CZ298487B6 - Derivát alfa-hydroxykyseliny, jeho použití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusoby prípravy tohoto derivátu - Google Patents
Derivát alfa-hydroxykyseliny, jeho použití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusoby prípravy tohoto derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298487B6 CZ298487B6 CZ0421297A CZ421297A CZ298487B6 CZ 298487 B6 CZ298487 B6 CZ 298487B6 CZ 0421297 A CZ0421297 A CZ 0421297A CZ 421297 A CZ421297 A CZ 421297A CZ 298487 B6 CZ298487 B6 CZ 298487B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pab
- mmol
- nmr
- mhz
- aze
- Prior art date
Links
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 314
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- -1 cyano, nitro, methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 156
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 93
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 63
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 48
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 10
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N (S)-atrolactic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N diethylglycolic acid Natural products CCC(O)(CC)C(O)=O LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- RILPIWOPNGRASR-CRCLSJGQSA-N (2R,3S)-2-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N (R)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxetanedione Chemical class O=C1OC(=O)O1 IUPJSFOHUQGEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OCC(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical class NCC1=CC=CC=C1C(N)=N BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANPHULUNXCOEH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)azetidine-1-carboximidamide Chemical compound NCCC1CN(C(N)=N)C1 IANPHULUNXCOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCCN(C(N)=N)C1 KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSNJBPXGKFRJHD-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCC(C(N)=N)CC1 MSNJBPXGKFRJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCN(C(N)=N)CC1 PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N L-valinic acid Natural products CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical group NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=N Chemical group [N].NC(N)=N FUASJQSBFUVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(2-aminoethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPRJQAFWQXYHRS-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(2-aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IPRJQAFWQXYHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFBRBAJYCGIIA-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CN)CCCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUFBRBAJYCGIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCC1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical group OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N tris(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSC(SC)SC YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát .alfa.-hydroxykyseliny obecného vzorce I,jeho použití jako léciva pro lécení stavu, kde jepožadována inhibice trombinu (napríklad trombóz),nebo jeho použití jako antikoagulacní cinidla.
Description
Derivát α-hydroxykyseliny, jeho použití, farmaceutický prostředek sjeho obsahem a způsoby přípravy tohoto derivátu
Oblast techniky
Tento vynález se týká derivátu α-hydroxykyseliny, jeho použití jako léčiva, farmaceutického prostředku sjeho obsahem a způsobů přípravy tohoto derivátu.
Dosavadní stav techniky
Srážení krve je klíčovým procesem, který je zahrnut jak do hemostázy (to jest prevence ztráty krve z poškozených cév), tak trombóz (to jest tvorby krevní sraženiny v cévách nebo v srdci, která někdy vede k ucpávání cév).
Srážení je výsledkem celé řady enzymatických reakcí. Jedním z konečných kroků v těchto řadách reakcí je převedení proenzymu protrombinu na aktivní enzym trombinu.
Je známo, že trombin hraje hlavní roli při srážení. Aktivuje destičky, co vede k jejich shlukování, převede fibrinogen na fibrinové monomery, která spontánně polymerují na fíbrinové polymery a aktivuje faktor XIII, který naopak síťuje polymery za vzniku nerozpustného fibrinu. Kromě toho trombin aktivuje faktor V a faktor Vlil vede k vytvoření „kladné zpětné vazby“ trombinu z protrombinu.
Při inhibici shlukování destiček a tvorbě a sítění fibrinu by se proto mohly očekávat účinné inhibitory trombinu, které by projevovaly antitrombotickou účinnost. Kromě toho u antitrombotické účinnosti by se očekávalo, že zvýší účinnou inhibici mechanismu kladné zpětné vazby.
Vývoj inhibitorů s nízkou molekulovou hmotností popsal Claesson v Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994).
Blombáck a kol. (J. Clin. Lab. Incest. 24, suppl. 107, 59 (1969)) uvádí inhibitory trombinu, které jsou založeny na aminokyselinových sekvencích, nacházející se v okolí štěpeného místa pro fíbrinogenový A alfa řetězec. Z těchto diskutovaných aminokyselinových sekvencí tito autoři navrhli sekvenci Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, zde dále označováno jako sekvence P3-P2-P1), která by mohla být nejúčinnějším inhibitorem (pro klasifikaci specificity substrátu; viz Schechten a Bergen, Biophys. Res. Commun. 27, 157 (1967) a 32, 898 (1967)).
Inhibitory trombinu založené na dipeptidylových derivátech s α,ω-aminoalkylguanidinem v PÍ poloze jsou známé z US patentu 4 346 078 a z dokumentu WO 93/11152. Podobné, strukturně příbuzné dipeptidylové deriváty byly také popsány. Například dokument WO 94/29336 popisuje sloučeniny, které mají například aminomethylbenzamidiny, cyklické aminoalkylamidiny a cyklické aminoalkylguanidiny v PÍ poloze; EP 0 648 780 popisuje sloučeniny, které mají například cyklické aminoalkylguanidiny v P1 poloze.
Inhibitory trombinu, založené na peptidylových derivátech, obsahující také cyklické aminoalkylguanidiny (například buď 3- nebo 4-aminomethyl-l-amidinopiperidin) v PÍ poloze, jsou známé z EP 0 468 231, 0 559 046 a 0 641 779.
Inhibitory trombinu, založené na tripeptidylových derivátech s argininaldehydem v PÍ poloze byly poprvé popsány v EP 0 185 390.
V poslední době byly popsány peptidylové deriváty založené na argininaldehydech, modifikované v P3 poloze. Například dokument WO 93/18060 popisuje hydroxykyseliny, EP 0 526 877 popisuje desaminokyseliny a EP 0 542 525 popisuje O-methylmandlové kyseliny v P3 poloze.
-1 CZ 298487 B6
Inhibitory serinproteázy (například trombin), založené na elektrofilních ketonech v Ρ1 poloze, jsou také známy. Například EP 0 195 212 popisuje peptidyl-a-ketoestery a -amidy, EP
362 002 popisuje fluoralkylamid-ketony, EP 0 364 344 popisuje α,β,δ-triketosloučeniny a EP
530 167 popisuje α-alkoxyketonové deriváty argininu v PÍ poloze.
Z EP 0 293 881 jsou známé jiné strukturálně odlišné inhibitory serinproteázy podobné trypsinu, založené na derivátech kyseliny borité s C-koncovým argininem a jejich izothiouroniových analogech.
V poslední době inhibitory trombinu založené na tripeptidylových derivátech byly popsány v EP 0 669 317, 0 686 642 a 0 648 780, a v dokumentech WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, EP 0 672 658 a WO 94/29336.
Avšak zbývá potřeba vyvinout úěinné inhibitory trypsinu podobných serinových proteáz, jako trombinu. Jsou zvláště potřebné u sloučenin, které jsou jak orálně biologicky dostupné, tak selektivní pro inhibici trombinu a jiných serinových proteáz. U sloučenin, které vykazují soutěže schopnou inhibiční účinnost vůči trombinu, se dá očekávat, že jsou zvláště vhodné jako protisrážlivá činidla a proto jsou použitelné pro léčení trombóz a podobných nemocí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je derivát α-hydroxykyseliny obecného vzorce I
(I)
ve kterém p a q představují nezávisle 0,
R1 představuje vodík,
R2 představuje vodík,
R3 představuje fenyl, který je substituován alespoň jedním alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, trifluormethylem, N(H)R27 nebo C(O)OR28,
R27 představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(O)R29,
R28 a R29 představují nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y představuje alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, methylenem nebo oxoskupinou, n představuje 1 a
B představuje strukturní zbytek vzorce IVd
kde
R5 představuje vodík, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a
D1 a D2 znamenají nezávisle vodík nebo benzyloxykarbonyl.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde R4 představuje vodík.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2 nebo CH2C(=CH2)CH2.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde Y představuje CH2, (CH2)2 nebo CH2C(=CH2)CH2.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kdeYjeCH2.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde uhlík a-aminokyseliny ve zbytku
je v S-konfiguraci.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde a-uhlík ve zbytku
je v R-konfíguraci.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce
I, kde R3 představuje fenyl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího NHR27 a halogen.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde R3 představuje fenyl substituovaný skupinou NHR27 nebo halogenem.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, kde R3 představuje fenyl substituovaný skupinou NHR27 nebo chlorem.
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje některý svrchu uvedený derivát α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu je také svrchu uvedený derivát α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, pro použití jako léčivo.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu a—hydroxykyseliny obecného vzorce I, pro použití pro léčení stavů, kde je požadována inhibice trombinu.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, pro použití pro léčení trombózy.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, pro použití jako antikoagulační prostředek.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, jako účinné složky pro výrobu léčiva pro léčení stavů, kde je požadována inhibice trombinu.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde uvedeným stavem je trombóza.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití derivátu α-hydroxykyselíny obecného vzorce I, pro výrobu antikoagulačního prostředku.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, pro výrobu léčiva proti hyperkoagulabilitě krve a tkáně.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně způsob přípravy derivátu α-hydroxykyseliny obecného vzorce I, jehož podstata je v tom, že zahrnuje krok spočívající v tom, že se (a) kondenzuje sloučenina obecného vzorce V
<v>, ve kterém
3 * p, q, R , R aR mají význam definovaný výše,
-4CZ 298487 B6 se sloučeninou obecného vzorce VI
(VI), ve kterém (CH,)—B
R4, Y, n a B mají význam definovaný výše, nebo;
(b) kondenzuje sloučenina obecného vzorce VII
(VII)1 ve kterém p, q, R1, R2, R3, R4 a Y mají význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce VIII
H2N-(CH2)n-B (VIII), ve kterém n a B mají význam definovaný výše.
Předmětem tohoto vynálezu je také derivát α-hydroxykyseliny obecného vzorce I
(CH,)—B
ve kterém
B je strukturní zbytek vzorce IVd
-5CZ 298487 B6
kde
D1 a D2 jsou nezávisle vodík nebo benzyloxykarbonyl a p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n a R5 mají význam definovaný výše, za předpokladu, že D1 a D2 nepředstavují oba vodík.
Výše je definován předmět, kteiý je selektivním vynálezem z širokého obecně popsaného řešení.
Svrchu popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou dále označovány též jako „sloučeniny podle tohoto vynálezu“.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou projevovat tautomerii. Všechny tautomemí formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou proto být opticky aktivní a/nebo projevovat diastereoizomerii. Všechny diastereoizomery mohou být děleny obvyklými postupy, například chromatografii nebo frakční krystalizaci. Různé stereoizomery mohou být izolovány dělením racemických nebo jiných směsí sloučenin za použití běžné, například frakční krystalizace, nebo HPLC technikami. Požadované optické izomery mohou být alternativně připraveny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích materiálů za podmínek, které nemohou způsobit racemizaci nebo epimerizaci, nebo derivatizací, například s homochirální kyselinou s následným dělením diastereomemích esterů obecným postupem (to znamená pomocí HPLC, chromatografii na silikagelu). Do rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty všechny stereoizomery.
Alkylové skupiny, které mohou představovat R4, R5, R27, R28 a R29, a kterými R3 a Y mohou být substituovány; a alkoxyskupiny, kterými R3 mohou být substituovány, mohou být přímé (lineární) nebo rozvětvené, nasycené, nebo nenasycené. Alkylenové skupiny, které mohou představovat Y, mohou být nasycené nebo nenasycené.
Halogenové skupiny, které R5 může představovat a kterými R3 může být substituován, zahrnují chlor, fluor, brom a jod.
Vlnovky na atomu uhlíku ve strukturním zbytku vzorce IVd znamenají pozici zbytku.
Zkratky jsou uvedeny na konci tohoto popisu.
Výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, kde R5 představuje vodík.
Výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde Y představuje CH2 (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2 nebo CH2C(=CH2)CH2 a
R4 představuje vodík.
Výhodnější sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde Y představuje CH2, (CH2)2 nebo CH2C(=CH2)CH2.
-6CZ 298487 B6
Výhodné substituenty na R3 zahrnují hydroxyskupinu, fluor, chlor, methyl, methoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, methylendioxyskupinu, ethoxyskupinu a propoxyskupinu. Zvláštními substituenty jsou hydroxyskupina, mono- nebo difluor, chlor, methyl, methoxyskupina a methylendioxyskupina.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Y představuje CH2.
Výhodné jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých je uhlík alfa-aminokyseliny ve zbytku v S-konfíguraci. Vlnovky na atomu dusíku a uhlíku ve výše uvedeném zbytku značí pozici vazby fragmentu.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých je alfa-uhlík ve zbytku
O
HO (CH^ v R-konfíguraci. Vlnovky na atomu uhlíku ve výše uvedeném zbytku značí pozici vazby fragmentu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
-7CZ 298487 B6
Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab; a
Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab.
Příprava
Předmětem tohoto vynálezu jsou také svrchu popsané způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Kondenzace popsaná pod b) se provádí například v přítomnosti kondenzačního systému (jako je například oxalylchlorid, vDMF, EDC, DCC nebo TBTU), vhodné báze (například pyridinu, DMAP nebo DIPEA) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMF).
Sloučeniny vzorce V jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známé z literatury, nebo jsou dostupné za použití známých technik.
Například sloučeniny vzorce V mohou být připraveny reakcí aldehydu vzorce IX
R3aCHO (IX), kde R3a je fenyl substituovaný alespoň jedním C|.4 alkylem, Ci^ alkoxyskupinou, halogenem, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, N(H)R27 nebo C(O)OR28 a R27 a R28 jsou jak je definováno výše, (i) se sloučeninou vzorce X
RCN (X), kde R” představuje vodík nebo (CH3)3Si, například při zvýšené teplotě (například nad teplotou místnosti, ale pod 100 °C), v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například chloroformu) a jestliže je to nezbytné v přítomnosti vhodného katalytického systému (například benzylamoniumchloridu), s následnou hydrolýzou v přítomnosti vhodné báze (například NaOH);
(ii) s chloroformem, například při zvýšené teplotě (například nad teplotou místnosti, ale pod 100 °C), v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například chloroformu) a jestliže je to nezbytné v přítomnosti vhodného katalytického systému (například benzylamoniumchloridu), s následnou hydrolýzou v přítomnosti vhodné báze (například NaOH);
(iii) se sloučeninou vzorce XI
M (X,)’ kde M je Mg nebo Li, s následujícím oxidačním štěpením (například ozonolýzou nebo katalýzou na osmiu nebo rutheniu), za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru, nebo (iv) s tris(methylthio)methanem za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru, s následnou hydrolýzou v přítomnosti vhodné báze.
Sloučeniny vzorce VI a VII jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známé z literatury, nebo jsou dostupné za použití známých technik. Například sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny standardní peptidickou kondenzaci sloučeniny vzorce XIII
R4 λ
H—N Y (XIII),
X/
OH kde R4 a Y jsou jako je definováno výše, se sloučeninou vzorce VIII, jak je definována zde výše, například za podmínek, které jsou popsány zde výše, pro syntézu sloučenin vzorce I. Podobně sloučeniny vzorce VII mohou být také připraveny standardní peptidickou kondenzací sloučeniny vzorce XIII, jak je definována zde výše, se sloučeninou vzorce V, která je zde definována výše, například za podmínek, které jsou definovány zde výše, pro syntézu sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce VIII, IX, X, XI a XIII jsou buď komerčně dostupné, jsou dobře známé z literatury, nebojsou dostupné za použití známých technik. Substituenty na fenylové skupině ve sloučeninách vzorce V, VII a IX mohou být navzájem konvertovány pomocí technik, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány ze svých reakčních směsí pomocí běžných postupů.
Odborník v oboru si povšimne, že ve způsobu, který je popsán výše, funkční skupiny intermediálních sloučenin může být potřebné chránit pomocí chránících skupin.
Mezi funkční skupiny, u kterých se požaduje chránění, se zahrnují hydroxyskupina, aminoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a karboxylová kyselina. Vhodnými chránícími skupinami pro hydroxyskupinu jsou trialkylsilylové a diarylalkylsilylové skupiny (například terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl) a tetrahydro-pyranyl. Vhodnými chránícími skupinami pro hydroxyskupiny, které jsou připojeny k přilehlým atomům uhlíku jsou Ο,Ο'-izopropyliden. Vhodnými chránícími skupinami pro aminoskupinu, amidinoskupinu a guanidinoskupinu jsou terc-butyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbony 1. Atomy dusíku amidinoskupiny a guanidinoskupiny mohou být mono- nebo dichráněné. Vhodnými chránícími skupinami pro karboxylové kyseliny jsou C^6 alkylestery nebo benzylester.
Chránění, nebo odstranění funkčních skupin může být také provedeno před nebo po kondenzaci.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny zvláště způsoby, který zahrnují kondenzaci N-acylované aminokyseliny nebo N-chráněné aminokyseliny. Jestliže je použita N-chráněná aminokyselina, acylová skupina může být přidána po kondenzaci a odstranění chránící skupiny z atomu dusíku může být poté provedeno za použití obecných metod uvedených dále.
Chránící skupiny mohou být odstraněny technickými způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru, a jsou jak je popsáno dále.
Nové jsou jisté chráněné meziprodukty vzorce I, ve kterých amidinové a guanidinové atomy dusíku v B jsou chráněny, a které mohou být připraveny před konečným krokem odstranění chránící skupiny za vzniku sloučeniny podle tohoto vynálezu.
-9CZ 298487 B6
Podle dalšího aspektu vynález stýká sloučeniny vzorce XIV
(XIV) kde B' je strukturní zbytek vzorce IVd,
D1 a D2 jsou nezávisle vodík, nebo benzyloxykarbonyl, a p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n a R5, X1, a X2 jsou definovány jako je uvedeno výše, za podmínky, že D1 a D2 nejsou oba vodík.
Vlnovky na atomu uhlíku ve zbytku vzorce IVd značí umístění vazby fragmentu.
Použití ochranných skupin je plně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vyd. J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vyd., T. W. Greene and P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Odborníkem v oboru bud také oceněno, že ačkoli takovéto chráněné deriváty sloučenin vzorce I jako takové nemohou mít farmakologickou aktivitu, mohou být podávány parenterálně nebo orálně, a poté metabolizovány v těle za vzniku sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou v těle farmakologicky účinné. Takovéto deriváty mohou být popisovány jako proléčiva (prekurzory léčiva). Všechna proléčiva sloučenin vzorce I jsou zahrnuta do rozsahu tohoto vynálezu.
Chráněné deriváty sloučenin vzorce I, které jsou zvláště vhodné jako proléčiva, zahrnují sloučeniny vzorce XIV.
Medicinální a farmaceutické použití
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné, protože vykazují farmaceutickou účinnost. Proto jsou označována jako farmaceutická činidla.
-10CZ 298487 B6
Proto dalším aspektem vynálezu je tak poskytnutí sloučenin podle tohoto vynálezu pro použití jako farmaceutická činidla.
Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu potencionálními inhibitory trombinu, například jak je uvedeno v testech, které jsou popsány dále.
U sloučenin podle vynálezu je tak očekáváno, že jsou vhodné za takových podmínek, kde je požadována inhibiee trombinu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak určeny pro léčení trombózy a hypersrážlivosti krve a v tkáních živočichů, a zvláště lidí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále určeny pro léčení stavů, kde je nežádoucí přebytek trombinu bez znaků hypersrážlivosti, například u neurodegenerativních nemocí, jako je Alzheimerova nemoc.
Zvláštní chorobné stavy, které se mohou zmínit, zahrnují léčení a/nebo profylaxi venózní trombózy a plicní embolie, arteriální trombózy, (například infarktu myokardu, nestabilní angíny, na trombóze založené mrtvice a periferní arteriální trombózy) a systémové embolie, obvykle z atria během arteriální fibrilace, nebo z levé srdeční komory po transmurálním infarktu myokardu.
