CZ298709B6 - Peptidové deriváty, zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek s jejich obsahem a jejich použití - Google Patents
Peptidové deriváty, zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek s jejich obsahem a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298709B6 CZ298709B6 CZ0177098A CZ177098A CZ298709B6 CZ 298709 B6 CZ298709 B6 CZ 298709B6 CZ 0177098 A CZ0177098 A CZ 0177098A CZ 177098 A CZ177098 A CZ 177098A CZ 298709 B6 CZ298709 B6 CZ 298709B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- cycloalkyl
- cgl
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 179
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 125
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 105
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010088365 B6 peptide Proteins 0.000 claims 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 24
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 31
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 31
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 22
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 13
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJKXDBJODKLHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dipropylacetamide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CO PJKXDBJODKLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEXVWKYUAMNKL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoic acid;silver Chemical compound [Ag].CC(C)(C)C(O)=O AKEXVWKYUAMNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJNPVJJELYACEU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-yl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1 FJNPVJJELYACEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- JTYINBWQGXHZLX-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1CCCCC1 JTYINBWQGXHZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDSGYFPSSUCGMN-UHFFFAOYSA-N cyclooctyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC1CCCCCCC1 BDSGYFPSSUCGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N propyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CBr ISYUCUGTDNJIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- OQBWWGAZPIETLY-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methyl 2-bromoacetate Chemical compound CC1=CC=CC=C1COC(=O)CBr OQBWWGAZPIETLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAVJDKJZLNWEKR-UHFFFAOYSA-N 1-acetyloxyethyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C(C)(=O)OC(C)OC(=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] RAVJDKJZLNWEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZDMLDFGJIDRH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(C)C1=CC=CC=C1 XSZDMLDFGJIDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQPFVACLOCTHM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 4-nitrobenzoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RZQPFVACLOCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIBTVJYYZLBVGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C)(Br)C(O)=O SIBTVJYYZLBVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGASOMXIXDOHAV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-cyclooctylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1CCCCCCC1 MGASOMXIXDOHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCFWIDZNLCTMF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1 BDCFWIDZNLCTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRAGSWAXLITLDH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)OCC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] HRAGSWAXLITLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPYCJIHRKEGOL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)OCC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O BEPYCJIHRKEGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- GHQSQDBLOJIYFU-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC=C(C=C1)C(=NO)N.NCC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1 Chemical compound NCC1=CC=C(C=C1)C(=NO)N.NCC1=CC=C(C(N)=NO)C=C1 GHQSQDBLOJIYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- KHGOQBXPPQSAHA-UHFFFAOYSA-N [N]C(N)=N Chemical compound [N]C(N)=N KHGOQBXPPQSAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N azanium;acetonitrile;acetate Chemical compound [NH4+].CC#N.CC([O-])=O XORXDJBDZJBCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(aminomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYFHKIKTFUMHZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1CCCCC1 OJYFHKIKTFUMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 108010080528 fibrinogen Aalpha Proteins 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- KBMPQWSUPOFZAC-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc(cc1)C(=O)OCI KBMPQWSUPOFZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Jsou popsány peptidové deriváty obecného vzorce R.sup.1.n.O(O)C-CH.sub.2.n.-(R)Cgl-Aze-Pab-R.sup.2.n., kde substituenty mají specifický význam, jejich farmaceuticky vhodné soli, zpusoby jejich prípravy, farmaceutické prostredky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu léciva a pro ošetrování stavu, kdy je žádoucí inhibice thrombinu, pro použití pri ošetrování thrombózy a pro použití jako antikoagulant.
Description
Vynález se týká dále popsaných peptidových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků sjejich obsahem ajejich použití pro výrobu léčiva a pro ošetřování zdravotně nežádoucích stavů.
Dosavadní stav techniky
Koagulace krve je klíčivý proces zahrnutý jak v hemostázi (to je prevence ztráty krve z poškoze15 né cévy), tak thrombóze (to je vytváření krevních sraženin v cévách, vedoucí někdy k ucpávání cév).
Koagulace je výsledkem složité řady enzymatických reakcí. Jedním z konečných stupňů této řady reakcí je konverze proenzymu prothrombin na aktivní enzym thrombin.
Je známo, že thrombin má centrální úlohu při koagulaci. Aktivuje krevní destičky, což vede k agregaci destiček, převádí fibrinogen na fibrinové monomery, které spontánně polymerují na fibrinové polymery a aktivuje faktor XIII, který následně zesíťuje polymery za vzniku nerozpustného fibrinu. Kromě toho thrombin aktivuje faktor V a faktor VIII, co vytváří „pozitivní zpětnou vazbu“ generace thrombinu z prothrombinu.
Dalo by se proto očekávat, že efektivní inhibitory thrombinu inhibicí agregace krevních destiček a vytvářením a zesítěním fibrinu vykazují antithrombotickou aktivitu. Kromě antithrombotické aktivity by se dala očekávat podpora účinné inhibice mechanismu pozitivní zpětné vazby.
Vývoj nízkomolekulámích inhibitorů thrombinu popsal Claesson (Blood Coagul. Fibrin., 5, str. 411, 1994).
Blombáck a kol. (J. Clin. Lab. Invest. 24, doplněk 107, 59, 1969) popisuje inhibitory thrombinu na bázi aminokyselinové sekvence umístěné kolem místa štěpení pro fibrinogenové Aalfa řetězce. Z diskutovaných aminokyselinových sekvencí se doporučují tripeptidová sekvence Phe-ValArg jako nejúčinnější inhibitor.
Nízkomolekulámí thrombinové inhibitory na peptidové bázi jsou popsány například v paten40 tovém spise US 4 346 078, v mezinárodních zveřejněných přihláškách vynálezu číslo WO 93/11152, WO 94/29336, WO 93/18060 a WO 95/01168 a v evropských zveřejněných přihláškách vynálezu číslo 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642 a 601459.
Nověji byly popsány inhibitory thrombinu na bázi derivátů peptidu ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 0 649317 a v mezinárodních zveřejněných přihláškách vynálezu číslo WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 a WO 94/29336.
Obzvláště v mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu číslo WO 94/29336 se popisuje derivát obecného vzorce
RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, kde znamená Ra atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí55 ku.
-1 CZ 298709 B6
Jakkoliv je známo, že tyto aktivní sloučeniny vykazují výraznou antithrombinovou aktivitu, bylo by stále vhodné zlepšit jejich farmakokinetické vlastnosti jak při orálním, tak při parenterálním podávání, přičemž takováto žádoucí zlepšení zahrnují:
a) zlepšenou absorpci z gastrointestinálního traktu se zřetelem na snížení intra a/nebo interindividuální variability se zřetelem na biologickou dostupnost účinných látek,
b) zploštění časového profilu koncentrace v plazmě (to je snížení píku koncentrace v plazmě v průběhu dávkovacího intervalu), se zřetelem na snížení nebezpečí poklesu mimo hranici terapeutického intervalu a vedlejších jevů způsobených koncentračním pikem, který je příliš vysoký (například krvácení) a příliš nízký (například vytváření thrombu) a
c) zvýšení doby působení účinných látek.
Kromě toho orální a parenterální podávání aktivních inhibitorů thrombinu může vést k nežádoucímu lokálnímu krvácení (například ve střevním lumenu nebo subkutánně) jakožto následek vysoké místní koncentrace.
Konečně orálního podávání aktivních inhibitorů thrombinu, které také inhibují trypsin a jiné sereinové proteázy v gastrointestinálním traktu, může mít přídavně vedlejší účinky včetně netrávení (například v případě, kdy je trypsin inhibován ve střevním lumenu).
Jakkoliv určité N-benzyloxykarbonylové deriváty shora zmíněných aktivních sloučenin byly rovněž označovány jako inhibitory thrombinu v mezinárodní zveřejněné přihlášce vynálezu číslo WO 94/29336, neuvádělo se, že by tyto deriváty mohly být užitečné jako prodrogy. Ve skutečnosti se v WO 94/29336 nikde nezmiňují vhodné prodrogy aktivních sloučenin.
Nyní se s překvapením zjistilo, že shora vytčené problémy mohou být zvládnuty podáváním sloučenin podle vynálezu, které jsou jako takové neaktivní, po orálním a/nebo parenterálním podání metabolizují v těle za vytváření aktivních inhibitorů thrombinu včetně inhibitorů shora uvedených.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou peptidové deriváty obecného vzorce I
RlO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (I) kde
R1 znamená skupinu -R3 nebo -A1C(O)N(R4)R5 nebo -A]C(O)OR4,
A1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2, který nahrazuje jeden z atomů vodíku v amidinové jednotce Pab-H, znamená hydroxy45 skupinu, skupinu obecného vzorce OC(O)R6, C(O)OR7 nebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo atomem halogenu,
-2CZ 298709 B6
R4 a R5 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsa5 huje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo v případě, kdy R1 znamená skupinu vzorce A'C(O)N(R4)R5, spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidylovou skupinu, ío R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 17 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 17 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupi15 nou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinou, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
R7 znamená skupinu 2-naftylovou, fenylovou, alkylfenylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinou, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo atomem halogenu, nebo R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupi35 nou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje mezi 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R9 znamená skupinu 2-naftylovou, fenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje mezi 4 a 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituována atomem halogenu, nebo R9 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Cgl znamená zbytek cyklohexylglycinu,
Aze znamená zbytek S-azetidin-2-karboxylové kyseliny a
Pab je odvozen od H-Pab-H, který má význam l-amidino-4-aminomethylbenzenu, za podmínky, že když
-3CZ 298709 B6
R1 znamená skupinu R3, R3 znamená skupinu benzylovou, methylovou, ethylovou, n-butylovou nebo n-hexylovou a R2 znamená skupinu vzorce C(O)OR7, potom R7 neznamená benzylovou skupinu, a j ej ich farmaceuticky vhodné sol i.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy shora vymezených peptidových derivátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená hydroxyskupinu, se nechává rea10 govat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu OC(O)R6, kde R6 má význam uvedený výše, s alkoxidovou zásadou,
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená hydroxyskupinu, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu C(O)OR7, kde R7 má význam uvedený výše, s hydroxylaminem nebo s jeho adiční solí s kyselinou,
c) nechává se reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (II) kde R2 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III
R1O(O)C-CH2-L1 (III) kde R1 má význam uvedený výše a L1 znamená uvolňovanou skupinu,
d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku a R2 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu C(O)OR7, kde R7 má shora uvedený význam, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu C(O)OR7, se zásadou,
e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu OC(O)R6, kde R6 má význam uvedený výše, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde
R2 znamená hydroxyskupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV
R6C(O)-O-C(O)R6 (IV) nebo se sloučeninou obecného vzorce V
R6C(O)Hal (V) kde Hal znamená vždy atom chloru nebo bromu a R6 má význam uvedený výše,
f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku a R2 znamená sku45 pinu C(O)OR6, kde R6 má význam uvedený výše, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce VI,
P’O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VI) kde P1 znamená skupinu chránící labilní ester kyseliny a R2 znamená skupinu C(O)OR6, kde R6 má význam uvedený výše, s kyselinou, nebo
g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinu R3, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém
-4CZ 298709 B6 podílu a R2 znamená hydroxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce C(O)OR7, kde R7 má význam uvedený výše, se nechává reagovat transesterifikační reakcí sloučenina obecného vzorce VII,
RlaO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VII) kde Rla znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu odlišnou než se připravuje nebo alternativně labilní alkylový substituent a R2 má význam uvedený výše.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje peptidový derivát obecného vzorce I vymezený výše nebo některý z jeho dále popsaných výhodných forem nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným pomocným činidlem, ředidlem nebo nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž peptidové deriváty obecného vzorce 1 nebo některé z jejich dále popsaných výhodných forem nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčivo, pro použití při ošetřování stavů, kdy je žádoucí inhibice thrombinu, pro použití při ošetřování thrombózy, pro použití jako antikoagulantu, jakož i pro ošetřování stavů, při kterých je žádoucí inhibice thrombinu a zejména kde stavem je thrombóza.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití peptidového derivátu obecného vzorce I nebo některého z jeho dále popsaných výhodných forem nebo jeho farmaceuticky vhodné soli jakožto účinné látky pro výrobu antikoagulantu, pro výrobu léčiva pro ošetřování stavů, kdy je žádoucí inhibice thrombózy, zejména kde stavem je thrombóza nebo kde stavem je hyperkoagulace v krvi a ve tkáni.
Dále se uvádějí podrobnější údaje týkající se předmětného vynálezu, jakož i srovnávací údaje.
Peptidový derivát obecného vzorce I, některá z jeho dále popsaných výhodných forem nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou v popise tohoto vynálezu označovány nadále také jako „sloučenina podle vynálezu“.
Výrazem „prodroga“ je vždy míněn prekurzor léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomemí formy a směsi jsou zahrnuty do rozsahu předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou proto vykazovat optický a/nebo diastereoizomerismus. Všechny diastereomery se mohou oddělovat o sobě známými způsoby například chromatografií nebo frakcionovanou krystalizací. Různé stereoizomery se mohou izolovat separací racemické nebo jiné směsi sloučenin o sobě známými způsoby například frakcionovanou krystalizací nebo chromatografií HPLC. Nebo se žádané optické izomery mohou připravovat reakcí vhodných opticky aktivních výchozích látek za podmínek, které nevedou k racemizaci nebo epimerizaci, nebo derivatizací například homochirální kyselinou s následným oddělením diastereomemích derivátů o sobě známými způsoby (například HPLC, chromatografií na oxidu křemičitém). Vynález zahrnuje všechny možné stereoizoméry.
Vynález se také týká použití sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, shora popsané avšak bez platnosti výjimky, jakožto prodrogy.
Alkylové skupiny symbolu R3, R4, R5, R6, R7 a R9 mají lineární řetězec nebo, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, nebojsou cyklické nebo parciálně cyklické, nasy55 cené nebo nenasycené, přerušené atomem kyslíku a/nebo substituované nebo zakončené hydro-5CZ 298709 B6 xylovou skupinou za podmínky, že hydroxylová skupina není vázána na sp2 atom uhlíku nebo na atom uhlíku, který přiléhá k atomu kyslíku.
„Parciálně cyklickými alkylovými skupinami“ se míní skupiny jako například CH2Ch.
Alkylové skupiny symbolu R8 a R3, R6 a R7 jsou popřípadě substituovány, mají lineární řetězec nebo, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, jsou nasycené nebo nenasycené a/neb jsou přerušené atomem kyslíku.
Alkylové podíly alkylfenolových skupin symbolu R3 a R7 mají lineární řetězec nebo, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec a/nebo jsou nasycené nebo nenasycené.
Alkylenové skupiny symbolu A1 mají lineární řetězec nebo, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec a/nebo jsou nasycené nebo nenasycené.
Alkoxyskupiny symbolu R9 a R3, R7 a R9 jsou popřípadě substituovány, mají lineární řetězec nebo, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec a/nebo jsou nasycené nebo nenasycené.
Acyloxyskupiny symbolu R7 a R9 jsou popřípadě substituovány, mají lineární řetězec nebo, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec a/nebo jsou nasycené nebo nenasycené.
