KR19990076624A - 트롬빈 억제제의 프로드럭 - Google Patents

트롬빈 억제제의 프로드럭

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Abstract

본 발명은 트롬빈과 같은 트립신형 프로테아제의 억제제의 프로드럭으로서 유용하고, 특히 트롬빈의 억제를 요하는 질환 (예를 들면, 혈전증)의 치료에서 또는 항응고제로서 유용한 화학식 (I): R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2(여기에서, R1및 R2는 명세서에 정의한 의미를 갖는다)의 화합물을 제공한다.

Description

트롬빈 억제제의 프로드럭
트롬빈의 저분자량 억제제의 개발이 문헌[클래슨(Claesson), Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411]에 기재되어 있다.
블롬뵉(Blombaek) 등[J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)]은 피브리노겐 Aα 사슬에 대한 절단 부위 주위에 위치하는 아미노산 서열에 기초된 트롬빈 억제제를 보고하였다. 상기 저자들은 논의된 아미노산 서열 중에서 트리펩티드 서열 Phe-Val-Arg이 가장 효과적인 억제제일 것으로 제시하였다.
그 후, 저분자량 펩티드-기초 트롬빈 억제제는 예를 들면, 미국 특허 번호 제4,346,078호; 국제 특허 출원 제WO 93/11152호, 제WO 94/29336호, 제WO 93/18060호 및 제WO95/01168호; 및 유럽 특허 출원 제648 780호, 제468 231호, 제559 046호, 제641 779호, 제185 390호, 제526 877호, 제542 525호, 제195 212호, 제362 002호, 제364 344호, 제530 167호, 제293 881호, 제686 642호 및 제601 459호에 개시되었다.
더 최근에, 펩티드 유도체에 기초된 트롬빈 억제제가 유럽 특허 출원 제0 669 317호 및 국제 특허 출원 제WO 95/23609호, 제WO 95/35309호, 제96/25426호 및 제WO 94/29336호에 개시되었다.
특히, 후자의 출원은 펩티드 유도체 RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (여기에서, Ra는 H, 벤질 또는 C1-6알킬을 나타낸다)를 개시하고 있다.
이들 활성 화합물이 상당한 항혈전 활성을 나타내는 것으로 알려져 있지만, 경구 및 비경구 투여 후에 모두 그들의 약물동력학적 특성을 개선시키는 것이 유익할 것이다. 개선이 요구되는 약물동력학적 특성의 예는 하기의 것을 포함한다.
(a) 활성 화합물의 생체이용성에 관한 개체간 및(또는) 개체내 변화성을 감소시키기 위해, 위장관에서의 흡수를 개선시킨다.
(b) 너무 높은 농도 피크에 의해 유발된 치료 간격의 벗어남과 부작용 (예를 들면, 출혈), 및 너무 낮은 농도 피크에 의해 유발된 치료 간격의 벗어남과 부작용 (예를 들면, 혈전 형성)의 위험을 감소시키기 위해, 혈장 농도 시간 프로파일을 평평화시킨다 (즉, 투여 간격에 걸쳐 혈장 농도에서의 피크/골 비율을 감소시킨다).
(c) 활성 화합물의 작용 지속 시간을 연장시킨다.
더욱, 활성 트롬빈 억제제의 경구 및 비경구 투여는 높은 국소 농도로 인해 바람직하지 않은 국소 출혈을 (예를 들면, 장관강 또는 피하에서) 일으킬 수 있다.
마지막으로, 위장관에서 트립신 및 다른 세린 프로테아제를 또한 억제하는, 경구 투여된 활성 트롬빈 억제제는 소화 불량을 포함하여 부가의 부작용을 나타낼 수도 있다 (예를 들면, 장관강에서 트립신이 억제되는 경우).
앞서 언급한 활성 화합물의 몇몇 N-벤질옥시카르보닐 유도체가 트롬빈 억제제로서 국제 특허 출원 제WO 94/29336호에 또한 개시되어 있지만, 이들 유도체가 프로드럭으로 유용할 수 있는 것은 언급되지 않았다. 실제, 국제 특허 출원 제WO 94/29336호에서는 활성 화합물의 적합한 프로드럭을 언급하지 않았다.
본 발명자들은 경구 및(또는) 비경구 투여시 그 자체로는 불활성이지만, 체내에서 대사되어 상기 언급한 것을 포함하여 활성 트롬빈 억제제를 형성하는 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 상기 문제들을 해결할 수 있음을 발견하기에 이르렀다.
본 발명은 구체적으로 트립신-형 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적 억제제인 제약학적 활성 화합물의 제약학적으로 유용한 프로드럭, 그의 의약으로서의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 합성 경로에 관한 것이다.
혈액 응고는 지혈 과정 (즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실의 방지)과 혈전증 (즉, 때때로 혈관 폐색을 일으키는 혈관에서의 혈괴 형성) 모두에 수반되는 주요 과정이다.
응혈은 일련의 복잡한 효소 반응의 결과이다. 이러한 일련의 반응의 궁극적인 단계 중 하나는 전효소인 프로트롬빈을 활성 효소인 트롬빈으로 전환시키는 단계이다.
트롬빈은 응혈 과정에서 중심 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시켜, 혈소판 응집을 일으키고, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시키며 (이는 자발적으로 피브린 중합체로 중합한다), 팩터 XIII을 활성화시킨다 (이는 다시 중합체를 가교결합시켜 불용형 피브린을 형성시킨다). 더욱, 트롬빈은 팩터 V 및 팩터 VIII을 활성화시켜, 프로트롬빈에서 트롬빈으로의 "포지티브 피드백" 생산을 일으킨다.
혈소판 응집과 피브린의 형성 및 가교 결합을 억제함으로써, 트롬빈의 유효한 억제제는 항혈전 활성을 나타낼 것으로 기대된다. 또한, 항혈전 활성은 포지티브 피드백 기전의 효과적인 억제에 의해 강화될 것으로 기대된다.
본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염(이후, "본 발명의 화합물"로 언급함)을 제공한다.
R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
상기 식에서,
R1은 -R3또는 -A1C(O)N(R4)R5또는 -A1C(O)OR4를 나타내고;
A1은 C1-5알킬렌을 나타내며;
R2(이는 Pab-H의 아미디노 단위에서 수소 원자 중 하나를 치환함)는 OH, OC(O)R6, C(O)OR7또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내고;
R3은 H, C1-10알킬, 또는 C1-3알킬페닐 (이 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 2-나프틸을 나타내거나, R1이 -A1C(O)N(R4)R5를 나타내는 경우, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며;
R6은 C1-17알킬, 페닐 또는 2-나프틸 (이들 모두는 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고;
R7은 2-나프틸, 페닐, C1-3알킬페닐 (이 3개의 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다), 또는 C1-12알킬 (이 기는 C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고;
R8은 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R9는 2-나프틸, 페닐, C1-6알콕시 또는 C1-8알킬 (이 기는 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6아실옥시에 의해 임의로 치환된다)을 나타내며,
단, R1이 R3을 나타내고, R3이 벤질, 메틸, 에틸, n-부틸 또는 n-헥실을 나타내며, R2가 C(O)OR7을 나타내는 경우, R7은 벤질을 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물은 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 토토머 형태와 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서, 광학 이성 및(또는) 디아스테레오 이성을 나타낼 수 있다. 모든 디아스테레오 이성질체는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 통상의 기술, 예를 들면, 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하는 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 다양한 입체이성질체를 단리할 수 있다. 별법으로, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써, 또는 예를 들면, 호모키랄산을 사용하여 유도화시킨 후 통상의 수단 (예를 들면, HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피)으로 디아스테레오머 유도체를 분리함으로써, 원하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 단서 조항이 없는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 프로드럭으로서의 용도를 제공한다.
R3, R4, R5, R6, R7및 R9로 나타낼 수 있는 알킬기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있고(있거나), 산소가 개입될 수 있고(있거나), OH에 의해 치환되거나 종결될 수 있으며, 단, 상기 OH기는 sp2탄소 원자, 또는 산소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"부분 환형 알킬기"는 CH2Ch와 같은 기를 의미한다.
R8로 나타낼 수 있고, R3, R6및 R7을 치환할 수 있는 알킬기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있고(있거나), 산소가 개입될 수 있다.
R3및 R7로 나타낼 수 있는 알킬페닐기의 알킬 부분은 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다.
A1로 나타낼 수 있는 알킬렌기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다.
R9로 나타낼 수 있고, R3, R7및 R9를 치환할 수 있는 알콕시기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다.
R7및 R9를 치환할 수 있는 아실옥시기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다.
약자를 본 명세서의 끝에 나열하였다.
본 발명의 다른 태양에 따라,
(a) R1이 -A1C(O)OR4를 나타내지 않고;
(b) R4및 R5가 독립적으로 H를 나타내지 않으며;
(c) R2가 OC(O)R6을 나타내는 경우, R6이 C1-17알킬을 나타내지 않는다는 추가의 단서 조항을 갖는 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라,
(a) R1이 -A1C(O)OR4를 나타내고;
(b) R4및 R5가 독립적으로 H를 나타내며;
(c) R2가 OC(O)R6을 나타내는 경우, R6이 C1-17알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
R1이 -A1C(O)N(R4)R5를 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 A1이 C1-3알킬렌을 나타내고; R4가 H 또는 C1-6알킬을 나타내며; R5가 C1-6알킬 또는 C4-6시클로알킬을 나타내는 화합물; 또는 R4및 R5가 함께 피롤리디닐을 나타내는 화합물을 포함한다.
R1이 -A1C(O)OR4를 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 A1이 C1-5알킬렌을 나타내고, R4가 C1-6알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
R1이 R3을 나타내는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 R3이 H, C1-10알킬 (이 기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있다), 또는 C1-3알킬페닐 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있다)을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R2가 OH, OC(O)R6{여기에서, 후자의 경우, R6은 임의로 치환된 페닐 또는 C1-17알킬 (이 기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다)을 나타낸다}, C(O)OR7{여기에서, 후자의 경우, R7은 임의로 치환된 페닐, C1-12알킬 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다), 또는 C1-3알킬페닐 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있다)을 나타낸다}, 또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9{여기에서, 후자의 경우, R8은 H 또는 메틸을 나타내고, R9는 페닐 또는 C1-8알킬 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있다)을 나타낸다}을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은
R1이 H, 선형 C1-10알킬, 분지형 C3-10알킬, 부분 환형 C4-10알킬, C4-10시클로알킬, 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐, 임의로 치환된 분지형 C3알킬페닐, -A1C(O)N(R4)R5(여기에서, 후자의 경우, A1은 C1-3알킬렌을 나타내고, R4는 H 또는 C1-3알킬을 나타내며, R5는 C2-6알킬 또는 C5-6시클로알킬을 나타내거나, R4및 R5가 함께 피롤리디닐을 나타낸다), 또는 -A1C(O)OR4(여기에서, 후자의 경우, A1은 C1-5알킬렌을 나타내고, R4는 C1-4알킬을 나타낸다)을 나타내고;
R2가 OH, OC(O)R6(여기에서, 후자의 경우, R6은 임의로 치환된 페닐, 선형 C1-4알킬, 분지형 C3-4알킬 또는 시스-올레일을 나타낸다), C(O)OR7(여기에서, 후자의 경우, R7은 임의로 치환되고(되거나) 임의로 불포화된 선형 C1-4알킬, 또는 임의로 치환되고(되거나) 임의로 불포화된 분지형 C3-4알킬, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐 또는 임의로 치환된 분지형 C3알킬페닐을 나타낸다), 또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9(여기에서, 후자의 경우, R8은 H 또는 메틸을 나타내고, R9는 페닐, C5-7시클로알킬, 선형 C1-6알킬, 분지형 C3-6알킬 또는 부분 환형 C7-8알킬을 나타낸다)을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R1이 선형 C1-6알킬, C6-10시클로알킬, 또는 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐을 나타내고;
R2가 OH, OC(O)R6(여기에서, 후자의 경우, R6은 선형 C1-3알킬 또는 분지형 C3알킬을 나타낸다), C(O)OR7(여기에서, 후자의 경우, R7은 임의로 치환된 선형 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 분지형 C3-4알킬, 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐 또는 분지형 C3알킬페닐을 나타낸다), 또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9(여기에서, 후자의 경우, R8은 H를 나타내고, R9는 C5-7시클로알킬, 선형 C1-6알킬 또는 부분 환형 C7-8알킬을 나타낸다)을 나타내는 화합물을 포함한다.
