH, )8(081- Aze - Pab-H ٠ فى البول؛ يمكن أن يتم حساب كمية المتبط الفعال المفرز فى البول (AMOUNT) تم عندئذ حساب الإتاحة الحيوية لمتبط thrombin الفعال كما هو مشروح فى الطريقة ج السابقة. الوصف التفصيلي يتم توضيح الاختراع عن طريق الأمثلة التالية. ٠ أمثلة: الإجراءات التجريبية العامة تم تسجيل طيف الكتلة على مقياس طيف الكتلة الثلاثى رباعى القطب 700 Finnigan MAT TSQ تم إجراء قياسات ال BCNMR 5 "HNMR على أجهزة قياس الطيف 300 BRUKER ACP ٠ و5300 Vorian UNITY, plus 400 and والتسى تعمل عند ترددات 17 مقدارهما Foo NY £99,AY 5,749,974 ميجاهيرتز على cas All وعند ترددات BC مقدارها Vo, و48 ١٠١٠و 4 ؟ على الترتيب. يتم تدوين الإزاحات الكيميائية بوحدات 5. TYA -
- Y. = تحضير مواد البداية «H-(R)Aze-PabZxHcl 5 «Boc-(R)Cgl-Aze-PabxHcl 5 «Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H ثم تحضير «Boc-Aze-OHs و7ططععفى Boc(R)Cgl-5 «Bn-OOCCH,(R)Cgl-Aze-Pab-Z
AE YATE طبقاً للطرق المشروحة فى طلب البراءة الدولى PabZxHl و " مثال مرجعي رقم ٠
EtOOCCH,; (R)Cgl- Aze - Pab COOC H, CH = CH,
Boc (R)Cgl- Aze - Pab COOH, CH= CH, )١(
TY) قطرة قطرة إلى محلول من allyl chloroformate ملى مول) ١ جرام؛ VY) تمت إضافة
THF مسل) ١"٠١( فى 306 (R)Cgl- Aze - Pab - H ملى مول) ١7 جرام؛ مولار فى درجة صفرام. بعد تقليب فى درجة صفرم لمدة ١ NaOH ملى مول) ١46 da ال١(و ٠ ماء وتم استخلاص الطور المائى (do ٠٠١( واحدة؛ تم تركيز خليط التفاعل وتمت إضافة dela تم تركيز الأطوار العضوية المدمجة methylene chloride (Jo ٠٠١ XY) الناتج بواسطة لتعطى )1,8 جرام) من المنتج الخام والذى تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميص وذلك : (JAY جوام» 0A) كسائل شطف. أعطى التركيز (Y4:Y TA) EN THF باستخدام ع5:0: من مركب العنوان الفرعى كمادة صلبة بيضاء. Vo "HNMR (500 MHz, CDCL): § 8.19 (bt, 1H), 7.78 )4 2H), 7.26 (d, 2H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.32 (d, J=17 Hz, 1H), 5.18 (d, J=10 Hz, 1H), 5.06 (d, 7ح Hz, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.61 (d, J=6 Hz, 2H), 4.58-4.48 (mn, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.77- 3.68 (m, 1H), 2.60-0.90 (m, 24H).
TYA :
11 - (R) Cgl- Aze - Pab - COO CH, CH = CH2 x 2TFA (Y) السابقة) (V) من الخطوة cy ملى Yo Gl a YY) إلى محلول من فى methylene chloride مل) ٠١( فى Boc - (R) Cgl- Aze - Pab - COO CH, CH = CH’ ثم تقليب خليط التفاعل فى درجة حرارة الجو المحيط TFA (Je ١١ ) درجة صفرم؛ تمت إضافة جرام) من مركب العنوان الفرعحى كمادة 7 A) هت لمدة ؟ ساعات متبوعا بواسطة تركيز ليعطى clay صلبة 'H NMR (500 MHz, MeOH (d4)): 5.7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.45 (d, 1-17 Hz, 1H), 5.33 (d, 1-10 Hz, 1H), 5.91-4.80 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.38 (bq, 1-8 Hz, 1H), 3.71 (d, J=7 Hz, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.9-1.0 (m, 11H).
EtOOCC H2 - (R) Cgl- Aze - Pab - COO CH, CH=CH, (¥) ٠ < من خطوة ) ْ السابقة) «J sa ثم تقليب مخلوط من ) 4 مجم 20 ملى مول) Lot A مجم 15 )s H-(R) Cgl- Aze - Pab - COO CH, CH = CH2 x 2TFA م لمدة ساعتين متبوعا بواسطة إضافة 5٠0 فى درجة THF مل) ماء و(١٠ مل) +1) 5 KoCOs : 6 بعد تقليب فى درجة .1117 (Je ١( فى ethyl bromoacetate ملى مول) ١,٠4 مجمء؛ 144) ساعة ثم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه ١64 المحيط لمدة gall لمدة ؛ ساعات وفى درجة حرارة yo (¥ حت 1A) EN (THF EtOAc وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض وذلك باستغدام . من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء (7 Ly مجم؛ Yet ) كسائل فصل تتابعي ليعطى ! 11 NMR (400 MHz, :(لوص 5.8.46 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.08-5.94 (m, 1H), 5.35 (d, J=18 Hz, 1H), 5.23 (d, J=11 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=6 and 9 Hz, 1H), 4.66 (d,
TYA
-— وس 2H), 462-438 (AB part of an ABX-spectrum), 4.16-4.04) (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.0-1.0 (m 17H). NMR (100 MHz, CDCl) carbonyl and amidine signals: . § 175.33, 172.24, 170.72, ع ذا .164.35 ,168.19 ٠ مثال مرجعي رقم ؟. nPr 0000 H; - (R) Cgl- Aze - Pab - COO CH, CH = CH2 ثم تحضير lik oS yall للإجرا & المشروح فى مثال ١ )9 من )¥ On مجم؛ ¢ ل ٠ ملى مول ¢ راجع مثال رقم (Y) السابق) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CH=CH2 x 2TFA و(١٠ مجم n-propyl bromoacetate (Use Lar AA ليعطى YVYV) مجم sales (41 A صلبة بيضاء. "H-NMR (400 MHz, CDCl): & 8.48 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.76 (broad, Ve 1H), 6.02 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.67 (dd, 2H), 4.49 (AB part of an ABX-spectrum, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.24 (AB-system, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.99 (bd, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.61 (q, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 1.00 (qd, 2H), 0.90 (t, 3H). C-NMR (100 MHz, CDCI3) amidine and carbonyl signals: . 8.175.4, 172.3, 170.7, Vo لا 164.5 ,167.9 TYA
مثال مرجعي رقم ؟ tBu 0000 112 - (R) Cgl- Aze - Pab - COO CH, CH = 2 تم تحضير المركب المذكور طبقاً للإجراء المشروح فى مثال ١ (©) من ١.47 cana YAS) ملى مول؛ راجع مثال رقم ١ )¥( السابق) Cgl- Aze - Pab- COO CH, CH= 012 x 2TFA - 11 © و(46 مجم؛ ١56 ملى مول t-butyl bromoacetate ليعطى (9 came 779) كمادة صلبة بيضاء. (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.07-5.97 (m, 8.50'§ :ليلص MHz, 500( 71018 1H), 5.36 (d, J=16 Hz, 1H), 5.22 (d, J=10 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=9 and 6 Hz, 1H), 4.76 (d, Hz, 2H), 4.57-4.46 (m, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.19-3.08 (AB-spectrum, JAB =20 1-6 Hz, 2H), 2.86 (d, J=8 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H), 2.0-0.9 (m, 23H). ١ amidine and carbonyl signals: 8.175.28, 171.53, 170.76, (طعص NMR (100 MHz, ه 13 .164.1 ,167.81 مثال مرجعي رقم ؟ Et 0OCC H2 - (R) Cgl- Aze - Pab - COO Et Boc - (R) Cgl- Aze -Pab- COOEt (V) ٠ ثم تحضير مركب العنوان الفرعى طبقا للإجراء المشروح فى مثقال رقم ١ ) ١ ( من Tee ) مجم را ملى مول) Boc - R) Cgl- Aze-Pab-H و( You مجم + با ملى مول) ethyl chloroformate والذى ينتج ) ٠ مجم ؛ 0( كمادة صلبة بيضاء. TYA
I H-NMR (300 MHz, :(يلعصض 85 9.37 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.17 (d, 1H), 4.73 ) 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.66 (1, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 7H), 1.22 (s, 9H), 1.34-0.8 (m 7H). تا C-NMR (75 MHz, CDCls) carbonyl and amidine signals: . 5.172.6, 170.7, 1 67.9, 164.8, 156.0 °
H - (R) Cgl - Aze - Pab - COOEt x 2110 (¥) فى درجة صفرم على مدى 0 دقائق إلى محلول من hydrogen chloride تمت إضافة فى Boc - (R) Cgl- Aze - Pab - COO Et السابقة) )١( من خطوة «de ملى ١45 مجم؛ YE) خليط التفقاعل فى درجة صفرم لمدة ساعة واحدة متبوعا بواسطة ld ثم EtOAc مل “9 ) . بيضاء ila كمادة 0 Yeo مجم؛ YYo ) تركيز ليعطى "
I H-NMR (300 MHz, D2 0(: . 8.7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.98 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (p, SH), 3.90 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.0-1.65 (m, 9H), 1.39 (t, 3H), 1.4-1.1 (m, 7H), 0.98 (m, 1H). 3 C-NMR (75 MHz, D2 O) amidine and carbonyl signals: 5.1727, 169.4, 166.8, 154.3.
Et OOCCH, - (R)Cgl - Aze - Pab - COOEt (¥) ٠م “١ من )110 مجم )©( ١ تم تحضير المركب المذكور طبقاً للإجراء المشروح فى مثال رقم
H - (R) Cgl - Aze - Pab - COOEt x 40 السابقة) (Y) ملى مول من خطوة كمسحوق أصفر )/7١ مجم؛ ٠ ) إنتاج ethyl bromoacetate ملى مول) ١7١ مجم؛ 0, ©) فاتح. TY A
—_ 7 م — "H-NMR (300 MHz, CDCl): 6 5 8.48 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.51 (AB part of an ABX-spectrum, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.21 (AB-spectrum, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.96 (bd, 2H), 1.90-1.70 (m, 12H), 1.35 (t, 3H), 1.22 (t, 6H), 1.30-0.95 (m, 2H).
B® C-NMR (75 MHz, CDCI3) carbonyl! and amidine signals: . 5.175.5, 172.2, 170.7, ° 167.6, 164.9 © مثال مرجعي رقم
Et OOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab - COO-nPr
Boc - (R) Cgl - Aze - Pab - COO -nPr )٠١( تم تحضير مركب العنون الفرعى طبقاً للإجراء المشروح فى المثال رقم١ )1( السابق وذلك ٠ ملى مول) VE «Ja ٠597(و 306 - )8( Cgl - Aze - Pab - H ملي مول) ١١ pla 7) باستخدام (7Y1) حصيلة الناتج 5,4 مجم n-propyl chloroformate "H-NMR (400 MHz, :(ينوص 8 8.25 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.09 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.14 (q, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (t, 1H), 2.54 (dm, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.87-1.55 (m, 8H), 1.33 (s, 9H), 1.45-1.0 (m, 4H), 0.99 (t, 3H). Vo لا C-NMR (100 MHz, CDCI3) amidine and carbonyl signals: . §.172.7, 170.6, 167.8, 165.0, 155.9.
TYA
11 - (R) Cgl - Aze - Pab - COO - nPr x 2FTA )7( (؟) وذلك باستخدام ١ تم تحضير مركب العنوان الفرعى طبقاً للإجراء المشروح فى المثال رقم السابقة). )١( (من خطوة Boc - (R) Cgl - Aze - Pab - COO - ملى مول) عله YY (1.؟ جرام؛ حصيلة الناتج يار مجم. ١ H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 587.77 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.56 (AB © part of an ABX-spectrum, 2H), 4.33 (m, 4H), 3.72 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 228 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 9H), 1.4-1.1 (m, 6H), 1.02 (t, 3H). 3 C-NMR (100 MHz, MeOH-d4) carbonyl and amidine signals: . 6.172.7, 169.3, 168.0, 161.4.
