TWI238827B

TWI238827B - Prodrugs of thrombin inhibitors

Info

Publication number: TWI238827B
Application number: TW091115525A
Authority: TW
Inventors: Thomas Antonsson; David Gustafsson; Kurt-Jurgen Hoffmann; Jan-Erik Nystrom; Henrik Sorensen
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-09
Publication date: 2005-09-01
Also published as: LU91172I2; IS1836B; US20020142968A1; IS4756A; NL300179I2; ES2128283T3; TR199801151T2; SI0869966T1; US7354905B2; EE04022B1; HUP9900115A2; US20040162410A1; IL124857A0; ES2163916T3; KR19990076624A; DE69634492T2; NL300179I1; DE122004000046I2; AU1217897A; CA2238737A1

Description

1238827 A7 ____B7 五、發明説明（1 ) " ^ "一'~~ 發明範圍本發明係有關醫藥活性化合物之醫藥上適用之前藥，該等活性化合物特定言之為類似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶，尤指凝血酶之競爭性抑制劑，並有關前藥作為藥物之用途，含其之醫藥組合物及製備該等前藥之合成途徑。背景血液綠結為同時涉及血液停滞（即防止血液自受損之血管况失）及血栓（即在血管中形成血凝塊，有時候會阻塞血管）之重要過程。凝血作用為一系列複雜酵素反應之結果。此一系列反應中最後一個步騾為酶原凝血酶原轉化成活性酵素凝血酶。已知凝血酶在凝血作用中扮演中心角色。其活化血小板’造成血小板凝聚，將血纖維蛋白原轉化成血纖維蛋白單體，此單體同時聚合成血纖維蛋白聚合物，且活化因子 XIII則再與聚合物交鏈，形成不可溶之血纖維蛋白。此外，凝血酶活化因子V與因子VIII導致凝血酶原，，正回饋”產生凝血酶。因此可抑制血小板凝聚及血纖維蛋白形成與交鏈之有效之凝血酶抑制劑應具有抗血栓活性。此外，有效抑制正回饋機轉應可加強抗血栓活性。先前技藝凝血酶之低分子量抑制之發展已由克拉森（Claesson)說明於 Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5，411 〇布倫貝克（BlomMck)等人（J. Clin. Lab. Invest. 24.,補充本 -4- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CMS) A4規格（210 x 297公赘） 1238827 A7 ____R7 五、發明説明（2 ) " '~ 107，59，（1969))提出報告說明以位於血纖維蛋白原之裂解位置周圍之胺基酸之序列為主之凝血酶抑制劑。此等所討論之胺基酸序列中，作者們認為三肽序列Phe-Val-Arg為最有效之抑制劑。以低分子量肽為主之凝血酶抑制劑績揭示於例如下列文獻中：例如：美國專利案N。4,346,078 ;國際專利申請案 WO 93/1 1152，WO 94/29336，WO 93/18060 與 WO 95/01 168 ;與歐洲專利申請案648 780，468 23 1，55 9 046， 641 779 ’ 185 390，526 877，542 525，195 212 362 002 , 364 344 ’ 530 167，293 88 1，686 642與 601 459。最近’以肽衍生物為主之凝血酶抑制劑已揭示於歐洲專利申請案0 669 3 17及國際專利申請案w〇 95/23609，WO 95/35309，WQ 96/25426 及 WO 94/29336。特定言之，後項申請案揭示肽衍生物Ra〇〇C-CH2-⑻Cgl-Aze-Pab-H，其中Ra 代表Η，苄基或Cy烷基。雖然此等活性化合物具有顯著抗凝血酶活性，但若能改善其在經口及非經腸式投藥後之藥理動力學性質，將會有利。需改善之藥理動力學性質實例包括： Ο)就降低個體内及/或個體間活性化合物之生物可利用率差異性之觀點而言’需改.善胃腸道之吸收性； (b)就降低醫療時間間隔以外之危險性及濃度尖峰太高 (例如：流血）所引起之副作用及太低（例如：形成血栓）引起之副作用等觀點而言，需使血漿濃度時間圖平緩（亦即降低血漿濃度在投藥間隔期間之尖？ /谷底比例），及 -5- 減义度遲Jf】Μ祕 1238827 ⑷加長活性化合物之作用期。此外，經口及非鉍胳爷 i F、··二細式投與活性凝血酶抑制劑可能因局 ;)。又〇、不必要之局部流血（例如出現在腸腔或皮 V 口投與亦會在胃腸道中抑制胰蛋白酶及其他鲆胺酸蛋白酶之活wi 1 ^ ^ ^ 、、、，、炊血酶抑制劑可能會出現其他副作用，匕括斧化不良（例如·若騰蛋白酶在腸腔中受抑制時）。 :然某些上述化合物之N-芊氧羰基衍生物亦於國際專利 # =案W0 94/29336中揭示為凝血酶抑制劑，但卻未述及此等何生物可作為前藥。事實上，w〇 “π%%並未述及活性化合物之合適前藥。吾等已發現，投與根據本發明化合物可解決上述問題，其於經口或非經腸式投藥時無活性，但可在體内代謝，形成活性凝血酶抑制劑，包括彼等如上述。本發明之說明根據本發明係提供一種式〗化合物： R10(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 ι 其中 R1 代表-R3或-AACON^4)!^5或-AWCOOR4 ; A1代表cle5伸烷基； R2(係置換Pab-H之脒基單位中一個氫原子）代表〇H、〇C(0)R6、c(0)0R7或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9 ; R3代表Η、C^o烷基、或烷苯基（後項基團可視需要經Cm 燒基、Cm烷氧基、硝基或自素取代）； -6- 本紙張尺度適川中竭國家標準(CNS) A4規格（21〇x‘297公釐）

1238827 A7 B7 五、發明説明（4 R4與R5分別代表Η、CN6烷基、苯基、2-茶基、或當R1代表 -AlC(0)N(R4)R5時，與其所附接之氮原子共同代表吡咯啶基或六氫0比淀基； R6代表C^7垸基、苯基、或2-蓁基（其均可視需要經(：μ6烷基或鹵素取代）； R7代表2_審基、苯基、c1-3烷苯基（後項三個基團可視需要經C 1_6燒基、c κ規氧基、硝基或鹵素取代）、或c m跪基（後項基團可視需要經C1-6烷氧基、C1-6醯氧基或齒素取代）； R8代表Η或烷基；且 R9代表2-莕基、苯基、烷氧基或ci-8烷基（後項基團可視需要經齒素、C I·6燒氧基或C μ6醯氧基取代）；但其限制條件為當R1代表R3,…代表芊基、甲基、乙基、正丁基或正己基，且R2代表C(0)0R7時，R7則不代表芊基；或其醫藥上可接受之鹽（下文稱為”本發明化合物”）。本發明化合物可出現互變異構化。所有互變異構物及其混合物均包括在本發明範圍内。本發明化合物亦可包含一個或多個不對稱碳原子，因此可出現旋光及/或非對映異構化。所有非對映異構物均可利用一般技術分離，例如：層析法或部份結晶法。可採用一般技術，例如：部份結晶法或HPLC，分離化合物之消旋或其他混合物，分離出各種不同立體異構物。或者，所需之旋光異構物可由適當之旋光性起始物於不會引起消旋化或差向異構化之條件下反應製得，或利用衍化作用，例如. 經同色對掌性酸衍化，然後利用—般方法（例如：hplc 本纸張卩闯國家標準(CNS) Λ视格(21ϋΧ297公發