R1이 R3을 나타내고, R3이 임의로 치환된 C1-3알킬페닐을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환체는 C1-6알킬 (특히, 메틸)을 포함한다.
R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 C1-12알킬을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환체는 할로겐 (특히, 클로로) 및 C1-6알콕시 (특히, 메톡시)를 포함한다.
R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 페닐을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환체는 C1-6알킬 (특히, 메틸), C1-6알콕시 (특히, 메톡시) 및 할로겐 (특히, 클로로)을 포함한다.
R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 C1-3알킬페닐을 나타내는 경우, 바람직한 임의의 치환체는 니트로를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 1 내지 68의 화합물을 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-시스-올레일;
시클로옥틸-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); 및
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
시클로옥틸-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; 및
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc를 포함한다.
제법
본 발명에 따라, 하기 제법들을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
(a) R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 상기 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 I의 화합물을 예를 들면, 실온에서 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF)의 존재하에 알콕시드 염기 (예를 들면, 알칼리 금속 알콕시드)와 반응시켜, R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
(b) R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 상기 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 I의 화합물을 예를 들면, 실온에서 적당한 염기 (예를 들면, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF 또는 EtOH)의 존재하에 히드록실아민 또는 그의 산 부가염과 반응시켜, R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
(c) 하기 화학식 II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
(상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다)의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온 내지 승온 (예를 들면, 40℃)에서 적당한 염기 (예를 들면, 탄산칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF, DMF 또는 아세토니트릴)의 존재하에 하기 화학식 III
R1O(O)C-CH2--L1
(상기 식에서, L1은 이탈기, 예를 들면, 할로겐화물 (예를 들면, 브롬화물) 또는 알킬술폰화물 (예를 들면, 트리플루오로메틸술포네이트)을 나타내고, R1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제조한다.
(d) R1이 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내고, R2가 OH 또는 C(O)OR7을 나타내는 화학식 I의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온에서 적절한 유기 용매 (예를 들면, 물 또는 MeOH)의 존재하에 적당한 염기 (예를 들면, 알칼리 금속 알콕시드 또는 수산화물)와 반응시켜, R1이 H를 나타내고, R2가 OH 또는 C(O)OR7을 나타내고, R7은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조한다.
(e) R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온에서 적당한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 DMAP) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 THF)의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물 또는 하기 화학식 V
R6C(O)-O-C(O)R6
R6C(O)Hal
(상기 식들에서, Hal은 Cl 또는 Br을 나타내고, R6은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조한다.
(f) 하기 화학식 VI
P1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
(상기 식에서, P1은 산 불안정성 에스테르 보호기 (예를 들면, tBu 또는 Bn)를 나타내고, R2는 OC(O)R6을 나타내며, R6은 상기 정의한 바와 같다)의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온에서 적절한 유기 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드)의 존재하에 적당한 산 (예를 들면, TFA)과 반응시켜, R1이 H를 나타내고, R2가 OC(O)R6을 나타내며, R6이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조한다.
(g) 하기 화학식 VII
R1aO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
(상기 식에서, R1a는 형성되는 것을 제외한 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐기, 또는 둘 중 하나의 불안정성 알킬 치환체를 나타내고, R2는 상기 정의한 바와 같다)의 대응하는 화합물을 당업계의 기술자에게 공지되어 있는 조건 하에 트란스-에스테르화시켜, R1이 R3을 나타내고, R3이 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내며, R2가 OH 또는 C(O)OR7을 나타내고, R7이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조한다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 당업계의 기술자에게 공지되어 있는 조건 하에 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
(상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다).
화학식 VI 및 VII의 화합물은 R1이 R3을 나타내고, R3이 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 예를 들면, 실온에서 적당한 커플링 시스템 (예를 들면, EDC), 적절한 염기 (예를 들면, DMAP) 및 적당한 유기 용매 (예를 들면, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴)의 존재하에 Boc-Cgl-Aze-OH와 반응시켜 제조할 수 있다.
H-Pab-R2
(상기 식에서, R2는 상기 정의한 바와 같다).
R2가 OH를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 R2가 C(O)OR7또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내는 화학식 VIII의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온에서 적당한 염기 (예를 들면, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF 또는 EtOH)의 존재하에 히드록실아민 또는 그의 산 부가염과 반응시켜 제조할 수 있다.
R2가 C(O)OR7또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H를 예를 들면, 실온 또는 그 미만의 온도에서 적당한 염기 (예를 들면, NaOH) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF)의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
L2C(O)OR2a
(상기 식에서, L2는 이탈기 (예를 들면, 할로겐 또는 페놀레이트)이고, R2a는 R7또는 -CH(R8)OC(O)R9를 나타내고, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같다).
별법으로, R2가 OC(O)R6을 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 R2가 OH를 나타내는 화학식 VIII의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온에서 적당한 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 DMAP) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 THF)의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, R2가 OC(O)R6을 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H를 예를 들면, 실온에서 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF)의 존재하에 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R6C(O)-O-O-C(O)R6
(상기 식에서, R6은 상기 정의한 바와 같다).
R2가 OH를 나타내는 화학식 VIII의 화합물은 R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 대응하는 화합물을 예를 들면, 실온에서 적절한 용매 (예를 들면, THF)의 존재하에 적당한 염기 (예를 들면, 알칼리 금속 알콕시드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 문헌에 잘 공지되어 있으며, 상기 기재한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, R2가 C(O)OR7또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내고, R7, R8및 R9가 상기 정의한 바와 같은 화학식 IX의 화합물은 H-Pab-H 또는 그의 보호된 유도체를 예를 들면, 실온 또는 그 미만의 온도에서 적당한 염기 (예를 들면, NaOH) 및 적절한 유기 용매 (예를 들면, THF)의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H는 H-Pab-H 또는 그의 보호된 유도체를 예를 들면, 화학식 VIII의 화합물에 대해 상기 설명한 바와 같이 Boc-Cgl-Aze-OH와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H는 하기 화학식 XII의 화합물을 당업계의 기술자에게 공지되어 있는 조건 하에 탈보호시켜 제조할 수 있다.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P2
(상기 식에서, P2는 Boc에 직각인 보호기를 나타낸다).
화학식 III, IV, V, X, XI 및 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 잘 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술 (예를 들면, 상기 설명한 바와 같은)을 이용하여 이용가능하다.
본 발명의 화합물을 통상의 기술을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
당업계에 기술자는 상기 기술한 방법에서, 중간체 화합물의 관능기를 보호기로 보호할 필요가 있을 수 있는 것을 이해할 것이다.
보호가 필요한 관능기는 히드록시, 아미노, 아미디노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적합한 보호기는 트리알킬실릴기 및 디아릴실릴기 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐을 포함한다. 카르복실산에 대한 적합한 보호기는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다. 아미노 및 아미디노에 대한 적합한 보호기는 t-부틸옥시카르보닐 또는 벤조일옥시 카르보닐을 포함한다. 아미디노 질소는 일보호되거나 이보호될 수 있다.
보호기는 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 이후 설명하는 바와 같은 기술에 따라 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', J W F McOmie 출판, Plenum Press (1973)] 및 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', 2판, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 자세히 설명되어 있다.
의학 및 약학 용도
본 발명의 화합물은 체내에서 대사되어 약리 활성을 갖는 화합물을 형성하므로 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약품, 및 특히 프로드럭으로서 지시된다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 그 자체로는 트롬빈에 대해 불활성이지만, 체내에서 대사되어 예를 들면, 하기 설명된 시험 부분에서 증명되는 바와 같이 트롬빈의 강력한 억제제를 형성한다.
"본 발명의 화합물은 그 자체로는 트롬빈에 대해 불활성이다"는 것은 본 발명의 화합물이 하기 시험 A에서 측정되는 바와 같이 1μM을 초과하는 IC50TT 값을 나타내는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 억제를 요하는 질환에 유용한 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 동물의 혈액 및 조직에서 혈전증 및 응고과잉증의 치료 및(또는) 예방적 처치에 모두 지시된다.
응고과잉증은 혈전 색전성 질병을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. 언급할 수 있는 혈전 색전성 질병은 팩터 V-변이(팩터 V 라이덴(Leiden))와 같은 활성화된 프로테인 C 내성, 및 안티트롬빈 III, 프로테인 C, 프로테인 S, 헤파린 코팩터 II의 선천성 또는 후천성 결핍증을 포함한다. 응고과잉증 및 혈전 색전성 질병과 관련된 것으로 알려져 있는 다른 질환은 순환혈 항인지질 항체 (루푸스성 항응고인자), 호모시스테인혈증, 헤파린 유발 색소판 감소증 및 섬유소 분해에서의 결손을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 질병들의 치료 및(또는) 예방적 처치에 모두 지시된다.
본 발명의 화합물은 또한 응고과잉증의 징후가 없는, 트롬빈이 바람직하지 않게 과도한 질환, 예를 들면, 알츠하이머 질병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료에 지시된다.
언급할 수 있는 구체적인 질병 상태는 정맥 혈전증 및 폐동맥 색전증, 동맥 혈전증 (예를 들면, 심근 경색증, 불안정성 협심증, 혈전증에 기초한 뇌졸중 및 말초 동맥 혈전증), 및 보통 심방성 세동 중에 심방으로부터 또는 경벽 심근 경색증 이후 좌심실로부터의 전신 색전증을 포함한다.
더욱, 본 발명의 화합물은 혈전용해, 경피 경관 혈관형성술(PTA) 및 관상동맥 이식 수술 이후 재폐색증(즉, 혈전증)의 방지; 미세수술 및 일반적인 혈관 수술 이후 재혈전증의 방지에서 유용성을 가질 것으로 기대된다.
추가의 적응증은 박테리아, 복합 외상, 중독 또는 다른 임의의 기전에 의해 유발된 산재성 혈관내 응혈의 치료 및(또는) 예방적 처치; 혈관 이식편, 혈관 스텐트, 혈관 카테테르, 기계적 및 생물학적 인공보철 밸브 또는 임의의 다른 의료용 장치와 같이 혈액이 체내에서 외래 표면과 접촉할 때의 항응고 처치; 및 심-폐 장치를 사용하는 심혈관 수술 동안 또는 혈관투석과 같이 혈액이 체외에서 의료용 장치에 접촉할 때의 항응고 처치를 포함한다.
응혈 과정에서의 효과에 추가로, 트롬빈은 다수의 세포 (예를 들면, 호중구, 섬유아세포, 내피 세포 및 평활근 세포)를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 특발성 및 성인 호흡 곤란 증후군, 방사선 치료 또는 화학 치료에 따른 폐 섬유증, 패혈증 쇼크, 패혈증, 부종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증 반응, 급만성 아테롬성동맥경화증, 예를 들면, 관상 동맥 질병, 뇌 동맥 질병, 말초 동맥 질병, 재관류 손상 및 경피 경관 혈관성형술 (PTA) 이후의 재협착증의 치료 및(또는) 예방적 처치에 유용할 수 있다.