Kromě toho se očekává, že sloučeniny podle vynálezu mají obecně využití v profylaxi reokluze (tzn. trombóz) po trombolýze, perkutánní trans-luminální angioplastice (PTCA), operacích koronárního bypassu, mikrochirurgii a vaskulámí chirurgii.
Další indikace zahrnují léčení a profylaxi šíření intravaskulámí koagulace způsobené bakteriemi, vícenásobným poraněním, intoxikací nebo něktefym jiným mechanizmem; antikoagulační terapie, pokud je krev v kontaktu s cizími povrchy v organizmu, jako například s cévními štěpy, cévními stenty, cévními katetry, mechanickými a biologickými protetickými chlopněmi nebo jinými lékařskými prostředky; a antikoagulační terapií, pokud je krev v kontaktu s lékařskými pomůckami mimo tělo, jako například během kardiovaskulární chirurgie za použití přístroje pro podporu srdce a plic, nebo přístroje pro hemodialýzu.
Kromě svého účinku na proces koagulace, trombin je znám tím, že aktivuje velké množství buněk (jako jsou neutrofily, fíbroplasty, endotheliální buňky a buňky hladkého svalstva). Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použitelné pro léčení, nebo profylaxi idiopatického syndromu a jevu respirační úzkosti dospělých, plicní fibrózy následného léčení po radioterapii nebo chemoterapii, septického šoku, septikémie, zánětlivé odezvy, mezi které se zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, edémy, akutní nebo chronická ateroskleróza, jako je choroba koronárních tepen, mozkových tepen, periferních tepen, poškození reperfůzí, a restenóza po perkutánní transluminámí angioplastice (PTCA).
Sloučeniny podle vynálezu, které inhibují tripsin a/nebo trombin, mohou být také vhodné pro léčení pankreatitidy.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro způsob léčení za podmínek, kde je požadována inhibiee trombinu, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jak je definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli osobě trpící nebo náchylné k takovému stavu.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny podle vynálezu budou obvykle podávány orálně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně nebo některou parenterální cestou nebo inhalační cestou, ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících aktivní složku buď jako volnou bázi nebo
-11 CZ 298487 B6 farmaceuticky přijatelnou netoxickou organickou nebo anorganickou adiční sůl s kyselinou ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. V závislosti na poruše a na pacientovi, který má být léčen a na cestě podání, může být kompozice podána v různých dávkách.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být kombinovány sjakýmikoliv antitrombotickými činidly s odlišným mechanizmem účinku, jako jsou antitrombocytická činidla acethylsalicylová kyselina, tiklopidin, klopidogrel, tromboxanový receptor a/nebo inhibitory syntetázy, antagonisty receptoru fibrinogenu, prostacyklinová mimetika a inhibitory fosfodiesterázy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dále kombinovány s trombolitiky, jako je aktivátor tkáňového plasminogenu (přírodní nebo rekombinantní), streptokináza, urokináza, prourokináza, komplex neizolované streptokinázy a aktivátoru plasminogenu (ASPAC), aktivátory plasminogenu slinné žlázy živočichů a podobné, pro léčení trombotických onemocnění a zvláště infarktu myokardu.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuta farmaceutická formulace obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována zde výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, ředidly nebo nosiči.
Vhodná denní dávka sloučenin podle tohoto vynálezu pro terapeutické léčení lidí je okolo 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a 0,001 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti pro parenterální podávání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají výhodu vtom, že mohou být účinnější, méně toxické, mohou mít prodloužený účinek, mohou mít širší rozmezí účinnosti, mohou být silnější, způsobují méně vedlejších účinků, jsou snadněji absorbovatelné než sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky, nebo mohou mít jiné použitelné farmakologické vlastnosti.
Biologické testy
Test A
Určení doby koagulace trombinu (TT)
Lidský trombin (T6769, Sigma Chem. Co.) v roztoku pufru, pH 7,4, 100 μΐ, a inhibiční roztok, 100 μΐ, byly inkubovány po dobu jedné minuty. Dále byla přidána zachycená normální lidská plazma po ošetření citrátem, 100 μΐ, a měřil se čas pro koagulaci na automatickém zařízení (KC 10, Amelung)0.
Doba koagulace v sekundách byla vynesena vůči koncentraci inhibitoru, a IC5o TT byla stanovena interpolací.
IC5o TT je koncentrace inhibitoru, která zdvojnásobuje dobu koagulace trombinu pro lidskou plazmu.
Test B
Stanovení doby pro parciální aktivaci tromboplasminu (APTT)
Doba pro parciální aktivaci tromboplasminu (APTT = Activated Partial Thromboplasmin Time) byla stanovena v zachycené normální lidské plazmě, po ošetření citrátem, s reagentem PTT Automated 5, vyrobeným firmou Stago. Inhibitory byly přidány k plazmě (10 μΐ inhibičního roztoku k 90 μΐ plazmy) s následným přidáním reagentu a roztoku chloridu vápenatého. APTT bylo stanoveno ve směsi za použití analyzátoru koagulace KC10 (Amelung) podle instrukci výrobce reagentu. Doba koagulace v sekundách byla vynesena proti koncentrací inhibitoru v plazmě a IC50 APTT byl stanoven interpolací.
- 12CZ 298487 B6
IC50 APTT je definován jako koncentrace inhibitoru v lidské plazmě, která zdvojnásobuje dobu pro parciální aktivaci tromboplasminu.
TestC
Stanovení doby trombinu ex vivo
Inhibice trombinu po orálním nebo parenterálním podávání sloučenin podle tohoto vynálezu byla zkoušena na krysách uchovávaných při vědomí, které jeden nebo dva dny před experimentem byly opatřeny katétrem pro odebírání vzorků krve z krční tepny. Vzorky krve ve dni experimentu byly odebrány v pevně stanoveném čase po podání sloučeniny do zkumavek z plastické hmoty obsahujících 1 díl roztoku citranu sodného (0,13 mol/1) a 9 dílů krve. Zkumavky byly centrifugovány pro získání plazmy s nízkým obsahem krevních destiček. Plazma byla použita pro stanovení doby trombinu, jak bude popsáno dále.
Citrátovaná krysí plazma, 100 μΐ, byla zředěna fyziologickým roztokem, 0,9%, 100 μΐ, a koagulace plazmy byla zahájena přidáním lidského trombinu (T 6769, Sigma Chem. Co., USA) v roztoku pufru, pH 7,4; 100 μΐ. Doba koagulace byla měřena v automatickém zařízení (KC 10, Amelumg, Německo).
Jestliže byla podávána sloučenina vzorce XIV, koncentrace příslušného inhibitoru aktivního trombinu vzorce I v plazmě krys byla stanovena za použití standardních křivek vyjadřujících doby trombinu v zachycené citrátové plazmě krys ke známým koncentracím odpovídajícího „aktivního“ inhibitoru trombinu, který je rozpuštěn ve fyziologickém roztoku.
Test D
Stanovení doby trombinu v moči ex vivo
Krysy, které byly udržovány při vědomí, byly umístěny do klecí pro sledování metabolizmu na 24 hodin po orálním podávání sloučenin podle tohoto vynálezu. Doba trombinu byla stanovena ve shromážděné moči, jak je popsáno dále.
Zachycená normální citrátová lidská plazma (100 μΐ) byla inkubována koncentrovanou krysí močí nebo po jejím zředění fyziologickým roztokem po dobu jedné minuty. Koagulace plazmy byla poté iniciována podáváním lidského trombinu (T 6769, Sigma Chem. Company) v roztoku pufru, (pH 7,4; 100 μΐ). Doba srážení byla měřena v automatickém zařízení (KC 10, Amelumg).
Jestliže byla podávána sloučenina vzorce XIV, koncentrace příslušného inhibitoru aktivního trombinu vzorce I v moči krys byla stanovena za použití standardních křivek vyjadřujících doby trombinu v zachycené citrátové plazmě krys ke známým koncentracím odpovídajícího „aktivního“ inhibitoru trombinu, který je rozpuštěn v koncentrované krysí moči (nebo po jejím zředění fyziologickým roztokem). Pomocí několikanásobné celkové produkce moči krys během 24 hodinové periody se stanovuje střední koncentrace výše zmíněného aktivního inhibitoru v moči, přičemž by se mohlo vypočítat množství vyloučeného aktivního inhibitoru.
Vynález je ilustrován následujícími příklady. Pokud jakýkoli z dále uvedených příkladů není pokryt rozsahem připojených patentových nároků, je třeba rozumět, že takový příklad je zde uveden pouze s ilustrativním záměrem.
Příklady provedení vynálezu
Obecný experimentální postup
Hmotnostní spektra byla zaznamenána na hmotnostním spektrometru Finnigan MAT TSQ 700 Triple Quadrupole Mass Spectrometer, který je opatřené s rozprašováním elektronů na fázovém
- 13CZ 298487 B6 rozhraní (FAB-MS) a hmotnostním spektrometru VG Platform II, který je opatřen rozprašováním elektronů na fázovém rozhraní (LC-MS).
*H NMR a 13C NMR měření byla provedena na spektrometrech BURKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 Spektrometers, které pracují při 'H frekvencích 300,13; 399,96 a 499,82 MHz, a při 13C frekvencích 75,46; 100,58; a 125,69 MHz.
Příklad 1
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Boc-Aze-OH
Di-terc-butyldikarbonát (13,75 g; 63 mmol) byl přidán za míchání při teplotě místnosti ke směsi 5,777 g (57 mmol) L-azetidin-2-karboxylové kyseliny. (H-Aze-OH) a 6,04 g (57 mmol) uhličitanu sodného v 50 ml vody a 100 ml THF. Po 60 hodinách byl THF oddestilován za vakua a směs byla zředěna vodou a okyselena 2M hydrogensíranem draselným. Dále byla provedena extrakce methylenchloridem a poté bylo provedeno sušení (síran hořečnatý) a odpaření rozpouštědla. Dostal se odparek, který byl krystalizován z methylenchloridu a hexanu, aby se dosáhl výtěžek 10,87 g; (95 %) barevných krystalů.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 4,85 - 4,7 (brs, 1), 4,0- 3,75 (m, 2), 2,65- 2,35 (m, 2), l,4(s,9).
(ii) Boc-Aze-Pab(Z)
EDC (13,5 g; 70 mmol) bylo přidáno za teploty místnosti ke směsi Boc-Aze-OH (10,87 g; 54 mmol; z kroku (i) uvedeného výše), H-Pab(Z) x HC1 (18,31 g; 57 mmol; připraven způsobem popsaným v dokumentu WO 94/29336) a DMAP (9,9 g; 81 mmol) v acetonitrilu (270 ml). Po 16 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua a bylo nahrazeno ethylacetátem. Směs byla promyta vodou a vodným roztokem citrónové kyseliny. Organická vrstva byla vysušena (síran hořečnatý) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Dostal se odparek, který poskytl Boc-AzePab(Z) (17,38 g), po krystalizací ze směsi methylenchloridu, toluenu, diizopropyletheru a petroletheru.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,85 - 7,75 (d, 1), 7,45 - 7,2 (m, 7), 5,2 (s, 2), 4,7 (t, 1), 4,6 - 4,4 (m, 2), 3,95-3,8 („q“, 1), 3,8-3,7 (q, 1), 2,5-2,3 (m, 2), 1,4 (s, 9).
(iii) H-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z) (2,44 g; 5,2 mmol; z kroku (ii) uvedeného výše) byl rozpuštěn ve směsi 10 ml trifluoroctové kyseliny a 10 ml methylenchloridu. Po 30 minutách bylo rozpouštědlo a trifluoroctová kyselina odpařeny za vakua a odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu. Organická fáze byla promyta 10% roztokem uhličitanu sodného a vysušena (uhličitan draselný). Odpaření rozpouštědla za vakua poskytlo odparek, ze kterého se dostal H-Aze-Pab(Z) (1,095 g; 57 %), jako bezbarvé krystaly, po krystalizací z methylenchloridu.
’Η-NMR (300 MHz; CD3OD): δ 7,85 - 7,75 (d, 2), 7,45 - 7,25 (m, 7), 5,2 (s, 2), 4,5 (s, 2), 4,3 (d, 1), 3,65 (q, 1), 3,4 - 3,3 (m, 1), 2,7 - 2,5 (m, 1), 2,4 - 2,2 (m, 1).
(iv) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Tato sloučenina byla připravena způsobem, který popsal Kelly a LaCour (Synth. Comm. 22, 895 (1992)) a který je uveden dále. K roztoku (R,S)-hexahydromandlové kyseliny (0,30 g; 1,9 mmol), katalytického množství DMAP a pyridinu (0,31 g; 3,9 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl přikapán TMSC1 (0,42 g; 3,9 ml). Reakční směs se míchala za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a následně se přidalo katalytické množství DMF (3 kapky ze 2ml injekční stříkačky) k oxalylchloridu (0,25 g; 2,0 mmol). Reakční směs
- 14CZ 298487 B6 byla míchána po dobu jedné hodiny při 0 °C a dále byla přidána směs H-Aze-Pab(Z) (0,67 g; 1,8 mmol; z kroku (iii) uvedeného výše) a pyridinu (0,50 g; 6,3 mmol) a reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti a míchala se přes noc. K reakční směsi byl přidán 10% roztok citrónové kyseliny v methanolu (6 ml). Po 30 minutách byla reakční směs vložena do dělicí nálevky a zředěna 30 ml ethylacetátu a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a poté roztokem chloridu sodného a sušeny (Na2SO4). Po odpaření a podrobení velmi rychlé chromatografii na silikagelu, za použití methylenchloridu a methanolu (99 : 1 až 92 : 8) jako elučního činidla byla získána další sloučenina pojmenovaná v subtitulku (60 mg; 6 %).
’H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 1,0 - 1,9 (m, 11 H), 2,4 - 2,7 (m, 2 H), 3,80 (d, 1 H), 4,05 - 4,25 (m, 1 H), 4,3- 4,5 (m, 2 H), 4,85- 5,0 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 7,1 - 7,5 (m, 7 H),
7,65 - 7,8 (m, 2 H), 7,86 (bt, 1 H, minoritní diastereomer a/nebo rotamer), 8,33 (bt, 1 H, majoritní diastereomer a/nebo rotamer).
13C-NMR (75 MHz, CDCh) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 174,8, 170,6, 168,0 a 164,5.
(v) h-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (60 mg; 12 mmol; z kroku (iv) uvedeného výše) byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a bylo přidáno 5% Pd/C a HC1 (0,1 ml; koncentrovaná). Směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Po zfiltrování a odpaření byl produkt čištěn preparativní RPLC za použití (0,005M NEfiOAc, 0,005M HOAc) a CH3CN 4 : 1 jako elučního činidla. Po lyofilizaci byla přidána HC1 (vodná) a roztok byl sušen vymrazením. Výtěžek titulní sloučeniny byl 15 mg (31 %).
'H-NMR (300 MHz; D2O), spektrum je komplikováno dvěma diastereomery a/nebo rotamery): δ 0,7 - 2,0 (m, 11 H), 2,25 - 2,4 (m, 1 H), 2,65 - 2,9 (m, 1 H), 3,79 (d, 1 H, minoritní), 4,03 (d, 1 H, majoritní), 4,05 - 4,15 (m, 2 H, minoritní), 4,35 - 4,45 (m (bt), 2 H, majoritní), 4,5 - 4,6 (m, 2 H), 5,20 (m, 1 H, minoritní, majoritní signál se překrývá s HOD signálem), 7,5 - 7,65 (m, 2 H), 7,75 - 7,85 (m, 2 H).
13C NMR (75 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery a/nebo rotamery): δ 176,3, 175,4, 173,7, 173,3, 167,2 a 167,0.
Příklad 2
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-AZE-Pab(Z)
Sloučenina ze subtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1 (iv) z (R)-hexahydromandlové kyseliny (z 0,60 g; 3,8 mmol) s výtěžkem 0,15 g (10 %).
(ii) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1 (v) z Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z).(0,12 g; 0,24 mmol; z kroku (i) uvedeného výše). Výtěžek: 52 mg (54 %).
*H-NMR (300 MHz; D2O; spektrum je komplikované v důsledku rotamerů): δ 0,7 - 2,0 (m, 11 H); 2,25 - 2,4 (m, 1 H); 2,6 - 2,9 (m; 1 H); 3,79 (d; 1 H; minoritní); 4,02 (d; 1 H; majoritní); 4,5 - 4,15 (m, 2H, minoritní), 4,35 - 4,45 (m (bt), 2 H, majoritní); 4,5 - 4,6 (m, 2H);
5,19 (m; 1 H; minoritní; majoritní signál se překrývá s HOD signálem); 7,5- 7,65 (m; 2 H); 7,75 - 7,85 (m; 2 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu (rotamery): 171,9; 170,2; 169,8 a 163,8.
- 15 CZ 298487 B6
Příklad 3 (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (i) H-Aze-Pab(Z) x 2 HCI
Sloučenina ze subtitulku byla připravena reakcí Boc-Aze-Pab(Z) (viz příklad 1 (ii) uvedený výše) s EtOAc nasyceným plynným HCI. Reakční směs byla odpařena po 1/2 hodině a byl získán H-Aze-Pab(Z) x 2 HCI v kvantitativním výtěžku.
(ii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Směs diethylglykolové kyseliny (0,13 g; 0,80 mmol); H-Aze-Pab(Z) x 2 HCI (0,39 g; 0,88 mmol; z kroku (i) uvedeného výše), TBTU (0,28 g; 0,88 mmol) v DMF (15 ml) byla ochlazena na ledové lázni. Byl přidán DIPEA (0,41 g; 3,2 mmol) a reakční směs byla míchána za teploty místnosti přes noc. Výsledná směs byla vylita do 500 ml vody a extrahována 3-krát ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodným NaHCO3 a vodou, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Surový produkt byl podroben velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu a THF jako elučního činidla. Výtěžek: 30 mg (8 %).
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,4 (bt, 1 H); 7,77 (d; 2 H); 7,40 (d; 2 H); 7,35 - 7,2 (m; 5 H); 5,17 (s; 2 H); 4,90 (m; 1 H); 4,46 (dd; 1 H); 4,39 (dd; 1 H); 4,3 - 4,2 (m; 2 H); 2,66 (m; 1 H); 2,44 (m; 1 H); 1,8-1,5 (m; 4 H); 0,9 - 0,75 (m; 6 H).
(iii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1 (v) z (Et)2C(OH)-C(O)Aze-Pab(Z) (30 mg; 0,063 mmol; z kroku (ii) popsaného výše). Výtěžek: 19 mg (79 %).
'H-NMR (300 MHz; D2O; spektrum je komplikováno v důsledku rotamerů): δ 7,70 (d; 2 H);
7,65 - 7,5 (m; 2 H); 5,43 (m; 1 H; minoritní rotamer); 4,90 (m; 1 H; majoritní rotamer); 4,6 - 4,5 (m; 3 H); 4,11 (m; 1 H; rotamer); 3,70 (m; 1 H; rotamer); 2,8- 2,55 (m; 1 H); 2,35 - 2,15 (m; 1 H); 1,9-1,6 (m; 4 H); 1,0 - 0,75 (m; 6 H).
,3C-NMR (75 MHz; D2O) uhlíky amidinu a karbonylu (rotamery): δ 178,3; 177,4; 175,0; 173,5;
167,2.
Příklad 4 (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (i) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina pojmenovaná v subtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) z benzolové kyseliny (0,18 g; 0,80 mmol). Výtěžek: 0,16 g (35 %).
’Η-NMR (300 MHz; D2O): δ 7,93 (bt; 1 H); 7,71 (d; 2 H); 7,54 - 7,15 (m; 17 H); 5,14 (s; 2 H); 4,89 (m; 1 H); 4,57 (m; 1 H); 4,48 (dd; 1 H); 4,35 (dd; 1 H); 3,60 (m; 1 H); 3,44 (m; 1 H); 2,44 (m; 1 H); 2,23 (m; 1 H).