五、發明説明（5 ) 所有立體異構物均包矽石層析）分離非對映異構化衍生物括在本發明範圍内。、根據本發明另—方面係提供以如上述定義（但無限制條件) 之式I化合物作為前藥之用途。可：V、R4、R'R6，r8代表之烷基可為直鏈，或當有足量碳原子時’可分支’環狀或部份環狀、飽和或未飽和、穿插氧及/或經0H取代或封端，但其限制條件為⑽基團不在未飽和之α-碳原子或氧原子上。 ’’部份環狀烷基”係指如·· CH2Ch基團。可由R8代表且可取代R3、R6與R7之烷基可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支、飽和或未飽和及/或穿插氧。可由R3及R7代表之烷苯基烷基部份可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或飽和或未飽和。可由A1代表之伸燒基可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或飽和或未飽和。可由R9代表且可取代R3、R7及R9之烷氧基可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或飽和或未飽和。可取代R7及R9之醯氧基可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或飽和或未飽和。縮窝列於本說明書文末。根據本發明另一方面係提供如上述定義之式I化合物，但其他限制條件為： (a) Rl不代表-ΑΜ：(0)0Ι14; (b) R4與R5不分別代表Η ; -8 - 木紙乐度適用中國國家標準(c NS) Λ4规格(2丨0 / 297公帑） 1238827 A7 R7

五、發明説明（6 (C)當R2代表0C(0)R6時’ R6不代表cM7烷基。根據本發明另一方面係提供一種式〗化合物，其中： (a) R1 代表-AtCCOOR4 ; (b) R4與R5分別代表Η ; ⑷當R2代表0C(0)R6時，R6代表Ci i7垸基。當R1代表-ACCCON^4)!^時，本發明較佳化合物包括彼等其中： A1代表(：μ3伸燒基； R4代表Η或Cle6烷基； R5代表C κ烷基或（：4_6環烷基；或彼等其中 R4與R5共同代表吡咯啶基。當R1代表-AWCCOOR4時，本發明較佳化合物包括彼等其中：〆、 A1代表Cu伸燒基； R4代表（：μ6烷基。當R1代表R3時，本發明較佳化合物包括彼等其中R3代表 Η ’ C μκ)坑基（該後項基團可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或部份環狀或環狀）、或〇^3烷苯基（後項基團可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支）。本發明較佳化合物包括彼等其中R2代表ΟΗ、〇C(〇)R6(其中後項情形下，R6代表可視需要經取代之苯基或CM7烷基 (後項基團可為直鏈或當有足量碳原子時，可分支、環狀或部份環狀，及/或飽和或未飽和）），C(0)0R7(其中，後項情形下，R7代表可視需要經取代之苯基，（^_12烷基（後項基團 -9- 本紙張尺度適用中國國家標苹(CNS) A4規格（210 X 297公货）

裝

1238827 A7 R7 五、發明説明（7 ) 可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支、環狀或部份環狀，及/或飽和或未飽和）、或C1-3烷苯基 (後項基團可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支）），或C(0)0CH(R8)0C(0)R9(其中後項情形下， R8代表Η或甲基，且R9代表苯基，或C1-8烷基（後項基團可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/ 或環狀或部份環狀））。本發明之更佳化合物包括彼等其中·· R1代表H、其鏈(：μι〇烷基、分支C3-1〇烷基、部份環狀c4_i〇烷基、C4-10環烷基，可視需要經取代之直鏈c1-3烷苯基、可視需要經取代之分支A烷苯基、-AtCCONCR4)!^其中後項情形下，A1代表Cu伸烷基，且R4代表Η或C1-3烷基且R5代表c2-6烷基或C；5,6環坑基’或R4與R5共同代表p比洛咬基），或 -AtCCOOR4(其中後項條件下，A1代表C1-5伸烷基且R4代表(^4 烷基）； R2代表OH、0C(0)R6(其中後項情形下，R6代表可視需要經取代之苯基、直鏈Cw烷基、分支c3-4烷基、或順·油基）、 C(0)0R7(其中後項情形下，r7代表可視需要經取代及/或可視需要未飽和之直鏈(：1-4烷基或可視需要經取代及/或可視需要未飽和之分支Cw烷基、可視需要經取代之苯基、或可視需要經取代之直鏈C〗烷苯基或可視需要經取代之分支C 3烷苯基）或C(0)0CH(R8)0C(0)R9(其中後項情形下，R8代表Η或甲基且R9代表苯基、Cw環烷基、直鏈Cw烷基、分支烷基、或部份環狀C7-8烷基）。 -10- 本紙張（料财_家標％CNsf A4規格（21〇 X 297公f 1238827 A7 ____R7 五、發明説明（8 ) 特別佳之本發明化合物包括彼等其中： R1代表直鏈C1-6燒基、C6-10環垸基、或可視需要經取代之直鍵C 1-3坑苯基； R2代表OH、0C(0)R6(其中後項情形下，R6代表直鏈(^3烷基或分支C3烷基）、C(0)0R7(其中後項情形下，R7代表可視需要經取代之直鏈（：μ4烷基或可視需要經取代之分支c3>4烷基、可視需要經取代之直鏈C1-3烷苯基或分支之c3烷苯基）或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9(其中後項情形下，r8代表η且R9代表 C^7環垸基、直鏈(：μ6燒基或部份環狀c7_8烷基）。當R1代表R3且R3代表可視需要經取代之烷苯基時，較佳之可視需要選用之取代基包括烷基（尤指甲基）。當R2代表C(0)0R7，且R7代表可視需要經取代之（：μΐ2烷基時’較佳之可視需要選用之取代基包括自素（尤指氯）及Cy 烷氧基（尤指甲氧基）。當R2代表C(0)0R7且R7代表可視需要經取代之苯基時，較佳之可視需要選用之取代基包括Gy烷基（尤指甲基）、c w 烷氧基（尤指甲氧基）及卣素（尤指氯）。當R2代表C(0)0R7且R7代表可視需要經取代之Cy烷苯基時，較佳之可視需要選用之取代基包括硝基。較佳之本發明化合物包括實例！至5 6化合物，及

EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ; MeOOC-C(=CHEt)CHrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (111，28,511)-蓋基-〇〇(3(^2-(11)。81-八7€-?&1)-(1100卩]1(4-〇]\/^); tBuOOCCHr(R)Cgl_Aze-Pab-COOnPr ; -11 - 本纸張尺度適州中國國家標準(CNS) A4规格（210 X的7公货） 1238827 A 7 ___B7 五、發明説明（9 ) (1R，2S，5R)-堇基-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； Et0CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02); PrlC(0)CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (2-Me)Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ; (nPr)2NC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02);與 (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu。更佳之本發明化合物包括： EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu ； PrlC(0)CH2CH2CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; ChNHC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (nPr)2NC(0)CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 ;

Et〇OCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 ； MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COCPh ; MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; -12- 本紙俵尺度適用中國國家標準(CNS:) Λ‘丨規格(210X297公I) 1238827 A7 R7 五、發明説明（10 nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze_Pab-Z ; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； (nPr)2NCOCH2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc J HOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; H00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0-cis-01eyl ; 環辛基-〇OCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; tBuCH2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; ChCH2OOCCH2.(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； ChOOCCHr(R)Cgl_Aze-Pab_Z ; PhC(Me)2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； BnOOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； ChCH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-0Me)； (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCHr(R)Cgl_Aze-Pab-COO-nBu ; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH = CH2 ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu ; -13- 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2〗0 x 297公釐） 1238827

AT R7 五、發明説明（11 )

BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh ； BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc ; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc ； MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (1R，2S，5R)-堇基-00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-0Me);與 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3。特別佳之本發明化合物包括：

EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ； BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu ; nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; 環辛基-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh ; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ί iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; BnOOCCH2_(R)Cgl-Aze-Pab-OH ;與 EtOOCCH2_(R)Cgl-Aze-Pab-OAc o 製法 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 )< 297公釐） 1238827 A7 ____R7 五、發明説明（12 ) 根據本發明係提供一種製備式I化合物之方法，其包括： (a) 製備式I中R2代表〇H之化合物，其係由相應之式丨化合物，其中R2代表0C(0)R6且R6如上述定義，與垸醇鹼（例如：鹼金屬醇鹽），例如：於室溫下，於適當有機溶劑（例如： THF)之存在下反應。 (b) 製備式I中R2代表〇H之化合物，其係由相應之式〖化合物’其中R2代表C(0)OR7且R7如上述定義，與輕胺或其酸加成鹽，例如：於室溫下，於合適鹼（例如：碳酸鉀或三乙胺）及適當有機溶劑（例如：THF或EtOH)之存在下反應。 (c )製備式I化合物，其係由相應之式11化合物， H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 jj 其中R2如上述定義，與式ΙΠ化合物反應 RO(0)C-CH2-L1 ιπ 其中L1代表脫離基，例如：卣離子（例如：溴離子）或烷磺酸根（例如：三氟甲磺酸根）iRi如上述定義，其係於例如：室溫至加溫（例如·· 40。〇之間，於合適鹼（例如：碳酸鉀）及適當有機溶劑（例如：THF、DMF或乙腈）之存在下進行。 (d)製備式I化合物，其中Ri代表代表〇H或c(0)0R7 且R7如上述定義時，由相應之式I化合物，其中R1代表Cm〇坑基或Cu烷苯基，且R2代表oh或c(〇)〇R7，與合適鹼（例如：驗金屬醇鹽或氫氧化物），例如：於室溫下，於適當有機溶劑（例如：水或MeOH)之存在下反應。 0)製備式I化合物，其中R2代表〇匸（〇)尺6且R6如上述定義時’由相應之式I化合物，其中R2代表〇H ,與式iv化合物反 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNiS) A4规格（2i〇x 297公發） 1238827 A7 B7 五、發明説明（13 ) 應：

R6C(0)-0-C(0)R6 IV 或與式V化合物反應

R6C(0)Hal V 其中Hal代表Cl或Br，且在這二種情形下，R6均如上述定義，其係於例如：室溫下，於合適驗（例如：三乙胺、ρ比淀或DMAP)及適當有機溶劑（例如：二氯甲烷或THF)之存在下進行。 (f) 製備式I化合物，其中R1代表Η且R2代表0C(0)R6，且R6 如上述定義時，由相應之式VI化合物

PO(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VI 其中P1代表對酸不安定之酯保護基團（例如：tBu或Bn)，且 R2代表0C(0)R6，其中R6如上述定義，與合適之酸（例如： TFA)，例如：於室溫下，於適當有機溶劑（例如：二氯甲烷）之存在下反應。 (g) 製備式I化合物，其中R1代表R3, R3代表Ch〇烷基或CM 烷苯基，R2代表OH或C(0)0R7,且R7如上述定義時，由相應之式VII化合物進行轉酯化作用：

RlaO(0)C-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VII 其中Rla代表CM()烷基或Cu烷苯基，其不同於將要形成之基團，且R2如上述定義，或為不安定之烷基取代基，其係於相關技藝專家們習知之條件下進行。式II化合物可由式VIII化合物脫除保護基團製備：

Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VIII -16- 本纸张尺度適用中阈阐家標準(CNS) A4規格（m〇 X 297公釐） 1238827 A7 R7 五、發明説明（14 ) 其中R2如上述定義，其係於相關技藝專家們習知之條件下進行。式VI與VII化合物可類似上述製備式I中R1代表R3且R3代表 CM()烷基或烷苯基之化合物之方法製備。製備式VIII化合物時，可由式IX化合物

H-Pab-R2 IX 其中R3如上述定義，與Boc-Cgl-Aze-OH，例如：於室溫下，於合適之偶合系統（例如：EDC)、合適鹼（例如：DMAP) 及合適有機溶劑（例如：二氯甲烷或乙腈）之存在下反應。製備式VIII中R2代表0H之化合物時，可由相應之式VIII化合物，其中R2代表（CO)OR7或C(0)0CH(R8)0C(0)R9，與羥胺或其酸加成鹽，例如：於室溫下，於合適鹼（例如：碳酸鉀或三乙胺）及適當有機溶劑（例如：THF或EtOH)之存在下反應。製備式VIII化合物，其中R2代表C(0)0R7或C(0)0CH(R8)-0C(0)R9時，可由Boc-(R)Cgl-Aze_Pab_H與式X化合物反應

L2C(0)0R2a X 其中L2代表脫離基（例如：鹵素或酚鹽）且R2a代表R7或 -CH(R8)0C(0)R9，且R7、R8與R9如上述定義，其係於例如：室溫或室溫以下之溫度，於合適鹼（例如：NaOH)及適當有機溶劑（例如：THF)之存在下進行。製備式VIII化合物，其中R2代表0C(0)R6時，亦可由相應之式VIII化合物，其中R2代表0H，與如上述定義之式IV化合物或如上述定義之式V化合物，於例如：室溫下，於合適 -17- 木紙張尺度適用中國阐家標準(CNS) A4規格（m〇x 297公釐） 1238827 A7 R7 五、發明説明（15 ) 驗（例如：三乙胺、π比淀或DMAP)及適當有機溶劑（例如··二氯甲烷或THF)之存在下反應。製備式VIII中R2代表0C(0)R6之化合物時，亦可由Boc-(R)-Cgl-Aze-Pab-H與式XI化合物反應

R6C(0)-0_0-C(0)R6 XI 其中R6如上述定義，其係於例如：室溫下，於適當有機溶劑（例如：THF)之存在下進行。製備式VIII中R2代表0H之化合物時，可由相應之式VIII化合物，其中R2代表0C(0)R6,且R6如上述定義，與合適鹼（例如：驗金屬醇鹽），例如：於室溫下，於適當溶劑（例如： THF)之存在下反應。式IX化合物係文獻上習知者或可類似上述之方法製備。例如：製備式IX化合物，其中R2代表C(0)0R7或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9且R7、R8與R9如上述定義時，可由H-Pab-H，或其受保護之衍生物，與如上述定義之式X化合物，例如：於室溫或室溫以下溫度，於合適鹼（例如： NaOH)及適當有機溶劑（例如：THF)之存在下反應。製備Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H時，可由H_Pab-H或其受保護之衍生物，與Boc-Cgl-Aze-OH反應，例如如上述式VIII化合物所述之方法。

Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H亦可由式XII化合物脫除保護基團製備：

Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P2 XII 其中P2代表與Boc呈鄰位之保護基團，其係於相關技藝專家 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21() X 297公货） 1238827 A7 R7 五、發明説明（16 ) 們習知之條件下進行。式III、IV、V、X、XI與XII化合物可自商品購得、或係文獻上習知者，或可採用已知技術製得（例如：如下文所述）。本發明化合物可採用習知技術，自反應混合物中單離出。相關技術專家們咸了解，上述方法中，中間化合物之官能基必需利用保護基團加以保護。需要保護之官能基包括：羥基、胺基、脒基及羧酸。羥基之合適合護基團包括三烷矽烷基及二芳矽烷基（例如：第三丁基二甲矽烷基、第三丁基二苯矽烷基或三甲矽烷基）及四氫p比喃基。瘦酸之合適保護基團包括C 燒基或爷基醋。胺基與脒基之合適保護基團包括第三丁氧羰基或苄氧羰基。脒基之氮可為單保護或雙保護。保護基團可根據相關技藝上習知之技術脫離，如下文所述。保護基團之用法已完全說明於J. W. F.麥歐米（McOmie)編輯，普雷蒙出版社（Plenum Press)之”有機化學之保護基團•’ (Protective Groups in Organic Chemistry)(1973)及 T. W·葛林 (Greene)與Ρ· G. W.烏茲（Wutz)之”有機合成之保護基團•’ (Protective Groups in Organic Synthesis)，威利科際公司 (Wiley-Interscience)(1991) 〇醫學與藥學用途本發明化合物可以利用，因為其可在體内代謝成具有醫藥活性之化合物。因此可作為藥物，特定言之作為前藥。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) Λ4规格（210 X 297公货） 1238827 A7 B7 五、發明説明（17 ) 特定T之’本發明化合物雖然本身對凝血酶無活性，但可於體内代謝形成強效之凝血酶抑制劑，例如：下文所述試驗所證實者。 ”本發明化合物本身對凝血酶無活性，，係表示依下列試驗A 所測得之IC50TT值達1//M以上。因此本發明化合物應適用於彼等需抑制凝血酶之病症。因此本發明化合物可用於為動物（包括人類）之血液及組織之血栓及凝血性過高進行醫療與/或預防處理。已知凝血性過高可能造成血栓·插塞疾病。可述及之血栓_ 插塞疾病包括活化之蛋白質（抗性，如：V因子突變（V因子萊登（Leiden))，及抗凝血酶III、蛋白質c、蛋白質s、肝素輔因子II之先天或後天缺乏症。其他已知與凝結血過高及血栓-插塞疾病有關之病症包括循環性抗磷脂抗體（狼瘡抗凝血劑）、高半胱胺酸，由肝素謗發之血小板減少症及血纖維蛋白溶酶缺陷。因此本發明化合物可用於醫療及/或預防性處理此等病症。本發明化合物尚可用於治療在沒有凝血性過高之徵狀下出現不應有之&是血酶過高之病症，例如：神經變性病症如：阿茲海默氏症。可述及之特定疾病包括：醫療及/或預防性處理靜脈血拴及肺插塞、動脈血栓（例如：心肌梗塞、不穩定之氣塞、以血栓為主因之中風及周邊動脈血栓）及通常因動脈纖維顫動期間之心房或心肌梗塞後之左心室引起之全身性氣塞。此外’本發明化合物應可用於預防溶血後、皮下穿透管 -20- 本紙浪尺度適用中國國家標节<C N S) Λ 4規格(21 〇 X 297公|) 1238827 A7 _____R7 五、發明説明6~' 腔式血f造形術（pTA)及冠狀動脈繞道手術後發生再阻塞 (即血栓）；通常在顯微手術及血管手術後預防再度血栓。其他應用包括醫療及/或預防性處理因細菌、多發性創傷、中毒或任何其他機轉引起之廣泛性血管内凝血作用；當血液與體内外來物表面如：移植血管、血管移植片固定模、血管導管、機械式及生物式彌補性閥門或任何其他醫學裝置時，用於抗凝血處理；及當血液與體外醫學裝置接觸時，如：當使用心肺機進行心血管手術期間或於血液透析期間’用於抗凝血處理。除了對凝血過程之影響外，尚已知凝血酶可活化許多細胞（如：親中性白血球、纖維母細胞、内皮細胞及平滑肌細胞）。因此本發明化合物亦可用於醫療及/或預防性處理自發性及成人呼吸困難症候群’因放射或化學療法處理引起之肺纖維變性、敗血性休克、敗血病、發炎反應，包括（但不限於）：水腫、急性或慢性動脈粥狀硬化如：冠狀動脈性疾病、腦動脈疾病、周邊動脈疾病、再灌流傷害、及經皮式穿透管腔之血管造形術（PTA)之後之再狹有現象。可抑制胰蛋白酶及/或凝血酶之本發明化合物亦適用於治療胰炎。根據本發明另一方面係提供一種治療需抑制凝血酶之病症之方法’遠方法包括對罹患或谷易罹患此等病症的人投與醫療有效量之如上述定義式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物通常可經口、頰内、直腸、皮膚、鼻、氣 -21 - 各紙张尺度適用中國國家標準(CNS)〜丨規格（幻0 κ 297公货） 1238827 A7 〜_____R7 五、發明説明~~) 一 ' 一管、支氣管、或任何其他非經腸式途徑或經由吸入投藥，其係呈醫藥製劑形式，其中含有呈游離驗、或醫藥上可接文之典毒性有機或無機酸加成鹽型之前藥，形成醫藥上可接受之劑型。組合物可根據待治療之病症及患者及投藥途徑，依不同劑量投藥。本發明化合物亦可組合及/或合併投與作用機轉不同之任何抗血栓劑，如：抗血小板劑乙醯基水揚酸、狄克定 (Hclopidme)、克必得（clopid〇grel)、前列凝素受體及/或合成酶抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、前列腺素模擬劑及磷酸二酯酶抑制劑。，本發明化合物尚可組合及/或合併投與溶血劑如：組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（天然或重組體）、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、苯甲醚化鏈激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑基曰。物（A S P A C )、動脈唾液腺血纖維蛋白溶酶原活化劑，等等，用於治療血栓性疾病，特定.言之心肌梗塞。因此，根據本發明另一方面，係提供一種醫藥調配物，其包含如上述定義之式〗化合物，或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之輔劑，稀釋劑或載體混合。本發明化合物治療人類之合適之每日劑量為經口投與約 oooi-loo毫克/公斤體重，及非經腸式投與〇〇〇1_5〇毫克/公斤體重。本發明化合物之優點為如上文所述者，當與如下式化合物比較，

RO(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H -22- 本、紙*尺度適用中固國家標；ii(CNS) Λ4規格297公I) 1238827 A7

其中Ra如上述定義，且特定言之其中以為Η之化合物，於細口及非經腸式投藥後，均具有改善之藥理動力性質。

本發明化合物對凝血酶、胰蛋白酶及其他絲胺酸蛋白酶無活性。因此該等化合物於胃腸道中仍無活性，因此得以避免經口投與本身已具活性之抗凝血劑時，可能出現之併發症如·流血及因抑制胰蛋白蛋酶而造成之消化不良。此外，使用本發明化合物可避免與活性凝血酶抑制劑有關及其非經腸式投藥後之局部流血現象。本發明化合物之另一個優點為比先前技藝已知之化合物更有效、較無毒、作用期更長、活性範圍更廣、副作用較少、更容易吸收、或可能具有其他有用之藥理性質。生物試驗試驗A

裝凝血酶凝血時閘之測定「T T ) 取人類凝血酶（T 6769，希格馬化學公司（Sigma Chem Co.)，終濃度1.4 NIH單位/毫升）於100微升緩衝液，pH 7 4 及100微升抑制劑溶液中培養1分鐘。收集1〇〇微升正常之摔檬酸化之人類血漿，添加後，於自動化裝置（KC 1〇，艾莫隆（Amelung))中測定凝血時間。以秒數代表之凝血時間對抑制劑濃度作圖，由内插法測定 IC50TT。丨‘、 I c 5〇T T為使人類血漿之凝血酶凝血時間加倍時之抑制劑濃度。試驗Β -23-