Používané zkratky mají následující význam:
Ac ag
Aze
Boc (Boc)2O
Bn
Bu
Cgl
Ch
DCC
DMAP
EDC
Et
EtOH
EtOAc
Ph h
HC1
H-Pab-H
H-Pab-Z
HPLC
K2CO3
Me
Men
Pab-OH
Piv(aloyl)
Pr
Prl
RPLC acetyl vodný
S-azetidin-2-karboxylová kyselina terc.-butyloxykarbonyl di-terc.-butyloxykarbonyl benzyl butyl cyklohexylglycin cyklohexyl dicyklohexylkarbodiimid
N,N-dimethylaminopyridin l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid ethyl ethanol ethylacetát fenyl hodiny kyselina chlorovodíková
-am i di no-4-am i nomethy 1 benzen
4-aminomethyl-l-(N-benzyloxykarbonylamidino)benzen vysokovýkonnostní kapalinová chromatografie uhličitan draselný, bezvodý methyl (1 R,2S,5R)-menthyl
4-aminomethylbenzamidoxim (4-aminomethyl-l-(aminohydroxyiminomethyljbenzen)
2,2-dimethylacetyl propyl
N-pyrrolidinyl reverzní fázová vysokovýkonnostní kapalinová chromatografie
-6CZ 298709 B6
TFA trifluoroctová kyselina
THF tetrahydrofuran
Z benzyloxykarbonyl
Prefixy n, s, i a t před chemickými názvy mají o sobě známý význam: normální, iso, sekundární a terciární. V případě NMR spekter označení s, d, t, q a b znamenají singlet, dublet, triplet, kvartet a široký. Stechiometrie pro aminokyseliny je vždy (S), pokud není uvedeno jinak.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných s další podmínkou, že
a) R1 neznamená-A1 C(O)OR4,
b) R4 a R5 neznamenají na sobě nezávisle atom vodíku,
c) R6 neznamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce OC(O)R6.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
a) R1 skupinu-A1 C(O)OR4,
b) R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku,
c) R6 alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, jestliže R2 znamená skupinu obecného vzorce OC(O)R6.
Jestliže R1 znamená skupinu obecného vzorce -A*C(O)N(R4)R5, jsou výhodnými sloučeniny kde znamená
A1 alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R4 a R5 pyrrolidinylovou skupinu.
Jestliže R1 znamená skupinu obecného vzorce -A’C(O)OR4, jsou výhodnými sloučeniny kde znamená
A1 alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jestliže R1 znamená skupinu R3, jsou výhodnými ty sloučeniny podle vynálezu, kde v obecném vzorci I znamená R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která má lineární řetězec nebo, pokud má dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, nebo je cyklická nebo parciálně cyklická, nebo znamená alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, která je popřípadě substituovaná a má lineární řetězec nebo, pokud má dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec.
Výhodnými jsou sloučeniny podle vynálezu, kde v obecném vzorci I znamená R2 hydroxylovou skupinu, skupinu OC(O)R6 (přičemž v takovém případě znamená R6 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, která má lineární řetězec nebo, pokud má dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, neboje cyklická nebo parci50 álně cyklická a/nebo nasycená nebo nenasycená), nebo R2 znamená skupinu OC(O)R7 (přičemž v takovém případě znamená R7 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná, má lineární řetězec nebo, pokud má dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, nebo je cyklická nebo parciálně
-7CZ 298709 B6 cyklická a/nebo nasycená nebo nenasycená), nebo R2 znamená skupinu alkylfenylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, která je popřípadě substituovaná a má lineární řetězec nebo, pokud má dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, nebo R2 znamená skupinu C(O)OCH(R8)OC(O)R9 (přičemž v takovém případě znamená R8 atom vodíku nebo methylovou skupinu, R9 fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, kteráje popřípadě substituovaná, má lineární řetězec nebo, pokud má dostatečný počet atomů uhlíku, rozvětvený řetězec, neboje cyklická nebo parciálně cyklická.
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny podle vynálezu, kde v obecném vzorci I znamená
R1 atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, parciálně cyklickou alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou lineární alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, popří15 pádě substituovanou alkylfenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku v rozvětveném alkylovém podílu, nebo znamená skupinu obecného vzorce -A’C(O)N(R4)R5, kde znamená A1 alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R5 alkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 5 až 6 atomy uhlíku nebo R4 a R5 spolu dohromady pyrrolidinylovou skupinu nebo R1 znamená skupinu obecného vzorce -A’C(O)OR4, kde znamená A1 alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OC(O)R6 (přičemž v takovém případě zna25 mená R6 popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo cisoleylovou skupinu) nebo R2 znamená skupinu OC(O)R7 (přičemž v takovém případě znamená R7 popřípadě substituovanou a/nebo popřípadě nenasycenou lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou a/nebo popřípadě nenasycenou rozvětvenou alkylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu, nebo popřípadě substituovanou alkylfenylovou s 3 atomy uhlíku v rozvětveném alkylovém podílu), nebo R2 znamená skupinu C(O)OCH(R8)OC(O)R9 (přičemž v takovém případě znamená R8 atom vodíku nebo methylovou skupinu, R9 fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až atomy uhlíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo parciálně cyklickou alkylovou skupinu se 7 až atomy uhlíku).
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny podle vynálezu, kde v obecném vzorci I znamená
R1 lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo, popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu, ' · 6
R znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OC(O)R (přičemž v takovém případě znamená R6 lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku) nebo R2 znamená skupinu OC(O)R7 (přičemž v takovém případě znamená R7 popřípadě substituovanou lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 ato50 my uhlíku, nebo popřípadě substituovanou rozvětvenou alkylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu, nebo popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 3 atomy uhlíku v rozvětveném alkylovém podílu), nebo R2 znamená skupinu C(O)OCH(R8)OC(O)R9 (přičemž v takovém případě znamená R8 atom vodíku a R9
-8CZ 298709 B6 cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo parciálně cyklickou alkylovou skupinu se 7 až 8 atomy uhlíku).
Jestliže R1 znamená R3 a R3 znamená popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 5 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, je výhodným substituentem alkylová skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina.
Jestliže R2 znamená skupinu OC(O)R7 a R7 znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, jsou výhodnými substituenty atom halogenu, zvláště chloru a alkoio xyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupina.
Jestliže R2 znamená skupinu OC(O)R7 a R7 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, jsou výhodnými případnými substituenty alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupina a atom halo15 genu zvláště chloru.
Jestliže R2 znamená skupinu C(O)OR7 a R7 znamená popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, je výhodným případným substituentem nitroskupina.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny podle příkladu 1 až 68.
Jakožto výhodnější sloučeniny podle vynálezu se uvádějí:
-9CZ 298709 B6
EtOOCCH2-(J?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH =CH2;
nPrOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
řBuOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCHr(/?)Cgl-Aze-PabCOOEt;
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(K)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab~Z;
(nPr)2NC(0)CH2OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCHr(tf)CgI-Aze-Pab~COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3;
MeOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
MeOOCCH2-(7?)Cgl-Aze-Pab-OH;
EíOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-PabOH;
nPrOOCCH2-(K)Cgl-Aze-Pab-Z;
nPrOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
/PrOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab~OH;
zBuOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH2OOCCH2-(fl)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
HOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-O^-Oleyl;
Cyklooktyl~OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab~Z;
/BuCH2OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-Z;
(2-Me)BnOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH2OOCCH2-(7?)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH2(/?)Cgl-Aze-Pab-Z;
-10CZ 298709 B6
PhC(Me)2OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-Z;
(Mc^CHCíMe^OOCCHj-í/OCgl-Azc-Pab-Z;
BnOOCCH2-</?)CgI-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
ChCH2OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4OMe);
(2-Me)BnOOCCHr(/?)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
EtOOCCH2-(/?)Cgí-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCH2-(J?)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
/PrOOCCH2-(/?)CgI-Aze-Pab-COOCH2CH-CH2;
EtOOCCH2-(J?)Cgl-Aze-Pab-COO-íBu;
BnOOCCH2-(/?)Cgí-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-CQOCH2OOCCH2Ch;
EtOOCCH2-(/?)CgI-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
EtOOCCH2-(2?)Cgí~Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
BnOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
fBuOOCCH2-(/?)Cgi-Aze-Pab-COOCH2OAc;
MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(J?)Cgl-Aze-Pab-Z;
Mcn-OOCCH2-</?)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); a
E(OOCCH2-(7?)CgI-Aze-Pab-COOCH2CCJ3.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
- 11 CZ 298709 B6
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3;
BnOOCCH2-(/ř)Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
nPrOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-Z;
Cyklooktyl-OOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-Z;
EtOOCCH2-(/?)CgI-Aze-PabX:OOCH2OOCCh;
MeOOCCHr(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OH;
«PrOOCCH2-(tf)Cgl-Aze-Pab-OH;
íPrOOCCH2-(/?)CgI-Aze-Pab-OH;
BnOOCCHr(/?)Cgl-Aze-Pab-OH; and
EtOOCCH2-(/?)Cgl-Aze-Pab-OAc.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R2 hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu C(O)OR6, kde R6 má shora uvedený význam, s alkoxidovou zásadou (například s alkoxidem alkalického kovu), například při teplotě místnosti a v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například tetra10 hydrofuranu),
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R2 hydroxylovou skupinu, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu C(O)OR7, kde R7 má shora uvedený význam, s hydroxylaminem nebo s jeho adiční solí s kyselinou, například při teplotě místnosti a v přítomnosti vhodné zásady (například uhličitanu draselného nebo triethylaminu) a v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu nebo ethanolu),
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (II) kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R^OjC-CIh-L1 (III) kde R1 má shora uvedený význam a L1 znamená uvolňovanou skupinu, například skupinu halogenidovou jako bromidovou nebo skupinu alkylsulfonátovou například trifluormethylsulfonátovou, například při teplotě místnosti nebo zvýšené (například 40 °C) v přítomnosti vhodné zásady (například uhličitanu draselného) a ve vhodném organickém rozpouštědle (například v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu nebo v acetonitrilu),
d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku a R2 hydroxylovou skupinu, nebo skupinu C(O)OR7, kde R7 má shora uvedený význam, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2 hydro35 xylovou skupinu, nebo skupinu C(O)OR7, se vhodnou zásadou (například s alkoxidem
- 12CZ 298709 B6 alkalického kovu nebo s hydroxidem alkalického kovu) například při teplotě místnosti a v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například vody nebo methanolu),
e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu OC(O)R6, kde R6 má shora uvedený význam, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV
R6C(O)-O-C(O)R6 (IV) nebo se sloučeninou obecného vzorce V
R6C(O)Hal (V) kde znamená Hal vždy atom chloru nebo bromu a R6 má shora uvedený význam, například při teplotě místnosti a v přítomnosti vhodné zásady (například triethylaminu, pyridinu nebo
DMAP) a v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu),
f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku a R2 skupinu C(O)OR6, kde R6 má shora uvedený význam, se nechává reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce VI,
P1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VI) kde znamená P1 skupinu chránící labilní ester kyseliny, například tBu nebo Bn, a R2 skupinu C(O)OR6, kde R6 má shora uvedený význam, se vhodnou kyselinou (například s trifluor25 octovou kyselinou) například při teplotě místnosti a v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například methylenchloridu),
g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1, kde znamená R1 skupinu R3, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce C(O)OR7, kde R7 má shora uvedený význam, se nechává reagovat transesterifikační reakcí sloučenina obecného vzorce VII,
RlaO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (Vil) kde znamená Rla alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R2 má shora uvedený význam nebo znamená alternativní labilní alkylovou skupinu za o sobě známých podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou získat odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce VIII
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VIII) kde R2 má shora uvedený význam za o sobě známých podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce VI a VII se mohou připravovat obdobně jako je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1, R3 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IX
H-Pab-R2 (IX)
- 13CZ 298709 B6 kde má R2 shora uvedený význam, se sloučeninou Boc-Cgl-Aze-OH, například při teplotě místnosti v přítomnosti vhodného kopulačního systému, například EDC, vhodné zásady například DMAP a vhodného organického rozpouštědla, například dichlormethanu nebo acetonitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 hydroxylovou skupinu, se mohou připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 skupinu C(O)OR7 nebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9, s hydroxylaminem nebo sjeho adiční solí s kyselinou, například při teplotě místnosti v přítomnosti vhodné zásady (například uhličitanu draselného nebo triethylaminu) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu nebo ethanolu).
Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 skupinu C(O)OR7 nebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9, se mohou připravovat reakcí
Boc-(R)Cgl-Aze-Pat^H se sloučeninou obecného vzorce X
L2C(O)OR2a ( X) kde znamená L2 uvolňovanou skupinu (například halogen nebo fenolát) a R2a skupinu R7 nebo
CH(R8)OC(O)R9 a R7, R8 a R9 mají shora uvedený význam, například při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě než teplotě místnosti, v přítomnosti vhodné zásady (například hydroxidu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu).
Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 skupinu OC(O)R6 se mohou připravovat také reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV nebo V, shora definovanou, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodné zásady (například triethylaminu, pyridinu nebo DMAP) a vhodného organického rozpouštědla (například methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu).
Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 skupinu OC(O)R6 se mohou připravovat také reakcí
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H se sloučeninou obecného vzorce XI
R6C(O)-O-O-C(O)R6 (XI) kde R6 má shora uvedený význam, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného orga40 nického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu).
Sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 hydroxylovou skupinu, se mohou připravovat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce VIII, kde znamená R2 skupinu OC(O)R6 a R6 má shora uvedený význam, se vhodnou zásadou (například s alkoxidem alkalického kovu) například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu).
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou z literatury dobře známy a mohou se připravovat obdobnými způsoby, jako je shora popsáno. Například sloučeniny obecného vzorce IX, kde znamená
R2 skupinu C(O)OR7 nebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9 a R7, R8 a R9 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat reakcí H-Pab-H nebo jeho chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce X, shora definovanou, například při teplotě místnosti nebo při nižší teplotě než teplotě místnosti, v přítomnosti vhodné zásady (například hydroxidu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu).
- 14CZ 298709 B6
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H se může připravovat reakcí H-Pab-H nebo jeho chráněného derivátu se sloučeninou Boc-Cgl-Aze-OH, například způsobem shora popsaným pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VIII.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H se může také připravovat odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XII
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P2 (XII) kde znamená P2 chránící skupinu ortogonální k Boc za podmínek v oboru o sobě dobře známých.
Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V, X, XI a XII jsou buď obchodně dostupné, nebo jsou z literatury dobře známy, nebojsou připravitelné o sobě známými způsoby (například jak shora popsáno).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou izolovat z reakčních směsí o sobě známými způsoby.
Pro pracovníky v oboru je důležité, že se při shora popsaných způsobech funkční skupiny meziproduktů nemusí chránit chránícími skupinami.
