KR100435008B1 - 신규한 트롬빈 억제제, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

신규한 트롬빈 억제제, 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에서 트롬빈과 같은 트립신-형 프로테아제의 경쟁적 억제제, 특히, 트롬빈의 억제를 요하는 질환의 치료에서 또는 항응혈제로서 유용한 화학식 I의 아미노산 유도체를 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n 및 B는 명세서에 정의된 의미를 갖는다.

Description

신규한 트롬빈 억제제, 그의 제조 방법 및 용도{New Thrombin Inhibitors, Their Preparation and Use}
트롬빈의 저분자량 억제제의 개발은 클래슨(Claesson)에 의해 문헌[Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411]에 설명되어 있다.
블롬뵉(Blombaek) 등[J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)]은 피브리노겐 Aα 사슬에 대한 절단 부위 주위에 위치된 아미노산 서열에 기초한 트롬빈 억제제를 보고하였다. 논의된 아미노산 서열 중에서, 저자는 서열 Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, 이후 P3-P2-P1 서열로 지칭함)이 가장 효과적인 억제제일 것으로 제시하였다(기질 특이성의 분류를 위해, 스케텐(Schechten) 및 버건(Bergen) [Biophys. Res. Commun. (1967) 27, 157 및 (1968) 32, 898]을 참조하시오).
P1-위치에서 α,ω-아미노알킬 구아니딘을 갖는 디펩티드 유도체에 기초한 트롬빈 억제제가 미국 특허 제 4,346,078호 및 국제 특허 출원 제 WO 93/11152호에 공지되어 있다. 유사하게, 구조적으로 관련된, 디펩티드 유도체가 또한 보고되었다. 예를 들면, 국제 특허 출원 제 WO 94/29336호에서는 예를 들면, P1-위치에서 아미노메틸 벤즈아미딘, 시클릭 아미노알킬 아미딘 및 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물을 개시하고; 유럽 특허 출원 제 0 648 780호에서는 예를 들면, P1-위치에서 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 갖는 화합물을 개시한다.
또한, P1-위치에서 시클릭 아미노알킬 구아니딘(예를 들면, 3- 또는 4-아미노메틸-1-아미디노피페리딘)을 갖는 펩티드 유도체에 기초한 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제 0 468 231호, 제 0 559 046호 및 제 0 641 779호에서 공지되어 있다.
P1-위치에서 아르기닌 알데히드를 갖는 트리펩티드 유도체에 기초한 트롬빈 억제제가 처음 유럽 특허 출원 제 0 185 390호에 개시되었다.
더 최근에, P3-위치에서 변경된 아르기닌 알데히드-기초 펩티드 유도체가 보고되었다. 예를 들면, 국제 특허 출원 제 WO 93/18060호에서는 P3-위치에서 히드록시산을 개시하였고, 유럽 특허 출원 제 0 526 877호에서는 데스-아미노산을 개시하였고, 유럽 특허 출원 제 0 542 525호에서는 O-메틸 만델산을 개시하였다.
P1-위치에서 친전자성 케톤에 기초한 세린 프로테아제(예를 들면, 트롬빈)의 억제제가 또한 공지되었다. 예를 들면, 유럽 특허 출원 제 0 195 212호에서는 P1-위치에서 펩티드 α-케토 에스테르 및 아미드를 개시하였고, 유럽 특허 출원 제 0 362 002호에서는 플루오로알킬아미드 케톤을 개시하였으며, 유럽 특허 출원 제 0 364 344호에서는 α,β,δ-트리케토화합물을 개시하였으며, 유럽 특허 출원 제 0 530 167호에서는 아르기닌의 α-알콕시 케톤 유도체를 개시하였다.
아르기닌의 C-말단 붕소산 유도체 및 그의 이소티오우로늄 동족체에 기초한 구조적으로 상이한 다른 트립신-형 세린 프로테아제의 억제제가 유럽 특허 출원 제 0 293 881호에서 공지되었다.
더 최근에, 트리펩티드 유도체에 기초한 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제 0 669 317호, 제 0 686 642호 및 제 0 648 780호 및 국제 특허 출원 제 WO95/35309호, 제 WO 95/23609호 및 제 WO 94/29336호에 기재되어 있다.
그러나, 트롬빈과 같은 트립신-형 세린 프로테아제의 효과적인 억제제가 여전히 필요하다. 특히, 다른 세린 프로테아제에 비해 경구로 생체이용가능하면서 트롬빈 억제에 선택적인 화합물이 필요하다. 트롬빈에 대한 경쟁적인 억제 활성을 나타내는 화합물은 특히 항응혈제로서 유용하며, 따라서, 혈전증 및 관련 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 제약학적으로 유용한 신규한 화합물, 구체적으로 트립신-형 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적 억제제, 의약으로서 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 합성 경로에 관한 것이다.
혈액 응고는 지혈반응(즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실 방지) 및 혈전증(즉, 혈관 또는 심장에서 혈괴의 형성, 때때로 혈관 폐색을 일으킴) 모두에 관여되는 핵심적 과정이다.
응혈은 일련의 복잡한 효소 반응의 결과이다. 이러한 일련의 반응의 궁극적인 단계 중 하나는 전효소(proenzyme)인 프로트롬빈을 활성 효소인 트롬빈으로 전환시키는 단계이다.
트롬빈은 응혈과정에서 중심 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시켜, 혈소판 응집을 일으키고, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시키며(이는 자발적으로 피브린 중합체로 중합함), 제XIII인자를 활성화시킨다(이는 차례로 중합체를 가교결합시켜 불용형 피브린을 형성한다). 더욱, 트롬빈은 제V인자 및 제VIII인자를 활성화시켜, 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 "포지티브 피드백" 생산을 일으킨다.
혈소판의 응집과 피브린의 형성 및 가교결합을 억제함으로써, 트롬빈의 유효한 억제제는 혈전 생성 억제 활성을 나타낼 것으로 기대된다. 덧붙여, 혈전 생성 억제 활성은 포지티브 피드백 기전의 효과적인 억제에 의해 강화될 것으로 기대된다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(이후 "본 발명의 화합물"로 지칭함)을 제공한다.
상기 식에서,
p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
R1은 H, 2,3-에폭시프로필, C1-6알킬(이 기는 하나 이상의 히드록시기에 의해 임의로 치환되거나 종결된다) 또는 하기 화학식 Ia의 구조 단편을 나타내거나
{상기 식에서, A1은 단일 결합 또는 C1-4알킬렌을 나타내고, Rx는 H 또는 C1-4알킬을 나타내며, 단, Rx-C-C-A1사슬내에는 6개 이하의 탄소 원자가 존재한다},
p가 0을 나타내는 경우, R2와 함께 하기 화학식 Ib의 구조 단편을 나타내며
{상기 식에서, Ry는 H 또는 C1-3알킬을 나타낸다};
R2는 H, Si(Me)3, 나프틸, 인돌릴, CHR21R22또는 C1-4알킬(이 기는 하나 이상의 불소 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환되거나 종결된다) 또는 C3-8시클로알킬 또는 페닐(이 후자의 2개의 기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, N(H)R23또는 C(O)OR24에 의해 임의로 치환된다)을 나타내거나,
p가 0을 나타내는 경우, R1과 함께 상기 화학식 Ib의 구조 단편을 나타내며;
R3은 H, Si(Me)3, 나프틸, 인돌릴, CHR25R26또는 C1-6알킬(이 기는 하나 이상의 불소 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환되거나 종결된다) 또는 C3-8시클로알킬 또는 페닐(이 후자의 2개의 기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, N(H)R27또는 C(O)OR28에 의해 임의로 치환된다)를 나타내며,
여기에서,
R21, R22, R25및 R26은 독립적으로 시클로헥실 또는 페닐을 나타내며;
R23및 R27은 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C(O)R29를 나타내며;
R24, R28및 R29는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 H 또는 C1-4알킬을 나타내며;
Y는 C1-4알킬, 히드록시, 메틸렌 또는 옥소에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬렌을 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며;
B는 하기 화학식 IVa, IVb 또는 IVc의 구조 단편을 나타내며
상기 식에서,
R5는 H, 할로 또는 C1-4알킬을 나타내고,
X1및 X2는 독립적으로 단일 결합 또는 CH2를 나타내며;
단, R1, R2및 R4가 모두 H를 나타내고, p가 0을 나타내며, Y가 (CH2)2를 나타내고, n이 1을 나타내며,
(a) R3이 비치환 페닐을 나타내며,
(i) B가 상기 화학식 IVa의 구조 단편을 나타내며, R5가 H를 나타내는 경우, q는 0 또는 1을 나타내지 않으며;
(ii) B가 상기 화학식 IVb의 구조 단편을 나타내며, X1및 X2가 모두 CH2를 나타내는 경우, q는 0을 나타내지 않으며;
(b) R3이 비치환 시클로헥실을 나타내며, B가 상기 화학식 IVa의 구조 단편을 나타내며, R5가 H를 나타내면, q는 0을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물은 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 토토머 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서, 광학 이성 및(또는) 디아스테레오 이성을 나타낼 수 있다. 모든 디아스테레오 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 통상의 기술, 예를 들면, 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하는 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 다양한 입체이성질체를 단리할 수 있다. 별법으로, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건하에 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해, 또는 예를 들면, 호모키랄 산을 사용하는 유도 반응에 이어 통상의 방법(예를 들면, HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피)에 의한 디아스테레오머 에스테르의 분리에 의해, 원하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
R1, Rx, Ry, R2, R3, R4, R5, R23, R24, R27, R28및 R29로 나타낼 수 있고, R2, R3및 Y가 그에 의해 치환될 수 있는 알킬기; R2및 R3로 나타낼 수 있는 시클로알킬기; 및 R2및 R3이 그에 의해 치환될 수 있는 알콕시기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 포화되거나 불포화될 수 있다. A1및 Y로 나타낼 수 있는 알킬렌기는 포화되거나 불포화될 수 있다.
R5로 나타낼 수 있고, R2및 R3이 그에 의해 치환될 수 있는 할로기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
화학식 Ia, Ib, IVa, IVb 및 IVc의 단편에서 탄소 원자 위의 물결선은 단편의 결합 위치를 의미한다.
약자를 본 명세서의 끝에 나열하였다.
B가 화학식 IVa, IVc 또는 IVb의 구조 단편(여기에서, 후자의 단편에서 X1및 X2는 모두 CH2를 나타낸다)을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 n이 1을 나타내는 화합물을 포함한다.
B가 화학식 IVb의 구조 단편(여기에서, X1은 단일 결합을 나타내고, X2는 단일 결합 또는 CH2를 나타낸다)을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 n이 2를 나타내는 화합물을 포함한다.
B가 화학식 IVa의 구조 단편을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 R5가 H를 나타내는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R1이 H, 메틸, 2,3-디히드록시프로필 또는 (2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메틸을 나타내고;
p가 0을 나타내며;
R2가 H, 임의로 치환된 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
q가 0, 1 또는 2를 나타내며;
R3이 C1-6알킬, 나프틸, 인돌릴, 임의로 치환된 시클로헥실 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Y가 CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2또는 CH2C(=CH2)CH2를 나타내며;
R4가 H를 나타내는 화합물을 포함한다.
R2가 C1-4알킬을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환체는 히드록시를 포함한다. 히드록시기가 부착할 바람직한 위치는 OR1이 부착된 탄소 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자를 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은
R1이 H를 나타내고;
R2가 H, 메틸, 히드록시메틸 또는 에틸을 나타내며;
q가 0을 나타내며;
R3이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 시클로헥실을 나타내며;
Y가 CH2, (CH2)2또는 CH2C(=CH2)CH2를 나타내는 화합물을 포함한다.
R1및 R2가 모두 H를 나타내고, R3이 비치환 페닐 또는 비치환 시클로헥실을 나타내고, q가 0 또는 1을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 CH2또는 CH2C(=CH2)CH2를 나타내는 화합물을 포함한다.
R1이 H를 나타내고, R3이 비치환 페닐 또는 비치환 시클로헥실을 나타내고, q가 0 또는 1을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 메틸, 히드록시메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물을 포함한다.
R3이 시클로헥실 또는 페닐을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환체는 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에톡시 또는 프로폭시를 포함한다. 특히 치환체는 히드록시, 모노- 또는 디플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 메틸렌디옥시를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
Y가 CH2를 나타내고;
B가 화학식 IVa의 구조 단편을 나타내는 화합물을 포함한다.
하기 화학식의 단편 중 α-아미노산 탄소가 S-배위인 본 발명의 화합물이 바람직하다. 하기 화학식의 단편내에서 질소 및 탄소 원자 상의 물결선은 단편의 결합 위치를 의미한다.
R1및 R2가 모두 H를 나타내고, p가 0을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한화합물은 하기 화학식의 단편 중 α-탄소가 R-배위인 화합물을 포함한다. 하기 화학식의 단편내에서 탄소 원자 상의 물결선은 단편의 결합 위치를 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab;
(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab;
Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3,5-디Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,5-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph(3,4-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-Pab;
Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab;
Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab;
Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab; 및
Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab를 포함한다.
제법
본 발명에 따라, 예를 들면, 커플링 시스템(예를 들면, DMF, EDC, DCC 또는 TBTU 중 옥살릴 클로라이드), 적절한 염기(예를 들면, 피리딘, DMAP 또는 DIPEA) 및 적합한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재하에,
(a) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 커플링시키고,
(b) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
H2N-(CH2)n-B
상기 식에서,
p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n 및 B는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 잘 공지되어 있거나, 공지된 기술에 의해 입수가능하다.
예를 들면, R1및 R2가 모두 H를 나타내고, p 및 q가 모두 0을 나타내며, R3이 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 메틸렌디옥시, 니트로, 트리플루오로메틸, N(H)R27또는 C(O)OR28로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내는 화학식 V의 화합물은,
하기 화학식 IX의 알데히드를
R3aCHO
(상기 식에서, R3a는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 메틸렌디옥시, 니트로, 트리플루오로메틸, N(H)R27또는 C(O)OR28로 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내며, R27및 R28은 상기 정의한 바와 같다),
(i) 예를 들면, 승온(예를 들면, 실온 이상 100℃ 미만)에서, 적합한 유기 용매(예를 들면, 클로로포름)의 존재하에 및 필요한 경우 적합한 촉매 시스템(예를 들면, 벤질암모늄 클로라이드)의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시킨 다음, 적절한 염기(예를 들면, NaOH)의 존재하에 가수분해시킴으로써
R"CN
(상기 식에서, R"은 H 또는 (CH3)3Si을 나타낸다);
(ii) 예를 들면, 승온(예를 들면, 실온 이상 100℃ 미만)에서, 적합한 유기 용매(예를 들면, 클로로포름)의 존재하에 및 필요한 경우, 적합한 촉매 시스템(예를 들면, 벤질암모늄 클로라이드)의 존재하에 클로로포름과 반응시킨 다음, 적절한 염기(예를 들면, NaOH)의 존재하에 가수분해시킴으로써;
(iii) 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킨 다음, 당업계의 기술자에게 잘 공지된 조건하에 산화적 절단(예를 들면, 오존 분해 또는 오스뮴 또는 루테늄 촉매된)을 수행함으로써
(상기 식에서, M은 Mg 또는 Li를 나타낸다); 또는
(iv) 당업계의 기술자에게 잘 공지된 조건 하에 트리스(메틸티오)메탄과 반응시킨 다음, 적절한 염기의 존재하에 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 H를 나타내고, R2가 CH2OH를 나타내며, p 및 q가 모두 0을 나타내며, R3이 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 메틸렌디옥시, 니트로, 트리플루오로메틸, N(H)R27또는 C(O)OR28에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내는 화학식 V의 화합물은, 하기 화학식 XII의 화합물을 예를 들면, 승온에서 적합한 용매(예를 들면, 물)의 존재하에 차아염소산나트륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3aC(O)C2H5
(상기 식에서, R3a는 상기 정의한 바와 같다).
화학식 VI 및 VII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 잘 공지되어 있거나, 공지된 기술에 의해 입수가능하다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물은, 하기 화학식 XIII의 화합물을 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 합성에 대해 전술한바와 같은 조건하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 표준 펩티드 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
(상기 식에서, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같다). 유사하게, 화학식 VII의 화합물은, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 합성에 대해 전술한 바와 같은 조건하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 표준 펩티드 커플링시킴으로써 또한 제조될 수 있다.