트립신 및(또는) 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 추가의 태양에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 트롬빈의 억제가 요구되는 질환으로 고통받는 환자 또는 그러한 질환에 걸릴 감수성이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 요구되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 투여형 내에 유리 염기 또는 제약학적으로 허용되는 무독성 유기산 또는 무기산 부가염과 같은 프로드럭을 포함하는 제약 제제의 형태로 보통 경구, 구강, 직장, 피부, 코, 기관, 기관지, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해 투여될 것이다. 치료될 장애와 환자, 및 투여 경로에 따라, 조성물을 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 혈소판억제제 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복산 수용체 및(또는) 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사체 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP-수용체 (P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 임의의 항혈전약과 혼합하고(하거나) 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 혈전성 질병, 특히, 심근 경색증의 치료에서 조직 플라스미노겐 활성인자(천연 또는 재조합), 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 아니솔화 스트렙토키나제 플라스미노겐 활성인자 복합체(ASPAC) 및 동물 타액선 플라스미노겐 활성인자 등과 같은 혈전용해제와 추가로 혼합하고(하거나) 함께 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 태양에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
사람의 치료 처치에서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여시 약 0.001 내지 100㎎/㎏(체중)이고, 비경구 투여시 0.001 내지 50㎎/㎏(체중)이다.
본 발명의 화합물은 화학식: RaO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (여기에서, Ra는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물, 및 특히 Ra가 H인 화합물과 비교할 때, 상기 확인한 바와 같이 경구 및 비경구 투여 후에 모두 개선된 약물동력학적 특성을 가질 수 있는 점에서 유리하다.
본 발명의 화합물은 트롬빈, 트립신 및 다른 세린 프로테아제에 불활성이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 위장관 내에서 불활성으로 유지되고, 따라서, 트립신의 억제로 인한 출혈 및 소화 불량과 같은, 그 자체로서 활성인 항응고제를 경구 투여한 후 경험하게 되는 잠재적인 합병증을 피할 수 있다.
더욱, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 활성 트롬빈 억제제와 관련되고 그의 비경구 투여 후 국소 출혈을 피할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 기술분야의 공지 화합물에 비해 더 효과적이고, 독성이 적으며, 작용 시간이 더 길고, 더 넓은 활성 범위를 갖고, 부작용이 더 적고, 더 쉽게 흡수될 수 있는 점에서, 또는 공지 화합물보다 우수한 다른 유용한 약리 특성을 가질 수 있는 점에서 유리하다.
생물학적 시험
시험 A
트롬빈 응고 시간(TT)의 결정
완충액 (pH 7.4) 100㎕ 중 사람 트롬빈(T 6769, 시그마 케미칼 캄파니 (Sigma Chem Co), 1.4 NIH 단위/㎖의 최종 농도)과 억제제 용액 100㎕를 1분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 모은 정상 시트르산 처리한 사람 혈장 100㎕을 첨가하고, 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, 암멜룽(Amelung))에서 측정하였다.
응고 시간(초)을 억제제 농도에 대해 플로팅하고, 내삽법에 의해 IC50TT를 결정하였다.
IC50TT는 사람 혈장에 대한 트롬빈 응고 시간을 2배로 하는 억제제의 농도이다.
시험 B
생체외 혈장에서 트롬빈 시간의 결정
실험 1일 또는 2일 전에 경동맥으로부터 혈액을 채취하기 위한 카테테르를 장치한 의식있는 쥐에서, 본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후 트롬빈 억제를 검사하였다. 실험 당일에 에탄올:솔루톨(Solutol)TM:물 (5:5:90)에 용해시킨 본 발명의 화합물을 투여하고, 고정된 시간에 혈액 시료를 채취하여, 시트르산나트륨 용액 1부(0.13 mol/ℓ) 및 혈액 9부를 포함하는 플라스틱 튜브에 넣었다. 튜브를 원심분리하여 무혈소판 혈장을 얻었다. 이 혈장을 하기 설명하는 바와 같이 트롬빈 시간의 결정에 사용하였다.
시트르산 처리한 쥐 혈장 100㎕을 염수 용액 (0.9%) 100㎕로 희석하고, 완충액 (pH 7.4) 100㎕ 중 사람 트롬빈(T 6769, 시그마 케미칼 캄파니, 미국)을 첨가하여 혈장 응고를 개시시켰다. 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, 암멜룽, 독일)에서 측정하였다.
모은 시트르산 처리한 쥐 혈장에서의 트롬빈 시간을 염수에 용해시킨 앞서 언급한 활성 트롬빈 억제제의 공지 농도에 대해 관련시킨 표준 곡선을 사용하여, 쥐의 혈장내 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H (국제 특허 출원 제WO 94/29336호를 참조하시오)의 농도를 추정하였다.
쥐에서 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 추정된 혈장 농도를 기초로 (트롬빈 시간 연장이 앞서 언급한 화합물에 의해 유발되는 것으로 가정한다), 사다리꼴 법칙 및 데이터의 무한대 외삽을 이용하여 프로드럭을 경구 및(또는) 비경구 투여한 후의 곡선하 면적 (AUCpd)을 계산하였다.
프로드럭을 경구 또는 비경구 투여한 후 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 생체이용률을 하기와 같이 계산하였다:
상기 식에서, AUC활성,iv는 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H를 상기 설명한 바와 같이 의식있는 쥐에 정맥내 투여한 후 얻은 AUC를 나타낸다.
시험 C
생체외 뇨에서 트롬빈 시간의 결정
에탄올:솔루톨TM:물 (5:5:90)에 용해시킨 본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후 뇨에 배출된 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 양을 생체외 뇨에서 트롬빈 시간의 결정에 의해 추정하였다 (트롬빈 시간 연장이 앞서 언급한 화합물에 의해 유발되는 것으로 가정한다).
의식있는 쥐를 신진대사 케이지에 수용하고, 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후 24시간 동안 뇨 및 배설물을 별도로 수집하였다. 수집한 뇨에 대해 하기와 같이 트롬빈 시간을 결정하였다.
모은 정상 시트르산 처리한 사람 혈장 100㎕을 농축된 쥐의 뇨 또는 그의 염수 희석액과 함께 1분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 완충액 (pH 7.4) 100㎕ 중 사람 트롬빈(T 6769, 시그마 케미칼 캄파니)을 투여하여 혈장 응혈을 개시시켰다. 응고 시간을 자동화 장치(KC 10, 암멜룽)에서 측정하였다.
모은 정상 시트르산 처리한 사람 혈장에서의 트롬빈 시간을 농축된 쥐의 뇨 (또는 그의 염수 희석액)에 용해시킨 앞서 언급한 활성 트롬빈 억제제의 공지 농도에 대해 관련시킨 표준 곡선을 이용하여, 쥐의 뇨중 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 농도를 추정하였다. 24시간 동안의 쥐의 총 뇨 생산량과 뇨중의 앞서 언급한 활성 억제제의 추정 평균 농도를 곱하여, 뇨중에 배설된 활성 억제제의 양 (AMOUNTpd)을 계산할 수 있다.
프로드럭을 경구 또는 비경구 투여한 후 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 생체이용률을 하기와 같이 계산하였다:
상기 식에서, AMOUNT활성,iv는 상기 설명한 바와 같이 의식있는 쥐에 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H를 정맥내 투여한 후 뇨중에 배출된 양을 나타낸다.
시험 D
LC-MS에 의한 뇨중 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 결정
에탄올:솔루톨TM:물 (5:5:90)에 용해시킨 본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후 뇨중에 배출된 활성 트롬빈 억제제 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 양을 하기 설명하는 바와 같이 LC-MS 분석에 의해 측정하였다.
상기 방법 C에 설명한 바와 같이 동물 연구를 수행하였다. 뇨 시료를 모으고, 분석하기 전에 -20℃에서 냉동시켰다.
뇨 시료를 하기 방법에 따라 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 함량에 대해 분석하였다:
해동시킨 뇨 시료를 혼합하고, 필요한 경우 원심 분리기에서 회전시켰다. 고상 추출관(Analytichem Bond Elut. No. 1210-2059)을 메탄올 1.0㎖로 활성화시키고, 아세토니트릴:물 (50:50) 1.0㎖에 이어, 0.1% 포름산 1.0㎖으로 조건화시켰다. 작업 내부 표준품 (20μmol/ℓ) 50㎕을 각각의 추출관에 첨가하였다. 뇨 표준품에 대해, 표준 용액 50㎕을 첨가하였다. 200㎕의 시료 또는 뇨 표준품에, 블랭크 뇨를 각각의 튜브에 첨가한 후, 중력 또는 가벼운 진공에 의해 뽑아내었다. 잔류하는 뇨를 아세트산암모늄 (2밀리몰/ℓ) 1.0㎖으로 세척한 후, 아세토니트릴:아세트산암모늄 (2밀리몰/ℓ) (35:65) 1.0㎖으로 용출시켰다. 용출물을 모아, 자동시료기 바이알에 옮겨담았다. 추출물 30㎕를 LC 칼럼 (Hypersil BDS-C18; 3㎛; 75㎜×4.0㎜ 상동; Hewlett-Packard No. 79926 03-354) 상에 주입하고, 40% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산을 갖는 아세트산암모늄 완충액 (1.3밀리몰/ℓ)으로 0.75㎖/분의 속도로 용출하였다. 용출물을 나누어, 30㎕/분으로 P-E Sciex API-3 질량 분광기의 전기분무 이온원에 도입시켰다. HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H 및 HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Pro-Pab-H (내부 표준품)는 모두 1.5분 부근에 보유 시간을 가졌다. 이들의 분자 이온 ((M+H)+)을 단위 질량 분해능에서 m/z 430.2 및 444.2에서 각각 모니터하였다. 2개의 농도(이중 한 농도는 정량 한계 농도이다)에서의 뇨 표준품을 내부 표준품에 대한 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 피크 면적비에 기초한 검정에 이용하였다. 본 방법의 직선도를 0.050 내지 20μmol/ℓ에 걸쳐 확인하였다. 변동률은 1 내지 20μmol/ℓ에서 1 내지 2%였고, 0.50μmol/ℓ에서 7%였다. 정량 한계는 0.050μmol/ℓ였다.
24시간에 걸친 총 뇨 생산량과 뇨중 HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H의 측정된 농도를 곱하여, 뇨중에 배출된 활성 억제제의 양 (AMOUNTpd)을 계산할 수 있다. 이어서, 활성 트롬빈 억제제의 생체이용률을 상기 방법 C에 설명한 바와 같이 계산하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
일반적인 실험 절차
질량 스펙트럼은 전기분무 인터페이스가 장착된 피니간(Finnigan) MAT TSQ 700 트리플 4중극 질량 분광계 상에서 기록하였다.
1H NMR 및13C NMR 측정은 각각 300.13, 399.96 및 499.82㎒의1H 주파수 및 각각 75.46, 100.58 및 125.69㎒의13C 주파수에서 작동하는, 브루커(BRUKER) ACP 300 및 배리안(Varian) 유니티(UNITY) 플러스 400 및 500 분광계 상에서 수행하였다. 화학적 쉬프트는 δ 유닛에서 기록하였다.
출발 물질의 제조
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab x HCl, H-(R)Aze-Pab-Z, H-(R)Aze-Pab-Z x HCl, Bn-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab- Z, Boc-(R)Cgl-Aze-OH 및 Pab-Z x HCl을 국제 특허 출원 제WO94/29336호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
0℃의 THF (125㎖) 및 2M NaOH (70㎖; 140밀리몰) 중 Boc-(R)Cgl-Aze- Pab-H (6.1g; 13밀리몰)의 용액에 알릴 클로로포르메이트 (1.7g; 14밀리몰)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고 (100㎖), 생성된 수성상을 메틸렌 클로라이드 (3x100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜 조생성물 6.4g을 수득하여, 이를 용출매로서 EtOAc:THF:Et3N (68:29:3)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 농축시켜 5.8g (81%)의 하위 표제 화합물를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3): δ 8.19 (bt, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.32 (d, J=17㎐, 1H), 5.18 (d, J=10㎐, 1H), 5.06 (d, J=7㎐, 1H), 4.82 (bs, 1H), 4.61 (d, J=6㎐, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.60-0.90 (m, 24H).
