JPH11508591A - 新規なトロンビン阻害剤、それらの製造および使用 - Google Patents

新規なトロンビン阻害剤、それらの製造および使用

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Abstract

(57)【要約】 トリプシン様プロテアーゼ、例えばトロンビンの競合阻害剤として、そして特にトロンビンの阻害が必要な状態（例えば血栓症）の治療および抗凝固薬として有用である式（Ｉ） （式中、ｐ、ｑ、R1、R2、R3、R4、Ｙ、ｎおよびＢは明細書に記載した意味を有す）のアミノ酸誘導体が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なトロンビン阻害剤、それらの製造および使用 発明の分野 本発明は、新規な医薬上有用な化合物、特にトリプシン−様セリンプロテアー ゼ、特にトロンビンの競合阻害剤、医薬としてのこれらの化合物の使用、これら の化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製造に対する合成経路に 関するものである。 背景 血液凝固は、止血（すなわち、損傷した血管からの血液喪失の阻止）および血 栓症（すなわち、しばしば血管閉塞をもたらす血管におけるまたは心臓における 血餅の形成）における重要なプロセスである。 凝固は、複雑な一連の酵素反応の結果である。この反応系における最終工程の 一つは、活性な酵素トロンビンへの前酵素プロトロンビンの変換である。 トロンビンは、凝固において主要な役割を果たすことが知られている。それは 、血小板を活性化して血小板凝集をもたらし、フィブリノーゲンを、自発的にフ ィブリン重合体に重合するフィブリン単量体に変換しそして第ＸIII因子を活性 化して重合体を架橋し、不溶性フィブリンを形成する。さらに、トロンビンは、 第Ｖ因子および第VIII因子を活性化して、プロトロンビンからのトロンビンの“ 正のフィードバック”の発生をもたらす。 それ故に、血小板の凝集およびフィブリンの形成および架橋を阻害することに よって、トロンビンの有効な阻害剤は、抗血栓性活性を示すことが期待される。 さらに、抗血栓性活性は、正のフィードバック機構の有効な阻害によって強化さ れることが期待される。 従来の技術 トロンビンの低分子量の阻害剤の開発は、Blood Coagul．Fibrinol．(1994)5 ，411においてClaessonによって記載されている。 は、フィブリノーゲンＡα鎖に対する開裂部位の周囲に位置するアミノ酸配列を 基にしたトロンビン阻害剤を報告している。説明されているアミノ酸配列のうち 、これらの発表者等は、配列Phe-Val-Arg（P9-P2-P1、以下P3-P2-P1配列と称す ）がもっとも有効な阻害剤となり得ることを示唆している〔基質特異性の分類に 対して、SchechtenおよびBergen，Biophys．Res．Commun．(1967)27，157および (1968)32，898参照〕。 Ｐ１−位にα,ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体を ベースにしたトロンビン阻害剤が、米国特許第4,346,078号および国際特許出願W O 93／11152から知られている。同様に、構造的に関連したジペプチジル誘導体 もまた報告されている。例えば、国際特許出願WO 94／29336は、例えばＰ１−位 にアミノメチルベンズアミジン、環式アミノアルキルアミジンおよび環式アミノ アルキルグアニジンを有する化合物を開示している。欧州特許出願0 648 780は 、例えばＰ１−位に環式アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示してい る。 また、Ｐ１−位に環式アミノアルキルグアニジン（例えば、３−または４−ア ミノメチル−１−アミノピペリジン）を有するペプチジル誘導体をベースにした トロンビン阻害剤が、欧州特許出願0 468 231；0 559 046および0 641 779によ り知られている。 Ｐ１−位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体をベースにし たトロンビン阻害剤は、はじめに、欧州特許出願0 185 390に開示された。 最近、Ｐ３−位において変性されたアルギニンアルデヒドをベースにしたペプ チジル誘導体が報告されている。例えば、国際特許出願WO 93／18060は、Ｐ３− 位におけるヒドロキシ酸、欧州特許出願0 526 877は、Ｐ３−位におけるデス− アミノ酸および欧州特許出願0 542 525は、Ｐ３−位におけるＯ−メチルマンデ ル酸を開示している。 Ｐ１−位における求電子ケトンをベースにしたセリンプロテアーゼ（例、トロ ンビン）の阻害剤もまた知られている。例えば、欧州特許出願0 195 212は、ペ プチジルα−ケトエステルおよびアミド、欧州特許出願0 362 002は、フルオロ アルキルアミドケトン、欧州特許出願0 364 344は、α、β、δ−トリケト化合 物、そして欧州特許出願0 530 167は、Ｐ１−位におけるアルギニンのα−アル コキシケトン誘導体を開示している。 アルギニンのＣ−末端ボロン酸誘導体およびそのイソチオウロニウム類似体を ベースにしたトリプシン−様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤が 、欧州特許出願0 293 881から知られている。 最近、トリペプチジル誘導体をベースにしたトロンビン阻害剤が欧州特許出願 0 669 317、0 686 642および0 648 780および国際特許出願WO 95／35309、WO 95 ／23609およびWO 94／29336に開示されている。 しかしながら、トロンビンのようなトリプシン−様セリンプロテアーゼの有効 な阻害剤に対する要請がなお存在する。特に、経口的に生物学的に利用すること ができそして他のセリンプロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的で ある化合物が要求されている。トロンビンに対して競合的阻害活性を示す化合物 は、特に抗凝固剤として有用であり、そしてそれ故に血栓症および関連した疾患 の治療処置に有用であることが期待される。 発明の説明 本発明によれば、式Ｉ の化合物またはその医薬上許容し得る塩（以下“本発明の化合物”と称す）が提 供される。 上記式において、 ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４を示し； R1は、Ｈ、2,3−エポキシプロピル、C1 〜6アルキル(後者の基は、場合によっ ては１個以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは末端にあってもよい)、 式Ｉａ （鎖Rx-C-C-A1中の炭素原子は６個以下であるという条件で、A1は単結合またはC1 〜4 アルキレンを示し、そしてRxはＨまたはC1 〜4アルキルを示す）の構造フラ グメントを示し、またはｐが０を示す場合は、R2と一緒になって、式Ｉｂ (式中、RyはＨまたはC1 〜3アルキルを示す)の構造フラグメントを示し； R2は、Ｈ、Si(Me)3、ナフチル、インドリル、CHR21R22またはC1 〜4アルキル（ 後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基により置換される かまたは末端にあってもよい）またはC3 〜8シクロアルキルまたはフェニル（後 者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アルコキシ 、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメ チル、N(H)R23、C(O)OR24により置換されていてもよい）を示すかまたはｐが０ を示す場合は、R1と一緒になって式Ｉｂの構造フラグメントを示し； R3は、Ｈ、Si(Me)3、ナフチル、インドリル、CHR25R26またはC1 〜6アルキル（ 後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基によって置換され るかまたは末端にあってもよい）またはC3 〜8シクロアルキルまたはフェニル（ 後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アルコキ シ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロ メチル、N(H)R27またはC(O)OR28により置換されていてもよい）を示し； R21、R22、R25およびR26は、独立してシクロヘキシルまたはフェニルを示し； R23およびR27は、独立して、Ｈ、C1 〜4アルキルまたはC(O)OR29を示し； R24、R28およびR29は、独立して、ＨまたはC1 〜4アルキルを示し； R4は、ＨまたはC1 〜4アルキルを示し； Ｙは、場合によってはC1 〜4アルキル、ヒドロキシ、メチレンまたはオキソに よって置換されていてもよいC1 〜3アルキレンを示し； ｎは、０、１、２、３または４を示し；そして Ｂは、式IVａ、IVｂまたはIVｃ （式中、R5はＨ、ハロゲンまたはC1 〜4アルキルを示し、そしてX1およびX2は、 独立して単結合またはCH2を示す）の構造フラグメントを示し； 但し、 R1、R2およびR4すべてがＨを示し、ｐが０を示し、Ｙが(CH2)2を示し、ｎが１ を示しそして： (ａ) R3が置換されていないフェニルを示し、そして： (ｉ) Ｂが式IVａの構造フラグメントを示しそしてR5がＨを示す場合は、ｑは ０または１を示さず；そして (ii) Ｂが式IVｂの構造フラグメントを示しそしてX1およびX2が両方CH2を示 す場合は、ｑは０を示さず；そして (ｂ) R3が置換されていないシクロヘキシルを示し、Ｂが式IVａの構造フラグメ ントを示し、そしてR5がＨを示す場合は、ｑは０を示さない。 本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形態およ びそれらの混合物が本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物は、また１個以上の不斉炭素原子を有することができそしてそ のため、光学的および（または）ジアステレオ異性を示すことができる。ジアス テレオ異性体は、すべて、普通の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結 晶化を使用して分離することができる。普通の、例えば分別結晶化またはHPLC技 術を使用する化合物のラセミ体また は他の混合物の分離によって、種々な立体異性体を単離することができる。また は、このようにする代わりに、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下で の適当な光学的に活性な出発物質の反応によって、または、例えばホモキラル酸 による誘導化、次いで普通の手段（例えばシリカ上のHPLCクロマトグラフィー） によるジアステレオマーエステルの分離によって、所望の光学的異性体を製造す ることができる。すべての立体異性体が本発明の範囲に包含される。 R1、Rx、Ry、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R27、R28およびR29が示すことので きる、およびR2、R3およびＹが置換され得るアルキル基；およびR2およびR3が示 すことのできるシクロアルキル基；およびR2およびR3が置換され得るアルコキシ 基は、線状、枝分かれ状、飽和または不飽和であってよく、A1およびＹが示すこ とのできるアルキレン基は飽和または不飽和であってよい。 R5が示すことのできるまたはR2およびR3が置換され得るハロゲン基には、弗素 、塩素、臭素および沃素がある。 式Ｉａ、Ｉｂ、IVａ、IVｂおよびIVｃのフラグメント中の炭素原子上の波線は 、フラグメントの結合位置を意味する。 各略号は、本明細書の末尾において記載する。 Ｂが式IVａ、IVｃまたはIVｂ(後者のフラグメントにおいて、X1およびX2は両 方CH2を示す)の構造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化合物は、ｎ が１を示す化合物である。 Ｂが式IVｂ(式中、X1は単結合を示しそしてX2は単結合またはCH2を示す)の構 造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化合物は、ｎが２を示す化合物 である。 Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化合 物は、R5がＨを示す化合物である。 式Ｉの好ましい化合物には、 R1が、Ｈ、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは（2,2−ジメチル−1,3 −ジオキサラン−４−イル）メチルを示し； ｐが０を示し； R2が、Ｈ、場合によっては置換されていてもよいC1 〜4アルキルまたは場合に よっては置換されていてもよいフェニルを示し； ｑが、０、１または２を示し； R3が、C1 〜6アルキル、ナフチル、インドリル、場合によっては置換されてい てもよいシクロヘキシルまたは場合によっては置換されていてもよいフェニルを 示し； Ｙが、CH2、(CH2)2、(CH2)3、CH2CH(CH3)CH2、CH2C(=O)CH2またはCH2C(=CH2)C H2を示し； R4が、Ｈを示す化合物が包含される。 R2が、C1 〜4アルキルを示す場合の、好ましい任意の置換分にはヒドロキシが ある。ヒドロキシ基に対する好ましい結合の点は、OR1が結合している炭素原子 に対してαである炭素原子である。 本発明のより好ましい化合物には、 R1が、Ｈを示し； R2が、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを示し； ｑが、０を示し； R3が、場合によっては置換されていてもよいフェニル、または場合によって置 換されていてもよいシクロヘキシルを示し； Ｙが、CH2、(CH2)2またはCH2C(=CH2)CH2を示す化合物が包含される。 R1およびR2が両方Ｈを示し、R3が置換されていないフェニルまたは置 換されていないシクロヘキシルを示し、そしてｑが０または１を示す場合は、本 発明の好ましい化合物は、ＹがCH2またはCH2C(=CH2)CH2を示す化合物である。 R1がＨを示し、R3が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロ ヘキシルを示し、そしてｑが０または１を示す場合の、本発明の好ましい化合物 には、R2がメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを示す化合物が包含される。 R3がシクロヘキシルまたはフェニルを示す場合は、好ましい任意の置換分は、 ヒドロキシ、弗素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、メチレンジオキシ、エトキシおよびプロポキシである。特定の置換分とし てヒドロキシ、モノ−またはジ−フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびメ チレンジオキシがある。 本発明の特に好ましい化合物には、ＹがCH2を示し；Ｂが式IVａの構造フラグ メントを示す化合物が包含される。 フラグメント におけるα−アミノ酸炭素がＳ−配置にある本発明の化合物が好ましい。上記フ ラグメントにおける窒素および炭素原子上の波線は、フラグメントの結合位置を 意味する。 R1およびR2両方がＨを示し、そしてｐが０を示す場合は、本発明の好ましい化 合物は、フラグメント におけるα−炭素がＲ配置にある化合物である。上記フラグメントにおける炭素 原子上の波線は、フラグメントの結合位置を意味する。 本発明の好ましい化合物には、次の化合物が包含される。 Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-0Me,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,s)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab； (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(シス-4-Me)-Pab； Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-メチレン)-Pab； Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab；および Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab。 製法 また、本発明によれば、例えばカップリング系(例えば、DMF中の塩化オキサリ ル、EDC、DCCまたはTBTU)、適当な塩基（例えば、ピリジン、DMAPまたはDIPEA） および適当な有機溶剤(例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはDMF)の 存在下で (ａ) 式Ｖ （式中、ｐ、ｑ、R1、R2およびR3は上述した通りである）の化合物を式VI （式中、R4、Ｙ、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさ せるかまたは (ｂ) 式VII （式中、ｐ、ｑ、R1、R2、R3、R4およびＹは上述した通りである）の化合物を式 VII H2N-(CH2)n-B VIII （式中、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物とカップリングさせること からなる式Ｉの化合物を製造する方法が提供される。 式Ｖの化合物は、商業的に入手することができるか、文献から公知であるかま たは既知の技術を使用して入手することができる。 例えば、R1およびR2が両方Ｈを示し、ｐおよびｑが両方０を示し、そしてR3が 場合によっては１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシ、シアノ、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、N(H)R27また はC(O)OR28により置換されていてもよいナフチルまたはフェニルを示す式Ｖの化 合物は、式IX R3aCHO IX (式中、R3aは、場合によっては１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アルコキシ、ハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル 、N(H)R27またはC(O)OR28により置換されていてもよいナフチルまたはフェニル を示し、そしてR27およびR28は上述した通りである)のアルデヒドを、 (ｉ) 例えば適当な有機溶剤（例えばクロロホルム）の存在下および必要に応 じて、適当な触媒系（例えば塩化ベンジルアンモニウム）の存在下で高められた 温度（例えば室温以上、そして100℃以下）で、式Ｘ R″CN Ｘ (式中、R″はＨまたは(CH3)3Siを示す)の化合物と反応させ、次いで適当な塩基 （例えばNaOH）の存在下で加水分解することによって； (ii) 例えば適当な有機溶剤（例えばクロロホルム）の存在下および必要に応 じて、適当な触媒系（例えば塩化ベンジルアンモニウム）の存在下において、高 められた温度（例えば室温以上そして100℃以下）でクロロホルムと反応させ、 次いで適当な塩基（例えばNaOH）の存在下で加水分解することによって； (iii) 式XI （式中、ＭはMgまたはLiを示す）の化合物と反応させ次いで当該技術でよく知ら れている条件下において酸化開裂（例えばオゾン分解またはオスミウムまたはル テニウム接触）することによって；または (iv) 当該技術でよく知られている条件下でトリス（メチルチオ）メタンと反 応させ、次いで適当な塩基の存在下で加水分解することによって製造することが できる。 R1がＨを示し、R2がCH2OHを示し、ｐおよびｑが両方０を示し、そしてR3が場 合によっては１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ シ、シアノ、メチレンジオキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、N(H)R27またはC (O)OR28によって置換されていてもよいナフチルまたはフェニルを示す、式Ｖの 化合物は、例えば適当な溶剤（例えば水）の存在下で室温で、式XII R3aC(O)C2H5 XII (式中、R3aは上述した通りである)の化合物を次亜塩素酸ナトリウムと反応させ ることによって製造することができる。 式VIおよびVIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において 公知であるか、または既知の技術を使用して入手することができる。例えば、式 VIの化合物は、式Ｉの化合物の合成で上述したような条件下における式ＸIII （式中、R4およびＹは上述した通りである）の化合物と上述したような式VIIIの 化合物との標準ペプチドカップリングによって製造することができる。同様に、 式VIIの化合物は、また、例えば式Ｉの化合物の合成に対して上述したような条 件下で上述した式ＸIIIの化合物と上述した式Ｖの化合物との標準ペプチドカッ プリングによって製造することができる。 式VIII、IX、Ｘ、XI、XIIおよびＸIIIの化合物は、商業的に入手することがで きるか、文献において公知であるか、または既知の技術を使用して入手すること ができる。式Ｖ、VII、IXおよびXIIの化合物中のフェニル基 上の置換分は、当該技術でよく知られている技術によって相互変換することがで きる。 本発明の化合物は、普通の技術を使用して反応混合物から単離することができ る。 当該技術でよく知られているように、上述した方法において、中間体化合物の 官能基は、保護基により保護されることが必要である。 保護するのが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジ ノおよびカルボン酸がある。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアルキル シリルおよびジアリールアルキルシリル基（例えば第３ブチルジメチルシリル、 第３ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラ ニルである。隣接する炭素原子に結合しているヒドロキシ基に対する適当な保護 基は、O,O′−イソプロピリデンである。アミノ、アミジノおよびグアニジノに 対する適当な保護基には、第３ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカ ルボニルが包含される。アミジノおよびグアニジノ窒素は、モノ−またはジ−保 護することができる。カルボン酸に対する適当な保護基は、C1 〜6アルキルまた はベンジルエステルである。 官能基の保護および脱保護は、カップリングの前または後に行うことができる 。 特に、本発明の化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはＮ−保護されたアミノ 酸のカップリングからなる方法によって製造することができる。Ｎ−保護された アミノ酸を使用する場合は、アシル基をカップリング後に加え、その後窒素原子 の脱保護を標準方法を使用して行うことができる。 保護基は、当該技術でよく知られている、そして以下に記載するよう な技術によって除去することができる。 Ｂにおけるアミジノおよびグアニジノ窒素が保護されており、そして本発明の 化合物を形成させる最終脱保護前に製造することのできる式Ｉのある保護された 中間体は新規である。 本発明の他の態様によれば、式ＸIV （式中、B1は、式IVｄ、IVｅまたはIVｆ の構造フラグメントを示し、D1およびD2は独立してＨまたはベンジルオキシカル ボニルを示し、そしてｐ、ｑ、R1、R2、R3、R4、Ｙ、ｎ、R5、X1およびX2は上述 した通りであるが、但し、D1およびD2の両方がＨを示すことはない）の化合物が 提供される。 式IVｄ、IVｅまたはIVｆのフラグメント中の炭素原子上の波線は、フラグメン トの結合位置を意味する。 保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”，J W F McOm ie編集、Plenum Press(1973)、および“Protective Groupsin Organic Synthesi s”，2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience（1991）に 十分に記載されている。 また当該技術で知られているように、式Ｉの化合物のこのような保護された誘 導体は、それ自体では薬理学的活性を有していないけれども、これらの化合物を 非経口的または経口的に投与し、そしてその後体内において代謝させて薬理学的 に活性な本発明の化合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体 は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物のプロドラッ グは、すべて本発明の範囲に包含される。 特にプロドラッグとして有用な式Ｉの化合物の保護された誘導体は式ＸIVを有 する化合物である。 医薬としての使用 本発明の化合物は、薬理学的活性を有するために有用である。それ故に、これ らの化合物は、医薬として適用される。 従って、本発明の他の態様としては医薬として使用される本発明の化合物があ る。 特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験において示されるように トロンビンの強力な阻害剤である。 すなわち、本発明の化合物は、トロンビンの阻害が必要な状態に有用であるこ とが期待される。 すなわち、本発明の化合物は、ヒトを含む動物の血液および組織における血栓 症および凝固性亢進の治療または予防に適用される。 さらに、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患に おける凝固性亢進の徴候のない望ましくない過剰のトロンビンがある場合の状態 の治療に適用される。 対象となる特定の疾患状態には、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症（例 えば心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓症による発作および末 梢動脈血栓症における）および普通、動脈線維性収縮中の心房または壁内心筋梗 塞後の左心室からの全身性塞栓症の治療および（または）予防がある。 さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈拡張術(PTCA)、冠動脈 バイパス手術、顕微手術および一般の血管手術後の再閉塞（すなわち血栓症）の 予防に利用することが期待される。 さらに、適用は、細菌、多発性外傷、中毒または何れかの他の機能によって起 こる散在性血管内凝固の治療および予防；血液が、体中の異質表面、例えば血管 移植片、血管ステント、血管カテーテル、機械的および生物学的人工器官または 他の医療用デバイスと接触する場合の抗凝固治療；および血液が、例えば心−肺 用機器を使用する心臓血管手術中または血液透析中におけるような体外の医療デ バイスと接触する場合の抗凝固治療を包含する。 凝固プロセスに対する作用のほかに、トロンビンは、多数の細胞（例えば、好 中球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られてい る。それ故に、本発明の化合物は、また、特発性および成人の呼吸窮迫症候群、 放射線または化学療法による処置後の肺線維症、敗血ショック、敗血症、炎症応 答、例えばこれらに限定するものではないが、浮腫、急性または慢性のアテロー ム性動脈硬化症、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再潅流損傷お よび経皮経管冠動脈拡張術（PTCA）後の再狭窄の治療または予防に有用である。 トリプシンおよび（または）トロンビンを阻害する本発明の化合物は、また膵 臓炎の治療に有用である。 本発明の他の態様によれば、トロンビンの阻害が必要である場合の状態を治療 する方法が提供される。この方法は、上述した式Ｉの化合物ま たはその医薬上許容し得る塩を治療上有効な量でこのような状態になった、また はこのような状態になり易い患者に投与することからなる。 