화학식 VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 잘 공지되어 있거나, 공지된 기술에 의해 입수가능하다. 화학식 V, VII, IX 및 XII의 화합물에서 페닐기 상의 치환체를 당업계의 기술자에게 잘 공지된 기술에 의해 상호전환될 수 있다.
본 발명의 화합물을 통상의 기술을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
당업계에 기술자는 전술된 방법에서, 중간생성 화합물의 작용기를 보호기에 의해 보호할 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.
보호를 요하는 작용기는 히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실릴기 및 디아릴알킬실릴기(예를 들면, 3급부틸디메틸실릴, 3급부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐이다. 인접 탄소 원자에 부착된 히드록시기들에 대한 적합한 보호기는 O,O'-이소프로필리덴을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기는 3급부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 아미디노 및 구아니디노의 질소는 일보호되거나 이보호될 수 있다. 카르복실산에 대한 적합한 보호기는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
커플링 반응 전후에 작용기를 보호 및 탈보호시킬 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 N-아실화 아미노산 또는 N-보호 아미노산의 커플링을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. N-보호 아미노산을 사용하는 경우, 커플링 후에 아실기를 첨가할 수 있고, 그 후, 표준 방법을 이용하여 질소 원자의 탈보호를 수행할 수 있다.
보호기는 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 이후 설명하는 바와 같은 기술에 따라 제거될 수 있다.
B에서 아미디노 및 구아니디노의 질소를 보호한, 본 발명의 화합물을 형성하는 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는, 화학식 I의 특정한 보호된 중간생성물은 신규하다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 하기 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
B1은 하기 화학식 IVd, IVe 또는 IVf의 구조 단편을 나타내고,
D1및 D2는 독립적으로 H 또는 벤질옥시카르보닐을 나타내며,
p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n, R5, X1및 X2는 상기 정의한 바와 같고,
단, D1및 D2는 동시에 H를 나타내지 않는다.
화학식 IVd, IVe 또는 IVf의 단편에서 탄소 원자 상의 물결선은 단편의 결합 위치를 의미한다.
보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie에 의해 출판, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 2판, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 자세히 설명되어 있다.
당업계의 기술자는 화학식 I의 화합물의 그러한 보호 유도체가 화학식 I의 화합물로서의 약리 활성을 갖지 않을 수 있지만, 비경구 또는 경구로 투여된 후 체내에서 대사되어, 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 또한 이해할 것이다. 따라서, 그러한 유도체는 "프로드러그"으로 설명될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 프로드러그가 본 발명의 범위내에 포함된다.
프로드러그로 특히 유용한 화학식 I의 화합물의 보호 유도체는 화학식 XIV의 화합물을 포함한다.
의학 및 약학 용도
본 발명의 화합물은 약리 활성을 가지므로 유용하다. 따라서, 이들은 약품으로 지시된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 약품으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 설명된 시험 부분에서 증명된 바와 같은 트롬빈의 강력한 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 억제를 요하는 질환에서 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 동물의 혈액 및 조직에서 혈전증 및 혈액 응고 과다증의 치료 또는 예방에 지시된다.
본 발명의 화합물은 추가로 예를 들면, 알츠하이머 질병과 같은 신경퇴행성 질병에서 혈액 응고 과다증의 징후가 없는 트롬빈이 바람직하지 않게 과도한 질환의 치료에 지시된다.
언급할 수 있는 특정한 질환 상태는 정맥 혈전증 및 폐동맥 색전증, 동맥 혈전증(예를 들면, 심근 경색, 불안정성 앙기나(angina), 혈전증 기초 스트로크 및 말초 동맥 혈전증), 및 일반적으로 동맥 섬유성연축 동안 심방으로부터의 또는 경벽(transmural) 심근 경색후 좌심실로부터의 전신 색전증의 치료 및(또는) 예방을포함한다.
더욱, 본 발명의 화합물은 혈전용해, 경피 트랜스루미날(transluminal) 혈관형성술(PTCA), 관상동맥 우회 수술, 마이크로수술 및 일반적인 혈관 수술 이후의 재폐색증(즉, 혈전증)의 예방에 효능을 갖는 것으로 기대된다.
추가의 적응증은 박테리아, 다수의 외상, 중독 또는 기타 다른 기전에 의해 발생된 산재된 혈관내 응혈의 치료 및 예방; 혈액이 체내에서 혈관 이식편, 혈관 스텐트(stent), 혈관 카테테르, 기계적 및 생물학적 인공보철(prosthetic) 밸브 또는 기타 임의의 의학용 장치와 같은 외래 표면과 접촉하는 항응혈 치료; 및 심-폐 장치(machine)를 사용하는 심혈관수술 중 또는 혈액투석과 같이 혈액이 체외에서 의학용 장치와 접촉하는 항응혈 치료를 포함한다.
응혈 과정에서의 그의 효능에 추가로, 트롬빈은 매우 많은 수의 세포(중성구, 섬유아세포, 내피세포 및 평활근 세포와 같은)를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특발성 및 성인성 호흡 곤란 증후군, 방사선 치료 또는 화학치료에 따른 폐 섬유증, 패혈증 쇼크, 패혈증, 염증 반응의 치료 또는 예방에 또한 유용할 수 있으며, 이는 부종, 및 관상 동맥 질병, 뇌 동맥 질병 및 말초 동맥 질병과 같은 급만성 아테롬성 동맥경화증, 재관류 손상, 및 경피 트랜스루미날 혈관형성술(PTCA) 이후의 재협착증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
트립신 및(또는) 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 췌장염의 치료에 또한 유용할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 트롬빈의 억제를 요하는 질환에 걸린 환자 또는 그러한 질환에 걸릴 가능성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제를 요하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
제약 제제
본 발명의 화합물을 일반적으로 제약학적으로 허용되는 투여형내에 활성 성분을 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 비독성 유기산 또는 무기산 부가염의 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 경구, 피하, 구강, 직장, 피부, 경비, 기관 및 기관지, 임의의 다른 비경구 경로 또는 흡입에 의해 투여할 것이다. 치료될 질환과 환자, 및 투여 경로에 따라, 조성물을 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 혈소판억제제 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복산 수용체 및(또는) 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사체 및 포스포디에스테라제 억제제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 임의의 항혈전약과 혼합할 수 있다.
혈전 질병, 특히, 심근경색증의 치료에서, 본 발명의 화합물을 조직 플라스미노겐 활성화제(천연 또는 재조합), 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 아니솔화 스트렙토키나제 플라스미노겐 활성화제 복합체(ASPAC) 및 동물 타액선 플라스미노겐 활성화제 등과 같은 혈전용해제와 추가로 혼합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
사람의 치료에서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여에서 약 0.001 내지 100㎎/㎏(체중) 및 비경구 투여에서 약 0.001 내지 50㎎/㎏(체중)이다.
본 발명의 화합물은 종래의 기술분야의 공지 화합물에 비해 더 효과적이고, 독성이 적으며, 작용이 더 오래 지속하며, 더 넓은 활성 범위를 갖고, 더 강력하며, 부작용이 덜하고, 더 쉽게 흡수될 수 있는 점에서, 또는 공지 화합물보다 우수한 다른 유용한 약리 특성을 가질 수 있는 점에서 유리하다.
생물학적 시험
시험 A
트롬빈 응고 시간(TT)의 측정
완충액 중 사람 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Co) 용액(pH 7.4) 100㎕ 및 억제제 용액 100㎕를 1분 동안 배양하였다. 이어서, 모은 정상 시트르산처리한 사람의 혈장 100㎕을 첨가하고, 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, Amelung)에서 측정하였다.
응혈 시간(초)을 억제제 농도에 대해 플로팅하고, IC50TT를 내삽법에 의해 측정하였다.
IC50TT는 사람 혈장에 대한 트롬빈 응고 시간을 2배로 하는 억제제의 농도이다.
시험 B
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 측정
APTT를 모은 정상 시트르산처리한 사람의 혈장에서 시약 PTT Automated 5(Stago에 의해 제조됨)을 사용하여 측정하였다. 억제제를 혈장에 첨가한 후(90㎕ 혈장에 10㎕ 억제제 용액을 첨가함), 상기 시약 및 염화칼슘 용액을 첨가하고, 시약 제조업자의 지시사항에 따라 응혈 분석기 KC10(Amelung)를 사용하여 혼합물 중에서 APTT를 측정하였다. 응고 시간(초)을 혈장 중 억제제 농도에 대해 플로팅하고, IC50APTT를 내삽법에 의해 측정하였다.
IC50APTT는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간을 2배로 하는 사람 혈장 중 억제제 농도로서 정의된다.
시험 C
생체외 트롬빈 시간의 측정
본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후 트롬빈의 억제를, 실험 1일 또는 2일 전에 경동맥으로부터 혈액을 채취하기 위한 카테테르를 장치한 의식있는 쥐에서 검사하였다. 실험일에 혈액 샘플을 고정된 시간에 채취하고, 시트르산나트륨 용액 1부(0.13mol/ℓ) 및 혈액 9부를 포함하는 플라스틱 튜브에 본 발명의 화합물을 투여한다. 튜브를 원심분리하여 무혈소판 혈장을 얻었다. 이 혈장을 하기와 같이 트롬빈 시간의 측정에 사용하였다.
시트르산처리한 쥐 혈장 100㎕을 염수 용액(0.9%) 100㎕로 희석하고, 완충액중 사람 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Co, USA) 용액(pH 7.4) 100㎕을 첨가하여 혈장 응혈을 개시하였다. 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, Amelung, Germany)에서 측정하였다.
화학식 XIV의 화합물을 투여한 경우, 모은 시트르산처리한 쥐 혈장에서 트롬빈 시간을 염수에 용해된 상응하는 "활성" 트롬빈 억제제의 공지 농도에 관련시킨 표준 곡선을 이용하여 쥐 혈장에서 화학식 I의 적절한 활성 트롬빈 억제제의 농도를 추정하였다.
시험 D
생체외 뇨에서 트롬빈 시간의 측정
본 발명의 화합물을 경구 투여한 후, 의식있는 쥐를 24 시간 동안 신진대사 케이지에 넣었다. 트롬빈 시간을 수집한 뇨에서 하기와 같이 측정하였다.
모은 정상 시트르산처리한 사람 혈장(100㎕)을 농축된 쥐의 뇨 또는 그의 염수 희석액과 함께 1분 동안 배양하였다. 이어서, 완충액 중 사람 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Company) 용액(pH 7.4) 100㎕을 첨가하여 혈장 응혈을 개시하였다. 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, Amelung)에서 측정하였다.
화학식 XIV의 화합물을 투여한 경우, 모은 정상 시트르산처리한 사람 혈장에서 트롬빈 시간을 농축된 쥐의 뇨(또는 그의 염수 희석액)에 용해된 상응하는 "활성" 트롬빈 억제제의 공지 농도에 관련시킨 표준 곡선을 이용하여 쥐의 뇨에서 화학식 I의 적절한 활성 트롬빈 억제제의 농도를 추정하였다. 24시간에 걸쳐 총 쥐 뇨 생산량에 앞서 언급한 뇨에서의 활성 억제제의 추정 평균 농도를 곱하여, 배설되는 활성 억제제의 양을 계산할 수 있다.
본 발명의 하기 실시예에 의해 설명된다.
일반적 실험 절차
질량 스펙트럼을 전기스프레이 인터페이스가 장착된 피니간(Finnigan) MAT TSQ 700 트리플 4중극 질량 분광계(FAB-MS) 및 전기스프레이 인터페이스가 장착된 VG 플랫폼 II 질량 분광계(LS-MA)에서 기록하였다.1H NMR 및13C NMR 측정을 각각 300.13, 399.96 및 499.82㎒의1H 주파수 및 각각 75.46, 100.58 및 125.69㎒의13C 주파수에서 작동하는 브루커(BRUKER) ACP 300 및 배리안(Varian) UNITY 플러스 400 및 500 분광계에서 수행하였다.
실시예 1
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Boc-Aze-OH
디-3급-부틸 디카르보네이트 13.75g(63 밀리몰)을 실온에서 교반하면서 50㎖의 물 및 100㎖의 THF 중 5.777g(57 밀리몰)의 L-아제티딘-2-카르복실산 (H-Aze-OH) 및 6.04g(57 밀리몰)의 탄산나트륨의 혼합물에 첨가하였다. 60시간 후, THF를 진공에서 제거하고, 혼합물을 물로 희석하고 2M 황산수소칼륨으로 산성화하였다. 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 건조시키고(황산마그네슘), 용매를 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드:헥산으로부터 결정화하여 10.87g(95%)의 무색 결정을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 4.85-4.7 (br s, 1), 4.0-3.75 (m, 2), 2.65-2.35 (m, 2), 1.4 (s, 9).
(ii) Boc-Aze-Pab(Z)
실온에서, EDC 13.5g(70 밀리몰)을 아세토니트릴 270㎖ 중 Boc-Aze-OH 10.87g(54 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터), H-Pab(Z) x HCl 18.31g(57 밀리몰; 국제 특허 출원 제 WO 94/29336호에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 DMAP 9.9g(81 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 교체하였다. 혼합물을 물 및 시트르산의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 용매를 진공에서 제거하여 잔사를 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 디이소프로필 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 Boc-Aze-Pab(Z) 17.83g을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 7.85-7.75 (d, 1), 7.45-7 (m, 7), 5.2 (s, 2), 4.7 (t, 1), 4.6-4.4 (m, 2), 3.95-3.8 ("q", 1), 3.8-3.7 (q, 1), 2.5-2.3 (m, 2), 1.4 (s, 9).
(iii) H-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z) 2.44g(5.2 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터)를 10㎖의 트리플루오로아세트산 및 10㎖의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시켰다. 30분 후,용매 및 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켰다(탄산칼륨). 용매를 진공에서 제거하여 잔사를 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드로부터 결정화하여 무색 결정으로서 H-Aze-Pab(Z) 1.095g(57%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CD3OD): δ 7.85-7.75 (d, 2), 7.45-7.25 (m, 7), 5.2 (s, 2), 4.5 (s, 2), 4.3 (d, 1), 3.65 (q, 1), 3.4-3.3 (m, 1), 2.7-2.5 (m, 1), 2.4-2.2 (m, 1).
(iv) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
문헌[켈리(Kelly) 및 라쿠어(LaCour), Synth. Comm. 22, 859 (1992)]에 설명된 방법에 따라 하기와 같은 방식으로 제조하였다. 메틸렌 클로라이드 5㎖ 중 (R,S)-헥사히드로만델산 0.30g(1.9 밀리몰), 촉매량의 DMAP 및 피리딘 0.31g(3.9 밀리몰)의 용액에, TMSCl 0.42g(3.9 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 촉매량의 DMF(2㎖ 시린지로부터 3적)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 0.25g(2.0 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, H-Aze-Pab(Z) 0.67g(1.8 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터) 및 피리딘 0.50g(6.3 밀리몰)의 혼합물을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 밤새 교반하였다. 메탄올 중 시트르산 10% 용액 6㎖을 반응물에 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 분별 깔때기에 붓고, 30㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산용액에 이어 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 증발시킨 후, 용출매로 메틸렌 클로라이드:메탄올(99:1 내지 92:8)을 사용하여 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피하여 하위표제 화합물 60㎎(6%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3) δ 1.0-1.9 (m, 11H), 2.4-2.7 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 4.05-4.25 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.85-5.0 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 7H), 7.65-7.8 (m, 2H), 7.86 (bt, 1H, 마이너 디아스테레오머 및(또는) 로테이머(rotamer)), 8.33 (bt, 1H, 메이저 디아스테레오머 및(또는) 로테이머).
13C-NMR (75 ㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 174.8, 170.6, 168.0 및 164.5.
(v) Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 60㎎(0.12 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터)를 에탄올 5㎖에 용해시키고, 5% Pd/C 및 농 HCl 0.1㎖을 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 2 시간 동안 수소화반응시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 생성물을 용출매로서 (0.005M NH4OAc, 0.005M HOAc):CH3CN 4:1을 사용하는 예비 RPLC를 통하여 정제시켰다. 동결 건조시킨 후, HCl(수성)을 첨가하고, 용액을 동결 건조시켰다. 표제 생성물을 수율은 15㎎(31%)였다.
1H-NMR (300 ㎒; D2O; 스펙트럼은 디아스테레오머 및(또는) 로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 0.7-2.0 (m, 11H), 2.25-2.4 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 1H), 3.79 (d, 1H, 마이너), 4.03 (d, 1H, 메이저), 4.05-4.15 (m, 2H, 마이너), 4.35-4.45 (m (bt), 2H, 메이저), 4.5-4.6 (m, 2H), 5.20 (m, 1H, 마이너, 메이저 신호는 HOD 신호와 겹침), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H).