13C NMR (125㎒; CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 172.70, 170.74, 168.02, 164.54, 155.98.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x 2TFA
0℃의 메틸렌 클로라이드 (15㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2(2.03g; 3.65밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)의 용액에 TFA (15㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 농축시켜 2.8g의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500㎒, MeOH(d4)): δ 7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.45 (d, J=17㎐, 1H), 5.33 (d, J=10㎐, 1H), 5.91-4.80 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.38 (bq, J=8㎐, 1H), 3.71 (d, J=7㎐, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.9-1.0 (m, 11H).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x 2TFA (649㎎; 0.95밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물), K2CO3(656㎎, 4.8밀리몰), 물 (0.1㎖) 및 THF (10㎖)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, THF (1㎖) 중 에틸 브로모아세테이트 (190㎎; 1.14밀리몰)를 첨가하였다. 40℃에서 4시간 동안 교반하고 주변 온도에서 14시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 용출매로서 EtOAC:THF:Et3N (68:29:3)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 244㎎ (47%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.46 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.08-5.94 (m, 1H), 5.35 (d, J=18㎐, 1H), 5.23 (d, J=11㎐, 1H), 4.93 (dd, J=6 및 9㎐, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.62-4.38 (ABX-스펙트럼의 AB 부분), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.86 (d, 1H) 2.64-2.45 (m, 2H), 2.0-1.0 (m, 17H).
13C NMR (100㎒; CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 175.33, 172.24, 170.72, 168.19, 164.35.
실시예 2
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x 2TFA (503㎎; 0.74밀리몰; 상기 실시예 1(ii)의 생성물) 및 n-프로필 브로모아세테이트 (160㎎, 0.88밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 277㎎ (68%)를 수득하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.48 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.76 (넓음, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.37 (dd, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.67 (dd, 2H), 4.49 (ABX-스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.24 (AB-시스템, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.99 (bd, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.61 (q, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 1.00 (qd, 2H), 0.90 (t, 3H).
13C-NMR (100㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.4, 172.3, 170.7, 167.9, 164.5.
실시예 3
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x 2TFA (285㎎; 0.42밀리몰; 상기 실시예 1(ii)를 참조하시오) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (96㎎, 0.50밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 93㎎ (39%)를 수득하였다.
1H NMR (500㎒, CDCl3): δ 8.50 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.07-5.97 (m, 1H), 5.36 (d, J=16㎐, 1H), 5.22 (d, J=10㎐, 1H), 4.93 (dd, J=9 및 6㎐, 1H), 4.76 (d, J=6㎐, 2H), 4.57-4.46 (m, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.19-3.08 (AB-스펙트럼, JAB=20㎐, 2H), 2.86 (d, J=8㎐, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H), 2.0-0.9 (m, 23H).
13C NMR (100㎒; CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.28, 171.53, 170.76, 167.81, 164.1.
실시예 4
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (600㎎; 1.3밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트 (150㎎; 1.4밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 240㎎ (34%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.37 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.17 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.66 (t, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.4-1.8 (m, 7H), 1.22 (s, 9H), 1.3-0.8 (m, 7H).
13C-NMR (75㎒; CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 172.6, 170.7, 167.9, 164.8, 156.0.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2HCl
EtOAc (20㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (240㎎; 0.44밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)의 용액에 0℃에서 염화수소를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켜, 백색 고체로서 225㎎ (100%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, D2O): δ 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.98 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (p, 5H), 3.90 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.0-1.65 (m, 9H), 1.39 (t, 3H), 1.4-1.1 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).
13C-NMR (75㎒; D2O) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 172.7, 169.4, 166.8, 154.3.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2HCl (160㎎; 0.31밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (52.5㎎; 0.31밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 연황색 분말로서 100㎎ (61%).
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 8.48 (bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.51 (ABX-스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.21 (AB-스펙트럼, 2H), 2.86 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.96 (bd, 2H), 1.90-1.70 (m, 12H), 1.35 (t, 3H), 1.22 (t, 6H), 1.30-0.95 (m, 2H).
13C-NMR (75㎒; CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 175.5, 172.2, 170.7, 167.6, 164.9.
실시예 5
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6.0g; 13밀리몰) 및 n-프로필 클로로포르메이트 (1.57㎖; 14밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 5.4g (76%).
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.25 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.09 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.14 (q, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (t, 1H), 2.54 (dm, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.87-1.55 (m, 8H), 1.33 (s, 9H), 1.45-1.0 (m, 4H), 0.99 (t, 3H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 172.7, 170.6, 167.8, 165.0, 155.9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (2.1g; 3.7밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 3.7g.
1H-NMR (400㎒, MeOH-d4): δ 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.56 (ABX-스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.33 (m, 4H), 3.72 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 9H), 1.4-1.1 (m, 6H), 1.02 (t, 3H).
13C-NMR (100㎒, MeOH-d4) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 172.7, 169.3, 168.0, 161.4.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (472㎎; 0.69밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (138㎎; 0.83밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 0.22㎎ (58%)를 수득하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.46 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (ABX-스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.10 (m, 6H), 3.23 (AB-스펙트럼, 2H), 2.80 (dm, 2H), 1.98 (bd, 2H), 1.74 (q, 2H), 1.63 (dd, 2H), 1.52 (m, 1), 1.21 (t, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 175.3, 172.2, 170.7, 167.6, 164.8.
실시예 6
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (365㎎; 0.53밀리몰; 상기 실시예 5(ii)를 참조하시오) 및 메틸 브로모아세테이트 (98㎎; 0.64밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 114㎎ (41%)를 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ 8.44 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (넓음, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (ABX 스펙트럼의 AB 부분), 4.12 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.01 (넓음, 1H), 1.96 (bd, 2H), 1.75 (q, 4H), 1.63 (bdd, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.3-1.1 (m, 5H), 0.99 (t, 3H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 175.3, 172.5, 170.7, 167.7, 165.0.
실시예 7
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6.0g; 13밀리몰) 및 2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (1.94g; 14밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 3.9g (52%).
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.24 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.08 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (bt, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.20 (넓음, 1H), 1.9-1.55 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.3-0.95 (m, 6H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 172.7, 170.7, 167.8, 164.6, 155.9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe (상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.89g (88%).
1H-NMR (400㎒, MeOH-d4): δ 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.85 (dd, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 7H), 1.4-1.1 (m, 6H).
13C-NMR (100㎒, MeOH-d4) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 172.7, 169.3, 168.0, 154.6.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA (487㎎; 0.69밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (138㎎; 0.83밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하여 조생성물을 수득하고, 이를 용출매로서 THF:메틸렌 클로라이드 (3:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율은 백색 고체로서 0.13㎎ (34%)이었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.46 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.21 (넓음, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.68 (t, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (넓음, 1H), 1.97 (bd, 1H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.3-1.1 (m, 6H), 1.05-0.95 (m, 2H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 175.3, 172.2, 170.7, 167.8, 164.6.
실시예 8
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA (490㎎; 0.7밀리몰; 상기 실시예 7(ii)을 참조하시오) 및 메틸 브로모아세테이트 (128㎎; 0.84밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 조생성물을 수득하고, 이를 용출매로서 THF:메틸렌 클로라이드 (3:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율은 백색 고체로서 155㎎ (41%)이었다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 8.44 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.49 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.96 (bd, 1H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.3-1.1 (m, 5H), 1.00 (q, 2H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 카르보닐 및 아미딘 신호: δ 175.2, 172.6, 170.7, 167.8, 164.5.
실시예 9
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1.01g; 2.1밀리몰) 및 n-부틸 클로로포르메이트 (0.32g; 2.4밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하였다. 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드 3부로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜, 1.0g (83%)의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.81-9.31 (bs, 1H), 8.36-8.20 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 6.78-6.43 (bs, 1H), 5.05-4.82 (m, 2H), 4.69-4.15 (m, 3H), 4.15-4.08 (m, 3H), 3.86-3.70 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 2H), 1.92-0.88 (m, 25H).
13C-NMR (125㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 172.5, 170.7, 167.9, 164.9, 156.0.
FAB-MS:(m+1) = 572(m/z)
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HCl
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (2.5g; 4.4밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 4(ii)에 기재된 절차에 따라 하위 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 2.4g (100%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, MeOH-d4): δ 7.78-7.60 (m, 2H), 4.66-4.49 (m, 2H), 0.98 (t, 2H), 4.49-4.35 (m, 3H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 1.92-1.67 (m, 8H), 1.56-1.07 (m, 8H). 양성자 중 하나의 신호는 CD3OH-신호에 의해 부분적으로 가려졌다.
13C-NMR (100㎒, MeOH-d4) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 172.7, 169.3, 167.9, 154.7.
MS (m+1) = 472(m/z).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HCl (400㎎; 0.74밀리몰) 및 에틸 브로모아세테이트 (147㎎; 0.88밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 용출매로서 메틸렌 클로라이드 및 EtOH 구배 (0.1% ⇒ 12.8%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 290㎎ (70%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.70-9.36 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07-6.73 (bs, 1H), 4.97-4.87 (dd, 1H), 4.62-4.35 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 6H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.03-0.85 (m, 22H).
13C-NMR (75㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.3, 172.3, 170.8, 167.9, 165.0
FAB-MS:(m+1) = 558(m/z).
실시예 10
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) PrlC(O)CH2CH2CH2OH
γ-부티로락톤 (4.0g; 46.5밀리몰) 및 피롤리딘 (6.6g; 92.8밀리몰)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공에서 농축시켜, 14.5g (100%)의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, MeOH-d4): δ 3.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.06-1.75 (m, 6H).
(ii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br
0℃에서 메틸렌 클로라이드 중 PrlC(O)CH2CH2CH2OH (7.2g; 45.8밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물) 및 DMAP (5.6g; 45.8밀리몰)의 혼합물에 브로모아세틸 브로마이드 (4.0㎖; 45.8밀리몰)를 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 추가의 부의 브로모아세틸 브로마이드 (1.0㎖, 11.4밀리몰) 및 DMAP (1.4g, 11.4밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 10.3g (81%)의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 4.15 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 1.98-1.83 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 2H).
(iii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(Z)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (6g; 10.4밀리몰) 및 PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br (3.5g; 12.4밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 용출매로서 헵탄:EtOAc:이소프로판올 (1:2:2)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.2g를 수득한 다음, 이를 용출매로서 0.1M NH4OAc 중 44% 아세토니트릴을 사용하는 예비 RPLC를 이용하여 정제하여, 2.64g (36%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ 9.80-9.22 (b s, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.96-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.95-4.88 (dd, 1H), 4.72-4.29 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H), 2.23 (t, 2H), 2.14-0.93 (m, 18H).
13C-NMR (125㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.3, 172.4, 170.9, 170.4, 168.2, 164.6.
FAB-MS:(m+1) = 703(m/z)
실시예 11
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) ChNHC(O)CH2OH
시클로헥실아민 (9.9g; 99.8밀리몰) 및 2,5-디옥소-1,4-디옥산 (3.0g; 25.9밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 농축시켜, 8.1g (100%)의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, MeOH-d4): δ 3.92 (s, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 5H), 1.43-1.07 (m, 5H). 양성자 중 2개의 신호는 CD3OH-신호에 의해 가려졌다.
13C-NMR (125㎒, MeOH-d4) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 174.0, 62.5, 33.7, 26.5, 26.1, 26.0. 탄소 중 하나의 신호는 CD3OD-신호에 의해 가려졌다.
(ii) ChNHC(O)CH2OOCCH2Br
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (80㎖) 중 ChNHC(O)CH2OH (8.0g; 50.9밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물) 및 DMAP (6.2g, 50.9밀리몰)의 혼합물에 브로모아세틸 브로마이드 (4.0㎖; 45.8밀리몰)를 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 추가의 부의 브로모아세틸 브로마이드 (1.0㎖, 11.4밀리몰) 및 DMAP (1.4g, 1.14밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 3부로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 10.3g (73%)의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3): δ 6.12-6.00 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H).