(ii) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1 (v) z (Ph)2C(OH)-C(O)Aze-Pab(Z) (0,16 g; 0,28 mmol; z kroku (i) uvedeného výše). Výtěžek: 90 mg (68 %).
’Η-NMR (400 MHz; D2O; spektrum je komplikováno v důsledku rotamerů): δ 7,65 - 7,55 (m; 2 H); 7,4 - 7,1 (m; 12 H); 5,13 (m; 1 H; minoritní rotamer); 4,77 (m; 1 H; majoritní rotamer; 4,43 (d; 1 H); 4,40 (d; 1 H); 4,12 (m; 1 H; majoritní rotamer); 4,05 - 3,9 (m; 1 H, plus 1 H minoritní rotamer); 2,55 (m; 1 H, minoritní rotamer); 2,39 (m, 1 H, majoritní rotamer); 2,08 (m; 1 H).
- 16CZ 298487 B6 13C-NMR (75 MHz; D2O) uhlíky amidinu a karbonylu (rotamery): δ 175,7; 174,9; 174,6; 173,4;
167,1.
Příklad 5 n-C6Hí3-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) n-C6Hi3-(R,S)CH(OH)-C(O>-Aze-Pab(Z)
Sloučenina pojmenovaná v subtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) uvedeným výše, z (R,S)-2-hydroxyoktanové kyseliny (0,13 g; 0,80 mmol). Výtěžek: 0,25 g (61 %).
’Η-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,24 (bt, 1 H, jeden diastereomer); 7,89 (bt; 1 H, jeden diastereomer); 7,8- 7,75 (m; 2 H); 7,4 - 7,5 (m, 2 H); 7,35 - 7,25 (m; 5 H); 5,18 (s; 2 H); 4,95 - 4,85 (m; 1 H); 4,55 - 4,35 (m; 2 H); 4,2 - 4,0 (m; 3 H); 2,8 - 2,65 (m, 1 H); 2,6 - 2,4 (m; 1 H); 2,0 - 1,2 (m; 10 H); 0,9 - 0,8 (m; 3 H).
(ii) n-C6Hi3-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 1 (v) z n-C6H]3-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,14 g; 0,28 mmol; z kroku (i) popsaného výše). Výtěžek: 88 mg (78 %).
’Η-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,7 - 7,6 (m, 2 H); 7,45 - 7,3 (m, 1 H, jeden diastereomer); 4,74 (m; 1 H; jeden diastereomer překrývající se se signálem vody); 4,45 - 4,35 (m; 2 H); 4,3 - 4,1 (m, 2H); 4,0- 3,8 (m, 1 H); 2,65-2,45 (m, 1 H); 2,3 - 2,1 (m, 1 H); 1,6- 0,9 (m, 10 H), 0,75 - 0,65 (m, 3 H).
13C-NMR (75 MHz; D2O) uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery a rotamery): δ 176,8; 176,4; 176,0; 173,5; 173,3; 173,2; 167,2.
Příklad 6
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (i) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina pojmenovaná v subtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) z (R)-mandlové kyseliny (0,12 g; 0,80 mmol). Surový produkt (0,315 g) byl čištěn velmi rychlou chromatografíí (Si-gel; THF a EtOAc (6 : 4)). Výtěžek: 0,128 g (32 %) bílého prášku, o čistotě 91,2 % (HPLC).
'H-NMR (499,803 MHz; CDC13): δ 8,14 (t; 1 H); 7,72 (d; 2 H); 7,42 (d, 2 H); 7,33 (t, 4 H); 7,28 (m, 3 H); 7,22 (d, 2 H); 5,18 (s; 2 H); 4,92 (s; 1 H); 4,79 (dd, 1 H); 4,54 (široký s, 1 H); 4,39 (d; 2 H); 4,00 (q; 1 H); 3,53 (q; 1 H); 2,48 (m; 1 H); 2,24 (m; 1 H); 2,19 (široký s, 1 H).
13C-NMR (125,688 MHz; CDC13) (uhlíky karboxylu a amidinu): δ 173,1, 170,3 168,1, 164,5.
(ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (107 mg; 0,214 mmol; z kroku (i), který je uveden výše) byl rozpuštěn v THF a vodě (2:1), bylo přidáno 37 mg Pd/C (4 % mol Pd) a výsledný roztok byl hydrogenován po dobu 6 hodin. Roztok byl filtrován přes prostředek hyflo a odpařen do sucha. K výslednému bílému prášku bylo přidáno 20 ml vody okyselené 0,42 ml 1M HC1 (asi 2 ekvivalenty). Výsledný roztok byl promyt 5 ml EtOAc a 10 ml diethyletheru a dvakrát sušen vymrazením. Výtěžek: 72 mg (84 %) bílého prášku. Čistota: 91 % (HPLC).
’Η-NMR (399,968 MHz; D2O): δ 7,57 (t, 2 H); 7,36 (d; 1 H); 7,32 (s; 3); 7,27 (s; 1 H); 7,25 (d, 1 H); 7,19 (m; 1 H); 5,17 (s; 1 H, majoritní); 5,09 (s; 1 H, minoritní); 5,00 (dd; 1, minoritní);
- 17CZ 298487 B6
4,38 (s, 2, majoritní); 4,20 (dd, 1 H, majoritní); 3,98 (dd, 2 H, minoritní); 3,97 (m, 1 H, majoritní); 3,75 (dd, 1 H); 2,68 (s, 1 H, minoritní); 2,65 (m, 1 H, minoritní); 2,35 (m,l H, majoritní); 2,12 (m, 1 H, majoritní); 2,03 (m, 1 H, minoritní).
13C-NMR (111,581 MHz; D2O) (uhlíky karboxylu a amidinu): δ 174,5, 173,2, 172,5, 172,4.
Příklad 7
Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (i) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R,S)-4-trifluormethylmandlové kyseliny (0,19 g, 0,88 mmol). Velmi rychlou chromatografii (Si-gel, CH2C12, a THF (6 : 4)) se dostalo 0,13 g (26 %) bílého prášku.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13): δ 9,6-9,2 (b, 1 H), 8,1 (bt, 1 H, diastereomer), 7,9 (bt, 1 H, diastereomer), 7,7- 7,1 (m, 13 H), 5,16 (s, 2 H), 5,07 (s, 1 H, diastereomer), 4,98 (s, 1 H, diastereomer), 4,80 (m, 1 H), 4,5 - 4,2 (m, 2 H), 4,1 - 3,5 (m, 2 H), 2,5 - 2,2 (m, 2 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13), uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery): δ 173,3, 172,4, 170,3,
168.3, 164,4.
(ii) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI
Připraví se podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) ze Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-AzePab(Z) (133 mg, 0,23 mmol, z výše popsaného kroku (i)) tak, aby se dostala sloučenina popsaná v nadpisu jako bílý krystalický prášek. Výtěžek činí 77 mg (70 %).
'H-NMR (300 MHz; D2O): δ 8,84 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8,73 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 8,52 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 7,8 - 7,4 (m, 8 H), 5,46, 5,44, 5,30, 5,20 (singlety, 1 H, diastereomery/rotamery), 4,96 (m, 1 H, diastereomer/rotamer, jiné signály ze stejného protonu překrývající se s HDO signálem), 4,6- 4,0 (m, 4 H), 2,9- 2,5 (m, 1 H), 2,4- 2,1 (m, 1 H).
13C-NMR (75 MHz; D2O), uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery a rotamery): δ 173,6,
173.3, 173,1, 173,0, 172,9, 167,0.
Příklad 8
Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI (i) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu 3(ii) z (R,S)-4-methoxymandlové kyseliny (0,18 g, 1,0 mmol). Velmi rychlá chromatografie (Si-gel, EtOAc a MeOH (95 : 5) poskytla 27 mg (17 %) bílého prášku.
Diastereomemí poměr 85 : 15, signály z hlavního diastereomeru: ’Η-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,19 (m, 1 H), 7,80 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,4 - 7,2 (m, 7 H), 7,13 (d, 2 H, minoritní rotamer), 6,90 (d, 2 H, majoritní rotamer), 6,82 (d, 2 H, minoritní rotamer), 5,21 (s, 2 H), 4,9 - 4,85 (m, 2 H; jeho singlet při 4,89 (1 H)), 4,6- 4,4 (m, 2 H), 4,02 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,55 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H).
13C-NMR (100 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 173,6, 170,3, 167,8, 164,6.
(ii) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCI
-18CZ 298487 B6
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) ze Ph(4-OMe)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (27 mg; 0,05 mmol, z výše popsaného kroku (i)). Výtěžek činí mg (68 %) bílého prášku.
Diastereomemí poměr 85 : 15, signály z majoritního diastereomeru: 'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,7 - 7,6 (m, 2 H), 7,5 - 7,3 (m, 4 H), 7,18 (d, 2 H, rotamer), 6,97 (d, 2 H, rotamer), 6,9 - 6,85 (m, 2 H, rotamer), 5,19 (s, 1 H, rotamer), 5,14 (s, 1 H, rotamer), 5,01 (m, 1 H, rotamer), 4,76 (m, 1 H, rotamer), 4,48 (s, 1 H), 4,3 - 3,7 (m, 7 H, jeho dva singlety při 3,78, 3,77 (3H)), 2,73 (m, 1 H, rotamer), 2,46 (m, 1 H, rotamer), 2,3 - 2,0 (m, 1 H).
,3C-NMR (75 MHz, D2O), uhlíky amidinu a karbonylu (rotamery): δ 175,5, 174,1, 173,3, 173,1, 167,1, 167,0.
Příklad 9
Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R,S)-4-hydroxymandlové kyseliny (0,34 g, 2,0 mmol). Velmi rychlou chromatografií (Si-gel, EtOAc a EtOH, 9:1) bylo získáno 0,18 g (17 %) sloučeniny.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,70 (d, 2 H, minoritní diastereomer/rotamer), 7,64 (d, 2 H, majoritní diastereomer/rotamer), 7,5 - 7,0 (m, 7 H), 6,82 (d, 2 H, majoritní diastereomer/rotamer), 6,67 (d, 2 H, minoritní diastereomer/rotamer), 6,43 (d, 2 H, majoritní diastereomer/rotamer), 5,30, 5,26, 5,22, 5,21 (singlety, 2 H, diastereomery/rotamery), 4,95 - 4,8 (m, 2 H), 4,15 - 4,05 (m, 2 H), 4,0 - 3,7 (m, 2 H), 2,7 - 2,5, (m, 2 H).
(ii) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) ze Ph(4-OH)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (94 mg; 0,18 mmol; z výše popsaného kroku (i)). Výtěžek činí 37 mg (49 %) bílého prášku.
'H-NMR (600 MHz; D2O): δ 7,76, 7,72, 7,71, 7,68, 7,52, 7,47, 7,40, 7,35, 7,25, 7,19, 7,11, 6,97, 6,82, 6,76, 6,73, 6,71 (dublety, 8 H, diastereomery/rotamery), 5,19 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5,17 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5,14 (s, 1 H, diastereomer/rotamer), 5,01 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 4,88 (m, 1 H, diastereomer/rotamer; jiné signály ze stejného protonu překrývající se s HDO-signálem), 4,6 - 3,8 (m, 4 H), 2,77 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2,62 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2,49 (m, 1 H, diastereomer/rotamer), 2,3 -2,1 (m, 1 H).
13C-NMR (75 MHz, D2O), uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery a rotamery): δ 175,9, 174,8, 174,3, 173,3, 173,2, 172,9, 167,1.
Příklad 10
Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R)-fenylmléčné kyseliny (0,25 g; 1,5 mmol). Velmi rychlou chromatografií (Si-gel, CH2C12: THF (6 : 4) se získá 0,28 g (36 %).
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8,19 (m, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,4 - 7,1 (m, 10 H),
5,19 (s, 2 H), 4,73 (m, 1 H), 4,45 - 4,25 (m, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 3,0 - 2,9 (m, 2 H), 2,42 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H).
-19CZ 298487 B6 13C-NMR (125 MHz; CDC13), uhlíky amidinu a karbonylu: δ 174,5, 170,2, 167,9, 164,3.
(ii) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) ze Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,22 g; 0,43 mmol, zvýše popsaného kroku (i)) za zisku 101,5 mg (57 %) bílého prášku.
'H-NMR (600 MHz; D2O): δ 7,73 (d, 2 H, majoritní rotamer), 7,62 (d, 2 H, minoritní rotamer), 7,5 - 7,4 (m, 2 H), 7,4 - 7,2 (m, 5 H), 7,10 (m, 2 H, minoritní rotamer), 4,71 (m, 1 H, majoritní rotamer), 4,5 - 4,4 (m, 2 H), 4,34 (m, 1 H, minoritní rotamer), 4,14 (m, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,05 - 3,95 (m, 2 H, majoritní rotamer), 2,9 - 2,7 (m, 2 H, minoritní rotamer),
2,65 - 2,5 (m, 1 H, minoritní rotamer), 2,5 - 2,3 (m, 1 H, majoritní rotamer), 2,3 - 2,1 (m, 1 H).
13C-NMR (75 MHz; D2O), uhlíky amidinu a karbonylu (rotamery): δ 175,9, 175,0, 173,7, 173,2, 167,1, 166,8.
Příklad 11
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab (i) Boc-Pic-OH
Sloučenina byla připravena podle způsobu, který popsal M. Bodanszky a A. Bodanszky („The Practise of Peptide Synthessis“, Springer-Verlag), za použití THF jako rozpouštědla místo dioxanu.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 5,0 - 4,8 (br d, 1 H), 4,0 (br s, 1 H), 3,0 (br s, 1 H), 2,20 (d, 1 H),
1,65 (m, 2 H), 1,5 - 1,3 (s + m, 13 H).
(ii) Boc-Pic-Pab(Z)
Sloučenina popsaná v podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (ii) výše z Boc-Pic-OH (2,02 g; 8,8 mmol; z výše popsaného kroku (i)), za zisku 1,59 g (44 %).
FAB-MS m/z 495 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,83 (d, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,36 - 7,11 (m, 5 H), 6,52 (bs, NH),
5,20 (s, 2 H), 4,81 - 4,72 (m, 1 H), 4,61 - 4,34 (m, 2 H), 4,10-3,90 (m, 1 H), 2,79 - 2,64 (m, 1 H), 2,36 - 2,25 (m, 1 H), 1,7 - 1,3 (m, 14 H).
(iii) H-Pic-Pab(Z) x 2 HC1
Boc-Pic-Pab(Z) (1,59 g, 3,25 mmol, zvýše popsaného kroku (ii)) byl rozpuštěn ve 100 ml EtOAc nasyceného HC1. Reakční směs byla odpařena po půl hodině a dostala se sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
FAB-MS m/z 395 (M + 1)+.
'H-NMR (300 MHz; D2O): δ 7,82 (d, 2 H), 7,63 - 7,41 (m, 7 H), 5,47 (s, 2 H), 4,69 - 4,49 (AB-systém vycentrován při δ 4,59, 2 H), 4,03 (dd, 1 H), 3,52 (bd, 1 H), 3,10 (dt, 1 H), 2,29 (dd, 1 H), 2,08-1,61 (m, 5 H).
(iv) H-Pic-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena rozpuštěním dihydrochloridu z výše popsaného kroku (iii) ve 2M NaOH s následnou extrakcí pomocí CH2C12 a odpařením organického rozpouštědla.
(v) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R)-hexahydromandlové kyseliny (0,152 g, 0,96 mmol) a H-Pic-Pab(Z) (0,417 g; 1,06 mmol; zvýše
-20CZ 298487 B6 popsaného kroku (iv)). Velmi rychlou chromatografíi (Si gel; nejprve EtOAc a toluen (3 : 2), potom EtOAc) se získalo 90 mg (18 %) sloučeniny.
‘H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,82 (d, 2 H), 7,5 - 7,2 (m, 7 H), 6,63 (t, X část ABX systému, NH), 5,21 (s, 2 H), 5,14 (d, 1 H), 4,46 (ABX systém, 2 H), 4,26 (zřejmý s, 1 H), 3,61 (bd, 1 H), 3,52 (bd, 1 H), 3,06 (dt, 1 H), 2,30 (bd, 1 H), 1,92 - 1,0 (m, 14 H), 0,95 - 0,8 (m, 1 H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 174,8, 170,3, 167,8 a 164,6.
(vi) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) z Ch-(R)CH(OH)C(O)-Pic-Pab(Z) (59 mg; 0,11 mmol; zvýše popsaného kroku (v)) za zisku 19 mg (40 %). FAB-MSm/z401 (M+ 1)+.
’Η-NMR (300 MHz; D2O), spektrum je komplikováno v důsledku rotamerů: δ 7,91- 7,72 (m, majoritní a minoritní rotamer, 2 H), 7,58 (d, minoritní rotamer, 2 H), 7,53 (d, majoritní rotamer, 2 H), 5,17 (zřejmý bs, majoritní rotamer, 1 H), 4,66 - 4,28 (m, 3H), 3,96 (bd, majoritní rotamer, 1 H), 3,26 (bt, majoritní rotamer, 1 H), 3,05 - 2,88 (m, minoritní rotamer, 1 H), 2,39 - 2,20 (m, 1 H), 2,0 - 0,75 (m, 16 H).
13C-NMR (75 MHz; MeOD) uhlíky amidinu a karbonylu na δ 175,86, 173,20, 168,53.
Příklad 12
Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HC1 (i) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)H
Roztok fenylmléčné kyseliny (2,57 g) a rhodia na oxidu hlinitém (alumině) (0,75 g) v MeOH (170 ml) byl hydrogenován vH2 atmosféře při tlaku 3 atmosfér během 2 dnů. Směs byla filtrována přes prostředek hyflo a odpařena dosucha. Dostal se produkt v kvantitativním výtěžku.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 4,23 (bdd, 1 H), 3,24 (zřejmě s, OH), 1,68 (bd, 1 H), 1,63 - 1,43 (m, 6 H), 1,43-1,31 (m, 1 H), 1,21 - 1,0 (m, 3 H), 0,95 - 0,75 (m, 2 H; 157 mg (0,91 mmol)).
(ii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (iv) z H-Pic-Pab(Z) x 2 HC1 (353 mg; 0,76 mmol; viz příklad 11 (iii) popsaný výše) a Ch-CH2-(R)CH(OH)-COOH (157 mg; 0,91 mmol; zvýše popsaného kroku (i). Produkt byl velmi rychle chromatografován (Si gel; EtOAc a toluen (7:3)), výtěžek činí 92 mg (22 %).
]H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,72 (d, 2 H), 7,46 - 7,1 (m, 7 H), 6,90 (t, NH), 5,18 (s, 2 H), 5,07 (d, 1 H), 4,45 (bd, 1 H), 4,37 (d, 2 H), 3,73 - 3,47 (m, 2 H), 3,10 (bt, 1 H), 2,24 (bd, 1 H), 2,15- 2,0 (m, 1 Η), 1,90 (bd, 1 Η), 1,80 - 1,05 (m, 12 Η), 1,05 - 0,75 (m, 3H).
13C-NMR (75 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 175,88, 170,43, 168,04 a 164,58.
(iii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) výše z Ch-CH2(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) (62 mg; 0,113 mmol; zvýše popsaného kroku (ii)) s výtěžkem 47 mg (92 %).
FAB-MS m/z 415 (M + 1)+.
'H-NMR (300 MHz; D2O) spektrum je komplikováno v důsledku rotamerů: δ 7,85 - 7,71 (m, majoritní a minoritní rotamer, 2 H), 7,56 (d, minoritní rotamer, 2 H), 7,50 (d, majoritní rotamer, 2 H), 5,12 (zřejmě bs, majoritní rotamer, 1 H), 4,68 - 4,25 (m, 3 H, částečně skrytý HDO), 3,80 (bd, majoritní rotamer 1 H), 2,24 (bt, majoritní rotamer 1 H), 2,89 (bt, minoritní rotamer, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,92 - 0,82 (m, 17 H), 0,60 - 0,40 (m, majoritní rotamer, 1 H).