13C-NMR (75 ㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소(디아스테레오머 및(또는) 로테이머): δ 176.3, 175.4, 173.7, 173.3, 167.2 및 167.0.
실시예 2
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R)-헥사히드로만델산 0.60g(3.8 밀리몰)을 사용하여 실시예 1(iv)에 설명된 방법에 따라 0.15g(10%)의 수율로 제조하였다.
(ii) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.12g(0.24 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 52㎎(54%).
1H-NMR (300 ㎒; D2O; 스펙트럼은 로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 0.7-2.0 (m, 11H), 2.25-2.4 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 1H), 3.79 (d, 1H, 마이너), 4.02 (d, 1H, 메이저), 4.05-4.15 (m, 2H, 마이너), 4.35-4.45 (m (bt), 2H, 메이저), 4.5-4.6(m, 2H), 5.19 (m, 1H, 마이너, 메이저 신호는 HOD 신호와 겹침), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H).
13C-NMR (75 ㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소 (로테이머): 171.9, 170.2, 169.8 및 163.8.
실시예 3
(Et) 2 C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) H-Aze-Pab(Z) x 2HCl
하위표제 화합물을 Boc-Aze-Pab(Z)(상기 실시예 1(ii)을 참조)를 가스상 HCl로 포화된 EtOAc와 반응시켜 제조하였다. 반응 혼합물을 30분후 증발시켜 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl을 정량적인 수율로 수득하였다.
(ii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
DMF 15㎖ 중 디에틸글리콜산 0.13g(0.80 밀리몰), H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 0.39g(0.88 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터), TBTU 0.28g(0.88 밀리몰)의 혼합물을 빙욕 상에서 냉각시켰다. DIPEA 0.41g(3.2 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 500㎖의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 수성 NaHCO3및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 조 생성물을 용출매로서 메틸렌 클로라이드:THF를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 수율: 30㎎(8%).
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 8.04 (bt, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35-7.2 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 4H), 0.9-0.75 (m, 6H).
(iii) (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 (Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 30㎎(0.063 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 19㎎(79%).
1H-NMR (300 ㎒; D2O; 스펙트럼은 로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 7.80 (d, 2H), 7.65-7.5 (m, 2H), 5.43 (m, 1H, 마이너 로테이머) 4.90 (m, 1H, 메이저 로테이머), 4.6-4.5 (m, 3H), 4.11 (m, 1H, 로테이머), 3.70 (m, 1H, 로테이머), 2.8-2.55 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.0-0.75 (m, 6H).
13C-NMR (75 ㎒; D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소 (로테이머): δ 178.3, 177.4, 175.0, 173.5, 167.2.
실시예 4
(Ph) 2 C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 벤질산 0.18g(0.80 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된방법에 따라 제조하였다. 수율: 0.16g(35%).
1H-NMR (300 ㎒; D2O): δ 7.93 (bt, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.54-7.15 (m, 17H), 5.14 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
(ii) (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.16g(0.28 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 90㎎(68%).
1H-NMR (400 ㎒; D2O; 스펙트럼은 로테이머로 인해 복잡하게 됨) : δ 7.65-7.55 (m, 2H), 7.4-7.1 (m, 12H), 5.13 (m, 1H, 마이너 로테이머), 4.77 (m, 1H, 메이저 로테이머), 4.43 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.12 (m, 1H, 메이저 로테이머), 4.05-3.9 (m, 1H, + 1H 마이너 로테이머), 2.55 (m, 1H, 마이너 로테이머), 2.39 (m, 1H, 메이저 로테이머), 2.08 (m, 1H).
13C-NMR (75 ㎒, D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소 (로테이머): δ 175.7, 174.9, 174.6, 173.4, 167.1.
실시예 5
n-C 6 H 13 -(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-2-히드록시옥탄산 0.13g(0.80 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.25g(61%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 8.24 (bt, 1H, 하나의 디아스테레오머), 7.89 (bt, 1H, 하나의 디아스테레오머), 7.8-7.75 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 3H), 2.8-2.65 (m, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.0-1.2 (m, 10H), 0.9-0.8 (m, 3H).
(ii) n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.14g(0.28 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 88㎎(78%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.7-7.6 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 2H), 5.03 (m, 1H, 하나의 디아스테레오머), 4.74 (m, 1H, 물 신호와 겹친 하나의 디아스테레오머), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.6-0.9 (m, 10H), 0.75-0.65 (m, 3H).
13C-NMR (75 ㎒; D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소 (디아스테레오머 및 로테이머): δ 176.8, 176.4, 176.0, 173.5, 173.3, 173.2, 167.2.
실시예 6
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
(i) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R)-만델산 0.12g(0.8 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물 0.315g을 플래쉬 크로마토그래피(Si-겔; THF:EtOAc (6:4))에 의해 정제하였다. 수율: 백색 분말 0.128g(32%), 순도 91.2%(HPLC).
1H-NMR (499.803 ㎒, CDCl3): δ 8.14 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (t, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.54 (넓은 s, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.00 (q, 1H), 3.53 (q, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (넓은 s, 1H).
13C-NMR (125.688 ㎒, CDCl3) 카르복실산 및 아미딘 탄소: δ 173.1, 170.3, 168.1, 164.5.
(ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 107㎎(0.214 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)를 THF:물(2:1)에 용해시키고, 37㎎의 Pd/C(4 몰% Pd)을 첨가하고, 생성된 용액을 6 시간에 걸쳐 수소화반응시켰다. 용액을 하이플로를 통해 여과시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 백색 분말에 0.42㎖의 1M HCl(약 2 당량)으로 산성화시킨 20㎖의 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 5㎖의 EtOAc 및 10㎖의 디에틸 에테르로 세척하고, 2회 동결 건조시켰다. 수율: 백색 분말 72㎎(84%). 순도: 91%(HPLC).
1H-NMR (399.968 ㎒; D2O): δ 7.57 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (s, 3), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.17 (s, 1H, 메이저), 5.09 (s, 1H, 마이너), 5.00 (dd, 1, 마이너), 4.38 (s, 2, 메이저), 4.20 (dd, 1H, 메이저), 3.98 (dd, 2H, 마이너), 3.97 (m, 1H, 메이저), 3.75 (dd, 1H), 2.68 (s, 1H, 마이너), 2.65 (m, 1H, 마이너), 2.35 (m, 1H, 메이저), 2.12 (m, 1H, 메이저), 2.03 (m, 1H, 마이너)
13C-NMR (111.581 ㎒; D2O) 카르보닐 및 아미딘 탄소: δ 174.5, 173.2, 172.5, 172.4.
실시예 7
Ph(4-CF 3 )-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-4-트리플루오로메틸만델산 0.19g(0.88 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Si-겔, CH2Cl2:THF (6:4))시켜 0.13g(26%)의 백색 분말을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 9.6-9.2 (b, 1H), 8.1 (bt, 1H, 디아스테레오머), 7.9(bt, 1H, 디아스테레오머), 7.7-7.1 (m, 13H), 5.16 (s, 2H), 5.07 (s, 1H, 디아스테레오머), 4.98 (s, 1H, 디아스테레오머), 4.80 (m, 1H), 4.5-4.2 (m, 2H), 4.1-3.5 (m, 2H), 2.5-2.2 (m, 2H)
13C-NMR (75 ㎒; CDCl3), 아미딘 및 카르보닐 탄소 (디아스테레오머): δ 173.3, 172.4, 170.3, 168.3, 164.4
(ii) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 133㎎(0.23 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 백색 결정성 분말로 수득하였다. 수율: 77㎎(70%).
1H-NMR (300 ㎒; D2O): δ 8.84 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 8.73 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 8.52 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 7.8-7.4 (m, 8H), 5.46, 5.44, 5.30, 5.20 (싱글렛, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 4.96 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머, HDO-신호와 겹친 동일한 양성자로부터 다른 신호), 4.6-4.0 (m, 4H), 2.9-2.5 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 1H).
13C-NMR (75 ㎒; D2O), 아미딘 및 카르보닐 탄소 (디아스테레오머 및 로테이머): δ 173.6, 173.3, 173.1, 173.0, 172.9, 167.0
실시예 8
Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-4-메톡시만델산 0.18g(1.0 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Si-겔, EtOAc: MeOH (95:5))시켜 27㎎(17%)의 백색 분말을 수득하였다.
디아스테레오머 비 85:15; 메이저 디아스테레오머로부터 신호:
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 8.19 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.13 (d, 2H, 마이너 로테이머), 6.90 (d, 2H, 메이저 로테이머), 6.82 (d, 2H, 마이너 로테이머), 5.21 (s, 2H), 4.9-4.85 (m, 2H; 그로부터 4.89 (1H)에서 싱글렛), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.32 (m, 1H)
13C-NMR (100 ㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 173.6, 170.3, 167.8, 164.6.
(ii) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 27㎎(0.05 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 백색 분말 15㎎(68%).
디아스테레오머 비 85:15; 메이저 디아스테레오머로부터 신호:
1H-NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.18 (d, 2H, 로테이머), 6.97 (d, 2H, 로테이머), 6.9-6.85 (m, 2H, 로테이머), 5.19 (s, 1H, 로테이머), 5.14 (s, 1H, 로테이머), 5.01 (m, 1H, 로테이머), 4.76 (m, 1H, 로테이머), 4.48 (s, 1H), 4.3-3.7 (m, 7H, 그로부터 3.78, 3.77 (3H)에서 2개의 싱글렛), 2.73 (m, 1H, 로테이머), 2.46 (m, 1H, 로테이머), 2.3-2.0 (m, 1H)
13C-NMR (75 ㎒, D2O), 아미딘 및 카르보닐 탄소 (로테이머): δ 175.5, 174.1, 173.3, 173.1, 167.1, 167.0
실시예 9
Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-4-히드록시만델산 0.34g(2.0 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Si-겔, EtOAc/EtOH 9/1)시켜 0.18g(17%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.70 (d, 2H, 마이너 디아스테레오머/로테이머), 7.64 (d, 2H, 메이저 디아스테레오머/로테이머), 7.5-7.0 (m, 7H), 6.82 (d, 2H, 메이저 디아스테레오머/로테이머), 6.67 (d, 2H, 마이너 디아스테레오머/로테이머), 6.43 (d, 2H, 메이저 디아스테레오머/로테이머), 5.30, 5.26, 5.22, 5.21 (싱글렛, 2H, 디아스테레오머/로테이머), 4.95-4.8 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.7 (m,2H), 2.7-2.5 (m, 2H).
(ii) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
하위표제 화합물을 Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 94㎎(0.18 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 백색 분말 37㎎(49%).
1H-NMR (600 ㎒; D2O): δ 7.76, 7.72, 7.71, 7.68, 7.52, 7.47, 7.40, 7.35, 7.25, 7.19, 7.11, 6.97, 6.82, 6.76, 6.73, 6.71 (더블렛, 8H, 디아스테레오머/로테이머), 5.19 (s, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 5.17 (s, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 5.14 (s, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 5.01 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 4.88 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머, HDO-신호와 겹친 동일한 양성자로부터 다른 신호), 4.6-3.8 (m, 4H), 2.77 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 2.62 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 2.49 (m, 1H, 디아스테레오머/로테이머), 2.3-2.1 (m, 1H)
13C-NMR (75 ㎒; D2O), 아미딘 및 카르보닐 탄소 (디아스테레오머 및 로테이머): δ 175.9, 174.8, 174.3, 173.3, 173.2, 172.9, 167.1
실시예 10
Ph-CH 2 -(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R)-페닐락트산 0.25g(1.5 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Si-겔, CH2Cl2:THF (6:4))시켜 0.28g(36%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 8.19 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.4-7.1 (m, 10H), 5.19 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H)
13C-NMR (125 ㎒; CDCl3), 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 174.5, 170.2, 167.9, 164.3
(ii) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.22g(0.43 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 백색 분말 101.5㎎(57%)의 수율로 제조하였다.
1H-NMR (600 ㎒; D2O): δ 7.73 (d, 2H, 메이저 로테이머), 7.62 (d, 2H, 마이너 로테이머), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.10 (m, 2H, 마이너 로테이머), 4.71 (m, 1H, 메이저 로테이머), 4.5-4.4 (m, 2H), 4.34 (m, 1H, 마이너 로테이머), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H, 메이저 로테이머), 2.9-2.7 (m, 2H, 마이너 로테이머), 2.65-2.5 (m, 1H, 마이너 로테이머), 2.5-2.3 (m, 1H, 메이저 로테이머), 2.3-2.1 (m, 1H)
13C-NMR (75 ㎒; D2O), 아미딘 및 카르보닐 탄소(로테이머): δ 175.9, 175.0, 173.7, 173.2, 167.1, 166.8
실시예 11
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab
(i) Boc-Pic-OH
용매로서 디옥산 대신 THF를 사용하여 문헌[엠. 보단스키(M. Bodanszky) 및 에이. 보단스키(A. Bodanszky), "The Practise of Peptide Synthesis", Springer-Verlag]에 따라 제조하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 5.0-4.8 (br d, 1H), 4.0 (br s, 1H), 3.0 (br s, 1H), 2.20 (d, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.5-1.3 (s+m, 13H)
(ii) Boc-Pic-Pab(Z)
하위표제 화합물을 Boc-Pic-OH 2.02g(8.8 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 1(ii)에 설명된 방법에 따라 1.59g(44%) 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 495 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.83 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.11 (m, 5H), 6.52 (bs, NH), 5.20 (s, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.61-4.34 (m, 2H), 4.10-3.90 (m,1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.7-1.3 (m, 14H)
(iii) H-Pic-Pab(Z) x 2HCl
Boc-Pic-Pab(Z) 1.59g(3.25 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)를 HCl을 포화시킨 100㎖의 EtOAc에 용해시켰다. 30분 후에 반응 혼합물을 증발시켜 표제 생성물을 정량적인 수율로 수득하였다.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
1H NMR (300 ㎒; D2O): δ 7.82 (d, 2H), 7.63-7.41 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 4.69-4.49 (δ 4.59에서 중심에 있는 AB-시스템, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.52 (bd, 1H), 3.10 (dt, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.08-1.61 (m, 5H)
(iv) H-Pic-Pab(Z)
하위표제 화합물을 상기 단계 (iii)의 디히드로클로라이드를 2M NaOH에 용해시킨 후 CH2Cl2로 추출하고, 유기 용매를 증발시켜 제조하였다.
(v) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R)-헥사히드로만델산 0.152g(0.96 밀리몰) 및 H-Pic-Pab(Z) 0.417g(1.06 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Si-겔, 먼저 EtOAc:톨루엔 (3:2), 이어서 EtOAc)시켜 90㎎(18%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 7.82 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 7H), 6.63 (t, ABX-시스템의 X 부분, NH), 5.21 (s, 2H), 5.14 (d, 1H), 4.46 (ABX-시스템, 2H), 4.26 (겉보기 s, 1H), 3.61 (bd, 1H), 3.52 (bd, 1H), 3.06 (dt, 1H), 2.30 (bd, 1H), 1.92-1.0 (m, 14H), 0.95-0.8 (m, 1H)
13C-NMR (75 ㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 174.8, 170.3, 167.8 및 164.6.
(vi) Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCl
표제 화합물을 Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) 59㎎(0.11 밀리몰; 상기 단계 (v)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 19㎎(40%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 401 (M+1)+
1H-NMR (300 ㎒; D2O; 스펙트럼은 로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 7.91-7.72 (m, 메이저 및 마이너 로테이머, 2H), 7.58 (d, 마이너 로테이머, 2H), 7.53 (d, 메이저 로테이머, 2H), 5.17 (겉보기 bs, 메이저 로테이머, 1H), 4.66-4.28 (m, 3H), 3.96 (bd, 메이저 로테이머, 1H), 3.26 (bt, 메이저 로테이머, 1H), 3.05-2.88 (m, 마이너 로테이머, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.0-0.75 (m, 16H)
13C-NMR (75 ㎒; MeOD) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.86, 173.20, 168.53
실시예 12
Ch-CH 2 -(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCl
(i) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)OH
MeOH 170㎖ 중 페닐락트산 2.57g 및 알루미나 상 로듐 0.75g의 용액을 H2-대기 중에서 3기압에서 2일동안 수소화반응시켰다. 혼합물을 하이플로를 통하여 여과시키고, 증발 건조시켜 생성물을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 4.23 (bdd, 1H), 3.24 (겉보기 s, OH), 1.68 (bd, 1H), 1.63-1.43 (m, 6H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.21-1.0 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 157㎎ (0.91 밀리몰) 2H)
(ii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
하위표제 화합물을 H-Pic-Pab(Z) x 2HCl 353㎎ (0.76 밀리몰; 상기 실시예 11(iii)을 참조) 및 Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)OH 157㎎(0.91 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(iv)에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피시켜(Si 겔, EtOAc:톨루엔(7:3) 92㎎(22%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 7.72 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 7H), 6.90 (t, NH), 5.18 (s, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.45 (bd, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.10 (bt, 1H), 2.24 (bd, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.90 (bd, 1H), 1.80-1.05 (m, 12H), 1.05-0.75 (m, 3H)
13C-NMR (75 ㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.88, 170.43, 168.04 및 164.58.