(iii) ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
출발 물질로서 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (6g; 10.4밀리몰) 및 ChNHC(O)CH2OOCCH2Br (3.5g; 12.4밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물)를 사용하여 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 용출매로서 헵탄:EtOAc:이소프로판올 (5:2:2)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 농축시킨 다음, 용출매로서 0.1M NH4OAc 중 50% 아세토니트릴을 사용하는 예비 RPLC로 정제하였다. 농축시키고 동결 건조시켜, 2.6g (36%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ 9.78-9.25 (bs, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 6.66 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.90-4.83 (dd, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.18-3.93 (m, 4H), 3.73-3.62 (m, 1H), (d, 1H), 3.23, 3.44 (AB, 2H), 2.87, 2.65-2.08 (m, 3H), 1.98-0.93 (m, 22H).
13C-NMR (125㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.1, 171.7, 170.7, 168.8, 166.1, 164.4.
FAB-MS:(m+1) = 703(m/z)
실시예 12
(nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
(i) (nPr)2NC(O)CH2OH
2,5-디옥소-1,4-디옥산 (2.02g; 17.4밀리몰) 및 디-n-프로필아민 (5㎖; 36.5밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 90℃에서 66시간 동안 가열하였다. 톨루엔을 첨가하고, 이어서 과량의 디-n-프로필아민과 함께 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출매로서 메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 4.18g(66%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 4.1 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 6H).
(ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Br
메틸렌 클로라이드 (15㎖) 중 (nPr)2NC(O)CH2OH (0.743g; 4.7밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물), DCC (0.951g, 4.6밀리몰) 및 브로모아세트산 (0.704g; 5.1밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 침전을 여과 제거하고, 진공에서 여액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류하여 원하는 화합물 0.66g(50%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.8-1.0 (dt, 6H).
(iii) 피발로일옥시메틸 4-니트로페닐 카르보네이트
피발산은 (7.5g; 25밀리몰) 및 요오도메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 (알렉산더(Alexander) 등, J. Med. Chem. (1988) 31, 318; 7.99g; 25밀리몰)의 혼합물을 벤젠(50㎖) 중에서 2시간 동안 환류시켰다. 벤젠을 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 하이플로를 통하여 여과하고, 용출매로서 톨루엔을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 하위 표제 화합물 4.00g(54%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 8.25 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 1.2 (s, 2H).
13C-NMR (75㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 176.77, 155.06.
(iv) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
메틸렌 클로라이드 (20㎖) 중 피발로일옥시메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 (1.18g; 4밀리몰; 상기 단계 (iii)의 생성물)의 용액을 실온에서 메틸렌 클로라이드 (20㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1.88g; 4밀리몰) 및 트리에틸아민(0.66㎖; 4.75밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 메틸렌 클로라이드를 EtOAc로 교체하고, 혼합물을 용출매로서 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 하위 표제 화합물 1.27g(50%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.5 (bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (bs, 1H), 5.0-4.8 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.3 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.7-2.4 (m, 2H), 1.9-1.45 (m, 5H), 1.45-0.8 (m, 24H).
(v) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3(327㎎; 0.52밀리몰; 상기 단계 (iv)의 생성물)을 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 및 TFA (1.2㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 다시 진공에서 제거하여 하위 표제 조생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(vi) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
상기 단계 (v)의 잔류물을 THF (5㎖) 중 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Br (150㎎; 0.53밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 K2CO3(480㎎; 3.5밀리몰)과 혼합하고, 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 예비 RPLC로 정제하여 표제 화합물 78㎎ (21%)을 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.3-9.6 (bs, 1H), 8.5 (m, 1H), 7.95-8.15 (bs, 1H), 7.85-7.95 (d, 2H), 7.2-7.3 (d, 2H), 5.8 (s, 2H), 4.8-4.9 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.0-4.4 (m, 3H), 2.8-3.4 (m, 5H), 2.2-2.7 (m, 3H), 1.75-1.3 (m, 9H), 1.3-1.0 (m, 14H), 1.0-0.7 (m, 7H).
13C-NMR (75㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 177.24, 175.30, 171.85, 170.79, 168.78, 165.82, 163.14.
실시예 13
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
용매로서 아세토니트릴 (10㎖)을 사용하여 조 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO CH2OOCC(CH3)3(0.41g; 0.65밀리몰; 상기 실시예 12(iv)를 참조하시오)로부터 상기 실시예 12(vi)에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용출매로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피시켰다. 빙초산으로부터 동결 건조시켜 표제 화합물 84㎎ (21%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.9 (bs, 1H), 8.5 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.90 (dd, 2H), 4.6-4.35 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 4), 3.2 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.7-2.45 (m, 2), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.45 (m, 5H), 1.3-0.9 (m, 18H).
13C-NMR (75㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 177.23, 175.48, 172.29, 170.80, 168.85, 163.14.
실시예 14
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
메틸렌 클로라이드 (40㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6.38g; 13.5밀리몰), 1-아세톡시에틸 4-니트로페닐 카르보네이트 [알렉산더 등, J. Med. Chem. (1988) 31, 318] (3.05g; 12밀리몰) 및 트리에틸아민(1.95㎖; 14밀리몰)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 용액을 약간 농축시키고, 수성 Na2CO3(10%)로 세척하고, 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 용출매로서 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 하위 표제 화합물 5.59g(77%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.5 (bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (q, 1H), 6.7 (bs, 1H), 5.0-4.85 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.25 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.9-1.45 (m, 11H), 1.45-0.8 (m, 12H).
13C-NMR (75㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 172.61, 170.80, 169.54, 168.91, 162.50, 156.02.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
하위 표제 조생성물을 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3(2.21g; 3.68밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 12(v)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
상기 단계 (ii)의 조 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3를 메틸렌 클로라이드 (150㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 10% Na2CO3용액으로 세척하고, 유기상을 K2CO3로 건조시키고 여과하였다. 생성된 용액에 메틸렌 클로라이드 (5㎖) 중 K2CO3(756㎎; 5.5밀리몰) 및 에틸 (O-트리플루오로메탄술포닐)-글리콜레이트 (790㎎; 3.3밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 10분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 용출매로서 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피시킨 후, HPLC시켜 표제 화합물 475㎎ (22%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CDCl3): δ 9.5 (bs, 1H), 8.3 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.85 (q, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.1-3.85 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.7-1.25 (m, 8H), 1.25-1.75 (m, 8H).
13C-NMR (75.5㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.26, 172.34, 170.81, 169.49, 168.80, 162.43.
실시예 15
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
20℃에서 THF (45㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1.0g; 2.1밀리몰) 및 Na2HPO4(18.7g; 105밀리몰)의 용액에 THF (10㎖)에 용해된 디벤조일 페록시드 (556㎎; 2.3밀리몰)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 20℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 조생성물을 예비 RPLC시켰다. 이렇게 하여 124㎎ (10%)의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ 8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.87-4.98 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.81 (t, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.968-1.28 (m, 6H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 172.7, 170.6, 163.9, 157.0, 155.9.
LC-MS: m/z 592 (M+H+), m/z 614 (M+Na+).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
메틸렌 클로라이드 (18㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (600㎎; 1.01밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)의 용액에 20℃의 TFA (6㎖)을 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 조생성물을 EtOAc:0.1M NaOH 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 수율: 백색 고체로서 480㎎ (96%).
1H-NMR (400㎒, MeOH-d4): δ 8.18 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 1H), 0.80-1.34 (m, 5H).
LC-MS: m/z 492 (M+H+), m/z 514 (M+Na+).
(iii) MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
20℃에서 아세토니트릴 (5㎖) 중 H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (480㎎; 0.97밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물), K2CO3(270㎎; 2밀리몰)의 용액에 메틸 브로모아세테이트 (177㎎; 1.16밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 예비 RPLC로 정제하여 269㎎ (49%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ 8.43 (m, 1H, NH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.93 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.65(s, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 1H).
13C-NMR (100㎒, CDCl3) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.1, 172.5, 170.6, 164.0, 157.1.
LC-MS: m/z 564 (M+H+).
실시예 16
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
THF (4.6㎖) 중 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph (260㎎; 0.46밀리몰; 상기 실시예 15(iii)을 참조하시오)의 용액에 20℃의 KOMe (1.6㎖; 0.29M; 0.46밀리몰)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 예비 RPLC시켰다. 이렇게 하여 109㎎ (52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, MeOH-d4): δ 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.31-1.10 (m, 4H), 1.04 (m, 1H).
13C-NMR (100㎒, MeOH-d4) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.9, 174.3, 172.7, 155.2.
LC-MS: m/z 460 (M+H+), m/z 482 (M+Na+).
실시예 17
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C(O)OCH(CH3)OOCCH3(184㎎; 0.31밀리몰; 상기 실시예 14(iii)을 참조하시오)의 용액에, EtOH (95%; 4.0㎖) 중 히드록실아민 염산염 (120㎎; 1.72밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.8㎖; 5.7밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을 예비 RPLC시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물 85㎎ (58%)를 수득하였다.
1H-NMR (300㎒, CD3OD): δ 7.6 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.4-4.55 (m, 2H), 4.0-4.35 (m, 4H), 3.35 (d, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.5-2.65 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H), 1.9-2.05 (m, 1H), 1.4-1.85 (m, 5H), 0.85-1.35 (m, 8H).
13C-NMR (75.5㎒, CD3OD) 아미딘 및 카르보닐 신호: δ 175.97, 173.91, 172.72, 155.23.
LC-MS:(m+1) = 474(m/z).
실시예 18
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
EtOH 중 히드록실아민 염산염 (320㎎; 4.59밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.7㎖; 12.24밀리몰)의 용액에, BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1.0g; 1.52밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조생성물을 용출매로서 0.1M NH4OAc 중 50% 아세토니트릴을 사용하는 예비 RPLC로 정제하여, 표제 화합물 0.34g(42%)를 수득하였다.
LC-MS:(m+1) = 536(m/z).
실시예 19
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (700㎎; 1.2밀리몰) 및 n-프로필 브로모아세테이트 (268㎎; 1.45밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 259㎎ (35%).
FAB-MS:(m+1) = 606(m/z)
실시예 20
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (182㎎; 0.3밀리몰, 상기 실시예 19를 참조하시오)로부터 실시예 18에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 용출매로서 0.1M NH4OAc 중 40% 아세토니트릴을 사용하는 예비 RPLC로 정제하여, 74㎎ (51%)의 원하는 화합물을 수득하였다.
LC-MS:(m+1) = 488(m/z)
실시예 21
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (590㎎; 0.7밀리몰; 하기 실시예 39를 참조하시오)로부터 실시예 18에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 110㎎ (32%).
LC-MS:(m+1) = 488(m/z).
실시예 22
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738㎎; 1.2밀리몰; 하기 실시예 37을 참조하시오)로부터 실시예 18에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 290㎎ (48%).
LC-MS:(m+1) = 502(m/z)
실시예 23
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(OH)
(i) HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
THF:물 (10:1) 중 HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (670㎎; 1.5밀리몰; 하기 실시예 28을 참조하시오), (Boc)2O (654㎎; 3밀리몰) 및 DMAP (92㎎; 0.75밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 예비 RPLC로 정제하였다. 동결 건조시켜 112㎎ (12%)의 하위 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS:(m-1) = 643(m/z).
(ii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
아세토니트릴 (5㎖) 중 HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc (100㎎; 0.15밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물), (nPr)2NCOCH2OH (27㎎; 0.17밀리몰; 상기 실시예 12(i)를 참조하시오), EDC (40㎎; 0.21밀리몰) 및 DMAP (10㎎; 0.075밀리몰)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 예비 RPLC로 정제하고 동결 건조시켜 하위 표제 화합물 21㎎ (18%)를 수득하였다.
LC-MS:(m-1) = 787(m/z).
(iii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
TFA:메틸렌 클로라이드 (1:1) 중 (nPr)2NCOCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O -Boc (20㎎; 0.025밀리몰)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결 건조시켜 표제 화합물 5㎎ (34%)를 수득하였다.