Et 0OCCH, - (R) لي - Aze - Pab - COO - عله (¥) ٠ 14 (ada 7 ) من (7) ١ رقم JE للإجراء المشروح فى lh ثم تحضير المركب المذكور
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2FTA السسابقة) (Y ) من خطوة (J ga ملى كمادة صلبة (70A cana +, YY) ليعطى ethyl bromoacetate ملى مول) ١87 aaa) YA)s بيضاء. } H-NMR (400 MHz, CDCly): 5 8.46 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), م 4.49 (AB part of an ABX-spectrum, 2H), 4.10 (m, 6H), 3.23 (AB-spectrum, 2H), 2.80 (dm, 2H), 1.98 (bd, 2H), 1.74 (q, 2H), 1.63 (dd, 2H), 1.52 (m, 1), 1.21 (t, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
TYA
— vv —_ ٠*3 C-NMR (100 MHz, CDCls) carbonyl and amidine signals: . §.175.3, 172.2, 170.7, 167.6, 164.8. ١ مرجعي رقم JB
Me OOCCH, - (R) Cgl - Aze - Pab - COO - nPr
H - (R) السابق من (¥) ١ م تم تحضير المركب المذكور طبقاً للإجراء المشروح فى المثال رقم (Y) © ملى مول؛ راجع مثال رقم ١,57 اع )¥10 مجم؛ - Aze - Pab - COO - nPr x 2FTA كمادة )75١ مجم؛ ١١ £) ليعطى methyl bromoacetate ملى مول) ١74 السابق و(14مجم؛ ' H-NMR (500 MHz, CDCl): 5 8.44 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 ((d, 2H), 7.04 (broad, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (AB part of an ABX spectrum), 4.12 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.63 \ (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.01 (broad, 1H), 1.96 (bd, 2H), 1.75 (q, 4H), 1.63 (bdd, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.99 (t, 3H).
B® C-NMR (100 MHz, CDCI3) carbonyl and amidine signals: . 8.175.3, 172.5, 170.7, 167.7, 165.0. 7 مثال مرجعي رقم . ١
Et OOCCH, - (R) Cgl - Aze - Pab - COOCH, CH, OMe
Boc - (R) Cgl- Aze - Pab - COOCH, CH; OMe ()
TY A
- م - ٍ تم تحضير مركب العنوان الفرعى lida للإجراء المشروح فى المثال رقم )١( ١ السابق وذلك باستخدام ) “> جرام؛ 7 ١ملى مول) من Boge - (R) Cgl- Aze - Pab - H و( y q¢ \ جرام؛ ¢ \ ملى مول) chloroformate انإطا©2-20600<7. حصيلة الناتج 7,9 مجم .)767( H-NMR (400 MHz, CDCl): & 8.24 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.08 (bd, 1H), ا 4.87 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (bt, 1H), ° 3.68 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.20 (broad, 1H), 1.9-1.55 (m, 6H), 1 34 (s, 9H), 1.3-0.95 (m, 6H). C-NMR (100 MHz, CDCl) carbonyl and amidine signals: 8.1727, 170.7, 167.8, 164.6, 155.9. H - (R) Cgl- Aze - Pab - COOCH, CH, OMe x2FTA (Y) ٠ السابق وذلك (Y) ١ تم تحضير مركب العنوان الفرعى طبقاً للإجراء المشروح فى المثال رقم )١( (من خطوة Boc - (R) Cgl- Aze - Pab - COOCH, CH; OMe جرام) V,V)) باستخدام ا H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), م 2.28 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 7H), 1.4-1.1 (m, 6H). 3 C-NMR (100 MHz, MeOH-d4) carbonyl and amidine signals: . 8.172.7, 169.3, 168.0, 154.6.
TYA
- Ya -
Et OOCC H, - (R) او - Aze - Pab - COO H, CH, OMe )7( من Gall) (*) \ للإجراء المتروح فى المثقال رقم Wada ثم تحضير المركب المذكور ‘ السابقة) (Y ) (/89؟ مجم 35 1 ملى مول؛ من خطوة ملى مول) +, AY مجم؛ YYA) 5 11 - (R) Cgl- Aze - Pab - COOCH, CH; OMe x2FTA ليعطى منتج خام والذى تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميص ethyl bromoacetate ٠ مجم FY) كسائل شطف. كان الإنتاج عبارة عن )١ :7( methylene chloride (THF باستخدام كمادة صلبة بيضاء. (0 4 ’
H-NMR (400 MHz, CDCls): § 8.46 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.32 )4 2H), 7.21 (broad, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (AB part of an ABX spectrum, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.68 ) 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.07 ١ (broad, 1H), 1.97 (bd, 1H), 1.8-1.5 (m, SH), 1.3-1.1 (m, 6H), 1.05-0.95 (m, 2H). ١3 C-NMR (100 MHz, CDCI3) carbonyl and amidine signals: . 8.175.3, 172.2, 170.7, 167.8, 164.6. 4 مثال مرجعي رقم
Me 0000 H; - (R) Cgl - Aze - Pab- COOH, CH, OMe ٠ ¢ ملى مول oY من ) 86 مجم؛ (9) ١ ثم تحضير المركب طبقا للإجراء المشروح فى مثال رقم
VYA)s 11 - بق Cgl- Aze - Pab - COOCH, CH, OMe ؟) السابق)2118*« ( ١ راجع مثال رقم ليعطى منتج خام والذى تمت تنقيته بواسطة methyl bromoacetate ملى مول) ١,84 مجم؛ ةي
لإنتاج J كان ahd كسائل ١: ¥) methylene chloride :THF كروماتوجراف الوميض باستخدام . مجم؛ 1 7( كمادة صلبة بيضاء Yoo ) عبارة عن
H-NMR (400 MHz, CDCl;): 56 8.44 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 731 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (AB part of an ABX spectrum, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.68 ) 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 (5, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.96 (bd, o 1H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.3-1.1 (m, SH), 1.00 (q, 2H). * C-NMR (100 MHz, CDCI3) carbonyl and amidine signals: . §.175.2, 172.6, 170.7, 167.8, 164.5. ١ مرجعي رقم Jha
Et 00001 - طدط - وعم - اون ب - 000 -nBu ٠
Boc - (R) Cgl - Aze - Pab - COO - نه )١( من ( ١ ) ١ ثم تحضير مركب العنوان الفرعى طبقا للإجراء المتشروح فى المقال رقم ملى Yo ala و( 306 - (R) Cgl - Aze - Pab - COO - H (Use ملى 7,١ ala 1,01) . ساعة تم ١,5 مول) « - بيوبيل كلورو فورمات. بعد تقليب فى درجة حرارة الجو المحيط لمدة ثم عندئذ غسل methylene chloride تركيز واستخلاص خليط التفاعل بواسطة ثلاثة أجزاء من vo )787( مجم ١ وتركيزه ليعطىي (Nap SO, وتجفيفه بواسطة cole الطور العضوى المدمج بواسطة ١ من مركب العنوان الفرعى كمادة صلبة بيضاء.
TYA
! H-NMR (300 MHz, CDCl): §9.81-9.31 (bs, 1H), 8.36-8.20 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 6.78-6.43 (bs, 1H), 5.054.82 (m, 2H), 4.69-4.15 (m, 3H), 4.15-4.08 (m, 3H), 3.86-3.70 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 2H), 1.92-0.88 (m, 25H).
B C-NMR (125 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl signals: . §.172.5, 170.7, 167.9, 164.9, 156.0. ° 11 - (R) Cgl - Aze - Pab - COO - nBu x 2HCI (Y)
Boc - بع Cgl- Aze -Pab- 000 nBu السابق) )١( جرام؛.4,؛ ملى مول»؛ من خطوة ¥,0) كمادة صلبة بيضاء. (7 ٠٠١ 9) ليعطى د مجم "H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): 5 7.78-7.60 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 2H), 0.98 ) 2H), ٠١ 4.49-4.35 (m, 3H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 1.92-1.67 (m, 8H), 1.56-1.07 (m, 8H). The signal of one of the protons is partially obscured by the CD3 OH-signal
B® C-NMR (100 MHz, MeOH-d4) amidine and carbonyl signals: . §.172.7, 169.3, 167.9, 154.7
Et OOCCH; - (R) اع - Aze - Pab - COO - nBu (¥) Vo
Ye من ) ف مجم؛ (9) ١ ثم تحضير المركب المذكور طبقاً للإجراء المشروح فى مثال رقم ملى مول) +, AA مجسم؛ VEY) 5H - (R) Cgl - Aze - Pab - COO nBu x 2301 ملى مول) باستخدام تدرج ate ddl تمت 448 المنتج بواسطة كروماتوجراف ethyl bromoacetate
TYA
)770( مجم 9٠0 كسائل فصل تتابعي ليعطى 7 ١,8 إلى 00١ EtOH 5 methylene chloride بيضاء. Alia كمادة H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8 9.70-9.36 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07-6.73 (bs, 1H), 4.97-4.87 (dd, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 6H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.03-0.85 (m, 22H) °
B® C-NMR (75 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl signals: . §.175.3, 172.3, 170.8, 167.9, 165.0
FAB-MS: (m+1)=558 (m/z) : ٠١ مرجعي رقم Jha 1ط C(O) يتاعيتن OOCCH; - (R) Cgl- Aze -Pab-Z ©.
Prl C(O) CH,C H,C H, OH )( ملى AYA جرام؛ ١ و butyrolactone - ملى مول) 576,5 al a 8 ) تم تقليب مخلوط من فى درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعة. تم تركيز المنتج فى فراغ ليعطى pyrrolidine مول) من المنتج كزيت أصفر. )7٠( مجم ١5
I H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): 583.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), م 2.06-1.75 (m, 6H)
TYA
امع ْ OOCCH, Br )7( متا Prl C(O) CH,C HyC تمت إضافة (؟؛ مل؛ 55,8 ملى مول) bromoacetyl bromide قطرة قطرة إلى مخلوط من VY) جرام؛ 45,48 ملى مول؛ من خطوة )١( السابقة Hy OH عيلا Pr C(O) CHC £0,A cal ja 0,7) ملى مول) DMAP فى methylene chloride فى درجة صفرم. بعد تقليب م فى درجة حرارة الغرفة لمدة ١,8 ساعة تمت إضافة جزء آخر من ١( مل؛ ١١,4 ملى مول) bromoacetyl bromide 5 )€ جرام؛ ١١,4 ملى مول) DMAP وتم إرجاع التفاعل لمدة 1,0 ساعة. تم إضافة ماء وتم استخلاص methylene chloride 7 مرات. تم تجفيف الطور العضوى بواسطة ,50 Nay وتركيزه ليعطى ٠٠١7“ مجم (FAV) من المنتج كزيت أصفر. "H-NMR (400 MHz, CDCL): 8 4.15 (t, 2H), 3.75 )6, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 230 2H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 2H) ١ Prl C(0) CH,C H,C 1110000 - (R)Cgl - Aze - Pab )2( )٠١( تم تحضير المركب المذكور طبقاً للإجراء المشروح فى المثال رقم ١ (©) من ض (7جرام» Aze - Pab - Z (Use Lo ٠٠.4 - 081( - 11 و(9, جرام» Vif ملى مسول؛ من خطوة (7) السابقة) C(O) CH,C 11:0 H,O0CCH, Br 0:1. تمت تقنية المنتج الخام بواسطة ١ كروماتوجراف الوميض باستخدام (Y :7 :١( isopropanol :EtOAC ‘heptane كسائل فصل تتابعي ليعطى (7,؛ جرام) والذى تم عندثذ تنقيته باستخدام RPLC تحضيرى باستخدام acetonitrile 44 فى NH, OAc )+ مولار كسائل فصل تتابعي ليعطى 7,14 مجم (777) من المنتج كمادة صلبة بيضاء. (b's, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.96-7.58 (m, 3H), 9.80-9.22 6 ة H-NMR (500 MHz, CDCl;) ' أ (d, 2H), 7.37-7.22 (m, SH), 5.20 (s, 2H), 4.95-4.88 (dd, 1H), 4.72-4.29 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.85 4.15-4.04 أ
(d, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H), 2.23 (t, 2H), 2.14-0.93 (m, 18H). 3 C-NMR (125 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl signals: . 5.175.3, 172.4, 170.9, 170.4, 168.2, 164.6
FAB-MS: (m+1)=703 (m/z) ١ مثال مرجعي رقم °
Ch NHC(O) C H,OOCCH; - (R)Cgl - Aze - Pab Z
Ch NHC رم CH, OH )١( جرام» 097,9 ملى ١( ملى مول) عستصمابوعطمادن و 55,48 Gla 4 ( ثم تقليب مخلوط من
AY ساعة. تم تركيز المنتج ليعطى Y,0 م لمدة ٠٠١ فى درجة 2,5-dioxol,4-dioxane مول) من المنتج كمادة صلبة بنية اللون. )7٠00( مجم ٠
I H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): . § 3.92 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H),.1.90-1.58 (m, 5H), 1.43-1.07 (m, SH). The signal of two of the protons are obscured by the CD3 OH- signal.