-21 CZ 298487 B6 13C-NMR (75 MHz; D2O) uhlíky amidinu a karbonylu (rotamery): δ 177,10, 173,88, 173,07,
167,24.
Příklad 13
Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) H-Aze-OMe x HC1
MeOH (200 ml) byl ochlazen na -40 °C v argonové atmosféře. Thionylchlorid (47,1 g; 0,396 mol) byl přikapán a reakční směs byla míchána při -10 °C po dobu 35 minut. Byl přidán H-Aze-OH (10,0 g; 0,099 mol) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se částečně odpařila za zisku 16,1 g (100 %) titulní sloučeniny.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 5,12- 5,24 (m, 1 H), 4,08- 4,29 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,65-2,87 (m, 2H).
(ii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Ome
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (ii) z R(-)-amethoxyfenyloctové kyseliny (0,60 g; 3,6 mmol) a H-Aze-OMe x HC1 (0,55 g; 3,6 mmol, z výše popsaného kroku (i)) za zisku 0,32 g (34 %).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,29 - 7,48 (m, 5 H), 4,71 - 5,08 (m, 2 H), 3,92 - 4,31 (m, 2 H), 3,69 - 3,83 (m, 3 H), 3,19 - 3,46 (m, 3 H), 2,13 - 2,65 (m, 2 H).
(iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH
Do roztoku Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe (0,32 g; 1,2 mmol; zvýše popsaného kroku (ii)) v THF (10 ml) byl přidán roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,071 g; 1,7 mmol) ve vodě (6 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodiny a následně se odpařila. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován toluenem. Hodnota pH vodné vrstvy byla nastavena na 3 pomocí vodné HC1 a následně byla (čtyřikrát) provedena extrakce ethylacetátem. Spojená organická vrstva se odpařila za zisku 0,28 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,30 - 7,50 (m, 5 H), 4,95 - 5,10 (m, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,10 - 4,35 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 2,40 - 2,80 (m, 2 H).
(iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (ii) z H-Pab(Z) x HC1 (0,36 g; 1,0 mmol) a Ph-CH(OMe)-C(O)-Aze-OH (0,25 g; 1,0 mmol; z výše popsaného kroku (iii)) za zisku 0,39 g (76 %) bílého prášku.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,29 (m, 1 H), 7,77 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,4 - 7,2 (m, 10 H),
5,22 (s, 2 H), 4,93 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,44 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,69 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H).
(v) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) ze Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,15 g; 0,29 mmol; zvýše popsaného kroku (iv)) za zisku 50,4 mg (41 %) bílého prášku.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD; α-vodík z Aze a vodík benzylu z mandelátu byly nejasné kvůli signálu CD3OH): δ 7,8 - 7,6 (m, 2 H), 7,6 - 7,4 (m, 2 H), 7,4 - 7,1 (m, 5 H), 4,6 - 4,4 (m, 2 H), 4,3 - 4,0 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,7 - 2,5 (m, 1 H), 2,4 - 2,1 (m, 1 H).
-22CZ 298487 B6
Příklad 14
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3methoxymandlové kyseliny (270 mg, 1,5 mmol) za zisku 340 mg (43 %); diastereomemí poměr 1:1.
FAB-MSm/z531 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,14 (m, 1 H, diastereomer), 7,87 (m, 1 H, diastereomer), 7,8 - 7,0 (m, 10 H), 6,9 - 6,7 (m, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 4,96 (s, 1 H, diastereomer), 4,88 (s, 1 H, diastereomer), 4,85- 4,7 (m, 1 H), 4,4- 4,2 (m, 2 H), 4,05 - 3,9 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H, diastereomer), 3,71 (m, 1 H, diastereomer), 3,66 (s, 3 H, diastereomer), 3,58 (m, 1 H, diastereomer), 2,5 - 2,35 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H, diastereomer), 2,20 (m, 1 H, diastereomer).
13C-NMR (100 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery): δ 173,9, 173,0, 170,5, 170,4, 168,3, 168,2, 164,5.
(ii) Ph(3-OMeHR,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (v) ze Ph-(3-OMe)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (230 mg; 0,43 mmol; z výše popsaného kroku (i)) za zisku 126 mg (67 %) produktu. Diastereomemí poměr je 1:1.
FAB-MS m/z 397 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů a určitých nečistot): δ 7,6 - 7,1 (m, 5 H), 6,9 - 6,6 (m, 3 H ), 5,2 - 4,7 (m, 1-2 H), 4,4 - 3,7 (m, 4-5 H), 3,63 (s, 3 H, diastereomer/rotamer), 3,55 (m, 3 H, diastereomer/rotamer), 2,5 - 2,3 (m, 1 H), 2,2-2,0 (m, 1 H).
13C-NMR (75 MHz; D2O) uhlíky amidinu a karbonylu (diastereomery/rotamery): δ 175,8, 175,4, 174,8, 174,6, 168,5.
Příklad 15
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3-Methylmandlová kyselina
Směs 3-methylbenzaldehydu (12,0 g; 0,1 mol) a benzyltriethylamoniumchloridu (1,23 g; 0,005 mol) v CHC13 byla míchána při 56 °C. Roztok NaOH (25 g) v H2O (25 ml) byl přikapán do směsi. Když bylo přidávání ukončeno, reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Reakční směs byla zředěna vodou (aby se dostalo 400 ml) a extrahována diethyletherem (3x50 ml). Hodnota pH směsi byla upravena na 1 pomocí H2SO4 (konc.) s následující extrakcí diethyletherem (6 x 50 mi). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny. Surový produkt (11,6 g) byl rekrystalizován z toluenu za zisku 8,47 g (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
LC-MS m/z 165 (Μ - 1), 331 (2M - 1)'.
‘H-NMR (600 MHz; CD3OD): δ 7,10 - 7,28 (m, 4 H), 5,08 (s, 1 H), 2,32 (s, 3 H).
(ii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3methylmandlové kyseliny (0,22 g; 1,3 mmol; z výše popsaného kroku (i)) za zisku 0,37 g (54 %).
LC-MS m/z 515 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,11 - 8,21 (t, NH), 6,97 - 7,89 (m, 13 H), 5,18 - 5,24 (m, 2 H), 4,83 - 5,00 (m, 2 H), 4,37 - 4,58 (m, 2 H), 3,50 - 4,11 (m, 2 H), 2,39 - 2,71 (m, 2 H), 2,27 - 2,38 (m, 3H).
-23CZ 298487 B6 (iii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab.x HOAc
Směs Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,105 g; 0,20 mmol; z výše popsaného kroku (ii)), octové kyseliny (0,012 g, 0,20 mmol) a Pd/C (5 %, 0,14 g) v ethanolu (12 ml) byl hydrogenován při atmosférickém tlaku během 6 hodin. Reakění směs byla filtrována a filtrát byl odpařen. Surový produkt (97 mg) byl rozpuštěn ve vodě vysušen mrazen na lepkavý produkt. Tento produkt byl rozpuštěn v HOAc a znovu vysušen mrazem bez jakéhokoli zhodnocení. Produkt byl rozpuštěn ve vodě, filtrován přes HPLC-filtr a byl vysušen vymrazením. Získalo se 67 mg (76 %) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 381 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 6,89 - 7,72 (m, 8 H), 4,79 - 5,23 (m, 2 H), 3,76 - 4,51 (m, 4 H),
2,38 - 2,82 (m, 2 H), 2,15 - 2,27 (m, 3 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 181,21, 175,43, 174,38, 173,94, 173,23, 173,06, 172,16, 167,00.
Příklad 16
Ph-(3-OEt)-(R,S)CH(OH-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3-Ethoxymandlová kyselina (R,S)-3-Hydroxymandlová kyselina (0,712 g; 4,236 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu (15 ml). K2CO3 (2,34 g, 16,94 mmol) byl přidán a ethyljodid (1,03 ml, 12,71 mmol) byl přikapán. Reakční směs byla pod refluxem 2 hodiny a následně se odpařila. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (25 ml) a acetonu (6 ml) a směs pak byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena a výsledná vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy byla nastavena na 2 pomocí vodného KHSO4 a přidáním většího množství vody k rozpuštění vytvořených solí. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (třikrát). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Odparek byl podroben preparativní RPLC (25 % acetonitrilu : 75 % 0,lM HOAc) a frakce obsahující produkt byly odpařeny. Výsledná vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (třikrát) a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Získalo se 182 mg (22 %) sloučeniny popsané v podtitulku.
LC-MS m/z 195 (Μ - 1)“, 391 (2M - 1), 587 (3M - 1)“.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6,80- 7,27 (m, 4 H), 5,08 (s, 1 H), 3,99 - 4,13 (m, 2 H), 1,34- 1,40 (t, 3 H).
(ii) Ph-(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3ethoxymandlové kyseliny (0,178 g; 0,907 mmol; zvýše popsaného kroku (i)) za zisku 259 mg (52 %).
LC-MS m/z 545 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,77 - 7,77 (m, 13 H), 5,16 - 5,21 (d, 2 H), 4,78 - 4,99 (m, 2 H), 4,27-4,51 (m, 2 H), 3,53 - 4,07 (m, 4H), 2,21 - 2,60 (m, 2 H), 1,29-1,41 (m, 3 H).
(iii) Ph-(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 15 (iii) popsaného výše ze Ph-(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,182 g; 0,33 mmol; zvýše popsaného kroku (ii)) za zisku 157 mg (100 %) produktu.
LC-MS m/z 411 (M+ 1)+.
-24CZ 298487 B6 'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,71 - 7,79 (m, 2 H), 7,49 - 7,60 (m, 2 H), 7,19- 7,30 (m, 1 H), 6,94 - 7,02 (m, 2 H), 6,81 - 6,90 (m, 1 H), 5,09 - 5,18 (m, 1 H), 4,74 - 4,81 (m, 1 H),
4,39 - 4,62 (m, 2 H), 3,93 - 4,35 (m, 4 H), 2,10 - 2,61 (m, 2 H), 1,32 - 1,40 (m, 3 H).
13C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 180,68, 174,30, 173,50, 173,07, 172,44, 172,26.
Příklad 17
Ph-(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3-Allyloxymandlová kyselina (R,S)-3-Hydroxymandlová kyselina (0,504 g; 3,0 mmol) byla rozpuštěna v suchém acetonu (25 ml) v dusíkové atmosféře. Byl přidán allylbromid (0,007 g; 7,5 mmol) a suchý K2CO3 (1,037 g; 7,5 mmol). Reakční směs byla poté míchána v dusíkové atmosféře po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom odpařila. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (25 ml) a acetonu (6 ml) a směs byla po 2 hodiny míchána (reakce byla sledována pomocí HPLC). Směs se odpařila a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy byla nastavena na 2 pomocí vodného KHSO4 a extrahována ethylacetátem (třikrát). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, aby se dostalo 0,175 g (28 %) sloučeniny popsané v podtitulku.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6,87 - 7,30 (m, 4 H), 5,97 - 6,10 (m, 1 H), 5,26 - 5,44 (m, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 4,51 -4,55(d,2H).
(ii) Ph-(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-allyloxymandlové kyseliny (0,167 g; 0,8 mmol; zvýše popsaného kroku (i)) za zisku 260 mg (58 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8,09 - 8,17 (t, NH), 6,79 - 7,87 (m, 13 H), 5,94 - 6,09 (m, 1 H), 5,20 - 5,44 (m, 4 H), 4,86 - 5,02 (m, 2 H), 4,32 - 4,62 (m, 4 H), 3,54 - 4,15 (m, 2 H), 2,30 - 2,74 (m, 2 H).
(iii) Ph-(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 15 (iii) ze Ph-(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,06 g; 0,1 mmol; zvýše popsaného kroku (ii)) za zisku 47 mg (97 %) produktu.
LC-MS m/z 425 (M + 1)+, 423 (M - 1).
‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 6,70 - 7,71 (m, 8 H), 4,70 - 5,25 (m, 2 H), 3,78 - 4,53 (m, 6 H), 2,05 - 2,80 (m, 2 H), 1,56 - 1,75 (m, 2 H), 0,82 - 0,95 (m, 3 H).
Příklad 18
Ph-(3-OPr(iso))-(R,S)-CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3-Izopropoxymandlová kyselina
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 16 (i) uvedeného výše z (R,S)-3-hydroxymandlové kyseliny (0,70 g; 4,16 mmol), Cs2CO3 (5,87 g; 16,65 mmol) a izopropyljodidu (1,25 ml; 12,49 mmol) za zisku 62 mg (7 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 209 (M-l)’.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6,81 - 7,25 (m, 4 H), 5,08 (s, 1 H), 4,53 - 4,64 (m, 1 H), 1,28- 1,32 (d, 6 H).
-25CZ 298487 B6 (ii) Ph-(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného výše v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-izopropoxymandlové kyseliny (0,063 g; 0,3 mmol; z výše popsaného kroku (i)) za zisku 60 mg (34 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 559 (M+ 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,75- 7,79 (m, 13 H), 5,18- 5,24 (m, 2 H), 4,81- 4,99 (m, 2 H), 4,31 - 4,58 (m, 3 H), 3,97 - 4,15 (m, 1 H), 3,55 - 3,77 (m, 1 H), 2,24 - 2,64 (m, 2 H),
1,23 - 1,33 (m, 6 H).
(iii) Ph-(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,05 g; 0,090 mmol; zvýše popsaného kroku (ii)) za zisku 41 mg (94 %) produktu.
LC-MS m/z 425 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,81 - 7,80 (m, 8 H), 5,08 - 5,18 (m, 1 H), 4,74 - 4,80 (m, 1 H), 4,53-4,64 (m,2H), 4,41-4,51 (m, 1 H), 3,93 - 4,35 (m, 2 H), 2,23-2,60 (m, 2 H), 1,25-1,32 (m, 6 H).
13C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 181,10, 173,60, 173,15, 172,48, 166,39.
Příklad 19
Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph-(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-2-methoxymandlové kyseliny (0,18 g; 1,0 mmol) za zisku 80 mg (17 %) sloučeniny.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8,16 - 8,22, (t, NH), 6,81 - 7,85 (m, 13 H), 5,16 - 5,20 (m, 2 H), 4,79 - 4,91 (m, 1 H), 4,35 - 4,49 (m, 2 H), 3,84 - 4,02 (m, 2 H), 3,63 - 3,80 (m, 3 H), 3,32 - 3,56 (m, 1 H), 2,21 -2,57(m,2H).
(ii) Ph-(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,08 g; 0,15 mmol; zvýše popsaného kroku (i)) za zisku 45 mg (71 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 397 (M + 1)+.
‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 6,83 - 7,70 (m, 8 H), 4,71 - 4,97 (m, 1 H), 4,34 - 4,51 (m, 2 H), 3,87 - 4,22 (m, 3 H), 3,67 - 3,75 (m, 3 H), 2,00 - 2,74 (m, 2 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 179,96, 176,28, 174,97, 174,50, 173,44, 173,39, 173,29, 173,10, 167,12.
Příklad 20
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše popsaném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3,5-dimethoxymandlové kyseliny (0,21 g; 1,0 mmol; připravena podle způsobu popsaného v Synthesis (1974) 724) za zisku 0,31 g (62 %).
-26CZ 298487 B6
Ή-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8,11 - 8,16 (t, NH), 7,17 - 7,86 (m, 9 H), 6,41 - 6,49 (m, 3 H),
5,21 - 5,24 (d, 2 H), 4,84 - 5,03 (m, 2 H), 4,29 - 4,66 (m, 2 H), 3,67 - 4,17 (m, 8 H), 2,32 - 2,72 (m, 2 H).
(ii) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,15 g; 0,27 mmol; zvýše popsaného kroku (i)) za zisku 120 mg (100 %) sloučeniny.
'H-NMR (500 MHz; D2a0): δ 7,34 - 7,75 (m, 4 H), 6,44 - 6,66 (m, 3 H), 4,67 - 5,12 (m, 1 H), 3,97 - 4,55 (m, 5 H), 3,79 (s, 3 H), 3,71 - 3,74 (m, 3 H), 2,14 - 2,85 (m, 2 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotameru) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 181,17, 174,85, 173,92, 173,53, 173,09, 172,98, 182,90, 166,77.
Příklad 21
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše popsaném příkladu 3 (ii) z (R,S)-4-hydroxy-3-methoxymandlové kyseliny (0,20 g; 1,0 mmol) za zisku 89 mg (16 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 547 (M + 1)+, 545 (M - 1).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 8,07 - 8,15 (m, NH), 6,64- 7,86 (m, 12 H), 5,20- 5,27 (m, 2 H), 3,57 - 5,00 (m, 9 H), 2,31 - 2,74 (m, 2 H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH>-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,085 g; 0,16 mmol; z výše popsaného kroku (i)) za zisku 57 mg (78 %) sloučeniny.
FAB-MSm/z413 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů): δ 6,66 - 7,83 (m, 8 H), 4,80 - 5,25 (m, 2 H), 3,88 - 4,59 (m, 4 H), 3,68 - 3,88 (m, 3 H), 2,10 - 2,85 (m, 2 H).
13C NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 182,01, 175,56, 174,43, 174,04, 173,20, 173,05, 166,90, 166,85.
Příklad 22
Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše popsaném příkladu 3 (ii) z (R,S)-2-fluor-5-trifluormethylmandlové kyseliny (0,3 g; 1,2 mmol; připravena podle způsobu popsaného v Org. Synth. Coll. 1, 336) za zisku 0,32 g (51 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 587 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,15- 7,87 (m, 12 H), 5,19-5,30 (m, 2 H), 4,87- 5,00 (m, 1 H), 4,36 - 4,60 (m, 3 H), 4,05 - 4,20 (m, 1 H), 3,60 - 3,73 (m, 1 H), 2,32 - 2,72 (m, 2 H).
-27CZ 298487 B6 (ii) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,15 g; 0,26 mmol; zvýše popsaného kroku (i)) za zisku 110 mg (90 %) produktu.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,28 - 7,83 (m, 7 H), 5,43 - 5,65 (m, 1 H), 4,82 - 5,18 (m, 1 H), 3,97 - 4,56 (m, 4 H), 2,14 - 2,85 (m, 2 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 174,61, 173,33, 173,06, 172,83, 172,68, 172,62, 166,86, 164,27, 161,15, 160,92.
Příklad 23
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-2-hydroxy-2-fenylbutanové kyseliny (0,18 g; 1,0 mmol) za zisku 79 mg (15 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 529 (Μ + 1)+, 527 (Μ - 1)’.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,27- 7,86 (m, 14 H), 5,22 (s, 2 H), 4,82 - 4,93 (m, 1 H),
4.39 - 4,57 (m, 2 H), 3,84 - 3,98 (m, 2 H), 2,02 - 2,64 (m, 4 H), 0,86 - 0,93 (m, 3 H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,08 g; 0,15 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) za vzniku 62 mg (90 %) sloučeniny popsané v nadpisu.
FAB-MS m/z 395 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,27 - 7,84 (m, 9 H), 4,83 - 5,35 (m, 1 H), 3,89 - 4,60 (m, 4 H),
2.40 - 2,61 (m, 1 H), 1,95 - 2,30 (m, 3 H), 0,78 - 0,95 (m, 3 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 182,09, 175,79, 175,48, 173,53, 173,23, 167,05.
Příklad 24
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (S)-(+)-2-hydroxy-2-fenylpropionové kyseliny (0,20 g; 1,2 mmol) za vzniku 0,17 g (31 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8,04- 8,14 (t, NH), 7,17- 7,80 (m, 14 H), 5,20 (s, 2 H), 4,76- 4,86 (m, 1 H), 4,31 - 4,50 (m, 2 H), 3,76- 3,94 (m, 2 H), 2,19-2,44 (m, 2 H), 1,70 (s, 3 H).