LC-MS:(m+1) = 587(m/z).
실시예 24
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (118㎎; 0.17밀리몰, 상기 실시예 11(iii)을 참조하시오)로부터 실시예 18에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.8㎎.
LC-MS:(m+1) = 585(m/z).
실시예 25
MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
MeNHCOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (81㎎; 0.12밀리몰, 하기 실시예 36을 참조하시오)로부터 실시예 18에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 10㎎ (16%).
LC-MS:(m+1) = 517(m/z).
실시예 26
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
(i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
프로판산 무수물 대신 아세트산 무수물을 사용하여 하기 실시예 27(단계 (i), (ii) 및 (iii))에 기재된 방법과 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다.
LC-MS:(m+1) = 430(m/z).
(ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (370㎎; 0.6밀리몰) 및 에틸 브로모아세테이트 (105㎎; 0.63밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 67㎎ (22%).
LC-MS:(m+1) = 516(m/z).
실시예 27
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
EtOH 중 히드록실아민 염산염 및 트리에틸아민의 용액에 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1.0g; 1.52밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조생성물을 예비 RPLC로 정제하였다.
LC-MS:(m+1) = 488(m/z).
(ii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (500㎎; 0.91밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물) 및 프로판산 무수물(3.5㎖)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 조생성물을 용출매로서 0.1M NH4OAc 중 50% 아세토니트릴을 사용하는 예비 RPLC로 정제하여, 266㎎ (54%)의 하위 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS:(m+1) = 544(m/z).
(iii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et (238㎎; 0.44밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물)로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 290㎎ (100%).
LC-MS:(m+1) = 444(m/z).
(iv) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
0℃의 메틸렌 클로라이드 (6㎖) 중 H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCEt (300㎎; 0.45밀리몰; 상기 단계 (iii)의 생성물) 및 K2CO3(308㎎; 2.23밀리몰)의 용액에 EtOOCCH2OSO2CF3(105㎎; 0.45밀리몰, 트리플릭산 무수물 및 에틸 글리콜레이트로부터 제조됨)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물, 시트르산 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 조생성물을 용출매로서 0.1M NH4OAc 중 45% 아세토니트릴을 사용하는 예비 RPLC로 정제하여, 표제 화합물 63㎎ (27%)을 수득하였다.
LC-MS:(m+1) = 530(m/z).
실시예 28
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(i) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (250㎎; 0.5밀리몰; 상기 실시예 15(ii)를 참조하시오) 및 t-부틸브로모아세테이트 (119㎎; 0.6밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 211㎎ (69%).
LC-MS:(m+1) = 606(m/z).
(ii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (233㎎; 0.3밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 65㎎ (37%).
LC-MS:(m+1) = 550(m/z).
(iii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
THF (10㎖) 및 메탄올 (1.5㎖) 중 HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OOCPh (60㎎; 0.1밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 KOMe (0.2M; 0.2밀리몰)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 아세토니트릴로부터 동결 건조시켜 28㎎ (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS:(m+1) = 446(m/z).
실시예 29
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-시스-올레일
(i) tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z
THF (30㎖) 중 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1.7g, 2.8밀리몰; 하기 실시예 37을 참조하시오), (Boc)2O (672㎎; 3.08밀리몰) 및 DMAP (68㎎; 0.56밀리몰)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 부가의 (Boc)2O (305㎎; 1.4밀리몰)을 5℃에서 첨가하였다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 예비 RPLC로 정제하여, 원하는 화합물 587㎎ (30%)를 수득하였다.
EC-MS:(m+1) = 720(m/z).
(ii) tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH
tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z (580㎎; 0.8밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 18에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 341㎎ (71%).
EC-MS:(m+1) = 602(m/z).
(iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-시스-올레일
메틸렌 클로라이드 중 tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH (340㎎; 0.56밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물), 시스-올레일클로라이드 (170㎎; 0.56밀리몰) 및 트리에틸아민 (62㎎; 0.61밀리몰)의 용액을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 예비 RPLC로 정제하여, 326㎎ (67%)의 하위 표제 화합물을 수득하였다.
EC-MS:(m+1) = 867(m/z).
(iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-시스-올레일
tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-시스-올레일 (223㎎; 0.25밀리몰; 상기 단계 (iii)의 생성물)으로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
EC-MS:(m+1) = 710(m/z).
실시예 30
시클로옥틸-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) 시클로옥틸-브로모아세테이트
시클로옥탄올 (1.3g; 10밀리몰) 및 DMAP (0.3g)을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 브롬아세틸 클로라이드 (1㎖; 12밀리몰)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 Na2CO3(2M) 및 HCl (1M)로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고 석유 에테르:메틸렌 클로라이드 (50:50)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 1.8g (72%)의 하위 표제 화합물을 수득하였다.
(ii) 시클로옥틸-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (703㎎; 1.2밀리몰) 및 시클로옥틸 브로모아세테이트 (363㎎; 1.46밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 379㎎ (46%).
FAB-MS:(m+1) = 674(m/z).
실시예 31
tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (2.5g; 4.3밀리몰) 및 3급부틸메틸 브로모아세테이트 (1.08g; 5.2밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.87g (69%).
FAB-MS:(m+1) = 634(m/z).
실시예 32
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) 메틸벤질 브로모아세테이트
2-메틸벤질알코올 (5g; 41밀리몰) 및 브롬아세틸 클로라이드 (12.6g; 80밀리몰)로부터 실시예 30(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 8.2g (82%).
(ii) (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (580㎎; 1밀리몰) 및 2-메틸벤질 브로모아세테이트 (290㎎; 1.2밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 30㎎ (4.5%).
LC-MS:(m+1) = 668(m/z).
실시예 33
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
트리에틸아민 (474㎕) 및 메틸렌 클로라이드 (3㎖) 중 BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1.41g; 1.7밀리몰) 및 시클로헥실 메틸알코올 (6㎖)의 용액을 4일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 후처리하여 조생성물을 수득하고, 이를 용출매로서 메틸렌 클로라이드:메탄올 (95:5)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 801㎎ (71%)를 수득하였다.
FAB-MS:(m+1) = 660(m/z).
실시예 34
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) 시클로헥실 브로모아세테이트
시클로헥산올 (1g; 10밀리몰) 및 브롬아세틸클로라이드 (1㎖; 12밀리몰)로부터 실시예 32(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다.
(ii) ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (2.5g; 4.32밀리몰) 및 시클로헥실 브로모아세테이트 (1.5g; 5.2밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.7g (60%).
FAB-MS:(m+1) = 646(m/z).
실시예 35
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) 2-페닐-2-프로필 브로모아세테이트
2-페닐-2-프로판올 (3g; 22밀리몰) 및 브롬아세틸클로라이드 (4.16g, 26밀리몰)로부터 실시예 30(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.2g (44%).
(ii) PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (1.2g; 2.2밀리몰) 및 2-페닐-2-프로필 브로모아세테이트 (640㎎; 2.5밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.3g (86%).
1H-NMR (500㎒, CDCl3) δ 9.3 (br s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.30-7.05 (m, 10H 또는 11H), 5.15 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.40-4.30 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 3.95 (q, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.27-3.19 (AB-스펙트럼, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.43 (q, 2H), 1.93 (br d, 1H), 1.75-1.60 (m, 9H 또는 10H), 1.54 (d, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.25-1.0 (m, 4H), 0.92 (q, 1H).
실시예 36
MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (1.0g; 1.7밀리몰) 및 MeNHCOCH2OOCCH2Br (440㎎; 2밀리몰; 상기 실시예 11(단계 (i), (ii) 및 (iii))에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조함)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 수율 380㎎ (35%).
FAB-MS:(m+1) = 635(m/z).
실시예 37
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCl (500㎎; 1.0밀리몰) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (231㎎; 1.2밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 420㎎ (69%).
LC-MS:(m+1) = 620(m/z).
실시예 38
(Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (787㎎; 1.4밀리몰) 및 2,3-디메틸-2-부틸 브로모아세테이트 (364㎎; 1.63밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 590㎎ (67%).
FAB-MS:(m+1) = 648(m/z).
실시예 39
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (700㎎; 1.2밀리몰) 및 이소프로필 브로모아세테이트 (262㎎; 1.5밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 225㎎ (31%).
FAB-MS:(m+1) = 606(m/z).
실시예 40
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H 및 4-메톡시페닐 클로로포르메이트로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다.
FAB-MS:(m+1) = 622(m/z).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) x 2HCl
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 4(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다.
(iii) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) x 2HCl (85㎎; 0.16밀리몰; 상기 단계 (iii)의 생성물) 및 벤질 브로모아세테이트 (90㎎; 0.2밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 60㎎ (56%).
FAB-MS:(m+1) = 670(m/z).
실시예 41
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (554㎎; 0.64밀리몰; 상기 실시예 40(ii)를 참조하시오) 및 시클로헥실메틸 브로모아세테이트 (165㎎; 0.7밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 34㎎ (8%).
FAB-MS:(m+1) = 676(m/z).
실시예 42
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (522㎎; 1밀리몰; 상기 실시예 40(ii)를 참조하시오) 및 2-(메틸)벤질 브로모아세테이트 (365㎎; 1.5밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 158㎎ (23%).
LC-MS:(m+1) = 684(m/z).
실시예 43
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab (1.96g; 4.56밀리몰) 및 4-톨릴-클로로포르메이트 (850㎎; 4.99밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.39g (55%).
FAB-MS:(m+1) = 606(m/z).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (388㎎; 0.64밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 4(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 293㎎ (91%).
FAB-MS:(m+1) = 506(m/z).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (288㎎; 0.6밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (114㎎; 0.7밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 81㎎ (24%).
FAB-MS:(m+1) = 592(m/z).
실시예 44
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (272㎎; 0.54밀리몰; 상기 실시예 43(ii)를 참조하시오) 및 벤질 브로모아세테이트 (147㎎; 0.6밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 107㎎ (31%).
FAB-MS:(m+1) = 654(m/z).
실시예 45
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HCl (400㎎; 0.74밀리몰; 상기 실시예 9(ii)를 참조하시오) 및 벤질 브로모아세테이트 (210㎎; 0.88밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 220㎎ (48%).
FAB-MS:(m+1) = 620(m/z).
실시예 46
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x 2TFA (456㎎; 0.67밀리몰; 상기 실시예 1(ii)를 참조하시오) 및 이소프로필 브로모아세테이트 (145㎎; 0.8밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 294㎎ (79%).
FAB-MS:(m+1) = 556(m/z).
실시예 47
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
(i) Boc-Pab-COO-iBu
메틸렌 클로라이드 (10㎖) 중 Boc-Pab-H(500㎎; 2.0밀리몰; Pab-Z와 (Boc)2O로부터 제조한 (Boc-Pab-Z를 형성함) 후, Pd/C 상에서 수소첨가 반응시킴) 및 트리에틸아민 (400㎎; 4.0밀리몰)의 용액에 0℃의 i-부틸 클로로포르메이트 (270㎎; 2.2밀리몰)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 하위 표제 화합물 530㎎ (76%)을 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3) δ 9.5 (bs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.6 (bs, 1H), 5.0 (bs, 1H), 4.33 (bd, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, 6H).
(ii) H-Pab-COO-iBu x 2HCl
Boc-Pab-COO-iBu (520㎎; 1.5밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 4(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 430㎎ (88%).
1H-NMR (500㎒, MeOD) δ 7.89 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.02 (d, 6H).
(iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
아세토니트릴 (20㎖) 중 Boc-(R)Cgl-Aze-OH (480㎎; 1.4밀리몰), H-Pab-COO-iBu x 2HCl (430㎎; 1.3밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 DMAP (650㎎; 5.3밀리몰)의 용액에 EDC (270㎎; 1.4밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물 및 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 NaHCO3(수성)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시킨 후, 용출매로서 EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 하위 표제 화합물 510㎎ (52%)를 수득하였다.
(iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HCl
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu(500㎎; 0.88밀리몰; 상기 단계 (iii)의 생성물)로부터 실시예 4(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 360㎎ (87%).
(v) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HCl (290㎎; 0.53밀리몰; 상기 단계 (iv)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (110㎎; 0.64밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 140㎎ (47%).
FAB-MS:(m+1) = 558(m/z).
실시예 48
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (902㎎; 1.3밀리몰; 상기 실시예 5(ii)를 참조하시오) 및 벤질 브로모아세테이트 (362㎎; 1.6밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 199㎎ (25%).
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.43 (bs, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 7H), 5.05 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H), 4.56-4.39 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.98-3.91 (q, 1H), 3.33-3.22 (AB-스펙트럼, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.65-0.94 (m, 19H).
실시예 49
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
(i) EtSCOOCH2OOCCh
메틸렌 클로라이드 중 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (15.6g, 45.6밀리몰) 및 시클록헥산 카르복실산 (5.85g, 46밀리몰)의 용액에 0℃의 NaOH (9.1㎖, 10M; 68밀리몰)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 톨루엔에 용해시키고 농축시킨 다음, THF 중에 용해시켜 [Bu4N]+[OOCCh]-을 수득하였다. EtSCOOCH2Cl (4g; 25.9밀리몰; 문헌[포크만(Falkmann) 및 룬트(Lund), J. Synthesis, (1990), 1159]을 참조하시오)을 실온에서 [Bu4N]+[OOCCh]-의 THF 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2.57g (40%)의 하위 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400㎒, CDCl3) 특징적인 피크 δ 5.80 (s, 2H, O-CH2-O), 2.85 (q, 2H, CH2-S).
(ii) ClCOOCH2OOCCh
EtSCOOCH2OOCCh (2.9g; 11.8밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)에 0℃의 SO2Cl2(3.18g; 23.6밀리몰)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 원하는 화합물 1.82g (70%)를 수득하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3) 특징적인 피크 δ 5.82 (s, 2H, O-CH2-O).
(iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (750㎎; 1.59밀리몰) 및 ClCOOCH2OOCCh (460㎎; 2.1밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 예비 RPLC로 정제하였다. 수율 335㎎ (9%).
FAB-MS:(m+1) = 656(m/z)
(iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh x 2TFA
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh(상기 단계 (iii)의 생성물)로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다.
(v) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh x 2TFA (193㎎; 0.35밀리몰; 상기 단계 (iv)의 생성물) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (83㎎; 0.35밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 87㎎ (39%).
1H-NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.48 (t br, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.95 (dd, 1H), 4.15-4.39 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.18-4.05 (m, 5H), 3.26-3.17 (AB-스펙트럼, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.75-0.95 (m, 29H).
실시예 50
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch
시클로헥산 카르복실산 대신 시클로헥실 아세트산을 출발 물질로 사용하여 상기 실시예 49에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 74㎎ (17%).
FAB-MS:(m+1) = 656(m/z).
실시예 51
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh
EtSCOOCH2Cl 대신 EtSCOOCH(CH3)Cl (문헌[포크만 등, J. Synthesis, (1990), 1159]에 기재된 절차를 이용하여 ClCOCH(CH3)Cl 및 EtSH로부터 제조함)을 출발 물질로 사용하여 상기 실시예 49에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 70㎎ (23%).
FAB-MS:(m+1) = 650(m/z).
실시예 52
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh
시클로헥산 카르복실산 대신 벤조산을 사용하여 상기 실시예 49에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 50㎎ (39%).
1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ 9.73-9.25 (s br, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60-7.10 (m, 6H), 6.10 (s, 2H), 4.96-4.84 (dd, 1H), 4.62-4.30 (ABX, 2H), 4.20-3.93 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.73-2.41 (m, 2H), 2.41-0.87 (m, 15H).
13C-NMR (300㎒, CDCl3, 아미딘 및 카르보닐 탄소) δ 163.1, 165.3, 169.0, 170.8, 172.3, 175.5.
실시예 53
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OC(O)CH3(108㎎; 0.21밀리몰; 상기 실시예 14(ii)를 참조하시오) 및 벤질 브로모아세테이트 (36㎕; 0.23밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 41㎎ (30%).
FAB-MS:(m+1) = 650(m/z).
실시예 54
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
(i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA
아세톡시메틸 4-니트로페닐카르보네이트 (피발산은 대신 아세트산은을 사용하여 실시예 12(iii)에 기재된 방법과 유사하게 제조함)를 이용하여 상기 실시예 14(단계 (i) 및 (ii))에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하여 하위 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA (0.83밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.2밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 286㎎.
FAB-MS:(m+1) = 574(m/z).
실시예 55
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA (0.313밀리몰; 상기 실시예 54(i)을 참조하시오) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (73㎎; 0.376밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 156㎎ (83%).
FAB-MS:(m+1) = 602(m/z).
실시예 56
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu (379㎎; 0.71밀리몰; 상기 실시예 12(v)를 참조하시오) 및 벤질 브로모아세테이트 (135㎕; 0.85밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 146㎎ (30%).
FAB-MS:(m+1) = 678(m/z).
실시예 57
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1.0g; 2.12밀리몰), 2M NaOH (11.7㎖) 및 트리클로로에틸 클로로포르메이트 (494㎎; 2.33밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.08g (79%).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3(1.04g; 1.607밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.43g (99%).
1H-NMR: (500㎒, CD3OD) δ 7.79 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.63-4.52 (q, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.88-1.10 (m, 14H).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3(400㎎; 0.52밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 에틸 브로모아세테이트 (95㎎; 0.57밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 8㎎ (23%).
1H-NMR: (500㎒, CDCl3) δ 8.47 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.48 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.58-4.39 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 4.87 (d, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.10-0.95 (m, 16H).
실시예 58
MeOOC-C(=CEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) MeOOC-C(=CH)C(OH)Et
프로피온알데히드 (10.1g; 0.174 몰)을 메틸 아크릴레이트 (10g; 0.116 몰) 및 1,4-디아조비시클로[2,2,2]옥탄 (1.3g; 0.0116 몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150㎖)을 첨가하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켜, 원하는 화합물을 수득하였다. 수율 15.5g (93%).
1H-NMR: (400㎒, CDCl3) δ 6.24 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (bs, 1H), 1.69 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
(ii) MeOOC-C(=CEt)CH2Br
HBr (6.5㎖, ∼48%)을 0℃의 MeOOC-C(=CH)C(OH)Et (3g; 20.8밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)에 적가하였다. 5분 후, H2SO4(진한; 6㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 상부의 상을 에테르로 희석하였다. 에테르상을 물 및 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4및 목탄) 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.7g (40%).
1H-NMR: (400㎒, CDCl3) δ 6.97 (t, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
(iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (2.1g; 3.6밀리몰) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (780㎎; 4.0밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.73g (78%).
(iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
메틸렌 클로라이드 중 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (상기 단계 (iii)의 생성물) 및 TFA의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 HCl (진한; 10당량)로부터 동결 건조시켰다
(v) MeOOC-C(=CEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (263㎎; 0.41밀리몰; 상기 단계 (iv)의 생성물), NaOH (1M; 1.239㎖; 1.239밀리몰) 및 물(4㎖)의 용액을 동결 건조시켰다. DMF (5㎖)을 첨가한 후, 0℃의 Me-OOC-C(=CEt)CH2Br (103㎎; 0.496밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 톨루엔 (5㎖)로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 용출매로서 EtOAc:메탄올 (95:5)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 95㎎ (33%).
FAB-MS:(m+1) = 690(m/z)
실시예 59
MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
(i) MenOOCCH2Br
MenOH (10밀리몰) 및 브로모아세틸 클로라이드 (12밀리몰)로부터 상기 실시예 30(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.5g (54%).
(ii) MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Ph(4-OMe) (521㎎; 1밀리몰; 상기 실시예 40(ii)를 참조하시오) 및 MenOOCCH2Br (416㎎; 1.5밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 36㎎ (5%)
FAB-MS:(m+1) = 718(m/z).
실시예 60
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (575㎎; 0.837밀리몰; 상기 실시예 5(ii)를 참조하시오) 및 t-부틸 브로모아세테이트 (196㎎; 1.01밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 110㎎ (23%)
LC-MS:(m+1) = 572(m/z).
실시예 61
MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (0.7g; 1.21밀리몰) 및 MenOOCCH2Br (0.4g; 1.45밀리몰; 상기 실시예 59(i)를 참조하시오)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 0.33g (38%).
FAB-MS:(m+1) = 702(m/z).
실시예 62
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1.03g; 2.18밀리몰), 2M NaOH (24㎖) 및 4-NO2-벤질 클로로포르메이트 (518㎎; 2.4밀리몰)로부터 실시예 1(i)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.32g (93%).
FAB-MS:(m+1) = 651(m/z).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (1.32㎎; 2.03밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 4(ii)에 기재된 절차와 유사하게 하위 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.0g (79%).
FAB-MS:(m+1) = 551(m/z).
(iii) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (0.5g; 0.80밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물) 및 벤질 브로모아세테이트 (220㎎; 0.90밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
FAB-MS:(m+1) = 699(m/z)
실시예 63
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Bn(4-NO2)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (211㎎; 0.38밀리몰; 상기 실시예 62(ii)를 참조하시오) 및 에틸 브로모아세테이트 (47㎕; 0.42밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 44㎎ (18%).
1H-NMR: (300㎒, CDCl3) δ 9.55 (bs, 1H), 8.50 (bt, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (bs, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.65-4.40 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.18-4.04 (m, 5H), 3.27-3.15 (AB-스펙트럼, 2H), 2.87 (d, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.00-0.95 (m, 16H).
실시예 64
PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(i) PrlC(O)CH2OH
2,5-디옥소-1,4-디옥산 (2.0g; 17밀리몰) 및 피롤리딘 (8㎖; 97밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 과잉의 피롤리딘을 증발 제거하였다. 수율 4.4g (99%).
FAB-MS:(m+1) = 130(m/z)
(ii) PrlC(O)CH2OOCCH2Br
DMF (15㎖) 중 PrlC(O)CH2OH (0.4g; 3.1밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)의 용액에 0℃의 브로모아세틸 브로마이드 (0.63g; 3.1밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 브로모아세틸 브로마이드 (0.63g; 3.1밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고 농축시켰다. 수율 320㎎ (41%).
FAB-MS:(m+1) = 252(m/z).
(iii) PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (580㎎; 1밀리몰) 및 PrlC(O)CH2OOCCH2Br (300㎎; 1.2밀리몰; 상기 단계 (ii)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 400㎎ (60%).
FAB-MS:(m+1) = 675(m/z).
1H-NMR: (500㎒, CDCl3) δ 9.66-9.42 (bs, 1H), 8.64-8.56 (m, 1H), 8.03-7.93 (d, 2H), 7.89-7.66 (bs, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.98-4.92 (dd, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.62, 4.58 (AB 스펙트럼, 2H), 4.26-4.05 (m, 3H), 3.47-3.16 (m, 6H), 2.95 (d, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 16H).
실시예 65
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (500㎎; 0.80밀리몰; 상기 실시예 62(ii)를 참조하시오) 및 2-(메틸)벤질 브로모아세테이트 (234㎎; 0.96밀리몰; 상기 실시예 32(i)를 참조하시오)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 528㎎ (92%).
1H-NMR: (400㎒, CDCl3) δ 9.34 (bs, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.81 (dd, 1H), 4.45-4.34 (ABX 스펙트럼의 AB 부분, 2H), 4.04-3.97 (q, 1H), 3.93-3.86 (q, 1H), 3.27-3.17 (AB 스펙트럼, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.84 (bd, 1H), 1.71-1.39 (m, 5H), 1.19-0.84 (m, 4H).
실시예 66
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (305㎎; 0.69밀리몰; 상기 실시예 4(ii)를 참조하시오) 및 메틸 브로모아세테이트 (126㎎; 0.83밀리몰)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 188㎎ (53%).