B C-NMR (125 MHz, MeOH-d4) amidine and carbonyl! signals: . 5.174.0, 62.5, 33.7, 26.5, 26.1, 26.0 The signal of one of the carbons is obscured by the CD3 OD-signal. Vo
Ch NHC (0) CH, OOCCH;Br (Y ) قطرة قطرة إلى مخلوط من bromoacetyl bromide ملى مول) 55,8 (Ja §) تم إضافة جرام؛ ١7(و Ch NHC (0) 011.01 السابقة) )١( جرام؛ 50.9 ملى مول؛ من الخطوة A) فى درجة صفرام بعد تقليب فى methylene chloride (Jo Av) فى DMAP ملى مول) 4
TYA
- امع ملى مول) ١١,4 (da ١( ساعة؛ تمت إضافة أجزاء إضافية من ٠,5 درجة حرارة الغرفة لمدة وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة DMAP ملى مول) VV, 8 a) ja ٠ §) 5 bromoacetyl bromide ساعة. تمت إضافة ماء وتم استخلاص الطور بواسطة ثلاث أجزاء من 5 > 5S yi 9Na, SO, وتجفيفه بواسطة cela الطور العضوى بواسطة Jue تم methylene chloride من المنتج كما صلبة بنية اللون. (VF) مجم ٠١7 ليعطى ٠ يز NMR (400 MHz, CDCL): § 6.12-6.00 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H).
Ch NHC(0) © H, 00CCH, - (R)Cgl - Aze - Pab )2( (¥) مع البداية )©( ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح فى المثال رقم ٠ ملى مول؛ من ١,6 al ja و(*, 11 - (R)Cgl- Aze -Pab Z ملى مول) ٠١.4 cal al) من (05:1070)0.تمت تنقية المنتج الخام بواسطة © Hy OOCCH, Br الخطوة )¥( السابقة)
Jad كسائل )١ ؟: :0) isopropanol EtOAc theptane كروماتوجراف الوميض باستخدام فى 70 + acetonitrile تحضيرى باستخدام RPLC تتابعي متبوعا بواسطة تركيز وعندئذ بواسطة شطف. أعطى التركيز والتجفيف بالتجميد 7,76 مجم (777) من SM مولار ١١ NEL OAc ٠ المنتج كمادة صلبة بيضاء. ! H-NMR (500 MHz, CDCl): . 5.9.78-9.25 (bs, 1H ), 7.90 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.24 (m, SH), 6.66 (¢, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.90-4.83 (dd, 1H), 4.60-4 45 (m, 2H), 4.18-3.93 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 1H), (d, 1H), 3.23, 3.44 (AB, 2H), 2.87, 2.65- 2.08 (m, 3H), 1.98-0.93 (m, 22H) | 0
TYA
_ $ 1 = 3 C-NMR (125 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl signals: . §.175.1, 171.7, 170.7, 168.8, 166.1, 164.4
FAB-MS: (m+1)=703 (m/z)
VY مثال مرجعي رقم (aPr) ;NC(O) CH; OOCCH, - (R)Cgl - Aze - Pab - COOCH, 0000 (CH); ٠ (nPr); NC (0) 0111.011 )١( ¥1,0 مل ©) 52,5-dioxo-1,4-dioxane ملى مول) ١١7,4 جزام؛ 7,٠ 7( تم تسخين مخلوط من
TV لمدة - ٠ لمدة ساعة واحدة وفى درجة a0 ٠ فى درجة di-n-propylamine ملى مول) تمت -di-n-propylamine وإزالته بالتالى فى فراغ مع كمية زائدة من toluene ddl) ساعة. تم فى 7) + methanol ثنقية المتبقى بواسطة كروماتوجراف الوميسض يامستخدام مجم )111( من المركب المرغوب. 5,٠8 كسائل فصل تتابعي ليعطى methylene chloride ! H NMR (300 MHz, CDCL): 8.4.1 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 29-0 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 6H) (nPr), NC(O)CH, OOCCH, Br (Y) (1) من الخطوة ٠ (Pr):NC(0) CHo OH جرام؛ 7,؛ ملى مول) + VEY) تم تقليب مخلوط من ١ ملى مول) حمض 801 ١ col a و( ع ولأ DCC جرام؛ 4 1 4 ملى مول) ٠ 01 ) السابقة) و ساعة. تم V,0 ؛ فى درجة حرارة الغرفة لمدة methylene chloride (Je ٠٠( فى bromoacetic
Kugelorhr إزالة الراسب بواسطة الترشيح وتم إزالة المذيب من الراشح فى فراغ. أعطى تقطير مجم )704( من المركب المرغوب. +N للتبقى
TYA
HNMR (300 MHz, CDCl): 5.4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3. 05-3 .15 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.8-1.0 (dt, 6H)
Pivaloyloxymethyl 4-nitrophenyl carbonate (1) ملى YO جرام؛ V,49) silver pivalate ملى مول) YO جرام؛ V,0) تم إرجاع مخلوط من (Alexander et al. JMed chem (1988) 31.318) iodomethyl 4-nitrophenyl carbonate مول) في ) 84 مل) 8 لمدة ساعتين؛ ثم إزالة 0206 في فراغ وتمت إذابة المتبفي في toluene الترشيح خلال هيفلو والتنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض باستخدام shel .toluene . = Al كسائل فصل تتابعي ¢ مجم ) ¢ 10( من مركب العنوان م ! 11 NMR (300 MHz; CDCl): . 8.8.25 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 12 (s, 2H) لا C NMR (75 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl signals: . 6.176.777, 6 ‘Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH, OOCC(CHs); )4( pivalyloxymethyl 4-nitrophenyl carbonate ملي مول) £ ala V,VA) تمت إضافة محلول من 10 في درجة حرارة الغرفة إلى محلول methylene chloride (Ja Y +) (من الخطوة (©) السابقة) في ملي مول) £,V0 «Jo +,11) و 300-08 )Cgl-Aze-Pab-H جرام؛ ؛ ملي مول) VAR) من da) بعد ساعة واحدة تم methylene chloride مل) ٠١( في triethylamine وتم تنقية المخلوط بواسطة كروماتوجراف الوميض EtOAc بواسطة methylene chloride من مركب العنوان الفرعي. (v0 ٠ ) مجم ١ , XY كسائل فصل تتابعي ليعطي ل EtOAc باستخدام XY.
TYA
—_ 3 A _ 7 NMR (300 MHz, CDCl): 89.5 (bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.3 ) 2H), 7.0 (bs, 1H), 5.0-4.8 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.7-2.4 (m, 2H), 1.9-1.45 (m, 5H), 1.45-0.8 (m, 24H)
H--(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,O0CC(CHz)s (°) (من Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CC(CHs)s مجم؛ 10+ ملي مول) YYV) تمت إذابة ٠ بعد .1178 (J— VY) methylene chloride مل) Y¢) خطوة (4) السابقة) في مخلوط من وتمت مرة ثانية إزالة acetonitrile ساعتين تم تركيز خليط التفاعل في فراغ؛ وتمت إضافة المذيب في فراغ ليعطي منتج خام من العنوان الفرعي والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية. Cgl-Aze-Pab-COOCH;00CC(CHs)s((nPr), NC(O)CH;00CCH,-(R (1) ٠ تم خلط المتبقي من الخطوة )0( السابقة مع aaa ٠50١( 57 ملي مسول) (aPr),NC(O)CH,00CCH,Br (من الخطوة (Y) السابقة) و(480؛ cama 5# ملي مول) و1600 في )© مل) THF وتسخينه لمدة ؟ ساعات في درجة 4٠ "م. تم ترشيح وتركيز خليط التفاعل إلى منتج خام والذي تم تنقيته بواسطة RPLC تحضيري ليعطي YA) مجم» )27١ من yo المركب المذكور ٠ "HNMR (300 MHz, CDCl): § 9.3-9.6 (bs, 1H), 8.5 (m, 1H), 7.95-8.15 (bs, 1H), 7.85- (d, 2H), 7.2-7.3 (d, 2H), 5.8 (s, 2H), 4.8-4.9 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.0-4.4 (m, 7.95 3H), 2.8-3.4 (m, 5H), 2.2-2.7 (m, 3H), 1.75-1.3 (m, 9H), 1.3-1.0 (m, 14H), 1.0-0.7 (m, TH). : لني
— 9 ¢ — NMR (75 MHz, CDCI3) amidine and carbonyl signals: . §.177.24, 175.30, 171 85, 6ه ٠3 .163.14 ,165.82 ,168.78 ,170.79 مثال مرجعي رقم (17): EtOOCCH;-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CC(CH;)s ° ثم تحضير المركب المذكورة بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم VY ) ( السابق من al ya +, £1) 16 ملي مسول) Boc-(R) Boc-(R) )Cgl-Aze-Pab-COOCH;00CC(CHs)s خام (راجع JE رقم (ENVY السابق) وذلك باستخدام acetonitrile كمذيب. بعد تقليب طوال الليل في درجة حرارة yal) 43 تمت إزالة المذيب في فراخ وتم تقسيم المتبقي بين EtOAc وماء . تم استخلاص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة 20/6 وتم تجفيف الأطوار العضوية المدمجة ٠ (80قية) وتمت إزالة المذيب في فراخ. ثم تعريض المتبقي إلى كروماتوجراف وميض باستخدام methanol | methylene chloride كسائل شطف. hel التجفيف بالتجميد من حمض acetic تلجي )77١ cama A) من المركب المذكور. (bs, 1H), 8.5 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 8.9.9 . :ليوط "HNMR (300 MHz, ٍْ (dd, 2H), 4.6-4.35 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 4), 3.2 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.7-2.45 (m, 5.90 (m, 2H), 1.8-1.45 (m, SH), 1.3-0.9 (m, 18H). Vo 2.0-1.9 ,)2 C NMR (75 MHz, CDCI3) amidine and carbonyl signals: . 5.177.23, 175.48, 172.29, 13 .163.14 ,168.85 ,170.80 TYA
_ م ٠ _- dl Ve ) مثال مرجعي ركم
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,O0CC(CHs);
Boc-(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH;)OOCCH; ( ١ )
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H ملي مول ١,6 al) 2 YA) تم تقليب محلول من l-acetoxyethyl 4-nitrophenyl carbonate جرام؛ “ملي مول) #٠ و(5 ° triethylamine ملي مول) ٠4 ملء V,90) 5 (Alexander et al, J. Med. Chem. (1988) 31, 318 ) بواسطة Lc sie ساعة ١16 في درجة حرارة الغرفة لمدة methylene chloride (do £4) في مائي )+ )1( وتركيزه NayCOs تم تركيز المحلول الناتج قليلاً وغسله بواسطة EtOAc إضافة (aka LG كسائل EtOAc إلى منتج خام والذي ثم تتقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض ياستخدام ليعطي 0,09 مجم (7/7/) من مركب العنوان الفرعي. ٠ ا H NMR (300 MHz, CDCl): . 8.9.5 (bs, 1H), 8.25 ) 1H), 7.85 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (q, 1H), 6.7 (bs, 1H), 5.0-4.85 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.25 (m, 2H), 4.2- 4.05 (m, 1H)3.75 (t, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H)2.05 (s, 3H), 1.9-1.45 (m, 11H), 1.45-0 8 (m, 12H). لا NMR (75 MHz, CDCl3) amidine and carbonyl signals: . §.172.61, 170.80, 169.54, Vo 168.91, 162.50, 156.02. تأ
١ _ © - Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH;)OOCCH;(H-(R (Y) تم تحضير مركب العنوان الفرعي الخام طبقاً للإجراء المشروح في المثال رقم VY )0( السابق من YY) جرام؛ TA ملي مول؛ ْ Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH;)OOCCHs; (من خطوة )١( السابقة). EtOOCCH,(R) Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH;)OOCCH;(¥) تمت إذابة H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH:)OOCCH; من خطوة (Y) السابقة في (de Vor) methylene chloride ثم غسل المخلوط بواسطة محلول و118:00 7٠0 وتم تجفيف الطور العضوي بواسطة KpCO; وترشيحه. تمت إضافة VO) مجم؛ 0,© ملي مول) :16:00 و( 0لا مجم 7,7 مني مول) ethyl (O-trifluoromethanesulphonyl)-glycolate ف سي methylene chloride (Joo) ٠ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 - ٠١ دقائق في درجة حرارة : الغرفة وتركيزه عندئذ في فراغ. تمت إذابة المتبقي في 20/6 وتم ترشيح المخلوط الناتج خلال سيلايت. تم تعريض الراشح إلى كروماتوجراف الوميض باستخدام EtOAc كسائل فصل تتابعي متبوعا بواسطة HPLC ليعطي ) ملا مجم؛ Y نم من المركب المذكور . (bs, 1H), 8.3 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.85 5.9.5 . :لياص ١111/1 (300 MHz, م 0 -2.5 1H), 4.8 (t, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.1-3.85 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.75 ) 1H), ) (m, 2H),1.95 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.25 (m, 8H), 1.25-1.75 (m, 8H). 2.3 C NMR (75.5 MHz, CDCI3) amidine and carbonyl signals: . 8.175.26, 172.34, 170.81, 3 : .162.43 ,168.80 ,169.49 TYA
—- م Y —_— :) Vo ) مثال رقم
MeOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OCCPh
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OCCPh ()) قطرة THF (Je ٠١( مذاب في dibenzoyl peroxide ملي مول) ¥,F cane 007) تمت إضافة ملي مول ٠٠ جر ام ١ ) دقيقة إلى محلول من to قطرة على مدى 0 في THF ملي مول) ,11801100 في )£0 مل) V+ © pla YAY) 5 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H ساعة؛ تم تركيز خليط التفاعل وتم تعريض YE درجة ١7ثم. بعد تقليب في درجة ١٠”م لمدة من مركب العنوان (7 ٠١ مجم؛ ١4 ) تحضيري. أعطى هذا RPLC المنتج الخام الناتج إلى الفرعي كمادة صلبة بيضاء.