Funkční skupiny, které je žádoucí chránit, jsou skupina hydroxylová, aminoskupina, amidinoskupina a skupina karboxylové kyseliny. Jakožto vhodné chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu se uvádějí skupina trialkylsilylová a diarylsilylová (například terc.-butyldimethylsilylová, tercbutyldifenylsilylová nebo trimethylsilylová) a skupina tetrahydropyranylová. Jakožto vhodné chránící skupiny pro skupinu karboxylové kyseliny se uvádějí skupina alkylová s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina benzylesterová. Jakožto vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu a amidinoskupinu se uvádějí skupina terc.-butyloxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová. Dusíky amidinoskupiny mohou mít jednu nebo dvě chránící skupiny.
Chránící skupiny se mohou odstraňovat o sobě známými způsoby, které jsou dále příkladně popsány.
Používání chránících skupin je zevrubně popsáno v publikaci „Protective Groups in Organic Chemistry“, J. W. F. McOmie, Plenům Press, 1973 a „Protective Groups in Organic Synthesis“,
2. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience, 1991.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, protože metabolizují v lidském těle na sloučeniny, které mají farmakologickou účinnost. Proto se označují jako farmaceutka a zvláště jako prodrogy.
Zvláště jakkoliv jsou sloučeniny podle vynálezu jako takové inaktivní na thrombin, metabolizují v těle na mocné inhibitory thrombinu, jak například dokládají následující testy.
Výrazem, že „sloučeniny podle vynálezu jako takové jsou inaktivní na thrombin“ se zde míní, že vykazují hodnotu IC50TT, stanovenou níže popsaným testem A, větší než 1 μΜ.
Očekává se proto, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné za podmínek, kdy je žádoucí inhibice thrombinu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto indikovány pro terapeutické a/nebo profylaktické ošetření thrombózy a hyperkoagulace v krvi a v tkáních zvířat včetně lidí.
Thromboembolická onemocnění, která se připomínají, zahrnují aktivovanou odolnost proteinu C, jako faktor V-mutace (faktor V Leiden) a mají vlastní nebo získanou deficienci v antithrombinu III, proteinu C, proteinu S, heparinového kofaktoru II. Jiné stavy, o kterých je známo, že jsou spojeny s hyperkoagulační schopností a thromboembolickými nemocemi, zahrnují cirkulující
- 15CZ 298709 B6 antiphospholipidové protilátky (Lupus antikoagulant) homocysteinemii, heparinem navozenou thrombocytopenii a defekty v fíbrinolýze. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné pro terapeutické a/nebo profylaktické ošetřování těchto stavů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále indikovány pro ošetřování stavů, kdy se projevuje nežádoucí nadbytek thrombinu bez znaků hyperkoagulace, například pro neurodegenerativní nemoce, jako je Alzheimerova nemoc.
Jako zvláštní případy, které přicházejí v úvahu, se uvádějí terapeutické a/nebo profylaktické ošet10 ření thrombózy cév a pulmonámího embolismu, arteriální thrombózy (například infarktu myokardu, nestabilní angíny, mrtvice na bázi thrombózy a periferální arteriální thrombóza) a systemický embolismus zpravidla z atria v průběhu arteriální fibrilace nebo z levé komory po transtěnovém myokardiálním infarktu.
Kromě toho se očekává, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné v profylaxi reokluze (to je thrombózy) po trombolýze, perkutanní trans-luminální angioplastii (PTA) a po operaci k zavedení srdečního bypasu. Prevence rethrombózy po mikrochirurgii a po cévní chirurgii je obecná.
Jakožto další indikace se uvádí terapeutické a/nebo profylaktické ošetření roztroušené intravaskulámí koagulace způsobené bakteriemi, mnohočetným trauma, intoxikací nebo jakýmkoliv jiným mechanismem. Antikoagulační ošetření v případech, kdy krev přichází do styku s cizím povrchem v těle, například s vaskulámím štěpem, vaskulámím stentem, s vaskulámím kathetrem, s mechanickými a s biologickými protézovými ventily nebo s jakýmkoliv jiným lékařským zaří25 zením; a antikoagulační ošetření v případech, kdy krev přichází do styku s mechanickými předměty vně těla, například v průběhu kardiovaskulární chirurgie za použití zařízení pro srdce a plíce a při hemodialýze.
Kromě působení na koagulační proces je známo, že thrombin aktivuje velký počet buněk (napří30 klad neutrofily, fibroblasty, endotheliální buňky a buňky hladkého svalstva). Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné také pro terapeutické a/nebo profylaktické ošetření idiopatického syndromu, distresového respiračního syndromu dospělých, pulmonámí fibrózy po ošetření radiací a chemoterapií, septického šoku, septicemie, zánětlivé odezvy, která zahrnuje bez záměru na jakémkoliv omezení edem, akutní nebo chronickou atherosklerózu například koronární arte35 riální onemocnění, mozkové arteriální onemocnění, periferální arteriální onemocnění, reperfuzní poškození a restenózu po perkutánní trans-luminální angioplastii (PTA).
Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují trypsin a/nebo thrombin mohou být také užitečné při ošetřování pankreatitidy.
Vynález se také týká způsobu ošetřování stavů, které vyžadují inhibici thrombinu, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, shora definované nebo její farmaceuticky vhodná sůl, osobám, které takovými stavy trpí nebojsou k nim náchylné.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají orálně, lícně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, jakýmkoliv parenterálním způsobem nebo inhalačně ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují prodrogu jako takovou ve formě zásady nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou ve farmaceuticky vhodné dávkovači formě. V závislosti na poruše, ošetřované osobě a cestě podání se prostředky mohou podávat v různých dávkách.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou kombinovat a/nebo společně podávat s jakoukoliv antithrombotickou účinnou látkou s různým mechanismem působení, jako jsou proti destičkám působící acetylsalicylová kyselina, ticlopidin, clopidogrel, thromboxanový receptor a/nebo inhi- 16CZ 298709 B6 bitory synthetázy fibrinogenové receptorové antagonisty, prostacyklinová mimetika a fosfodiesterázové inhibitory a antagonisty ADP receptoru (P2T).
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou kombinovat a/nebo společně podávat s thrombolytiky, jako jsou například tkáňový plazmigenový aktivátor (přírodní nebo rekombinantní), streptokináza, urokináza, prourokináza, anisolovaný treptokinázový plazminogenový aktivátorový komplex (ASPAC) a zvířecí salivámí žlázové plazminogenové aktivátory při ošetřování thrombotických nemocí a zvláště infarktu myokardu.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, shora definovanou nebo její farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodnými pomocnými činidly, ředidly nebo nosiči.
Vhodnými denními dávkami sloučeniny podle vynálezu při terapeutickém ošetřování lidí je při15 bližně 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Sloučeniny podle vynálezu mají přednost v tom, že mají zlepšené farmakodynamické vlastnosti, jak shora uvedeno, jak při orálním tak při parenterálním podání ve srovnání se sloučeninou obec20 ného vzorce
RO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H kde Ra má shora definovaný význam a zvláště sloučeniny, kde znamená Ra atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu jsou neaktivní na thrombin, trypsin a na jiné serinové proteázy. Sloučeniny podle vynálezu zůstávají inaktivní v gastrointestinálním traktu a předcházejí možným komplikacím známým při orálním podání antikoagulantů, která jsou jako taková aktivní, jako jsou krvácení a netrávení v důsledku inhibice trypsinu.
Kromě toho místí krvácení, spojené s parenterálním a po parenterálním podání aktivního inhibitoru thrombinu se může předcházet použitím sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také výhodné tím, že jsou účinnější, méně toxické, déle působící se širší aktivitou, vykazují méně vedlejších účinků, jsou ochotněji absorbovány a mají další výhodnější vlastnosti než sloučeniny známé ze stavu techniky.
Biologické testy
Test A
Stanovení doby srážení thrombinu (TT)
Lidský thrombin (T 6769, Sigma Chem Co., konečná koncentrace 1,4 NIH jednotek/ml) v pufro45 vém roztoku, hodnota pH 7,4 100 μΐ, a roztok inhibitoru, 100 μΐ, se inkubují po dobu jedné minuty. Shromážděná normální citrátovaná lidská plazma, 100 μΐ, se pak přidá a měří se doba koagulace v automatickém zařízení (KC 10, Amelung).
Doba koagulace v sekundách se vynese proti koncentraci inhibitoru a IC50 TT se stanoví interpo50 lácí.
IC50TT je koncentrace inhibitoru, která zdvojnásobuje koagulaci thrombinu pro lidskou plazmu.
-17CZ 298709 B6
Test B
Stanovení doby thrombinu v plazmě ex vivo
Inhibice thrombinu po orálním nebo parenterálním podání sloučeniny podle vynálezu se zkouší u krysy při vědomí, která jeden nebo dva dny před zkouškou se vybaví katetherem pro odebírání vzorků krve z krční tepny. Ve dni zkoušky se podá sloučenina, rozpuštěná v systému ethanohSolutol :voda (5:5:90) a odebírají se vzorky krve v určitých intervalech do plastových zkumavek obsahujících 1 díl roztoku citrátu sodného (0,13 mol/1) a 9 dílů krve. Zkumavky se odstředí k získání destiček prosté plazmy. Plazmy se používá ke stanovení doby thrombinu dále popsaným způsobem.
Citrátovaná krysí plazma, 100 μΐ, se zředí roztokem solanky, 0,9%, 100 μΐ, a koagulace plazmy se nastartuje přidáním lidského thrombinu (T 6769, Sigma Chem Co., Sp. st.a.) v pufrovém roz15 toku, hodnota pH 7,4, 100 μΐ. Měří se doba koagulace v automatickém zařízení (KC 10, Amelung, Německo).
Koncentrace aktivního inhibitoru thrombinu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H (mezinárodní zveřejněná přihláška vynálezu číslo WO 94/29336) v krysí plazmě se stanovuje použitím stan20 dardní křivky vztahu doby ve shromážděné citrátové krysí plazmě ke známé koncentraci shora uvedeného aktivního thrombinového inhibitoru rozpuštěného v solance.
Na základě stanovené plazmové koncentrace inhibitoru aktivního thrombinu HO(O)CCH2(R)Cgl-Aze-Pab-H (za předpokladu, že prodloužení doby koagulace je způsobeno shora uvedenou sloučeninou) v případě krysy, plocha pod křivkou po orálním a/nebo parenterálním podání prodrogy se vypočte (AUCpd) za použití trapezoidálního pravidla a extrapolačních hodnot do nekonečna.
Biologická dostupnost aktivního thrombinového inhibitoru HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H po orálním a/nebo parenterálním podání se vypočte podle vzorce:
[(AUCpd/dávka)/(AUCaktivní, iv/dávka] x 100 kde AUCaktivní, iv znamená AUC, získanou po intravenózním podání HO(O)C-CH2(R)Cgl35 Aze-Pab-H bdělé kryse, jak shora popsáno.
TestC
Stanovení doby thrombinu v moči ex vivo
Množství aktivního thrombinového inhibitoru HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H, které se vylučuje močí po orálním a/nebo parenterálním podání sloučeniny podle vynálezu rozpuštěné v systému ethanol:Solutol™:voda (5:5:90) se určuje stanovením doby thrombinu v moči ex vivo (za předpokladu, že prodloužení doby koagulace je způsobeno shora uvedenou sloučeninou).
Bdělé krysy se umístí do metabolických klecí, umožňujících oddělené shromažďování moče a výkalů po 24 hodin po orálním podání sloučeniny podle vynálezu. Thrombinová doba se stanovuje ve shromážděné moči dále popsaným způsobem.
Shromážděná normální citrátovaná lidská plazma, 100 μΐ, se inkubuje s koncentrovanou krysí močí nebo s jejím solankovým roztokem po dobu jedné minuty. Koagulace plazmy se iniciuje podáním lidského thrombinu (T 6769, Sigma Chem Co) v pufrovém roztoku, hodnota pH 7,4, 100 μΐ. Měří se doba koagulace v automatickém zařízení (KC 10, Amelung).
-18CZ 298709 B6
Koncentrace aktivního inhibitoru thrombinu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H v krysí moči se stanovuje použitím standardní křivky vztahu doby ve shromážděné normální citrátové lidské plazmě ke známé koncentraci shora uvedeného aktivního thrombinového inhibitoru rozpuštěného v koncentrované krysí moči (nebo v jejím solankovém roztoku). Násobením celkové produkce krysí moče v průběhu 24 hodin zjištěnou střední koncentrací shora uvedeného aktivního inhibitoru, vyloučeného v moči, se může vypočítat množství vyloučeného aktivního inhibitoru (AMOUNTpd).
Biologická dostupnost aktivního inhibitoru thrombinu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H po ío orálním a/nebo parenterálním podání prodrogy se vypočte podle následujícího vzorce:
[(AMOUNTpd/dávka)/(AMOUNTaktivní, iv/dávka] x 100 kde AMOUNTaktivní, iv znamená množství vyloučené mocí po intravenózním podání HO(O)C15 CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H bdělé kryse, jak shora popsáno.
Test D
Stanovení HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H v moči způsobem LC-MS
Množství aktivního thrombinového inhibitoru HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H, které se vylučuje močí po orálním a/nebo parenterálním podání sloučeniny podle vynálezu, rozpuštěné v systému ethanol:Solutol™:voda (5:5:90) se určuje níže popsanou analýzou LC-MS.
Studie na zvířeti se provádí stejně jako je popsáno při testu C. Vzorky moče se shromáždí a zmrazí při teplotě -20 °C před analýzou.
Ve vzorcích moče se stanovuje obsah HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H tímto způsobem:
Roztálé vzorky moče se promísí a popřípadě se převedou do odstředivky. Pevná fáze v extrakční zkumavce (Analytichem Bond Elut. No. 1210-2059) se aktivuje 1,0 ml methanolu a kondicionuje se 1,0 ml systému acetonitrihvoda (50:50) a přidá se 1 ml 0,1% kyseliny mravenčí. Přidá se 50 μΐ pracovního vnitřního standardu (20 pmol/l) do každé extrakční zkumavky. Pro močové standardy se přidá 50 μΐ standardního roztoku. Do každé zkumavky se vnese 200 μΐ vzorku nebo pro močového standardy slepá moč a protlačí se působením gravitace nebo mírného vakua. Zbylá moč se promyje 1,0 ml octanu amonného (2 mmol/1) před eluováním 1,0 ml systému acetonitrikoctan amonný (2 mmol/1) (35:65). Shromážděný eluát se převede do autovzorkovací fioly. Vstřikuje se 30 μΐ extraktu na LC sloupec (Hypersil BDS-C18; 3 pm; 75 mm x 4,0 mm vnitřní průměr; Hewlett-Packard No. 7992603354), jako elučního činidla se používá amoniumacetáto40 vého pufru (1,3 mmol/1) se 40 % acetonitrilu a 0,1 % kyseliny mravenčí při 0,75 ml/min. Výtok se rozdělí tak, že 30 μΐ/min se zavádí do iontového zdroje elektronů v hmotovém spektrometru P-E Sciex AP1-3. HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H a HO(O)C-CH2(R)Cgl-Pro-Pab-H (vnitřní standard) mají obě retenční doby blízké 1,5 minut. Jejich molekulární ionty ((M+H)+) se monitorují při m/z 430,2 a 444,2 při jednotkovém hmotovém rozlišení. Močové standardy o dvou kon45 centracích, jeden při mezi kvantifikace, se použijí pro cejchování na základě poměru píkové plochy HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H se zřetelem k vnitřnímu standardu. Posuzuje se linearita metody v oboru 0,050 až 20 pmol/l. Koeficient variace je 1 až 2 % při 1 až 20 pmol/l a 7 % při 0,5 pmol/l. Mez kvantifikace je 0,050 pmol/l.