医薬製剤 本発明の化合物は、普通、医薬的に許容し得る使用形態の遊離塩基、または医 薬的に許容し得る非毒性の有機または無機酸付加塩としての活性成分を含有する 医薬製剤の形態で、経口的に、皮下的に、口腔内的に、直腸的に、皮膚的に、鼻 内的に、気管的に、気管支的に、他の何れかの非経口的経路によって、または吸 入によって投与される。処置される疾患および患者および投与の経路によって、 組成物は種々な投与量で投与することができる。 本発明の化合物は、また、異なる作用機序を有する何れかの抗血栓剤、例えば 抗血小板剤のアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキ サン受容体および（または）シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体拮抗 薬、プロスタサイクリン模倣薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせ ることもできる。 さらに、本発明の化合物は、血栓疾患、特に心筋梗塞の治療における血栓崩壊 剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然または組み換え体）、ス トレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化、ストレプ トキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターコンプレックス(ASPAC)、動物唾液 腺プラスミノーゲンアクチベーター等と組み合わせることができる。 本発明の他の態様によれば、医薬上許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混 合された上述した式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬処 方が提供される。 ヒトの治療処置における本発明の化合物の適当な１日当たりの投与量は、経口 投与において体重１kg当たり約0.001〜100mgおよび非経口投与において体重１kg 当たり0.001〜50mgである。 本発明の化合物は、これらの化合物が、従来技術において知られている化合物 以上に、より有効であり、毒性が少なく、長時間作用し、より広い範囲の活性を 有し、より強力であり、より少ない副作用しか有せずより容易に吸収されるとい う利点、またはこれらの化合物が従来技術において知られている以上の他の有用 な薬理学的性質を有しているという利点を有している。 生物学的試験 試験Ａ トロンビン血液凝固時間（TT）の測定 pH7.4の緩衝液100μlおよび阻害剤溶液100μl中のヒトのトロンビン(T6769、S igma Chem Co.製)を、１分インキュベートした。集めた正常なクエン酸塩添加し たヒトの血漿100μlを加え、そして血液凝固時間を、自動装置（KC10、Amelung 社製）において測定した。 血液凝固時間（秒）を、阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC50TTを、補間 法によって測定した。 IC50TTは、ヒトの血漿に対するトロンビン凝固時間を倍増する阻害剤の濃度で ある。 試験Ｂ 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の測定 APTTは、Stago社によって製造された試薬PTT Automated 5を使用して、集めら れた正常なヒトのクエン酸塩添加血漿中で測定した。阻害剤を血漿に加え（血漿 90μlに対して阻害剤溶液10μl）、次いで試薬および塩 化カルシウム溶液を加えそしてAPTTを、試薬製造業者の説明書にしたがって凝固 分析器KC10(Amelung社製)の使用によって混合物中で測定した。血液凝固時間（ 秒）を、血漿中の阻害剤濃度に対してプロットし、そしてIC50APTTを補間法によ って測定した。 IC50APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を倍増したヒトの血漿中の阻 害剤の濃度として定義される。 試験Ｃ 生体外のトロンビン時間の測定 本発明の化合物の経口または非経口投与後のトロンビンの阻害を、実験に先立 って１日または２日前に頸動脈からの血液サンプリングのためのカテーテルを挿 入した意識のあるラットで検査した。実験の日に、血液試料を化合物の投与後の 定められた時間に、クエン酸ナトリウム溶液（１ｌ当たり0.13モル）１部および 血液９部を入れたプラスチック管に取り出す。この管を遠心分離して血小板の少 ない血漿を得た。この血漿を以下に記載するようにしてトロンビン時間の測定に 使用した。 このクエン酸塩添加したラットの血漿100μlを0.9％の生理食塩液100μlで希 釈し、血漿の凝固を、pH7.4の緩衝液100μl中のヒトのトロンビン（T6769、Sigm a Chem Co.製、USA）の添加によって開始した。凝固時間は、自動装置（KCIO、A melung社製、Germany）で測定した。 式ＸIVの化合物を投与した場合は、ラットの血漿中における式Ｉの適当な活性 なトロンビン阻害剤の濃度は、生理食塩液に溶解した相当する“活性な”トロン ビン阻害剤の既知濃度に対する集められたクエン酸塩添加ラット血漿中のトロン ビン時間に関する標準曲線の使用によって評価した。 試験Ｄ 生体外の尿中におけるトロンビン時間の測定 意識のあるラットを、本発明の化合物の経口投与後24時間代謝かごに入れた。 トロンビン時間は以下に記載するように集められた尿に対して測定した。 集めた正常なクエン酸塩添加したヒトの血漿（100μl）を、濃厚なラット尿ま たはその生理食塩液希釈液と一緒に１分間インキュベートした。それから、緩衝 液（pH7.4；100μl）中のヒトのトロンビン（T6769、Sigma Chem Company製）の 投与によって血漿凝固を開始した。凝固時間を、自動装置（KCIO；AmeLung社製 ）において測定した。 式ＸIVの化合物を投与した場合においては、ラット尿中の式Ｉの適当な活性な トロンビン阻害剤の濃度は、濃厚なラット尿（またはその生理食塩液希釈液）に 溶解した相当する“活性な”トロンビン阻害剤の既知濃度に対する集められた正 常なクエン酸塩添加したヒトの血漿中のトロンビン時間に関する標準曲線の使用 によって評価した。24時間にわたる全体のラット尿生産に、尿中における上述し た活性阻害剤の評価した平均濃度を乗ずることによって、排泄された活性な阻害 剤の量を計算することができる。 本発明を、以下の実施例によって説明する。 実施例 一般的実験操作 質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェイスを具備したFinnigan MAT TSQ 700三重四重極質量分析計（FAB-MS）およびエレクトロスプレーインタ ーフェイスを具備したVG Platform II質量分析計上で記録した。1H NMRおよび13 C NMR測定は、それぞれ300.13、399.96および499.82MHzの1H周波数およびそれぞ れ75.46、100.58および125.69MHz の13C周波数で操作するBRUKER ACP 300およびVarian UNITY＋400および500スペ クトロメーター上で行った。 実施例 １ Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Boc-Aze-OH ジ第３ブチルジカーボネート（13.75ｇ；63ミリモル）を、撹拌しながら室温 で、水50mlおよびTHF 100ml中のＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（H-Aze-OH）5 .777ｇ（57ミリモル）および炭酸ナトリウム6.04ｇ（57ミリモル）の混合物に加 えた。60時間後に、THFを真空中で除去し、そして混合物を水でうすめ、２Ｍ硫 酸水素カリウムで酸性にした。塩化メチレンで抽出し次いで乾燥（硫酸マグネシ ウム）し、そして溶剤を蒸発して残留物を得、これを塩化メチレン：ヘキサンか ら結晶化させて、無色の結晶10.87ｇ（95％）を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ4.85-4.7(br s，1)，4.0-3.75(m，2)，2.65-2.35 (m，2)，1.4(s，9) (ii) Boc-Aze-Pab(Z) 室温で、EDC（13.5ｇ；70ミリモル）を、アセトニトリル（270ml）中のBoc-Az e-OH(10.87ｇ；54ミリモル；上記工程(ｉ)から)、H-Pab(Z)×HCl（18.31ｇ；57 ミリモル；国際特許出願WO 94／29336に記載されている方法により製造した）お よびDMAP(9.9ｇ；81ミリモル)の混合物に加えた。16時間後に、溶剤を真空中で 除去しそして酢酸エチルにより置換した。混合物を、水およびクエン酸の水溶液 で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）しそして溶剤を真空中で除去し て残留物を得た。塩化メチレン、トルエン、ジイソプロピルエーテルおよび石油 エーテルの混合物から結晶化することによって、Boc-Aze-Pab(Z)(17.83ｇ)を得 た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ7.85-7.75(d，1)，7.45-7(m，7)，5.2(s，2)，4. 7(t，1)，4.6-4.4(m，2)，3.95-3.8(“q”,1)，3.8-3.7(q，1)，2.5-2.3(m，2) ，1.4(s，9) (iii) H-Aze-Pab(Z) Boc-Aze-Pab(Z)(2.44ｇ；5.2ミリモル；上記工程(ii)から)を、トリフルオロ 酢酸10mlおよび塩化メチレン10mlの混合物に溶解した。30分後に、溶剤およびト リフルオロ酢酸を真空中で除去し、そして残留物を塩化メチレンに溶解する。有 機相を、10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄しそして乾燥（炭酸カリウム）した。溶 剤を真空中で除去して残留物を得た。塩化メチレンからの結晶化によって、無色 の結晶としてH-Aze-Pab(Z)(1.095ｇ、57％)を得た。 1H-NMR(300 MHz；CD3OD)：δ7.85-7.75(d，2)，7.45-7.25(m，7)，5.2(s，2) ，4.5(s，2)，4.3(d，1)，3.65(q，1)，3.4-3.3(m，1)，2.7-2.5(m，1)，2.4-2. 2(m，1) (iv) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) KellyおよびLaCour（Synth．Comm．22，859(1992)）により記載されている方 法によって、次の方法で製造した。塩化メチレン（５ml）中の（R,S）−ヘキサ ヒドロマンデル酸（0.30ｇ；1.9ミリモル）、触媒量のDMAPおよびピリジン(0.31 ｇ；3.9ミリモル)の溶液に、TMSCI(0.42ｇ；3.9ミリモル)を滴加した。反応混合 物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、そして触媒量のDM F(２mlの注射器から３滴)を加え次いで塩化オキサリル(0.25ｇ；2.0ミリモル)を 加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、H-Aze-Pab(Z)(0.67ｇ；1.8ミリモ ル；上記工程(iii)から)およびピリジン(0.50ｇ；6.3ミリモル)の混合物を加 え、そして反応混合物を室温に加温しそして一夜撹拌した。メタノール中のクエ ン酸の10％溶液（６ml）を、反応混合物に加えた。30分後に、反応混合物を分離 漏斗に注加し、酢酸エチル30mlでうすめ、そして水性相を酢酸エチルで抽出した 。合した有機層を飽和重炭酸塩溶液次いでブラインで洗浄しそして乾燥（Na2SO4 ）した。蒸発しそして溶離剤として塩化メチレン：メタノール（99：１〜92：８ ）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した後、標記化 合物(60mg；６％)を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ1.0-1.9(m，11H)，2.4-2.7(m，2H)，3.80(d，1H) ，4.05-4.25(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，4.85-5.0(m，1H)，5.18(s，2H)，7.1-7. 5(m，7H)，7.65-7.8(m，2H)，7.86(bt，1H，マイナージアステレオマーおよび（ または）ロータマー)，8.33(bt，1H，メジャージアステレオマーおよび（または ）ロータマー) 13C-NMR（75 MHz；CDCl3）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.8，170.6 ，168.0および164.5 (ｖ) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（60mg；0.12ミリモル；上記工程(iv)から） を、エタノール（５ml）に溶解し、そして５％Pd／ＣおよびHCl（0.1ml；濃厚） を加えた。混合物を、大気圧で２時間水素添加した。濾過および蒸発後、生成物 を、溶離剤として(0.005Ｍ NH4OAc、0.005Ｍ HOAc)：CH3CN（４：１）を使用し て分取用RPLCによって精製した。凍結乾燥後、HCl(水性)を加えそして溶液を凍 結乾燥した。標記生成物の収量は、15mg（31％）であった。 1H-NMR（300 MHz；D2O）スペクトルは、ジアステレオマーおよび(または)ロー タマーのために複雑化している：δ 0.7-2.0(m，11H), 2.25-2.4(m，1H)，2.65-2.9(m，1H)，3.79(d，1H，マイナー)，4.03(d，1H，メ ジャー)，4.05-4.15(m，2H，マイナー)，4.35-4.45(m(bt)，2H，メジャー)，4.5 -4.6(m，2H)，5.20(m，1H，マイナー，HODシグナルと重複しているメジャーシグ ナル)，7.5-7.65(m，2H)，7.75-7.85（m，2H） 13C-NMR(75 MHz；CDCl3)アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーお よび（または）ロータマー)：δ176.3，175.4，173.7，173.3，167.2および167. 0 実施例 ２ Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１（iv）に記載した方法によって、(Ｒ)−ヘキサヒドロ マンデル酸(0.60ｇ；3.8ミリモル)から製造した。収量0.15ｇ（10％）。 (ii) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Az e-Pab(Z)（0.12ｇ；0.24ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量52mg （54％）。 1H-NMR(300 MHz；D2O；スペクトルは、ロータマーのために複雑化している)： δ0.7-2.0(m，11H)，2.25-2.4(m，1H)，2.6-2.9(m，1H)，3.79(d，1H，マイナー )，4.02(d，1H，メジャー)，4.05-4.15(m，2H，マイナー)，4.35-4.45(m(bt)，2 H，メジャー)，4.5-4.6(m，2H)，5.19(m，1H，マイナー，HODシグナルと重複し ているメジャーシグナル)，7.5-7.65(m，2H)，7.75-7.85(m，2H) 13C-NMR（75 MHz；CDCl3）アミジンおよびカルボニル炭素（ロータマ ー)：171.9，170.2，169.8および163.8 実施例 ３ (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) H-Aze-Pab(Z)×２HCl 標記化合物は、Boc-Aze-Pab(Z)(上記実施例１(ii)参照)とガス状HClで飽和さ れたEtOAcとの反応によって製造した。反応混合物を、30分後に蒸発して、定量 的収率でH-Aze-Pab(Z)×２HClを得た。 (ii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) DMF（15ml）中のジエチルグリコール酸（0.13ｇ、0.80ミリモル）、H-Aze-Pab (Z)×２HCl（0.39ｇ；0.88ミリモル；上記工程(ｉ)から）、TBTU（0.28ｇ；0.88 ミリモル）の混合物を、氷浴上で冷却した。DIPEA(0.41ｇ；3.2ミリモル)を加え 、そして反応混合物を、室温で一夜撹拌した。得られた混合物を、水500mlに注 加しそして酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を、水性NaHCO3および水で 洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤として塩化メチ レン：THFを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。 収量：30mg（８％）。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ8.04(bt，1H)，7.77(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35 -7.2(m，5H)，5.17(s，2H)，4.90(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.3-4 .2(m，2H)，2.66(m，1H)，2.44(m，1H)，1.8-1.5(m，4H)，0.9-0.75(m，6H) (iii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、(Et)2C(OH)-C(O)-Aze- Pab(Z)（30mg；0.063ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：19mg （79％）。 1H-NMR(300 MHz；D2O；スペクトルは、ロータマーのために複雑化される)：δ 7.80(d，2H)，7.65-7.5(m，2H)，5.43(m，1H，マイナーロータマー)，4.90(m，1 H，メジャーロータマー)，4.6-4.5(m，3H)，4.11(m，1H，ロータマー)，3.70(m ，1H，ロータマー)，2.8-2.55(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)，1.9-1.6(m，4H)，1. 0-0.75(m，6H) 13C-NMR（75 MHz；D2O）アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)：δ178. 3，177.4，175.0，173.5，167.2 実施例 ４ (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、ベンジル酸（0.18ｇ ；0.80ミリモル）から製造した。収量：0.16ｇ（35％）。 1H-NMR(300 MHz；D2O)：δ7.93(bt，1H)，7.71(d，2H)，7.54-7.15(m，17H)， 5.14(s，2H)，4.89(m，1H)，4.57(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.60( m，1H)，3.44(m，1H)，2.44(m，1H)，2.23(m，1H) (ii) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze- Pab(Z)(0.16ｇ；0.28ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：90mg（ 68％）。 1H-NMR(400 MHz；D2O)スペクトルは、ロータマーのために複雑化されている： δ7.65-7.55(m，2H)，7.4-7.1(m，12H)，5.13(m，1H，マイナーロータマー)，4. 77(m，1H，メジャーロータマー)，4.43(d，1H)，4.40(d，1H)，4.12(m，1H，メ ジャーロータマー)，4.05-3.9(m，1H，＋1Hマイナーロータマー)，2.55(m，1H， マイナーロータマー)， 2.39(m，1H，メジャーロータマー)，2.08(m，1H) 13C-NMR（75 MHz；D2O）アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)：δ175. 7，174.9，174.6，173.4，167.1 実施例 ５ n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−ヒド ロキシオクタン酸（0.13ｇ；0.80ミリモル）から製造した。収量：0.25g（61％ ）。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ8.24(bt，1H，１個のジアステレオマー)，7.89(b t，1H，１個のジアステレオマー)，7.8-7.75(m，2H)，7.4-7.45(m，2H)，7.35-7 .25(m，5H)，5.18(s，2H)，4.95 -4.85(m，1H)，4.55-4.35(m，2H)，4.2-4.0(m ，3H)，2.8-2.65(m，1H)，2.6-2.4(m，1H)，2.0-1.2(m，10H)，0.9-0.8(m，3H) (ii) n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１（ｖ）に記載した方法によって、n-C6H13-(R,S)CH(OH )-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.14g；0.28ミリモル；上記工程(i)から)から製造した。収 量：88mg（78％）。 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ7.7-7.6(m，2H)，7.45-7.3(m，2H)，5.03(m，1H， １個のジアステレオマー)，4.74(m，1H，水シグンルと重複した１個のジアステ レオマー)，4.45-4.35(m，2H)，4.3-4.1(m，2H)，4.0-3.8(m，1H)，2.65-2.45(m ，1H)，2.3-2.1(m，1H)，1.6-0.9(m，10H)，0.75-0.65(m，3H) 13C-NMR（75 MHz；D2O）アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーお よびロータマー)：δ176.8，176.4，176.0，173.5，173.3， 173.2，167.2 実施例 ６ Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (ｉ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−マンデル酸（ 0.12ｇ；0.8ミリモル）から製造した。粗製生成物（0.315ｇ）は、フラッシュク ロマトグラフィー（Si−ゲル；６：４のTHF：EtOAc）によって精製した。収量： 白色の粉末0.128ｇ（32％）。純度91.2％（HPLC）。 1H-NMR(499.803 MHz；CDCl3)：δ8.14(t，1H)，7.72(d，2H)，7.42(d，2H)，7 .33(t，4H)，7.28(m，3H)，7.22(d，2H)，5.18(s，2H)，4.92(s，1H)，4.79(dd ，1H)，4.54(ブロードs，1H)，4.39(d，2H)，4.00(q，1H)，3.53(q，1H)，2.48( m，1H)，2.24(m，1H)，2.19(ブロードs，1H) 13C-NMR(125.688 MHz；CDCl3)(カルボキシルおよびアミジン炭素)：δ 173.1 ，170.3，168.1，164.5 (ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（107mg；0.214ミリモル；上記工程(ｉ)から） を、THF：水(２：１)に溶解し、Pd／Ｃ 37mg（４モル％Pd）を加え、そして得ら れた溶液を、６時間にわたって水素添加した。溶液を、ハイフロを通して濾過し そして蒸発乾固した。得られた白色の粉末に、１Ｍ HCl 0.42ml(約２当量)で酸 性にした水20mlを加えた。得られた溶液をEtOAc ５mlおよびジエチルエーテル10 mlで２回洗浄しそして凍結乾燥した。収量：白色の粉末72mg（84％）。純度91％ （HPLC）。 1H-NMR(399.968 MHz；D2O)：δ 7.57(t，2H)，7.36(d，1H)，7.32 (s，3)，7.27(s，1H)，7.25(d，1H)，7.19(m，1H)，5.17(s，1H，メジャー)，5. 09(s，1H，マイナー)，5.00(dd，1，マイナー)，4.38(s，2，メジャー)，4.20(d d，1H，メジャー)，3.98(dd，2H，マイナー)，3.97(m，1H，メジャー)，3.75(dd ，1H)，2.68(s，1H，マイナー)，2.65(m，1H，マイナー)，2.35(m，1H，メジャ ー)，2.12(m，1H，メジャー)，2.03(m，1H，マイナー) 13C-NMR(111.581 MHz；D2O)（カルボニルおよびアミジン炭素）：δ 174.5，1 73.2，172.5，172.4 実施例 ７ Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−４−トリフル オロメチルマンデル酸（0.19ｇ；0.88ミリモルから製造した。フラッシュクロマ トグラフィー(Si−ゲル；６：４のCH2Cl2：THF)によって、白色の粉末0.13ｇ（2 6％）を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 9.6-9.2(b，1H)，8.1(bt，1H，ジアステレオマ ー)，7.9(bt，1H，ジアステレオマー)，7.7-7.1(m，13h)，5.16(s，2H)，5.07(s ，1H，ジアステレオマー)，4.98(s，1H，ジアステレオマー)，4.80(m，1H)，4.5 -4.2(m，2H)，4.1-3.5(m，2H)，2.5-2.2(m，2H) 13C-NMR(75 MHz；CDCl3)，アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマー) ：δ 173.3，172.4，170.3，168.3，164.4 (ii) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab (Z)（133mg；0.23ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造 して、白色の結晶性粉末として標記化合物を得た。収量：77mg(70％)。 1H-NMR(300 MHz；D2O)：δ 8.84(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，8. 73(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，8.52(m，1H，ジアステレオマー／ ロータマー)，7.8-7.4(m，8H)，5.46，5.44，5.30，5.20(単一線，1H，ジアステ レオマー／ロータマー)，4.96(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー，HDOシグ ナルと重複している同じプロトンからの他のシグナル)，4.6-4.0(m，4H)，2.9-2 .5(m，1H)，2.4-2.1(m，1H) 13C-NMR(75 MHz；D2O)，アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーお よびロータマー)：δ 173.6，173.3，173.1，173.0，172.9，167.0 実施例 ８ Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、方法３(ii)によって、(R,S)４−メトキシマンデル酸(0.18ｇ； 1.0ミリモル)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Si−ゲル；95：５ のEtOAc：MeOH）によって、白色の粉末27mg（17％）を得た。 