I H-NMR (500 MHz, CDCL): . § 8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (m, ve 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.87-4.98 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.81 ) 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.968-1.28 (m, 6H). 3 C-NMR (100 MHz, CDCl;) amidine and carbonyl signals: . 8.6 172.7, 170.6, 163.9, 157.0, 155.9. Vo
LC-MS: nv/z 592 (M+H"); m/z 614 (M+Na"). : Boc-(R) Cgl-Aze-Pab-OCCPh (Y) ملي مول) ٠,١٠ مجم؛ ٠٠١( محلول من (M270 في درجة TFA (de 1) تمت إضافة .methylene chloride (J—s YA) السابقة) في )١( (من خطوة Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
TYA
- ov - بعد تقليب لمدة ١ ساعة؛ تم تركيز خليط التفاعل وتم تقسيم المنتج الخام الناتج بين EtOAc ١١ NaOH 5 مولار. تم فصل الأطوار وتم تجفيف الطبقة العضوية (10:504) وتبخيرها. حصيلة الناتج cane $A 797) كمادة صلبة بيضاء. "H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): . 8.8.18 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.12 (d, 1H), o 2.57-2.68 (m, 1H), 2.23-2 33 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H), 0.80-1.34 (m, SH) LC-MS: m/z 492 (M+H"); m/z 514 (M+Na") MeOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh( v ) ٠ تمت إضافة ١/97/( مجم؛ ١,16 ملي مول) methyl bromoacetate إلى محلول من ض (4850 مجم 9597 ملي مول) H-(R) Cgl-Aze-Pab-OOCPh (من الخطوة (Y) السابقة) cane YY) ؟ ملي مول) KaCOs في )© acetonitrile (de في درجة ٠١ م. تم تقليب خليط التفاعل في درجة ٠7م لمدة VE ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه ليعطي منتج خام والذي تم تنقيته بواسطة RPLC تحضيري ليعطي (7719 cana 749) من المركب المذكور كمادة صلبة ٠١ بيضاء. ١71-1017 (500 MHz, CDCl): . 8.8.43 (m, 1H, NH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 9 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.93 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.29- 1.08 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 1H) Y.
TYA
: مج C-NMR (100 MHz, CDCl) amidine and carbonyl signals: . 8.175.1, 172.5, 170.6, ل 157.1 ,164.0 LC-MS: m/z 564 (M+H") ' مثال رقم ) اه ): MeOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-CH » ثمت إضافة ) را ٠ 5 (Ja مولارء £1 ٠ ملي مول) KOMe في درجة XY. 5 إلى محلول من ١475 ane YT) ملي مول) MeOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph (راجع مال رقم )(٠ السابق) في (6,؛ THF (Je بعد ١١ دقيقة من التقليب تم تركيز المخلوط وتعريضه إلى RPLC تحضيري. أعطى هذا ) cada ١٠١ 7 م0 من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء . H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): & 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.82-4.76 \ ' (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15-4.30 (m,2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), (m, 4H), 1.04 (m, 1H) 1.31-1.10 C-NMR (100 MHz, MeOH-d4): amidine and carbonyl! signals: . §.175.9, 174.3, 172.7, ذا Vo 155.2 LC-MS: m/z 460 (M+H"), m/z 482 (M+Na") نا
- دوه (VV) مثال رقم
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ملي مول)؛ ٠ Vv ١ إلى محلول من ) كضرا مجم؛ السابق) )©(١ £ (راجع مثال رقم ELOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-C(0)OCH(CH;)OOCCH,; ©,V مل +,A) 5 hydroxylamine hydrochloride (Js— ملي ١77 مجم VY) م تمت إضافة وتقليب المخلوط في درجة حرارة الغرفة 495 EtOH في (؛ مل) triethylamine ملي مول) تحضيري. أعطى هذا RPLC لمدة ؛ أيام. تم تركيز خليط التفاعل وتعريض المنتج الخام إلى i م"( من المركب المذكور. A (pda Ao) "H-NMR (300 MHz, CD; OD): . 87.6 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.75-4.85 m, 1H), 445 (m, 2H), 4.0-4.35 (m, 4H), 3.35 (d, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.5-2.65 (m, 1H), 2 2-2.35 (m, ١ 1H), 1.9-2.05 (m, 1H), 1.4-1.85 (m, SH), 0.85-1.35 (m, 8H)
B C-NMR (75.5 MHz, CD; OD): amidine and carbonyl signals: . §.175.97, 173.91, 172.72, 155.23
LC-MS: (m+1)=474 (m/z) : ( ١ A) مثال رقم ho
BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH إلى محلول من BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ملي مول) ٠,97 جرام؛ ١( تمت إضافة ملي مول) ١,7 4 «Ja ٠١7(و hydroxylamine hydrochloride مجم؛ 99,؛ ملي مول) YY)
TYA
- جه - triethylamine | في EtOH تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة fe ساعة ثم تركيزه. تم تنقية المنتج الخام بواسطة RPLC تحضيري باستخدام acetonitrile © 7 في ١٠ 70,06 مولار كسائل فصل تتابعي ليعطي YE + مجم (757) من المركب المذكور. LC-MS: (m+1) = 536 (m/z) 0 مثال رقم ) 14 ( : nPrOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم \ )9( السابق من Vor) مجم؛ ٠١ ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2 HCI رو(4 7 مجم؛ ٠١16© ملي مول) n-propyl bromoacetate حصيلة الناتج tana You *# 7/). ٠ (/ص) 606 = FAB-MS: (m+1) مثال رقم ٠ "): nPrOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم YA السابق من ١7 cana VAY) ملي مول) nPrOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (راجع المثال رقم ١9 السابق). ١ .تتم تنقية المنتج الخام بواسطة RPLC تحضيري باستخدام acetonitrile 40 في ١ NH4OAc مولار كسائل فصل تتابعي ليعطي VE) مجم؛ )75١ من المركب المرغوب. LC-MS: (m+1) = 488 (m/z) TYA
ب_ 7 o — مثال رقم ) Rk : ( YA iPrOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم VA السابق من )0414 مجم؛ ١7 ملي مول) 8(081-426-020-2)-70000117 (راجع المثال رقم va التالي). o حصيلة الناتج (ada ١٠ 77 LC-MS: (m+1) = 488 (m/z) مثال رقم ) 7 ): tBuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم Gall) \ A من ٠١١ cane VFA) ٠ ملي مول) tBuOOCCH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (راجع المثال رقم YY التالي). حصيلة الناتج EA (ada Ya. 7( : LC-MS: (m+1) = 502 (m/z) مثال رقم )¥ :(Y (nPr),NCOCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-(OH) مد HOOCCH,-(R)Cgl (Boc)-Aze-Pab-Boc(}) تم تقليب محلول من )+ cane TV 1,0 ملي مول) HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (راجع مثال رقم XY A التالي) o ¢ )s 1 مجم 7 ملي مول) 0د(300) و 7 3 ٠ Y o poms ملي مول) TYA
A — 0 — DMAP في sTHF ماء )١ :٠١( في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل الفرعي كمادة صلبة بيضاء. LC-MS: (m+1) = 643 (m/z)
(nPr),NCOCH,O0CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-O-Boc(Y) ٠ (من HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-O-Boc ملي مول) +.) 0 cana ٠٠١( تم تقليب محلول من (NY (راجع مثال رقم (nPr);NCOCH,0H ملي مول) ١17 cana YV) 5 السابقة) )١( خطوة في DMAP مجم ذلا ملي مول) Ye و( EDC السابق) و 2 مجم؛ الف ملي مول) في درجة حرارة الغرفة لمدة € أيام. تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة acetonitrile (Ja ©)
RPLC yo تحضيري وتجفيفه بالتجميد ليعطي ) ص YA (ada 0 من مركب العنوان الفرعي. LC-MS: (m+1) = 787 (m/z) (nPr),NCOCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(Y') [VAY] تم تقليب محلول من )+ Y مجم؛ ¥0 ,+ ملي مول) (nPr),NCOCH,;00CCH;- (R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc في )١ :١( methylene chloride :TFA في درجة حرارة الغرفة sad ve 0 دقائق. تم تركيز خليط التفاعل وتجفيفه بالتجميد من acetonitrile وماء ليعطي © مجم (؟7/) من المركب المذكور. LC-MS: (m+1) = 587 (m/z) TYA
_ 5 © مثال رقم ) 9 ): ChNHCOCH;O0CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم YA السابق من ١17 cama ١١( ملي مول) ChHNHCOCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (راجع المثال رقم ١١ ° )9( السابق). حصيلة الناتج مجم. LC-MS: (m+1) = 585 (m/z) [+ V4 0] مثال رقم ) 2 :(Y . MeNHCOCH,OO0CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم YA السابق من ٠ (1 مجم VY + ملي مول) MeNHCOCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (راجع المثال رقم التالي) . حصيلة الناتج aA (ade ١١ LC-MS: (m+1) = 517 (m/z) مثال رقم ) 1 ¥( : EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc م H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc )١( TYA
. = - تم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة للإجراء المشروح في JE رقم YY القتالي (الخطوات db 1345 ((¥) 5 (Y)s )١( باستتدام acetic acid anhydride بدلامن -propanoic acid anhydride LC-MS: (m+1) = 430 (m/z) EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (Y) ٠ ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ 9( السابق من YY) مجم ٠,1 ملي مول) cana V+ 0) 3 H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 17 ملي ethyl (Js—e .bromoacetate حصيلة الناتج TY مجم YY LC-MS: (m+1) = 516 (m/z) أ مثال رقم (ل7 ): EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (V) تمت إضافة ) ١ جرام؛ ٠.7 ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z إلى محلول من triethylamine 5 hydroxylamine hydrochloride في EtOH تم تقليب خليط التفاعل في درجة \o حرارة الغرفة لمدة £v ساعة وتركيزه Laie ثم تنقية المنتج الخام بواسطة RPLC تحضيري . LC-MS: (m+1) = 488 (m/z) TYA
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(0) Et )7( تم تقليب محلول من )011 came )9 ,+ ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (من خطوة )1( السابقة) 5 )0,¥ propanoic acid anhydride (J في درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة وتركيزه عندئذ. تم تنقية المنتج الخام بواسطة RPLC تحضيري وذلك باستخدام ٠ acetonitrile © 7 في NH,OAc 8 ل مولار كسائل فصل تتابعي ليعطي ) 17 مجم 0 0 من مركب العنوان الفرعي.
LC-MS: (m+1) = 544 (m/z) .