Násobením celkové produkce krysí moče v průběhu 24 hodin naměřenou koncentrací HO(O)CCH2(R)Cgl-Aze-Pab-H v moči se může vypočítat množství vyloučeného aktivního inhibitoru (AMOUNTpd). Biologická dostupnost aktivního inhibitoru thrombinu HO(O)C-CH2(R)CglAze-Pab-H se vypočte způsobem podle testu C.
-19CZ 298709 B6
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, přičemž jsou díly a procenta míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak a jednotlivé zkratky a symboly mají shora uvedený význam.
Všeobecné experimentální postupy
Hmotová spektra se zaznamenávají na trojitém čtyřpólovém hmotovém spektrometru Finnigan MAT TSQ 700 opatřeném elektrospray interface.
ío Měření !H NMR a 13C NMR se provádějí na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian UNITYS plus 400 a 500, pracujících na frekvencích 'H 300,13, 399,96 a 499,82 MHz a 13C na frekvencích 75,46, 100,58 a 125,69 MHz. Chemické posuny jsou vyjádřeny v jednotkách delta.
Příprava výchozích materiálů
Způsoby popsanými v mezinárodní přihlášce vynálezu WO 94/29336 se připraví Boc-(R)CglAze-Pab-H, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab x HCI, H-(R)Aze-Pab-Z, H-(R)Aze-Pab-Z x HCI, BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, Boc-(R)Cgl-Aze-OH a Pab-Z x HCI.
Příklad 1
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2
Do roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,1 g, 13 mmol) v THF (125 ml) a 2M NaOH (70 ml, 140 mmol) při teplotě 0 °C se přikape allylchlorformát (1,7 g, 14 mmol). Po 1-hodinovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs zkoncentruje, přidá se voda (100 ml) a výsledná vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3x100 ml). Spojené organické fáze se zkoncentrují a získá se 6,4 g surového produktu, který se čistí bleskovou chromatografií s elučním systémem EtOAc:THF:Et3N (68:29:3). Zkoncentrováním se získá 5,8 g (81 % teorie) sloučeniny Boc(R)Cgl-Aze-Pah-COOCH2CH = CH2 v podobě bílé pevné látky.
Ή NMR (500 MHz, CDCÍ3): δ 8,19 (bt, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,02 -5,92 (m, 1H), 5,32 (d, J=17 Hz, 1H), 5,18 (d, J=10 Hz, 1H), 5,06 (d, J=7 Hz, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,61 (d, J=6 Hz, 2H), 4,58-4,48 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 4,144,03 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 2.60-0.90 (m, 24H).
1 1 13C NMR (125 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,70, 170,74, 168,02, 164,54, 155,98.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2 x 2 TFA
Do roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2 (2,03 g, 3,65 mmol ze stupně (i)) v methylenchloridu (15 ml) při teplotě 0 °C se přidá TFA (15 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Zkoncentrováním se získá 2,8 g sloučeniny H-(R)Cgl-Aze-Pab45 COOCH2CH = CH2 x 2 TFA v podobě bílé pevné látky.
-20CZ 298709 B6
Ή NMR (500 MHz, MeOH <d4)): δ 7,80 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10 Hz, IH), 5,91-4,80 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,38 (bq, J=8 Hz, 1H), 3,71 (d, J=7 Hz, 1H), 2,76-2,60 (m, IH), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,9-1,0 (m, 11H).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2
Směs H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2 x 2 TFA (649 mg, 0,95 mmol ze stupně (ii)), uhličitan draselný (656 mg, 4,8 mmol), voda (0,1 ml) a THF (10 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C s následným přidáním ethylbromacetátu (190 mg, 1,14 mmol) v THF (1 ml). Po míchání 4 hodiny při teplotě 40 °C a 14 hodin při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje, zkoncentruje a vyčistí bleskovou chromatografií s elučním systémem EtOAc: THF :Et3N (68:29:3), čímž se získá 244 mg (47 % teorie) sloučeniny EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 v podobě bílé pevné látky.
(m, 2H), 2,0-1,0 (m 17H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,33, 172,24, 170,72,
168,19, 164,35.
Příklad 2 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOOCH2CH = CH2
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 x 2 TFA (503 mg, 0,704 mmol; příklad 1 (ii)) a z n-propylbromacetátu (160 mg, 0,88 mmol), v množství 277 mg (68 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
(qd, 2H), 0,90 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,4, 172,3, 170,7, 167,9,
164,5.
-21 CZ 298709 B6
Příklad 3 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 x 2 TFA (285 mg, 0,42 mmol; příklad 1 (ii)) a z t-butylbromacetátu (96 mg, 0,50 mmol), v množství 93 mg (39 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
Ή NMR (500 MHz, CDC13): S 8,50 (bt, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 6,07-5,97 (m, 1H), 5,36(d, J=16Hz, 1H), 5,22(d, J=10Hz, 1H), 4,93 (dd, J=9 a . 6 Hz, 1H), 4,76 (d, J=6 Hz, 2H), 4,57-4,46 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,19-3,08 (AB-speJttrum, =20 Hz, 2H), 2,86 (d, J=8 Hz, 1H), 2,72-2,53 (m, 2H), 2,0-0,9 (m, 23H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,28, 171,53, 170,76, 167,81, 164,1.
Příklad 4
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 20 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (600 mg, 1,3 mmol) a z ethylchlorformátu (150 mg, 1,4 mmol), v množství 240 mg (34 % teorie) v podobě bílé látky.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,37 (bs, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,66 (t, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 7H), 1,22 (s, 9H), 1,3-0,8 (m, 7H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,6, 170,7, 167,9, 164,8, 156,0.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2 HC1
Do roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (240 mg, 0,44 mmol ze stupně (i)) v EtOAc (20 ml) se zavádí 5 minut chlorovodík při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, čímž se získá 225 mg (100 % teorie) produktu v podobě bílé látky.
-22CZ 298709 B6
Ή-NMR (300 MHz, D2O): 5 7,85 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 4,98 (dd, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (p, 5H), 3,90 (d, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,0-1,65 (m, 9H), 1,39 (t, 3H), 1,44,1 (m, 7H), 0^8 (m, 1H).
13C NMR (75 MHz, D2O) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 169,4, 166,8, 154,3.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2 HC1 (160 mg, 0,31 mmol, ze stupně (ii)) a z ethybromacetátu (52,5 mg, 0,31 mmol. Výtěžek je 100 mg (61 % teorie) v podobě světle žlutého prášku.
o ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 8,48 ( bt, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 4,51 (AB . část ABX-ÍSpektraz 2H), 4,21 (q, 2H), 4f15-4./>5 (m, 4H), 3,21 (AB-spetemm, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,96 (bd, 2H), 1,90-1,70 (m, 12H), 1,35 (t, 3H), 1,22 (t, 6H), 1,300.95 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,5, 172,2, 170,7, 167,6,
164,9.
Příklad 5
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,0 g, 13 mmol) a n-propylchlorformátu (1,57 ml, 14 mmol). Výtěžek je 5,4 g (76 % teorie).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 8,25 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,09 (bd, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39 (dd, 2H), 4,14 (q, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,79 (t, 1H), 2,54 (dm, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,87-1,55 (m, 8H), 1,33 (s, 9H), 1,45-1,0 (m, 4H), 0,99 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 170,6, 167,8, 165,0,
155,9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2 TFA
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (ii) za použití 2,1 g (3,7 mmol) Boc(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (ze stupně (1 i)) ve výtěžku 3,7 g.
-23CZ 298709 B6 ’Η-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 4,86 (dd, 1H), 4,56 (AB ěáat ABX-spectrum, 2H), 4,33 (m, 4H), 3,72 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 9H), 1,41.1 (m, 6H), 1,02 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, MeOH-cU) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 169,3, 168,0, 161,4.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 x 2 TFA (472 g, 0,69 mmol ze stupně (ii)) a z ethylbromacetátu (138 mg, ío 0,83 mmol), v množství 0,22 mg (58 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
Ή-NMR (400 MHz, CDCl3): ó 8,46 (bt, IH), 7,82 (d, 2H), 7,32 (d, 2H),
4,92 (dd, 1H), 4,49 (AB eásL ABX-spectrum, 2H), 4,10 (m, 6H), 3ř23 (AB-spektrum, 2H), 2,80 (dm, 2H), 1,98 (bd, 2H),1;74 (q, 2H), 1,63 (dd, 2H), 1,52 (m, 1), 1,21 (t, 3H), 1,20-1,10 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) karbonylové a amidinové signály: delta 175,3, 172,2, 170,7, 167,6, 15 164,8.
Příklad 6
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 x 2 TFA (365 g, 0,53 mmol; příklad 5 (ii)) a z methylbromacetátu (98 mg, 0,64 mmol), v množství 114 mg (41 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
‘H-NMR (500 MHz, CDCi3): δ 8,44 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,32 ( (d, 2H), 7,04 (b , 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (AB část ABX spektra), 4,12 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3/4 (s, 2H), 2,87 (d, 1H), 2?65 (m, 1H), 2,52 (m, ΪΗ), 2,01 (b , 1H), 1.96 (bd, 2H), 1,75 (q, 4H), 1,63 (bdd, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,3-1,1 (m, 5H), 0,99 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,3, 172,2, 170,7, 167,6, 165,0.
-24CZ 298709 B6
Příklad 7
Et-OOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pah-COOCH2CH2OMe (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,0 g, 13 mmol) a z 2-methoxyethylchlorformátu (1,94 mg, 14 mmol) v množství 3,9 g (52 % teorie).
‘H-NMR (400 MHz, CDCI,): i 8,24 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H),
5,08 (bd, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39 (dd, 2H), 4,30 (t, 2H),
4,15 (m, 1H), 3,79 (bt, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,65-2,45 (m,
2H), 2,20 (b. ., 1H), 1,9-1,55 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,3-0,95 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 170,7, 167,8, 164,6,
155,9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2 TFA
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (ii) z 1,71 g, Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH2OMe (ze stupně (i) v množství 1,89 g (88 % teorie).
Ή-NMR (400 MHz, MeOH-d4); δ 7,77 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,85 (dd, 1H), 4,56 (d, 2H), 4f49 (m, 2H), 4,37 (tn, 1H), 4,28 (n, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 7H), 1,4-1,1 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 169,3, 168,0, 154,6.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH= CH2x 2 TFA (487 mg, 0,69 mmol (ii)) a z ethylbromacetátu (138 mg,
0,83 mmol) za získání surového produktu, který se vyčistí bleskovou chromatografií za použití systému THF:methylenchlorid (3:1) jako elučního činidla. Výtěžek 0,13 mg (34 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,44 (t, IH), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H),
4,92 (dd, 1H), 4,49 (AB óást ABX spektra 2H), 4,30 (t, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,96 (bd, 1H), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,3-1,1 (m, 5H), 1,00 (q, 2H).
-25CZ 298709 B6 13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,3, 172,2, 170,7, 167,8, 164,6.
Příklad 8
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 x 2 TFA (4902 mg, 0,7 mmol; příklad 7(ii)) a z methylbromacetátu (128 mg, 0,84 mmol), čímž se získá surový produkt, který se čistí bleskovou chromatografií za použití systému THF:methylenchlorid (3:1) jako elučního činidla. Výtěžek je 155 mg (41 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,44 (t, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H),
4,92 (dd, 1H), 4,49 (AB část ABX spektra 2H), 4,30 (t, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,96 (bd, 1H), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,3-1,1 (tn, 5H), 1,00 (q, 2H).
!3C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,2, 172,6, 170,7, 167,8, 164,5.
Příklad 9
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,0 g, 2,1 mmol) a z n-butylchlorformátu (0,32 g, 2,4 mmol). Po 1,5-hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje a extrahuje se třemi dávkami methylenchloridu. Spojená organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 1,0 g (83 % teorie) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu v podobě bílé pevné látky.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,81-9,31 (bs, 1H), 8,36-8,20 (m, 1H), 7}35 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,78-6,43 (bs, 1H), 5,05-4,82 (ra, 2H), 4,694,15 (m, 3H), 4,15-4,08 (m, 3H), 3,86-3,70 (m, 1H), 2,68-2,42 (m, 2H), 1,92-0,88 (m, 25H).
13C NMR (125 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,5, 170,7, 167,9, 164,9, 156,0.
FAB-MS: (m+l)=572 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2 HCI
-26CZ 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 4(ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu (2,5 g, 4,4 mmol; ze stupně (ii)) v množství 2,4 g (100 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
‘H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7,78-7,60 (m, 2H), 4,66 -4,49 (m, 2H), 0,98 (t, 2H), 4,49-4.35 (tn, 3H), 4,35-4,22 (m, IH), 3,75 (d, 1H), 1,92-1,67 (m, 8H), 1,56-1,07 (tn, 8H).
Signál jednoho z protonů je částečně překryt signálem CD3OH.
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 169,3, 167,9, 154,7. MS: (m+1)=472 (m/z) (iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(ii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu x 2 HC1 (400 mg, 0,74 mmol) a z ethylbromacetátu (147 mg, 0,88 mmol). Produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití gradientu EtOH 0,1 = > 12,8 % jako elučního činidla, čímž se získá 290 mg (70 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ 9,70-9,36 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,07-6,73 (bs, 1H), 4,97-4,87 (dd, 1H), 4;62-4?35 (m, 2H), 4,20-3,98 (m, 6H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,84 (s, IH), 2,70-2,40 (m, 2H), 2,03-0,85 (m, 22H) 13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,3, 172,3, 170,8, 167,9,
165,0.
FAB-MS: (m+1)=55 8 (m/z)
Příklad 10
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) PrlC(O)CH2CH2CH2OH
Směs gama-butyrolaktonu (4,0 g, 46,5 mmol) a pyrrolidinu (6,6 g, 92,8 mmol) se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Produkt se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 14,5 g (100 % teorie) produktu v podobě žlutého oleje.
'fl NMR (300 MHz, MeOH-d4)): delta 3,58 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,06I, 75 (m, 6H) (ii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br
Do směsi PrlC(O)CH2CH2CH2OH (7,2 g, 45,8 mmol ze stupně (i)) a DMAP (5,6 g, 45,8 mmol) v methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape bromacetylbromid (4,0 ml, 45,8 mmol). Po 1,5— hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá další dávka bromacetylbromidu (1,0 ml,
II, 4 mmol) a DMAP (1,4 g, 11,4 mmol) a reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda a methylenchlorid se třikrát extrahuje. Organická fáze se vysuší
-27CZ 298709 B6 síranem sodným a po zkoncentrování se získá 10,3 g (81 % teorie) produktu v podobě žlutého oleje.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,15 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,40-3,31 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,81 -1,73 (m, 2H) (iii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(ii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (6 g, 10,4 mmol) a PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br (3,5 g, 12,4 mmol ze stupně (ii)). Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií se systémem heptan-EtOAc.izopropanol (1:2:2) jako elučním činidlem, čímž se získá 4,2 g produktu, který se dále čistí preparativní RPLC se systémem 44 % acetonitrilu v 0,1 M NH4OAC jako elučním činidlem, čímž se získá 2,64 g (36 % teorie) produktu v podobě bílé pevné látky.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,80- 9,22 (b s, 1H), 8,36 (t, 1H), 7,96 -7,58 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 -7,22 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,95 4,88 (dd, 1H), 4,72 -4,29 (m, 2H), 4,15 -4,04 (m, 2H), 4,04 -3,88 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,28 -3,17 (m, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,67 -2,48 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 2,14 -0,93 (m, 18H).