LC-MS:(m+1) = 516(m/z).
실시예 67
(nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
(i) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl
(nPr)2NC(O)CH2OH (244㎎; 1.53밀리몰; 상기 실시예 12(i)를 참조하시오) 및 브로모아세틸 클로라이드 (270㎎; 1.72밀리몰)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 수성 KHSO4(0.2M) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하였다.
FAB-MS:(m+1) = 237(m/z).
1H-NMR: (400㎒, CDCl3): δ 4.82 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31-3.26 (t, 2H), 3.10-3.15 (t, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.97-0.86 (m, 6H).
(ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOBn(4-NO2) (343㎎; 0.62밀리몰; 상기 실시예 62(ii)를 참조하시오) 및 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl (160㎎; 0.68밀리몰; 상기 단계 (i)의 생성물)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 89㎎ (19%).
FAB-MS:(m+1) = 750(m/z).
실시예 68
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu (380㎎; 0.71밀리몰; 상기 실시예 12(v)를 참조하시오) 및 2-(메틸)벤질 브로모아세테이트 (215㎎; 0.88밀리몰; 상기 실시예 32(i)를 참조하시오)로부터 실시예 1(iii)에 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 수율 37㎎ (7.5%).
FAB-MS:(m+1) = 692(m/z).
실시예 69
실시예 1 내지 실시예 68의 화합물을 모두 상기 시험 A에서 시험하였고, 이들 모두가 1.0μM 이상의 IC50TT 값을 나타내는 것이 밝혀졌다 (즉, 이들은 트롬빈 자체에 대해 불활성임; 0.01 μM의 IC50TT를 나타내는 활성 억제제 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H와 비교하시오).
실시예 70
실시예 1 내지 실시예 68의 화합물을 상기 시험 B, C 및(또는) D 중 하나, 둘 또는 모두에서 시험하였고, 상기 화합물 모두가 유리산 및(또는) 1종 이상의 그의 에스테르 모두로서 활성 억제제 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H 만큼의 쥐에서 경구 및(또는) 비경구 생체이용률을 나타내는 것이 밝혀졌다. 쥐에서 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H가 형성된다는 가정을 기초로, 시험 B 및(또는) 시험 C에 기재된 수학식에 따라 적절하게 생체이용률을 계산하였다.
약자
Ac = 아세틸
aq = 수성
Aze = S-아제티딘-2-카르복실산
Boc = t-부틸옥시카르보닐
(Boc)2O = 디-t-부틸디카르보네이트
Bn = 벤질
Bu = 부틸
Cgl = 시클로헥실글라이신
Ch = 시클로헥실
DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드
DMAP = N,N-디메틸 아미노 피리딘
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간
HCl = 염산
H-Pab-H = 1-아미디노-4-아미노메틸 벤젠
H-Pab-Z = 4-아미노메틸-1-(N-벤질옥시카르보닐아미디노)벤젠
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3= 무수 탄산칼륨
Me = 메틸
Men = (1R,2S,5R)-멘틸
Pab-OH = 4-아미노메틸-벤즈아미드옥심(4-아미노메틸-1-(아미노-히드록시이미노메틸)벤젠
Piv(aloyl) = 2,2-디메틸아세틸
Pr = 프로필
Prl = N-피롤리디닐
RPLC = 전상 고성능 액체 크로마토그래피
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
Z = 벤질옥시 카르보닐
접두어 n, s, i 및 t는 그들의 일반적인 의미: 노말, 이소, 2급 및 3급을 의미한다. NMR-스펙트럼에서 접두어 s, d, t, q 및 b는 각각 싱글렛, 더블렛, 트리플렛, 쿼테트 및 넓음을 의미한다. 아미노산에 대한 입체화학은 달리 언급하지 않는 한 디폴트(default)(S)에 의한다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
    상기 식에서,
    R1은 -R3또는 -A1C(O)N(R4)R5또는 -A1C(O)OR4를 나타내고;
    A1은 C1-5알킬렌을 나타내며;
    R2(이는 Pab-H의 아미디노 단위에서 수소 원자 중 하나를 치환함)는 OH, OC(O)R6, C(O)OR7또는 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내고;
    R3은 H, C1-10알킬, 또는 C1-3알킬페닐 (이 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 2-나프틸을 나타내거나, R1이 -A1C(O)N(R4)R5을 나타내는 경우, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내며;
    R6은 C1-17알킬, 페닐 또는 2-나프틸 (이들 모두는 C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R7은 2-나프틸, 페닐, C1-3알킬페닐 (이 3개의 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다), 또는 C1-12알킬 (이 기는 C1-6알콕시, C1-6아실옥시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고;
    R8은 H 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R9는 2-나프틸, 페닐, C1-6알콕시 또는 C1-8알킬 (이 기는 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6아실옥시에 의해 임의로 치환된다)을 나타내며,
    단, R1이 R3을 나타내고, R3이 벤질, 메틸, 에틸, n-부틸 또는 n-헥실을 나타내며, R2가 C(O)OR7을 나타내는 경우, R7은 벤질을 나타내지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 -A1C(O)N(R4)R5를 나타내고, A1이 C1-3알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 -A1C(O)N(R4)R5를 나타내고, R4가 H 또는 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -A1C(O)N(R4)R5를 나타내고, R5가 C1-6알킬 또는 C4-6시클로알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -A1C(O)N(R4)R5를 나타내고, R4및 R5가 함께 피롤리디닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 C1-3알킬렌을 나타내고, R4가 H 또는 C1-3알킬을 나타내고, R5가 C2-6알킬 또는 C5-6시클로알킬을 나타내거나, R4및 R5가 함께 피롤리디닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 -A1C(O)OR4를 나타내고, A1이 C1-5알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, R1이 -A1C(O)OR4를 나타내고, R4가 C1-6알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, A1이 C1-5알킬렌을 나타내고, R4가 C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1이 R3을 나타내고, R3이 H, C1-10알킬 (이 기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있다), 또는 C1-3알킬페닐 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있다)을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, R1이 H, 선형 C1-10알킬, 분지형 C3-10알킬, 부분 환형 C4-10알킬, C4-10시클로알킬, 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐, 임의로 치환된 분지형 C3알킬페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1이 선형 C1-6알킬, C6-10시클로알킬, 또는 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 임의로 치환된 페닐 또는 C1-17알킬 (이 기는 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다)을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R6이 임의로 치환된 페닐, 선형 C1-4알킬, 분지형 C3-4알킬 또는 시스-올레일을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R6이 선형 C1-3알킬 또는 분지형 C3알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 페닐, C1-12알킬 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있고(있거나), 포화되거나 불포화될 수 있다), 또는 C1-3알킬페닐 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있다)을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, R7이 임의로 치환되고(되거나) 임의로 불포화된 선형 C1-4알킬 또는 임의로 치환되고(되거나) 임의로 불포화된 분지형 C3-4알킬, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐 또는 임의로 치환된 분지형 C3알킬페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 선형 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 분지형 C3-4알킬, 임의로 치환된 선형 C1-3알킬페닐 또는 분지형 C3알킬페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내고, R8이 H 또는 메틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항 또는 제 20 항에 있어서, R2가 C(O)OCH(R8)OC(O)R9를 나타내고, R9가 페닐, 또는 C1-8알킬 (이 기는 임의로 치환되고, 선형일 수 있거나, 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지될 수 있고(있거나), 환형 또는 부분 환형일 수 있다)을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, R8이 H 또는 메틸을 나타내고, R9가 페닐, C5-7시클로알킬, 선형 C1-6알킬, 분지형 C3-6알킬 또는 부분 환형 C7-8알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R8이 H를 나타내고, R9가 C5-7시클로알킬, 선형 C1-6알킬 또는 부분 환형 C7-8알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R3을 나타내고, R3이 임의로 치환된 C1-3알킬페닐을 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 치환체가 메틸인 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 C1-12알킬을 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 할로겐 및 C1-6알콕시 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 치환체가 클로로 및 메톡시 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 페닐을 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로겐 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 치환체가 메틸, 메톡시 및 클로로 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 임의로 치환된 C1-3알킬페닐을 나타내며, 여기서 임의의 치환체는 니트로인 화학식 I의 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
    PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3;
    MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
    MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc;
    HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-시스-올레일;
    시클로옥틸-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
    ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
    (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
    iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
    tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
    MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); 및
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3인 화학식 I의 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
    nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    시클로옥틸-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
    MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; 및
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc인 화학식 I의 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, 추가로 R1이 -A1C(O)OR4를 나타내지 않는다는 단서 조항을 갖는 화학식 I의 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, 추가로 R4및 R5가 독립적으로 H를 나타내지 않는다는 단서 조항을 갖는 화학식 I의 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, 추가로 R2가 OC(O)R6을 나타내는 경우, R6이 C1-17알킬을 나타내지 않는다는 단서 조항을 갖는 화학식 I의 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서, R1이 -A1C(O)OR4를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서, R4및 R5가 독립적으로 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서, R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 C1-17알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을, 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제.
  40. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 약품으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  41. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬빈의 억제를 요하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  42. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈전증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  43. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  44. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 트롬빈의 억제를 요하는 질환 치료용 의약의 제조시 활성 성분으로서의 용도.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 질환이 혈전증인 용도.
  46. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 항응고제의 제조시 활성 성분으로서의 용도.
  47. 트롬빈의 억제를 요하는 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 사람에게 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제를 요하는 질환의 치료 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 질환이 혈전증인 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 상기 질환이 혈액 및 조직에서의 응고과잉증인 방법.
  50. 단서 조항을 갖지 않는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 프로드럭으로서의 용도.
  51. (a) R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 제 1 항에 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 I의 화합물을 알콕시드 염기와 반응시켜, R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나;
    (b) R2가 C(O)OR7을 나타내고, R7이 제 1 항에 정의한 바와 같은 대응하는 화학식 I의 화합물을 히드록실아민, 또는 그의 산 부가염과 반응시켜, R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나;
    (c) 하기 화학식 II
    <화학식 II>
    H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
    (상기 식에서, R2는 제 1 항에 정의한 바와 같다)의 대응하는 화합물을 하기 화학식 III
    <화학식 III>
    R1O(O)C-CH2--L1
    (상기 식에서, L1은 이탈기를 나타내고, R1은 제 1 항에 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나;
    (d) R1이 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내고, R2가 OH 또는 C(O)OR7을 나타내는 화학식 I의 대응하는 화합물을 염기와 반응시켜, R1이 H를 나타내고, R2가 OH 또는 C(O)OR7을 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻거나;
    (e) R2가 OH를 나타내는 화학식 I의 대응하는 화합물을 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V
    <화학식 IV>
    R6C(O)-O-C(O)R6
    <화학식 V>
    R6C(O)Hal
    (상기 식들에서, Hal은 Cl 또는 Br을 나타내고, R6은 제 1 항에 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, R2가 OC(O)R6을 나타내고, R6이 제 1 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻거나;
    (f) 하기 화학식 VI
    <화학식 VI>
    P1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
    (상기 식에서, P1은 산 불안정성 에스테르 보호기를 나타내고, R2는 OC(O)R6을 나타내며, R6은 제 1 항에 정의한 바와 같다)의 대응하는 화합물을 산과 반응시켜, R1이 H를 나타내고, R2가 OC(O)R6을 나타내며, R6이 제 1 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻거나;
    (g) 하기 화학식 VII
    <화학식 VII>
    R1aO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2
    (상기 식에서, R1a는 형성되는 것을 제외한 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐기, 또는 둘 중 하나의 불안정성 알킬 치환체를 나타내고, R2는 제 1 항에 정의한 바와 같다)의 대응하는 화합물을 트란스-에스테르화시켜, R1이 R3을 나타내고, R3이 C1-10알킬 또는 C1-3알킬페닐을 나타내고, R2가 OH 또는 C(O)OR7을 나타내며, R7이 제 1 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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