(iii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCl
표제 화합물을 Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z) 62㎎(0.113 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 47㎎(92%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 415 (M+1)+
1H-NMR (300 ㎒; D2O; 스펙트럼은 로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 7.85-7.71 (m, 메이저 및 마이너 로테이머, 2H), 7.56 (d, 마이너 로테이머, 2H), 7.50 (d, 메이저 로테이머, 2H), 5.12 (겉보기 bs, 메이저 로테이머, 1H), 4.68-4.25 (m, 3H, HDO에 의해 부분적으로 숨겨짐), 3.80 (bd, 메이저 로테이머, 1H), 3.24 (bt, 메이저 로테이머, 1H), 2.89 (bt, 마이너 로테이머, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.92-0.82 (m, 17H), 0.60-0.40 (m, 메이저 로테이머, 1H).
13C-NMR (75 ㎒; D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소(로테이머): δ 177.10, 173.88, 173.07, 167.24
실시예 13
Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) H-Aze-OMe x HCl
MeOH 200㎖을 아르곤 대기하에서 -40℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 47.1g(0.396 몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 35분 동안 교반하였다. H-Aze-OH 10.0g(0.099몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발시켜 16.1g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 5.12-5.24 (m, 1H), 4.08-4.29 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.65-2.87 (m, 2H).
(ii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe
표제 화합물을 R-(-)-α-메톡시페닐 아세트산 0.60g(3.6 밀리몰) 및 H-Aze-OMe x HCl 0.55g(3.6 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(ii)에 설명된 절차에 따라 0.32g(34%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.29-7.48 (m, 5H), 4.71-5.08 (m, 2H), 3.92-4.31 (m, 2H), 3.69-3.83 (m, 3H), 3.19-3.46 (m, 3H), 2.13-2.65 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH
THF 10㎖ 중 Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe 0.32g(1.2 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)의 용액에 H2O 6㎖ 중 수산화리튬 일수화물 0.071g(1.7 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 후속적으로 증발시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 수성 HCl을 사용하여 H2O 층의 pH를 3으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 증발시켜 0.28g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 7.30-7.50 (m, 5H), 4.95-5.10 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.10-4.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.40-2.80 (m, 2H).
(iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 H-Pab(Z) x HCl 0.36g(1.0 밀리몰) 및 Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH 0.25g(1.0 밀리몰; 상기 단계 (iii)으로부터)로부터 실시예 1(ii)에 설명된 절차에 따라, 백색 분말로서 0.39g(76%) 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 8.29 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 10H), 5.22 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)
(v) Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.15g(0.29 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라, 백색 분말로서 50.4㎎(41%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): Aze의 α-수소 및 만델레이트로부터의 벤질릭 수소는 CD3OH-신호에 의해 분명하지 않음): δ 7.8-7.6 (m, 2H), 7.6-7.4 (m, 2H), 7.4-7.1 (m, 5H), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.3-4.0 (m, 2H), 3.2 (s, 3), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 1H)
실시예 14
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-메톡시만델산 270㎎(1.5 밀리몰)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 340㎎(43%)의 수율로 제조하였다; 디아스테레오머 비 1:1.
FAB-MS m/z 531 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3) δ 8.14 (m, 1H, 디아스테레오머), 7.87 (m, 1H, 디아스테레오머), 7.8-7.0 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.96 (s, 1H, 디아스테레오머), 4.88 (s, 1H, 디아스테레오머), 4.85-4.7 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.71 (s, 3H, 디아스테레오머), 3.71 (m, 1H, 디아스테레오머), 3.66 (s, 3H, 디아스테레오머), 3.58 (m, 1H, 디아스테레오머), 2.5-2.35 (m, 1H), 2.32 (m, 1H, 디아스테레오머), 2.20 (m, 1H, 디아스테레오머).
13C-NMR (100 ㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 탄소 (디아스테레오머): δ 173.9, 173.0, 170.5, 170.4, 168.3, 168.2, 164.5.
(ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 230㎎(0.43 밀리몰;상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 126㎎(67%)의 생성물의 수율로 제조하였다. 디아스테레오머 비 1:1.
FAB-MS m/z 397 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; D2O; (디아스테레오머/로테이머) 및 일부 불순물로 인해 복잡하게 됨); δ 7.6-7.1 (m, 5H), 6.9-6.6 (m, 3H), 5.2-4.7 (m, 1-2H), 4.4-3.7 (m, 4-5H), 3.63 (s, 3H, 디아스테레오머/로테이머), 3.55 (m, 3H, 디아스테레오머/로테이머), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 1H).
13C-NMR (75 ㎒; D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소 (디아스테레오머/로테이머): δ 175.8, 175.4, 174.8, 174.6, 168.5.
실시예 15
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-메틸만델산
CHCl316㎖ 중 3-메틸벤즈알데히드 12.0g(0.1 몰) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1.23g(0.005 몰)의 혼합물을 56℃에서 교반하였다. H2O 25㎖ 중 NaOH 25g의 용액을 혼합물에 적가하였다. 첨가가 종결되면, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(400㎖ 까지)로 희석하고, 디에틸 에테르(3×50㎖)로 추출하였다. 혼합물의 pH를 H2SO4(농)를 사용하여 1로 조정하고, 디에틸 에테르(6×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조 생성물 11.6g을 톨루엔으로부터 재결정화하여 8.47g(51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS m/z 165 (M-1)-, 331 (2M-1)-
1H NMR (600 ㎒; CD3OD): δ 7.10-7.28 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
(ii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-메틸만델산 0.22g(1.3 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.37g(54%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 515 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 8.11-8.21 (t, NH), 6.97-7.89 (m, 13H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.83-5.00 (m, 2H), 4.37-4.58 (m, 2H), 3.50-4.11 (m, 2H), 2.39-2.71 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 3H).
(iii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
에탄올 12㎖ 중 Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.105g(0.20 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터), 아세트산 0.012g(0.20 밀리몰) 및 Pd/C(5%) 0.14g의 혼합물을 대기압에서 6시간 동안 수소화반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물 97㎎을 H2O에 용해시키고, 동결 건조시켜 점성 생성물을 수득하였다. 생성물을 HOAc에 용해시키고, 임의로 개선하지 않고 다시 동결 건조시켰다. 생성물을 H2O에 용해시키고, HPLC-필터를 통하여 여과시키고, 동결 건조시켰다. 수율은 표제 화합물 67㎎(76%)였다.
LC-MS m/z 381 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.89-7.72 (m, 8H), 4.79-5.23 (m, 2H), 3.76-4.51 (m, 4H), 2.38-2.82 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 3H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소 : δ 181.21, 175.43, 174.38, 173.94, 173.23, 173.06, 172.16, 167.00
실시예 16
Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-에톡시만델산
(R,S)-3-히드록시만델산 0.712g(4.236 밀리몰)을 아세토니트릴 15㎖에 용해시켰다. K2CO32.34g(16.94 밀리몰)을 첨가하고, 에틸 요오다이드 1.03㎖(12.71 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 후속적으로 증발시켰다. 잔사를 H2O 25㎖ 및 아세톤 6㎖에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 H2O 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. H2O 층의 pH를 수성 KHSO4를 사용하여 2로 조정하고, 추가의 H2O를 첨가하여 형성된 염을 용해시켰다. H2O-용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔사를 예비 RPLC(25% 아세토니트릴: 75% 0.1M HOAc)시키고, 생성물을 함유하는 분획을 증발시켰다. 생성된 H2O 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 수율은 하위표제 생성물 182㎎(22%)였다.
LC-MS m/z 195 (M-1)-, 391 (2M-1)-, 587 (3M-1)-
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 6.80-7.27 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H) 1.34-1.40 (t, 3H).
(ii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-에톡시만델산 0.178g(0.907 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 259㎎(52%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 545 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 6.77-7.77 (m, 13H), 5.16-5.21 (d, 2H), 4.78-4.99 (m, 2H), 4.27-4.51 (m, 2H), 3.53-4.07 (m, 4H), 2.21-2.60 (m, 2H), 1.29-1.41 (m, 3H).
(iii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.182g(0.33 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 157㎎(100%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 411 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.71-7.79 (m, 2H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 4.74-4.81 (m, 1H), 4.39-4.62 (m, 2H), 3.93-4.35 (m, 4H), 2.10-2.61 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 3H).
13C-NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 180.68, 174.30, 173.50, 173.07, 172.44, 172.26.
실시예 17
Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-알릴옥시만델산
(R,S)-3-히드록시만델산 0.504g(3.0 밀리몰)을 질소 대기중에서 건조 아세톤 25㎖에 용해시켰다. 알릴 브로마이드 0.907g(7.5 밀리몰) 및 건조 K2CO31.037g(7.5 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 증발시켰다. 잔사를 H2O 25㎖ 및 아세톤 6㎖ 중에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다(이어서, 반응물을 HPLC시켰다).혼합물을 증발시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층의 pH를 수성 KHSO4로 2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 하위표제 생성물을 0.175g(28%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 6.87-7.30 (m, 4H), 5.97-6.10 (m, 1H), 5.26-5.44 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.51-4.55 (d, 2H).
(ii) Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-알릴옥시만델산 0.167g(0.8 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 260㎎(58%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 8.09-8.17 (t, NH), 6.79-7.87 (m, 13H), 5.94-6.09 (m, 1H), 5.20-5.44 (m, 4H), 4.86-5.02 (m, 2H), 4.32-4.62 (m, 4H), 3.54-4.15 (m, 2H), 2.30-2.74 (m, 2H).
(iii) Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.06g (0.1 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 47㎎(97%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 425 (M+1)+, 423 (M-1)-
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 6.70-7.71 (m, 8H), 4.70-5.25 (m, 2H), 3.78-4.53 (m, 6H), 2.05-2.80 (m, 2H), 1.56-1.75 (m, 2H), 0.82-0.95 (m, 3H).
실시예 18
Ph(3-OPr(이소))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-이소프로폭시만델산
하위표제 화합물을 (R,S)-3-히드록시만델산 0.70g(4.16 밀리몰), Cs2CO35.87g(16.65 밀리몰) 및 이소프로필 요오다이드 1.25㎖(12.49 밀리몰)로부터 실시예 16(i)에 설명된 방법에 따라 62㎎(7%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 209 (M-1)-
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 6.81-7.25 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 1.28-1.32 (d, 6H).
(ii) Ph(3-OPr(이소))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-이소프로폭시만델산 0.063g(0.3 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 60㎎(34%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 559 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 6.75-7.79 (m, 13H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.81-4.99 (m, 2H), 4.31-4.58 (m, 3H), 3.97-4.15 (m, 1H), 3.55-3.77 (m, 1H), 2.24-2.64 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 6H).
(iii) Ph(3-OPr(이소))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-OPr(이소))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.05g(0.090 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 41㎎(94%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 425 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 6.81-7.80 (m, 8H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.53-4.64 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 3.93-4.35 (m, 2H), 2.23-2.60 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 6H).
13C-NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 181.10, 173.60, 173.15, 172.48, 166.39.
실시예 19
Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-2-메톡시만델산 0.18g(1.0 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 80㎎(17%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 8.16-8.22 (t, NH), 6.81-7.85 (m, 13H), 5.16-5.20 (m, 2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 4.35-4.49 (m, 2H) 3.84-4.02 (m, 2H), 3.63-3.80 (m, 3H), 3.32-3.56 (m, 1H), 2.21-2.57 (m, 2H).
(ii) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.08g(0.15 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 45㎎(71%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 397 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 6.83-7.70 (m, 8H), 4.71-4.97 (m, 1H), 4.34-4.51 (m, 2H), 3.87-4.22 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 2.00-2.74 (m, 2H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 179.96, 176.28, 174.97, 174.50, 173.44, 173.39, 173.29, 173.10, 167.12.
실시예 20
Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3,5-디메톡시만델산 0.21g(1.0 밀리몰; 문헌[Synthesis (1974) 724]에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.31g(62%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 8.11-8.16 (t, NH), 7.17-7.86 (m, 9H), 6.41-6.49 (m, 3H), 5.21-5.24 (d, 2H), 4.84-5.03 (m, 2H), 4.29-4.66 (m, 2H), 3.67-4.17 (m, 8H), 2.32-2.72 (m, 2H).
(ii) Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.15g(0.27 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 120㎎(100%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.34-7.75 (m, 4H), 6.44-6.66 (m, 3H), 4.67-5.12 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 3H), 2.14-2.85 (m, 2H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소 : δ 181.17, 174.85, 173.92, 173.53, 173.09, 172.98, 182.90, 166.77.
실시예 21
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-4-히드록시-3-메톡시만델산 0.20g(1.0 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 89㎎(16%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 547 (M+1)+, 545 (M-1)-
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 8.07-8.15 (m, NH), 6.64-7.86 (m, 12H), 5.20-5.27 (m, 2H), 3.57-5.00 (m, 9H), 2.31-2.74 (m, 2H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.085g(0.16 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 57㎎(78%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 413 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 6.66-7.83 (m, 8H), 4.80-5.25 (m, 2H), 3.88-4.59 (m, 4H), 3.68-3.88 (m, 3H), 2.10-2.85 (m, 2H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 182.01, 175.56, 174.43, 174.04, 173.20, 173.05, 166.90, 166.85.
실시예 22
Ph(2-F,5-CF 3 )-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-2-플루오로-5-트리플루오로메틸만델산 0.3g(1.2 밀리몰; 문헌[Org. Synth. Coll. I, 336]에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.32g(51%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 587 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.15-7.87 (m, 12H), 5.19-5.30 (m, 2H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.36-4.60 (m, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.60-3.73 (m, 1H), 2.32-2.72 (m, 2H).
(ii) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.15g(0.26 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 110㎎(90%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.28-7.83 (m, 7H), 5.43-5.65 (m, 1H), 4.82-5.18 (m, 1H), 3.97-4.56 (m, 4H), 2.14-2.85 (m, 2H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및카르보닐 탄소: δ 173.61, 173.33, 173.06, 172.83, 172.68, 172.62, 166.86, 164.27, 161.15, 160.92.
실시예 23
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-2-히드록시-2-페닐 부탄산 0.18g(1.0 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 79㎎(15%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 529 (M+1)+, 527 (M-1)-
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.27-7.86 (m, 14H), 5.22 (s, 2H), 4.82-4.93 (m, 1H), 4.39-4.57 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 2H), 2.02-2.64 (m, 4H), 0.86-0.93 (m, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.08g(0.15 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물의 62㎎(90%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.27-7.84 (m, 9H), 4.83-5.35 (m, 1H), 3.89-4.60 (m, 4H), 2.40-2.61 (m, 1H), 1.95-2.30 (m, 3H), 0.78-0.95 (m, 3H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 182.09, 175.79, 175.48, 173.53, 173.23, 167.05.
실시예 24
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (S)-(+)-2-히드록시-2-페닐 프로판산 0.20g(1.2 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.17g(31%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 8.04-8.14 (t, NH), 7.17-7.80 (m, 14H), 5.20 (s, 2H), 4.76-4.86 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 2H), 3.76-3.94 (m, 2H), 2.19-2.44 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.08g(0.16 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 48㎎(78%)의 수율로 제조하였다, 디아스테레오머 비: 85:15.