13C NMR (125 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,3, 172,4, 170,9, 170,4, 168,2, 164,6.
FAB-MS: (m+l)=703 (m/z).
Příklad 11
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) (i) ChNHC(O)CH2OH
Při teplotě 100 °C se 2,5-hodiny míchá směs cyklohexylaminu (9,9 g, 99,8 mmol) a 2,5-dioxo1,4-dioxanu (3,0 g, 25,9 mmol). Produkt se zkoncentruje, čímž se získá 8,1 g (100 % teorie) pro30 duktu v podobě hnědého oleje.
'H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): delta 3,92 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 1,90 - 1,58 (m, 5H),
I, 43 - 1,07 (m, 5H). Signál dvou protonů je překryt signálem CD3OH.
13C NMR (125 MHz, MeOH-d4) karbonylové a amidinové signály: delta 174,0, 62,5, 33,7, 26,5,
26,1, 26,0. Signál jednoho z atomů uhlíku je překryt signálem CD3OD.
(ii) ChNHC(O)CH2OOCCH2Br
Do směsi ChNHC(O)CH2OH (8,0 g, 50,9 mmol ze stupně (i)) a DMAP (6,2 g, 50,9 mmol) v methylenchloridu (80 ml) se při teplotě 0 °C přikape bromacetylbromid (4,0 ml, 45,8 mmol). Po 1,5-hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá další dávka bromacetylbromidu (1,0 ml,
II, 4 mmol) a DMAP (1,4 g, 11,4 mmol) a reakění směs se udržuje na teplotě zpětného toku po
-28CZ 298709 B6 dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda a vodná fáze se extrahuje třemi dávkami methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodou vysuší se síranem sodným a po zkoncentrování se získá 10,3 g (73 % teorie) produktu v podobě hnědého oleje.
1,56 (m, 1H), 1,43-1,29 (m, 2H), 1,24-1,10 (m, 3H).
(iii) ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
Uvedená sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (6 g, ío 10,4 mmol) a z ChNHC(O)CH2OOCCH2Br (3,5 g, 12,4 mmol, ze stupně (ii)). Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií se systémem heptan:EtOAc:isopropanol (5:2:2) jako elučním činidlem a po zkoncentrování se podrobí preparativní RPLC za použití systému 50 % acetonitrilu v 0,lM NH4OAC jako elučního činidla. Po zkoncentrování a vysušení zmrazením se získá 2,6 g (36 % teorie) produktu v podobě bílé pevné látky.
13C NMR (125 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,1, 171,7, 168,8, 166,1, 164,4.
FAB-MS: (m+1 )=703 (m/z).
Příklad 12 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-<R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (i) (nPr)2NC(O)CH2OH
Směs 2,5 dioxo-l,4-dioxanu (2,02 g, 17,4 mmol a di-n-propylaminu (5 ml, 36,5 mmol) se udr30 žuje 1 hodinu na teplotě 50 °C a 66 hodin na teplotě 90 °C. Přidá se toluen, který se následně odstraní ve vakuu s nadbytkem di-n-propylaminu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií s použitím elučního systému 10 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 4,18 g (66 % teorie) žádané sloučeniny.
*H NMR (300 MHz, CDC13): delta 4,1 (d, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,25 - 3,35 (m, 2H), 2,90 - 3,0 (m, 2H), 1,45 - 1,6 (m, 4H), 0,8-0,95 (m 6H).
(ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-Br
Při teplotě místnosti se 1,5 hodiny míchá směs (nPr)2NC(O)CH2OH (0,743 g, 4,7 mmol ze stupně (i)), DCC (0,951 g, 4,6 mmol) a bromoctové kyseliny (0,704 g, 5,1 mmol) v methylenchloridu
-29CZ 298709 B6 (15 ml). Sraženina se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu. Destilací zbytku v koloně se získá 0,66 g (50 % teorie) žádaného produktu.
*H NMR (300 MHz, CDC13): delta 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,8 - 1,0 (dt, 6H).
(iii) Pivaloyloxymethyl-4-nitrofenylkarboxylát
Směs pivalátu stříbra (7,5 g, 25 mmol) a jodmethyl-4-nitrofenylkarboxylátu (Alexander a kol. ío J. Med. Chem. 31, str. 318, 1988) (7,99 g, 25 mmol) se refluxuje v benzenu (50 ml) po dobu hodin. Benzen se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v toluenu. Filtrací přes hyflo a vyčištěním bleskovou chromatografií s použitím toluenu jako elučního činidla se získá 4,00 g (54 % teorie) uvedené sloučeniny.
’H NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,25 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,85 (s, 2H), 1,2 (s, 2H) 13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 176,77, 155,06 (iv) Boc-<R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Při teplotě místnosti se roztok pivaloyloxymethyl-4-nitrofenylkarboxylátu (1,18 g, 4 mmol ze stupně (iii)) v methylenchloridu (20 ml), přidá k roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,88 g, 4 mmol) a triethylaminu (0,66 ml, 4,75 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po 1 hodině se methylenchlorid nahradí EtOAc a směs se čistí bleskovou chromatografií při použití EtOAc jako elučního činidla, čímž se získá 1,27 g (50 % teorie) sloučeniny Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOCC(CH3)3.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,5 (bs, 1 H), 8.25 (t, 1 H), 7.8 (d, 2 H),
7,3 (d, 2 H), 7ý0 (bs, 1 H), 5,0-4,8 (m, 2 H), 4,65-4,5 (m, 1 H), 4,5-4.3 (m, 2 H), 4,2-4,05 (ra, 1 H), 3,75 (t, I H), 2,7-2,4 (m, 2 H), 1,9 -1,45 (m, 5 H), 1,45 - 0,8 (m, 24 H) (v) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Sloučenina Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (327 mg, 0,52 mmol z předchozího stupně (iv)) se rozpustí ve směsi methylenchloridu (5 ml) a TFA (1,2 ml). Po 2 hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu, přidá se acetonitril a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu, čímž se získá surový produkt H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3, kterého se použije bez čištění v následujícím stupni.
(vi) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Zbytek ze stupně (v) se smísí s (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Br (150 mg, 0,53 mmol, ze stupně (ii)) a s uhličitanem draselným (480 mg, 3,5 mmol) v THF (5 ml) a směs se udržuje 3 hodiny na teplotě 40 °C. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje na surový produkt, který se vyčistí preparativní RPLC, čímž se získá 78 mg (21 % teorie) sloučeniny (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)CglAze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3.
-30CZ 298709 B6 ‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,3-9/ (bs, 1 H), 8.5 (m, 1 H), 7;958,15 (bs, 1 H), 7/5-7/5 (d, 2 H), 7/-7,3 (d, 2 H), 5/ (s, 2 H), 4,8-4,9 (dd, 1 H), 4/-4,7 (m, 3 H), 4,0-4,4 (m, 3 H), 2,8-3,4 (m, 5 H), 2,2-2/7 (m, 3 H), 1,75-1,3 (m, 9 H), 1,3-1,0 (m, 14 H), 1,0-0,7 (m, 7 H).
I3C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 177,24, 175,30, 171,85, 170,79, 165,82, 163,14.
Příklad 13
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Tato sloučenina se připravuje podobně jako podle příkladu 12(vi) ze surového Boc-(R)Cgl-AzePab-COOCH2OOCC(CH3)3 (0,41 g, 0,65 mmol, viz příklad 12(iv)) za použití acetonitrilu (10 ml) jakožto rozpouštědla. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Vodná fáze se extrahuje třikrát
EtOAc, organické fáze se spojí, vysuší se (síranem sodným) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí bleskové chromatografií za použití systému methylenchlorid/methanol jako elučního činidla. Vymražovacím sušením z ledové kyseliny octové se získá 84 mg (21 % teorie) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): 8 9,9 (bs, 1 H), 8,5 (t, 1 H), 7,35 (d. 2 H), 5,85 (s, 2 H), 5,90 (dd, 2 H), 4,6-4,35 (m, 2 H), 4,154,0 (m, 4),
3,2 (a, 2 H), 2,85 (d, 1 H), 2,7-2,45 (m, 2), 2,0-1,9 (m, 2 H), 1,8-1,45 20 (m, 5 H), 1,3-0,9 (m, 18 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 177,23, 175,48, 172,29, 170,80, 168,85, 163,14.
Příklad 14
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Při teplotě místnosti se 16 hodin míchá roztok Boc-(R)Cgl-Aze-Pab (6,38 g, 13,5 mmol), 1acetoxyethyl-4-nitrofenyl karboxylátu (Alexander a kol. J. Med. Chem. 31, str. 318, 1988) (3,05 g, 12 mmol) a triethylaminu (1,95 ml, 14 mmol) v methylenchloridu s následným přidáním
EtOAc. Výsledný roztok se mírně zkoncentruje a promyje se vodným roztokem uhličitanu sodného (10%), zkoncentruje se na surový produkt, který se čistí bleskovou chromatografií za použití EtOAc jako elučního činidla, čímž se získá 5,59 g (77 % teorie) sloučeniny Boc-(R)CglAze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
-31 CZ 298709 B6 ‘H NMR (300 MHz, CDC13): ó 9,5 (bs, I H), 8,25 (t, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 6,95 (q, I H), 6,7 (bs, I H), 5,(M,85 (m, 2 H), 4,654,5 (m, 1 H), 4,5-4,25 (ra, 2 H), 4,2-4,05 (m, 1 H)3,75 (t, 1 H), 2,652,45 (m, 2 H)2,05 (s, 3 H), 1,9-1,45 (m, Π H), 1,45-0,8 (m, 12 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,61, 170,80, 169,54, 168,91, 162,50, 156,02.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Surová sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(v) z Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH(CH3)OOCCH3 (2,21 g, 3,68 mmol, ze stupně (i)).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Surová sloučenina H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 ze stupně (ii) se rozpustí v methylenchloridu (150 ml). Směs se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného a organická fáze se vysuší síranem draselným a zfiltruje se. Do výsledného roztoku se přidá uhličitan draselný (756 mg, 5,5 mmol) a ethyl(0-trifluormethansulfonyl)glykolát (790 mg, 3,3 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Reakční směs se míchá 5 až 10 minut při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a výsledná směs se zfiltruje přes celit. Filtrát se podrobí bleskové chromatografii s EtOAc jako elučním činidlem následované HPLC, čímž se získá 475 mg (22 % teorie) sloučeniny EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH(CH3)OOCCH3.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): 5 9,5 (bs, 1 H), 8,3 (t, 1 H), 7,7 (d, 2 H),
7,2 (d, 2 H), 6,85 (q, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 4,45-4,25 (m, 2 H), 4,1-3,85 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 2,75 (s, 1 H), 2,5-2,3 (m, 2 H),l,95 (s, 3 H). 1,9-1,8 (m, 1 H), 1,7-1,25 (m, 8 H), 1,25-1,75 (m, 8 H).
13C NMR (75,5 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály:
delta 175,26, 172,34, 170,81, 169,49,168,80, 162,43.
Příklad 15
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,0 g, 2,1 mmol) a dinatriumhydrogenfosfátu (18,7 g, 105 mmol) v THF (45 ml) se přikape při teplotě 20 °C během 45 minut dibenzoylperoxid (556 mg, 2,3 mmol), rozpuštěný v THF (10 ml). Po 24-hodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakční směs zkoncentruje a výsledný surový produkt se podrobí preparativní RPLC. Získá se 124 mg (10% teorie) sloučeniny Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh v podobě bílé pevné látky.
-32CZ 298709 B6 ’Η-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,26 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,59 (ro, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,87-4,98 (m, 2H), 4,54-4,61 (m, 1H), 4.33-4,47 (m, 2H), 4,13^19 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 2,53-2,63 (m, 2H), 1,73-1,86 (m, 3H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,968-1,28 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 172,7, 170,6, 163,9, 157,0, 155,9.
LC-MS: m/z 592 (M+tf), m/z 614 (M + Na+).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (600 mg, 1,01 mmol z předchozího kroku (i) ío v methylenchloridu (18 ml) se přidá při teplotě 20 °C TFA (6 ml). Po 14-hodinovém míchání se reakční směs zkoncentruje a výsledný surový produkt se rozdělí mezi EtOAc:0,l M NaOH. Fáze se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Výtěžek: 480 mg (96 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
’Η-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,18 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,75-4,81 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,184,34 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 1,88lz96(m, 1H), 1,73-1,84(m,2H), 1,59-1,71 (m,2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 15 K 0,80-1,34 (m, 5H)
LC-MS: m/z 492 (M+tT), m/z 514 (M + Na+).
(iii) MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztoku H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (480 mg, 0,97 mmol z předchozího stupně (ii)), uhličitanu draselného (270 mg, 2 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá při teplotě 20 °C methylbromacetát (177 mg, 1,16 mmol). Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě 20 °C. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se a výsledný surový produkt se podrobí preparativní RPLC, čímž se získá 269 mg (49 % teorie) sloučeniny v podobě bílé pevné látky MeOOCCH2-(R)Cgl-AzePab-OOCPh.
‘H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,43 (m, 1H, NH), 8,09 (m, 2H), 7,69 (tn, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,93 (dd, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,55-2,48 (m, 1H), 1,96 (to, iH), 1,74 (m, 2H), 1,67 (d, 1H), 1,59 (d, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,29-1,08 (m, 4H), 1,04-0,94 (m, 1H)
-33CZ 298709 B6 13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 175,1, 172,5, 170,6, 164,0, 157,1.
LC-MS: m/z 564 (M+H+).
Příklad 16
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztoku MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph (260 mg, 0,46 mmol; příklad 15 (ii)) v THF (4,6 ml) se přidá při teplotě 20 °C KOMe (1,6 ml, 0,29 M, 0,46 mmol). Po 15 minutovém míchání se směs zkoncentruje a podrobí se preparativní RPLC. Získá se 109 mg (51 % teorie) sloučeniny MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH v podobě bílé pevné látky.
Ή-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 7,59 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,15-4,30 (m,2H),
3j64 (s, 3H), 3,04 (d, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), lf95 (m, IH), 1/75 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,53 (tn, lH), 1,314,10 (m, 4H), 1.04 (m, IH) 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) karbonylové a amidinové signály: delta 175,9, 174,3, 172,7, 155,2.
LC-MS: m/z 460 (M+H+), m/z 482 (M+Na+).