ジアステレオマー比85：15；メジャージアステレオマーからのシグナル： 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 8.19(m，1H)，7.80(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4- 7.2(m，7H)，7.13(d，2H，マイナーロータマー)，6.90(ｄ，2H，メジャーロータ マー)，6.82(d，2H，マイナーロータマー)，5.21(s，2H)，4.9-4.85(m，2H; 4.8 9における単一線(1H))，4.6-4.4(m，2H)，4.02(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(m， 1H)，2.62(m，1H)， 2.32(m，1H) 13C-NMR(100 MHz；CDCl3)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 173.6，170.3， 167.8，164.6 (ii) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph(4-OMe)-(R,S)CH( OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（27mg；0.05ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した 。収量：白色の粉末15mg（68％）。 ジアステレオマー比85：15；メジャージアステレオマーからのシグナル： 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.7-7.6(m，2H)，7.5-7.3(m，4H)，7.18(d，2H， ロータマー)，6.97(d，2H，ロータマー)，6.9-6.85(m，2H，ロータマー)，5.19( s，1H，ロータマー)，5.14(s，1H，ロータマー)，5.01(m，1H，ロータマー)，4. 76(m，1H，ロータマー)，4.48(s，1H)，4.3-3.7(m，7H，3.78，3.77における２ 個の単一線(3H))，2.73(m，1H，ロータマー)，2.46(m，1H，ロータマー），2.3- 2.0(m，1H) 13C-NMR(75 MHz；D2O)，アミジンおよびカルボニル炭素（ロータマー）：δ17 5.5，174.1，173.3，173.1，167.1，167.0 実施例 ９ Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−４−ヒドロキ シマンデル酸(0.34ｇ；2.0ミリモル)から製造した。フラッシュクロマトグラフ ィー(Si−ゲル；9／1のEtOAc／EtOH)によって、0.18ｇ（17％）を得た。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.70(d，2H，マイナージアステレオ マー／ロータマー)，7.64(d，2H，メジャージアステレオマー／ロータマー)，7. 5-7.0(m，7H)，6.82(d，2H，メジャージアステレオマー／ロータマー)，6.67(d ，2H，マイナージアステレオマー／ロータマー)，6.43(d，2H，メジャージアス テレオマー／ロータマー），5.30，5.26，5.22，5.21（単一線，2H，ジアステレ オマー／ロータマー），4.95-4.8(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.7(m，2H) ，2.7-2.5(m，2H) (ii) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH) -C(O)-Aze-Pab(Z)（94mg；0.18ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収 量：白色の粉末37mg（49％）。 1H-NMR(600 MHz；D2O)：δ 7.76，7.72，7.71，7.68，7.52，7.47，7.40，7.3 5，7.25，7.19，7.11，6.97，6.82，6.76，6.73，6.71(二重線，8H，ジアステレ オマー／ロータマー)，5.19(s，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，5.17(s， 1H，ジアステレオマー／ロータマー)，5.14(s，1H，ジアステレオマー／ロータ マー，5.01(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，4.88(m，1H，ジアステレ オマー／ロータマー，HDO−シグナルと重複した同じプロトンからの他のシグナ ル)，4.6-3.8(m，4H)，2.77(m，1H，ジアステレオマー／ロータマー)，2.62(m， 1H，ジアステレオマー／ロータマー)，2.49(m，1H，ジアステレオマー／ロータ マー)，2,3-2.1(m，1H) 13C-NMR(75 MHz；D2O)，アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマーお よびロータマー)：δ 175.9，174.8，174.3，173.3，173.2，172.9，167.1 実施例 10 Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−フェニル乳酸 (0.25ｇ; 1.5ミリモル)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー（Si−ゲ ル；６：４のCH2Cl2：THF）によって、0.28ｇ（36％）を得た。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.19(m，1H)，7.72(d，2H)，7.43(d，2H)，7.4- 7.1(m，10H)，5.19(s，2H)，4.73(m，1H)，4,45-4.25(m，2H)，4.19(m，1H)，3. 86(m，1H)，3.18(m，1H)，3.0-2.9(m，2H)，2.42(m，1H)，2.14(m，1H) 13C-NMR(125 MHz；CDCl3)，アミジンおよびカルボニル炭素：δ174.5，170.2 ，167.9，164.3 (ii) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph-CH2-(R)CH(OH)-C (O)-Aze-Pab(Z)（0.22ｇ；0.43ミリモル; 上記工程(ｉ)から）から製造して、白 色の粉末101.5mg（57％）を得た。 1H-NMR(600 MHz；D2O)：δ 7.73(d，2H，メジャーロータマー)，7.62(d，2H， マイナーロータマー)，7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.10(m，2H，マイナ ーロータマー)，4.71(m，1H，メジャーロータマー)，4.5-4.4(m，2H)，4.34(m， 1H，マイナーロータマー)，4.14(m，1H)，4.03(m，1H)，3.53(m，1H)，3.05-2.9 5(m，2H，メジャーロータマー)，2.9-2.7(m，2H，マイナーロータマー)，2.65-2 .5(m，1H，マイナーロータマー)，2.5-2.3(m，1H，メジャーロータマー)，2.3-2 .1(m，1H) 13C-NMR(75 MHz；D2O)，アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)；δ 175 .9，175.0，173.7，173.2，167.1，166.8 実施例 11 Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab (ｉ) Boc-Pic-OH 溶剤としてジオキサンの代わりにTHFを使用してM．BodanszkyおよびA．Bondan szky（“The Practise of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag）によって製 造した。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 5.0-4.8(br d，1H)，4.0(br s，1H)，3.0(br s ，1H)，2.20(d，1H)，1.65(m，2H)，1.5-1.3(s＋m，13H) (ii) Boc-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例１(ii)に記載した方法によって、Boc-Pic-OH（2. 02ｇ：8.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：1.59g（44％）。 FAB-MS m/z 495(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.83(d，2H)，7.43(d，2H)，7.36-7.11(m，5H) ，6.52(bs，NH)，5.20(s，2H)，4.81-4.72(m，1H)，4.61-4.34(m，2H)，4.10-3. 90(m，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，1.7-1.3(m，14H) (iii) H-Pic-Pab(Z)×２HCl Boc-Pic-Pab(Z)(1.59ｇ; 3.25ミリモル；上記工程(ii)から)を、HClで飽和し たEtOAc 100mlに溶解した。反応混合物を、30分後に蒸発して定量的収率で標記 生成物を得た。 FAB-MS m/z 395(M＋1)+ 1H-NMR(300 MHz；D2O)：δ 7.82(d 2H)，7.63-7.41(m，7H)，5.47(s，2H)，4. 69-4.49(AB系δ 4.59で中心，2H)，4.03(dd，1H)，3.52(bd，1H)，3.10(dt，1H) ，2.29(dd，1H)，2.08-1.61(m，5H) (iv) H-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、上記工程(iii)からのジ塩酸塩を２Ｍ NaOHに溶解し次いでCH2C l2で抽出しそして有機溶剤を蒸発することによって製造した。 (ｖ) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−ヘキサヒドロ マンデル酸（0.152ｇ；0.96ミリモル）およびH-Pic-Pab(Z)(0.417ｇ；1.06ミリ モル; 上記工程(iv)から)から製造した。それから、フラッシュクロマトグラフ ィー（Si−ゲル；はじめにEtOAc：トルエン（３：２）、それからEtOAc）によっ て、90mg（18％）を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 7.82(d，2H)，7.5-7.2(m，7H)，6.63(t，ABX系 のＸ部，NH)，5.21(s，2H)，5.14(d，1H)，4.46(ABX系，2H)，4.26(見掛けs，1H )，3.61(bd，1H)，3.52(bd，1H)，3.06(dt，1H)，2.30(bd，1H)，1.92-1.0(m，1 4H)，0.95-0.8(m，1H) 13C-NMR(75 MHz；CDCl3)アミジンおよびカルボニル炭素:δ 174.8，170.3，16 7.8および164.6 (vi) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pi c-Pab(Z)（59mg；0.11ミリモル；上記工程(ｖ)から）から製造した。収量：19mg （40％）。 FAB-MS m/z 401(M＋1)+ 1H-NMR(300 MHz；D2O)スペクトルは、ロータマーのために複雑化されている： δ 7.91-7.72(m，メジャーおよびマイナーロータマー，2H)，7.58(d，マイナー ロータマー，2H)，7.53(d，メジャーロータマー，2H)，5.17(見掛けbs，メジャ ーロータマー，1H)，4.66-4.28(m，3H)，3.96(bd，メジャーロータマー，1H)，3 .26(bt，メジャーロータマー， 1H)，3.05-2.88(m，マイナーロータマー，1H)，2.39-2.20(m，1H)，2.0-0.75(m ，16H) 13C-NMR(75 MHz；MeOD)アミジンおよびカルボニル炭素:δ 175.86，173.20，1 68.53 実施例12 Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab×HCl (ｉ) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)OH MeOH（170ml）中のフェニル乳酸(2.57ｇ)およびロジウム付アルミナ（0.75ｇ ）の溶液を、３気圧のH2雰囲気中で２日間水素添加した。混合物を、ハイフロを 通して濾過しそして蒸発乾固して、定量的収率で生成物を得た。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 4.23(bdd，1H)，3.24(見掛けs，OH)，1.68(bd， 1H)，1.63-1.43(m，6H)，1.43-1.31(m，1H)，1.21-1.0(m，3H)，0.95-0.75(m，1 57mg(0.91ミリモル)2H) (ii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１(iv)に記載した方法によって、H-Pic-Pab(Z)×２HCl （353mg；0.76ミリモル；上記の実施例11(iii)参照）およびCh-CH2-(R)CH(OH)-C OOH（157mg；0.91ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。生成物は、フラ ッシュクロマトグラフィー処理（Si−ゲル；EtOAc：トルエン(７：３)）して、9 2mg（22％）を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 7.72(d，2H)，7.46-7.1(m，7H)，6.90(t，NH)， 5.18(s，2H)，5.07(d，1H)，4.45(bd，1H)，4.37(d，2H)，3.73-3.47(m，2H)，3 .10(bt，1H)，2.24(bd，1H)，2.15-2.0(m，1H)，1.90(bd，1H)，1.80-1.05(m，1 2H)，1.05-0.75(m，3H) 13C-NMR(75 MHz；CDCl3)アミジンおよびカルボニル炭素:δ 175.88， 170.43，168.04および164.58 (iii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab×HCl 標記化合物は、上記の実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ch-CH2-(R)CH(O H)-C(O)-Pic-Pab(Z)（62mg；0.113ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した 。収量：47mg（92％）。 FAB-MS m/z 415(M＋1)+ 1H-NMR(300 MHz；D2O)スペクトルは、ロータマーのために複雑化される：δ 7 .85-7.71(m，メジャーおよびマイナーロータマー，2H)，7.56(d，マイナーロー タマー，2H)，7.50(d，メジャーロータマー，2H)，5.12(見掛けbs，メジャーロ ータマー，1H)，4.68-4.25(m，3H，HDOにより部分的に隠蔽)，3.80(bd，メジャ ーロータマー，1H)，3.24(bt，メジャーロータマー，1H)，2.89(bt，マイナーロ ータマー，1H)，2.25(m，1H)，1.92-0.82(m，17H)，0.60-0.40(m，メジャーロー タマー，1H) 13C-NMR（75 MHz；D2O）アミジンおよびカルボニル炭素(ロータマー)；δ 177 .10，173.88，173.07，167.24 実施例 13 Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) H-Aze-OMe×HCl MeOH(200ml)を、アルゴン雰囲気下で−40℃に冷却した。塩化チオニル(47.1ｇ ；0.396モル)を滴加し、そして反応混合物を、−10℃で35分撹拌した。H-Aze-OH (10.0ｇ；0.099モル)を加え、そして混合物を、室温で一夜撹拌した。次に、反 応混合物を、蒸発して標記化合物16.1ｇ（100％）を得た。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 5.12-5.24(m，1H)，4.08-4.29(m， 2H)，3.84(s，3H)，2.65-2.87(m，2H) (ii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe 標記化合物は、実施例１（ii）に記載した操作によって、Ｒ(−)−α−メトキ シフェニル酢酸(0.60ｇ；3.6ミリモル)およびH-Aze-OMe×HCl(0.55ｇ；3.6ミリ モル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：0.32ｇ（34％）。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.29-7.48(m，5H)，4.71-5.08(m，2H)，3.92-4. 31(m，2H)，3.69-3.83(m，3H)，3.19-3.46(m，3H)，2.13-2.65(m，2H) (iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH THF(10ml)中のPh-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe(0.32ｇ；1.2ミリモル；上記工程( ii)から)の溶液に、H2O(６ml）中の水酸化リチウムモノ水和物（0.071ｇ；1.7ミ リモル）の溶液を加えた。反応混合物を、３時間撹拌しそしてその後蒸発した。 残留物を、H2Oに溶解しそしてトルエンで抽出した。H2O層のpHを、水性HClで３ に調節し次いで酢酸エチルで４回抽出した。合した有機層を蒸発して標記化合物 0.28ｇ（92％）を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 7.30-7.50(m，5H)，4.95-5.10(m，1H)，4.80(s ，1H)，4.10-4.35(m，2H)，3.40(s，3H)，2.40-2.80(m，2H) (iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１(ii)に記載した操作によって、H-Pab(Z)×HCl（0.36 ｇ；1.0ミリモル）およびPh-CH(OMe)-C(O)-Aze-OH(0.25ｇ；1.0ミリモル；上記 工程(iii)から)から製造した。収量：白色の粉末0.39ｇ（76％）。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ8.29(m，1H)，7.77(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4-7 .2(m，10H)，5.22(s，2H)，4.93(m，1H)，4.69(s，1H)，4.44(m，2H)，4.15(m， 2H)，3.35(s，3H)，2.69(m，1H)，2.42(m，1H) (ｖ) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-A ze-Pab(Z)（0.15ｇ；0.29ミリモル；上記工程(iv)から）から製造した。収量： 白色の粉末50.4mg（41％）。 1H-NMR（400 MHz；CD3OD；Azeのα−水素およびマンデレートからのベンジル 水素は、CD3OHシグナルによって不鮮明である）：δ 7.8-7.6(m，2H)，7.6-7.4( m，2H)，7.4-7.1(m，5H)，4.6-4.4(m，2H)，4.3-4.0(m，2H)，3.29(s，3H)，2.7 -2.5(m，1H)，2.4-2.1(m，1H) 実施例 14 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−３−メトキ シマンデル酸(270mg；1.5ミリモル)から製造した。収量：340mg（43％）；ジア ステレオマー比１：１。 FAB-MS m/z 531(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 8.14(m，1H，ジアステレオマー)，7.87(m，1H， ジアステレオマー)，7.8-7.0(m，10H)，6.9-6.7(m，3H)，5.16(s，2H)，4.96(s ，1H，ジアステレオマー)，4.88(s，1Hジアステレオマー)，4.85-4.7(m，1H)，4 .4-4.2(m，2H)，4.05-3.9(m，1H)，3.71(s，3H，ジアステレオマー)，3.71(m，1 H，ジアステレオマー)，3.66(s，3H，ジアステレオマー)，3.58(m，1H，ジアス テレ オマー)，2.5-2.35(m，1H)，2.32(m，1H，ジアステレオマー)，2.20(m，1H，ジ アステレオマー) 13C-NMR（100 MHz；CDCl3）アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマー )；δ 173.9，173.0，170.5，170.4，168.3，168.2，164.5 (ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、実施例１(ｖ)に記載されている方法によって、Ph(3-OMe)-(R,S )CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（230mg；0.43ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造 した。収量：生成物126mg(67％)。ジアステレオマー比１：１。 FAB-MS m/z 397(M＋1)+ 1H-NMR（400 MHz；D2O；(ジアステレオマー／ロータマー)および若干の不純物 のため複雑化）：δ 7.6-7.1(m，5H)，6.9-6.6(m，3H)，5.2-4.7(m，1-2H)，4.4 -3.7(m，4-5H)，3.63(s，3H，ジアステレオマー／ロータマー)，3.55(m，3H，ジ アステレオマー／ロータマー)，2.5-2.3(m，1H)，2.2-2.0(m，1H) 13C-NMR（75 MHz；D2O）アミジンおよびカルボニル炭素(ジアステレオマー／ ロータマー)；δ 175.8，175.4，174.8，174.6，168.5 実施例 15 Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−メチルマンデル酸 CHCl3（16ml）中の３−メチルベンズアルデヒド（12.0ｇ；0.1モル）およびベ ンジルトリエチルアンモニウムクロライド（1.23ｇ；0.005モル）の混合物を、5 6℃で撹拌した。H2O(25ml)中のNaOH（25ｇ）の溶液を、混合物に滴加した。添加 完了時に、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をH2Oでうすめて400mlとな し、そしてジエチルエーテル（３ ×50ml）で抽出した。混合物のpHをH2SO4(濃)で１に調節しそしてジエチルエー テル（６×50ml）で抽出した。合した有機層を乾燥(MgSO4)しそして蒸発した。 粗製生成物（11.6ｇ）を、トルエンから再結晶して標記化合物8.47ｇ（51％）を 得た。 LC-MS m/z 165(M−1)-，331(2M−1)- 1H-NMR(600 MHz；CD3OD)：δ 7.10-7.28(m，4H)，5.08(s，1H)，2.32(s，3H) (ii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−メチルマ ンデル酸(0.22ｇ；1.3ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。収量：0.37 ｇ（54％）。 LC-MS m/z 515(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 8.11-8.21(t，NH)，6.97-7.89(m，13H)，5.18-5 .24(m，2H)，4.83-5.00(m，2H)，4.37-4.58(m，2H)，3.50-4.11(m，2H)，2.39-2 .71(m，2H)，2.27-2.38(m，3H) (iii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc エタノール（12mｌ）中のPh(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) （0.105ｇ；0.20ミリモル；上記工程(ii)から）、酢酸(0.012ｇ、0.20ミリモル ）およびPd／Ｃ（５％、0.14ｇ）の混合物を、大気圧下で６時間水素添加した。 反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発した。粗製生成物を(97mg)を、H2Oに溶解 し、そして凍結乾燥して粘稠な生成物を得た。この生成物を、HOAcに溶解し、そ して再び如何なる改良もなしに凍結乾燥した。生成物をH2Oに溶解し、HPLCフィ ルターを通して濾過しそして凍結乾燥した。収量は、標記化合物67mg（76％）で あった。 LC-MS m/z 381(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 6.89-7.72(m，8H)，4.79-5.23(m，2H)，3.76-4.51 (m，4H)，2.38-2.82(m，2H)，2.15-2.27(m，3H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化して いる）アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.21，175.43，174.38，173.94，1 73.23，173.06，172.16，167.00 実施例 16 Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−エトキシマンデル酸 (R,S)−３−ヒドロキシマンデル酸(0.712ｇ；4.236ミリモル)を、アセトニト リル（15ml）に溶解した。K2CO3（2.34ｇ；16.94ミリモル）を加えそして沃化エ チル(1.03ml、12.71ミリモル)を滴加した。反応混合物を、２時間還流しそして 次に蒸発した。残留物を、H2O(25ml)およびアセトン（６ml）に溶解し、そして 混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発しそして得られたH2O層を 酢酸エチルで抽出した。H2O層のpHを、水性KHSO4で２に調節し、そしてさらにH2 Oを加えて形成した塩を溶解した。H2O溶液を、酢酸エチルで３回抽出した。合し た有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして蒸発した。残留物を分取用RPLC （25％のアセトニトリル：75％の0.1Ｍ HOAc）にうけしめそして生成物を含有す るフラクションを蒸発した。得られたH2O層を、酢酸エチルで３回抽出し、そし て合した有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)しそして蒸発した。収量は、標記 化合物182mg（22％）であった。 LC-MS M/Z 195(M-1)-，391(2M−1)-，587(3M-1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 6.80-7.27(m，4H)，5.08(s，1H)，3.99-4.13(m ，2H)，1.34-1.40(t，3H) (ii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−エトキシ マンデル酸（0.178ｇ；0.907ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量 ：259mg（52％）。 