(ii) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,08 g; 0,16 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) za zisku 48 mg (78 %) sloučeniny, diastereomemí poměr: 85 : 15.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,30 - 7,79 (m, 9 H), 3,99 -4,82 (m, 5 H), 2,09 - 2,74 (m, 2 H), 1,70- 1,77 (m, 3 H).
-28CZ 298487 B6 13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku rotamerů) uhličitany amidinů a karbonylů:
δ 176,90, 176,34, 173,89, 173,48, 167,00.
Příklad 25
-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x HOAc (i) Boc-Aze-OSu
Směs Boc-Aze-OH (5 g; 25 mmol) a HOSu (2,88 g; 25 mmol) v 25 ml THF byla ochlazena na ledovém loži. Byl přidán EDC (4,3 ml, 25 mmol) a roztok byl míchán přes noc. Roztok byl odpařen, rozpuštěn v ethylacetátu, promyt KHSO4 (aq, 0,3 M), Na2CO3 (aq, 10 %), vysušen (MgSO4) a odpařen. Krystalizace z ethylacetátu a petroletheru poskytla 3,78 g (51 %) sloučeniny popsané v podtitulku.
’Η-NMR (300 MHz; CDC13): δ 4,89 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 2,85 (s, 4 H), 2,67 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
(ii) Boc-Aze-Pac(Z)
Směs H-Pac(Z) x 2 HC1 (0,227 g, 0,63 mmol), Boc-Aze-OSu (0,194 g, 0,65 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,4 mmol) v 10 ml THF byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po odpaření byl odparek rozpuštěn v ethylacetátu, filtrován přes vrstvu Celíte a byl chromatografován na sloupci silikagelu s ethylacetátem a THF (2 : 1). Eluent byl odpařen, rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou, vysušen (MgSO4) a odpařen za zisku 0,250 g (81 %) sloučeniny pojmenované v podtitulu.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,4 - 7,2 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,55 (bt, 1 H), 3,85 (bq, 1 H), 3,72 (bq, 1 H), 3,2 - 3,0 (m, 2 H), 2,4 - 2,2 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,9 - 1,7 (m, 4 H), 1,5-1,3 (m, 11 H, z něho při 1,37 je 9 H), 1,0 - 0,8 (m, 2H).
(iii) H-Aze-Pac(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (i) z Boc-Aze-Pac(Z) (z výše zmíněného kroku (ii)) a následným zpracováním alkalickou extrakcí.
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky jako při způsobu popsaném ve výše uvedeném příkladu 1 (ii) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,236 g, 0,89 mmol, připraven jak popsal Hamada a kol., J. Am. Chem. Soc 111, 669 (1989)) a H-Aze-Pac(Z) (0,25 g; 0,53 mmol; z výše popsaného kroku (iii)); předchozí aktivace byla provedena mícháním v CH2C12 a trifluoroctové kyselině (1 : 1; 10 ml) během 30 minut) za zisku 160 mg (48 %) sloučeniny.
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,20- 7,44 (m, 10 H), 5,22 (s, 1 H), 5,06 - 5,16 (m, 2 H), 4,80-4,90 (m, 1 H), 3,92-4,43 (m, 2 H), 2,88 - 3,12 (m, 2 H), 2,35-2,60 (m, 2 H), 1,25-2,10 (m, 10 H), 0,84 - 0,94 (m, 9 H), 0,00 - 0,15 (m, 6 H).
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) (0,16 g; 0,25 mmol; zvýše zmíněného kroku (iv)) s čištěním pomocí RPLC, za vzniku 15 mg (14 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 373 (M + 1)+.
Příklad 26
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
-29CZ 298487 B6 (i) Boc-Aze-Pig(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky jako při způsobu popsaném v příkladu 1 (ii) z Boc-Aze-OH (1,03 g; 5,12 mmol; viz výše zmíněný příklad 1 (i)) a H-Pig(Z) x 2 HC1 (1,86 g, 5,12 mmol; připraven podle způsobu popsaného v dokumentu WO 94/29336) za zisku
1.24 g (51%).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27 - 7,43 (m, 5 H), 5,12 (s, 2 H), 4,60- 4,67 (t, 1 H), 4,16 - 4,26 (d, 2 H), 3,86 - 3,95 (m, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H), 3,11 - 3,30 (m, 2 H), 2,78 - 2,89 (m, 2 H), 2,33-2,52 (bs, 2 H), 1,71 - 1,83 (m, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,15 - 1,29 (m, 2 H).
(ii) H-Aze-Pig(Z) x 2 HC1
Boc-Aze-Pig (Z) (1,2 g; 2,53 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) v ethylacetátu nasyceném HC1 (75 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodinu. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou a extrahována toluenem. Vodná vrstva byla vysušena vymrazením za zisku 1,085 g (96 %) sloučeniny.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,32 - 7,46 (m, 5 H), 5,28 (s, 2 H), 4,99 - 5,05 (t, 1 H), 4,08 - 4,16 (m, 1 H), 3,91 - 3,99 (m, 3 H), 3,13 - 3,25 (m, 4 H), 2,79 - 2,88 (m, 1 H), 2,47 - 2,57 (m, 1 H), 1,82 - 1,96 (m, 3 H), 1,26 - 1,40 (m, 2 H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše zmíněném příkladu 25 (iv) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,401 g; 1,5 mmol) a H-Aze-Pig(Z) x 2 HC1 (0,672 g; 1,5 mmol; z výše zmíněného kroku (iii) za zisku 350 mg (46 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 508 (Μ + 1)+, 530 (M + Na)+.
(iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z) (0,1 g; 0,197 mmol; zvýše zmíněného kroku (iii)) za zisku 81 mg (95 %) sloučeniny jmenované v nadpisu.
LC-MS m/z 374 (M+ 1)+.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,25- 7,50 (m, 5 H), 5,15 (s, 1 H), 4,65- 4,75 (m, 1 H),
4.25 - 4,35 (m, 1 H), 3,80 - 4,00 (m, 3 H), 2,95 - 3,50 (m, 4 H), 2,05 - 2,50 (m, 2 Η), 1,75 - 1,90 (m, 3 H), 1,15 - 1,30 (m, 2 H).
Příklad 27
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig x HOAc (i) H-(R,S)Hig(Z) x 2 HC1
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 3 (i) z Boc-(R,S)Hig(Z) (připraven podle způsobu popsaného v dokumentu WO 94/29336).
(ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Obn
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného v příkladu 1 (ii) z hydrochloridu benzylesteru L-prolinu (2,0 g, 8,26 mmol) a Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (2,0 g, 7,51 mmol, připraven podle způsobu, který popsal Hamada a kol. v J. Am. Chem. Soc. 111, 669 (1989)) za zisku 2,0 g (59 %) sloučeniny.
‘H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 7,22 - 7,55 (m, 10 H), 5,45 (s, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 3,70-3,82 (m, 1 H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 1,65-2,15 (m, 4 H), 0,85- 1,05 (m, 9 H), 0,00 - 0,22 (m, 6 H).
-30CZ 298487 B6 (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
Směs Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn (1,9 g, 4,19 mmol, zvýše zmíněného kroku (ii)) a Pd/C (10%, 0,21 g) v ethanolu (80 ml) bylo hydrogenováno při atmosférickém tlaku po dobu 3 hodin. Reakční směs byla filtrována přes Celíte a filtrát byl odpařen. Získalo se 1,36 g (91 %) sloučeniny popsané v nadpisu.
LC-MS m/z 362 (M-l)’.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,20 - 7,50 (m, 5 H), 5,45 (s, 1 H), 4,30 - 4,40 (m, 1 H),
3,30 - 3,70 (m, 2 H), 1,75 - 2,30 (m, 4 H), 0,85 - 1,00 (m, 9 H), 0,00 - 0,20 (m, 6 H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky jako při způsobu popsaném ve výše zmíněném příkladu 25 (iv) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH (0,36 g, 1 mmol; z výše uvedeného kroku (iii)) a H-(R,S)Hig (Z) x 2 HC1 (0,36 g, 1 mmol; z výše uvedeného kroku (i)) za zisku 0,63 g surového produktu, který byl použit bez dalšího čistění v následujícím kroku.
LC-MS m/z 636 (M + 1)+.
13C-NMR (100,5 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 171,57, 171,20, 163,79, 159,22.
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z)
Směs Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0,63 g; 1 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) a TFA 10 ml, 20% v CH2CI2) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. pH reakční směsi bylo nastaveno na 9 vodným K2CO3 a reakční směs byla následně extrahována pomocí CH2C12. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou chromatografií v koloně se silikagelem (40 g), eluován pomocí CH2C12 (100 ml), CH2C12 a EtOH (95 : 5, 100 ml) a CH2C12 a EtOH (9:1; 300 ml). Získalo se 138 mg (26 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
LC-MS m/z 522 (M + 1)+.
13C-NMR (100,5 MHz; CDC13) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 172,21, 171,20, 163,64, 159,11.
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0,071 g; 0,14 mmol; z výše uvedeného kroku (v)) za zisku 49 mg (80 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 388 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů): δ 7,32 - 7,56 (m, 5 H), 5,37 - 5,52 (m, 1 H ), 4,32 - 4,64 (m, 1 H), 3,57 - 3,75 (m, 2 H ), 3,24 - 3,56 (m, 4 H), 2,89 - 3,15 (m, 2 H), 1,25 - 2,80 (m, 9 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu; 181,92, 174,92, 173,69, 173,03.
Příklad 28
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc (i) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky jako při způsobu popsaném ve výše uvedeném příkladu 25 (iv) zH-Dig(Z) (0,14 g; 0,507 mmol; viz dokument WO 94/29336) a Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH (0,23 g; 0,0608 mmol; viz výše popsaný příkladu 27 (iii)) za zisku 316 mg surového produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
-31 CZ 298487 B6
LC-MS m/z 622 (M + 1)+.
(ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)
Trifluoroctová kyselina (6 ml; 20% v CH2CI2) byla přidána k Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-ProDig(Z) (0,315 g; 0,506 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) při 0 °C a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. pH reakční směsi bylo nastaveno na 8 pomocí vodného K2CO3 a reakční směs byla extrahována pomocí CH2C12. Organická vrstva byla promyta vodným NaCl, vysušena (Na2SO4) a odpařena. Surový produkt (250 mg) byl čištěn velmi rychlou chromatografíí na sloupci silikagelu, za použití elučního činidla CH2C12 a MeOH (9 : 1) za zisku 180 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,25- 7,39 (m, 10 H), 5,32 - 5,37 (bs, 1 H), 5,08- 5,19 (m, 2 H), 4,40 - 4,49 (m, 1 H), 4,21 - 4,35 (m, 2 H), 3,87 - 4,03 (m, 2 H), 3,71 - 3,79 (m, 2 H),
3,18 - 3,32 (m, 2 H), 3,00-3,10 (m, 1 H), 2,61 -2,73 (m, 1 H), 2,14-2,24 (m, 1 H), 1,62-2,07 (m, 8 H).
(iii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z) (0,14 g; 0,276 mmol; zvýše uvedeného kroku (ii)) za zisku 112 mg (94 %) sloučeniny.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,27 - 7,44 (m, 5 H), 5,34 (s, 1 H), 4,29 - 4,35 (m, 1 H), 4,17-4,25 (m, 2 H), 3,75 - 3,83 (m, 2 H), 3,63 - 3,73 (m, 1 H), 3,25 - 3,34 (m, 1 H), 3,08-3,23 (m, 2 H), 2,79-2,90 (m, 1 H), 1,71 -2,10 (m, 6 H).
,3C-NMR (100,6 MHz; CD3OD) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 174,79, 173,26; 158,16.
Příklad 29
Ph-(R,S)CH(OH)-C(O)-(R nebo S)Pic(cis-4-Me)Pab x HOAc a Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S nebo R)Pic(cis^l-Me)Pab x HOAc (i) (R,S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 1 (ii) z (R,S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)-OH (0,88 g; 4,1 mmol; připraven podle způsobu, který popsal Shuman a kol., J. Org. Chem. 55, 738 (1990)) za zisku 405 mg (19 %) produktu. FAB-MS m/z 509 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,25 - 7,90 (m, 9 H), 5,20 (s, 2 H), 4,45 - 4,50 (m, 2 H),
4,30 - 4,40 (m, 1 H), 3,15 - 3,70 (m, 2 H), 1,70- 2,00 (m, 4 H), 1,45 (s, 9 H), 1,15- 1,30 (m, IH), 0,90- 1,05 (m, 3 H).
(ii) H-(R,S)Pic(cis^-Me)-Pab(Z) (R,S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,40 g; 0,79 mmol; z výše zmíněného kroku (i) byl rozpuštěn v CH2C12 (5 ml). Byla přidána trifluoroctová kyselina (5 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v CH2C12, promyt vodným Na2CO3, vysušen (MgSO4) a odpařen. Surový produkt byl čištěn velmi rychlou chromatografíí na sloupci silikagelu, za eluování CH2C12 a MeOH (95 : 5) a CH2C12 : MeOH (9 : 1). Výtěžek činil 300 mg (94 %) sloučeniny popsané v podtitulku.
FAB-MS m/z 409 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,25 - 7,85 (m, 9 H), 5,15 (s, 2 H), 4,35 - 4,45 (m, 2 H), 2,55 - 3,60 (m, 3 H), 1,85 - 2,05 (m, 1 H), 1,35 - 1,65 (m, 2 H), 0,90 - 1,20 (m, 5 H).
-32CZ 298487 B6 (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) zH-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,290 g; 0,71 mmol; zvýše zmíněného kroku (ii)) a Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH (0,189 g; 0,71 mmol; připraven metodou, kterou popsal Hamada a kol., J. Am. Chem. 111, 669 (1989)) za zisku 0,40 g surového produktu, který se použil bez dalšího čištění v následujícím kroku.
(iv) H-(R)CH(0H)-C(0)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,40 g, surový produkt z kroku (iii) uvedeného výše) byl zpracováván s trifluoroctovou kyselinou (20% v CH2CI2) po dobu 3 h. Reakční směs byla odpařena a odparek byl čištěn velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluování CH2C12 a MeOH (98 : 2, 95 : 5 a 9 : 1). Výtěžek sloučeniny pojmenované v subtitulku činil 45 mg (11 %).
(v) Ph-(R,S)CH(OH)-C(O)-(R nebo S)Pic(cis^-Me)Pab x HOAc a Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S nebo R)Pic(cis^t-Me)Pab x HOAc
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,045 g; 0,083 mmol; z výše zmíněného kroku (iv)) a Pd/C (5 %; 0,06 g) v ethanolu (8 ml) byla hydrogenována při atmosférickém tlaku po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl odpařen. Surový produkt byl podroben preparativní RPLC (0,lM NH4OAC; 30 % acetonitrilu), přičemž diastereomery se oddělily. Výtěžek činil 7 g sloučeniny 29A s diastereomemím poměrem vyšším než 99 : 1 a 11 mg sloučeniny 29B s diastereomemím poměrem vyšším než 98 : 2.
Sloučenina 29A:
LC-MS m/z 409 (M + 1)+, 407 (Μ - 1)’.
‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,20 - 7,80 (m, 9 H), 5,65 (s, 1 H), 4,65 - 5,35 (m, 1 H), 4,40 - 4,55 (m, 2 H), 3,85-4,00 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 2,65 - 3,15 (m, 2 H), 2,05-2,20 (m, 1 H), 1,05 - 1,75 (m, 2 H), 0,70 - 0,90 (m, 3 H).
Sloučenina 29B:
LC-MS m/z 409 (M + 1)+, 407 (M - 1)'.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,25 - 7,80 (m, 9 H), 4,55 - 5,75 (m, 2 H), 4,35 - 4,50 (m, 3 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H), 2,70 - 2,80 (m, 1 H), 1,80 - 2,20 (m, 1 H), 0,70 - 1,70 (m, 6 H).
Příklad 30
Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph-(CH2)2-(R(CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1 (0,434 g; 0,988 mmol) a (R)-(-)-2-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny (0,162 g; 0,898 mmol), TBTU (0,433 g, 1,348 mmol) a N-methylmorfolinu (0,363 g; 3,59 mmol) v DMF (15 ml) za zisku 105 mg (22 %).
LC-MS m/z 529 (M + 1)+, 527 (Μ - 1)’.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 8,17- 8,25 (m, NH), 7,05 - 7,72 (m, 14 H), 5,16 - 5,22 (m, 2 H), 4,71 - 4,88 (m, 1 H), 4,32 - 4,41 (m, 2 H), 3,92 - 4,04 (m, 2 H), 3,79 - 3,88 (m, 1 H), 2,62 - 2,86 (m, 2 H), 2,29 - 2,27 (m, 2 Η), 1,80 - 1,98 (m, 2 H).
-33CZ 298487 B6 (ii) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 1 (v) ze Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,112 g; 0,212 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) za vzniku 77 mg (84 %).
LC-MS m/z 395 (M + 1)+, 393 (M - 1)’.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,77 - 7,77 (m, 9 H), 4,73 - 5,19 (m, 1 H), 4,0 - 4,62 (m, 2 H), 3,92 - 4,34 (m, 3 H), 2,48 - 2,84 (m, 2 H), 2,09 - 2,33 (m, 1 H), 1,83 - 2,05 (m, 2 H).
13C NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 175,66, 174,80, 172,56, 172,49, 166,14, 165,87.
Příklad 31
2-Naftyl-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-(2-Naftyl)glykolová kyselina
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 15 (i) z naftaldehydu (15,6 g; 100 mmol) za zisku 12,37 g (61 %).
LC-MS m/z 201 (M - 1)+, 403 (2M - 1).
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,43 - 7,98 (m, 7 H), 5,29 - 5,35 (m, 1 H).
(ii) 2-Naftyl-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-(2-nafiyl)glykolové kyseliny (0,162 g; 0,8 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 266 mg (60 %).
LC-MS m/z 551 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,18- 7,91 (m, 16 H), 4,86- 5,26 (m, 3 H), 4,05- 4,60 (m, 3 H), 3,52 - 3,78 (m, 2 H), 2,24 - 2,73 (m, 2 H).
(iii) 2-Naftyl-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z 2-naftyl-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,266 g; 0,48 mmol; z výše zmíněného kroku (ii)) za zisku 202 mg (88 %).
LC-MS m/z 417 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,28 - 7,96 (m, 11 H), 5,30 - 5,40 (m, 1 H), 3,95 - 4,82 (m, 5 H), 2,09 - 2,59 (m, 2 H).
Příklad 32
3-Indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) 3-Indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-(3-indolyl)mléčné kyseliny (0,21 g; 1,0 mmol) za zisku 0,22 g (45 %).
LC-MS m/z 551 (M+ 1)+.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6,57- 7,80 (m, 14 H), 5,24 (s, 2 H), 4,59- 4,83 (m, 1 H),
4,19 - 4,51 (m, 3 H), 3,69 - 3,99 (m, 2 H), 3,03 - 3,36 (m, 2 H), 2,31 - 2,56 (m, 2 H).
-34CZ 298487 B6 (ii) 3-Indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z 3-indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,11 g; 0,20 mmol; z výše zmíněného kroku (i)) za zisku 75 mg (80 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 420 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,00 - 7,75 (m, 9 H), 4,61 - 4,71 (m, 1 H), 3,74 - 4,51 (m, 5 H), 3,00 - 3,28 (m, 2 H), 1,95 - 2,42 (m, 2 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 179,38, 176,19, 175,56, 173,06, 166,78.