訂

線 1238827

AT B7 五、發明説明（21 ) 活體外血漿之凝血酶時間之測定對清醒之老鼠經口或非經腸式投與本發明化合物後，檢視對凝血酶之抑制作用，老鼠在進行實驗前一或二天先安裝導管，以便自頸動脈抽血樣。實驗當天，投與化合物，並於固定時間抽血樣加至含1份檸檬酸鈉（每升0. 1 3莫耳）及 9份血液之塑膠管内。試管離心，得到不含血小板之血漿。依下列方法使用血漿測定凝血酶時間。以食鹽水溶液，0.9%，100微升稀釋檸檬酸化老鼠血漿， 100微升，並添加含人類凝血酶（T 6769，美國希格馬化學公司）之緩衝液，pH 74，100微升，開始血漿之凝血作用。於自動化裝置中（KC 10，德國艾莫隆公司）測定凝血時間。採用由收集之檸檬酸化老鼠血漿對溶於食鹽水之已知濃度上述活性凝血酶抑制劑之標準曲線估算老鼠血漿中活性凝血酶抑制劑HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H(參見國際專利申請案NO 94/29336)之濃度。根據估算之老鼠之活性凝血酶抑制劑H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之血漿濃度（假設上述化合物會延長凝血酶時間），採用梯形原理及外插至無限大之數據計算經口及/或非經腸式投與前藥後之曲線下面積。經口或非經腸式投與前藥後，活性凝血酶抑制劑H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之生物可利用率係依下列公式計算： [(AUCpd/劑量）/(AUC活性，iv/劑量）]X 100 其中，AUC活性，iv代表依上述對清醒之老鼠經靜脈内投與 HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H後得到之 AUC。 -24- 本紙張尺度通用中國國家標準(CMS) A4規格（210 X 297公赘） 1238827 A7 B7 五、發明説明（22 )

試驗C 活體外尿中凝血酶時間之測定經口或非經腸式投與本發明化合物後，於活體外測定凝血酶時間（假設上述化合物會延長凝血酶時間），估算尿中排出之活性凝血酶抑制劑H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之含量。將清醒之老鼠置入代謝籠内2 4小時後，經口投與本發明化合物。依下文所述，於收集之尿液測定凝血酶時間。收集正常之人類檸檬酸化血液（100微升）與濃縮之老鼠尿或其食鹽水稀釋液培養1分鐘。投與含人類凝血酶（T 6769，希格馬化學公司）之缓衝溶液（pH 7.4 ; 100微升），開始血漿凝血作用。於自動化裝置（KC 10，艾莫隆公司）測定凝血時間。採用由收集之正常之檸檬酸化人類血漿對溶於濃縮老鼠尿（或其食鹽水稀釋液）之已知濃度之上述活性凝血酶抑制劑之標準曲線估算老鼠尿中活性凝血酶抑制劑H0(0)0 CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之濃度。由24小時期間產生之老鼠尿總量乘以尿中上述活性抑制劑之估計平均濃度，則可算出尿中排出之活性抑制劑量（AMOUNTpd)。經口或非經腸式投與前藥後，活性凝血酶抑制劑H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之生物可利用率之計算法如下： [(AMOUNTpd/劑量）/(AMOUNT 活性，iv/劑量]X 100 其中AMOUNT活性，iv代表依上述對清醒之老鼠經靜脈内投與HO(〇）C-CH2(R)Cgl_Aze-Pab-H後，尿中排出之量。 -25- 本紙張尺度適川中國®家標苹(CNS) Λ·丨AU各（10 X 297公货） 1238827 A7 B7__ 五、發明説明（23 ) 下列實例說明本發明。實例一般實驗過程質譜係於加裝電子噴灑界面之Finnigan MAT TSQ 700三重四極質譜儀上記錄。 Ή NHR及 13C NMR 測定係於 BRUKER ACP 300 及 Varian UNITY加400與500光譜儀上進行，分別於1Η頻率300.13， 399.96及 499.82 MHz及 13C頻率 75.46，100.58與 125.69 MHz 上操作。化學遷移則以5單位表示。起始物之製備

Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H，Boc-(R)Cgl-Aze-Pab XHC1，H-(R)Aze-Pab-Z，H-(R)-Aze-Pab-ZXHCn，Bn-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z，Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z，Boc-(R)Cgl-Aze-OH 及 Pab_ZXHCl係根據國際專利申請案WO 94/29336所述之方法製備。實例1

EtOOCCH〇_〔IQCgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 滴加氯甲酸烯丙酯（1.7克；14毫莫耳）至0°C下，含 Boc(R)Cgl-Aze-Pab_H(6.1 克；13 毫莫耳）之 THF(125 毫升）與 2M NaOH(70毫升；140毫莫耳）溶液中。於0°C下攪拌1小時後，反應混合物濃縮，加水（100毫升），所得水相以二氯甲烷（3 X 100亳升）萃取。合併之有機相濃縮，產生6.4克粗產物，經急驟層析法，使用EtOAc : THF : Et3N(68 : 29 : 3)溶 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1238827 A7 _R7 五、發明説明（24 ) ' " 離純化。；辰縮’產生5.8克（8 1 %)副標題化合物之白色固體。 Ή NMR(500 MHz, CDC13) · 58.19(bt? 1H); 7.78(d, 2H); 7.26(d，2H); 6.02-5.92(m，1H); 5.32(d，J=17 Hz, 1H)，5.18(d， J=10Hz，1H)，5.06(d，J=7 Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.61(d，J=6 Hz，2H)，4.58-4.48(m，1H)，4·38-4·27(ιη，2H)，4.14-4.03(m， 1H)，3.77-3.68(m，1H)，2.60-0.90(m，24H)。 13C NMR(125 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：5 172.70， 170.74，168.02，164.54，155.98 °