Příklad 17
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztoku EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C(O)OCH(CH3)OOCCH3 (184 mg, 0,31 mmol, viz příklad 14 (iii)), se přidá hydroxylaminhydrochlorid (120 mg, 1,72 mmol) a triethylamin (0,8 ml, 5,7 mmol) v EtOH (95%, 4,0 ml) a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a výsledný surový produkt se podrobí preparativní RPLC. Výsledkem je 85 mg (58 % teorie) sloučeniny EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
‘H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,75-4,85 (m, IH), 4,4-4,55 (m, 2H), 4.0-4,35 (m, 4H), 3,35 (d, 2H), 3,05 (d, IH), 2,5-2,65 (m, IH), 2,2-2,35 (m, IH), 1,9-2,05 (m, IH), 1,4-1,85 (ra, 5H), 0,85-1,35 (m, 8H) 13C NMR (75 MHz, CD3OD) karbonylové a amidinové signály: delta 175,97, 173,91, 172,72, 35 155,23.
LC-MS: (m+1) = 474 (m/z).
-34CZ 298709 B6
Příklad 18
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztoku hydroxylaminhydrochloridu (320 mg, 4,59 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12,24 mmol) v ethanolu se přidá BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,0 g, 1,52 mmol). Reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí preparativní RPLC se systémem 50 % acetonitrilu v 0,lM NH4OAC jako elučním činidlem, čímž se získá 0,34 g (42 % teorie) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
LC-MS: (m+1) = 536 (m/z).
Příklad 19 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabZx2HCl (700 mg, 1,2 mmol) a zn-propylbromacetátu (268 mg, 1,45 mmol). Výtěžek je 259 mg (35 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z).
Příklad 20 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 18 z nPrOOCCH2-(R)Cgl-AzePab-Z (182 mg, 0,3 mmol; příklad 19) a surový produkt se podrobí preparativní RPLC se systé30 mem 40 % acetonitrilu v 0,lM NH4OAC jako elučním činidlem, čímž se získá 74 mg (51 % teorie) žádané sloučeniny.
LC-MS: (m+1 )=488 (m/z).
Příklad 21 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 18 z iPrOOCCH2-(R)Cgl-AzePab-Z (590 mg, 0,7 mmol; příklad 39). Výtěžek je 110 mg (32 % teorie).
LC-MS: (m+l)=488 (m/z).
Příklad 22 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 18 z tBuOOCCH2-(R)Cgl-AzePab-Z (738 mg, 1,2 mmol; příklad 37). Výtěžek je 290 mg (48 % teorie).
LC-MS: (m+l)=502 (m/z).
-35CZ 298709 B6
Příklad 23 (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(OH) (i) HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
Při teplotě místnosti se 2 hodiny míchá roztok HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (670 mg,
1,5 mmol; příklad 28), (Boc)2O (654 mg, 3 mmol) a DMAP (92 mg, 0,75 mmol) v systému
THF:voda (10:1). Reakční směs se zkoncentruje a vyčistí se preparativní RPLC. Po vysušení ío zmrazením se získá 112 mg (12 % teorie) sloučeniny HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab^O-Boc v podobě bílé pevné hmoty.
LC-MS: (m-1) = 643 (m/z) (ii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
Při teplotě místnosti se míchá 4 dny roztok HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-Boc (100 mg,
0,15 mmol ze stupně (i)), (nPr)2NCOCH2OH (27 mg, 0,17 mmol, viz příklad 12(i))„ EDC (40 mg,
0,21 mmol) a DMAP (10 mg, 0,075 mmol) v acetonitrilu (5 ml). Reakční směs se zkoncentruje a 20 vyčistí se preparativní RPLC. Po vysušení zmrazením se získá 21 mg (18 % teorie) sloučeniny (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-Boc
LC-MS: (m-1) = 787 (m/z) (iii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Při teplotě místnosti se míchá 5 minut roztok (nPr)2NCOCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-Boc (20 mg, 0,025 mmol) v systému TFA:methylenchlorid (1:1). Reakční směs se zkoncentruje. Po vysušení zmrazením z acetonitrilu a vody se získá 5 mg (34 % teorie) sloučeniny (nPr)230 NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-(Boc)-Aze-Pab-OH.
LC-MS: (m+1) = 587 (m/z)
Příklad 24
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 18 z CrNHCOCH2-(R)Cgl-Aze40 Pab-Z (118 mg, 0,17 mmol; příklad 1 l(iii)). Výtěžek je 1,8 mg.
LC-MS: (m+l)=585 (m/z).
Příklad 25
MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 18 z MeNHCOCH2-(R)Cgl-Aze50 Pab-Z (81 mg, 0,12 mmol; příklad 36). Výtěžek je 10 mg, (16 % teorie).
LC-MS: (m+l)=517 (m/z).
-36CZ 298709 B6
Příklad 26
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 5 (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 27 ve stupních (i), (ii) a (iii) za použití anhydridu kyseliny octové místo anhydridu kyseliny propanoové.
ío LC-MS: (m+1 )=430 (m/z).
(ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) ze H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 15 (370 mg, 0,6 mmol) a z ethylbromacetátu (105 mg, 0,63 mmol). Výtěžek je 67 mg, (22 % teorie).
LC-MS: (m+l)=516 (m/z).
Příklad 27
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et.
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztoku hydroxylaminhydrochloridu z triethylaminu v EtOH se přidá Boc-(R)Cgl-Aza-PabZ (1,0 g, 1,52 mmol). Reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí preparativní RPLC.
LC-MS: (m+1) = 488 (m/z) (ii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Při teplotě místnosti se míchá 45 minut roztok Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (500 mg, 0,91 mmol ze stupně (i)) a anhydrid propanové kyseliny (3,5 ml) a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí preparativní RPLC se systémem 50 % acetonitrilu v 0,lM NH4OAC jako elučním činidlem, čímž se získá 266 mg (54 % teorie) sloučeniny Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et.
LC-MS: (m+1) = 544 (m/z) (iii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC (238 mg, 0,44 mmol ze stupně (ii)). Výtěžek je 290 mg (100 % teorie).
LC-MS: (m+1 )=444 (m/z).
(iv) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Do roztoku H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCet (300 mg, 0,45 mmol ze stupně (iii)) a uhličitanu draselného (308 mg, 2,23 mmol) v methylenchloridu (6 ml) se při teplotě 0 °C přikape EtOOCCH2OSO2CF3 (105 mg, 0,45 mmol, připraveného z triflicaldehydu a ethylglykolátu). Po 1-hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs promyje vodou, citrónovou kyselinou a vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí preparativní RPLC
-37CZ 298709 B6 se systémem 45 % acetonitrilu v O,1M NH4OAC jako elučním činidlem, čímž se získá 63 mg (27 % teorie) sloučeniny EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et.
LC-MS: (m+l)=530 (m/z)
Příklad 28
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (i) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabOOCPh (250 mg, 0,5 mmol; příklad 15 (iii)) a z t-butylbromacetátu (119 mg, 0,6 mmol). Výtě15 žek je 211 mg (69 % teorie).
LC-MS: (m+1 )=606 (m/z).
(ii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(ii) z tBuOOCH2-(R)Cgl-AzePab-OOCPh (233 mg, 0,3 mmol ze stupně (i)). Výtěžek je 65 mg (37 % teorie).
LC-MS: (m+l)=550 (m/z) (iii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Při teplotě místnosti se 5 minut míchá roztok HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (60 mg, 0,1 mmol, ze stupně (ii)) a KOMe (0,2M, 0,2 mmol) v THF (10 ml) a methanolu (1,5 ml).
Reakční směs se zkoncentruje a zbaví se vody a methanolu vymrazovacím sušením. Získá se 28 mg (63 % teorie) sloučeniny HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
LC-MS: (m+1) = 446 (m/z)
Příklad 29
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleyl (i) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Při teplotě místnosti se 24 hodin míchá roztok tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,7 g, 2,8 mmol; příklad 37), (Boc)2O (672 mg, 3,08 mmol) a DMAP (68 mg, 0,56 mmol) v THF (30 ml). Při teplotě 5 °C se přidá další (Boc)2 (305 mg, 1,4 mmol). Po dalších 24 hodinách se reakční směs zkoncentruje a čistí preparativní RPLC, čímž se získá 587 mg (30 % teorie) sloučeniny tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z.
EC-MS: (m+1 )=720 (m/z) (ii) tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 18 z tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)Aze-Pab-Z (580 mg, 0,8 mmol, ze stupně (ii)). Výtěžek je 341 mg (71 % teorie).
EC-MS: (m+1 )=602 (m/z)
-38CZ 298709 B6 (iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-cis-oleyl
Roztok tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH (340 mg, 0,56 mmol; ze stupně (ii)), cis-oleyl5 chloridu (170 mg, 0,56 mmol) a triethylaminu (62 mg, 0,61 mmol) v methylenchloridu se míchá minut. Reakční směs se zkoncentruje a čistí preparativní RPLC, čímž se získá 326 mg (67 % teorie) sloučeniny tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-cis-oleyl.
EC-MS: (m+1 )=867 (m/z) o (iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleyl
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(ii) z tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)Aze-Pab-O-cis-oleylu (223 mg, 0,25 mmol ze stupně (iii)).
LC-MS: (m+1 )=710 (m/z)
Příklad 30
Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) Cyklooktylbromacetát
V methylenchloridu se rozpustí cyklooktanol (1,3 g, 10 mmol) a DMAP (0,3 g) a přidá se bromacetylchlorid (1 ml, 12 mmol). Po 18-hodinovém níchání se reakční směs promyje vodným roztokem uhličitanu sodného (2M) a HC1 (1M), vysuší se, zkoncentruje se a vyčistí bleskovou chromatografií se systémem petroleumether:methylenchlorid (50:50) jako elučním činidlem, čímž se získá 1,8 g (72 % teorie) cyklooktylbromacetátu.
(ii) Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2 HC1 (703 mg, 1,2 mmol) a z cyklooktylbromacetátu (363 mg, 1,46 mmol ze stupně (i)). Výtě35 žekje 379 mg (46 %).
FAB-MS: (m+l)= 674 (m/z)
Příklad 31 tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2 45 HC1 (2,5 g, 4,3 mmol) a z terc.-butylmethylbromacetátu (1,08 g, 5,2 mmol). Výtěžek je 1,87 g (69 % teorie)
FAB-MS: (m+l)= 634 (m/z)
Příklad 32 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 55 (i) Methylbenzylbromacetát
-39CZ 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 30(1) ze 2-methylbenzylalkoholu (5 g, 41 mmol) a z bromacetylchloridu (12,6 g, 80 mmol). Výtěžek je 8,2 g (82 % teorie).
(ii) (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabZ x 2 HC1 (580 mg, 1 mmol) a ze 2-methylbenzylbromacetátu (290 mg, 1,2 mmol ze stupně (i)). Výtěžek je 30 mg (4,5 %).
o
LC-MS: (m+1) = 668 (m/z)
Příklad 33
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab“Z
Na teplotě zpětného toku se udržuje 4 dny roztok BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,41 g, 1,7 mmol) a cyklohexylmethylalkoholu (6 ml) v triethylaminu (474 μΐ) a methylenchloridu (3 ml). Reakční směs se zpracuje na surový produkt, který se vyčistí bleskovou chromatografií se systémem methylenchlorid:methanol (95:5) jako elučním činidlem, čímž se získá 801 mg (71 % teorie) sloučeniny ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z.
FAB-MS: (m+1) = 660 (m/z)
Příklad 34
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) Cyklohexylbromacetát
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 32(i) z cyklohexanolu (1 g, 10 mmol) a z bromacetylchloridu (1 ml, 12 mmol).
(ii) ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HC1 (2,5 g, 4,32 mmol) a z cyklohexylbromacetátu (1,5 g, 5,2 mmol). Výtěžek 1,7 g (60% teorie).
FAB-MS: (m+1) = 646 (m/z)
Příklad 35
PhC(Me2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) 2-Fenyl-2-propylbromacetát 50
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 30(i) z 2-fenyl-2-propanolu (3 g, 22 mmol) a z bromacetylchloridu (4,16 g, 26 mmol). Výtěžek je 1,2 g (44 % teorie).
(ii) PhC(Me2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
-40CZ 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabZ x 2 HC1 (1,2 g, 2,2 mmol) a z 2-fenyl-2-propylbromacetátu (640 mg, 2,5 mmol ze stupně (i)).
Výtěžek je 1,3 g (86 % teorie).
‘H-NMR (500 MHz; CDCl3) δ 9,3 (br s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,75 (d, 2H),
7,45 (d, 2H), 7,30-7,05 (m, lORneboUH), 5,15 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,404,30 (AB ABX spektra, 2H), 3,95 (q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,27-3.19 (AB-spektnim, 2H), 2.72 (d, 1H), 2,43 (q, 2H), 1,93 (br d, 1H), 1,75-1,60 (m, 9Hnebol0H), 1,54 (d, 1H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,251,0 (m, 4H), 0,92 (q, 1H)
Příklad 36 ío MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabZ x 2 HC1 (1,0 g, 1,7 mmol) a MeNHCOCH2OOCCH2Br (440 mg, 2 mmol, připravený obdobně jako podle příkladu 11 (stupně (i), (ii) a (iii) za použití methylaminu místo cyklohexylaminu).
Výtěžek je 380 (35 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 635 (m/z)
Příklad 37 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab25 Zx2HCl (500 mg, 1,0 mmol) a t-butylbromacetátu (231 mg, 1,2 mmol). Výtěžek je 420 mg (69 % teorie).
LC-MS: (m+l)= 620 (m/z)
Příklad 38 (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabZ (787 mg, 1,4 mmol) a z 2,3-dimethyl-2-butylbromacetátu (364 mg, 1,63 mmol). Výtěžek je 590 (67 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 648 (m/z)
Příklad 39 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
-41 CZ 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (700 mg, 1,20 mmol) a z isopropylbromacetátu (262 mg, 1,5 mmol). Výtěžek je 225 mg (31 % teorie).
FAB-MS: (m+1 )= 606 (m/z)
Příklad 40 ío BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H a z 15 4-methoxyfenylchlorformátu.
FAB-MS: (m+l)= 622 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) x 2 HC1
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 4(iii) z Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-OMe) (ze stupně (i)).
(iii) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-OMe) x 2 HC1 (85 mg, 0,16 mmol, ze stupně (iii)) a z benzylbromacetátu (90 mg, 0,2 mmol). Výtěžek je 60 mg (56 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 670 (m/z)
Příklad 41
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-OMe) (554 mg, 0,64 mmol; příklad 40 (ii)) a z cyklohexylmethylbromacetátu (165 mg, 0,7 mmol). Výtěžek je 34 mg (8 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 676 (m/z)
Příklad 42 45 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-OMe) (522 mg, 1 mmol; příklad 40(ii)) a z 2-(methyl)benzylbromacetátu (365 mg,
1,5 mmol). Výtěžek je 158 mg (23 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 684 (m/z)
-42CZ 298709 B6
Příklad 43
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab (1,96 g, 4,56 mmol) a z 4-tolylchlorformátu (850 mg, 4,99 mmol). Výtěžek je 1,39 mg (55 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 4(ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-Me) (388 mg, 0,64 mmol) ze stupně (i). Výtěžekje 293 mg (91 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 506 (m/z) (iii)EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-Me) (288 mg, 0,6 mmol) ze stupně (ii) a z ethylbromacetátu (114 mg, 0,7 mmol). Výtěžekje 81 mg (24 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 592 (m/z)
Příklad 44 30
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-Me) (272 mg, 0,54 mmol) z příkladu 43 (ii) a z benzylbromacetátu (147 mg,
0,6 mmol). Výtěžekje 107 mg (31 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 654 (m/z)
Příklad 45
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO45 nBu x 2 HC1) (400 mg, 0,74 mmol; příklad 9 (ii) a z benzylbromacetátu (210 mg, 0,88 mmol).