H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(0) Et )7( ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة للإجراء المشقروح في المقال رقم ١ )١"( ٠ السابق من cama YYA) ££ ,+ ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et (من خطوة 7 Yao {ada Ya. السابقة). حصيلة الناتج )
LC-MS: (m+1) = 444 (m/z) EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(0) Et (¢) تمت إضافة ) aaa) wo £0 ملي مول) EtOOCCH,080,CF; (محضر مسن مد (triflic anhydride and ethyl glycolate قطرة قطرة إلى محلول من ٠١0١( مجم 80 ملي H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCEt (Js (من خطوة ) السابقة) Y YY (ada Ye As ملي مول) K,CO; في )1 methylene chloride (Js في درجة ٠ a Ja بعد أن تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم غسل خليط التفاعل بواسطة ماء و citric acid وماء ¢ TYA
وتجفيفه (Na SO.) وتركيزه . ثم تنقية المنتج الخام بواسطة RPLC تحضيري باستخدام acetonitrile 750 في NHLOAC )+ مولار كسائل فصل تتابعي ليعطي "+ مجم (77/) من المركب المذكور. : LC-MS: (m+1) = 530 (m/z) ° مثال رقم A) ز): HOOCCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-OH tBuOOCCH,-(R )Cgl-Aze-Pab-OOCPh (V) تم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة Jal ءِِ المشروح في المثال رقم \ (7) السابق من You) مجمء؛ ١59 ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (راجع المثال رقم (Yo ٠ السابق) و(9١١ مجم؛ ,+ ملي مول) 00171000002681816-. حصيلة الناتج 7١١ مجم؛ 3 LC-MS: (m+1) = 606 (m/z) HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OOC Ph (Y) ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة al ءِِ المشروح في مثال رقم \ (Y) ١٠ السابق من (777 مجم؛ ١.7 ملي مول) tBuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (من ghd 3 ) \ ( السابقة) . حصيلة الناتج lo مجم؛ YY ٍْ LC-MS: (m+1) = 550 (m/z)
__ يي _ HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (¥) تم تقليب محلول من (60 مجم؛ ).+ ملي مول) HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-O0CPh (من خطوة (Y) السابقة) و(7١ مولارء؛ ١7 ملي مول) 160146 في (١٠مل) THF )1,0 مل) methanol في درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. تم تركيز خليط التفاعل وتجفيفه بالتجميد من 0 ماء acetonitrile s ليعطي cana YA) 777) من المركب المذكور. LC-MS: (m+1) = 446 (m/z) (¥ 3 ) مثال رقم
HOOCCH:-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-Oleyl tBuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1) ٠ .”تم تقليب محلول من VY) جرام» 7,8 ملي مسول) tBuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (راجع مثال رقم 7© التالي) و(677 Vir A cana ملي مول) 30020 5 cana TA) 0,573 ملي مول) DMAP في THF (Je *١( في درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. تمت إضافة )0 V1 مجم 4 ملي مول) 300:0 إضافية في درجة #"م. بعد YE ساعة أخرى تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة RPLC تحضيري ليعطي ااه مجم ) A ٠ من المركب المرغوب. LC-MS: (m+1) = 720 (m/z) Ve TYA tBuOOCCH,-(R)Cgl (Bco)-Aze-Pab-OH (Y) السابق YA ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم )١( (مسن خطوة tBUOOCCH-(R)Cgl (Beo)-Aze-Pab-Z (Use ملي +,A cane ٠ ( من 71١ السابقة). حصيلة الناتج 7 مجم؛ -LC-MS: (m+1) = 602 (m/z) © tBuOOCCH;-(R)Cgl (Bco)-Aze-Pab-O-cis-Oley! (1) ~~ tBuOOCCH-(R)Cgl (Bco)-Aze-Pab-OH (Usa ملي +,07 came 7 40( تم تقليب محلول من ٠,١١ مجم ١7(و cis-oleylchloride ملي مول) ©0975 aaa YY) السابقة) (Y) (من خطوة لمدة © دقائق. تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته methylene chloride في triethylamine ملي مول)
LC-MS: (m+1) = 867 (m/z)
HOOCCH-(R)Cgl -Aze-Pab-cis-Oleyl (¢) السابق من (Y) ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم (من الخطوة tBuOOCCH,-(R)Cgl (Bco)-Aze-Pab-O-cis-Oleyl ملي مول) ١75 (aaa YYY) . السابقة) 9) ٠
LC-MS: (m+1) < 710 (m/z)
TYA
دج 4 _— مثال مرجعي رقم ) ٠ ): Cyclooctyl-OOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Cyclooctyl-bromoacetate() تمت إذابة ٠١ ala) TV) ملي مول) cyclooctyl 5 )¥,+ جرام) DMAP في م methylene chloride متبوعاً بواسطة إضافة ١( مل؛ VY ملي مول) .bromacetyl chloride بعد التقليب لمدة VA ساعة؛ تم غسل خليط التفاعل بواسطة Na,CO5 مائي )¥ مولار) HCl ١ ) مولار) وتجفيفه وتركيزه وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض PAREN methylene chloride : petroleum ether )+10 ©( ليعطي ٠,8“ مجم (777) من مركب العنوان الفرعي. Cyclooctyl-OOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (Y) ٠ السابق من (9) ١ رقم JU) ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في ملي مول) ١,17 مجم YY) 5 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 21101 ملي مول) ٠١7 مجم؛ VY) (181) مجم YY السابقة). حصيلة الناتج )١( (من الخطوة cyclooctyl bromoacetate
LC-MS: (m+1) = 674 (m/2)
TYA
مثال مرجعي رقم HT) tBuCH,O00CCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-Z-Aze-Pab-Z ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم \ )*( السابق من cal ja Y,0) 7,؛ ملي مول) 21101 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x و( ٠١ جرام» 5,7 ملي مول) tertbutylmetyl bromoacetate © حصيلة الناتج VAY مجم )773( FAB-MS: (m+1) = 634 (m/z) مثال مرجعي رقم (77): Me)BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z -2( Methylbenzyl bromoacetate()) ب" ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المقال رقم ١ ) Ya ( السابق من )© جرام؛ £1 ملي مول) A al ja 1 Y,1) 5 2-methylbenzylalcohol ملي مسول) .bromacetyl chloride حصيلة الناتج AY مجم (/AY) Me)BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (Y) -2( ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )9( السايق من 0A) ٠ مجم؛ ١ ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCI و(190 ٠١١ cane ملي مول) ؛ 2-methylbenzyl bromoacetate (من خطوة )١( السابقة). حصيلة الناتج ١ مجم 18,0 LC-MS: (m+1) = 668 (m/z)
مثال مرجعي رقم (77): ChCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z تم إرجاع محلول من )1,81 جرام؛ ١١7 ملي مول) BhOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z و( مل) cyclohexyl methylalcohol في (4 57 ميكرولتر) triethylamine و( مل) methylene chloride ٠ المدة ؛ أيام. تم مزج خليط التفاعل ليعطي منتج خام والذي تم تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض باستخدام methanol :methylene chloride 5: 0( كسائل فصل تتابعي ليعطي 8.1١ مجم ) (LY ١ من المركب المذكور. FAB-MS: (m+1) = 660 (m/z) مثال مرجعي رقم (TE) ChOOCCH-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ٠ Cyclohexyl bromoacetate()) ثم تحضير مركب العنوان الفرعي بصورة مشابهة للإجراء المشروح في JE رقم ١ ) vy ( السابق من ١( جرام؛ ٠١ ملي مول) VY «Ja ١(و cyclohexyl ملي مول) .bromacetylchloride ChOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (Y) \o ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم \ (v) السابق من ala Y,0) 77,؟ ملي مول) 21101 s H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x )1,0 جرام» 5,7 ملي مول) cyclohexyl bromoacetate حصيلة الناتج ١١7 مجم V0) 7( TYA |
- A - مثال مرجعي رقم (75):
PhC(Me),O0CCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 2-Phenyl-2-propyl bromoacetate ( ١ ) ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم Yo ١ ) ° ( السابق من )9 YY ol ملي 2-phenyl-2-propanol (Js و) 77 جرام؛ 7 ملي مول) .)744( مجم ٠,١ حصيلة الناتج bromacetylchloride
PhC(Me),00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z )١( تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ (©) السابق من ٠١7( جرام» 7,7 ملي مول) 21101 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x و(140 مجم؛ Y,0 ملسي مول) (7 AN) مجم VY السابقة) . حصيلة الناتج )١( (من خطوة 2-phenyl-2-propyl bromoacetate ٠١ "H-NMR (500 MHz; CDCL) . 8 9.3 (brs, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.30-7.05 (m, 10H or 11H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.40-4.30(AB part of ABX spectrum, 2H), 3.95 (q, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.27-3.19 (AB-spectrum, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.43 (q, 2H), 1.93 (br d, 1H), 1.75-1.60 (m, 9H or 10H), 1.54 (d, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.25-1.0 (m, 4H), 0.92 (q, 1H) \o
YA
مثال مرجعي رقم (7؟): MeNHCOCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في JE رقم ١ س0 السابق من ١ ) جرام؛ لاما ملي مول) 2110 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x و ) 4 مجمء؛ Y ملي مول) ه MeNHCOCH,O0CCH,Br (محضر بصورة مشابهة للإجراءات المشروحة في المثال رقم VY السابق الخطوات )١( و(7) و() باستخدام methylamine بدلا من .(cyclohexylamine حصيلة الناتج YA. مجم VAL) FAB-MS: (m+1) = 635 (m/z) مثال مرجعي رقم (FY) {BuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ٠ السابق من 9) ١ ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ملي مول) VY مجم YY) و H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2110 ملي مول) ١ cane 0144) .)7179( مجم 47١ حصيلة الناتج t-butyl bromoacetate
LC-MS: (m+1) = 620 (m/z)
TYA
- .ا مثال مرجعي رقم (): (Me);CHC(Me);00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )0 السابق من YAY) مجم ٠.4 ملي مول) 21101 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x و(5 1 cama 1,17 ملي مول) 3-dimethyl-2-butyl bromoacetate ٠ ,12 حصيلة الناتج +09 cana )71( FAB-MS: (m+1) = 648 (m/z) مثال مرجعي رقم (v9) iPrOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم (Y) ١ السابق من Ver) 0 ٠ مجم؛ VY ملي H-(R )Cgl-Aze-Pab-Z x 2110 (Uso و( 7 مجم 1,0 ملي مول) isopropyl bromoacetate حصيلة الناتج YYo مجم (١؟ /). FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z) مثال مرجعي رقم CHE) BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) د )1( Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) TYA
ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم 79٠ )١ ) السابق من .4-methoxyphenyl chloroformate 5 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H FAB-MS: (m+1) = 622 (m/z) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) x 210 (Y) 0 ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ¢ (Y) من Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4 -OMe) (من الخطوة )١( السابقة). BnOOCCHS,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) (¥) ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )9( السابق من (85/ مجم) 21101 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) x (من الخطوة (Y) السابقة) 5 )40 ٠ مجمء ١.7 ملي مول) benzyl bromoacetate حصيلة الناتج ١0 مجم )07 7( FAB-MS: (m+1) = 670 (m/z) مثال مرجعي رقم (59): . ChCOCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ 9( السابق من aan 00€) 0 34 ملي مول) 21101 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) x (راجع مثال t+ ) ¥( السابق) و(5 ١ مجم 7 ملي مول) .cyclohexylmethyl bromoacetate حصيلة الناتج ve مجم A) 1{ TYA
FAB-MS: (m+1) = 676 (m/z)
HEY) مثال مرجعي رقم : (2-Me)BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-OMe) السابق من (¥) ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم (راجع مثال 50 (7) السابق) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh ملي مول)(4-0148) ١ came 0YY) مجم 1٠98 حصيلة الناتج .2-(methyl)benzyl bromoacetate ملي مول) ٠.5 cane YN 0) 4 (7 YY)
LC-MS: (m+1) = 684 (m/z)
HEY) مثال مرجعي رقم
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) ٠
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (V) \ تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم 18 مجم AO + و( Boc-(R)Cgl-Aze-Pab السابق من ) 7 جرام؛ 707 ملي مول) ( \ ) (700) مجم ٠,74 حصيلة الناتج 4-tolyl-chloroformate ملي مول)
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z) Vo
TYA
yr - ْ - H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (Y) تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ¢ (7) السابق من ١64 ane YAA) ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab -COOPh (4- Me) (مسن الخطوة ) ١ ( السابقة). حصيلة الناتج اا مجم ) \ 79( . } م FAB-MS: (m+1) = 506 (m/z) EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) () تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ (©) السابق من YAA) مجم؛ 6 ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (مسن الخطوة (Y) السابقة) و(4 ١١7 cane ١١ ملي مول) ethyl bromoacetate حصيلة الناتج AV مجم YE) ٠ 7{ FAB-MS: (m+1) = 592 (m/z) مثال مرجعي رقم )88( BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )7( السابق من ٠ (77؟ مجم؛ ١54 ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh (4-Me) (راجع المثال رقم ؟؛ (Y) السابق) و(لا أ مجم؛ 1 ملي مول) benzyl bromoacetate حصيلة الناتج لاا مجم ) 0 7( FAB-MS: (m+1) = 654 (m/z) TYA