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.30-7.79 (m, 9H), 3.99-4.82 (m, 5H), 2.09-2.74 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 3H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소:δ 176.90, 176.34, 173.89, 173.48, 167.00
실시예 25
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x HOAc
(i) Boc-Aze-OSu
THF 25㎖ 중 Boc-Aze-OH 5g(25 밀리몰) 및 HOSu 2.88g(25 밀리몰)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. EDC 4.3㎖(25 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 이를 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, KHSO4(수성, 0.3M), Na2CO3(수성, 10%)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 에틸 아세테이트:석유 에테르로부터 결정화하여 3.78g(51%)의 하위표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 4.89 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (s, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
(ii) Boc-Aze-Pac(Z)
THF 10㎖ 중 H-Pac(Z) x 2HCl 0.227g(0.63 밀리몰), Boc-Aze-OSu 0.194g(0.65 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.2㎖(1.4 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트:THF(2:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 0.250g(81%)의 하위표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒; CDCl3): δ 7.4-7.2 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.55 (bt, 1H), 3.85 (bq, 1H), 3.72 (bq, 1H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 11H, 그로부터 1.37에서 s, 9H), 1.0-0.8 (m, 2H).
(iii) H-Aze-Pac(Z)
하위표제 화합물을 Boc-Aze-Pac(Z)(상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 3(i)에 설명된 방법에 따라 제조한 다음, 알칼리 추출 조작하였다.
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)
하위표제 화합물을 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH 0.236g(0.89 밀리몰, 문헌[하마다(Hamada) 등, J. Am. Chem. Soc., (1989) 111, 669]에 따라 제조됨) 및 H-Aze-Pac(Z) 0.25g(0.53 밀리몰; 상기 단계 (iii)으로부터; CH2Cl2:트리플루오로아세트산(1:1) 10㎖ 중에서 30분 동안 교반하여 미리 활성화시킴)로부터 상기 실시예 1(ii)에 설명된 방법과 유사하게 160㎎(48%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.44 (m, 10H) 5.22 (s, 1H), 5.06-5.16 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 3.92-4.43 (m, 2H), 2.88-3.12 (m, 2H), 2.35-2.60 (m, 2H), 1.25-2.10 (m, 10H), 0.84-0.94 (m, 9H), 0.00-0.15 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z) 0.16g(0.25 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 제조하고, RPLC에 의해 정제하여 15㎎(14%)을 수득하였다.
FAB-MS m/z 373 (M+1)+
실시예 26
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
(i) Boc-Aze-Pig(Z)
Boc-Aze-OH 1.03g(5.12 밀리몰, 상기 실시예 1(i)을 참조) 및 H-Pig(Z) x 2HCl 1.86g(5.12 밀리몰; 국제 특허 출원 제 WO 94/29336호에 설명된 방법에 따라 제조됨)으로부터 상기 실시예 1(ii)에 설명된 방법과 유사하게 1.24g(51%)의 수율로 하위표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400㎒; CDCl3): δ 7.27-7.43 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.67 (t, 1H), 4.16-4.26(d, 2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.11-3.30 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 2.33-2.52 (bs, 2H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.15-1.29 (m, 2H).
(ii) H-Aze-Pig(Z) x 2HCl
HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트 75㎖ 중 Boc-Aze-Pig(Z) 1.2g(2.53 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고, 톨루엔으로 추출하였다. 수층을 동결건조시켜 1.085g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500㎒; CD3OD): δ 7.37-7.46 (m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4.99-5.05 (t, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 3H), 3.13-3.25 (m, 4H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 3H), 1.26-1.40 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z)
하위표제 화합물을 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH 0.401g(1.5 밀리몰) 및 H-Aze-Pig(Z) x 2HCl 0.672g(1.5 밀리몰; 상기 단계 (ii)으로부터)로부터 상기 실시예 25(iv)에 설명된 방법과 유사하게 350㎎(46%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 508 (M+1)+, 530(M+Na)+
(iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z) 0.1g(0.197 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물 81㎎(95%)의 수율로 제조하였다.
LS-MS m/z 374 (M+1)+
1H NMR (400㎒; CD3OD): δ 7.25-7.50 (m, 5H), 5.15 (s, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 3H), 2.95-3.50 (m, 4H), 2.05-2.50 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.15-1.30 (m, 2H).
실시예 27
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig x HOAc
(i) H-(R,S)Hig(Z) x 2HCl
하위표제 화합물을 Boc-(R,S)Hig(Z)(국제 특허 출원 제 WO 94/29336호에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 3(i)에 설명된 방법에 따라 제조하였다.
(ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn
하위표제 화합물을 L-프롤린 벤질에스테르 x HCl 2.0g(8.26 밀리몰) 및 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH 2.0g(7.51 밀리몰; 문헌[하마다 등, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669]에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 1(ii)에 설명된 방법에 따라 2.0g(59%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500㎒; CDCl3): δ 7.22-7.55 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 1.65-2.15 (m, 4H), 0.85-1.05 (m, 9H), 0.00-0.22 (m, 6H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
에탄올 80㎖ 중 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn 1.9g(4.19 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터) 및 Pd/C(10%) 0.21g의 혼합물을 대기압에서 3 시간 동안 수소화반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 수율은 표제 화합물 1.36g(91%)였다.
LC-MS m/z 362 (M-1)-
1H NMR (500㎒; CD3OD): δ 7.20-7.50 (m, 5H), 5.45 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.75-2.30 (m, 4H), 0.85-1.00 (m, 9H), 0.00-0.20 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)-Hig(Z)
하위표제 화합물을 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH 0.36g(1 밀리몰; 상기 단계 (iii)으로부터) 및 H-(R,S)Hig(Z) x 2HCl 0.36g(1 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 25(iv)에 설명된 방법과 유사하게 제조하여, 0.63g의 조 생성물을 수득하여 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS m/z 636 (M+1)+
13C NMR (100.5㎒; CDCl3): 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 171.57, 171.20, 163.79, 159.22.
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) 0.63g(1 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터) 및 TFA 10㎖(CH2Cl2중 20%)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 수성 K2CO3로 9로 조정하고, 반응 혼합물을 후속적으로 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2100㎖, CH2Cl2:EtOH(95:5) 100㎖ 및 CH2Cl2:EtOH(9:1) 300㎖로 용출시키는 실리카겔 칼럼(40g) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율은 하위표제 화합물 138㎎(26%)였다.
LC-MS m/z 522 (M+1)+
13C NMR (100.5㎒; CDCl3): 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 172.21, 171.20, 163.64, 159.11.
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R,S)Hig(Z) 0.071g(0.14 밀리몰; 상기 단계 (v)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 49㎎(80%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 388 (M+1)+
1H NMR (400㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨): δ 7.32-7.56 (m, 5H), 5.37-5.52 (m, 1H), 4.32-4.64 (m, 1H), 3.57-3.75 (m, 2H), 3.24-3.56 (m, 4H), 2.89-3.15 (m, 2H), 1.25-2.80 (m, 9H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소; 181.92; 174.92, 173.69, 173.03.
실시예 28
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc
(i) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z)
하위표제 화합물을 H-Dig(Z) 0.14g (0.507 밀리몰; 국제 특허 출원 제 WO 94/29336호를 참조) 및 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH 0.23g(0.608 밀리몰; 상기 실시예 27(iii)를 참조)로부터 상기 실시예 25(iv)에 설명된 방법과 유사하게 제조하여, 316㎎의 조 생성물을 수득하여 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS m/z 622 (M+1)+
(ii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)
0℃에서 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z) 0.315g(0.506 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)에 트리플루오로아세트산 6㎖(CH2Cl2중 20%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 수성 K2CO3로 8로 조정하고, 후속적으로 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 조 생성물 250㎎을 용출매로서 CH2Cl2:MeOH(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜, 표제 화합물 180㎎(70%)을 수득하였다.
1H NMR (400㎒; CDCl3): δ 7.25-7.39 (m, 10H), 5.32-5.37 (bs, 1H), 5.08-5.19 (m, 2H), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.21-4.35 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.61-2.73 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.62-2.07 (m, 8H).
(iii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z) 0.14g(0.276 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 112㎎(94%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (400㎒; CD3OD): δ 7.27-7.44 (m, 5H), 5.34 (s, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.79-2.90 (m, 1H), 1.71-2.10 (m, 6H).
13C NMR (100.6㎒; CD3OD) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 174.79, 173.26, 158.16.
실시예 29
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R 또는 S)Pic(시스-4-Me)-Pab x HOAc및
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S 또는 R)Pic(시스-4-Me)-Pab x HOAc
(i) (R,S)-N-Boc-Pic(시스-4-Me)-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-N-Boc-Pic(시스-4-Me)-OH 0.88g(4.1 밀리몰; 문헌[슈만(Shuman) 등, J. Org. Chem. (1990), 55, 738]에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 1(ii)에 설명된 방법에 따라 405㎎(19%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 509 (M+1)+
1H NMR (400㎒; CDCl3): δ 7.25-7.90 (m, 9H), 5.20 (s, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H),4.30-4.40 (m, 1H), 3.15-3.70 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 1H), 0.90-1.05 (m, 3H).
(ii) H-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab(Z)
(R,S)-N-Boc-Pic(시스-4-Me)-Pab(Z) 0.40g(0.79 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)를 CH2Cl25㎖을 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 5㎖을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 Na2CO3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2:MeOH 95:5 및 CH2Cl2:MeOH 9:1로 용출시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율은 하위표제 화합물 300㎎(94%)였다.
FAB-MS m/z 409 (M+1)+
1H NMR (500㎒; CD3OD): δ 7.25-7.85 (m, 9H), 5.15 (s, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 2.55-3.60 (m, 3H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.35-1.65 (m, 2H), 0.90-1.20 (m, 5H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab(Z)
하위표제 화합물을 H-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab(Z) 0.290g(0.71 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터) 및 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH 0.189g(0.71 밀리몰; 문헌[하마다 등, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669]에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법과 유사하게 제조하여, 조 생성물 0.40g을 수득하여, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(iv) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab(Z) 0.40g(상기 단계 (iii)으로부터 조 생성물)을 트리플루오로아세트산(CH2Cl2중 20%)로 3 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2:MeOH (98:2, 95:5 및 9:1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율은 하위표제 화합물 45㎎(11%)였다.
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R 또는 S)Pic(시스-4-Me)-Pab x HOAc 및
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S 또는 R)Pic(시스-4-Me)-Pab x HOAc
에탄올 8㎖ 중 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab(Z) 0.045g (0.083 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터) 및 Pd/C(5%) 0.06g의 혼합물을 대기압에서 2.5 시간 동안 수소화반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 생성물을 예비 RPLC(0.1M NH4OAc; 30% 아세토니트릴)시켜, 디아스테레오머를 분리하였다. 수율은 디아스테레오머 비가 >99:1인 화합물 29A 7㎎ 및 디아스테레오머 비가 98:2인 화합물 29B 11㎎였다.
화합물 29A:
LC-MS m/z 409 (M+1)+, 407 (M-1)-
1H NMR (500㎒; D2O): δ 7.20-7.80 (m, 9H), 5.65 (s, 1H), 4.65-5.35 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 3.85-4.00 (m, 1H), 3.65-3.75 (M, 1H), 2.65-3.15 (m, 2H),2.05-2.20 (m, 1H), 1.05-1.75 (m, 2H), 0.70-0.90 (m, 3H).
화합물 29B:
LC-MS m/z 409 (M+1)+, 407 (M-1)-
1H NMR (500㎒; D2O): δ 7.25-7.80 (m, 9H), 4.55-5.75 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 3H), 3.75-3.85 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 1.80-2.20 (m, 1H), 0.70-1.70 (m, 6H).
실시예 30
Ph-(CH 2 ) 2 -(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 H-Aze-Pab(Z) x 2HCl 0.434g (0.988 밀리몰) 및 DMF 15㎖ 중 (R)-(-)-2-히드록시-4-페닐부틸산 0.162g(0.898 밀리몰), TBTU 0.433g(1.348 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린 0.363g(3.59 밀리몰)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 105㎎(22%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 529 (M+1)+, 527 (M-1)-
1H NMR (500㎒; CDCl3): δ 8.17-8.25 (m, NH), 7.05-7.72 (m, 14H), 5.16-5.22 (m, 2H), 4.71-4.88 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 1H), 2.62-2.86 (m, 2H), 2.29-2.57 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H).
(ii) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
표제 화합물을 Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.112g(0.212 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 77㎎(84%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 395 (M+1)+, 393 (M-1)-
1H NMR (400㎒; CD3OD): δ 7.77-7.77 (m, 9H), 4.73-5.19 (m, 1H), 4.40-4.62 (m, 2H), 3.92-4.34 (m, 3H), 2.48-2.84 (m, 3H), 2.09-2.33 (m, 1H), 1.83-2.05 (m, 2H).
13C NMR (100.6㎒; D2O; 로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ175.66, 174.80, 172.56, 172.49, 166.14, 165.87.
실시예 31
2-나프틸-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-(2-나프틸)글리콜산
하위표제 화합물을 2-나프트알데히드 15.6g(100 밀리몰)로부터 상기 실시예 15(i)에 설명된 방법에 따라 12.37g(61%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 201 (M-1)+, 403 (2M-1)-
1H NMR (500㎒; CD3OD): δ 7.43-7.98 (m, 7H), 5.29-5.35 (m, 1H).
(ii) 2-나프틸-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-(2-나프틸)글리콜산 0.162g(0.8 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 266㎎(60%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 551 (M+1)+
1H NMR (400㎒; CDCl3): δ 7.18-7.91 (m, 16H), 4.86-5.26 (m, 3H), 4.05-4.60 (m, 3H), 3.52-3.78 (m, 2H), 2.24-2.73 (m, 2H).
(iii) 2-나프틸-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 2-나프틸-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.266g(0.48 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 202㎎(88%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 417 (M+1)+
1H NMR (500㎒; CD3OD): δ 7.28-7.96 (m, 11H), 5.30-5.40 (m, 1H), 3.95-4.82 (m, 5H), 2.09-2.59 (m, 2H).
실시예 32
3-인돌릴-CH 2 -(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) 3-인돌릴-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-(3-인돌릴)락트산 0.21g(1.0 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.22g(45%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500㎒; CDCl3): δ 6.57-7.80 (m, 14H), 5.24 (s, 2H), 4.59-4.83 (m, 1H), 4.19-4.51 (m, 3H), 3.69-3.99 (m, 2H), 3.03-3.36 (m, 2H), 2.31-2.56 (m, 2H).
(ii) 3-인돌릴-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 3-인돌릴-CH2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.11g(0.20 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 75㎎(80%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 420 (M+1)+
1H NMR (500㎒; D2O): δ 7.00-7.75 (m, 9H), 4.61-4.71 (m, 1H), 3.74-4.51 (m, 5H), 3.00-3.28 (m, 2H), 1.95-2.42 (m, 2H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소; δ 179.38, 176.19, 176.56, 173.06, 166.78.
실시예 33
(CH 3 ) 2 CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R)-2-히드록시이소발레르산 0.12g(1.0 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 68㎎(16%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (300㎒; CDCl3): δ 8.25-8.40 (t, NH), 7.15-7.90 (m, 9H), 5.20 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.30-4.55 (m, 2H), 4.05-4.25 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 1H), 1.65-2.75 (m, 3H), 0.70-1.05 (m, 6H).
(ii) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.068g(0.15 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 13㎎(23%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (300㎒; D2O): δ 7.45-7.80 (m, 4H), 4.85-5.25 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 0.70-1.00 (m, 6H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소; 182.37, 176.34, 175.38, 173.84, 173.26, 167.16.
실시예 34
(CH 3 ) 2 CH-(CH 2 ) 2 -(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-이소루신산 0.12g(0.88 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.15g(36%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (300㎒; CDCl3): δ 7.15-7.80 (m, 9H), 5.20 (s, 2H), 4.85-4.95 (m, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.85-4.20 (m, 3H), 2.40-2.80 (m, 2H), 1.75-2.10 (m, 1H), 1.20-1.55 (m, 2H), 0.75-1.00 (m, 6H).
(ii) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) x HOAc
표제 화합물을 (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.13g (0.27 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 0.11g(100%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (400㎒; D2O): δ 7.63-7.69 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 4.72-5.12 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 2H), 4.17-4.31 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 2.50-2.69 (m, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 1.12-1.72 (m, 3H), 0.61-0.85 (m, 6H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소; δ 176.97, 176.80, 176.61, 176.19, 173.38, 173.28, 173.17, 173.10, 166.78, 182.02.
실시예 35
Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Boc-Pro-Pab(Z) x HCl
하위표제 화합물을 Boc-Pro-OH 10.2g(47.4 밀리몰)로부터 및 H-Pab(Z) x HCl 15.9g(49.8 밀리몰)를 첨가하여, 실시예 1(ii)에 설명된 방법에 따라 21.74g(95.5%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 481 (M+1)+
1H NMR (400㎒; CD3OD): δ 8.0-7.8 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 7H), 5.17 (s, 2H), 4.6-4.15 (m, 3H), 3.6-3.35 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 3H), 1.5-1.3 (2개의 넓은 싱글렛, Boc의 로테이머, 9H).