LC-MS m/z 545(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 6.77-7.77(M，13H)，5.16-5.21(d，2H)，4.78-4 .99(m，2H)，4.27-4.51(m，2H)，3.53-4.07(m，4H)，2.21-2.60(m，2H)，1.29-1 .41(m，3H) (iii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3-OEt)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.182ｇ；0.33ミリモル；上記工程(ii)から）から製造 した。収量：157mg（100％）。 LC-MS m/z 411(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.71-7.79(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.19-7. 30(m，1H)，6.94-7.02(m，2H)，6.81-6.90(m，1H)，5.09-5.18(m，1H)，4.74-4. 81(m，1H)，4.39-4.62(m，2H)，3.93-4.35(m，4H)，2.10-2.61(m，2H)，1.32-1. 40(m，3H) 13C-NMR(100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化)ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 180.68，174.30，173.50，173.07，172.44，1 72.26 実施例 17 Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−アリルオキシマンデル酸 (R,S)−３−ヒドロキシマンデル酸(0.504ｇ；3.0ミリモル)を、窒素雰囲気中 で乾燥アセトン(25ml)に溶解した。臭化アリル（0.907ｇ；7.5ミリモル）および 乾燥K2CO3(1.037ｇ；7.5ミリモル)を加えそして反応 混合物を窒素雰囲気中で16時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発した。残留 物を、H2O（25ml）およびアセトン(６ml)に溶解し、そして混合物を２時間撹拌 した（反応は、HPLCによって追跡した）。混合物を、蒸発しそして水層を酢酸エ チルで抽出した。水層のpHを、水性KHSO4により２に調節し、そして酢酸エチル で３回抽出した。合した有機層をH2O洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、そして蒸発し て0.175ｇ（28％）の収量で標記生成物を得た。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 6.87-7.30(m，4H)，5.97-6.10(m，1H)，5.26-5. 44(m，2H)，5.20(s，1H)，4.51-4.55(d，2H) (ii) Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−アリルオ キシマンデル酸（0.167ｇ；0.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から得た。収量： 260mg（58％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.09-8.17(t，NH)，6.79-7.87(m，13H)，5.94-6 .09(m，1H)，5.20-5.44(m，4H)，4.86-5.02(m，2H)，4.32-4.62(m，4H)，3.54-4 .15(m，2H)，2.30-2.74(m，2H) (iii) Ph(3-OPr(ｎ))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R ,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.06ｇ；0.1ミリモル；上記工程(ii)から）から製 造した。収量：47mg（97％）。 LC-MS m/z 425(M＋1)+，423(M−1)- 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.70-7.71(m，8H)，4.70-5.25(m，2H)，3.78-4.53 (m，6H)，2.05-2.80(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，0.82-0.95(M，3H) 実施例 18 Ph(3-OPr(イソ))-(R,S)-CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−イソプロポキシマンデル酸 標記化合物は、実施例16(ｉ)に記載した方法によって、(R,S)−３−ヒドロキ シマンデル酸(0.70ｇ；4.16ミリモル)、Cs2CO3(5.87ｇ；16.65ミリモル)および 沃化イソプロピル(1.25ml；12.49ミリモル)から製造した。収量：62mg（７％） 。 LC-MS m/z 209(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 6.81-7.25(m，4H)，5.08(s，1H)，4.53-4.64(m ，1H)，1.28-1.32(d，6H) (ii) Ph(3-OPr(イソ))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−イソプロ ポキシマンデル酸（0.063ｇ；0.3ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。 収量：60mg（34％）。 LC-MS m/z 559(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 6.75-7.79(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.81-4 .99(m，2H)，4.31-4.58(m，3H)，3.97-4.15(m，1H)，3.55-3.77(m，1H)，2.24-2 .64(m，2H)，1.23-1.33(m，6H) (iii) Ph(3-OPr(イソ))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OPr(イソ))-(R, S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.05ｇ；0.090ミリモル；上記工程(ii)から)から製 造した。収量：41mg（94％）。 LC-MS m/z 425(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 6.81-7.80(m，8H)，5.08-5.18(m，1H)，4.74-4. 80(m，1H)，4.53-4.64(m，2H)，4.41-4.51(m，1H)，3.93-4.35(m，2H)，2.23-2. 60(m，2H)，1.25-1.32(m，6H) 13C-NMR(100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化)ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.10，173.60，173.15，172.48，166.39 実施例 19 Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−メトキシ マンデル酸(0.18ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：80mg（17％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.16-8.22(t，NH)，6.81-7.85(m，13H)，5.16-5 .20(m，2H)，4.79-4.91(m，1H)，4.35-4.49(m，2H)，3.84-4.02(m，2H)，3.63-3 .80(m，3H)，3.32-3.56(m，1H)，2.21-2.57(m，2H) (ii) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(2-OMe)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.08g；0.15ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した 。収量：45mg（71％）。 FAB-MS m/z 397(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.83-7.70(m，8H)，4.71-4.97(m，1H)，4.34-4.51 (m，2H)，3.87-4.22(m，3H)，3.67-3.75(m，3H)，2.00-2.74(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 179.96，176.28，174.97，174.50，173.44，1 73.39，173.29，173.10，167.12 実施例 20 Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジメト キシマンデル酸(0.21ｇ；1.0ミリモル；Synthesis（1974）724に記載されている 方法により製造した)から製造した。収量：0.31ｇ（62％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.11-8.16(t，NH)，7.17-7.86(m，9H)，6.41-6. 49(m，3H)，5.21-5.24(d，2H)，4.84-5.03(m，2H)，4.29-4.66(m，2H)，3.67-4. 17(m，8H)，2.32-2.72(m，2H) (ii) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3,5-ジOMe)-(R,S) CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.15g；0.27ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造 した。収量：120mg（100％）。 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.34-7.75(m，4H)，6.44-6.66(m，3H)，4.67-5.12 (m，1H)，3.97-4.55(m，5H)，3.79(s，3H)，3.71-3.74(m，3H)，2.14-2.85(m，2 H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：181.17，174.85，173.92，173.53，173.09，172. 98，182.90，166.77 実施例 21 Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−４−ヒドロ キシ−３−メトキシマンデル酸(0.20ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：89m g（16％）。 LC-MS m/z 547(M＋1)+，545(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 8.07-8.15(m，NH)，6.64-7.86(m，12H)，5.20-5 .27(m，2H)，3.57-5.00(m，9H)，2.31-2.74(m，2H) (ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OMe,4-0H)-(R,S )CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.085g；0.16ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製 造した。収量：57mg（78％）。 FAB-MS m/z 413(M＋1)+ 1H-NMR（500 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）：δ 6.66-7.83(m，8H)，4.80-5.25(m，2H)，3.88-4.59(m，4H)，3.68-3.88(m，3H) ，2.10-2.85(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.01，175.56，174.43，174.04，173.20，1 73.05，166.90，166.85 実施例 22 Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−フルオロ −５−トリフルオロマンデル酸(0.3ｇ；1.2ミリモル；Org．Shnth．Coll．1，33 6に記載されている方法によって製造した)から製造した。収量：0.32ｇ（51％） 。 FAB-MS m/z 587(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.15-7.87(m，12H)，5.19-5.30(m，2H)，4.87-5 .00(m，1H)，4.36-4.60(m，3H)，4.05-4.20(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，2.32-2 .72(m，2H) (ii) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(2-F,5-CF3) -(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.15ｇ；0.26ミリモル；上記工程(ｉ)から）か ら製造した。収量：110mg（90％）。 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.28-7.83(m，7H)，5.43-5.65(m，1H)，4.82-5.18 (m，1H)，3.97-4.56(m，4H)，2.14-2.85(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 173.61，173.33，173.06，172.83，172.68，1 72.62，166.86，164.27，161.15，160.92 実施例 23 ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−ヒド ロキシ−２−フェニルブタン酸(0.18ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：79m g（15％）。 LC-MS m/z 529(M＋1)+，527(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.27-7.86(m，14H)，5.22(s，2H)，4.82-4.93(m ，1H)，4.39-4.57(m，2H)，3.84-3.98(m，2H)，2.02-2.64(m，4H)，0.86-0.93(m ，3H) (ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(Et)(O H)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.08ｇ；0.15ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した 。収量：標記化合物62mg（90％）。 FAB-MS m/z 395(M+1）+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.27-7.84(m，9H)，4.83-5.35(m，1H)， 3.89-4.60(m，4H)，2.40-2.61(m，1H)，1.95-2.30(m，3H)，0.78-0.95(m，3H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.09，175.79，175.48，173.53，173.23，1 67.05 実施例 24 Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(Ｓ)−(＋)−２− ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸(0.20ｇ；1.2ミリモル)から製造した。 収量：0.17ｇ（31％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.04-8.14(t，NH)，7.17-7.80(m，14H)，5.20(s ，2H)，4.76-4.86(m，1H)，4.31-4.50(m，2H)，3.76-3.94(m，2H)，2.19-2.44(m ，2H)，1.70(s，3H) (ii) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(Me)(O H)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.08ｇ；0.16ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した 。収量：48mg(78％)。ジアステレオマー比：85：15。 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.30-7.79(m，9H)，3.99-4.82(m，5H)，2.09-2.74 (m，2H)，1.70-1.77(m，3H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボ ニル炭素：δ 176.90，176.34，173.89，173.48，167.00 実施例 25 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Boc-Aze-OSu THF 25ml中のBoc-Aze-OH（５ｇ、25ミリモル）およびHOSu（2.88ｇ；25ミリモ ル）の混合物を、氷浴中で冷却した。EDC(4.3ml；25ミリモル)を加えそして溶液 を、一夜撹拌した。それを、蒸発し、酢酸エチルに溶解し、KHSO4（水性、0.3Ｍ ）、Na2CO3（水性、10％）で洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして蒸発した。酢酸エチ ル：石油エーテルからの結晶化によって、標記化合物3.78ｇ（51％）を得た。 1H-NMR(300 MH；CDCl3)：δ 4.89(m，1H)，4.07(m，1H)，3.95(m，1H)，2.85( s，4H)，2.67(m，1H)，2.45(m，1H)，1.42(s，9H) (ii) Boc-Aze-Pae(Z) THF 10ml中のH-Pac(Z)×２HCl（0.227ｇ；0.63ミリモル）、Boc-Aze-OSu(0.19 4ｇ；0.65ミリモル)およびトリエチルアミン（0.2ml、1.4ミリモル）の混合物を 、室温で18時間撹拌した。蒸発後、残留物を、酢酸エチルに溶解し、セライトの プラグを通して濾過しそして酢酸エチル：THF(２：１)を使用してシリカゲルカ ラム上でクロマトグラフィー処理した。溶離液を蒸発し、酢酸エチルに溶解し、 水で洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして蒸発して標記化合物0.250ｇ（81％）を得た。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 7.4-7.2(m，5H)，5.05(s，2H)，4.55(bt，1H)， 3.85(bq，1H)，3.72(bq，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)，2.10(m，1H) ，1.9-1.7(m，4H)，1.5-1.3(m，11H，1.37においてs，9H)，1.0-0.8(m，2H) (iii) H-Aze-Pac(Z) 標記化合物を、実施例３(ｉ)に記載した方法によって、Boc-Aze-Pac(Z)（上記 工程(ii)から）から製造し次いでアルカリ抽出処理した。 (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) 標記化合物は、上記実施例１(ii)に記載した方法と同様にして、 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH（0.236ｇ；0.89ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．S oc．（1989）111，669によって製造した）およびH-Aze-Pac(Z)（0.25ｇ；0.53ミ リモル；上記工程(iii)から；予めCH2Cl2：トリフルオロ酢酸（１：１；10ml） 中で30分間撹拌することによって活性化した）から製造した。収量：160mg（48 ％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.44(m，10H)，5.22(s，1H)，5.06-5.16(m ，2H)，4.80-4.90(m，1H)，3.92-4.43(m，2H)，2.88-3.12(m，2H)，2.35-2.60(m ，2H)，1.25-2.10(m，10H)，0.84-0.94(m，9H)，0.00-0.15(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aae-Pac×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載された方法によって、Ph-(R)CH( OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)（0.16ｇ；0.25ミリモル；上記工程(iv)から）から製 造した。RPLCによって精製した。収量：15mg(14％)。 FAB-MS m/z 373(M＋1)+ 実施例 26 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig×HOAc (ｉ) Boc-Aze-Pig(Z) 標記化合物は、実施例１(ii)に記載した方法と同様にして、Boc-Aze-OH（1.03 ｇ；5.12ミリモル；上記の実施例１(ｉ)参照）およびH-Pig(Z)×２HCl(1.86ｇ； 5.12ミリモル；国際特許出願WO 94／29336に記載されている方法によって製造し た)から製造した。収量：1.24ｇ（51％）。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.27-7.43(m，5H)，5.12(s，2H)，4.60-4.67(t ，1H)，4.16-4.26(d，2H)，3.86-3.95(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.11-3.30(m ，2H)，2.78-2.89(m，2H)，2.33-2.52(bs，2H)，1.71-1.83(m，3H)，1.44(s，9H )，1.15-1.29(m，2H) (ii) H-Aze-Pig(Z)×２HCl HClで飽和した酢酸エチル（75ml）中のBoc-Aze-Pig(Z)（1.2ｇ；2.53ミリモル ；上記工程(ｉ)から）を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、水でう すめそしてトルエンで抽出した。水層を、凍結乾燥して標記化合物1.085ｇ（96 ％）を得た。 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.32-7.46(m，5H)，5.28(s，2H)，4.99-5.05(t ，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.91-3.99(m，3H)，3.13-3.25(m，4H)，.79-2.88(m ，1H)，2.47-2.57(m，1H)，1.82-1.96(m，3H)，1.26-1.40(m，2H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aae-Pig(Z) 標記化合物は、上記実施例25(iv)に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(OTB DMS)-C(O)OH(0.401ｇ；1.5ミリモル)およびH-Aze-Pig(Z)×２HCl(0.672ｇ；1.5 ミリモル；上記工程(iii)から)から製造した。収量：350mg（46％）。 LC-MS m/z 508(M＋1)+，530(M＋Na)+ (iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OH)- C(O)-Aze-Pig(Z)（0.1ｇ；0.197ミリモル；上記工程(iii)から）から製造した。 収量：標記化合物81mg（95％）。 LC-MS m/z 374(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.50(m，5H)，5.15(s，1H)，4.65-4.75(m ，1H)，4.25-4.35(m，1H)，3.80-4.00(m，3H)，2.95-3.50(m，4H)，2.05-2.50(m ，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.15-1.30(m，2H) 実施例 27 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig×HOAc (ｉ) H-(R,S)Hig(Z)×２HCl 標記化合物は、実施例３（ｉ）に記載した方法によって、Boc-(R,S)Hig(Z)(国 際特許出願WO 94／29336に記載されている方法によって製造した)から製造した 。 (ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn 標記化合物は、実施例１(ii)に記載した方法によって、Ｌ−プロリンベンジル エステル×HCl(2.0ｇ、8.26ミリモル)およびPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH（2.0ｇ； 7.51ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．Soc．(1989)111，669によって記載され ている方法によって製造した）から製造した。収量：2.0g（59％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.22-7.55(m，10H)，5.45(s，1H)，5.15(s，2H) ，4.45-4.55(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，1.65-2.15(m，4H) ，0.85-1.05(m，9H)，0.00-0.22(m，6H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH エタノール(80ml)中のPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn（1.9ｇ；419ミリモル ；上記工程(ii)から）およびPd／Ｃ（10％、0.21ｇ）の混合物を、大気圧で３時 間水素添加した。反応混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発した 。収量は、標記化合物1.36ｇ（91％）であった。 