مثال مرجعي رقم )20( BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم (V) ١ السابق من ١75 cana £00) ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HCI (راجع المثال رقم 1 )١( ٠ السابق) و( ٠؟ AA cane ,+ ملي مول) benzyl bromoacetate حصيلة الناتج YY مجسم A) ¢ 7( . FAB-MS: (m+1) = 620 (m/z) مثال مرجعي رقم )£7( 1iPrOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CH=CH, ye ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ 9( السابق من +,1V (ane £01) ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CH=CH, x 2TFA (راجع المثال رقم (Y) ١ السابق) 4 )£0 ١8 cane V ملي مول) isopropyl bromoacetate حصيلة الناتج 7954" مجم ) va 7( FAB-MS: (m+1) = 556 (m/z) : أ
: - ول :) £v) مثال مرجعي رقم
EtOOCCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
Boc-Pab-COO-Bu )١( في درجة i-butyl chloroformate مجم ¥.¥ ملي مول) TV) تمت إضافة (B0c),0 3 Pab-Z (محضر من Boc-Pab-H (Use إلى محلول من )000 مجم؛ ؟ ملي a Ja م و ف مجم؛ 4 ملي مول) (Pd/C متبوعاً بواسطة هدرجة على «(Boc-Pab-Z (مكونا بعد تقليب لمدة © ساعات»؛ تمت إضافة ماء. methylene chloride مل) ٠١( في triethylamine من مركب العنوان VA " ) مجم © Yo وتركيزه ليعطي (Na;S0.) ثم تجفيف الطور العضوي الفرعي. H-NMR (500 MHz, CDCI3) . 8.9.5 (bs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.6 (bs, 1H), ١ 5.0 (bs, 1H), 4.33 (bd, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, 6H)
H-Pab-COO-iBux 2HCI (Y)
Eady تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال السابقة). )١( (من الخطوة Boc-Pab-COO-Bu ملي مول) ٠,9 السابق من )+0 مجم؛ (Y) (/AN) مجم ty. حصيلة الناتج yo
I H-NMR (500 MHz, MeOD) . 5.7.89 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 211-2.05 (m, 1H), 1.02 (d, 6H)
TYA
Y 2 — _ Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (¥) تمت إضافة TV) مجم؛ ٠.4 ملي مول) EDC إلى محلول من cane EA) 1.4 ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-OH و( ٠7 cane ٠ ملي مول) H-Pab-COO-Bux2 HCl (من الخطوة (Y) السابقة) 5 To) مجم؛ 5,7 ملي مول) DMAP في ٠١( مل) acetonitrile بعد تقليب لمدة ؟ © أيام في درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل وإذابته عندئذ في ماء EtOAc تم Jt الطور العضوي بواسطة NaHCO; (مائي) وتجفيفه (Naz2S04) وتركيزه وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض باستخدام EtOAc كسائل فصل تتابعي ليعطي oY مجم ) Y 70( من مركب العنوان الفرعي. H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iB, x 2110 (¢) ٠ تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المتال رقم ؛ (7) السابق من (500 مجم؛ ١5848 ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (من الخطوة )*( السابقة). حصيلة الناتج yi. مجم (7AY) EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu 0 ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )9( السابق من ٠ (190 مجم؛ 57 ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HCI (من الخطوة )£( السابقة) و( ٠أمجم؛ VE ملي مول) .ethyl bromoacetate حصيلة الناتج Yeo مجم (لا ¢ 7{ . FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z) TYA
مثال مرجعي رقم tA) ): BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ 090( السابق من ٠١7 cana 07( ملي مول) 21101 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x (راجع المثال رقم © (7) ° السابق) و( YAY مجي ٠,١ ملي مول) .benzyl bromoacetate حصيلة الناتج 4 مجم ) Yo 7( . "H-NMR: (400 MHz, CDCl) . 5.8.43 (bs, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 7H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H), 4.56-4 39 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.98- (q, 1H), 3.33-3.22 (AB-spectrum, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.65-0.94 (m, 19H) 3.91 مثال مرجعي رقم )89( ٠ طن 00-0مت00-طاط عه -1و0(-510020077 0 EtSCOOCH,00C Ch (}) تمت إضافة ) 1 ٠ Ja مولان TA ملي مول) NaOH في درجة صفر م إلى محلول من (16,7 جرام؛ 45,3 ملي مول) tetrabutylammonium . hydrogensulphate و( 8 جرلي £1 ملي مول) cyclohexane carboxylic acid في chloride 016071606. بعد yo تقليب لمدة 0 دقائق»؛ تم ترشيح خليط التفاعل وغسله بواسطة methylene chloride وإذابته في toluene وتركيزه وإذابته في THE ليعطي [00©001]+30,20]. تمت إضافة (؛ جرام ¢ 5,4؟ ملي مول) EtSCOOCHCI (راجع 1159 ,)1990( (Folkmann and Lund, J.
Synthesis إلى محلول THF من [BugNJHOOCCh] في درجة حرارة الغرفة. بعد تقليب في درجسة حرارة TYA
إلا - : الغرفة لمدة 7١ ساعة؛ تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض ليعطي 1,0٠ مجم )780( من مركب العنوان الفرعي. H-NMR (400 MHz, CDCl;) diagnostic peaks . 8.5.80 (s, 2H, O--CH, --0), 2.85 (q, 2H, ' CH; --S) CICOOCH,00CCh (Y) ° تمت إضافة A) 5 جرام ١ ملي مول) SO,Cl, في درجة صفر م قطرة قطرة إلى Y,9) جرام؛ ١١,8 ملي مول) EtSCOOCH,00CCh (من الخطوة )١( السابقة). بعد تقليب لمدة © دقيقة تم تركيز خليط التفاعل ليعطي VAY مجم (770) من المركب المرغوب. H-NMR (500 MHz, CDCls) diagnostic peaks . 8.5.82 (s, 211, O--CH, --0) ' Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,O00CCh (¥) ٠ تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )١( السابق من YOu) مجم؛ ٠,99 ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H 5 )£10 مجم؛ 7,١ ملي مول) CICOOCH,00CCh (من الخطوة (Y) السابقة). تم تنقية المنتج الخام بواسطة RPLC تحضيري. حصيلة الناتج Yoo مجم ) 7.4( FAB-MS: (m+1) = 656 (m/z) ٠ H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CCh x 2 TFA )5( تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ TYA
(7) السابق من Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CCh (من الخطوة () السابقة). EtOOCCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,O0CCh ( ) تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )7( السابق من )4¥ 1 مجم ١,75 ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH;00CCh x 2 TFA (من الخطوة ٠ )¢( السابقة) ١78 cane AT) ملي مول) ethyl trifluoroacetate حصيلة الناتج AV مجم )779( (t br, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.86 (s, 250), 8.48 8 . ماعط H-NMR (400 MHz, ' (dd, 1H), 4.15-4.39 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.18-4.05 (m, 5H), 3.26-3.17 4.95 (AB-spectrum, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.75-0.95 (m, 29H) die 1, مرجعي رقم )0( EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CCh ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم 4 السابق والذي يبدا ب cyclohexyl acetic acid بدلا من cyclohexane carboxylic acid حصيلة الناتج VE مجم (VY) FAB-MS: (m+1) = 656 (m/z) . \o TYA
- الم (01) مرجعي رقم Je
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me) OOCPh رقم £9 السابق والذي Jel ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في (محضر من 0100011)01:(0 و20811 باستخدام الإجراء EtSCOOCH(CH;)Cl يبدأ بواسطة .5:50000:01 من Yau (Folkmann et al, in J. Synthesis, (1990), 1159 م المشروح بواسطة {7YY) حصيلة الناتج ولا مجم
FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z) (2%) مثال مرجعي رقم
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CPh ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المتشروح في المقال رقم £9 السابق ١ حصيلة الناتج +0 مجم cyclohexane carboxylic acid بدلا من benzoic acid باستخدام (7 v9) } H-NMR (300 MHz, CDCls) . 8.9.73-9.25 (s br, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60-7.10 (m, 6H), 6.10 (s, 2H), 4.96-4.84 (dd, 1H), 4.62-4.30 (ABX, 2H), 4.20- 3.93 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.73-2.41 (m, 2H), 2.41-0.87 (m, 15H) yo لا C-NMR (300 MHz, CDCI3, amidine and carbonyl carbons) . §.163.1, 165.3, 169.0, 170.8,172.3, 175.5
TYA
مثال مرجعي رقم HOF) BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (Me)OAc ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )7( السابق من ١7١ cana ٠١8( ملي H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH;)OC(O)CH; (Use (راجع المثال 0 رقم ¢ (Y ) ١ السابق) رو(“ ميكرولترء ٠ YX v ملي مول). حصيلة الناتج \ ¢ مجم ) (ry ٠ FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z) مثال مرجعي رقم Hof) EtOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,0Ac H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,0Ac x 2TFA ()) \ ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ السابق (الخطوة )١( و(7)) باستخدام ana)acetoxymethyl 4-nitrophenylcarbonate بصورة مشابهة للطريقة المشروحة في JEL رقم VY )*( باستخدام silver acetate بدلا من بيفالات فضة (silver pivalate أعطى المزج مركب العنوان الفرعي والذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,0Ac (Y) ٠ السابق من (7) ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم السابقة) )١( (من الخطوة H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH;)OAc x 2TFA ملي مول) +,AY) و(.٠ ملي مول) ethyl bromoacetate حصيلة الناتج 145 مجم. TYA
FAB-MS: (m+1) = 574 (m/z) (00) مثال مرجعي رقم
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,0Ac السابق من )©( ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم of مثال رقم aa) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH;)OAc x 2TFA (Use ملي + YT) ٠ حصيلة الناتج 107 مجم . t-butyl bromoacetate ملي مول) ١77/76 مجم؛ VT) 5 السابق) )١( .))27(
FAB-MS: (1جم) = 602 (m/z) :)57( مثال مرجعي رقم
BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00C-tBu ٠ السابق من (TF) ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم
VY (راجع مثال رقم H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,OOC-tBa ملي مول) ١0١ مجم 4 ) ١٠476 حصيلة الناتج benzyl bromoacetate ملي مول) + AC ميكرولترء ٠١ السابق) و( )©( . 0" ٠ مجم FAB-MS: (m+1) = 678 (m/z) Vo
TYA
AY — _ مثال مرجعي رقم (eV) EtOCCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CCls Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CCl )١( ~ ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم 3 GL )١( ٠ من ١( جرام 7,١١ ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H و(7١ مل) Y NaOH مولار و(554 cana 7,77 ملي مول) trichloroethyl chloroformate حصيلة الناتج ٠.١ مجم (74 7( Ha-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CCl; )7( تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في JE رقم ١ )١( ٠ السابق من )8 ٠,097 cal a ٠.١ ملي مول) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CCl (مسن الخطوة ) ١ ( السابقة). حصيلة الناتج را مجم ) 3 4 I H-NMR: (500 MHz; CD3 OD) 58.779 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.87-4 81 (m, 2H), 4.63-4.52 (q, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.72- (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.88-1.10 (m, 14H) 2.63 EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CCl; (¥) Vo ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )*( السابق من )£11 مجم +,0Y ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CCly (مسن الخطروة TYA
- بس مجم A حصيلة الناتج ethyl bromoacetate ملي مسول) ١.5١7 السابقة) )40 مجم؛ (Y) .)/77( ' H-NMR (500 MHz; CDC) . 8.8.47 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.31 )4 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.58-4.39 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 4.87 (d, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.10-0.95 (m, 8 16H) مثال مرجعي رقم (4ه):
MeOOC-C(=CEt)CH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
MeOOC-C(=CH)C(OH)E (1)
Vo) قطرة قطرة إلى محلول من propionaldehyde مول) + WWE Gla ٠١١( تمت إضافة ٠ جرام؛ 600176 مسول) ٠ و( methyl acrylate مول) IN al a
Lag VE تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 55.1 4-diazobicyclo[2,2,2]octane تم غسل الطور العضوي بواسطة ماء ومحلول ملحي . ethyl acetate (a Yoo ) تمت إضافة مجم ١٠2 وترشيحه وتركيزه ليعطي المركب المرغوب. حصيلة الناتج (Na2SO4) وتجفيفه : . (7 5 9 Vo "H-NMR: (400 MHz, CDCl) 8.6.24 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (bs, 1H), 1.69 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
TYA
Ao — - (؟) MeOOC-C(=CEt) CH,Br aad إضافة ) © y 1 مل؛ أ 7 تقريباً) HBr قطرة قط_رة إلى 9 جرام A و ملي مول) MeOOC-C(=CH)C(OH)Et (من الخطوة ( )١ السابقة) في درجة صفر a بعد © دقائق تمت إضافة ( + مل) ب1]1.50 مركز قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ١ ساعة في درجة ° حرارة الغرفة. ثم فصل طورين وتم تخفيف الطور العلوي ether aul . ثم غسل طور ether NaHCO; cle dail مائي وتجفيفه (ب0قية11 وفحم نباتي) وتركيزه. تم تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض . حصيلة الناتج و مجم ) 2 7( I H-NMR: (400 MHz, CDCI3) . 8.6.97 ) 3H), 4.23 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), (t, 3H) 1.13 BuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (¥) ٠ تم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ (7) السابق من ( ١ جرام؛ .7 ملي مول) YA) H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z مجم 4 ملي مول) t-butyl bromoacetate حصيلة الناتج 1,77 مجم (78/). HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (£)
مأ تم تقليب محلول من tBuOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (من الخطوة )0 السابقة) TFA في methylene chloride في درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. تم تركيز خليط التفلعل وتجفيفه بالتجميد من الماء HCL (مركزء ٠١ مكافئ).