(ii) H-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 Boc-Pro-Pab(Z) x HCl (상기 단계 (i)로부터) 실시예 3(i)에 설명된 방법에 따라 제조하고, 알칼리 추출 조작하였다.
(iii) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-히드록시만델산 0.25g(1.5 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) 0.63g(1.65 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물 51㎎(6%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 531 (M+1)+
(iv) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
표제 화합물을 Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.05g (0.094 밀리몰; 상기 단계 (iii)로부터)로부터 상기 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 30㎎(74%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 397 (M+1)+
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소; δ 175.36, 175.13, 172.92, 167.13.
실시예 36
Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3,5-디메톡시만델산 0.08g(0.38 밀리몰; 문헌[Synthesis (1974), 724]에 설명된 방법에 따라 제조됨) 및 H-Pro-Pab(Z) 0.16g(0.42 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)로부터)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 61㎎(28%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500㎒; CDCl3): δ 7.70-7.80 (t, NH), 7.08-7.50 (m, 9H), 6.30-6.50 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.25-4.70 (m, 3H), 3.60-3.80 (m, 6H), 3.35-3.55 (m, 1H), 2.95-3.25 (m, 1H), 1.70-2.25 (M, 4H).
(ii) Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.06g (0.10 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 35㎎(72%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.23-7.80 (m, 4H), 6.41-6.65 (m, 3H), 5.35-5.45 (m, 1H), 4.35-4.60 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10-3.75 (m, 5H), 1.70-2.35 (m, 4H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.28, 175.05, 174.03, 173.46, 172.80, 172.73 167.11, 166.95.
실시예 37
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-메톡시만델산 0.27g(1.5 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) 0.57g(1.5 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 158㎎(20%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 545 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.77-7.84 (m, 2H), 7.01-7.48 (m, 8H), 6.80-6.91 (m, 3H), 5.20-5.24 (m, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.30-4.72 (m, 3H), 3.68-3.79 (m, 3H), 3.38-3.57 (m, 1H), 2.91-3.17 (m, 1H), 1.68-2.31 (m, 4H).
(ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.06g (0.11 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 39㎎(75%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 41 (M+1)+, 409 (M-1)-
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.81-7.84 (m, 8H), 5.47 (s, 1H), 4.35-4.59 (m, 3H), 3.60-3.88 (m, 4H), 3.07-3.29 (m, 1H), 1.74-2.37 (m, 4H).
실시예 38
Ph(3,4-(-O-CH 2 -O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3,4-메틸렌디옥시만델산 0.20g(1.0 밀리몰; 문헌[Synthesis (1974), 724]에 설명된 방법에 따라 제조됨)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.22g(44%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒; 아세톤-d6): δ 6.68-8.12 (m, 12H), 5.94-6.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.81-5.12 (m, 6H), 2.30-2.54(m, 2H).
(ii) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.11g(0.20 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 72㎎(76%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 6.64-7.80 (m, 7H), 5.91-6.01 (m, 2H), 4.80-5.24 (m, 2H), 3.88-4.57 (m, 4H), 2.11-2.84 (m, 2H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 176.03, 175.70, 175.07, 174.82, 168.86.
실시예 39
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-4-히드록시-3-메톡시만델산 0.40g(2.0 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) 0.76g(2.0 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 132㎎(12%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 561(M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 6.62-7.84 (m, 12H), 5.20-5.25 (m, 2H), 4.15-5.08 (m, 3H), 3.42-3.84 (m, 4H), 2.91-3.25 (m, 1H), 1.66-2.37 (m, 4H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.048g (0.09밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 23㎎(55%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 427 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.72-7.83 (m, 7H), 5.42 (s, 1H), 4.38-4.68 (m, 3H), 355-4.10 (m, 4H), 3.09-3.29 (m, 1H), 1.72-2.37 (m, 4H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.12, 173.25, 167.09.
실시예 40
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-2-히드록시-2-페닐 부탄산 0.36g(2.0 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) 0.76g(2.0 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 57㎎(5%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 543 (M+1)+
1H NMR (400㎒; CDCl3): δ 7.24-7.88 (m, 14H), 5.23 (s, 2H), 4.44-4.81 (m, 3H), 2.98-3.25 (m, 2H), 1.49-2.32 (m, 6H), 0.85-0.95 (m, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.055g (0.1 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 34㎎(72%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 409 (M+1)+
1H NMR (400㎒; D2O): δ 7.33-7.82 (m, 9H), 4.38-4.60 (m, 3H), 3.19-3.71 (m, 2H), 1.54-2.34 (m, 6H), 0.73-0.90 (m, 3H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 182.05, 176.42, 175.73, 175.59, 174.70, 174.47, 167.18.
실시예 41
Ph(3,5-디Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3,5-디메틸만델산
하위표제 화합물을 3,5-디메틸벤즈알데히드 5.0g(37 밀리몰)로부터 상기 실시예 15(i)에 설명된 방법에 따라 2.8g(42%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (400㎒; CD3OD): δ 7.05 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.28 (s, 6H).
(ii) Ph(3,5-디Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3,5-디메틸만델산 0.27g(1.5 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.403g(51%)의 수율로제조하였다.
FAB-MS m/z 529 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 6.85-7.88 (m, 12H), 5.22-5.26 (m, 2H), 4.84-5.03 (m, 2H), 4.43-4.62 (m, 2H), 3.57-4.13 (m, 2H), 2.25-2.74 (m, 8H).
(iii) Ph(3,5-디Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3,5-디Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.102g(0.194 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 74㎎(84%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.76-7.82 (m, 7H), 4.80-5.27 (m, 2H), 3.87-4.62 (m, 4H), 2.20-2.87 (m, 8H).
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 182.07, 175.60, 174.49, 174.37, 173.96, 173.23, 173.09, 173.05, 172.93, 166.98, 166.90.
실시예 42
Ph(3-NH 2 )-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-니트로만델산 0.30g(1.5 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.40g(48%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 545 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.16-8.22 (m, 13H), 5.18-5.23 (m, 2H), 4.85-5.15 (m, 2H), 4.08-4.60 (m, 3H), 3.65-3.81 (m, 1H), 2.31-2.71 (m, 2H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.102g(0.19 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 0.074g(89%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 382 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.58-7.82 (m, 8H), 4.80-5.25 (m, 2H), 3.60-4.60 (m, 4H), 2.12-2.88 (m, 2H)
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 181.96, 175.27, 174.25, 173.84, 173.19, 173.01, 166.93.
실시예 43
Ph(3-NO 2 )-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
아니솔 0.030g(0.27 밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산 0.138g(0.92 밀리몰)을 Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.100g(0.18 밀리몰; 상기 실시예 42(i)을 참조) 및 CH2Cl210㎖의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, Na2CO3/aq.로 pH를 9로 조정하였다. CH2Cl2를 진공에서 제거하고, 남아있는 H2O 층을 디에틸에테르(3×5㎖)로 추출한 다음, 동결 건조시켰다. 조 생성물을 예비 RPLC시키고, 동결 건조한 후 62㎎(60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.38-8.31 (m, 8H), 4.83-5.50 (m, 2H), 4.03-4.57 (m, 4H), 2.17-2.86 (m, 2H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 181.5, 173.84, 173.39, 173.15, 173.04, 172.96, 172.80, 166.85.
실시예 44
Ph(3-NH 2 )-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3-니트로만델산 0.30g(1.5 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.75g(1.65 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.61g(73%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 560 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.26-8.23 (m, 13H), 5.20-5.28 (m, 3H), 4.33-4.73 (m, 3H), 3.46-3.68 (m, 1H), 2.92-3.14 (m, 1H), 1.79-2.33 (m, 4H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.104g (0.19 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 64㎎(76%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 396 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.74-7.82 (m, 8H), 5.34-5.40 (m, 1H), 4.35-4.58 (m, 3H), 3.09-3.78 (m, 2H), 1.75-2.35 (m, 4H)
13C-NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 182.04, 175.38, 175.18, 173.12, 173.04, 167.07.
실시예 45
Ph(3-NO 2 )-(R 또는 S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.117g(0.21 밀리몰; 상기 실시예 44(i)을 참조)로부터 상기 실시예 43에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 일부 분획을 농축하여 디아스테레오머 비가 >99:1인 23㎎(45%)의 화합물을 수득하였다.
LC-MS m/z 424 (M-1)-; 426 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.31-8.35 (m, 8H), 5.50-5.71 (m, 1H), 3.64-4.57 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 1H), 1.76-2.42 (m, 4H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.21, 173.98, 172.58, 172.18, 167.12, 166.82
(초기 분획을 농축하여 디아스테레오머 비가 >99:1인 상기 화합물의 에피머 22㎎(43%)를 수득하였다.)
실시예 46
Ph(3,4-(-O-CH 2 -O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3,4-메틸렌디옥시만델산 0.20g(1.0 밀리몰, 문헌[Synthesis (1974) 724]에 설명된 방법에 따라 제조됨) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.35g(0.91 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에설명된 방법에 따라 80㎎(16%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 559 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 6.69-7.89 (m, 12H), 5.91-6.04 (m, 2H), 4.30-5.28 (m, 2H), 3.00-3.61 (m, 6H), 1.95-2.35 (m, 4H).
(ii) Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) x HCl
표제 화합물을 Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.08g (0.14 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 1(v)에 설명된 방법에 따라 48㎎ (73%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 425 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒; D2O): δ 6.81-7.85 (m, 7H), 5.90-6.05 (m, 2H), 5.33-5.44 (m, 1H), 4.37-4.90 (m, 3H), 3.62-3.77 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 1H), 1.80-2.36 (m, 4H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.37, 175.09, 173.66, 173.08, 173.00, 167.03.
실시예 47
Ph(3,5-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3,5-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
하위표제 화합물을 (R,S)-3,5-디플루오로만델산 0.28g(1.5 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.75g(1.65 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.42g(51%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 549 (M-1)-; 551 (M+1)+
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 6.72-7.84 (m, 12H), 5.22 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.34-4.73 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 1H), 2.96-3.19 (m, 1H), 1.80-2.34 (m, 4H).
(ii) Ph(3,5-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph(3,5-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.104g (0.19 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 79㎎(88%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 415(M-1)-; 417(M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 6.86-7.80 (m, 7H), 5.50 (s, 1H), 3.58-4.72 (m, 4H), 3.19-3.32 (m, 1H), 1.80-2.37 (m, 4H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 181.87, 175.21, 174.98, 174.12, 172.57, 172.12, 171.97, 167.10, 165.24.
실시예 48
Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(OH)-CH2OH)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn
(R)-만델산 3.0g(19.7 밀리몰)을 DMF 50㎖dp 용해시키고, 탄산세슘 3.21g(9.86 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 200㎖로 희석하고, H2O-층을 EtOAc로 추출하였다. 분리시킨 후, 유기층을 NaCl/aq.로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 하위표제 화합물의 수율은 4.2g(88%)였다.
LC-MS m/z 265 (M+Na)+
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.17-4.44 (m, 10H), 5.12-5.27 (m, 3H).
(ii) Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn
석유 에테르(비점 40-60℃) 25㎖ 중 Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn 1.0g(4.13 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터) 및 산화은(I) 2.58g(11.2 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 암상태에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 0.75g(6.19 밀리몰)을 적가한 후, 산화은(I) 2.58g(11.2 밀리몰)을 2부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 증발시켜 1.143g(98%)의 하위표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.50 (m, 10H), 5.89-5.99 (m, 1H), 5.09-5.31 (m, 4H), 4.99 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn
H2O:아세톤(2:1) 10㎖ 중 Ph-(R)CH(O-CH2-CH=CH2)-C(O)OBn 0.74g(2.62 밀리몰; 단계 (ii)로부터), N-메틸모르폴린-N-옥시드 0.425g(3.15 밀리몰) 및 사산화오스뮴 0.0027g(0.01 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 피로아황산나트륨 1.5g(7.89 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 증발시켰다. 하위표제 화합물을 수율은 0.51g(62%)였다.
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.16-7.44 (m, 10H), 5.09-5.20 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.55-3.97 (m, 5H).
(iv) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn 0.51g(1.61 밀리몰; 상기 단계 (iii)으로부터)를 아세톤 20㎖에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 일수화물 0.007g(0.037 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨 0.09g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 증발시켜 하위표제 화합물0.559g(97%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.18-7.48 (m, 10H), 5.01-5.21 (m, 3H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.49-3.67 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn 0.183g(0.51 밀리몰; 상기 단계 (iv)로부터)을 에탄올 10㎖에 용해시켰다. Pd/C(5%) 0.09g을 첨가하고, 반응 혼합물을 대기압에서 1 시간 동안 수소화반응시켰다. 혼합물을 후속적으로 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 0.137g(100%)의 하위표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS m/z 265 (M-1)-
1H-NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.28-7.28 (m, 5H), 4.97 (s, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.43-3.65 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z)
하위표제 화합물을 Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-))-C(O)OH 0.165g(0.62 밀리몰; 상기 단계 (v)로부터)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 0.20g(52%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 613 (M-1)-; 615 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.22-7.88 (m, 14H), 5.22 (s, 2H), 4.87-4.95 (m, 2H), 3.40-4.54 (m, 9H), 2.36-2.76 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 6H).
(vii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab x HOAc
표제 화합물을 Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-))-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.20g(0.325 밀리몰; 상기 단계 (vi)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 179㎎(100%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 479 (M-1)-, 481 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.33-7.80 (m, 9H), 4.81-5.31 (m, 2H), 3.94-4.59 (m, 6H), 3.25-3.80 (m, 3H), 2.16-2.88 (m, 2H), 1.29-1.44 (m, 6H)
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 181.99, 173.12, 172.93, 172.18, 166.84.
(viii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab x HOAc 0.094g(0.17 밀리몰; 상기 단계 (vii)로부터)를 HOAc:H2O(4:1) 10㎖에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를H2O에 용해시키고 동결 건조시켰다. 표제 화합물의 수율은 85㎎(100%)였다.
LC-MS m/z 439 (M-1)-; 441 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒, D2O): δ 7.32-7.78 (m, 9H), 4.81-5.28 (m, 2H), 3.28-4.56 (m, 9H), 2.15-2.90 (m, 2H)
13C-NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 179.14, 172.93, 172.89, 172.51, 171.96, 166.54.
실시예 49
Ph-(R)CH(O-CH 2 -(R,S)CH(OH)-CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z)
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH 0.108g(0.4 밀리몰; 상기 실시예 48(v)을 참조) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.202g(0.46 밀리몰; 상기 실시예 35(ii)를 참조)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라, 하위표제 화합물을 0.10g(40%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 627 (M-1)-; 629 (M+1)+; 651 (M+Na)+
1H-NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.23-7.87 (m, 14H), 5.03-5.27 (m, 3H), 3.34-4.64 (m, 10H), 1.71-2.39 (m, 4H), 1.23-1.41 (m, 6H).
(ii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.100g (0.159 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라, 하위표제 화합물을 85㎎(96%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 493 (M-1)-; 495 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒, D2O): 7.30-7.82 (m, 9H). 5.22-5.38 (m, 1H), 4.32-4.62 (m, 4H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.22-3.83 (m, 5H), 1.78-2.22 (m, 4H), 1.33-1.44 (m, 6H).
13C-NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 181.47, 174.74, 173.53, 171.64, 171.50, 171.00, 170.94, 166.58.
(iii) Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab x HOAc 0.038g(0.069 밀리몰; 상기 단계 (ii)로부터)로부터 상기 실시예 48(viii)에 설명된 방법에 따라, 표제 화합물을 35㎎(98%)의 수율로 제조하였다.
LC-MS m/z 453 (M-1)-; 455 (M+1)+
1H-NMR (500 ㎒, D2O): δ 7.30-7.82 (m, 9H), 5.20-5.38 (m, 1H), 3.18-4.60 (m,10H), 1.70-2.38 (m, 4H)
13C-NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 180.26, 174.74, 173.47, 171.80, 171.26, 166.61.