LC-MS m/z 362(M−1)- 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.20-7.50(m，5H)，5.45(s，1H)，4.30-4.40(m ，1H)，3.30-3.70(m，2H)，1.75-2.30(m，4H)，0.85-1.00(m，9H)，0.00-0.20(m ，6H) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z) 標記化合物は、上記の実施例25（iv）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH (OTBDMS)-C(O)-Pro-OH（0.36g；１ミリモル；上記工程(iii)から）およびH-(R,S )Hig(Z)×２HCl（0.36ｇ；１ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量 ：粗製生成物0.63ｇ。これを、さらに精製することなしに、次の工程に使用した 。 LC-MS m/z 636(M＋1)+ 13C-NMR(100.5 MHz；CDCl3)アミジンおよびカルボニル炭素：δ171.57，171.2 0，163.79，159.22 (ｖ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)(0.63ｇ；１ミリモル；上記工程(iv) から)およびTFA(10ml；CH2Cl2中20％)の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応 混合物のpHを、水性K2CO3で９に調節しそして次に反応混合物を、CH2Cl2で抽出 した。合した有機層を乾燥（Na2SO4）しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤 としてCH2Cl2(100ml)、CH2Cl2：EtOH（95：５）(100ml)およびCH2Cl2：EtOH（９ ：１）(300ml)を使用してシリカゲルカラム(40ｇ)上でフラッシュクロマトグラ フィー処理することによって精製した。収量は、標記化合物138mg(26％)であっ た。 LC-MS m/z 522(M＋1)+ 13C-NMR(100.5 MHz；CDCl3)アミジンおよびカルボニル炭素：δ172.21，171.2 0，163.64，159.11 (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載されている方法によって、Ph-(R)C H(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)（0.071ｇ；0.14ミリモル；上記の工程(ｖ)から） から製造した。収量：49mg（80％）。 LC-MS m/z 388(M＋1)+ 1H-NMR（400 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）：δ 7.32-7.56(m，5H)，5.37-5.52(m，1H)，4.32-4.64(m，1H)，3.57-3.75(m，2H) ，3.24-3.56(m，4H)，2.89-3.15(m，2H)，1.25-2.80(m，9H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：181.92，174.92，173.69，173.03 実施例 28 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig×HOAc (ｉ) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z) 標記化合物は、上記の実施例25（iv）に記載した方法と同様にして、H-Dig(Z) (0.14ｇ；0.507ミリモル；国際特許出願WO 94／29336参照)およびPh-(R)CH(OTBD MS)-C(O)-Pro-OH(0.23ｇ；0.608ミリモル；上記の実施例27(iii)参照)から製造 した。収量：粗製生成物316mg。このものは、さらに精製することなしに次の工 程に使用した。 LC-MS m/z 622(M＋1)+ (ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z) トリフルオロ酢酸(６ml；CH2Cl2中20％)を、０℃でPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pr o-Dig(Z)（0.315ｇ；0.506ミリモル；上記工程(ｉ)から）に加えて混合物を室温 で２時間撹拌した。反応混合物のpHを水性K2CO3で８に調節しそしてCH2Cl2で抽 出した。有機層を水性NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発した。粗製生 成物（250mg）を、溶離剤としてCH2Cl2：MeOH（９：１）を使用してシリカゲル カラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、標記化合物180mg（70％） を得た。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.25-7.39(m，10H)，5.32-5.37(bs，1H)，5.08- 5.19(m，2H)，4.40-4.49(m，1H)，4.21-4.35(m，2H)，3.87-4.03(m，2H)，3.71- 3.79(m，2H)，3.18-3.32(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，2.14- 2.24(m，1H)，1.62-2.07(m，8H) (iii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載した方法を使用して、Ph-(R)CH( OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)(0.14g；0.276ミリモル；上記工程(ii)から)から製造した 。収量：112mg（94％）。 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.27-7.44(m，5H)，5.34(s，1H)，4.29-4.35(m ，1H)，4.17-4.25(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.25-3.34(m ，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.79-2.90(m，1H)，1.71-2.10(m，6H) 13C-NMR(100.6 MHz；CD3OD)アミジンおよびカルボニルシグナル：δ 174.79， 173.26，158.16 実施例 29 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)-N-Boc-Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) 標記化合物は、実施例１（ii）に記載した方法と同様にして、(R,S)-N-Boc-Pi c(シス−４−Me)-OH(0.88ｇ；4.1ミリモル；Shuman等、J．Org．Chem．(1990)， 55，738に記載されている方法によって製造した)から製造した。収量：405mg（1 9％）。 FAB-MS m/z 509(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.25-7.90(m，9H)，5.20(s，2H)， 4.45-4.50(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.15-3.70(m，2H)，1.70-2.00(m，4H)， 1.45(s，9H)，1.15-1.30(m，1H)，0.90-1.05(m，3H) (ii) H-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) (R,S)-N-Boc-Pic(シス−４−Me)-Pab(Z)（0.40ｇ；0.79ミリモル；上記工程( ｉ)から）を、CH2Cl2(５ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(５ml)を加えそして 混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発しそして残留物をCH2Cl2に溶解し 、水性NaCO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)しそして蒸発した。粗製生成物を、溶離剤と してCH2Cl2：MeOH（95：５）およびCH2Cl2：MeOH（９：１）を使用してシリカゲ ルカラム上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによって精製した。収 量は、標記化合物300mg（94％）であった。 FAB-MS m/z 409(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.85(m，9H)，5.15(s，2H)，4.35-4.45(m ，2H)，2.55-3.60(m，3H)，1.85-2.05(m，1H)，1.35-1.65(m，2H)，0.90-1.20(m ，5H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、H-(R,S)P ic(シス−４−Me)-Pab(Z)（0.290ｇ；0.71ミリモル；上記工程(ii)から）および Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH(0.189ｇ；0.71ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．S oc．（1989）111，669に記載されている方法によって製造した）から製造した。 収量：粗製生成物0.40ｇ。このものは、精製することなしに次の工程に使用した 。 (iv) Ph-(R)CH(O)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z)(0.40ｇ；上記工程(i ii)からの粗製物)を、トリフルオロ酢酸(CH2Cl2中20％)で３ 時間処理した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を、溶離剤としてCH2Cl2：Me OH（98：２、95：５および９：１）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュ クロマトグラフィー処理することによって精製した。収量は、標記化合物45mg（ 11％）であった。 (ｖ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(シス−４−Me)-Pab×HOAc エタノール(８ml)中のPh-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(シス−４−Me)-Pab(Z)（0 .045ｇ；0.083ミリモル；上記工程(iv)から）およびPd／Ｃ(５％；0.06ｇ)の混 合物を、大気圧で2.5時間水素添加した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発 した。粗製生成物を、分取用RPLC(0.1ＭNH4OAc：30％アセトニトリル)にうけし めた。この場合においては、ジアステレオマーは分離された。収量は、ジアステ レオマー比＞99：１を有する化合物29Ａ ７mgおよびジアステレオマー比98：２ を有する化合物29Ｂ 11mgであった。 化合物 29Ａ： LC-MS m/z 409(M＋1)+，407(M−1)- 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.20-7.80(m，9H)，5.65(s，1H)，4.65-5.35(m，1 H)，4.40-4.55(m，2H)，3.85-4.00(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，2.65-3.15(m，2 H)，2.05-2.20(m，1H)，1.05-1.75(m，2H)，0.70-0.90(m，3H) 化合物 29Ｂ： LC-MS m/z 409(M＋1)+，407(M−1)- 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.55-5.75(m，2H)，4.35-4.50 (m，3H)，3.75-3.85(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，1.80- 2.20(m，1H)，0.70-1.70(m，6H) 実施例 30 Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、DMF（15m l）中のH-Aze-Pab(Z)×２HCl（0.434ｇ；0.988ミリモル）および(Ｒ)−(−)−２ −ヒドロキシ−４−フェニル酪酸（0.162ｇ；0.898ミリモル）、TBTU（0.433ｇ ；1.348ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（0.363ｇ；3.59ミリモル）から 製造した。収量：105mg（22％）。 LC-MS m/z 529(M＋1)+，527(M−1)- 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.17-8.25(m，NH)，7.05-7.72(m，14H)，5.16-5 .22(m，2H)，4.71-4.88(m，1H)，4.32-4.41(m，2H)，3.92-4.04(m，2H)，3.79-3 .88(m，1H)，2.62-2.86(m，2H)，2.29-2.57(m，2H)，1.80-1.98(m，2H) (ii) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、上記の実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph-(CH2)2-(R)C H(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.112ｇ；0.212ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造 した。収量：77mg（84％）。 LC-MS m/z 395(M＋1)+，393(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.77-7.77(m，9H)，4.73-5.19(m，1H)，4.40-4. 62(m，2H)，3.92-4.34(m，3H)，2.48-2.84(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，1.83-2. 05(m，2H) 13C-NMR(100.6 MHz；D2O；ロータマーのため複雑化)アミジンおよびカルボニ ル炭素：δ 175.66，174.80，172.56，172.49，166.14，165.87 実施例 31 ２−ナフチル−(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−（２−ナフチル）グリコール酸 標記化合物は、上記の実施例15(ｉ)に記載した方法によって、２−ナフトアル デヒド（15.6ｇ；100ミリモル）から製造した。収量：12.37ｇ（61％）。 LC-MS m/z 201(M−1)+，403(2M−1)- 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.43-7.98(m，7H)，5.29-5.35(m，1H) (ii) ２−ナフチル−(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって(R,S)−（２−ナ フチル）グリコール酸（0.162ｇ；0.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造し た。収量：266mg（60％）。 LC-MS m/z 551(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.18-7.91(m，16H)，4.86-5.26(m，3H)，4.05-4 .60(m，3H)，3.52-3.78(m，2H)，2.24-2.73(m，2H) (iii) ２−ナフチル−(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、２−ナフチル −(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.266ｇ；0.48ミリモル；上記工程(ii)から） から製造した。収量：202mg（88％）。 LC-MS m/z 417(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.28-7.96(m，11H)，5.30-5.40(m，1H)，3.95-4 .82(m，5H)，2.09-2.59(m，2H) 実施例 32 ３−インドリル−CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) ３−インドリル−CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−（ ３−インドリル）乳酸（0.21ｇ；1.0ミリモル）から製造した。収量：0.22ｇ（4 5％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 6.57-7.80(m，14H)，5.24(s，2H)，4.59-4.83(m ，1H)，4.19-4.51(m，3H)，3.69-3.99(m，2H)，3.03-3.36(m，2H)，2.31-2.56(m ，2H) (ii) ３−インドリル−CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、３−インドリ ル−CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.llｇ；0.20ミリモル；上記工程(ｉ) から）から製造した。収量：75mg（80％）。 FAB-MS m/z 420(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.00-7.75(m，9H)，4.61-4.71(m，1H)，3.74-4.51 (m，5H)，3.00-3.28(m，2H)，1.95-2.42(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのため複雑化）アミ ジンおよびカルボニル炭素：δ 179.38，176.19，175.56，173.06，166.78 実施例 33 (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｒ)−２−ヒ ドロキシイソ吉草酸(0.12ｇ；1.0ミリモル)から製造した。収量：68mg（16％） 。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 8.25-8.40(t，NH)，7.15-7.90(m，9H)，5.20(s ，2H)，4.85-4.95(m，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.05- 4.25(m，2H)，3.75-3.90(m，1H)，1.65-2.75(m，3H)，0.70-1.05(m，6H) (ii) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、(CH3)2CH-(R)C H(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.068ｇ；0.15ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造し た。収量：13mg（23％）。 1H-NMR(300 MHz；D2O)：δ 7.45-7.80(m，4H)，4.85-5.25(m，1H)，4.45-4.65 (m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，2.20-2.35 (m，1H，1.90-2.05(m，1H，0.70-1.00(m，6H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ロータマーのため複雑化）アミジンおよびカルボニ ル炭素：182.37，176.34，175.38，173.84，173.26，167.16 実施例 34 (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−イソロ イシン酸（0.12ｇ；0.88ミリモル）から製造した。収量：0.15ｇ（36％）。 1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ 7.15-7.80(m，9H)，5.20(s，2H)，4.85-4.95(m ，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.85-4.20(m，3H)，2.40-2.80(m，2H)，1.75-2.10(m ，1H)，1.20-1.55(m，2H)，0.75-1.00(m，6H) (ii) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、(CH3)2CH-(CH2 )2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.13ｇ；0.27ミリ モル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量：0.11ｇ（100％）。 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.63-7.69(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，4.72-5.12 (m，1H)，4.40-4.46(m，2H)，4.17-4.31(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，2.50-2.69 (m，1H)，2.11-2.27(m，1H)，1.12-1.72(m，3H)，0.61-0.85(m，6H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 176.97，176.80，176.61，176.19，173.38，1 73.28，173.17，173.10，166.78，182.02 実施例 35 Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Boc-Pro-Pab(Z)×HCl 標記化合物は、実施例１（ii）に記載した方法によって、Boc-Pro-OH(10.2ｇ 、47.4ミリモル)およびH-Pab(Z)×HCl(15.9ｇ；49.8ミリモル)から製造した。収 量：21.74ｇ（95.5％）。 FAB-MS m/z 481 (M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 8.0-7.8(m，2H)，7.5-7.25(m，7H)，5.17(s，2H )，4.6-4.15(m，3H)，3.6-3.35(m，2H)，2.3-2.1(m，1H)，2.1-1.8(m，3H)，1.5 -1.3(２個のブロード単一線，Bocのロータマー，9H) (ii) H-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ｉ)に記載した方法によって、Boc-Pro-Pab(Z)×HCl( 上記工程(ｉ)から)から製造し次いでアルカリ性抽出処理した。 (iii) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S) −３−ヒドロキシマンデル酸（0.25ｇ；1.5ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)（0.6 3ｇ；1.65ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：標記化合物51mg （６％）。 FAB-MS m/z 531(M＋1)+ (iv) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(3-OH)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.05ｇ；0.094ミリモル；上記工程(iii)から)から製造し た。収量：30mg（74％）。 FAB-MS m/z 397(M＋1)+ 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.36，175.13，172.92，167.13 実施例 36 Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジメ トキシマンデル酸(0.08ｇ；0.38ミリモル；Synthesis(1974)，724に記載されて いる方法によって製造した）およびH-Pro-Pab(Z)(0.16ｇ；0.42ミリモル；実施 例35(ii)参照)から製造した。収量：61mg(28％)。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.70-7.80(t，NH)，7.08-7.50(m，9H)，6.30-6. 50(m，3H)，5.20(s，2H)，5.00-5.10(m，1H)，4.25-4.70(m，3H)，3.60-3.80(m ，6H)，3.35-3.55(m，1H)，2.95-3.25(m，1H)，1.70-2.25(m，4H) (ii) Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3,5-ジOM e)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.06g；0.10ミリモル；上記工程(ｉ)から)か ら製造した。収量：35mg（72％）。 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.23-7.80(m，4H)，6.41-6.65(m，3H)，5.35-5.45 (m，1H)，4.35-4.60(m，3H)，3.80(s，3H)，3.10-3.75(m，5H)，1.70-2.35(m，4 H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.28，175.05，174.03，173.46，172.80，1 72.73，167.11，166.95 実施例 37 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−メ トキシマンデル酸(0.27ｇ；1.5ミリモル)およびH-Pro-Pab(Z)(0.57ｇ；1.5ミリ モル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：158mg（20％）。 FAB-MS m/z 545(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.77-7.84(m，2H)，7.01-7.48(m，8H)，6.80-6. 91(m，3H)，5.20-5.24(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，4.30-4.72(m，3H)，3.68-3. 79(m，3H)，3.38-3.57(m，1H)，2.91-3.17(m，1H)，1.68-2.31(m，4H) (ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OMe)-(R, S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.06ｇ；0.11ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造 した。収量：39mg（75％）。 LC-MS m/z 411(M＋1)+，409(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 6.81-7.84(m，8H)，5.47(s，1H)，4.35-4.59(m，3 H)，3.60-3.88(m，4H)，3.07-3.29(m，1H)，1.74-2.37(m，4H) 実施例 38 Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,4−メ チレンジオキシマンデル酸(0.20ｇ；1.0ミリモル；Synthesis(1974)724に記載さ れている方法によって製造した)から製造した。