Výtěžekje 220 mg (48 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 620 (m/z)
Příklad 46 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2
-43 CZ 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CH = CH2 x 2 TFA) (456 mg, 0,67 mmol, viz příklad 1 (ii)) a z izopropylbromacetátu (145 mg, 0,8 mmol). Výtěžek je 294 mg (79 % teorie).
FAB-MS: (m+l)= 556 (m/z)
Příklad 47 ío EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (i) Boc-Pab-COO-iBu
Do roztoku Boc-Pab-H (500 mg, 2,0 mmol), připraveného z Pab-Z a (Boc)2O (úpravou Boc15 Pab-Z) s následnou hydrogenaci v přítomnosti palladia na uhlí a triethylaminu (400 mg,
4,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá i-butylchlorformát (270 mg, 2,2 mmol) při teplotě 0 °C. Po 5-hodinovém míchání se přidá voda. Organická fáze se vysuší síranem sodným a po zkoncentrování se získá 530 mg (76 % teorie) sloučeniny Boc-Pab-COO-iBu.
’Η-NMR (500 MHz, CDC13) 5 9,5 (bs, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,31 (d, 2H),
6,6 (bs, 1H), 5,0 (bs, 1H), 4,33 (bd, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,04 (m, 1H),
1,45 (s, 9H), 0,97 (d, 6H) '
(ii) H-Pab-COO-iBu x 2 HC1
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 4(ii) z Boc-Pab-COO-iBu) 25 (520 mg, 1,5 mmol, ze stupně (i)). Výtěžek je 430 mg (88 % teorie).
(iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
Do roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-OH (480 mg, 1,4 mmol), H-Pab-COO-iBu x 2 HC1 (430 mg, 30 1,3 mmol, ze stupně (ii) a DMAP (650 mg, 5,3 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se přidá EDC (270 mg, 1,4 mmol). Po 3-denním míchání při teplotě místnosti se reakční směs zkoncentruje a rozpustí se ve vodě a EtOAc. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným zkoncentruje se a vyčistí bleskovou chromatografií za použití EtOAc jako elučního činidla, čímž se získá 510 mg (52 % teorie) sloučeniny Boc-(R)Cgl-Aze35 Pab-COO-iBu.
(iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2 HC1
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 4(ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab40 COO-iBu) (500 mg, 0,88 mmol, ze stupně (iii)). Výtěžek je 360 mg (87 % teorie).
(v) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO45 iBu x 2 HC1) (290 mg, 0,53 mmol ze stupně (iv)) a z ethylbromacetátu (110 mg, 0,64 mmol).
Výtěžek je 140 mg (47 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z)
-44CZ 298709 B6
Příklad 48
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr x 2 TFA (902 mg, 1,3 mmol; příklad 5(ii)) a z benzylbromacetátu (362 mg, 1,6 mmol). Výtěžek je 199 mg (25 % teorie).
Ή-NMR: (400MHz; CDCI3) δ 8.43 (bs, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,38-7,27 (m, 7H), 5,05 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H), 4,56-4,39 (AB eást ABX spektra, 2H), 4,12-4,03 (m, 3H), 3,98-3,91 (q, IH), 3,33-3,22 (AB-spe- trum, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,65-0,94 (m, 19H)
Příklad 49
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh (i) EtCOOCH2OOCCh
Do roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (15,6 g, 45,6 mmol) a cyklohexankarboxylové kyseliny (5,85 g, 46 mmol) v methylenchloridu se přidá NaOH (9,1 ml, 10M, 68 mmol) při tep20 lotě 0 °C. Po 5-minutovém míchání se reakční směs zfiltruje, promyje se methylenchloridem, rozpustí se v toluenu zkoncentruje se a rozpustí v THF, čímž se získá [Bu4N]+[OOCCh]'. EtSCOOCH2Cl (4 g, 25,9 mmol (Folkmann a Lund, J. Synthesis, str. 1159, 1990), který se přidá do roztoku THF [Bu4N]+[OOCCh]' při teplotě místnosti. Po 12-hodinovém míchání při teplotě místností se reakční směs zkoncentruje a vyčistí se bleskovou chromatografií, čímž se získá
2,57 g (40 % teorie) sloučeniny EtCOOCH2OOCCh.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) diagnostické vrcholy delta 5,80 (s, 2H, O-CH2-O), 2,85 (q, 2H, CHr-S).
(ii) ClCOOCH2OOCCh
Při teplotě 0 °C se do sloučeniny EtCOOCH2OOCCh (2,9 g, 11,8 mmol ze stupně (i)) přikape SO2C12 (3,18 g, 243,6 mmol). Po 30-minutovém míchání se reakční směs zkoncentruje, čímž se získá 1,82 (70 % teorie) sloučeniny ClCOOCH2OOCCh.
'H-NMR (500 MHz, CDCI3) diagnostické vrcholy delta 5,82 (s, 2H, O-CH2-O).
(iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (750 mg, 1,59 mmol) a z ClCOOCH2OOCCh (460 mg, 2,1 mmol, ze stupně (ii)). Surový produkt se vyčistí preparativní RPLC. Výtěžek je 355 mg (9 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 656 (m/z) (iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh + 2 TFA
-45CZ 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOCCh (ze stupně (iii)).
(v) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOCCh x 2 TFA (193 mg, 0,35 mmol, ze stupně (iv)) a z ethyltrifluoracetátu (83 mg, 0,35 mmol). Výtěžek je 87 mg (39 % teorie).
ío ’H-NMR (400 MHz, CDC13) delta 8,48 (t br, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,95 (dd, 1H), 4,15 - 4,39 (AB-část spektra ABX, 2H), 4,18 - 4,05 (m, 5H), (3,26 - 3,17 (AB-spektrum, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,75 - 0,95 (m, 29H).
Příklad 50
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 49, přičemž výchozí látkou je cyk20 lohexyloctová kyselina místo cyklohexankarboxylové kyseliny. Výtěžek je 74 mg, (17 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 656 (m/z)
Příklad 51
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 49, přičemž výchozí látkou je 30 EtSCOOCH(CH3)Cl (připravená z C1COCH(CH3)C1 a z EtSH způsobem, který popsal Folkmann a kol. (J. Synthesis, str. 1159, 1990) místo EtSCOOCH2Cl. Výtěžek je 70 mg, (23 % teorie). FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z)
Příklad 52
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 49, přičemž výchozí látkou je kyselina benzoová místo cyklohexankarboxylové kyseliny. Výtěžek je 50 mg, (39 % teorie).
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) $ 9,73-9,25 (s br, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,05 (d, 2H), 7f83 (d, 2H), 7,60-7,10 (m, 6H), 6,10 (s, 2H), 4,96-4,84 (dd,
1H), 4,62-4,30 (ABX, 2H), 4,20-3,93 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 2,84 (d,
1H), 2,73-2,41 (m, 2H), 2,41-0,87 (m, 15H) 13C NMR (300 MHz, CDC13) karbonylové a amidinové signály: delta 163,1, 165,3, 169,0, 170,8,
172,3, 175,5.
-46CZ 298709 B6
Příklad 53
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH(CH3)OC(O)CH3 (108 mg, 0,21 mmol; příklad 14(11)) a z benzylbromacetátu (36 μΐ, 0,23 mmol). Výtěžek je 41 mg, (30 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z)
Příklad 54
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOAc x 2 TFA
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 14(1) a (ii) za použití acetoxymethyl-4-nitrofenylkarboxylátu (připraveného obdobným způsobem jako podle příkladu 12 (iii)) za použití acetátu stříbra místo pivalátu stříbra. Zpracováním se získá sloučenina H-(R)Cgl-AzePab-COOCH2OAc x 2 TFA, které se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
(ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OAc x 2 TFA (0,83 mmol; ze stupně (i)) a z ethylbromacetátu (2,2 mmol). Výtěžek je 286 mg.
FAB-MS: (m+1) = 574 (m/z)
Příklad 55 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OAc x 2 TFA (0,313 mmol; příklad 54(i) a z t-butylbromacetátu (73 mg, 0,376 mmol). Výtěžek je 156 mg (83 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 602 (m/z)
Příklad 56
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOC-tBu (379 mg, 0,71 mmol; příklad 12(v)) a z benzylbromacetátu (135 μΐ, 0,85 mmol). Výtěžek je 146 mg (30 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 678 (m/z)
-47CZ 298709 B6
Příklad 57
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,0 g, 2,12 mmol), 2M NaOH (11,7 ml) a z trichlorethylchlorformátu (494 mg, 2,33 mmol). Výtěžek je 1,08 g (79 % teorie).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CC13 (1,04 g, 1,607 mmol; stupeň (i)). Výtěžekje 1,43 g (99 % teorie).
‘H-NMR: (500MHz; CD3OD) 5 7,79 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,87-4,81 (m, 2H), 4,634,52 (q, 2H), 4,41-4,34 (m, 1H), 4,304,24 (m, 1H), 3,72 (d, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,88-1,10 (m, 14H) (iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2CC13 (400 mg, 0,52 mmol) ze stupně (ii)) a z ethylbromacetátu (95 mg, 0,57 mmol). Výtěžekje 8 mg (23 % teorie).
‘H-NMR: (500MHz; CDC13) δ 8.47 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,31 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.58-4.39 (AB eást ABX spektra, 2H), 4,16-4,06 (ra, 4H), 3,24 (s, 2H), 4,87 (d, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,10-0,95 (ra, 16H)
Příklad 58
MeOOC-C(=CHEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) MeOOC-C(=CH2)C(OH)Et
Propionaldehyd (10,1 g, 174 mol) se přikape do roztoku methylakrylátu (10 g, 0,116 mol) a 1,4diazobicyklo[2,2,2]oktanu (1,3 g, 0,0116 mol). Reakční směs se míchá 14 dní při teplotě míst35 nosti. Přidá se ethylacetát (150 ml). Organická fáze se promyje vodou a solankou, vysuší se (síranem sodným) zfíltruje se a zkoncentruje, čímž se získá MeOOC-C-(=CH2)C(OH)Et. Výtěžekje 15,5 g (93 % teorie).
'H-NMR: (400 MHz; CDC13) δ 6,24 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,34 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (bs,
1H), 1,69 (m, 1H), 0,95 (t, 3H).
-48CZ 298709 B6 (ii) MeOOC-C(=CHEt)CH2Br
Do MeOOC-C(=CH2)C(OH)Et (3 g, 20,8 mmol, ze stupně (i) uvedeného výše) se při teplotě 0 °C přikape HBr (6,5 ml, přibližně 48%). Po 5 minutách se přikape kyselina sírová (koncentro5 váná, 6 ml). Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Obě fáze se oddělí a horní fáze se rozředí etherem. Etherová fáze se promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se (síran sodný a aktivní uhlí) a zkoncentruje se. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií. Výtěžek je 1,7 g (40 % teorie).
ío 'H-NMR: (400 MHz; CDC13) δ 6,97 (t, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,13 (t, 3H).
(iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (2,1 g, 3,6 mmol) a z t-butylbromacetátu (780 mg, 4,0 mmol). Výtěžek je 1,73 g (78 % teorie).
(iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Při teplotě místnosti se 3 hodiny míchá roztok tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (ze stupně (iii) uvedeného výše) a TFA v methylenchloridu. Reakční směs se zkoncentruje a vymrazovacím sušením se zbaví vody a HC1 (koně., 10 ekv.).
(v) MeOOC-C(=CHEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zmrazením se vysuší roztok HOOCCH2-{R)Cgl-Aze-Pab-Z (263 mg, 0,41 mmol, ze stupně (iv) uvedeného výše), NaOH (1M, 1,239 ml, 1,239 mmol) a vody (4 ml). Přidá se DMF (5 ml), načež se přikape Me-OOC-C(=CHEt)CH2Br (103 mg, 0,496 mmol; ze stupně (ii) uvedeného výše) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zředí se toluenem (5 ml), promyje se vodou, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií za použití systému EtOAc:methanol (95:5) jako elučního činidla. Výtěžek je 95 mg (33 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 690 (m/z).
Příklad 59
MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (i) MenOOCCH2Br
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 30(i) popsaného výše z MenOH (10 mmol) a z bromethylchloridu (12 mmol). Výtěžek je 1,5 g (54 % teorie).
(ii) MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOPh(4-OMe) (521 mg, 1 mmol) (příklad 40(ii) a zMenOOCCH2Br (416 mg, 1,5 mmol, ze stupně (i)). Výtěžek je 36 mg (5 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 718 (m/z)
-49CZ 298709 B6
Příklad 60 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr (575 mg, 0,837 mmol příklad 5(ii)) a z t-butylbromacetátu (196 mg, 1,01 mmol). Výtěžek je 110 mg (23 % teorie).
LC-MS: (m+1) = 572 (m/z)
Příklad 61
MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (0,7 g, 1,21 mmol) a z MenOPCCH2Br (0,4 g, 1,45 mmol z příkladu 59(i)). Výtěžek je 0,33 g (38 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 702 (m/z)
Příklad 62
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H 30 (1,03 g, 2,18 mmol), z 2M NaOH (24 ml) a z 4-NO2-benzylchlorformátu (518 mg, 2,4 mmol).
Výtěžek je 1,32 g (93 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 651 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 4(i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOBn(4-NO2) (1,32 mg, 2,03 mmol), ze stupně (i). Výtěžek je 1,0 g (79 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 551 (m/z) (iii) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO45 Bn(4-NO2) (0,5 g, 0,80 mmol ze stupně (ii)) a z benzylbromacetátu (220 mg, 0,90 mmol).
FAB-MS: (m+1) = 699 (m/z)
Příklad 63
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Bn(4-NO2)
-50CL 298709 B6
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOBn(4-NO2) (211 g, 0,38 mmol; příklad 62 (ii)) a z ethylbromacetátu (47 μΐ, 0,42 mmol). Výtěžek je 44 mg (18 % teorie).
Ή-NMR; (300MHz; CDC13) δ 9,55 (bs, 1H), 8,50 (bt, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,87 (bs, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,654,40 (AB Sást ABX spektra, 2H), 4,18-4,04 (m, 5H), 3,27-3,15 (AB-spefcrum, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,75-2,60 (ra, 1H), 2,572,45 (m, 1H), 2,00-0,95 (m, 16H).