Příklad 33 (CH2)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R)-2-hydroxy-izovalerové kyseliny (0,12 g; 1,0 mmol) za zisku 68 mg (16 %) sloučeniny. LC-MSm/z551 (M + 1)+.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 8,25- 8,40 (t, NH), 7,15- 7,90 (m, 9 H), 5,20 (s, 2 H), 4,85 - 4,95 (m, 1 H), 4,30 - 4,55 (m, 2 H), 4,05 - 4,25 (m, 2 H), 3,75 - 3,90 (m, 1 H), 1,65 - 2,75 (m, 3 H), 0,70- 1,05 (m, 6 H).
(ii) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,068 g; 0,15 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) za zisku 13 mg (23 %) sloučeniny.
'H-NMR (300 MHz; D2O): δ 7,45 - 7,80 (m, 4 H), 4,85 - 5,25 (m, 1 H), 4,45 - 4,65 (m, 2 H),
4,30 - 4,40 (m, 1 H), 3,80 - 4,10 (m, 2 H), 2,60 - 2,80 (m, 1 H), 2,20 - 2,35 (m, 1 H), 1,90 - 2,05 (m, 1 H), 0,70- 1,00 (m, 6 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku rotamerů): 182,37, 176,34, 175,38, 173,84, 173,26, 167,16.
Příklad 34 (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobu popsaného ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-izoleucinové kyseliny (izoleucic acid; 0,12 g; 0,88 mmol) za zisku 0,15 g (36 %) sloučeniny.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): δ 7,15- 7,80 (m, 9 H), 5,20 (s, 2 H), 4,85- 4,95 (m, 1 H), 4,35 - 4,55 (m, 2 H), 3,85 - 4,20 (m, 3 H), 2,40 - 2,80 (m, 2 H), 1,75-2,10 (m, 1 H), 1,20 - 1,55 (m, 2 H), 0,75- 1,00 (m, 6 H).
(ii) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) z (CH3)2CH-(CH2)2(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,13 g; 0,27 mmol; zvýše zmíněného kroku (i)) za zisku 11 mg (100 %) sloučeniny.
-35CZ 298487 B6 'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,63 - 7,69 (m, 2 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 4,72 - 5,12 (m, 1 H),
4,40 - 4,46 (m, 2 H), 4,17 - 4,31 (m, 2 H), 3,90 - 4,02 (m, 1 H), 2,50 - 2,69 (m, 1 H), 2,11 - 2,27 (m, 1 H), 1,12 - 1,72 (m, 3 H), 0,61 - 0,85 (m, 6 H).
I3C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: 176,97, 176,80, 176,61, 176,19, 173,38, 173,28, 173,17, 173,10, 166,78, 182,02.
Příklad 35
Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCI (i) Boc-Pro-Pab(Z) x HCI
Sloučenina z podtitulku byla připravena podle způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 1 (ii) z Boc-Pro-OH (10,2 g; 47,4 mmol) a byl přidán H-Pab(Z) x HCI (15,9 g, 49,8 mmol) za zisku 21,74 g (95,5 %) sloučeniny.
FAB-MSm/z481 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 8,0 - 7,8 (m, 2 H), 7,5 - 7,25 (m, 7 H), 5,17 (s, 2 H), 4,6 - 4,15 (m, 3 H), 3,6-3,35 (m, 2 H), 2,3 - 2,1 (m, 1 H), 2,1 - 1,8 (m, 3 H), 1,5 - 1,3 (dva široké singlety, rotamery náležící Boc, 9 H).
(ii) H-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (i) z Boc-Pro-Pab(Z) x HCI (z výše uvedeného kroku (i)) a následně zpracováním alkalickou extrakcí.
(iii) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) uvedeném výše z (R,S)-3-hydroxymandlové kyseliny (0,25 g; 1,5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) (0,63 g, 1,65 mmol; z výše uvedeného kroku (ii)) za zisku 51 mg (6 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB-MSm/z531 (M+ 1)+.
(iv) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCI
Titulní sloučenina byla připravena podle způsobu popsaného ve výše zmíněném příkladu 1 (v) ze Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab (Z), (0,05 g; 0,094mmol; zvýše uvedeného kroku (iii)) za zisku 30 mg (74 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 397 (M + 1)+.
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 175,36, 175,13, 172,92, 167,13.
Příklad 36
Ph(3,5-di0Me)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3,5—diOMe)—(R,S)CH(OH)—C(O)—Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3,5-dimethoxymandlové kyseliny (0,08 g; 0,38 mmol; připravena způsobem popsaným v Synthesis (1974), 724) a H-Pro-Pab(Z) (0,16 g, 0,42 mmol) za zisku 61 mg (28 %) sloučeniny. 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,70 - 7,80 (t, NH), 7,08 - 7,50 (m, 9 H), 6,30 - 6,50 (m, 3 H),
5,20 (s, 2 H), 5,00 - 5,10 (m, 1 H), 4,25 - 4,70 (m, 3 H), 3,60- 3,80 (m, 6 H), 3,35 - 3,55 (m, 1 H), 2,95 - 3,25 (m, 1 H), 1,70 - 2,25 (m, 4 H).
-36CZ 298487 B6 (ii) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 15 (iii) ze Ph(3,5-diOMe)(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z); zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 35 mg (72 %) sloučeniny.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,23 - 7,80 (m, 4 H), 6,41 - 6,65 (m, 3 H), 5,35 - 5,45 (m, 1 H), 4,35 - 4,60 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,10 - 3,75 (m, 5 H), 1,70 - 2,35 (m, 4 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 175,28, 175,05, 174,03, 173,46, 172,80, 172,73, 167,11, 166,95.
Příklad 37
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-methoxymandlové kyseliny (0,27 g; 1,5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) (0,57 g, 1,5 mmol; viz výše uvedený příklad 35 (ii)) za zisku 158 mg (20 %).
FAB-MS m/z 545 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,77 - 7,84 (m, 2 H), 7,01 - 7,48 (m, 8 H), 6,80 - 6,91 (m, 3 H),
5,20 - 5,24 (m, 2 H), 5,06 - 5,11 (m, 1 H), 4,30 - 4,72 (m, 3 H), 3,68 - 3,79 (m, 3 H), 3,38 - 3,57 (m, 1 H), 2,91 -3,17 (m, 1 H), 1,68-2,31 (m, 4 H).
(ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zařazeném příkladu 15 (iii) ze Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,06 g; 0,11 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 39 mg (75 %).
LC-MS m/z 411 (M + 1)+. 409 (M - 1).
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 6,81 -7,84 (m, 8 H), 5,47 (s, 1 H), 4,35- 4,59 (m, 3 H), 3,60 - 3,88 (m, 4 H), 3,07 - 3,29 (m, 1 H), 1,74 - 2,37 (m, 4 H).
Příklad 38
Ph(3,4-(O-CH2-O))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(3,4-(O-CH2-O))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3,4-methylendioxymandlové kyseliny (0,20 g; 1,0 mmol, připravena způsobem popsaným v Synthesis (1974), 724)) za zisku 0,22 g (44 %) sloučeniny.
'H-NMR (400 MHz; aceton-d6): δ 6,68 - 8,12 (m, 12 H), 5,94- 6,05 (m, 2 H), 5,18 (s, 2 H), 3,81 - 5,12 (m, 6 H), 2,30 - 2,54 (m, 2 H).
(ii) Ph(3,4-(O-CH2-O))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(3,4-(O-CH2-O))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0,11 g; 0,20 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 72 mg (76 %).
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 6,64 - 7,80 (m, 7 H), 5,91 - 6,01 (m, 2 H), 4,80 - 5,24 (m, 2 H), 3,88 - 4,57 (m, 4 H), 2,11 - 2,84 (m, 2 H).
I3C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 176,03, 175,70, 175,07, 174,82, 168,86.
-37CZ 298487 B6
Příklad 39
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3-OMe,4-OHHR,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-4-hydroxy-3-methoxymandlové kyseliny (0,40 g; 2,0 mmol) a H-Pro-Pab(Z) (0,76 g; 2,0 mmol; viz příklad 35 (ii)) za zisku 132 mg (12 %).
FAB-MS m/z 561 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,62 - 7,84 (m, 12 H), 5,20- 5,25 (m, 2 H), 4,15 - 5,08 (m, 3 H), 3,42 - 3,84 (m, 4 H), 2,91 - 3,25 (m, 1 H), 1,66 - 2,37 (m, 4 H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,048 g; 0,09 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 23 mg (55 %).
FAB-MS m/z 427 (Μ + 1)+.
’Η-NMR (400 MHz; D2O): δ 6,72 - 7,83 (m, 7 H), 5,42 (s, 1 H), 4,38- 4,68 (m, 3 H),
3,55 - 4,10 (m, 4 H), 3,09 - 3,29 (m, 1 H), 1,72 - 2,37 (m, 4 H).
’3C NMR (75,5 MHz; D2O) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 175,12, 173,25, 167,09.
Příklad 40
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph-(R, S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-2-hydroxy-2-fenylbutanové kyseliny (0,36 g; 2,0 mmol) a H-Pro-Pab(Z) (0,76 g; 2,0 mmol; viz výše zmíněný příklad 35 (ii)) za zisku 57 mg (5 %).
FAB-MS m/z 543 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,24- 7,88 (m, 14 H), 5,23 (s, 2 H), 4,44-4,81 (m, 3 H), 2,98 - 3,25 (m, 2 H), 1,49 - 2,32 (m, 6 H), 0,85 - 0,95 (m, 3 H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,055 g; 0,1 mmol; z výše uvedeného kroku (i)) za zisku 34 mg (72 %).
FAB-MS m/z 409 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,33 - 7,82 (m, 9 H), 4,38 - 4,60 (m, 3 H), 3,19 - 3,71 (m, 2 H), 1,54 - 2,34 (m, 6 H), 0,73 - 0,90 (m, 3 H).
’3C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky a amidinu a karbonylu: δ 182,05, 176,42, 175,73, 175,59, 174,70, 174,47, 167,18.
Příklad 41
Ph-(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3,5-Dimethylmandlová kyselina
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 15 (i) z 3,5-dimethyIbenzaldehydu (5,0 g; 37 mmol) za zisku 2,8 g (42 %) sloučeniny.
-38CZ 298487 B6 'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,05 (s, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 2,28 (s, 6 H).
(ii) Ph-(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) z (R,S)—3,5—dimethylmandlové kyseliny (0,27 g; 1,5 mmol; z výše uvedeného kroku (i)) za zisku 0,403 g (51 %) sloučeniny.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6,85- 7,88 (m, 12 H), 5,22 - 5,26 (m, 2 H), 4,84- 5,03 (m, 2 H), 4,43 - 4,62 (m, 2 H), 3,57 - 4,13 (m, 2 H), 2,25 - 2,74 (m, 8 H).
(iii) Ph-(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 15 (iii) ze Ph-(3,5-diMe)(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,102 g; 0,194 mmol; zvýše uvedeného kroku (ii)) za zisku 74 mg (84 %).
FAB-MSm/z395 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 6,76 - 7,82 (m, 7 H), 4,80 - 5,27 (m, 2 H), 3,87 - 4,62 (m, 4 H),
2,20 - 2,87 (m, 8 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 182,07, 175,60, 174,49, 174,37, 173,96, 173,23, 173,09, 173,05, 172,93, 166,98, 166,90.
Příklad 42
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-nitromandlové kyseliny (0,30 g; 1,5 mmol) za zisku 0,40 g (48 %).
LC-MS m/z 545 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,16- 8,22 (m, 13 H), 5,18- 5,23 (m, 2 H), 4,85- 5,15 (m, 2 H), 4,08 - 4,80 (m, 3 H), 3,65 - 3,81 (m, 1 H), 2,31 - 2,71 (m, 2 H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem v příkladu 15 (iii) ze Ph-(3-NO2)-(R,S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) (0,102 g; 0,19 mmol; z výše uvedeného kroku (i) za zisku 0,074 g (89 %).
LC-MS m/z 382 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; D2O): δ 6,58 - 7,82 (m, 8 H), 4,80 - 5,25 (m, 2 H), 3,60 - 4,60 (m, 4 H), 2,12-2,88 (m, 2H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 181,96, 175,27, 174,25, 173,84, 173,19, 173,01, 166,93.
Příklad 43
Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Anisol (0,030 g; 0,27 mmol) a trifluormethansulfonová kyselina (0,138 g; 0,92 mmol) byly přidány ke směsi Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,100 g; 0,18 mmol; viz výše zmíněný příklad 42 (i)) a CH2C12 (10 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Byla přidána voda a pH bylo nastaveno na 9 pomocí Na2CO3/aq. CH2C12 byl odpařen ve vakuu a zbývající vodná vrstva byla extrahována diethyletherem (3x5 ml) následně
-39CZ 298487 B6 byla vysušena vymrazením. Surový produkt byl podroben preparativní RPLC za zisku 62 mg (60 %) sloučeniny po sušení vymrazením.
‘H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,38 - 8,31 (m, 8 H), 4,83 - 5,50 (m, 2 H), 4,03 - 4,57 (m, 4 H), 2,17-2,86 (m,2H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 181,5, 173,84, 173,89, 173,15, 173,04, 172,96, 172,80, 166,85.
Příklad 44
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-nitromandlové kyseliny (0,30 g; 1,5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,75 g; 1,65 mmol; viz výše zmíněný příklad 35 (ii)) za zisku 0,61 g (73 %).
LC-MS m/z 560 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,26- 8,23 (m, 13 H), 5,20 - 5,28 (m, 3 H), 4,33 - 4,73 (m, 3 H), 3,46 - 3,68 (m, 1 H), 2,92 - 3,14 (m, 1 H), 1,79 - 2,23 (m, 4 H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 15 (iii) ze Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,104; 0,19 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 64 mg (76 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 396 (M+ 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; D2O): δ 6,74 - 7,82 (m, 8 H), 5,34 - 5,40 (m, 1 H), 4,35 - 4,58 (m, 3 H), 3,09 - 3,78 (m, 2 H), 1,75 - 2,35 (m, 4 H).
I3C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu akarbonylu: δ 182,04, 175,38, 175,18, 173,12, 173,04, 167,07.
Příklad 45
Ph(3-NO2)-(R nebo S)CH(OH)-C(OfyPro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 43 ze Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,117 g; 0,21 mmol; viz příklad 44 (i) uvedený výše). Některé frakce byly odpařeny, aby se dostalo 23 mg (45 %) sloučeniny s diastereomemím poměrem větším než 99 : 1.
LC-MS m/z 424 (Μ - 1 fy; 426 (Μ + 1)+.
‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,31 - 8,35 (m, 8 H), 5,50-5,71 (m, 1 H), 3,64-4,57 (m, 4 H), 3,24 - 3,32 (m, 1 H), 1,76 - 2,42 (m, 4 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 175,21, 173,98, 172,58, 172,18, 167,12, 166,82.
(Předchozí frakce byly odpařeny, aby se dostalo 22 mg (43 %) epimeru výše zmíněné sloučeniny s diastereomemím poměrem větším než 99 : 1).
Příklad 46
Ph(3,4-(0-CH2-0))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI (i) Ph(3,4-(0-CH2-0))-(R,S)CH(0H)-C(0)-Pro-Pab(Z)
-40CZ 298487 B6
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu3 (ii) z (R,S)-3,4-methylendioxymandlové kyseliny (0,20 g; 1,0 mmol, připravena způsobem popsaným v Synthesis (1974) 724) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HC1 (0,35 g; 0,91 mmol; viz výše uvedený příklad 35 (ii)) za zisku 80 mg (16 %).
FAB-MS m/z 559 (M + 1)+.
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6,69- 7,89 (m, 12 H), 5,91 -6,04 (m, 2 H), 4,30- 5,28 (m, 2 H), 3,00-3,61 (m, 6 H), 1,95 - 2,35 (m, 4 H).
(ii) Ph(3,4-(O-CH2-O))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 1 (v) ze Ph(3,4-O-CH2-O))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,08 g; 0,14 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 48 mg (73 %).
FAB-MS m/z 425 (M+ 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 6,81 - 7,85 (m, 7 H), 5,90 - 6,05 (m, 2 H), 5,33 - 5,44 (m, 1 H), 4,37 - 4,90 (m, 3 H), 3,62 - 3,77 (m, 1 H), 3,13 - 3,28 (m, 1 H), 1,80 - 2,36 (m, 4 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 175,37, 175,09, 173,66, 173,08, 173,00, 167,03.
Příklad 47
Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3,5-difluormandlové kyseliny (0,28 g; 1,5 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HC1 (0,75 g; 1,65 mmol; viz výše uvedený příklad. 35 (ii)) za zisku 0,42 g (51 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 549 (Μ - 1)’; 551 (M + 1)+.
’Η-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,72 - 7,84 (m, 12 H), 5,22 (s, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 4,34 - 4,73 (m, 3 H), 3,41 - 3,60 (m, 1 H), 2,96 - 3,19 (m, 1 H), 1,80 - 2,34 (m, 4 H).
(ii) Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,104 g; 0,19 mmol; z výše uvedeného kroku (i)) za zisku 79 mg (88 %).
LC-MS m/z 415 (M - 1)“; 417 (M + 1)+, ’Η-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,86- 7,80 (m, 7 H), 5,50 (s, 1 H), 3,58 - 4,72 (m, 4 H), 3,19-3,32 (m, 1 H), 1,80 - 2,37 (m, 4 H).
’3C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 181,87, 175,21, 174,98, 174,12, 172,57, 172,12, 171,97, 167,10, 165,24.
Příklad 48
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn (R)-Mandlová kyselina (3,0 g, 19,7 mmol) byla rozpuštěna v DMF (50 ml) a byl přidán uhličitan česný (3,21 g; 9,86 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla zředěna vodou (200 ml) a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc. Po oddělení byla organická vrstva promyta NaCl/aq., vysušena (Na2SO4) a odpařena. Výtěžek sloučeniny pojmenované v nadpisu byl 4,2 g (88 %).
-41 CZ 298487 B6
LC-MS m/z 265 (M + Na)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,17 - 7,44 (m, 10 H), 5,12 - 5,27 (m, 3 H).
(ii) Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)-OBn
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn (1,0 g, 4,13 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)), síranu hořečnatého (0,1 g; 0,83 mmol) a oxidu stříbrného (2,58 g; 11,2 mmol) v petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C; 25 ml) byla míchána za teploty místnosti v dusíkové atmosféře a bez přístupu světla. Do směsi byl přikapán allylbromid (0,75 g; 6,19 mmol) a následně ve dvou podílech byl přidán oxid stříbrný (2,58 g; 11,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Směs byla následně filtrována přes prostředek Celíte a filtrát byl odpařen za zisku 1,143 g (98 %) sloučeniny z podtitulku.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,20- 7,50 (m, 10 H), 5,89- 5,99 (m, 1 H), 5,09- 5,31 (m, 4 H), 4,99 (s, 1 H), 4,03 - 4,11 (m, 2 H).
(iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn
Směs Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn (0,74 g; 2,62 mmol; z výše uvedeného kroku (ii)), N-methylmorfolin-N-oxidu (0,425 g; 3,15 mmol) a oxidu osmičelého (0,0027 g; 0,01 mmol) ve vodě a acetonu (2:1,10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Byl přidán disíran sodný (1,5 g; 7,89 mmol) a směs byla míchána během 1 hodiny. Reakční směs byla následně filtrována přes prostředek Celíte a filtrát byl odpařen. Získalo se 0,51 g (62 %) sloučeniny z podtitulku.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,16- 7,44 (m, 10 H), 5,09- 5,20 (m, 2 H), 4,96 (s, 1 H),
3,55 - 3,97 (m, 5 H) (iv) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-CH2OH))-C(O)OBn
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH))-C(O)OBn (0,51 g; 1,61 mmol; zvýše uvedeného kroku (iii)) byl rozpuštěn v acetonu (20 ml). Byla přidána p-toluensulfonová kyselina (0,007 g; 0,037 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Byl přidán uhličitan draselný (0,09 g) a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla následně filtrována přes prostředek Celíte a filtrát byl odpařen za zisku 0,559 g (97 %) sloučeniny z podtitulku.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,18- 7,48 (m, 10 H), 5,01 - 5,21 (m, 3 H), 4,27 - 4,40 (m, 1 H), 4,02 - 4,11 (m, 1 H), 3,76 - 3,90 (m, 1 H), 3,49 - 3,67 (m, 2 H), 1,34 - 1,41 (m, 6 H).