収量：0.22g（44％）。 1H-NMR(400 MHz；アセトン-d6)：δ 6.68-8.12(m，12H)，5.94-6.05(m，2h)， 5.18(s，2H)，3.81-5.12(m，6H)，2.30-2.54(m，2H) (ii) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記の実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3,4-(-O- CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.11ｇ；0.20ミリモル；上記工程(ｉ) から)から製造した。収量：72mg（76％）。 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.64-7.80(m，7H)，5.91-6.01(m，2H)，4.80-5.24 (m，2H)，3.88-4.57(m，4H)，2.11-2.84(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーによって複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 176.03，175.70，175.07，174.82，168.86 実施例 39 Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−４−ヒド ロキシ−３−メトキシマンデル酸(0.40ｇ；2.0ミリモル)およびH-Pro-Pab(Z)(0. 76ｇ；2.0ミリモル；実施例35(ii)参照)から製造した。収量：132mg（12％）。 FAB-MS m/z 561(M＋1)+ 1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 6.62-7.84(m，12H)，5.20-5.25(m，2H)，4.15-5. 08(m，3H)，3.42-3.84(m，4H)，2.91-3.25(m，1H)，1.66-2.37(m，4H) (ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3-OMe,4-OH)- (R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.048ｇ；0.09ミリモル；上記工程(ｉ)から）か ら製造した。収量：23mg（55％）。 FAB-MS m/z 427(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 6.72-7.83(m，7H)，5.42(s，1H)，4.38-4.68(m，3 H)，3.55-4.10(m，4H)，3.09-3.29(m，1H)，1.72-2.37(m，4H) 13C-NMR(75.5 MHz；D2O)アミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.12，173.25 ，167.09 実施例 40 Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−２−ヒド ロキシ−２−フェニルブタン酸(0.36ｇ；2.0ミリモル)およびH-Pro-Pab(Z)(0.76 ｇ；2.0ミリモル；実施例35(ii)参照)から製造した。 収量：57mg（５％）。 FAB-MS m/z 543(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.24-7.88(m，14H)，5.23(s，2H)，4.44-4.81(m ，3H)，2.98-3.25(m，2H)，1.49-2.32(m，6H)，0.85-0.95(m，3H) (ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(Et)(O H)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.055g；0.1ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製造した。 収量：34mg（72％）。 FAB-MS m/z 409(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.33-7.82(m，9H)，4.38-4.60(m，3H)，3.19-3.71 (m，2H)，1.54-2.34(m，6H)，0.73-0.90(m，3H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.05，176.42，175.73，175.59，174.70，1 74.47，167.18 実施例 41 Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−3,5−ジメチルマンデル酸 標記化合物は、上記実施例15(ｉ)に記載した方法によって、3,5−ジメチルベ ンズアルデヒド(5.0ｇ；37ミリモル)から製造した。収量：2.8ｇ（42％）。 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.05(s，2H)，6.94(s，1H)，5.04(s，1H)，2.28 (s，6H) (ii) Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジメチ ルマンデル酸(0.27ｇ：1.5ミリモル；上記工程(ｉ)から)から 製造した。収量：0.403ｇ（51％）。 FAB-MS m/z 529(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 6.85-7.88(m，12H)，5.22-5.26(m，2H)，4.84-5 .03(m，2H)，4.43-4.62(m，2H)，3.57-4.13(m，2H)，2.25-2.74(m，8H) (iii) Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3,5-ジMe)-(R,S)C H(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.102ｇ；0.194ミリモル；上記工程(ii)から）から製 造した。収量：74mg（84％）。 FAB-MS m/z 395(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 6.76-7.82(m，7H)，4.80-5.27(m，2H)，3.87-4.62 (m，4H)，2.20-2.87(m，8H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのため複雑化）アミ ジンおよびカルボニル炭素：δ 182.07，175.60，174.49，174.37，173.96，173 .23，173.09，173.05，172.93，166.98，166.90 実施例 42 Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３（ii）に記載した方法によって、(R,S)−３−ニトロ マンデル酸(0.30ｇ；1.5ミリモル)から製造した。収量：0.40ｇ（48％）。 LC-MS m/z 545(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.16-8.22(m，13H)5.18-5.23(m，2H)，4.85-5.1 5(m，2H)，4.08-4.60(m，3H)，3.65-3.81(m，1H)，2.31-2.71(m，2H) (ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3-NO2)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.102g；0.19ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造し た。収量：0.074ｇ（89％）。 LC-MS m/z 382(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 6.58-7.82(m，8H)，4.80-5.25(m，2H)，3.60-4.60 (m，4H)，2.12-2.88(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのため複雑化）アミ ジンおよびカルボニル炭素：δ 181.96，175.27，174.25，173.84，173.19，173 .01，166.93 実施例 43 Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc アニソール(0.030ｇ；0.27ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸（0 .138ｇ；0.92ミリモル）を、Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.100ｇ ；0.18ミリモル；上記の実施例42(ｉ)参照)およびCH2Cl2（10ml）の混合物に加 えた。反応混合物を、室温で10撹拌した。H2Oを加えそしてpHをNa2CO3(水性)で ９に調節した。CH2Cl2を真空中で除去し、そして残留するH2O層を、ジエチルエ ーテル(３×５ml)で抽出し次いで凍結乾燥した。粗製生成物を、分取用RPLC処理 にうけしめて、凍結乾燥後標記化合物62mg（60％）を得た。 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.38-8.31(m，8H)，4.83-5.50(m，2H)，4.03-4.57 (m，4H)，2.17-2.86(m，2H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.5，173.84，173.39，173.15，173.04，17 2.96，172.80，166.85 実施例 44 Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−ニトロマ ンデル酸（0.30ｇ；1.5ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.75ｇ；1.65ミ リモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：0.61ｇ（73％）。 LC-MS m/z 560(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.26-8.23(m，13H)，5.20-5.28(m，3H)，4.33-4 .73(m，3H)，3.46-3.68(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，1.79-2.33(m，4H) (ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph(3-NO2)-(R,S)CH (OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.104g；0.19ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造し た。収量：64mg（76％）。 LC-MS m/z 396(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O0)：δ 6.74-7.82(m，8H)，5.34-5.40(m，1H)，4.35-4.5 8(m，3H)，3.09-3.78(m，2H)，1.75-2.35(m，4H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 182.04，175.38，175.18，173.12，173.04，1 67.07 実施例 45 Ph(3-NO2)-(RまたはS)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、実施例43に記載した方法によって、Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C( O)-Pro-Pab(Z)（0.117ｇ；0.21ミリモル；上記実施例44 (ｉ)参照）から製造した。若干のフラクションを濃縮して、＞99：１のジアステ レオマー比を有する化合物23mg（45％）を得た。 LC-MS m/z 424(M−1)-，426(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.31-8.35(m，8H)，5.50-5.71(m，1H)，3.64-4.57 (m，4H)，3.24-3.32(m，1H)，1.76-2.42(m，4H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボ ニル炭素：δ 175.21，173.98，172.58，172.18，167.12，166.82 （初期のフラクションを濃縮して、＞99：１のジアステレオマー比を有する上記 化合物のエピマー22mg（43％）を得た）。 実施例 46 Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,4−メチ レンジオキシマンデル酸（0.20ｇ；1.0ミリモル；Synthesis(1974)724に記載さ れている方法によって製造した）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.35ｇ；0.91ミリ モル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：80mg（16％）。 FAB-MS m/z 559(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 6.69-7.89(m，12H)，5.91-6.04(m，2H)，4.30-5 .28(m，2H)，3.00-3.61(m，6H)，1.95-2.35(m，4H) (ii) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１(ｖ)に記載した方法によって、Ph(3,4-(-O-CH2-O -))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.08ｇ；0.14ミリモル；上記工程(ｉ)から ）から製造した。収量：48mg(73％)。 FAB-MS m/z 425(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.81-7.85(m，7H)，5.90-6.05(m，2H)，5.33-5.44 (m，1H)，4.37-4.90(m，3H)，3.62-3.77(m，1H)，3.13-3.28(m，1H)，1.80-2.36 (m，4H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 175.37，175.09，173.66，173.08，173.00，1 67.03 実施例 47 Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記の実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,5−ジ フルオロマンデル酸（0.28ｇ；1.5ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.75 ｇ；1.65ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製造した。収量：0.42ｇ（51％ ）。 LC-MS m/z 549(M−1)-，551(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 6.72-7.84(m，12H)，5.22(s，2H)，5.08(s，1H) ，4.34-4.73(m，3H)，3.41-3.60(m，1H)，2.96-3.19(m，1H)，1.80-2.34(m，4H) (ii) Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載した方法によって、Ph(3,5-ジF)-(R, S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.104ｇ；0.19ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製 造した。収量：79mg（88％）。 LC-MS m/z 415(M−1)-，417(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 6.86-7.80(m，7H)，5.50(s，1H)，3.58-4.72(m，4 H)，3.19-3.32(m，1H)，1.80-2.37(m，4H) 13C-NMR（75.5M Hz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.87，175.21，174.98，174.12，172.57，1 72.12，171.97，167.10，165.24 実施例 48 Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn (Ｒ)−マンデル酸（3.0ｇ、19.7ミリモル）を、DMF（50mｌ）に溶解しそして 炭酸セシウム（3.21ｇ、9.86ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌 した。混合物を、H2O（200ml）でうすめそしてH2O層をEtOAcで抽出した。分離後 、有機層を水性NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）しそして蒸発した。標記化合物の 収量は、4.2ｇ（88％）であった。 LC-MS m/z 265(M＋Na)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.17-7.44(m，10H)，5.12-5.27(m，3H) (ii) Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn 石油エーテル（沸点40〜60℃；25ml）中のPh-(R)CH(OH)-C(O)OBn（1.0ｇ；4.1 3ミリモル；上記工程(ｉ)から）、硫酸マグネシウム（0.1ｇ；0.83ミリモル）お よび酸化銀（Ｉ）（2.58ｇ；11.2ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気中暗所で、 室温で撹拌した。臭化アリル（0.75ｇ；6.19ミリモル）を滴加し次いで酸化銀（ Ｉ）（2.58ｇ；11.2ミリモル）を２回にわけて加えた。反応混合物を、室温で一 夜撹拌した。次に、混合物をセライトを通して濾過しそして濾液を蒸発して標記 化合物1.143ｇ（98％）を得た。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.50(m，10H)，5.89-5.99(m，1H)，5.09-5 .31(m，4H)，4.99(s，1H)，4.03-4.11(m，2H) (iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn H2O：アセトン(２：１；10ml)中のPh-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn（0.74ｇ ；2.62ミリモル；上記工程(ii)から）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ 0.425ｇ；3.15ミリモル）および四酸化オスミウム（0.0027ｇ；0.01ミリモル） の混合物を、室温で２日間撹拌した。ピロ亜硫酸ナトリウム(1.5ｇ；7.89ミリモ ル)を加えそして混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を、セライトを通 して濾過しそして濾液を蒸発した。標記化合物の収量は、0.51ｇ（62％）であっ た。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.16-7.44(m，10H)，5.09-5.20(m，2H)，4.96(s ，1H)，3.55-3.97(m，5H) (iv) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn（0.51ｇ；1.61ミリモル；上記 工程(iii)から）を、アセトン（20ml）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一 水和物（0.007ｇ、0.037ミリモル）を加え、そして混合物を、室温で24時間撹拌 した。炭酸カリウム（0.09ｇ）を加えそして反応混合物を室温で１時間撹拌した 。次に、混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発して標記化合物0. 559ｇ（97％）を得た。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.18-7.48(m，10H)，5.01-5.21(m，3H)，4.27-4 .40(m，1H)，4.02-4.11(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.49-3.67(m，2H)，1.34-1 .41(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn（0.183ｇ；0.51ミリ モル；上記工程(iv)から）を、エタノール（10ml）に溶解した。Pd／Ｃ（５％； 0.09ｇ）を加えそして反応混合物を、大気圧で１時間水素添加した。混合物を、 セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発して 標記化合物0.137ｇ（100％）を得た。 LC-MS m/z 265(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.28-7.48(m，5H)，4.97(s，1H)，4.25-4.35(m ，1H)，4.01-4.09(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.43-3.65(m，2H)，1.30-1.37(m ，6H) (vi) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-CH2 -(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH（0.165g；0.62ミリモル；上記工程(ｖ) から）から製造した。収量は、0.20ｇ（52％）であった。 LC-MS m/z 613(M−1)-，615(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.22-7.88(m，14H)，5.22(s，2H)，4.87-4.95(m ，2H)，3.40-4.54(m，9H)，2.36-2.76(m，2H)，1.22-1.42(m，6H) (vii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-CH2 -(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z)（0.20ｇ；0.325ミリモル；上 記工程(vi)から）から製造した。収量：179mg（100％）。 LC-MS m/z 479(M−1)-，481(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.33-7.80(m，9H)，4.81-5.31(m，2H)，3.94-4.59 (m，6H)，3.25-3.80(m，3H)，2.16-2.88(m，2H)，1.29-1.44(m，6H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化）ア ミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.99，173.12，172.93，172.18，166.84 (Viii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab×HOAc(0.094ｇ ；0.17ミリモル；上記工程(vii)から)を、HOAc：H2O（４：１；10ml）に溶解し 、そして反応混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を 、H2Oに溶解し、凍結乾燥した。標記化合物の収量は、85mg（100％）であった。 LC-MS m/z 439(M−1)-，441(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.32-7.78(m，9H)，4.81-5.28(m，2H)，3.28-4.56 (m，9H)，2.15-2.90(m，2H) 13C-NMR（100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化） アミジンおよびカルボニル炭素：δ 179.14，172.93，172.89，172.51，171.96 ，166.54 実施例 49 Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R)CH(O-CH2(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-CH2 (R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH（0.108ｇ；0.4ミリモル；上記実施例48( ｖ)参照）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl（0.202ｇ；0.46ミリモル；上記実施例35( ii)参照）から製造した。収量：0.10ｇ（40％）。 LC-MS m/z 627(M-1)-，629(M＋1)+，651(M＋Na)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.23-7.87(m，14H)，5.03-5.27(m， 3H)，3.34-4.64(m，10H)，1.71-2.39(m，4H)，1.23-1.41(m，6H) (ii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15(iii)に記載された方法によって、Ph-(R)CH(O-CH2 -(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.100ｇ；0.159ミリモル；上 記工程(ｉ)から)から製造した。収量：85mg(96％)。 LC-MS m/z 493(M−1)-，495(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：7.30-7.82(m，9H)，5.22-5.38(m，1H)，4.32-4.62(m ，4H)，4.01-4.11(m，1H)，3.22-3.83(m，5H)，1.78-2.22(m，4H)，1.33-1.44(m ，6H) 13C-NMR（100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化） アミジンおよびカルボニル炭素：δ 181.47，174.74，173.53，171.64，171.50 ，171.00，170.94，166.58 (iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例48（viii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(O-C H2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab×HOAc（0.038ｇ；0.069ミリモ ル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：35mg(98％)。 