실시예 50
Ph-(R 또는 S)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)-Aze-Pab x HOAc및
Ph-(S 또는 R)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH
α-히드록시트로프산 3.5g(20.35 밀리몰, 문헌[구트리(Guthrie) 등, Can. J. Chem. (1991) 69, 1904]에 설명된 방법에 따라 제조함)으로부터 상기 실시예 48(iv)에 설명된 방법과 유사하게 3.37g(74%)의 수율로 하위표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.30-7.65 (m, 5H), 4.95 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)
Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH 0.25g(1.12 밀리몰; 상기 단계 (i)로부터)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법과 유사하게 0.30g(53%)의 수율로 하위표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.90 (m, 14H), 5.22 (s, 2H), 3.70-5.10 (m, 7H), 2.15-2.75 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 6H).
(iii) Ph-(R 또는 S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc 및
Ph-(S 또는 R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
메탄올 10㎖ 중의 Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.30g(0.53 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터), 포름산 암모늄 0.30g(4.76 밀리몰), 포름산 3적 및 5% Pd/C 0.30g을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 증발시켰다. 조 생성물 0.29g을 예비 RPLC에 적용하였다. 일부 분획을 농축하여 디아스테레오머 비가 >99:1인 화합물 50A 80㎎(35%)를 수득하였다. 나머지 분획을 농축하여 디아스테레오머 비가 98:2인 화합물 50B 80 ㎎(35%)를 수득하였다.
화합물 50A:
LC-MS m/z 437 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.28-7.85 (m, 9H), 3.70-4.95 (m, 7H), 2.10-2.55 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)
화합물 50B:
LC-MS m/z 437 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.25-7.80 (m, 9H), 3.70-5.00 (m, 7H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
실시예 51
Ph-(R 또는 S)C(OH)(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl및
Ph-(S 또는 R)C(OH)(CH 2 OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
(i) Ph-(R 또는 S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
Ph-(R 또는 S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc 0.060g(0.12 밀리몰; 상기 실시예 50으로부터 수득한 화합물 50A)을 아세트산 4㎖ 중에 용해시키고 H2O 1㎖을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 진한 HCl 1㎖을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 아세트산 및 HCl을 톨루엔 및 EtOH 존재 하에 진공 중에서 제거하고 잔사를 H2O 4㎖ 중에 용해시키고 동결건조시켰다. 조 생성물을 예비 RPLC에 적용하여 표제 화합물 9㎎(16%)를 수득하였다.
LC-MS m/z 395 (M-1)-, 397 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.20-7.85 (m, 9H), 3.90-4.70 (m, 5H), 3.30-3.70 (m, 2H), 2.00-2.65 (m, 2H)
(ii) Ph-(S 또는 R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
Ph-(S 또는 R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc 0.060g(0.12 밀리몰; 상기 실시예 50으로부터 수득한 화합물 50B)으로부터 상기 단계 (i)에 설명된 방법에 따라 22㎎(40%)의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
LC-MS m/z 397 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.20-7.85 (m, 9H), 3.90-4.75 (m, 6H), 3.50-3.60 (m, 1H), 2.10-2.50 (m, 2H).
실시예 52
Ph-(R 또는 S)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)-Pro-Pab x HOAc및
Ph-(S 또는 R)C(-O-C(CH 3 ) 2 -O-CH 2 -)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z)
Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH 0.25g(1.12 밀리몰, 상기 실시예 50(i)의 참조)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물을 0.19g(32%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 585 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.95 (m, 14H), 5.25 (s, 2H), 5.10-5.20 (m,1H), 4.32-4.70 (m, 3H), 3.65-3.95 (m, 2H), 3.00-3.25 (m, 1H), 1.30-2.35 (m, 10H).
(ii) Ph-(R 또는 S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc 및
Ph-(S 또는 R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.37g(0.63밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)으로부터 상기 실시예 50(iii)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 일부 분획을 농축하여 디아스테레오머 비가 >99:1인 화합물 52A 120㎎를 수득하였다. 나머지 분획을 농축하여 디아스테레오머 비가 98:2인 화합물 52B 120㎎을 수득하였다.
화합물 52A:
LS-MS m/z 451 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.25-7.80 (m, 9H), 4.35-5.05 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
화합물 52B:
LS-MS m/z 451 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.25-7.80 (m, 9H), 4.40-5.10 (m, 4H), 3.30-3.80 (m,3H), 1.75-2.20 (m, 4H), 1.50-1.55 (m, 6H).
실시예 53
Ph-(R 또는 S)C(OH)(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl및
Ph-(S 또는 R)C(OH)(CH 2 OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Ph-(R 또는 S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Ph-(R 또는 S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc 0.060g(0.12 밀리몰, 상기 실시예 52의 화합물 52A)으로부터 상기 실시예 51(i)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 2㎎(2%)의 수율로 제조하였다.
LS-MS m/z 409 (M-1)-, 411(M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.20-7.85 (m, 9H), 4.40-4.60 (m, 3H), 4.05-4.30 (m, 1H), 2.95-3.90 (m, 3H), 1.60-2.20 (m, 4H).
(ii) Ph-(S 또는 R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Ph-(S 또는 R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc 0.060g(0.12 밀리몰, 상기 실시예 52의 화합물 52B)으로부터 상기 실시예 51(i)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 1㎎(1%)의 수율로 제조하였다.
LS-MS m/z 409 (M-1)-, 411 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.25-7.85 (m, 9H), 4.40-4.65 (m, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 3.25-3.75 (m, 3H), 1.40-2.20 (m, 4H).
실시예 54
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
(R)-(-)-2-히드록시-2-페닐프로피온산 0.20g(1.2 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.50g(1.1 밀리몰, 상기 실시예 35(ii) 참조)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물을 0.13g(22%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.18-7.87 (m, 14H), 5.25 (s, 2H), 4.37-4.61 (m, 3H), 3.03-3.19 (m, 2H), 1.50-2.17 (m, 7H).
(ii) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.13g(0.25 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)으로부터 상기 실시예 1(v)에 설명된 방법과 유사하게 표제 화합물을 94 ㎎(89%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.37-7.91 (m, 9H), 4.33-4.61 (m, 3H), 3.15-4.01 (m, 2H), 1.72-2.33 (m, 7H)
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 176.06, 175.49, 174.88, 166.90.
실시예 55
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
(S)-(+)-2-히드록시-2-페닐프로피온산 0.20g(1.2 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.50g(1.1 밀리몰, 상기 실시예 35(ii) 참조)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물을 0.19g(33%)의 수율로 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.77 (m, 14H), 5.22 (s, 2H), 4.53-4.58 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 2H), 3.13-3.38 (m, 2H), 1.53-2.04 (m, 7H).
(ii) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.12g(0.23 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)으로부터 상기 실시예 1(v)에 설명된 방법과 유사하게 표제 화합물을 80㎎(82%)의 수율로 제조하였다.
FAB-MS m/z 395 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 7.35-7.84 (m, 9H), 4.47-4.63 (m, 3H), 3.30-3.70 (m, 2H), 1.60-2.29 (m, 7H).
13C NMR (75.5 ㎒; D2O; 로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 175.58, 175.23, 174.79, 167.07.
실시예 56
Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
(R,S)-3,4-디플루오로만델산 0.20g(1.06 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.53g(1.17 밀리몰, 상기 실시예 35(ii) 참조)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물을 445㎎(76%)의 수율로 제조하였다.
LS-MS m/z 549 (M-1)-, 551 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 6.98-7.74 (m, 12H), 5.16-5.21 (m, 2H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.22-4.56 (m, 3H), 3.32-3.58 (m, 1H), 2.88-3.12 (m, 1H), 1.70-2.12 (m, 4H).
(ii) Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.175g(0.31 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)으로부터 상기 실시예 1(v)에 설명된 방법과 유사하게 표제 화합물을 127㎎(88%)의 수율로 제조하였다.
LS-MS m/z 417 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.11-7.86 (m, 7H), 5.37 (s, 1H), 4.36-5.00 (m, 4H), 3.66-3.78 (m, 1H), 1.80-2.31 (m, 4H)
13C NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 174.66, 174.40, 171.96, 171.82, 166.48.
실시예 57
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-Pab x HOAc
(i) Boc-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH3
CH2Cl220㎖ 중의 Boc-(R,S)Pic(4-히드록시)-OCH31.1g(4.25 밀리몰, 문헌[길라드(Gillard) 등, J. Org. Chem., (1996) 61, 2226]에 설명된 방법에 따라 제조함), PCC 1.8g(8.5 밀리몰) 및 분자체(분말, 3 Å) 1.0g의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 디에틸 에테르 60㎖을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc:헥산(1:1)으로 용출시키는 짧은 실리카겔 칼럼을 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 하위표제 화합물 1.0g(92%)을 수득하였다.
FAB-MS m/z 258 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 4.75-5.20 (m, 1H), 3.55-4.15 (m, 5H), 2.40-2.90 (m, 4H), 1.30-1.65 (m, 9H)
(ii) H-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH30.48g(1.87 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)을 50% CH2Cl24㎖ 중의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고, Na2CO3수용액으로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 증발시켰다. 하위표제 화합물의 수율은 0.23g(78%)이었다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 3.65-3.80 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 4H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH3
H-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH30.22g(1.4 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터) 및 Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH 0.372g(1.4 밀리몰, 문헌[하마다 등, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669)에 설명된 방법에 따라 제조함)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법과 유사하게 하위표제 화합물 288㎎(51%)를 수득하였다.
FAB-MS m/z 406 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.50 (m, 5H), 5.25-5.70 (m, 2H), 4.15-4.75 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 4H), 2.00-2.90 (m, 3H), 1.30-1.65 (m, 1H), 0.85-1.15 (m, 9H), 0.10-0.35 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-OH
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH30.28g(0.69 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터) 및 THF 10㎖ 중의 2M 수산화리튬 10㎖ 용액의 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. THF를 진공 제거하고, 잔사를 2M KHSO4로 산성화시키고(pH 2), 건조시키고(MgSO4)증발시켰다. 하위표제 화합물의 수율은 0.24g(89%)이었다.
FAB-MS m/z 392 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CDCl3): δ 7.20-7.55 (m, 5H), 5.15-5.75 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.20-3.80 (m, 1H), 2.05-3.00 (m, 4H), 1.35-1.55 (m, 1H), 0.90-1.05 (m, 9H), 0.10-0.25 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-OH 0.227g(0.58 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터)로부터 상기 실시예 1(ii)에 설명된 방법에 유사하게 하위표제 화합물 92㎎(24%)를 제조하였다.
FAB-MS m/z 657 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 6.90-7.90 (m, 14H), 5.10-5.80 (m, 4H), 3.60-4.70 (m, 3H), 2.10-3.20 (m, 4H), 1.40-1.70 (m, 1H), 0.80-1.10 (m, 9H), 0.00-0.25 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-Pab(Z) 0.09g(0.14 밀리몰, 상기 단계 (v)로부터)로부터 상기 단계 (ii)에 설명된 방법에 유사하게 하위표제 화합물 61㎎(82%)를 제조하였다.
FAB-MS m/z 543 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 6.95-7.90 (m, 14H), 5.00-5.55 (m, 4H), 3.95-4.70 (m, 2H), 3.20-3.70 (m, 2H), 1.20-2.80 (m, 4H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-옥소)-Pab(Z) 0.061g(0.11 밀리몰, 상기 단계 (vi)로부터)로부터 상기 실시예 15(iii)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물 46㎎(90%)를 제조하였다.
LS-MS m/z 407 (M-1)-, 409 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.20-7.85 (m, 9H), 5.00-5.80 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.40-4.05 (m, 2H), 1.80-3.10 (m, 4H)
실시예 58
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R 또는 S)Pic(4-메틸렌)-Pab x HOAc및
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S 또는 R)Pic(4-메틸렌)-Pab x HOAc
(i) Boc-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OCH3
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 2.68g(7.5 밀리몰)을 진공 하에 20분 동안 건조시킨 후 0℃에서 무수 THF 20㎖로 현탁시켰다. 헥산 중의 1.6N 부틸리튬 4.7㎖(7.5 밀리몰)을 적가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 Boc-(R,S)Pic(4-옥소)-OCH31.3g(5.0 밀리몰, 상기 실시예 57(i) 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하고, 분리 후에 H2O층을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 증발시켜 조생성물을 수득하고 EtOAc:헥산(30:70)으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위표제 화합물 480㎎(37%)를 수득하였다.
FAB-MS m/z 256 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 4.70-5.10 (m, 3H), 3.95-4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.10-3.10 (m, 5H), 1.35-1.60 (m, 9H).
(ii) H-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OCH30.48g(1.88 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)을 50% CH2Cl26㎖ 중의 트리플루오로아세트산으로 실온에서 40분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2중에 용해시키고 포화 Na2CO3으로 세척하고 건조시키고(K2CO3), 증발시켰다. 하위표제 화합물의 수율은 0.27g(95%)이었다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 4.70-4.85 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OCH3
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH 0.37g(1.4 밀리몰, 문헌[하마다 등, J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669]에 설명된 방법에 따라 제조함) 및 H-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OCH30.21g(1.4 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법과 유사하게 하위표제 화합물 0.283g(52%)를 수득하였다.
FAB-MS m/z 404 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.25-7.55 (m, 5H), 5.15-5.70 (m, 2H), 4.20-4.85 (m, 3H), 3.65-3.75 (m, 3H), 1.90-3.20 (m, 5H), 0.90-1.10 (m, 9H), 0.10-0.30 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OH
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OCH30.28g(0.69 밀리몰, 상기 단계 (iii)으로부터)로부터 상기 실시예 57(iv)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물 0.24g(89%)을 제조하였다.
FAB-MS m/z 390 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.15-7.50 (m, 5H), 5.15-5.95 (m, 2H), 3.55-5.00 (m, 3H), 1.75-3.25 (m, 5H), 0.85-1.05 (m, 9H), 0.10-0.25 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-OH 0.235g(0.6 밀리몰, 상기 단계 (iv)로부터) 및 H-Pab(Z) x HCl 0.211g(0.66 밀리몰)로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 유사하게 하위표제 화합물 0.124g(35%)를 제조하였다.
FAB-MS m/z 655 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.10-7.90 (m, 14H), 5.15-5.70 (m, 4H), 4.10-5.05 (m, 4H), 1.75-3.05 (m, 6H), 0.80-1.10 (m, 9H), 0.00-0.25 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-Pab(Z) 0.08g(0.12 밀리몰, 상기 단계 (v)로부터)로부터 상기 실시예 57(vi)에 설명된 방법에 유사하게 하위표제 화합물 0.06g(91%)를 제조하였다.
LS-MS m/z 541 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; CD3OD): δ 7.15-7.90 (m, 14H), 5.20-5.80 (m, 4H), 4.35-4.90 (m, 4H), 3.70-4.15 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 1H), 1.10-2.90 (m, 4H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R 또는 S)Pic(4-메틸렌)-Pab x HOAc 및
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S 또는 R)Pic(4-메틸렌)-Pab x HOAc
메탄올 5㎖ 중의 Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-Pab(Z) 0.035g (0.065 밀리몰, 상기 단계 (vi)로부터), 아세트산암모늄 0.50g(7.4 밀리몰) 및 이미다졸 0.20g(3.0 밀리몰)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 예비 RPLC에 적용하였다. 일부 분획을 농축하여 화합물 58B 1.8㎎을 수득하였다. 나머지 분획을 농축하여 화합물 58A 7㎎을 수득하였다.
화합물 58A:
LS-MS m/z 405 (M-1)-, 407 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.15-7.80 (m, 9H), 5.65-5.70 (m, 1H), 4.80-5.25 (m, 1H), 4.45-4.60 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 2H), 1.30-3.30 (m, 6H).
화합물 58B:
LS-MS m/z 407 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.30-7.80 (m, 9H), 5.45-5.75 (m, 1H), 4.80-5.20 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 3H), 3.75-3.90 (m, 1H), 1.70-3.05 (m, 6H).
실시예 59
Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-클로로만델산
3-클로로벤즈알데히드 7.03g(50 밀리몰)으로부터 상기 실시예 15(i)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물 2g(21%)의 수율로 제조하였다.
LS-MS m/z 185 (M-1)-, 370 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 7.28-7.51 (m, 4H), 5.14 (s, 1H).
(ii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
(R,S)-3-클로로만델산 0.149g(0.8 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물 0.30g(70%)을 제조하였다.
1H NMR (500 ㎒; CDCl3): δ 7.08-7.84 (m, 13H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.86-5.01 (m, 2H), 4.02-4.56 (m, 3H), 3.57-3.76 (m, 1H), 2.30-2.72 (m, 2H).
(iii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z) 0.10g(0.19 밀리몰, 상기 단계 (ii)로부터)으로부터 상기 실시예 43에 설명된 방법에 따라 표제 화합물 55㎎(63%)을 제조하였다.