(v) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-CH2OH))-C(O)OH
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(O-C(CH3)2-O-CH2))-C(O)OBn (0,183 g; 0,51 mmol; zvýše uvedeného kroku (iv)) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml). Byl přidán Pd/C (5 %; 0,09 g) a reakční směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku po dobu 1 hodiny. Směs byla následně filtrována přes prostředek Celíte a filtrát byl odpařen za zisku 0,137 g (100 %) sloučeniny z podtitulku.
LC-MS m/z 265 (M - 1)'.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,28- 7,48 (m, 5 H), 4,97 (s, 1 H), 4,25- 4,35 (m, 1 H), 4,01 - 4,09 (m, 1 H), 3,72 - 3,84 (m, 1 H), 3,43 - 3,65 (m, 2 H), 1,30 - 1,37 (m, 6 H).
(vi) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2))-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH (0,165 g; 0,62 mmol; zvýše uvedeného kroku (v)) za zisku 0,20 g (52 %).
LC-MS m/z 613 (M - 1)’; 615 (M + 1)+.
-42CZ 298487 B6 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,22 - 7,88 (m, 14 H), 5,22 (s, 2 H), 4,87 - 4,95 (m, 2 H),
3,40 - 4,54 (m, 9 H), 2,36 - 2,76 (m, 2 H), 1,22 - 1,42 (m, 6 H).
(vii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab.x.HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,20 g; 0,325 mmol; z výše uvedeného kroku (vi)) za zisku 179 mg (100 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 479 (Μ - 1)’; 481 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,33 - 7,80 (m, 9 H), 4,81 - 5,31 (m, 2 H), 3,94 - 4,59 (m, 6 H),
3,25 - 3,80 (m, 3 H), 2,16 - 2,88 (m, 2 H), 1,29 - 1,44 (m, 6 H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 181,99, 173,12, 172,93, 172,18, 166,84.
(viii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab x HOAc (0,094 g; 0,17 mmol; z výše uvedeného kroku (vii)) byl rozpuštěn v HOAc a vodě (4 : 1; 10 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn ve vodě a vymrazením vysušen. Výtěžek sloučeniny popsané v nadpisu byl 85 mg (100%).
LC-MS m/z 439 (Μ - 1)“; 441 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,32 - 7,78 (m, 9 H), 4,81 - 5,28 (m, 2 H), 3,28 - 4,56 (m, 9 H), 2,15-2,90 (m, 2 H).
13C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 179,14, 172,93, 172,89, 172,51, 171,96, 166,54.
Příklad 49
Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(0H)-CH20H)-C(0)~Pro~Pab x HOAc (i) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH (0,108 g; 0,4 mmol; viz výše uvedený příklad 48 (v)) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HC1 (0,202 g; 0,46 mmol; viz výše zmíněný příklad 35 (ii)) za zisku 0,10 g (40 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 627 (Μ - 1)’; 629 (Μ + 1)+; 651 (M + Na)+.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,23 - 7,87 (m, 14 H), 5,03- 5,27 (m, 3 H), 3,34- 4,64 (m, 10 H), 1,71-2,39 (m, 4 H), 1,23 - 1,41 (m, 6 H).
(ii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,100 g;
0,159 mmol; z výše uvedeného kroku (i)) za zisku 85 mg (96 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 493 (M - 1); 495 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz, D2O): 7,30 - 7,82 (m, 9 H), 5,22 - 5,38 (m, 1 H), 4,32 - 4,62 (m, 4 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 3,22 - 3,83 (m, 5 H), 1,78 - 2,22 (m, 4 H), 1,33 - 1,44 (m, 6 H)
C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 181,47, 174,74, 173,53, 171,64, 171,50, 171,00, 170,94, 166,58.
-43CZ 298487 B6 (iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH>-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 48 (viii) ze Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0>-Pro-Pab x HOAc (0,038 g; 0,069 mmol; z výše uvedeného kroku (ii)) za zisku 35 mg (98 %).
LC-MS m/z 453 (Μ - 1)“; 455 (M + 1)+.
‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,30 - 7,82 (m, 9 H), 5,20 - 5,38 (m, 1 H), 3,18 - 4,60 (m, 10 H), 1,70 - 2,38 (m, 4 H).
13C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 180,26, 174,74, 173,47, 171,80, 171,26, 166,61.
Příklad 50
Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc a Ph-(S nebo R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 48 (iv) z α-hydroxytropové kyseliny (3,5 g; 20,35 mmol; připravené jak popsal Guthrieet a kol., Can. J. Chem. 69, 1904 (1991)) za zisku 3,37 g (74 %).
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,30 - 7,65 (m, 5 H), 4,95 (d, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,50 (s,3 H).
(ii) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH (0,250 g; 1,12 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 0,30 g (53 %).
‘H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,20- 7,90 (m, 14 H), 5,22 (s, 2 H), 3,70- 5,10 (m, 7 H), 2,15-2,75 (m, 2 Η), 1,40 - 1,65 (m, 6 H).
(iii) Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc a Ph-(S nebo R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Směs Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,30 g; 0,53 mmol; zvýše uvedeného kroku (ii)), mravenčanu amonného (0,30 g; 4,76 mmol), mravenčí kyseliny (3 kapky) a Pd/C (5%, 0,30 g) v methanolu (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs byla filtrována přes Celíte a filtrát byl odpařen. Surový produkt (0,29 g) byl podroben preparativní RPLC. Některé frakce byly odpařeny, aby se dostalo 80 mg (35 %) sloučeniny 50A s diastereomemím poměrem větším než 99 : 1. Pozdější frakce byly odpařeny za zisku 80 mg (35 %) sloučeniny 50B s diastereomemím poměrem 98 : 2.
Sloučenina 50A:
LC-MS m/z 437 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,28- 7,85 (m, 9 H), 3,70-4,95 (m, 7 H), 2,10- 2,55 (m, 2 H), 1,55 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H).
Sloučenina 50B:
LC-MS m/z 437 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,25- 7,80 (m, 9 H), 3,70- 5,00 (m, 7 H), 2,25 - 2,45 (m, 2 H), 1,60 (s, 3H), 1,48 (s, 3 H).
-44CZ 298487 B6
Příklad 51
Ph-(R nebo S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 a Ph-(S nebo R)C(OH)-C(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1 (i) Ph-(R nebo S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (0,060 g, 0,12 mmol; sloučenina 50A z výše zařazeného příkladu 50) byla rozpuštěna v octové kyselině (4 ml) a byla přidána voda (1 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté při teplotě 90 °C po dobu 6 hodin. Byla přidána HC1 (konc.; 1 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 minut. Octová kyselina a HC1 byly odpařeny za vakua v přítomnosti toluenu a EtOH a odparek byl rozpuštěn ve vodě (4 ml) a vysušen vymrazováním. Surový produkt byl podroben preparativní RPLC za zisku 9 mg (16 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
LC-MS m/z 395 (Μ - 1)’; 397 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,20- 7,85 (m, 9 H), 3,90- 4,70 (m, 5 H), 3,30- 3,70 (m, 2 H), 2,00 - 2,65 (m, 2 H).
(ii) Ph-(S nebo R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném kroku (i) ze Ph-(S nebo R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol; sloučenina 50B z výše zařazeného příkladu 50) za zisku 22 mg (40 %).
LC-MS m/z 397 (M+ 1)+.
Ή-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,20 - 7,85 (m, 9 H), 3,90 - 4,75 (m, 6 H), 3,50 - 3,60 (m, 1 H), 2,10-2,50 (m, 2 H).
Příklad 52
Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc a Ph-(S nebo R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (i) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze Ph-(R,S)C(-O-(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH (0,25 g; 1,12 mmol; viz výše popsaný příklad 50 (i)) za zisku 0,19 g (32 %).
FAB-MS m/z 585 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,20- 7,95 (m, 14 H), 5,25 (s, 2 H), 5,10 - 5,20 (m, 1 H), 4,32 - 4,70 (m, 3 H), 3,65 - 3,95 (m, 2 H), 3,00 - 3,25 (m, 1 H), 1,30 - 2,35 (m, 10 H).
(ii) Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc a Ph-(S nebo R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Titulní sloučeniny byly připraveny způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 50 (iii) ze Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,37 g; 0,63 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)). Některé frakce byly odpařeny za zisku 120 mg sloučeniny 52A s diastereomemím poměrem větším než 99 : 1. Pozdější frakce byly odpařeny, aby se dostalo 120 mg sloučeniny 52B s diastereomemím poměrem 98 : 2.
Sloučenina 52A:
LC-MS m/z 451 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,25- 7,80 (m, 9 H), 4,35- 5,05 (m, 4 H), 3,80- 3,95 (m, 1 H), 3,60 - 3,65 (m, 1 H), 3,00 - 3,10 (m, 1 H), 2,10 - 2,20 (m, 1 H), 1,75 - 1,90 (m, 3 H),
1,55 (s, 3 H), 1,45 (s, 3H).
-45CZ 298487 B6
Sloučenina 52B:
LC-MS m/z 451 (M+ 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,25- 7,80 (m, 9 H), 4,40- 5,10 (m, 4 H), 3,30 - 3,80 (m, 3 H), 1,75 - 2,20 (m, 4 H), 1,50 - 1,55 (m, 6 H).
Příklad 53
Ph-(R nebo S)C(0H)(CH20H)-C(0)-Pro-Pab x HC1 a
Ph-(S nebo R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Prc^Pab x HC1 (i) Ph-(R nebo S)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Pro-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 51 (i) ze Ph-(R nebo S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(Ó)-Pro-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol; sloučenina 52A z výše zmíněného příkladu 52) za zisku 2 mg (2 %).
LC-MS m/z 409 (Μ - 1)’; 411 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,20 - 7,85 (m, 9 H), 4,40 - 4,60 (m, 3 H), 4,05 - 4,30 (m, 1 H), 2,95 - 3,90 (m, 3 H), 1,60 - 2,20 (m, 4 H).
(ii) Ph-(S nebo R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připraveny způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 51 (i) ze Ph-(S nebo R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol; sloučenina 52B z výše zmíněného příkladu 52) za zisku 1 mg (1 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 409 (M - 1)~; 411 (M + 1)+.
‘H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,25 - 7,85 (m, 9 H), 4,40 - 4,65 (m, 3 H), 4,05 - 4,20 (m, 1 H), 3,25 - 3,75 (m, 3 Η), 1,40 - 2,20 (m, 4 H).
Příklad 54
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1 (i) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z(R)-(-)-2-hydroxy-2-fenylpropionové kyseliny (0,20 g; 1,2 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HC1 (0,50 g; 1,1 mmol; viz výše zmíněný příklad 35 (ii) za zisku 0,13 g (22 %) sloučeniny.
‘H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,18- 7,87 (m, 14 H), 5,25 (s, 2 H), 4,37 - 4,61 (m, 3 H), 3,03 - 3,19 (m, 2 H), 1,50 - 2,17 (m, 7 H).
(ii) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 1 (v) ze Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,13 g; 0,25 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 94 mg (89 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 395 (M + 1)+.
‘H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,37 - 7,91 (m, 9 H), 4,33 - 4,61 (m, 3 H), 3,15 - 4,01 (m, 2 H), 1,72-2,33 (m, 7H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: 176,06, 175,49, 174,88, 166,90.
-46CZ 298487 B6
Příklad 55
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI (i) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze (S)-(+)-2-hydroxy-2-fenylpropionové kyseliny (0,20 g; 1,2 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,50 g; 1,1 mmol; viz výše zařazený příklad 35 (ii)) za zisku 0,19 g (33 %) kyseliny.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,20 - 7,77 (m, 14 H), 5,22 (s, 2 H), 4,53 - 4,58 (m, 1 H), 4,32 - 4,44 (m, 2 H), 3,13 - 3,38 (m, 2 H), 1,53 - 2,04 (m, 7 H).
(ii) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab.x.HCl
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 1 (v) ze Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab (Z) (0,12 g; 0,23 mmol; z výše uvedeného kroku (i)) za zisku 80 mg (82 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 395 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 7,35 - 7,84 (m, 9 H), 4,47 - 4,63 (m, 3 H), 3,30 - 3,70 (m, 2 H), 1,60-2,29 (m, 7H).
13C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplikováno v důsledku rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: 175,58, 175,23, 174,79, 167,07.
Příklad 56
Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCI (i) Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3,4-difluormandlové kyseliny (0,20 g; 1,06 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,53 g;
I, 17 mmol; viz výše zařazený příklad 35 (ii)) za zisku 445 mg (76 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 549 (M - 1)’; 551 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 6,98- 7,74 (m, 12 H), 5,16 - 5,21 (m, 2 H), 5,06-5,01 (m, 1 H), 4,22 - 4,56 (m, 3 H), 3,32-3,58 (m, 1 H), 2,88-3,12 (m, 1 H), 1,70-2,12 (m, 4 H).
(ii) Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 1 (v) ze Ph-(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,175 g; 0,31 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) za zisku 127 mg (88 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 417 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,11 - 7,86 (m, 7 H), 5,37 (s, 1 H), 4,36 - 5,00 (m, 4 H), 3,66 - 3,78 (m, 1 H), 1,80 - 2,31 (m, 4 H).
13C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 174,66, 174,40, 171,96, 171,82, 166,48.
Příklad 57
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab x HOAc (i) Boc-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3
Směs Boc-(R,S)Pic(4-hydroxy)-OCH3 (l,lg, 4,25 mmol; připraven jak popsal Gillard a kol.,
J. Org. Chem. 61, 2226 (1996)), PCC (1,8 g; 8,5 mmol) a molekulárního síta (práškové; 3 A;
-47CZ 298487 B6
1,0 g) v CH2C12 (20 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Byl přidán diethylether (60 ml) a reakční směs byla filtrována přes krátkou kolonu s nízkou vrstvou silikagelu, při eluování EtOAc a hexanem (1 : 1). Filtrát byl odpařen za zisku 1,0 g (92 %) sloučeniny z podtitulku.
FAB-MS m/z 258 (M + 1)+.
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 4,75 - 5,20 (m, 1 H), 3,55 - 4,15 (m, 5 H), 2,40 - 2,90 (m, 4 H), 1,30- 1,65 (m,9H).
(ii) H-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (0,48 g; 1,87 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) byl zpracován s trifluoroctovou kyselinou v CH2C12 (50 %, 4 ml) při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v CH2C12, promyt pomocí Na2CO3/aq., vysušen pomocí (K2CO3) a odpařen. Získalo se 0,23 g (78 %) sloučeniny z podtitulku.
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 3,65 - 3,80 (m, 4 H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H), 2,90 - 3,00 (m, 1 H), 2,30 - 2,70 (m, 4 H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 2 (ii) z H-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (0,22 g; 1,4 mmol; zvýše uvedeného kroku (ii)) a Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,372 g; 1,4 mmol; připraven podle způsobu, který popsal Hamada a kol., J. Am. Chem. Soc. 111, 669 (1989)) za zisku 288 mg (51 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 406 (M + 1)+.
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,20 - 7,50 (m, 5 H), 5,25 - 5,70 (m, 2 H), 4,15 - 4,75 (m, 1 H), 3,20-3,80 (m, 4 H), 2,00-2,90 (m, 3 H), 1,30- 1,65 (m, 1 H), 0,85 - 1,15 (m, 9 H), 0,10-0,35 (m, 6 H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-OH
Směs Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4^xo)-OCH3 (0,28 g, 0,69 mmol; z výše uvedeného kroku (iii)) a roztoku hydroxidu litného (2M, 10 ml) v THF (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. THF byl odpařen za vakua, odparek byl okyselen (pH 2) pomocí KHSO4 (2M) a extrahován pomocí EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (pomocí MgSO4) a odpařena. Získalo se 0,24 g (89 %) sloučeniny z podtitulku.
FAB-MS m/z 392 (M+ 1)+.
’H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 7,20 - 7,55 (m, 5 H), 5,15 - 5,75 (m, 2 H), 4,10 - 4,30 (m, 1 H), 3,20-3,80 (m, 1 H), 2,05-3,00 (m, 4 H), 1,35 - 1,55 (m, 1 H), 0,90- 1,05 (m, 9 H), 0,10-0,25 (m, 6 H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 1 (ii) ze Ph(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic-(4-oxo)-OH (0,227 g; 0,58 mmol; z výše uvedeného kroku (iv)) za zisku 92 mg (24 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 657 (M + 1)+.
’Η-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6,90- 7,90 (m, 14 H), 5,10- 5,80 (m, 4 H), 3,60 - 4,70 (m, 3 H), 2,10 - 3,20 (m, 4 Η), 1,40 - 1,70 (m, 1 H), 0,80 - 1,10 (m, 9 H), 0,00 - 0,25 (m, 6 H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky jako při způsobu popsaném ve výše uvedeném kroku (ii) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo>-Pab(Z) (0,09 g; 0,14 mmol; z výše uvedeného kroku (v)) za zisku 61 mg (82 %) sloučeniny.
-48CZ 298487 B6
FAB-MS m/z 543 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 6,95-7,90 (m, 14 H), 5,00- 5,55 (m, 4 H), 3,95- 4,70 (m, 2 H), 3,20 - 3,70 (m, 2 H), 1,20 - 2,80 (m, 4 H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 15 (iii) ze Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-oxo)-Pab(Z) (0,061 g; 0,11 mmol; zvýše uvedeného kroku (vi)) za zisku 46 mg (90 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 407 (M - 1)’; 409 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,20 - 7,85 (m, 9 H), 5,00 - 5,80 (m, 2 H), 4,35 - 4,55 (m, 2 H), 3,40 - 4,05 (m, 2 H), 1,80 - 3,10 (m, 4 H).
Příklad 58
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R nebo S)Pic(4-methylen)-Pab x HOAc a Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S nebo R)Pic(4-methylen)-Pab x HOAc (i) Boc-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3
Methyltrifenylfosfoniumbromid (2,68 g; 7,5 mmol) byl sušen pod vakuem po dobu 20 minut a suspendován v suchém THF (20 ml) při 0 °C. Butyllithium (1,6N v hexanu; 4,7 ml; 7,5 mmol) byl přikapán a směs byla míchána při teplotě místnosti po 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a byl přidán Boc-(R,S)Pic(4-oxo)-OCH3 (1,3 g; 5,0 mmol; viz výše zmíněný příklad 57 (i)). Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 30 minut a poté při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Chlorid amonný byl přidán k reakční směsi a po oddělení vodné vrstvy byl dvakrát extrahován diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny a odpařeny za zisku surového produktu, který byl čištěn velmi rychlou chromatografií za eluování pomocí EtOAc a hexanu (30 : 70) za získání 480 mg (37 %) sloučeniny z podtitulku.
FAB-MS m/z 256 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 4,70-5,10 (m, 3 H), 3,95- 4,15 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,10 - 3,10 (m, 5 H), 1,35 - 1,60 (m, 9 H).
(ii) H-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3 (0,48 g; 1,88 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)) byl zpracován s trifluoroctovou kyselinou (50% v CH2C12, 6 ml) při teplotě místnosti během 40 minut. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v CH2C12, promyt pomocí Na2CO3 (nasycen), vysušen pomocí (K2CO3) a odpařen. Získalo se 0,27 g (95 %) sloučeniny z podtitulku. 'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 4,70 - 4,85 (m, 2 H), 3,75 (m, 3 H), 3,35 - 3,45 (m, 1 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,55-2,70 (m, 2 H), 2,10-2,30 (m, 3 H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic-(4-methylen)-OCH3
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH (0,37 g; 1,4 mmol; připraven způsobem, který popsal Hamada a kol., J. Am. Chem. Soc. 111, 669 (1989)) a H-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3 (0,21 g; 1,4 mmol; z kroku (ii) popsaného výše) za zisku 0,283 g (52 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 404 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,25 - 7,55 (m, 5 H), 5,15 - 5,70 (m, 2 H), 4,20 - 4,85 (m, 3 H), 3,65 - 3,75 (m, 3 H), 1,90 - 3,20 (m, 5 H), 0,90 - 1,10 (m, 9 H), 0,10 - 0,30 (m, 6 H).