LC-MS m/z 453(M−1)-，455(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.30-7.82(m，9H)，5.20-5.38(m，1H)，3.18-4.60 (m，10H)，1.70-2.38(m，4H) 13C-NMR（100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化） アミジンおよびカルボニル炭素：δ 180.26，174.74，173.47，171.80，171.26 ，166.61 実施例 50 Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH 標記化合物は、上記実施例48（iv）に記載した方法と同様にして、α−ヒドロ キシトロパ酸(3.5ｇ；20.35ミリモル；Guthrie等、Can．J．Chem．(1991)69，19 04によって製造した)から製造した。収量：3.37ｇ（74％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.30-7.65(m，5H)，4.95(d，1H)，4.10(d，1H) ，1.70(s，3H)，1.50(s，3H) (ii) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記３(ii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O -CH2-)-C(O)OH（0.25ｇ；1.12ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収 量：0.30ｇ（53％）。 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.90(m，14H)，5.22(s，2H)，3.70-5.10(m ，7H)，2.15-2.75(m，2H)，1.40-1.65(m，6H) (iii) Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc メタノール（10ml）中のPh-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)（0. 30ｇ；0.53ミリモル；上記工程(ii)から）、ギ酸アンモニウム（0.30ｇ、4.76ミ リモル）、ギ酸（３滴）およびPd／Ｃ（５％、0.30ｇ）の混合物を、室温で30分 撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過しそして濾液を蒸発した。粗製 生成物（0.29ｇ）を、分取用RPLCにうけしめた。若干のフラクションを濃縮して ジアステレオマー比＞99：１を有する化合物50Ａ 80mg(35％)を得た。後期のフ ラクションを 濃縮して、98：２のジアステレオマー比を有する化合物50Ｂ 80mg(35％)を得た 。 化合物 50Ａ： LC-MS m/z 437(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.28-7.85(m，9H)，3.70-4.95(m，7H)，2.10-2. 55(m 2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H) 化合物 50Ｂ： LC-MS m/z 437(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.80(m，9H)，3.70-5.00(m，7H)，2.25-2. 45(m，2H)，1.60(s，3H)，1.48(s，3H) 実施例 51 Ph-(RまたはS)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab×HClおよび Ph-(SまたはR)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl (ｉ) Ph-(RまたはS)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc(0.060ｇ；0.12ミリ モル；上記実施例50からの化合物50Ａ)を、酢酸（４ml）に溶解しそしてH2O(１m l)を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し次いで90℃で６時間撹拌した。HCl(濃 ；１ml)を加え、そして混合物を、室温で５分撹拌した。酢酸およびHClを、トル エンおよびEtOHの存在下において真空中で除去し、そして残留物をH2O(４ml)に 溶解し、凍結乾燥した。粗製生成物を、分取用RPLCにうけしめて、標記化合物９ mg（16％）を得た。 LC-MS m/z 395(M−1)-，397(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.20-7.85(m，9H)，3.90-4.70(m，5H)，3.30-3. 70(m，2H)，2.00-2.65(m，2H) (ii) Ph-(SまたはR)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab×HCl 標記化合物は、上記工程(ｉ)に記載した方法によって、Ph-(SまたはR)C(-O-C( CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab×HOAc（0.060ｇ；0.12ミリモル；上記実施例50か らの化合物50Ｂ）から製造した。収量：22mg（40％）。 LC-MS m/z 397(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.20-7.85(m，9H)，3.90-4.75(m，6H)，3.50-3. 60(m，1H)，2.10-2.50(m，2H) 実施例 52 Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc (ｉ) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(-O-C(C H3)2-O-CH2-)-C(O)OH（0.25ｇ；1.12ミリモル；上記実施例50(ｉ)参照）から製 造した。収量：0.19ｇ（32％）。 FAB-MS m/z 585(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.95(m，14H)，5.25(s，2H)，5.10-5.20(m ，1H)，4.32-4.70(m，3H)，3.65-3.95(m，2H)，3.00-3.25(m，1H)，1.30-2.35(m ，10H) (ii) Ph-(RまたはS)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab×HOAcおよび Ph-(SまたはR)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例50(iii)に記載した方法によって、Ph-(R,S)C(-O-C( CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.37ｇ；0.63ミリモル；上記工程(ｉ)から） から製造した。若干のフラクションを濃縮してジアステ レオマー比＞99：１を有する化合物52Ａ 120mgを得た。後期のフラクションを濃 縮して98：２のジアステレオマー比を有する化合物52Ｂ 120mgを得た。 化合物 52Ａ： LC-MS m/z 451(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.35-5.05(m，4H)，3.80-3. 95(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.75-1. 90(m，3H)，1.55(s，3H)，1.45(s，3H) 化合物 52Ｂ： LC-MS m/z 451(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.40-5.10(m，4H)，3.30-3. 80(m，3H)，1.75-2.20(m，4H)，1.50-1.55(m，6H) 実施例 53 Ph-(RまたはS)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab×HClおよび Ph-(SまたはR)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph-(RまたはS)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例51(ｉ)に記載した方法によって、Ph-(RまたはS)C(- O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc（0.060ｇ；0.12ミリモル；上記実施例5 2からの化合物52Ａ）から製造した。収量：２mg（２％）。 LC-MS m/z 409(M−1)-，411(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.20-7.85(m，9H)，4.40-4.60(m，3H)，4.05-4. 30(m，1H)，2.95-3.90(m，3H)，1.60-2.20(m，4H) (ii) Ph-(SまたはR)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例51(ｉ)に記載した方法によって、Ph-(SまたはR)C(- O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab×HOAc（0.060g；0.12ミリモル；上記実施例52 からの化合物52Ｂ）から製造した。収量：１mg（１％）。 LC-MS m/z 409(M−1)-，411(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.85(m，9H)，4.40-4.65(m，3H)，4.05-4. 20(m，1H)，3.25-3.75(m，3H)，1.40-2.20(m，4H) 実施例 54 Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、（Ｒ）−（−） −２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸(0.20ｇ；1.2ミリモル)およびH-P ro-Pab(Z)×２HCl（0.50ｇ；1.1ミリモル；上記実施例35(ii)参照）から製造し た。収量：0.13ｇ（22％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.18-7.87(m，14H)，5.25(s，2H)，4.37-4.61(m ，3H)，3.03-3.19(m，2H)，1.50-2.17(m，7H) (ii) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１（ｖ）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)C(Me )(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.13ｇ；0.25ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造 した。収量：94mg（89％）。 FAB-MS m/z 395(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.37-7.91(m，9H)，4.33-4.61(m，3H)，3.15-4.01 (m，2H)，1.72-2.33(m，7H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボ ニル炭素：176.06，175.49，174.88，166.90 実施例 55 Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法によって、(Ｓ)−（＋）− ２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸(0.20ｇ；1.2ミリモル)およびH-Pro -Pab(Z)×２HCl（0.50ｇ；1.1ミリモル；上記実施例35(ii)参照）から製造した 。収量：0.19ｇ（33％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.77(m，14H)，5.22(S，2H)，4.53-4.58(m ，1H)，4.32-4.44(m，2H)，3.13-3.38(m，2H)，1.53-2.04(m，7H) (ii) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph-(S)C(Me)(OH )-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.12ｇ；0.23ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した 。収量：80mg（82％）。 FAB-MS m/z 395(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.35-7.84(m，9H)，4.47-4.63(m，3H)，3.30-3.70 (m，2H)，1.60-2.29(m，7H) 13C-NMR（75.5 MHz；D2O；ロータマーのために複雑化）アミジンおよびカルボ ニル炭素：δ 175.58，175.23，174.79，167.07 実施例 56 Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl (ｉ) Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−3,4−ジフ ルオロマンデル酸（0.20ｇ；1.06ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)×２HCl(0.53ｇ ；1.17ミリモル；上記実施例35(ii)参照)から製 造した。収量：445mg（76％）。 LC-MS m/z 549(M−1)-，551(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 6.98-7.74(m，12H)，5.16-5.21(m，2H)，5.06-5 .01(m，1H)，4.22-4.56(m，3H)，3.32-3.58(m，1H)，2.88-3.12(m，1H)，1.70-2 .12(m，4H) (ii) Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例１（ｖ）に記載した方法によって、Ph(3,4-ジF)-(R ,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.175ｇ；0.31ミリモル；上記工程(ｉ)から)から製 造した。収量：127mg（88％）。 LC-MS m/z 417(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.11-7.86(m，7H)，5.37(s，1H)，4.36-5.00(m ，4H)，3.66-3.78(m，1H)，1.80-2.31(m，4H) 13C-NMR（100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化） アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.66，174.40，171.96，171.82，166.48 実施例 57 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab×HOAc (ｉ) Boc-(R,S)-Pic(４−オキソ)-OCH3 CH2Cl2（20ml）中のBoc-(R,S)Pic(４−ヒドロキシ)-OCH3（1.1ｇ；4.25ミリモ ル；Gillard等、J．Org．Chem．(1996)61，2226によって製造した）、PCC(1.8ｇ ；8.5ミリモル)および分子ふるい（粉末状；３Å；1.0ｇ）の混合物を、室温で ４時間撹拌した。ジエチルエーテル（60ml）を加えそして反応混合物を、溶離剤 としてEtOAc：ヘキサン（１：１）を使用して短シリカゲルカラムを通して濾過 した。濾液を蒸発して標記化合物1.0ｇ（92％）を得た。 FAB-MS m/z 258(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 4.75-5.20(m，1H)，3.55-4.15(m，5H)，2.40-2. 90(m，4H)，1.30-1.65(m，9H) (ii) H-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH3 Boc-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH3（0.48ｇ；1.87ミリモル；上記工程(ｉ)から ）を、CH2Cl2（50％、４ml）中で室温でトリフルオロ酢酸で30分処理した。反応 混合物を蒸発し、そして残留物をCH2Cl2に溶解し、水性Na2CO3で洗浄し、乾燥(K2 CO3)しそして蒸発した。標記化合物の収量は、0.23ｇ（78％）であった。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 3.65-3.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，2.90-3. 00(m，1H)，2.30-2.70(m，4H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH3 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、H-(R,S)Pic (４−オキソ)-OCH3(0.22ｇ；1.4ミリモル；上記工程(ii)から)およびPh-(R)CH(O TBDMS)-C(O)OH（0.372ｇ；1.4ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．Soc．(1989) ，111，669に記載されている方法によって製造した）から製造した。収量：288m g（51％）。 FAB-MS m/z 406(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.50(m，5H)，5.25-5.70(m，2H)，4.15-4. 75(m，1H)，3.20-3.80(m，4H)，2.00-2.90(m，3H)，1.30-1.65(m，1H)，0.85-1. 15(m，9H)，0.10-0.35(m，6H) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OH THF（10ml）中のPh-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OCH3（0.28ｇ ；0.69ミリモル；上記工程(iii)から）および水酸化リチウムの溶液（２Ｍ、10m l）の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。THFを真空中 で除去し、残留物をKHSO4（２Ｍ）で酸性（pH２）にしそしてEtOAcで抽出した。 有機層をH2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして蒸発した。標記化合物の収量は、 0.24ｇ（89％）であった。 FAB-MS m/z 392(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.20-7.55(m，5H)，5.15-5.75(m，2H)，4.10-4. 20(m，1H)，3.20-3.80(m，1H)，2.05-3.00(m，4H)，1.35-1.55(m，1H)，0.90-1. 05(m，9H)，0.10-0.25(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例１（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-OH（0.227ｇ；0.58ミリモル；上記工程(iv) から）から製造した。収量：92mg（24％）。 FAB-MS m/z 657(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 6.90-7.90(m，14H)，5.10-5.80(m，4H)，3.60-4 .70(m，3H)，2.10-3.20(m，4H)，1.40-1.70(m，1H)，0.80-1.10(m，9H)，0.00-0 .25(m，6H) (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z) 標記化合物は、上記工程（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(OTBDM S)-C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z)（0.09ｇ；0.14ミリモル；上記工程(ｖ) から）から製造した。収量：61mg（82％）。 FAB-MS m/z 543(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 6.95-7.90(m，14H)，5.00-5.55(m，4H)，3.95-4 .70(m，2H)，3.20-3.70(m，2H)，1.20-2.80(m，4H) (vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-オキソ)-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例15（iii）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OH)- C(O)-(R,S)Pic(４−オキソ)-Pab(Z)（0.061ｇ；0.11ミリモル； 上記工程(vi)から）から製造した。収量：46mg（90％）。 LC-MS m/z 407(M−1)-，409(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.20-7.85(m，9H)，5.00-5.80(m，2H)，4.35-4.55 (m，2H)，3.40-4.05(m，2H)，1.80-3.10(m，4H) 実施例 58 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAc (ｉ) Boc-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH3 メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（2.68ｇ；7.5ミリモル）を、真 空下で20分乾燥し、そしてそれから０℃で乾燥したTHF(20ml)に懸濁した。ブチ ルリチウム(ヘキサン中1.6Ｎ；4.7ml；7.5ミリモル)を滴加し、そして混合物を 、室温で30分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却しそしてBoc-(R,S)Pic(４− オキソ)-OCH3（1.3ｇ；5.0ミリモル；上記実施例57(ｉ)参照）を加えた。反応混 合物を、−78℃で30分撹拌し次いで室温で２時間撹拌した。塩化アンモニウムを 反応混合物に加え、そして分離後、H2O層をジエチルエーテルで２回抽出した。 合した有機層を乾燥しそして蒸発して粗製生成物を得、これを、溶離剤としてEt OAc：ヘキサン(30：70)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製 して、標記化合物480mg（37％）を得た。 FAB-MS m/z 256(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 4.70-5.10(m，3H)，3.95-4.15(m，1H)，3.70(s ，3H)，2.10-3.10(m，5H)，1.35-1.60(m，9H) (ii) H-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH3 Boc-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH3（0.48ｇ；1.88ミリモル；上記工程(ｉ)か ら）を、室温でトリフルオロ酢酸（CH2Cl2中50％、６ml）で40 分処理した。反応混合物を蒸発し、そして残留物をCH2Cl2に溶解し、NaCO3（飽 和）で洗浄し、乾燥（K2CO3）しそして蒸発した。標記化合物の収量は、0.27ｇ （95％）であった。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 4.70-4.85(m，2H)，3.75(m，3H)，3.35-3.45(m ，1H)，3.15-3.25(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.10-2.30(m，3H) (iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH3 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)OH（0.37ｇ；1.4ミリモル；Hamada等、J．Am．Chem．Soc．(1989)11 1，669に記載されている方法によって製造した）およびH-(R,S)Pic(４−メチレ ン)-OCH3（0.21ｇ；14ミリモル；上記工程(ii)から）から製造した。収量：0.28 3ｇ（52％）。 FAB-MS m/z 404(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.25-7.55(m，5H)，5.15-5.70(m，2H)，4.20-4. 85(m，3H)，3.65-3.75(m，3H)，1.90-3.20(m，5H)，0.90-1.10(m，9H)，0.10-0. 30(m，6H) (iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OH 標記化合物は、上記実施例57（iv）に記載した方法によって、Ph-(R)CH(OTBDM S)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OCH3（0.28ｇ；0.69ミリモル；上記工程(iii) から）から製造した。収量：0.24ｇ（89％）。 FAB-MS m/z 390(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.15-7.50(m，5H)，5.15-5.95(m，2H)，3.55-5. 00(m，3H)，1.75-3.25(m，5H)，0.85-1.05(m，9H)，0.10-0.25(m，6H) (ｖ) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３（ii）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-OH（0.235ｇ；0.6ミリモル；上記工程(iv )から）およびH-Pab(Z)×HCl（0.211ｇ；0.66ミリモル）から製造した。収量：0 .124ｇ（35％）。 FAB-MS m/z 655(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.10-7.90(m，14H)，5.15-5.70(m，4H)，4.10-5 .05(m，4H)，1.75-3.05(m，6H)，0.80-1.10(m，9H)，0.00-0.25(m，6H) (vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例57（vi）に記載した方法と同様にして、Ph-(R)CH(O TBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z)(0.08ｇ；0.12ミリモル；上記工程 (ｖ)から)から製造した。