(ii) H-n〇Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH?X 2TFA 添加 TFA(15 毫升）至 0 °C 下含 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-(：〇〇(：112(：11=(^2(2.03克；3.65毫莫耳，來自上述步騾（1))之二氯甲烷（15毫升）溶液中。反應混合物於周溫下攪捽3小時後，濃縮，產生2.8克副標題化合物之白色固體。 Ή NMR(500 MHz，MeOH(d4)) : ^7.80(d，2H)，7.57(d，2H)， 6.02(m，1H)，5.45(d，J=17 Hz, 1H)，5.33(d，J=10 Hz，1H), 5.91-4.80(m，3H)，4.56(s，2H)，4.38(dq，J=8 Hz，1H)，3.71(d， J=7 Hz，1H)，2.76-2.60(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.9-1.0(m， 11H)。 (iii) EtOOCCH2-nnCgl-Aze-Pab-COOCH〇CH=CH2 取含 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 X 2TFA(649 毫克，0.95毫莫耳）；來自上述步騾（i)、K2C03(656毫克，4.8 毫莫耳）、水（0.1毫升）及THF(10毫升）之混合物於40 °C下攪拌2小時後，添加溴乙酸乙酯（190毫克；1.14毫莫耳）之 THF(1毫升）溶液。於40°C下攪拌4小時，於周溫下攪拌14小 -27- 本紙張尺度適用中S國家標準(CNS) A4规格（210 X 297公楚） 1238827 A7 R7 五、發明説明（25 ) 時後，反應混合物過濾，濃縮，經急驟層析，使用EtOAc : THF : Et3N(68 : 29 : 3)溶離純化，產生244毫克（47%)標題化合物之白色固體。 Ή NMR(400 MHz，CDC13) : (J8.46(bt，1H)，7.81(d，2H)， 7.35(d，2H)，6.08-5.94(m，1H)，5.35(d，J=18 Hz，1H), 5.23(d， J=ll Hz，1H)，4.93(dd，J=6與9 Hz，1H)，4.66(d，2H), 4·62-4.38(光譜之AB部分），4.16-4.04(m，4H)，3.20(d，2H)，2.86(d， 1H)，2.64-2.45(m，2H)，2.0-1.0(m，17H)。 13C NMR(100 MHz，CDC13)羥基與脒訊號：5 175.33， 172.24，170.72，168.19，164.35 ° 實例2 nPrOOCCHrrR)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH，根據實例l(iii)所述方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2X2TFA(503毫克；0.74毫莫耳’參見上述實例（ii))及溴乙酸正丙酯（160毫克，0.88毫莫耳）製備標題化合物，產生277毫克（68%)白色固體。 Ή-ΝΜΪΙ(400 MHz，CDC13) : 5 8.48(bt, 1H>，7.83(d，2H)， 7.35(d，2H)，6.76(寬，1H)，6.02(m，1H)，5.37(dd，1H)，5.24 ((1(1，11^)，4.94〇,111)，4.67((1〇1，211)，4.49(光譜之^部份，2印， 4.12(m，2H)，3.98(t, 2H)，3.24(AB-系統，2H)，2.87(d，1H)， 2.52(m，2H)，1.99(bd，2H)，1.80-1.50(m，7H)，1.61(q，2H), 1.30-1.10(m，2H)，1.00(qd，2H)，0.90(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 175·4, 172·3， 170.7，167.9，164.5。 -28- 本紙張尺度適州中國®家標準(CNS) Λ'1規格（:m)x 297公釐） 1238827 A7 R7 五、發明説明（26 實例3 tBuOOCCHU-(IOCgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 根據實例1 (i i i)所述方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab_ COOCH2CH = CH2X2TFA(285毫克；0·42毫莫耳，參見上述實例（ii))及溴乙酸第三丁酯（96毫克，0.50毫莫耳）製備標題化合物，產生93毫克（39%)白色固體。 Ή NMR(500 MHz，CDC13) : 5 8.50(bt，1H)，7.81(d，2H)， 7.36(d，2H), 6.07-5.97(m，1H)，5.36(d，J=16 Hz, 1H)，5.22(d， J=10 Hz，1H)，4.93(dd，J=9及6 Hz，1H)，4.76(d，J=6 Hz，2H)， 4.57-4.46(m，2H)，4.18-4.04(m，2H)，3·19-3·08(ΑΒ-光譜， 1^=20 Hz, 1H)? 2.86(d? J=8 Hz, 1H)5 2.72-2.53(m? 2H)? 2.0-0.9(m，23H) ° 13C NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 175.28, 171.53, 170.76, 167.81，164.卜 f例4

EtOOCCH^(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 根據實例l(ii)所述方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(600毫克；1.3毫莫耳）及氯甲酸乙酯（150毫克；1.4毫莫耳）製備副標題化合物，產生240亳克（34%)之白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(300 MHz，CDC13) : 59.37(bs，1H), 8.16(bs, 1H)， 7.72(d，2H)，7.18(d，2H)，5.17(d，1H)，4.73(t，1H)，4.47(dd， 1H)，4.27(m，2H), 4.06(q，2H)，3.66(t，1H)，2.48(m，1H)， 2.37(m，1H)，1.4-1.8(m，7H)，1.22(s，9H)，1.3-0.8(m，7H)。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(cNS) A4規格（210 X 297公贽) 1238827 A7 R7 五、發明説明（27 ) 13C-NMR(75 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：5 172.6, 170.7， 167.9，164.8, 156.0 (ii) Η彳R)Cgl-Aze-Pab-COOEtX2HCl 於0°C下，以5分鐘時間添加氯化氫至含Boc_(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt(240毫克；0.44毫莫耳；來自上述步騾⑴）之 EtOAc(20毫升）溶液中。反應混合物於0°C下攪掉1小時後，濃縮，產生225毫克（100%)之白色固體。 lH-NMR(300 MHz, D20) : 5 7.85(d, 2H), 7.61(d, 2H), 4.98 (dd，1H)，4.60(s，1H), 4·44(ρ，5H)，3.90(d，1H)，2.73(m，1H)， 2.37(m，1H)，2.0-1.65(m，9H)，1.39(t，3H)，1.4-l.l(m，7H)， 0.98(m，1H)。 13C-NMR(75 MHz，D20)脒與羰基訊號：6 172.7, 169.4， 166.8, 154.3。 (iii) EtOOCCHrfR)Cgl-Aze-Pab㈣COOEt 根據實例l(iii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt X 2HC1( 160毫克；0.31毫莫耳；來自上述步騾（ii))及溴乙酸乙酯（52.5毫克；0.31毫莫耳）製備標題化合物。收量：100毫克（61%)淺黃色粉末。 Ή·ΝΜΙΙ(300 MHz，CDC13) : 5 8.48(bt，1H)，7.81(d，2H)， 7.38(d，2H)，4.51(ABX-光譜之AB部份，2H)，4.21(q，2H)， 4.15_4.05(m，4H)，3.21(AB-光譜，2H)，2.86(d，1H)，2.68(m， 1H)，2.53(m，1H)，1.96(bd, 2H)，1.90-1.70(m，12H)，1.35(t， 3H)，1.22(t，6H)，1.30-0.95(m，2H)。 13C-NMR(75 MHz, CDC13)羰基與脒訊號：5 175.5, 172.2， -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 x 297公釐） 1238827 A7 B7 五、發明説明（28 ) 170.7，167.6，164.9 實例5

EtOOCCH^(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab_COOnPr 根據上述實例l(i)所述方法，使用Βοο(ΙΙ)0§1-Αζ^ΡαΙ)_：Η 6.0克；13毫莫耳）及氯甲酸正丙酯（1.57毫升；14毫莫耳）製備副標題化合物。收量5.4克（76%)。 Ή-ΝΜΙΙ(40 MHz，CDC13) ·· 5 8.25(bt，1Η)，7.82(d，2Η)，7.3 1 d，2H)，5.09(bd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.39(dd， 2H)，4.14(q，1H)，4.10(t，2H)，3.79(t, 1H)，2.54(dm，2H)， 2.21(s，1H)，1.87-1.55(m，8H)，1.33(s，9H)，1.45.1.0(m，4H)， 0.99(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 172.7, 170.6， 167.8, 165.0, 155.9。

(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPrX 2TFA 根據實例l(ii)所述方法，使用2·1克（3.7毫莫耳）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr(來自上述步騾⑴）製備副標題化合物，收量：3.7克。 Ή·ΝΜΙΙ(400 MHz，MeOH-d4) : 5 7.77(d，2H)，7.60(d，1H)， 4.86(dd，1H)，4.56(ABX-光譜之AB部份，2H)，4.33(m，4H)， 3.72(d，lH)，3.30(m，lH)，2.68(m，lH)，2.28(m，lH)，1.9-1.7(m，9H)，1.4_l.l(m，6H)，1.02(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz, MeOH-d4)羰基與脒訊號：5 172.7，169.3, 168.0，161.4。 -31 - 本紙倀尺度適用中國國家標苹(_CNS) M規格（2]() x 297公發） 1238827 A7 B7 五、發明説明（29 ) (iii) EtOOCCH.-rR^Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 根據實例 l(iii)所述方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr X2TFA(472毫克；0.69毫莫耳；來自上述步驟（ii))與溴乙酸乙酯（138毫克；0.83毫莫耳）製備標題化合物，產生0.22毫克 (58%)白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，CDC13) : 5 8.46(bt，1H)，7.82(d，2H)， 7.32(d，2H)，4.92(dd，1H)，4.49(ABX-光譜之AB部份，2H)， 4·10(ιη，6H)，3.23(AB-光譜，2H)，2.80(dm，2H)，1.98(bd，2H)， 1.74(q，2H)，1.63(dd，2H)，1.52(m，1)，1.21(t，3H)，1.20-1.10 (m，2H)，0.98(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：5 175.3, 172.2， 170.7, 167.6, 164.8。實例6