TYA
MeOOC-C(=CEt)CH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (°) تم التجفيف بالتجميد لمحلول من YT) مجم؛ )8 ,+ ملي مول) HOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (من خطوة (؟) السابقة) ٠,779 eda YA) ملي مول) ١ NaOH مولار و(؟ (Jo ماء. تمت إضافة ) 2 DMF (Se متبوعاً بواسطة الإضافة قطرة قطرة ل )¥ ١ ٠ مجم . 9 جّ ٠, ملي مول) ٠ 14»000-0602001108:7 (من خطوة (Y) السابقة) في درجة صفرام. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة وتخفيفه بواسطة )© toluene (Ja وغسله بواسطة ماء وتجفيفه (م118:50) وتركيزه. تم تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض باستخدام عذو:8: methanol ) 140 م( كسائل شطف. حصيلة الناتج 0 مجم (77/). FAB-MS: (m+1) = 690 (m/z) 1 مثال مرجعي رقم )09( MenOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) MenOOCH,Br (V) ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم 7 )١( السابق من ٠١( ملي مول) VY) s Men OH ملي مول) bromoacetyl chloride حصيلة yo الناتج 0 مجم )70%( MenOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (Y) تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم (F) ١ السابق من YY) مجم؛ ١ ملي H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Ph(4-OMe) (Use (راجع مثال رقم (Y) t+ TYA
AY —_ _ السابق) 5 )£17 مجم؛ 1,0 ملي Men OOCCH:Br (Use (من الخطوة )1( السابقة). حصيلة الناتج ك7 مجم )72( FAB-MS: (m+1) - 718 (m/z) مثال مرجعي رقم ) ٠ 1( tBuOOCCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr ٠ السابق من (9) ١ ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم (Y) © (راجع المثال رقم H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr ملي مول) + AVY مجم OVO) مجم ٠١١ حصيلة الناتج . t-butyl bromoacetate{Js— ملي ٠.١٠ came VAT) 5 السابق) (YY) FAB-MS: (m+1) = 572 (m/z) ٠ :)11( مثال مرجعي رقم
MenOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم \ )*( السابق من
Men ملي مول) ٠,46 و(4,» جرام» H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ملي مول) ٠,7١ al a +)
AYA) مجم ١77 السابق). حصيلة الناتج )١( 09 (راجع المثال رقم 00001139 Vo
FAB-MS: (m+1) = 702 (m/z)
TYA
- يم - مثال مرجعي رقم (617): BnOOCCH-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NOy) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-CO0-Bn(4-NO>) (1) ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )١( السابق من )1,0 جرام» YA ملي مول) (Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H ر(؟ Y مل) NaOH ¥ مولار 5 0A) مجم 1,4 ملي مول) -benzyl chloroformate 4-3102. حصيلة الناتج ٠,١ FAB-MS: (m+1) = 651 (m/z) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO,) )7( \ ثم تحضير مركب العنوان الفرعي المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في JE رقم ¢ (Y) السابق من ٠,7( جرام؛ 7,١7 ملي H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NOy) (Use (مسن الخطوة ) \ ( السابقة). حصيلة الناتج ١ مجم ) 9 7( FAB-MS: (m+1) = 551 (w/z) BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO,) (¥) \o ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )9( السابق من v0) جرام؛ ١868 ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NOy) من الخطوة (Y) السابقة و(١٠ امج d+ ملي مول) ‘benzyl bromoacetate FAB-MS: (m+1) = 699 (m/z) TYA
:)17( مثال مرجعي رقم
EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO,) السابق من (7) ١ المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم and ثم TY مول) (52-000-3:)4-102-»غ-اع0 (11-08 (راجع مثال رقم hor +, VA مجم YY) حصيلة الناتج ؛؛ مجم ethyl bromoacetate ملي مول) ١47 «lg Se £V) 5 السابق) )١( ٠ (1) A) 'H-NMR: (300 MHz; CDCl) . 5.9.55 (bs, 1H), 8.50 (bt, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (bs, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.65-4.40 (AB part of
ABX spectrum, 2H), 4.18-4.04 (m, 5H), 3.27-3.15 (AB-spectrum, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.00-0.95 (m, 16H). ١ 7 ( مثال مرجعي رقم
PrIC(0O)CH,O00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
PrIC(O)CH,OH )١( ملي AY «J A) 52,5-dioxo-1,4-dioxane ملي مول) ١١7 تم إرجاع مخلوط من (؟ جرام؛ lias الفائض بواسطة التبخير. pyrrolidine ساعة واحدة. تمت إزالة sad pyrrolidine مول) Veo (799) الناتج ؛.؟ مجم
FAB-MS: (m+1) = 130 (m/z) كأ
—- a. - PrlC(O)CH,00CCH,Br )7( تمت إضافة )17+ جرام؛ YY ملي مول) bromoacetyl bromide قطرة قطرة في درجة صفرام إلى محلول من ( 0% 7,١ plo ملي مول) PriC(O)CH,0H (مسن الخطوة )١( السابقة في )0 DMF (Je) تم تقليب خليط التفاعل لمدة ١, ساعة في درجة صفرام ولمدة ° ؟* ساعات في Aa حرارة الغرفة. Canal إضافة )9 ال جرام؛ أ ملي مول) bromoacetyl bromide إضافي وتم تسخين خليط التفاعل إلى a Avda وتقليبه في درجة . (7 ١ ) مجم YY. ساعة وتركيزه. حصيلة الناتج ١١ حرارة الغرفة لمدة
FAB-MS: (m+1) = 252 )/2(
PriC(0)CH,O0CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (9 السابق من (9 ١ رقم JE ثم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في ٠. ملسي مول) ١١7 cana V+ +) 5 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z مول) la V مجم؛ OAL) (71 ٠ ) )1ط (من الخطوة ) ْ( السابقة). حصيلة الناتج ف مجم 0( 0211:0007
H-NMR. (500 MHz; CDCI3) . 8.9.66-9.42 (bs, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.03-7.93 (d, 2H), 7.89-7.66 (bs, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.45-7.25 (m, SH), 5.20 (s, 2H), 4.98-4.92 (dd, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.62, 4.58 (AB spectrum, 2H), 4.26-4.05 (m, 3H),3.47-3.16 (m, Vo 6H), 2.95 (d, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 16H)
TYA
:)16( مرجعي رقم Jie (2-Me)BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NOy)
Oe السابق )©( ١ تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١“ (راجع المثال رقم H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO,) ملي مول) +, A+ مجم 001) (راجع مثال رقم 2-(methyl)benzyl bromoacetate السابق) و(؛ 77 مجم؛ 373 ملي مول) (Y) © (73%) مجم OYA السابق). حصيلة الناتج )١( ©"
I H-NMR (400 MHz, CDCI3) . 5.9.34 (bs, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.72 (d, 0 748 (d, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 25D), 4.81 (dd, 1H), 4.45-4.34 (AB part of ABX spectrum, 2H), 4.04-3.97 (q, 1H), 3.93-3.86 (q, 1H), 3.27-3.17 (AB spectrum, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), \ 1.91-1.84 (bd, 1H),1.71-1.39 (m, SH),1.19-0.84 (m, 4H). (1) مثال مرجعي رقم
MeOOCCH;-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Et السابق من (9) ١ لمش وح في المثال رقم J تم 3 تحصير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء
VY) (Y) 4 (راجع المثال رقم Hy-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Et ملي مول) 14 (aaa Yeo) ٠ .)457( مجم ١848 حصيلة الناتج methyl bromoacetate ملي مول) VAY cana
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z)
TYA
Y _ 9 _ مثال مرجعي رقم (TV) (nPr),NC(0)CH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO,) (nPr),NC(O)CH,00CCH,C! (1) تم تقليب مخلوط من YEE) مجمء ٠,97 ملي (0Pr)NC(O)CHOH (J se (راجع المثال رقم VY )١( oo السابق) و(١77 ١,77 cane ملي مول) bromacetyl chloride في درجة حرارة الغرفة لمدة VY ساعة. تم صب المخلوط في NaHCO; مائي واستخلاصه بواسطة -methylene chloride تم غسل الطور العضوي بواسطة ,121150 Y) ,+ مولار) مائي ومحلول ملحي وتجفيفه vo pS fis FAB-MS: (m+1)=237(m/z) H-NMR: (400 MHz, CDCL;) 584.82 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31-3.26 (t, 2H), 3.10-3.15 ' (t, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.97-0.86 (m, 6H) ١ (nPr);NC(O)CH,O00CCH,~(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO,) (¥) تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ )1( السابق من ١317 cane YET) ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NOy) (راجع المثال رقم 1١ (Y) السابق) 5 )111 cama 148 ملي مول) (MPr)NC(O)CH00CCHCL (من الخطوة )١( \o السابقة). حصيلة الناتج كم مجم ا 7 FAB-MS: (m+1) = 750 (n/z) أ
ay - - مثال مرجعي رقم (TA) (2-Me)BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH;00C tBu تم تحضير المركب المذكور بصورة مشابهة للإجراء المشروح في المثال رقم ١ (©) من PAV) مجم؛ ١7/١ ملي مول) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CtBu (راجع المثقال رقم VY )0( ٠ السابق) YV0)5 مجم؛ AN + ملي مول) 2-(methyl)benzyl bromoacetate (راجع JU) رقم "؟ )١( السابق). حصيلة الناتج YY مجم (77,5). FAB-MS: (m+1) = 692 (m/z) مثال رقم ) 3 3 تم اختبار كل مركبات الأمثلة ١ إلى TA في اختبار أ السابق ووجد أن كلها تبدى قيمة TCsoTT ٠ أكثر من ١ ميكرومولار uM (بمعنى أنها كانت غير فعالة في حد ذاتها لل thrombin بمقارنة المثبط الفعال HOOC-CH,-( R )Cgl-Aze-Pab-H والذي يبدى ICsTT بمقدار 0,0٠ ميكرو (muM JY se مثال رقم ) (v ٠ : تم اختبار مركبات الأمثلة ١ إلى 68 في اختبار واحد أو اختبارين أو كل الاختبارات ب وجب ve و/أو د السابقة؛ ووجد أن كلها تبدى متاحية حيوية عن طريق الفم و/أو عن طريق غير معوي في الفأر عندما يكون المثبط الفعال (HOOC-CH,-®Cgl-Aze-Pab-H إما كحمض حر free acid و/أو واحد as one أو أكثر more ester منه. تأسيسا على أنه يتم تكوين HOOC-CH,-(R)Cgl- Aze-Pab-H في Ql تم حساب الإتاحة الحيوية طبقاً للصيغة المشروحة في اختبار ب و/أو اختبار ح طبقاً للوضع.