LS-MS m/z 399 (M-1)-, 401 (M+1)+
1H NMR (400 ㎒; D2O): δ 7.10-7.85 (m, 8H), 4.82-5.37 (m, 2H), 3.96-4.79 (m, 4H), 2.14-2.85 (m, 2H)
13C NMR (100.6 ㎒; D2O; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및카르보닐 탄소: δ 174.00, 173.17, 172.83, 172.61, 166.59.
실시예 60
Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
(i) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
(R,S)-3-클로로-4-히드록시안델산 0.25g(1.23 밀리몰) 및 H-Pro-Pab(Z) x 2HCl 0.615g(1.35 밀리몰, 상기 실시예 35(ii) 참조)으로부터 상기 실시예 3(ii)에 설명된 방법에 따라 하위표제 화합물 382㎎(55%)을 제조하였다.
LS-MS m/z 564 (M-1)-
1H NMR (400 ㎒; CD3OD): δ 6.80-7.85 (m, 12H), 5.16-5.25 (m, 3H), 4.35-4.51 (m, 3H), 3.45-3.75 (m, 1H), 3.07-3.42 (m, 1H), 1.72-2.18 (m, 4H).
13C NMR (100.6 ㎒; CD3OD; 디아스테레오머/로테이머로 인해 복잡하게 됨) 아미딘 및 카르보닐 탄소: δ 174.62, 174.27, 173.02, 172.88, 170.41, 165.04.
(ii) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z) 0.10g(0.177 밀리몰, 상기 단계 (i)로부터), 트리플루오로아세트산 3.7㎖(48 밀리몰) 및 티오아니솔 1.04㎖(8.85 밀리몰)로부터, 상기 실시예 43에 설명된 방법과 유사하게 표제 화합물 57㎎(70%)을 제조하였다.
LS-MS m/z 431 (M+1)+
1H NMR (500 ㎒; D2O): δ 6.84-7.86 (m, 7H), 5.29-5.42 (m, 1H), 4.30-4.68 (m, 3H), 3.05-4.05 (m, 2H), 1.70-2.37 (m, 4H).
실시예 61
실시예 1 내지 60의 표제 화합물을 상기 시험 A로 시험한 결과, 이들 화합물 전부가 0.3μM 미만의 IC50TT값을 나타내는 것으로 판명되었다.
약자
aq = 수성
Aze = 아제티딘-2-카르복실산
Boc = 3급-부틸옥시카르보닐
Bn = 벤질
Bu = 부틸
Ch = 시클로헥실
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
h = 시간
HCl = 염산
HOAc = 아세트산
HOSu = N-히드록시숙신이미드
H-Dig = 1-아미디노-3-아미노에틸아제티딘
H-Dig(Z) = 3-아미노에틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)아제티딘
H-Hig = 1-아미디노-3-아미노에틸피롤리딘
H-Hig(Z) = 3-아미노에틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)피롤리딘
H-Pac = 1-아미디노-4-아미노메틸시클로헥산
H-Pac(Z) = 4-아미노메틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)시클로헥산
H-Pic = 피페콜린산
H-Pig = 1-아미디노-3-아미노메틸피페리딘
H-Pig(Z) = 3-아미노메틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)피페리딘
H-Pab = 1-아미디노-4-아미노메틸벤젠
H-Pab(Z) = 4-아미노메틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)벤젠
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Me = 메틸
Ph = 페닐
RPLC = 전상 고성능 액체 크로마토그래피
Su = 숙신이미드
TBDMS = 3급-부틸디메틸실릴
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트]
THF = 테트라히드로푸란
THP = 테트라히드로피라닐
TMS = 트리메틸실릴
WSCI = 수용성 카르보디이미드
Z = 벤질옥시카르보닐
접두어 n, s, i 및 t는 그들의 일반적인 의미: 노말, 이소, 2급 및 3급을 의미한다. 아미노산에 대한 입체화학은 달리 언급하지 않는 한 디폴트(default)(S)에 의한다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    R1은 H, 2,3-에폭시프로필, C1-6알킬(이 기는 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환되거나 종결될 수 있다) 또는 하기 화학식 Ia를 나타내거나
    <화학식 Ia>
    {상기 식에서, A1은 단일 결합 또는 C1-4알킬렌을 나타내고, Rx는 H 또는 C1-4알킬을 나타내며, 단, Rx-C-C-A1사슬내에는 6개 이하의 탄소 원자가 존재한다},
    p가 0을 나타내는 경우, R2와 함께 하기 화학식 Ib를 나타내며
    <화학식 Ib>
    {상기 식에서, Ry는 H 또는 C1-3알킬을 나타낸다};
    R2는 H, Si(Me)3, 나프틸, 인돌릴, CHR21R22또는 C1-4알킬(이 기는 하나 이상의 불소 또는 히드록시기에 의해 치환되거나 종결될 수 있다) 또는 C3-8시클로알킬 또는 페닐(이 후자의 2개의 기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, N(H)R23또는 C(O)OR24에 의해 치환될 수 있다)을 나타내거나,
    p가 0을 나타내는 경우, R1과 함께 상기 화학식 Ib를 나타내며;
    R3은 H, Si(Me)3, 나프틸, 인돌릴, CHR25R26또는 C1-6알킬(이 기는 하나 이상의 불소 또는 히드록시기에 의해 치환되거나 종결될 수 있다) 또는 C3-8시클로알킬또는 페닐(이 후자의 2개의 기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, N(H)R27또는 C(O)OR28에 의해 치환될 수 있다)를 나타내며,
    여기에서,
    R21, R22, R25및 R26은 독립적으로 시클로헥실 또는 페닐을 나타내며;
    R23및 R27은 독립적으로 H, C1-4알킬 또는 C(O)R29를 나타내며;
    R24, R28및 R29는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 H 또는 C1-4알킬을 나타내며;
    Y는 C1-4알킬, 히드록시, 메틸렌 또는 옥소에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬렌을 나타내며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내며;
    B는 하기 화학식 IVa, IVb 또는 IVc를 나타내며
    <화학식 IVa>
    <화학식 IVb>
    <화학식 IVc>
    상기 식에서,
    R5는 H, 할로 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    X1및 X2는 독립적으로 단일 결합 또는 CH2를 나타내며;
    단,
    (a) B가 화학식 IVa(여기에서, R5는 H, X1및 X2가 모두 CH2인 화학식 IVb 또는 화학식 IVc임)를 나타내고;
    n은 1을 나타내고;
    Y는 비치환 C1-3알킬렌을 나타내고;
    R4는 H를 나타내고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬을 나타내면,
    (i) q가 0을 나타내고, R3가 H를 나타내는 경우,
    (1) R2는 비치환 C1-4알킬, Si(Me)3, 나프틸, 인돌릴 또는 C3-8시클로알킬 또는 페닐(이 후자의 2개의 기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸 및 C(O)OR24에 의해 치환될 수 있다)을 나타내지 않고;
    (2) -(CH2)p-R2기는 OH에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내지 않으며;
    (ii) p가 0을 나타내고, R2가 H를 나타내는 경우,
    (1) R3는 비치환 C1-6알킬, Si(Me)3, 나프틸, 인돌릴 또는 C3-8시클로알킬 또는 페닐(이 후자의 2개의 기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸 및 C(O)OR28에 의해 치환될 수 있다)을 나타내지 않고;
    (2) -(CH2)q-R3기는 OH에 의해 치환된 C1-6알킬을 나타내지 않으며;
    (iii) R3가 H 또는 비치환 C1-6알킬을 나타내고 구조식 -C((CH2)pR2)((CH2)qR3)- 중의 탄소 원자의 총 수가 6개 이하인 경우 R2는 H 또는 비치환 C1-4알킬을 나타내지 않으며;
    (b) B는 화학식 IVa(여기에서, R5는 H 또는 F, X1및 X2중 하나는 CH2이고 X1및 X2중 다른 하나는 단일 결합 또는 CH2인 화학식 IVb, 또는 화학식 IVc임)을 나타내고;
    n은 1, 2 또는 3을 나타내고;
    Y는 비치환 C1알킬렌, 또는 C1-4알킬 또는 히드록시에 의해 N-원자에 대하여 4-위치에서 치환될 수 있는 C2알킬렌을 나타내고;
    R4는 H를 나타내고;
    R1은 H 또는 C1-4알킬을 나타내면,
    (i) -(CH2)q-R3기가 H 또는 C1-4알킬을 나타내는 경우,
    (1) -(CH2)p-R2기는 C1-8알킬을 나타내지 않고;
    (2) R2가 나프틸, 비치환 C3-8시클로알킬 또는 페닐 (이 후자의 기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 및 히드록시에 의해 치환될 수 있다)을 나타내는 경우 p는 0, 1 또는 2를 나타내지 않거나, 또는
    (ii) -(CH2)p-R2기가 H 또는 C1-4알킬을 나타내는 경우,
    (1) -(CH2)q-R3기는 C1-8알킬을 나타내지 않고;
    (2) R3가 나프틸, 비치환 C3-8시클로알킬 또는 페닐 (이 후자의 기는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 및 히드록시에 의해 치환될 수 있다)을 나타내는 경우 q는 0, 1 또는 2를 나타내지 않고;
    (c) B가 화학식 IVa, X1및 X2가 모두 CH2를 나타내는 화학식 IVb 또는 화학식 IVc를 나타내고;
    R5가 F, Cl, Br 또는 C1-4알킬로부터 선택되는 -(CH2)n-에 대하여 오르쏘-치환될 수 있는 기를 나타내고;
    n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    Y는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬렌, 또는 C1-4알킬에 의해 N-원자에 대하여 4-위치에 치환된 C3알킬렌을 나타내고;
    R4는 H를 나타내고;
    R1은 H을 나타내는 경우,
    (i) q가 0을 나타내고, R3가 H를 나타내고, p가 0 또는 1을 나타내는 경우,
    R2는 하기 (1), (2), (3) 및(또는) (4)에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내지 않고,
    (1) 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체;
    (2) 브로모, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체;
    (3) 1 또는 2개의 C(O)OR24기,
    (4) 1개의 트리플루오로메틸 또는 니트로기;
    (ii) p가 0을 나타내고, R2가 H를 나타내고, q가 0 또는 1을 나타내는 경우,
    R3는 하기 (1), (2), (3) 및(또는) (4)에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내지 않고,
    (1) 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환체;
    (2) 브로모, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체;
    (3) 1 또는 2개의 C(O)OR28기,
    (4) 1개의 트리플루오로메틸 또는 니트로기;
    (d) B가 R5가 H 또는 할로인 화학식 IVa를 나타내고;
    n은 1을 나타내고;
    Y가 비치환 C1알킬렌, C2알킬렌 (히드록시 또는 옥소에 의해 R4를 갖는 탄소 원자에 대하여 α인 탄소 원자에서 치환될 수 있다) 또는 C3알킬렌 (C1-4알킬에 의해 3- 및(또는) 4-위치에서 치환될 수 있다);
    R4는 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬을 나타내는 경우,
    (i) -(CH2)q-R3기가 H 또는 C1-4알킬을 나타내고 p는 0 또는 1을 나타내는 경우, 또는 q가 1이고 R3가 비치환 페닐을 나타내고 p가 0 또는 1을 나타내는 경우, R2는 히드록시메틸, Si(Me)3, C3-8시클로알킬 (1 내지 4개의 C1-4알킬 및(또는) 메톡시기에 의해 치환될 수 있다), 페닐 (C1-3알킬, C1-3알콕시, 플루오로, 클로로, 히드록시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다) 또는 CHR21R22를 나타내지 않거나; 또는
    (ii) -(CH2)p-R2기가 H 또는 C1-4알킬을 나타내고 q는 0 또는 1을 나타내는 경우, 또는 p가 1이고 R2가 비치환 페닐을 나타내고 q가 0 또는 1을 나타내는 경우, R3은 히드록시메틸, Si(Me)3, C3-8시클로알킬 (1 내지 4개의 C1-4알킬 및(또는) 메톡시기에 의해 치환될 수 있다), 페닐 (C1-3알킬, C1-3알콕시, 플루오로, 클로로, 히드록시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다) 또는 CHR25R26을 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, B가 화학식 IVa, IVc 또는 IVb(화학식 IVb에서, X1및 X2는 모두 CH2를 나타낸다)을 나타내는 경우, n이 1을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 화학식 IVb(여기에서, X1은 단일 결합을 나타내고, X2는 단일 결합 또는 CH2를 나타낸다)을 나타내는 경우, n이 2를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 화학식 IVa를 나타내는 경우, R5가 H를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=O)CH2또는 CH2C(=CH2)CH2를 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 CH2, (CH2)2또는 CH2C(=CH2)CH2를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 메틸, 2,3-디히드록시프로필 또는 (2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-일)메틸을 나타내는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1이 H를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0, 1 또는 2를 나타내는 화합물.
  12. 제11항 있어서, q가 0을 나타내는 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 비치환 또는 치환된 C1-4알킬,또는 비치환 또는 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2가 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C1-4알킬을 나타내는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 히드록시기가 OR1이 부착된 탄소 원자에 대해 α 위치에 있는 탄소 원자에 부착된 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R2가 H, 메틸, 히드록시메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-6알킬, 나프틸, 인돌릴, 비치환 또는 치환된 시클로헥실, 또는 비치환 또는 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 시클로헥실을 나타내는 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 모두 H를 나타내고, R3이 비치환 페닐 또는 비치환 시클로헥실을 나타내고, q가 0 또는 1을 나타내는 경우, Y가 CH2또는 CH2C(=CH2)CH2를 나타내는 화합물.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H를 나타내고, R3이 비치환 페닐 또는 비치환 시클로헥실을 나타내고, q가 0 또는 1을 나타내는 경우, R2가 메틸, 히드록시메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 시클로헥실을 나타내는 경우, R3은 하나 이상의 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에톡시 또는 프로폭시에 의해 치환되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R3이 하나 이상의 히드록시, 모노- 또는 디플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH2를 나타내는 화합물.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 IVa를 나타내는 화합물.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 α-아미노산 탄소가 S-배위인 화합물.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 모두 H를 나타내고, p가 0을 나타내고, 하기 화학식 중 α-탄소가 R-배위인 화합물.
  27. Ch-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    (Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac;
    Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(시스-4-Me)-Pab;
    Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph(3,5-디OMe)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3,5-디Me)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph(3-NO2)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph(3,4-(-O-CH2-O-))-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph(3,5-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph-(R)CH(O-CH2-(R,S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab;
    Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph(3,4-디F)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R,S)Pic(4-메틸렌)-Pab;
    Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab;
    Ph-(R,S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab;
    Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab; 또는
    Ph-(R,S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab인 화합물.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 트롬빈의 억제가 요구되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  29. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 혈전증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 혈액 응고 억제제로 사용하기 위한 제약 조성물.
  31. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 혈액 및 조직 중의 혈액 응고 과도증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  32. (a) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 커플링시키고,
    (b) 하기 화학식 VII의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    H2N-(CH2)n-B
    상기 식에서,
    p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n 및 B는 제1항에 정의한 바와 같다.
  33. 하기 화학식 XIV의 화합물.
    <화학식 XIV>
    상기 식에서,
    B1은 하기 화학식 IVd, IVe 또는 IVf를 나타내고,
    <화학식 IVd>
    <화학식 IVe>
    <화학식 IVf>
    D1및 D2는 독립적으로 H 또는 벤질옥시카르보닐을 나타내며,
    p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n, R5, X1및 X2는 제1항에 정의한 바와 같고,
    단, D1및 D2는 동시에 H를 나타내지 않는다.
  34. 제1항에 있어서, (a) 내지 (d)와 무관하게, R3가 N(H)R27및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R3가 N(H)R27및 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R3가 N(H)R27및 클로로에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  37. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    p 및 q는 독립적으로 0을 나타내고;
    R1은 H를 나타내고;
    R2는 H를 나타내고;
    R3은 페닐(이 페닐기는 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, N(H)R27또는 C(O)OR28에 의해 치환된다)를 나타내고;
    R27은 H, C1-4알킬 또는 C(O)R29를 나타내고;
    R28및 R29는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    Y는 C1-4알킬, 히드록시, 메틸렌 또는 옥소에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬렌을 나타내고;
    n은 1을 나타내며;
    B는 하기 화학식 IVa를 나타내며
    <화학식 IVa>
    상기 식에서,
    R5는 H, 할로 또는 C1-4알킬을 나타낸다.
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