MeOOCCH，-n〇Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 根據上述實例l(iii)所述方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPrX2TFA(365毫克；0.53毫莫耳；參見上述實例5(ii))及溴乙酸甲酯（98毫克，0.64毫莫耳）製備標題化合物，產生114 毫克（41%)白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) ·· 5 8.44(bt，1H)，7.82(d，2H)， 7.32(d，2H)，7.04(寬，1H)，4.92(dd，1H)，4.49(ABX-光譜之AB 部份)，4.12(m，2H)，4.10(t，2H)，3.63(s，3H)，3.24(s，2H)， 2.87(d,lH)，2.65(m，lH)，2.52(m,lH)，2.01(^，lH)，1.96 (bd，2H)，1.75(q，4H)，1.63(bdd，1H), 1.53(m，1H)，1.3-1.l(m， 5H)，0.99(t，3H)。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格（210 x 297公货） 1238827 A7 R7 五、發明説明（30 ) 13C-NMR(100 MHz, CDC13)羰基與脒訊號··（5 175.3, 172.5， 170.7，167.7，165.0。實例7

EtOOCCH^fR)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe (i) Boc彳R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe 根據上述實例l(i)所述方法，使用Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(6.0克；13毫莫耳）及氯甲酸2-甲氧乙酯（1.94克；14毫莫耳）製備副標題化合物。收量3.9克（52%)。 Ή·ΝΜΙΙ(400 MHz, CDC13) : 6 8.24(bt，1H)，7.83(d, 2H)， 7.31(d，2H)，5.08(bd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.39 (dd，2H)，4.30(t，2H)，4.15(m，1H)，3.79(bt，1H)，3.68(t，2H)， 3.40(s，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.20(^，lH)，1.9-1.55(m， 6H)，1.34(s，9H)，1.3_0.95(m，6H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：5 172.7, 170.7， 167.8, 164.6, 155.9。

ΠΠ H彳R)Cgl-Aze-Pab_COOCH2CH，OMe X 2TFA 根據上述實例l(ii)所述之方法，使用Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe(來自上述步騾（i))製備副標題化合物。收量 1.89克（88%)。 lH-NMR(400 MHz, MeOH-d4) ： 5 7.77(d, 2H), 7.59(d, 2H), 4.85(dd，1H)，4.56(d，2H)，4.49(m，2H)，4.37(m，1H)，4.28(m， 1H), 3.70(m，3H)，3.37(s，3H)，2.68(m，1H)，2.28(m，1H)， 1.9-1.7(m, 7H), 1.4-l.l(m，6H)。 13C-NMR(100 MHz, MeOH-d4)羰基與脒訊號：（5 172.7， -33- 本紙张坆度適用中阐阁家標準(CNS) A4规格（」！(）:< 297公I) 1238827 A7 R7 五、發明説明（31 ) 169.3，168.0，154.6。 (iii) EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，C—H9QMe 根據上述實例l(iii)所述之方法，使用士（11)€§1-八^邛&1> C00CH2CH20MeX 2TFA(48 7 毫克；0·69 毫莫耳；來自上述步騾（ii))及溴乙酸乙酯（138毫克；0.83毫莫耳）製備標題化合物，產生之粗產物使用THF ··二氯甲烷（3 : 1)為溶離液急驟層析純化。收量為0.13毫克（34%)之白色固體。 1H-NMR(400 MHz, CDC13) : 5 8.46(bt? 1H), 7.83(d, 2H)? 7.32((1，211)，7.21(寬，111)，4.92((1(1，1«〇,4.49(八3乂-光譜之入6 部份，2H)，4.30(t，2H)，4.12(q，2H)，4.07(q，2H)，3.68(t，1H)， 3.40(s，3H)，3.24(s，2H)，2.62(m，lH)，2.52(m，lH)，2.07(t， 1H)，1.97(bd，1H)，1.8-1.5(m，5H)，1.3-l.l(m，6H)，1.05-0.95 (m，2H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：5 175.3, 172.2， 170.7, 167.8, 164.6。 f例8

MeOOCCHr(R)Cgl-Aze_Pab-COOCH2CH2OMe 根據上述實例1 (iii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMeX2TFA(490毫克；0.7毫莫耳；參見上述實例7(ii))及溴乙酸乙酯（128毫克；0.84毫莫耳）製備標題化合物，產生之粗產物使用THF ··二氯甲烷（3 : 1)為溶離液急騾層析純化。收量155毫克（41%)白色固體。 lH-NMR(400 MHz, CDC13) : (5 8.44(t, 1H)? 7.83(d, 2H), 7.3 1 (d，2H)，4.92(dd，1H)，4.49(ABX 光譜之AB部份，2H)，4.30(t， -34- 本紙*尺度適用中國國家標準(C NS) A4規格（2〗0 x 297公#) 1238827 A7 R7

五、發明説明（32 ) 2H)，4.13(m，2H), 3.68(t，2H)，3.63(s，3H)，3.39(s，3H), 3.25 (s，2H)，2.87(d，1H)，2.62(m，1H)，2.52(m，1H)，1.96(bd，1H) 1.8-1.5(m，6H)，1.3-1.l(m，5H)，1.00(q，2H)。 13C-NMR(100 MHz, CDC13)羰基與脒訊號：5 175.2, 172.6， 170.7，167.8，164.5。實例9

EtOOCCHU-(IOCgl-Aze-Pab-COO-TiBu (i) Boc-HOCgl-Aze-Pab-COO-nBu 根據實例l(i)所述之方法，由BocJROCgl-Aze-Pab-HG.w 克；2·1毫莫耳）與氯甲酸正丁酯（0.32克；2·4毫莫耳）製備副標題化合物。於周溫下攪;拌1 · 5小時後，反應混合物濃縮及以三份二氯甲烷萃取。合併之有機相以水洗滌，以Na2so4脫水，及濃縮，產生1.0克（83%)副標題化合物之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) · 5 9.8 1-9.3 l(bs, 1H), 8.36-8.20 (m，lH)，7.35(d，2H)，7.84(d，2H)，6.78-6.43(bs，lH)，5.05-4.82(m，2H)，4.69-4.15(m，3H)，4.15-4.08(m，3H)，3·86-3·70 (m，1H)，2·68-2·42(ιη，2H), 1.92-0.88(m，25H)。 13C-NMR(125 MHz，CDC13)脒與羰基訊號·· 5 172 5, 17〇 7， 167.9，164.9，156.0。 FAB-MS : (m+l)=572(m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu X 2ΗΓ1 根據實例4(ii)所述之方法，由B〇c-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu(2.5克；4.4毫莫耳；來自上述步驟（i))製備副標題化合物，產生2.4克（100%)白色固體。 -35- 本、紙張尸、度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公资）