収量：0.06ｇ（91％）。 LC-MS m/z 541(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.15-7.90(m，14H)，5.20-5.80(m，4H)，4.35-4 .90(m，4H)，3.70-4.15(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，1.10-2.90(m，4H) (vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(RまたはS)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAcおよび Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(SまたはR)Pic(４−メチレン)-Pab×HOAc メタノール(５ml）中のPh-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(４−メチレン)-Pab(Z)（ 0.035ｇ；0.065ミリモル；上記工程(vi)から）、酢酸アンモニウム（0.50ｇ；7. 4ミリモル）およびイミダゾール（0.20ｇ；3.0ミリモル）の混合物を、60℃で一 夜撹拌した。反応混合物を蒸発しそして残留物を分取用RPLCにうけさせた。若干 のフラクションを濃縮して化合物58Ｂ 1.8mgを得た。後期のフラクションを濃縮 して化合物58Ａ ７mgを 得た。 化合物 58Ａ： LC-MS m/z 405(M−1)-，407(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.15-7.80(m，9H)，5.65-5.70(m，1H)，4.80-5.25 (m，1H)，4.45-4.60(m，2H)，3.60-4.00(m，2H)，1.30-3.30(m，6H) 化合物 58Ｂ： LC-MS m/z 407(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.30-7.80(m，9H)，5.45-5.75(m，1H)，4.80-5.20 (m，1H)，4.35-4.70(m，3H)，3.75-3.90(m，1H)，1.70-3.05(m，6H) 実施例 59 Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc (ｉ) (R,S)−３−クロロマンデル酸 標記化合物は、上記実施例15（ｉ）に記載した方法によって、３−クロロベン ズアルデヒド（7.03ｇ；50ミリモル）から製造した。収量：２ｇ（21％）。 LC-MS m/z 185(M−1)-，370(2M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.28-7.51(m，4H)，5.14(s，1H) (ii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−クロ ロマンデル酸（0.149ｇ；0.8ミリモル；上記工程(ｉ)から）から製造した。収量 ：0.30ｇ（70％）。 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 7.08-7.84(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.86-5 .01(m，2H)，4.02-4.56(m，3H)，3.57-3.76(m，1H)， 2.30-2.72(m，2H) (iii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab×HOAc 標記化合物は、上記実施例43に記載した方法によって、Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH) -C(O)-Aze-Pab(Z)（0.10ｇ；0.19ミリモル；上記工程（ii）から）から製造した 。収量：55mg（63％）。 LC-MS m/z 399(M−1)-，401(M＋1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.10-7.85(m，8H)，4.82-5.37(m，2H)，3.96-4.79 (m，4H)，2.14-2.85(m，2H) 13C-NMR（100.6 MHz；D2O；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化） アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.00，173.17，172.83，172.61，166.59 実施例 60 Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCL (ｉ) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 標記化合物は、上記実施例３(ii)に記載した方法によって、(R,S)−３−クロ ロ−４−ヒドロキシマンデル酸（0.25ｇ；1.23ミリモル）およびH-Pro-Pab(Z)× ２HCl（0.615ｇ；1.35ミリモル；上記実施例35(ii)参照）から製造した。収量： 382mg（55％）。 LC-MS m/z 564(M−1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 6.80-7.85(m，12H)，5.16-5.25(m，3H)，4.35-4 .51(m，3H)，3.45-3.75(m，1H)，3.07-3.42(m，1H)，1.72-2.18(m，4H) 13C-NMR(100.6 MHz；CD3OD；ジアステレオマー／ロータマーのために複雑化) アミジンおよびカルボニル炭素：δ 174.62，174.27，173.02，172.88，170.41 ，165.04 (ii) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab×HCl 標記化合物は、上記実施例43に記載した方法と同様にして、Ph(3-Cl,4-OH)-(R ,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)（0.10ｇ；0.177ミリモル；上記工程(ｉ)から）、ト リフルオロ酢酸(3.7ml；48ミリモル)およびチオアニソール（1.04ml；8.85ミリ モル）から製造した。収量：57mg（70％）。 LC-MS m/z 431(M＋1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.84-7.86(m，7H)，5.29-5.42(m，1H)，4.30-4.68 (m，3H)，3.05-4.05(m，2H)，1.70-2.37(m，4H) 実施例 61 実施例１〜60の標記化合物を、上記試験Ａにおいて試験し、そしてすべてが0. 3μMより低いIC50TT値を示すことが見出された。 略号 aq＝ 水性 Aze＝ アゼチジン−２−カルボン酸 Boc＝ 第３ブチルオキシカルボニル Bn＝ ベンジル Bu＝ ブチル Ch＝ シクロヘキシル DCC＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド DIPEA＝ ジイソプロピルエチルアミン DMAP＝ N,N−ジメチルアミノピリジン DMF＝ ジメチルホルムアミド EDC＝ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩 Et＝ エチル EtOH＝ エタノール h＝ 時間 HCl＝ 塩酸 HOAc＝ 酢酸 HOSu＝ Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド H-Dig＝ １−アミジノ−３−アミノエチルアゼチジン H-Dig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル アミジノ）アゼチジン H-Hig＝ １−アミジノ−３−アミノエチルピロリジン H-Hig(Z)＝３−アミノエチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル アミジノ）ピロリジン H-Pac＝ １−アミジノ−４−アミノメチルシクロヘキサン H-Pac(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル アミジノ）シクロヘキサン H-Pic＝ ピペコリン酸 H-Pig＝ １−アミジノ−３−アミノメチルピペリジン H-Pig(Z)＝３−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル アミジノ）ピペリジン H-Pab＝ １−アミジノ−４−アミノメチルベンゼン H-Pab(Z)＝４−アミノメチル−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル アミジノ）ベンゼン PCC＝ ピリジニウムクロロクロメート HPLC＝ 高速液体クロマトグラフィー Me＝ メチル Ph＝ フェニル RPLC＝ 逆相高速液体クロマトグラフィー Su＝ サクシンイミド TBDMS＝ 第３ブチルジメチルシリル TBTU＝ 〔N,N,N′,N′−テトラメチル−Ｏ−(ベンゾトリアゾールー １−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート THF＝ テトラヒドロフラン THP＝ テトラヒドロピラニル TMS＝ トリメチルシリル WSCI＝ 水溶性カルボジイミド Ｚ＝ ベンジルオキシカルボニル 接頭辞ｎ、ｉ、ｓおよびｔは、通常の意義：ノルマル、イソ、第２および第３ を有す。アミノ酸の立体化学は、とくに説明されない限りは、ジファルト（Ｓ） による。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 405/06 ２０５ 405/06 ２０５ ２０７ ２０７ (31)優先権主張番号 ９５０２５０５−２ (32)優先日 1995年７月７日 (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ９５０３９２３−６ (32)優先日 1995年11月７日 (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ９５０４３４９−３ (32)優先日 1995年12月５日 (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (31)優先権主張番号 ９５２６４１１．５ (32)優先日 1995年12月22日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ の化合物またはその医薬上許容し得る塩。 上記式において、 ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４を示し； R1は、Ｈ、2,3−エポキシプロピル、C1 〜6アルキル(後者の基は、場合によ っては１個以上のヒドロキシ基により置換されるかまたは末端にあってもよい) 、式Ｉａ (鎖Rx-C-C-A1中の炭素原子は６個以下であるという条件で、A1は単結合または C1 〜4アルキレンを示し、そしてRxはＨまたはC1 〜4アルキルを示す)の構造フラ グメントを示し、またはｐが０を示す場合は、R2と一緒になって、式Ｉｂ （式中、RyはＨまたはC1 〜3アルキルを示す）の構造フラグメントを示し； R2は、Ｈ、Si(Me)3、ナフチル、インドリル、CHR21R22またはC1 〜4アルキル （後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基により置換され るかまたは末端にあってもよい）、またはC3 〜8シクロアルキルまたはフェニル （後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アルコ キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオ ロメチル、N(H)R23、C(O)OR24により置換されていてもよい）を示すか、または ｐが０を示す場合は、R1と一緒になって式Ｉｂの構造フラグメントを示し； R3は、Ｈ、Si(Me)3、ナフチル、インドリル、CHR25R26またはC1 〜6アルキル （後者の基は場合によっては１個以上の弗素またはヒドロキシ基によって置換さ れるかまたは末端にあってもよい）、またはC3 〜8シクロアルキルまたはフェニ ル（後者の２個の基は、場合によっては、１個以上のC1 〜4アルキル、C1 〜4アル コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフル オロメチル、N(H)R27またはC(O)OR28により置換されていてもよい）を示し； R21、R22、R25およびR26は、独立してシクロヘキシルまたはフェニルを示し ； R23およびR27は、独立して、Ｈ、C1 〜4アルキルまたはC(O)OR29を示し； R24、R28およびR29は、独立して、ＨまたはC1 〜4アルキルを示し； R4は、ＨまたはC1 〜4アルキルを示し； Ｙは、場合によってはC1 〜4アルキル、ヒドロキシ、メチレンまたはオキソ によって置換されていてもよいC1 〜3アルキレンを示し； ｎは、０、１、２、３または４を示し；そして Ｂは、式IVａ、IVｂまたはIVｃ （式中、R5はＨ、ハロゲンまたはC1 〜4アルキルを示し、そしてX1およびX2は 、独立して単結合またはCH2を示す）の構造フラグメントを示し； 但し、 R1、R2およびR4すべてがＨを示し、ｐが０を示し、Ｙが(CH2)2を示し、ｎが １を示しそして： (ａ) R3が置換されていないフェニルを示し、そして： (ｉ) Ｂが式IVａの構造フラグメントを示し、そしてR5がＨを示す場合は、 ｑは０または１を示さず；そして (ii) Ｂが式IVｂの構造フラグメントを示しそしてX1およびR2が両方CH2を 示す場合は、ｑは０を示さず；そして (ｂ) R3が置換されていないシクロヘキシルを示し、Ｂが式IVａの構造フラグ メントを示し、そしてR5がＨを示す場合は、ｑは０を示さない。 ２．Ｂが式IVａ、IVｃまたはIVｂ(後者のフラグメントにおいてX1およびX2は両 方CH2を示す)の構造フラグメントを示す場合に、ｎが１を示す請求項１記載の化 合物。 ３．Ｂが式IVｂ(該フラグメントにおいてX1は単結合を示しそしてX2は単結合ま たはCH2を示す)の構造フラグメントを示す場合に、ｎが２を示す請求項１記載の 化合物。 ４．Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す場合に、R5がＨを示す請求項１または ２記載の化合物。 ５．R4がＨを示す請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。 ６．ｐが０を示す請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。 ７．ＹがCH2、(CH2)2、(CH2)3、CH2CH(CH3)CH2、CH2C(=O)CH2またはCH2C(=CH2)C H2を示す請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。 ８．ＹがCH2、(CH2)2またはCH2C(=CH2)CH2を示す請求項７記載の化合物。 ９．R1がＨ、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピルまたは(2,2−ジメチル−1,3− ジオキサラン−４−イル)メチルを示す請求項１〜８の何れかの項記載の化合物 。 10．R1がＨを示す請求項９記載の化合物。 11．ｑが０、１または２を示す請求項１〜10の何れかの項記載の化合物。 12．ｑが０を示す請求項11記載の化合物。 13．R2が、Ｈ、場合によっては置換されていてもよいC1 〜4アルキル、または場 合によっては置換されていてもよいフェニルを示す請求項１〜12の何れかの項記 載の化合物。 14．R2が場合によっては置換されていてもよいC1 〜4アルキルを示す場合に、任 意の置換分がヒドロキシである請求項13記載の化合物。 15．ヒドロキシ基が、OR1が結合している炭素原子に対してαにある炭素原子に 結合している請求項14記載の化合物。 16．R2がＨ、メチル、ヒドロキシメチルまたはエチルである請求項13記載の化合 物。 17．R3が、C1 〜6アルキル、ナフチル、インドリル、場合によっては置換 されていてもよいシクロヘキシル、または場合によっては置換されていてもよい フェニルを示す請求項１〜16の何れかの項記載の化合物。 18．R3が、場合によっては置換されていてもよいフェニル、または場合によって は置換されていてもよいシクロヘキシルを示す請求項17記載の化合物。 19．R1およびR2が両方Ｈを示し、R3が置換されていないフェニルまたは置換され ていないシクロヘキシルを示しそしてｑが０または１を示す場合に、ＹがCH2ま たはCH2C(=CH2)CH2を示す請求項１〜18の何れかの項記載の化合物。 20．R1がＨを示し、R3が置換されていないフェニルまたは置換されていないシク ロヘキシルを示しそしてｑが０または１を示す場合に、R2がメチル、ヒドロキシ メチルまたはエチルを示す請求項１〜18の何れかの項記載の化合物。 21．R3が場合によっては置換されていてもよいフェニルまたは場合によっては置 換されていてもよいシクロヘキシルを示す場合に、R3が１個以上のヒドロキシ、 弗素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチレ ンジオキシ、エトキシまたはプロポキシによって置換されている請求項１〜20の 何れかの項記載の化合物。 22．R3が１個以上のヒドロキシ、モノ−またはジフルオロ、塩素、メチル、メト キシまたはメチレンジオキシによって置換されている請求項21記載の化合物。 23．ＹがCH2である請求項１〜22の何れかの項記載の化合物。 24．Ｂが式IVａの構造フラグメントを示す請求項１〜23の何れかの項記載の化合 物。 25．フラグメント 中のα−アミノ酸炭素がＳ−配置にある請求項１〜24の何れかの項記載の化合 物。 26．R1およびR2が両方がＨを示しそしてｐが０を示す場合に、フラグメント 中のα−炭素がＲ−配置にある請求項１〜25の何れかの項記載の化合物。 27．化合物が、 Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab； (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(シス-4-Me)-Pab； Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジOMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3,5-ジMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,5-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph(3,4-ジF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-メチレン)-Pab； Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab； Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab； Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab；または Ph-(R,S)C(CH2OH)-(OH)-C(O)-Pro-Pab である請求項１記載の化合物。 28．医薬上許容し得る補助剤、希釈剤または担体と混合した請求項１〜 27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩を包含する医薬処方 。 29．医薬として使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはそ の医薬上許容し得る塩。 30．トロンビンの阻害が必要な状態の治療に使用するための請求項１〜27の何れ かの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩。 31．血栓症の治療に使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物また はその医薬的に許容し得る塩。 32．抗凝固薬として使用するための請求項１〜27の何れかの項記載の化合物また はその医薬上許容し得る塩。 33．トロンビンの阻害が必要な状態の治療用医薬の製造における活性成分として の、請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩の使 用。 34．状態が血栓症である請求項33記載の使用。 35．抗凝固薬の製造における活性成分としての請求項１〜27の何れかの項記載の 化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用。 36．トロンビンの阻害が必要な状態になったまたはそのような状態になり易い患 者に、請求項１〜27の何れかの項記載の化合物またはその医薬上許容し得る塩を 、治療上有効な量で投与することからなるトロンビンの阻害が必要な状態を治療 する方法。 37．状態が血栓症である請求項36記載の方法。 38．状態が血液および組織における凝固性亢進である請求項36記載の方法。 39．(ａ) 式Ｖ （式中、ｐ、ｑ、R1、R2およびR3は請求項１において定義した通りである）の 化合物を式VI (式中、R4、Ｙ、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである)の化合物 はカップリングさせるかまたは (ｂ) 式VII （式中、ｐ、ｑ、R1、R2、R3、R4およびＹは請求項１において定義した通りで ある）の化合物を式VIII H2N-(CH2)n-B VIII （式中、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物とカッ プリングさせることからなる請求項１記載の化合物を製造する方法。 40．式ＸIV 〔式中、B1は式IVｄ、IVｅまたはIVｆ の構造フラグメントを示し、D1およびD2は、独立して、Ｈまたはベンジルオキ シカルボニルを示し、そしてｐ、ｑ、R1、R2、R3、R4、Ｙ、ｎ、R5、X1およびX2 は請求項１において定義した通りであるが、但し、D1およびD2は両方がＨを示す ことはない〕の化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005536471A (ja) * 2002-05-31 2005-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 即時放出性医薬製剤
JP2005536472A (ja) * 2002-05-31 2005-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 調節放出型の医薬配合物

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
CA2258915A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
WO2000031078A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1-acetylazetidine
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EP1150996B1 (en) * 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) * 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
WO2002014270A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 Astrazeneca Ab New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6528503B2 (en) * 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) * 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0101762D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
UA78195C2 (uk) * 2001-08-30 2007-03-15 Astrazeneca Ab Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
TW201303B (ja) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
JPH08501057A (ja) * 1992-03-04 1996-02-06 ヂョヂセルクタトー インテーゼット カーエフテー 新規な抗凝結因子ペプチド誘導体及びそれを含有する製薬学的組成物及びその製造方法
TW223629B (ja) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5519193A (en) 1992-10-27 1996-05-21 International Business Machines Corporation Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
EP0648780A1 (en) * 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
MX9703839A (es) * 1994-11-24 1997-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Soluciones intravenosas de lubeluzol.
NZ302649A (en) * 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005536471A (ja) * 2002-05-31 2005-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 即時放出性医薬製剤
JP2005536472A (ja) * 2002-05-31 2005-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 調節放出型の医薬配合物
JP2010209090A (ja) * 2002-05-31 2010-09-24 Astrazeneca Ab 即時放出性医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800009T1 (xx) 1998-05-21
US6051568A (en) 2000-04-18
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HK1008995A1 (en) 1999-05-21
US20040087647A1 (en) 2004-05-06
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HUP9802315A3 (en) 1999-03-01
US6617320B2 (en) 2003-09-09
EP0836615A1 (en) 1998-04-22
SK284695B6 (sk) 2005-09-08
AU709710B2 (en) 1999-09-02
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AU6325396A (en) 1997-02-05
IS2081B (is) 2006-02-15
US6337343B1 (en) 2002-01-08
ES2197240T3 (es) 2004-01-01

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