Příklad 64 ío PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) PrlC(O)CH2OH
Na teplotě zpětného toku se udržuje 1 hodinu směs 2,5-dioxo-l,4-dioxanu (2,0 g, 17 mmol) a pyrrolidinu (8 ml, 97 mmol). Přebytek pyrrolidinu se odstraní odpařením. Výtěžek je 4,4 g (99 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 130 (m/z) (ii) PrlC(O)CH2OOCCH2Br
Do roztoku PrlC(O)CH2OH (0,4 g, 3,1 mmol, ze stupně (i)) v DMF (15 ml) se přikape bromacetylbromid (0,63 g, 3,1 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se další bromacetylbromid (0,63 g, 3,1 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C, míchá se 12 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se. Výtěžek je 320 mg (41 % teorie).
FAB-MS: (m+1) = 252 (m/z) (iii) PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)CgI-Aze-Pab-Z (580 mg, 1 mmol) a z PrlC(O)CH2OOCCH2Br (300 mg, 1,2 mmol, ze stupně (ii)). Výtěžek je 400 mg (60 % teorie).
Ή-NMR; (500MHz; CDC13) δ 9,66-9,42 (bs, 1H), 8,64-8,56 (m, 1H), 8,03-7,93 (d, 2H), 7,89-7,66 (bs, 1H), 7,45 (d, 2H), 7/5-7,25 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,984,92 (dd, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 4,62, 4,58 (AB spektrum, 2H), 4,264,05 (m, 3H),3,47-3,16 (m, 6H), 2,95 (d,lH), 2,782,68 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 16H)
-51 CZ 298709 B6
Příklad 65 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOBn(4-NO2) (500 g, 0,80 mmol, příklad 62(ii)) a z 2-(methyl)benzylbromacetátu (234 mg, 0,96 mmol, příklad 32(i). Výtěžek je 528 mg (92 % teorie).
Ή-NMR: (400MHz, CDC13) β 9,34 (bs, IH), 8,38 (í, IH), 8,09 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (bs, IH), 7,23 (d, 2H), 7,17-7,05 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,81 (dd, IH), 4,454,34 (AB eást ABX spektra, 2H), 4,04-3,97 (q, IH), 3,93-3,86 (q, IH), 3,27-3,17 (AB spektrum, 2H), 2,79 (d, IH), 2,54-2,35 (m,2H), 2,22 (s, 3H), 1,911,84 (bd, IH),1,71-1,39 (m, 5H), 1,19-0,84 (m, 4H).
Příklad 66
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt.
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 3 (iii) z El-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (305 g, 0,69 mmol; příklad 4(ii)) a z methylbromacetátu (126 mg, 0,83 mmol. Výtěžek je 188 mg (53 % teorie).
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z)
Příklad 67 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (i) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl
Při teplotě místnosti se 12 hodin míchá směs (nPr)2NC(O)CH2OH (244 mg, 1,53 mmol; příklad 30 12(i)) a z bromacetylchloridu (270 mg, 1,72 mmol). Směs se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridu. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogensíranu draselného (0,2M) a solankou, vysuší se a zkoncentruje se.
FAB-MS: (m+1) = 237 (m/z)
Ή-NMR: (400MHz, CDC13) δ 4,82 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,31-3,26 (t, 2H), 3,10-3.15 (t, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,97-0,86 (m, 6H) (ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOBn(4-NO2) (343 g, 0,62 mmol; příklad 62(ii)) a z (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl (160 mg,
-52CZ 298709 B6
0,68 mmol; příklad 62(ii)) a z (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl (160 mg, 0,68 mmol, ze stupně (i)).. Výtěžek je 89 mg (19 % teorie).
FAB-MS: (m+l) = 750 (m/z)
Příklad 68 (2Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOCtBu (380 mg, 0,71 mmol; příklad 12(v)) a z 2-(methyl)benzylbromacetátu (215 mg, 0,88 mmol, příklad 32(i)). Výtěžek je 37 mg (7,5 % teorie).
FAB-MS: (m+l) = 692 (m/z)
Příklad 69
Sloučeniny podle příkladů 1 až 68 byly všechny testovány testem A a všechny vykázaly hodnotu IC50TT vyšší než 1,0 μΜ, (nebyly tedy aktivní na thrombin jako takový; aktivní inhibitor HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H vykazuje IC50TT 0,01 μΜ.
Příklad 70
Sloučeniny podle příkladů 1 až 68 byly testovány jedním, dvěma nebo všemi testy B, C a/nebo D a všechny vykazují orální a/nebo parenterální biologickou dostupnost u kiys, jako aktivní inhibitor HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H buď jako volné kyseliny, a/nebo jejich jeden nebo několik esterů. Na základě předpokladu, že HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H se tvoří v krysách, byla biologická dostupnost vypočtená podle vzorců předepsaných v testech B a/nebo C jako přiměřená.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny s větší účinností, menší toxicitou, déle působící se širší aktivitou s menšími vedlejšími účinky a ochotněji absorbovatelné pro výrobu jako prodrogy pro výrobu inhibitorů thrombinu.
Claims (24)
1. Peptidové deriváty obecného vzorce I
R'O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (I) kde
R1 znamená skupinu -R3 nebo -A’C(O)N(R4)R5 nebo -A'C(O)OR4,
55 A1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
-53CZ 298709 B6
R2, který nahrazuje jeden z atomů vodíku v amidinové jednotce Pab-H, znamená hydroxyskupinu, skupinu obecného vzorce OC(O)R6, C(O)OR7 nebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9,
5 R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy io uhlíku v alkylovém podílu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo atomem halogenu,
R4 a R5 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
15 alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo v případě, kdy R1 znamená skupinu vzorce -A'C(O)N(R4)R5, spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená pyrrolidi20 nylovou skupinu nebo piperidylovou skupinu,
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 17 atomů uhlíku,
25 cykloalkylovou skupinu se 3 až 17 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinou, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou se
30 3 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
R7 znamená skupinu 2-naftylovou, fenylovou, alkylfenylovou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku,
35 alkynylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinou, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo atomem halogenu, nebo R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 12 atomy
40 uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 12 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,
45 R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje mezi 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,
50 R9 znamená skupinu 2-naftylovou, fenylovou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje mezi 4 a 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituována atomem halogenu,
-54CZ 298709 B6 nebo R9 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Cgl znamená zbytek cyklohexylglycinu,
Aze znamená zbytek S-azetidin-2-karboxylové kyseliny a
Pab je odvozen od H-Pab-H, který má význam l-amidino-4-aminomethylbenzenu, ío za podmínky, že když
R1 znamená skupinu R3, R3 znamená skupinu benzylovou, methylovou, ethylovou, n-butylovou nebo n-hexylovou a R2 znamená skupinu vzorce C(O)OR7, potom R7 neznamená benzylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Peptidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A1 alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1 skupinu vzorce -A’C(O)N(R4)R5 a ostatní symboly mají v nároku 1
20 uvedený význam.
3. Peptidové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R4 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou
25 skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jestliže R1 znamená skupinu vzorce -A]C(O)N(R4)R5 a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
4. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R5
30 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jestliže R1 znamená skupinu vzorce -A]C(O)N(R4)R5 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R4 a R5 spolu dohromady pyrrolidinylovou skupinu, jestliže R1 znamená skupinu vzorce -A’C(O)N(R4)R5 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
40
6. Peptidové deriváty podle některého z nároků 2 až 5 obecného vzorce I, kde A1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a R5 znamená alky45 lovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo R4 a R5 znamenají dohromady pyrrolidinylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 2 až 5 uvedený význam.
7. Peptidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde A1 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jestliže R1 znamená skupinu vzorce -A’C(O)OR4 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
-55CZ 298709 B6
8. Peptidové deriváty podle nároku 1 nebo 7 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jestliže R1
5 znamená skupinu vzorce -A'C(O)OR4 a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 7 uvedený význam.
9. Peptidové deriváty podle nároku 7 nebo 8 obecného vzorce I, kde znamená A1 alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloio vou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají v nároku 7 nebo 8 uvedený význam.
15
10. Peptidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, kteráje lineární nebo v případě, že má dostatečný počet atomů uhlíku, může být rozvětvená, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy
20 uhlíku, která je popřípadě substituována, nebo R3 znamená alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž tato skupina může být popřípadě substituována a alkylové podíly jsou lineární nebo v případě, že mají dostatečný počet atomů uhlíku rozvětvené, jestliže R1 znamená skupinu R3 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
25
11. Peptidové deriváty podle nároku 1 nebo 10 obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu nebo popřípadě substituovanou alkylfenylovou
30 skupinu se 3 atomy uhlíku v rozvětveném alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 10 uvedený význam.
12. Peptidové deriváty podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R1 znamená lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo popřípadě
35 substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 11 uvedený význam.
13. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I, kde R2 znamená hydroxy skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 12 uvedený význam.
14. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I, kde R6 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, kteráje lineární nebo v případě, že má dostatečný počet atomů uhlíku rozvětvená, nebo alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkylovou
45 skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 17 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 17 atomy uhlíku, jestliže R2 znamená skupinu OC(O)R6 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 12 uvedený význam.
15. Peptidové deriváty podle nároku 14 obecného vzorce I, kde R6 znamená popřípadě sub50 stituovanou fenylovou skupinu, lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 17 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 17 atomy uhlíku, nebo cis-oleylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 14 uvedený
55 význam.
-56CZ 298709 B6
16. Peptidové deriváty podle nároku 15 obecného vzorce I, kde R6 znamená lineární alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkylovou
5 skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 17 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 17 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
17. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I, kde R7 znamená ío popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná a je lineární nebo v případě, že má dostatečný počet atomů uhlíku rozvětvená, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteráje popřípadě
15 substituována, nebo znamená alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kteráje popřípadě substituovaná a alkylové podíly jsou lineární nebo v případě, že mají dostatečný počet atomů uhlíku rozvětvené, jestliže R2 znamená skupinu OC(O)R7 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 12 uvedený význam.
20
18. Peptidové deriváty podle nároku 17 obecného vzorce I, kde R7 znamená popřípadě substituovanou a/nebo popřípadě nenasycenou lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou a/nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6
25 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu, nebo popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku v rozvětveném alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.
19. Peptidové deriváty podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R7 znamená popřípadě substituovanou lineární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalky35 lovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v lineárním alkylovém podílu nebo alkylfenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku v rozvětveném alkylovém podílu a ostatní symboly mají v nároku 18 uvedený význam.
40 20. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I, kde R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jestliže R2 znamená skupinu C(O)OCH(R8)OC(O)R9 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 12 uvedený význam.
21. Peptidové deriváty podle některého z nároků 1 až 12 nebo 20 obecného vzorce I, kde R9
45 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná a je lineární nebo v případě, že má dostatečný počet atomů uhlíku rozvětvená, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 8 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována,
50 jestliže R2 znamená skupinu C(O)OCH(R8)OC(O)R9 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 12 nebo 20 uvedený význam.
22. Peptidové deriváty podle nároku 20 nebo 21 obecného vzorce I, kde R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R9 znamená fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5
55 až 7 atomy uhlíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylovou sku-57CZ 298709 B6 pinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 7 nebo 8 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 20 nebo 21 uvedený význam.
5 23. Peptidové deriváty podle nároku 22 obecného vzorce I, kde R8 znamená atom vodíku a R9 znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, lineární alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinou ukončenou cykloalkylovou skupinu, kde tento celek obsahuje od 4 do 8 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 7 nebo 8 atomy ío uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 22 uvedený význam.
24. Peptidové deriváty podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R1 znamená R3 a R3 znamená alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, která může být substituována nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být sub15 stituována, a ostatní symboly mají v nároku 1 až 23 uvedený význam.
25. Peptidové deriváty podle nároku 24 obecného vzorce I, kde případným substituentem je methylová skupina a ostatní symboly mají v nároku 24 uvedený význam.
20 26. Peptidové deriváty podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu OC(O)R7 a R7 znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž případným substituentem je atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 25 uvedený význam.
25 27. Peptidové deriváty podle nároku 26 obecného vzorce 1, kde případným substituentem je atom chloru nebo methoxyskupina a ostatní symboly mají v nároku 26 uvedený význam.
28. Peptidové deriváty podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu OC(O)R7 a R7 znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, přičemž
30 případným substituentem je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 27 uvedený význam.
29. Peptidové deriváty podle nároku 28 obecného vzorce I, kde případným substituentem je methylová skupina, methoxyskupina nebo atom chloru a ostatní symboly mají v nároku 28 uve35 děný význam.
30. Peptidové deriváty podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu OC(O)R7 a R7 znamená popřípadě substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž případným substituentem je nitroskupina a ostatní
40 symboly mají v nároku 1 až 29 uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9526273A GB9526273D0 (en) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | New prodrugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ177098A3 CZ177098A3 (cs) | 1999-01-13 |
| CZ298709B6 true CZ298709B6 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=10785890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0177098A CZ298709B6 (cs) | 1995-12-21 | 1996-12-17 | Peptidové deriváty, zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek s jejich obsahem a jejich použití |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP3282821B2 (cs) |
| CN (1) | CN1127510C (cs) |
| CZ (1) | CZ298709B6 (cs) |
| DE (1) | DE869966T1 (cs) |
| GB (1) | GB9526273D0 (cs) |
| PT (1) | PT869966E (cs) |
| UA (1) | UA70280C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610353B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
-
1995
- 1995-12-21 GB GB9526273A patent/GB9526273D0/en active Pending
-
1996
- 1996-12-09 ZA ZA9610353A patent/ZA9610353B/xx unknown
- 1996-12-17 JP JP52357197A patent/JP3282821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-17 UA UA98052780A patent/UA70280C2/uk unknown
- 1996-12-17 PT PT96943446T patent/PT869966E/pt unknown
- 1996-12-17 CZ CZ0177098A patent/CZ298709B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-17 DE DE0869966T patent/DE869966T1/de active Pending
- 1996-12-17 CN CN96180024A patent/CN1127510C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-21 JP JP2000220423A patent/JP3580535B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001089498A (ja) | 2001-04-03 |
| CZ177098A3 (cs) | 1999-01-13 |
| UA70280C2 (en) | 2004-10-15 |
| DE869966T1 (de) | 1999-06-10 |
| CN1127510C (zh) | 2003-11-12 |
| PT869966E (pt) | 2005-07-29 |
| ZA9610353B (en) | 1997-06-23 |
| JP3282821B2 (ja) | 2002-05-20 |
| CN1209139A (zh) | 1999-02-24 |
| JP3580535B2 (ja) | 2004-10-27 |
| GB9526273D0 (en) | 1996-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5965692A (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| US5627283A (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
| CZ298487B6 (cs) | Derivát alfa-hydroxykyseliny, jeho použití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusoby prípravy tohoto derivátu | |
| IL127325A (en) | History of amino acids, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their uses in the preparation of drugs as thrombin inhibitors | |
| EP1036061A1 (en) | New compounds | |
| CZ298709B6 (cs) | Peptidové deriváty, zpusob jejich prípravy, farmaceutický prostredek s jejich obsahem a jejich použití | |
| AU706350C (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| HK1026214B (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| HK1016610B (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| HK1075257A (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| SA96170499B1 (ar) | عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors | |
| CZ20002070A3 (cs) | Nové sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19961217 |