-49CZ 298487 B6 (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-OH
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 57 (iv) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-OCH3 (0,28 g; 0,69 mmol; zvýše uvedeného kroku (iii)) za zisku 0,24 g (89 %) sloučeniny.
FAB-MS m/z 390 (M + 1)+.
Ή-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,15 - 7,50 (m, 5 H), 5,15 - 5,95 (m, 2 H), 3,55 - 5,00 (m, 3 H), 1,75 - 3,25 (m, 5 H), 0,85 - 1,05 (m, 9 H), 0,10 - 0,25 (m, 6 H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena analogickým způsobem, jako je popsán ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-OH (0,235 g; 0,6 mmol; z kroku (iv) popsaného výše) a H-Pab(Z) x HCI (0,211 g; 0,66 mmol) za zisku 0,124 g (35 %).
FAB-MS m/z 655 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,10- 7,90 (m, 14 H), 5,15- 5,70 (m, 4 H), 4,10- 5,05 (m, 4 H), 1,75 - 3,05 (m, 6 H), 0,80 - 1,10 (m, 9 H), 0,00 - 0,25 (m, 6 H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 57 (vi) ze Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen) Pab(Z) (0,08 g; 0,12 mmol; zvýše uvedeného kroku (v)) za zisku 0,06 g (91 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 541 (M+ 1)+.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,15- 7,90 (m, 14 H), 5,20 - 5,80 (m, 4 H), 4,35 - 4,90 (m, 4 H), 3,70-4,15 (m, 1 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 1,10-2,90 (m, 4 H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R nebo S)Pic(4-methylen)-Pab x HOAc a Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S nebo R)Pic(4-methylen)-Pab x HOAc
Směs Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-methylen)-Pab(Z) (0,035 g; 0,065 mmol; z výše uvedeného kroku (vi)), octanu amonného (0,50 g, 7,4 mmol) a imidazolu (0,20 g; 3,0 mmol) v methanolu (5 ml) byla míchána při 60 °C přes noc. Reakční směs byla odpařena a odparek byl podroben preparativní RPLC. Některé frakce byly odpařeny za zisku 1,8 mg sloučeniny 58B. Pozdější frakce byly odpařeny, aby se získalo 7 mg sloučeniny 58A.
Sloučenina 58A:
LC-MS m/z 405 (Μ - 1)’; 407 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,15 - 7,80 (m, 9 H), 5,65 - 5,70 (m, 1 H), 4,80 - 5,25 (m, 1 H), 4,45 - 4,60 (m, 2 H), 3,60 - 4,00 (m, 2 H), 1,30 - 3,30 (m, 6 H).
Sloučenina 58B:
LC-MS m/z 407 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,30 - 7,80 (m, 9 H), 5,45 - 5,75 (m, 1 H), 4,80 - 5,20 (m, 1 H), 4,35 - 4,70 (m, 3 H), 3,75 - 3,90 (m, 1 H), 1,70 - 3,05 (m, 6 H).
Příklad 59
Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc (i) (R,S)-3-Chlormandlová kyselina
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 15 (i) z 3-chlorbenzaldehydu (7,03 g; 50 mmol) za zisku 2 g (21%) sloučeniny.
-50CZ 298487 B6
LC-MS m/z 185 (M - 1); 370 (2M - lf.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 7,28 - 7,51 (m, 4 H), 5,14 (s, 1 H).
(ii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-chlormandlové kyseliny (0,149 g; 0,8 mmol; zvýše uvedeného kroku (i), za zisku 0,30 g (70 %) sloučeniny.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): δ 7,08- 7,84 (m, 13 H), 5,18- 5,24 (m, 2 H), 4,86- 5,01 (m, 2 H), 4,02 - 4,56 (m, 3 H), 3,57 - 3,76 (m, 1 H), 2,30 - 2,72 (m, 2 H).
(iii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše zmíněném příkladu 43 ze Ph-(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) (0,10 g; 0,19 mmol; zvýše uvedeného kroku (ii)) za zisku 55 mg (63 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 399 (Μ - 1) ; 401 (M + 1)+.
'H-NMR (400 MHz; D2O): δ 7,10 - 7,85 (m, 8 H), 4,82 - 5,37 (m, 2 H), 3,96 - 4,79 (m, 4 H), 2,14-2,85 (m, 2 H).
C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: 174,00, 173,17, 172,83, 172,61, 166,59.
Příklad 60
Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1 (i) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Sloučenina z podtitulku byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 3 (ii) z (R,S)-3-chlor-4—hydroxymandlové kyseliny (0,25 g; 1,23 mmol) a H-Pro-Pab(Z) x 2 HC1 (0,615 g; 1,35 mmol; viz výše uvedený příklad 35 (ii)) za zisku 382 mg (55 %) sloučeniny.
LC-MS m/z 564 (M-l)’.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 6,80- 7,85 (m, 12 H), 5,16 - 5,25 (m, 3 H), 4,35 - 4,51 (m, 3 H), 3,45 - 3,75 (m, 1 H), 3,07 - 3,42 (m, 1 H), 1,72 - 2,18 (m, 4 H).
13C-NMR (100,6 MHz; CD3OD; komplikováno v důsledku diastereomerů a rotamerů) uhlíky amidinu a karbonylu: δ 174,62, 174,27, 173,02, 172,88, 170,41, 165,04.
(ii) Ph-(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HC1
Titulní sloučenina byla připravena analogicky ke způsobu popsanému ve výše zmíněném příkladu 43 ze Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) (0,10 g; 0,177 mmol; zvýše uvedeného kroku (i)), trifluoroctové kyseliny (3,7 ml; 48 mmol) a thioanisolu (1,04 ml; 8,55 mmol) za zisku 57 mg (70 %).
LC-MS m/z 431 (M + 1)+.
'H-NMR (500 MHz; D2O): δ 6,84 - 7,86 (m, 7 H), 5,29 - 5,42 (m, 1 H), 4,30 - 4,68 (m, 3 H), 3,05 - 4,05 (m, 2 Η), 1,70 - 2,37 (m, 4 H).
Příklad 61
Sloučeniny pojmenované v názvech příkladů 1 až 60 byly testovány výše zmíněném testu A a u všech bylo shledáno, že mají hodnotu IC50 TT menší než 0,3 μΜ.
-51 CZ 298487 B6
Zkratky
| aq Aze | = vodný = azetidin-2-karboxylová kyselina |
| Boc | = terc-butyloxykarbonyl |
| Bn | = benzyl |
| Bu | = butyl |
| Ch | = cyklohexyl |
| DCC | = dicyklohexylkarbodiimid |
| DIPEA | = diizopropylethylamin |
| DMAP | = N,N-dimethylaminopyridin |
| DMF | = dimethylformamid |
| EDC | = 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid |
| Et | = ethyl |
| EtOH | = ethanol |
| h | = hodina/hodiny |
| HC1 | = kyselina chlorovodíková |
| HOAc | = kyselina octová |
| HOSu | = N-hydroxysukcinimid |
| H-Dig H-Dig(Z) H-Hig H-Hig(Z) H-Pac | = l-amidino-3-aminoethylazetidin = 3-aminoethyl-l-(N-benzyloxykarbonylamidino)azetidin - l-amidino-3-aminoethylpyrrolidin = 3-aminoethyl-l -(N-benzyloxykarbonylamidino)pyrrolidin = l-amidino-4-aminomethylcyklohexan |
| H-Pac(Z) H-Pic | = 4-aminomethyl-l -(N-benzyloxykarbonylamidino)cyklohexan = pipekolinová kyselina |
| H-Pig H-Pig(Z) H-Pab | = l-amidino-3-aminomethylpiperidin = 3-aminomethyl-l-(N-benzyloxykarbonylamidino)piperidin = l-amidino-4-aminomethylbenzen |
| H-Pab(Z) PCC | = 4-aminomethyl-l-(N-benzyloxykarbonylamidino)benzen = pyridiniumchlorchromát |
| HPLC | = vysokotlaká kapalinová chromatografie |
| Me | = methyl |
| Ph | = fenyl |
| RPLC | = vysokotlaká kapalinová chromatografie s reverzní fází |
| Su | = sukcinimid |
| TBMDS | = terc-butyldimethylsilyl |
| TBTU | = [N,N,N',N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-l-yl)uroniumtetrafluorborát] |
| THF | = tetrahydrofuran |
| THP | = tetrahydropyranyl |
-52CZ 298487 B6
Prefixy n, s, i a t mají své obvyklé významy: normální, iso, sekundární a terciární. Stereochemie pro aminokyseliny je (S), pokud není uvedeno jinak.
| TMS | = trimethylsilyl |
| WSCI | = karbodiimid rozpustný ve vodě |
| Z | = benzyloxykarbonyl |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Derivát α-hydroxykyseliny obecného vzorce I (CH,) —B (I) ve kterém p a q představují nezávisle 0,R1 představuje vodík,R2 představuje vodík,R3 představuje fenyl, který je substituován alespoň jedním alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, methylendioxyskupinou, trifluormethylem, N(H)R27 nebo C(O)OR28,R27 představuje vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(O)R29,R28 a R29 představují nezávisle vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 představuje vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,Y představuje alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, methylenem nebo oxoskupinou, n představuje 1 aB představuje strukturní zbytek vzorce IVd (IVd^ kdeR5 představuje vodík, halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a-53 CZ 298487 B6D1 a D2 znamenají nezávisle vodík nebo benzyloxykarbonyl.
- 2. Derivát oc-hydroxykyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 představuje vodík.
- 3. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 a 2, obecného vzorce I, kde Y představuje CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2 nebo CH2C(=CH2)CH2.
- 4. Derivát α-hydroxykyseliny podle nároku 3, obecného vzorce I, kde Y představuje CH2, (CH2)2 nebo CH2C(=CH2)CH2.
- 5. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde Y je CH2.
- 6. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce 1, kde uhlík a-aminokyseliny ve zbytku je v S-konfíguraci.
- 7. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde α-uhlík ve zbytku je v R-konfíguraci.
- 8. Derivát α-hydroxykyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 představuje fenyl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího NHR27 a halogen.
- 9. Derivát α-hydroxykyseliny podle nároku 8, obecného vzorce I, kde R3 představuje fenyl substituovaný skupinou NHR27 nebo halogenem.
- 10. Derivát α-hydroxykyseliny podle nároku 9, obecného vzorce I, kde R3 představuje fenyl substituovaný skupinou NHR27 nebo chlorem.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát a-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.-54CZ 298487 B6
- 12. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, pro použití jako léčivo.
- 13. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, pro použití pro léčení stavů, kde je požadována inhibice trombinu.
- 14. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, pro použití pro léčení trombózy.
- 15. Derivát α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, pro použití jako antikoagulační prostředek.
- 16. Použití derivátu α-hydroxykyseliny podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, jako účinné složky pro výrobu léčiva pro léčení stavů, kde je požadována inhibice trombinu.
- 17. Použití podle nároku 16, kde uvedeným stavem je trombóza.
- 18. Použití derivátu α-hydroxykyseliny podle některého nároku 1 až 8, obecného vzorce I, pro výrobu antikoagulačního prostředku.
- 19. Použití derivátu α-hydroxykyseliny podle některého nároku 1 až 8, obecného vzorce I, pro výrobu léčiva proti hyperkoagulabilitě krve a tkáně.
- 20. Způsob přípravy derivátu α-hydroxykyseliny podle vyznačující se tím, že se nároku 1, obecného vzorce 1, (a) kondenzuje sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém p, q, R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI), ve kterémR4, Y, n a B mají význam definovaný v nároku 1, nebo;(b) kondenzuje sloučenina obecného vzorce VII-55 CZ 298487 B6 (νιι)1 ve kterém p, q, R1, R2, R3, R4 a Y mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIIIH2N-(CH2)n-B ve kterém n a B mají význam definovaný v nároku 1.
- 21. Derivát α-hydroxykyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém je strukturní zbytek vzorce IVd (IVd)D1 a D2 jsou nezávisle vodík nebo benzyloxykarbonyl a p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n a R5 mají význam definovaný v nároku 1, za předpokladu, že D1 a D2 nepředstavují oba vodík.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502487A SE9502487D0 (sv) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | New amino acid derivatives |
| SE9502504A SE9502504D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9502505A SE9502505D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9503923A SE9503923D0 (sv) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | New amino acid derivatives |
| SE9504349A SE9504349D0 (sv) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | New amino acid derivatives |
| GBGB9526411.5A GB9526411D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ421297A3 CZ421297A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ298487B6 true CZ298487B6 (cs) | 2007-10-17 |
Family
ID=27547251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0421297A CZ298487B6 (cs) | 1995-07-06 | 1996-07-02 | Derivát alfa-hydroxykyseliny, jeho použití, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a zpusoby prípravy tohoto derivátu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6051568A (cs) |
| EP (1) | EP0836615B1 (cs) |
| JP (1) | JP4107682B2 (cs) |
| KR (1) | KR100435008B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147504C (cs) |
| AR (1) | AR003440A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238342T1 (cs) |
| AU (1) | AU709710B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609447A (cs) |
| CA (1) | CA2226256C (cs) |
| CZ (1) | CZ298487B6 (cs) |
| DE (1) | DE69627659T2 (cs) |
| DK (1) | DK0836615T3 (cs) |
| EE (1) | EE04500B1 (cs) |
| ES (1) | ES2197240T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802315A3 (cs) |
| IL (1) | IL122813A0 (cs) |
| IS (1) | IS2081B (cs) |
| MX (1) | MX9800146A (cs) |
| MY (1) | MY116539A (cs) |
| NO (1) | NO324092B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ509474A (cs) |
| PL (1) | PL185606B1 (cs) |
| PT (1) | PT836615E (cs) |
| RU (1) | RU2176645C2 (cs) |
| SA (1) | SA96170106A (cs) |
| SI (1) | SI0836615T1 (cs) |
| SK (1) | SK284695B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800009T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997002284A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| AU3496297A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| JP2003529528A (ja) | 1998-04-24 | 2003-10-07 | ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテアーゼインヒビターとしてのアミノ酸アミジノヒドラゾン、アルコキシグアニジン、およびアミノグアニジン |
| SE9802938D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| WO2000031078A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 1-acetylazetidine |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| KR20000047461A (ko) * | 1998-12-29 | 2000-07-25 | 성재갑 | 트롬빈 억제제 |
| DE60037183T2 (de) | 1999-01-13 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Neue amidinbenzylamin-derivate und ihre verwendung als thrombin-inhibitoren |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| ATE407116T1 (de) * | 2000-08-16 | 2008-09-15 | Astrazeneca Ab | Neue amidino-derivate und deren verwendung als thrombin-inhibitoren |
| US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| SE0102921D0 (sv) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| RU2300521C2 (ru) * | 2000-12-01 | 2007-06-10 | Астразенека Аб | Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US6528503B2 (en) * | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US7144899B2 (en) * | 2001-02-09 | 2006-12-05 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| UA78195C2 (uk) * | 2001-08-30 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі |
| SE0201661D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994029336A1 (en) * | 1993-06-03 | 1994-12-22 | Astra Aktiebolag | New peptide derivatives |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| EP0669317A1 (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| EP0672658A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1995035309A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Basf Aktiengesellschaft | Neue thrombininhibitoren, ihre herstellung und verwendung |
| WO1996025426A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Basf Aktiengesellschaft | Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| EP0168342B1 (de) * | 1984-06-14 | 1991-07-03 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Thrombin-Inhibitoren |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| CA1341029C (en) * | 1985-02-04 | 2000-06-20 | Michael Kolb | Peptidase inhibitors |
| ZA883953B (en) * | 1987-06-05 | 1990-02-28 | Du Pont | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897515B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| CA2024697A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | George P. Vlasuk | Protein having anticoagulant properties |
| TW201303B (cs) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| IL99527A (en) * | 1990-09-28 | 1997-08-14 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| RU2048719C1 (ru) * | 1991-11-06 | 1995-11-27 | Гкн Вальтершайд Гмбх | Устройство для соединения сельскохозяйственного орудия с трактором |
| US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CZ333492A3 (en) * | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| ATE159030T1 (de) * | 1992-03-04 | 1997-10-15 | Gyogyszerkutato Intezet | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
| TW223629B (cs) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| FR2695562B1 (fr) * | 1992-09-11 | 1994-10-14 | Synthelabo | Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique. |
| US5519193A (en) | 1992-10-27 | 1996-05-21 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| JPH10509712A (ja) * | 1994-11-24 | 1998-09-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ルベルゾール静脈用水剤 |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) * | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) * | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-22 SA SA96170106A patent/SA96170106A/ar unknown
- 1996-06-24 AR ARP960103292A patent/AR003440A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 EE EE9700354A patent/EE04500B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 KR KR10-1998-0700054A patent/KR100435008B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 PT PT96922355T patent/PT836615E/pt unknown
- 1996-07-02 JP JP50507197A patent/JP4107682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 ES ES96922355T patent/ES2197240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 EP EP96922355A patent/EP0836615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 HU HU9802315A patent/HUP9802315A3/hu unknown
- 1996-07-02 CZ CZ0421297A patent/CZ298487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CN CNB961967811A patent/CN1147504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 NZ NZ509474A patent/NZ509474A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 BR BR9609447A patent/BR9609447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-02 AU AU63253/96A patent/AU709710B2/en not_active Ceased
- 1996-07-02 RU RU98102188/04A patent/RU2176645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CA CA002226256A patent/CA2226256C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 IL IL12281396A patent/IL122813A0/xx unknown
- 1996-07-02 US US08/687,466 patent/US6051568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 NZ NZ311854A patent/NZ311854A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 DE DE69627659T patent/DE69627659T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 DK DK96922355T patent/DK0836615T3/da active
- 1996-07-02 WO PCT/SE1996/000878 patent/WO1997002284A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-02 TR TR1998/00009T patent/TR199800009T1/xx unknown
- 1996-07-02 PL PL96324483A patent/PL185606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 SK SK1804-97A patent/SK284695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 MX MX9800146A patent/MX9800146A/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 AT AT96922355T patent/ATE238342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 SI SI9630615T patent/SI0836615T1/xx unknown
- 1996-07-05 MY MYPI96002787A patent/MY116539A/en unknown
-
1997
- 1997-12-22 IS IS4639A patent/IS2081B/is unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980015A patent/NO324092B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 US US09/537,344 patent/US6337343B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 US US09/995,564 patent/US6617320B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-26 US US10/606,349 patent/US6921758B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994029336A1 (en) * | 1993-06-03 | 1994-12-22 | Astra Aktiebolag | New peptide derivatives |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| EP0669317A1 (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| EP0672658A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1995035309A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Basf Aktiengesellschaft | Neue thrombininhibitoren, ihre herstellung und verwendung |
| WO1996025426A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Basf Aktiengesellschaft | Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2176645C2 (ru) | Ингибиторы тромбина, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, способ их получения (варианты) и защищенное производное | |
| EP0910573B1 (en) | New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| FI119812B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US20040162410A1 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| RU2262508C2 (ru) | Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение | |
| HK1008995B (en) | New thrombin inhibitors, their preparation and use | |
| TW585853B (en) | Novel tripeptide compounds as inhibitors of trypsin-like serine proteases, process for preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| KR100483869B1 (ko) | 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 | |
| UA61057C2 (en) | Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100702 |