م4 - قائمة الاختصارات: اعم weit] ام حامس ااا butyl = Bu cyclohexylglycine = لون ااا er ©
DCC
DMAP ae aban | mon]
IE كا I 4-aminomethyl-1-(N-benzyloxycarbonylamidino) = me Me (amino-hydroxyiminomethyl) benzene meee كا
يكون للبوادئ Sgn و1 و معانيها المعتادة: عادي وأيزو وثنائي وثلاثني . تعني البوادئ في طيف الرنين النووي المغناطيسي dss و؛ و» by مفرد؛ وثنائي؛ وثلاثي؛ ورباعي؛ وعريض على الترتيب. يكون التوزيع الفراغي للأحماض الأمينية amino acids هو (S) إذا لم يذكر خلاف ذلك. TYA
Claims (1)
- an — - عناصر الحماية -١ ١ مركب من الصيغة ([)؛ Y م R'O(0)C-CHy-(R)Cgl-Aze-Pab-R> 7 حيث: ¢ نع —A'C(O)OR* J —A'C(ONRHR® J — R® La © اخ تمثل alkylene من ؛ R? 4 (والتى تحل محل (saa) ذرات hydrogen في وحدة amidino في (Pab-H تمثل J OH 7 كعرمبعه. A تج تمثل آل أى Crp alkyl أو alkylphenyl در (حيث يمكن أن يكون في a المجموعة الأخيرة استبدال بواسطة Cig alkyl ء و alkoxy مه + أو nitro ٠١ أ ¢(halogen 4R* ١١ دع - كل على حدة - يمثلان alkyl J H م أى phenyl » أى naphthyl - 2؛ VY أو حينما تمثل ل مجموعة —A'C(ONRYHR® مع ذرة nitrogen التي يرتبطان VY بها ¢piperdi 0 pyrrolidinyl (Maw ٠ كج تمثل alkyl جر « أو phenyl ¢ أو naphthyl - 2 (يمكن أن يكون في أي منها Yo استبدال اختياري بواسطة (halogen Cr alkyl ¢ ١ : أو ملح مقبول صيد لانياً منه؛ حيث Aze «cyclohexyglycine Cgl Jad تمثنل.1-amidino-4-aminomethylbenzene Ji Pab 5 S-azetidine-2-carboxylic acid VY ١ 7- مركب من الصيغة ()؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث لم تمثل Cis alkylene Y حينما اج تمثل A'C(ONRHR® -. TYA_ av —\ ¥ - مركب من الصيغة )1( lig لعنصري الحماية رقم )١( أو رقم (7)؛ حيث لج Y تمثل H أى Crgalkyl حينما ل A'CONRHR® Jac -.١ ؛ - مركب من الصيغة (I) وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم Y ()» حيث ثثج تمقثل alkyl من أى Cy cycloalkyl حيتما لع هفل v تمع تررم لم -.١ 0 مركب من الصيغة (I) وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم Y (7) حيث RY و ع كلاهما pyrrolidinyl حينما تكون R' هي A'COINRHR®١ ١ - مركب من الصيغة (1)؛ وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم (7) إلى رقم Y (6) حيث آم تمثل alkylene مره و RY تمثل H أر alkyl من رثع قحقل Crs Cs cycloalkyl of alkyl v » أو sR? نع تمثل كلاهما pyrrolidinyl\ " - مركب من الصيغة (1)؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث Ay تمثل Cis alkylene Y حينما R! تمثل A'C(O)OR* -.RY حيث oY) أو رقم )١( مركب من الصيغة (1)؛ وفقاً لعنصري الحماية رقم - A ١ .- A'C(0)OR* هي R' حينما تكون Cig alkyl تمثل YA حيث oA) أو رقم (Y) مركب من الصيغة (1)؛ وفقاً لعنصري الحماية رقم 4 ١ Craalkyl هي R* حينما تكون Cys alkylene تمثل Y TYAap - - ٠١ ١ - مركب من الصيغة (1)؛ Uy لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث 83 تمثل 11 و Cry alkyl Y | (وهذه المجموعة الأخيرة يمكن أن تكون مستقيمة؛ أو حينما يكون هناك و عدد كاف من carbon atoms ؛ يمكن أن تكون متفرعة و/أو حلقية جزئيا أو حلقية) ¢ أو Cis alkylphenyl (وهذه المجموعة الأخيرة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري؛ 2 ويمكن أن تكون مستقيمة؛ أو - حيتما يكون هناك عدد كاف من carbon atoms 1 - يمكن أن تكون متفرعة)؛ حينما ل RJ ١ \ - مركب وفقاً لعنصري الحماية رقم )١( أو رقم )10( حيث JH Jar! Cryo alkyl 7 مستقيم» alkyl of .و متفرعة؛ أو Cup alkyl حلقية جزئياء أو Cypalkyl v حلقية؛ أى Cs alkylphenyl مستقيمة بها استبدال اختياري؛ أو بن alkylphenyl ¢ متفرعة بها استبدال اختياري. ١ ١ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )11( حيث 8 تمثل Cr allyl مستقيمة؛ Y أو alkylphenyl 5) » Coo cycloalkyl © مستقيمة بها استبدال اختياري. ١ ١ - مركب من الصيغة oT) وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم Y )9( حيث 182 تمثل OH ١100 ١ - مركب من الصيغة ()؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم R® dus (VY) Y تمثل phenyl بها استبدال اختياري أو alkyl © (وهذه المجموعة Y الأخيرة يمكن أن تكون مستقيمة أو - حينما يكون هناك عدد كاف من carbon atoms - يمكن أن تكون متفرعة أو حلقية أو حلقية جزئياًء Sai a 050 fs ° غير مشبعة) حينما R? تمثل 00220(87. YA١ ١ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ) R® Cua ¢ ( ٠ تمثل phenyl بها Ah ال Y اختياري» أو Cpqalkyl مستقيمة؛ أى Cig alkyl متفرعة أو cis-oleyl ١ 1 - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ) Yo ( ‘ حيث R® تمثل Cia alkyl مستقيمة أو Cy alkyl Y متفرعة. ١١7 ١ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم )١١( أو من رقم )١( 7 إلى رقم (V7) حيث حينما لج تمثل و 3 Cis alkylphenyl Ji بها Jan v اختياري تكون مجموعة الاستبدال الاختيارية هي alkyl يرن VA \ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (VY) حيث تكون مجموعة الاستبدال همي.methyl Y ١ 4 - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون عبارة عن Me OOCCH; - (R) Cgl - Aze - Pab - OOCPh Y و (nPr); NCO CH, OOCCH, ~ (R) Cgl - Aze — Pab - OH v و ChN HCOCH,00CCH, — (R ) Cgl - Aze — Pab — OH ¢ و (R) Cgl - Aze — Pab — OAc © - 210000 و HOOCCH; —(R) Cgl - Aze — Pab — O — cis ~ Oleyl 1 و ٠ ١ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يكون ل EtOOCCH; — (R) Cgl - Aze — Pab - OAc TYA— ا "١ \ - مركب من الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية )١( مع الأخذ في الاعتبار Y الشروط الإضافية المتمثلة في أن AICOOR! Jaa YR وأن SRY تع لا يمثلان id كل على حدة — ‘H وأن مج لا تمثل C 1-17 alkyl ¢ حينما R? يمثل.OC(O)R® ¢ YY \ = مركب من الصيغة )1( وفقاً لعخصر الحماية )1 حيث RY تمثل —A'C(O)OR Y و 8 و ع يمثلان - كل على حدة - ¢H و Crp alkyl Jaa RS v حينما تكون .OC(OR® R? YY ١ - صيغة صيدلانية pharmaceutical formulation تشتمل على مركب من 3 صيد لانياً منهاء في خليط مادة مساعدة adjuvant أو مخففة diluent أو حاملة carrier ¢ مقبولة صيدلانياً. TE ١ - مركب من الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى (TY) 7 أو ملح مقبول صيد لانياً منه للاستخد ام كمركب صيد لاني . YO ١ - مركب من الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى (TY) »> أو ملح مقبول صيدلانياً منه للاستخدام في علاج Ala تتطلب تثبيط thrombin ١ \ - مركب من الصيغة (I) كما هي معرفة في أي من عناصر الحماية من رقم )١( Y إلى (77)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في علاج YA— \ ٠ \ —_—v التجلط. YY ١ - مركب من الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم )١( إلى (YY) Y أو ملح مقبول صيدلانياً die للاستخدام كمضاد للتجلط. TA ١ - استخدام مركب من الصيغة )1( Ts لأي من عناصر الحماية من رقم )١( ل إلى (77)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منها للاستخدام كمكون فعال في تصنيع عقار 7 لعلاج حالة تتطلب تقشيط thrombin ١ 4 - الاستخدام المذكور وفقا لعنصر الحماية رقم A) ¥ ( ¢ حيث تكون الحالة هي Y التجلط. ١ © - استخدام مركب من الصيغة )1( وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم )1( ¥ إلى ) Y Y ( ¢ أو ملح مقبول صيد لانياً منها للاستخد al كمكون فعال في تصنيع مادة v مضادة للتجلط. ©١ ١ - الاستخدام المذكور في عنصر الحماية رقم (TA) حيث تكون الحالة هي Y القابلية الشديدة للتجلط Hypercoagulability في الدم والأنسجة. TY ١ - استخدام مركب الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم Y (١)؛ كعقار أولي. YY ١ — عملية لتحضير مركب الصيغة (I) تشتمل على الآتي:ENEY (أ) بالنسبة لمركبات الصيغة )1( التي فيها R? تمثل 011؛ تفاعل المركب المناظر ¥ من الصيغة (I) حيث R? تمثل R® 5 OC(OR® كما هي معرفة في عنصر الحماية ¢ رقم )1( مع alkoxide base ¢ © (ب) بالنسبة لمركبات الصيغة (I) التي فيها R? تمثل 011؛ تفاعل مركب يناظر , مركب الصيغة )1( حيث R? تمثل C(O)OR” 5 لع تمثل naphthyl - 2 « و phenyl « 7 و Cys alkylphenyl (وهذه المجموعات الثلاثة الأخيرة يمكن أن يكون بها استبدال A اختياري ب alkoxy ¢ Crs alkyl من « أى nitro أ (halogen أى Crp alkyl q (وهذه المجموعة الأخيرة يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب Crs alkoxy 5¢ acyloxy Ve يرن (halogen مع hydroxylamine أو ملح إضافة حمض منه. ١١ (ج) تفاعل مركب مناظر من الصيغة )1( H-(R)Cgl-Aze-Pab-R* (II) VY AT حيث R? وفقاً لعنصر الحماية رقم )1( مع مركب من الصيغة (TIT) Ve رلته R'O(0)C-CH,-L! Vo حيث GL! مجموعة تاركة و RY وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ | (د) بالنسبة لمركبات الصيغة (I) والتى فيها RY تمثل H و 187 تمثل OH ؛ تفاعل لل مركب مناظر من الصيغة (I) حيث لج تمثل alkyl مج alkylphenyl § من و R? YA تمثل 011 مع قاعدة؛ 4 | (ه) بالنسبة لمركبات الصيغة )1( والتى فيها !© تمثل OCO)R® و WSR’ هي Yo معرفة في عنصر الحماية رقم (١)؛ تفاعل مركب مناظر من الصيغة (1) حيث 82 ١ تمثل OH مع مركب من الصيغة (IV) R°C (0) - 0 ~C(O) R® (Iv) YY YY أو مركب له الصيغة (V) R® C (0) Hal 7) Y¢TYA- سل -Yo حيث Bro Cl Ji Hal وفي كلتا الحالتين ؛ تكون RE وفقا لعنصر الحماية رقم 0 (١)؛ oo TV (و) بالنسبة لمركبات الصيغة 1 حيث لي Jad كز راث R 5 OCOR’ Jaa YA وفقآً لعنصر الحماية رقم (١)؛ تفاعل مركب مناظر من الصيغة (VI) (0)C CH; - (R)Cgl - Aze - Pab - R* (V1) Yq 210 Ye حيث ا تمثل مجموعة واقية عبارة عن إستر لحمض غير ثابت؛ و RY تمثل © 00088 حيث “20 وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ مع حمض؛ YY (ز) بالنسبة لمركبات الصيغة (1) حيث RY تمثل RP و alkyl BR? ود أو YY الجدعططاااة :© و 82 تمثل «OH أسترة متبادلة للمركب المناظر من الصيغة (VID) Y¢ R'*0(0)C-CH,-(R)Cgl-Aze-Pab-R> (VID) ve نط حيث R™ تمثل مجموعة alkyl ودر أى Ci alkylphenyl أخرى غير تلك التي ب تكونت أو مجموعة استبدال عبارة عن alkyl غير محددة الموضع و R? تمثل . OH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600556A SE9600556D0 (sv) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | New prodrugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA96170499B1 true SA96170499B1 (ar) | 2006-03-15 |
Family
ID=20401401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA96170499A SA96170499B1 (ar) | 1996-02-15 | 1996-12-15 | عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA96170499B1 (ar) |
| SE (1) | SE9600556D0 (ar) |
-
1996
- 1996-02-15 SE SE9600556A patent/SE9600556D0/xx unknown
- 1996-12-15 SA SA96170499A patent/SA96170499B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9600556D0 (sv) | 1996-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7354905B2 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| Bajusz et al. | Highly active and selective anticoagulants: D-Phe-Pro-Arg-H, a free tripeptide aldehyde prone to spontaneous inactivation, and its stable N-methyl derivative, D-MePhe-Pro-Arg-H | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| PT640617E (pt) | Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos | |
| GB2085444A (en) | Novel Anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5274098A (en) | Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them | |
| EP0518672A2 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| EP0518675A2 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| SA96170499B1 (ar) | عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors | |
| AU706350C (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| JP3580535B2 (ja) | トロンビン阻害剤のプロドラッグ | |
| IL45776A (en) | Thiamphenicol derivatives their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0431972A2 (en) | Macrocyclic lactones having renin inhibiting properties |