裝訂

1238827 A7 R7 五、發明説明（33 ) Ή-ΝΜΚ(300 MHz, MeOH-d4) ： 5 7.78-7.60(m7 2H), 4.66-4.49(m，2H), 0.98(t，2H)，4.49-4.35(m，3H)，4.35-4.22(m, 1H)， 3.75(d，1H)，1.92-1.67(m，8H)，1.56-1.07(m，8H)。有一個質子之訊號被CD 30 H訊號部份遮蔽 13C-NMR(100 MHz，MeOH-d4)脒與羰基訊號：5 172.7， 169.3，167.9, 154.7 MS(m+1)=47 2(m/z) (iii) EtOOCCHrOOCgl-Aze-Pab-COO-nBu 類似實例l(iii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBuX2HCl(400毫克；0.74毫莫耳）及溴乙酸乙酯（147毫克； 0.88毫莫耳）製備標題化合物。產物使用二氯甲烷與EtOH梯度0.1%=12.8%為溶離液急騾層析純化，產生290毫克（70%) 白色固體。 1H-NMR(300 MHz，CDC13) : 5 9.70-9.36(bs，1H)，8.47(t， 1H)，7.81(d，2H), 7.32(d，2H)，7.07-6.73(bs，1H)，4.97-4.87 dd，1H)，4.62-4.35(m，2H)，4.20_3.98(m，6H)，3.27-3.12(m， 2H)，2.84(s，1H)，2.70-2.40(m，2H)，2.03-0.85(m，22H) 13C-NMR(75MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 175.3, 172.3， 170.8，167.9，165.0 FAB-MS ： (m+l)=558(m/z) 實例1 0

PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCHr(IOCgl-Aze_Pab-Z (i) PrlCr〇>>CH2CH2CH2OH 取含7* -丁内酯（4.0克，46.5毫莫耳）及吡咯啶（6.6克；92.8 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公资） 1238827 A7 ____ R7 1、發明説明（34) ~ ' 毫莫耳）之混合物於室溫下攪拌2.5小時。產物真空濃縮，產生I4.5克（100%)產物之黃色油。 lH-NMR(300 MHz, MeOH-d4) ： 53.58(t? 2H), 3.50(t, 2H), 3.40(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06-1.75(m，6H) (ii) 滴加溴乙醯基溴（4.0毫升；45.8毫莫耳）至〇。〇下，含 PrlC(0)CH2CH2CH20H(7.2克；45.8毫莫耳；來自上述步騾 (〇)之二氯甲烷混合物中。於室溫下攪掉15小時後，再加一份溴乙醯溴（1.0毫升，11.4毫莫耳）與〇“八？（1.4克，11.4亳莫耳），反應回流1 · 5小時。加水，以二氯甲燒萃取3次。有機相以Na^O4脫水及濃縮，產生10 3克（81%)產物之黃色油。 Ή-ΝΜΙΙ(400 ΜΗζ，€0(：13):54·15(1，2Η)，3·75(5,2Η)，3.40-3.31(m，4Η)，2.30(t，2Η)，1.98-1.83(m，4Η)，1.81-1·73(πι，2Η) (iii) PrlC(0)CJH2CH9CH9〇〇CCH,-rR)Cgl-Aze-Pahr7^ 根據實例l(iii)所述之方法，H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(6克； 10.4 毫莫耳）與 PdC(0)CH2CH2CH200CCH2Br(3.5 克；12.4 毫莫耳；來自上述步騾（ii))製備標題化合物。粗產物使用庚烷·· EtOAc ··異丙醇（1 : 2 : 2)為溶離液急驟層析純化，產生4.2克，再使用製備性RPLC，以44%乙腈之0.1M NH40Ac 溶液為溶離液純化，產生2·64克（36%)產物之白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz, CDC13) : 59.8〇-9.22(b s，1H)，8.36(t，1H)， 7.96-7.58(m，3H)，7.45(d，2H)，7.37-7.22(m，5H)，5.20(s，2H)， 4.95-4.88(dd，1H)，4.72-4.29(m，2H)，4.15-4.04(m，2H)，4.04- -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格（21〇 x 297公I) 1238827 A7 R7 五、發明説明（35 ) 3.88(m, 2H), 3.40(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.28-3.17(m, 2H), 2.85 (d，1H)，2.67-2.48(m, 1H)，2.23(t，2H), 2.14-0.93(m, 18)。 13C-NMR(125 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：5 175.3, 172.4， 170.9，170.4，168.2，164.6 FAB-MS : (m+l)=703(m/z) 實例1 1

ChNHC(ChCH2OOCCHrriOCgl-Aze-Pabm

(i) ChNHCr〇)CH2QH 取含環己胺（9.9克；99.8毫莫耳）及2,5·二氧-1，4-二氧陸圜 (3.0克，25.9毫莫耳）之混合物於100t下攪拌2.5小時。產物濃縮，產生8.1克（100%)產物之褐色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，MeOH-d4) : 53.92(s，2H)，3.75-3.65(m， 1H)，1·90·1·5 8(πι，5H)，1.43-1.07(m，5H)。有二個質子之訊號被CD3OH訊號遮蔽。 13C-NMR(125 MHz，MeOH-d4)脒與羰基訊號：5 174.0, 62.5， 33.7, 26.5, 26.1，26.0。有一個碳之訊號被CD3OD訊號遮蔽。 (ii) ChNHCfO^CH.OOCCH.Br 滴加溴乙醯溴（4·0毫升；45.8毫莫耳）至0°C下，含 (：11>^(：(0)(：^120祝8.0克；50.9毫莫耳；來自上述步驟（丨)）與 DMAP(6.2克；50.9毫莫耳）之二氯甲烷（80毫升）混合物中。於室溫下攪掉1.5小時後，再加一份溴乙醯溴（1.0毫升，11.4 毫莫耳）與DMAP(1.4克，11.4毫莫耳），反應混合物回流1.5 小時。加水，水相以三份二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，以Na2S04脫水及濃縮，產生10.3克（73%)產物之褐色固 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1238827 A7 ____R7________ 五、發明説明（36 ) 體。 Ή NMR(400 MHz? CDC13) : 56.12-6.00(bs, 1H), 4.62(s, 2H), 3.90(s，2H)，3.84-3.76(m，1H)，1.95-1.86(m，2H)，1.75-1.65 (m，2H),1.65-1.56(m，lH)，1.43-1.29(m，2H)，1.24-1.10(m，3H)。

(iii) ChNHCrO^CH.OOCCH.-rR^Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(6 克；10.4 毫莫耳）及ChNHC(0)CH200CCH2Br(3.5克，12·4毫莫耳；來自上述步騾（ii))開始，製備標題化合物。粗產物使用庚烷： EtOAc :異丙醇（5 : 2 : 2)為溶離液急騾層析純化，然後濃縮，使用50%乙腈之0.1M NH4OAc溶液為溶離液進行製備性 RPLC。濃縮及冷凍乾燥，產生2.6克（36%)產物之白色固體。 Ή_ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) : 59.78-9.25(bs，1H)，7.90(t，1H)， 7.78(d，2H)，7.44(d, 2H)，7.38-7.24(m，5H)，6.66(t，1H)，5·20 (s，2H)，4.90-4.83(dd，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.18-3.93 (m， 4H)，3·73-3·62〇, 1H)，（d，1H), 3.23, 3·44(ΑΒ，2H)，2.87， 2·65-2·08(ιη，3H)，1.98-0.93(m，22H) 13C-NMR(125 MHz，CDC13)脒與羰基訊號·· 5 175.1, 171.7， 170.7，168.8，166.1，164.4 FAB-MS : (m+l)=703(m/z)

實例1 2 (nPr)〇NC(0)CHnOOCCH^rR>>Cgl-Aze-Pab-COOCH〇OOCCrCH3>>3 (i) (nPr)〇NC⑼CH2OH -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格(210 X 297公飧） 1238827

AT ____ R7 五、發明説明（37~~^ ' 取含2,5-二氧-1，4-二氧陸圜（2·〇2克；17.4毫莫耳）及二正丙胺（5毫升；36.5毫莫耳）之混合物於5〇t：下加熱丨小時，於 90°C下加熱66小時。添加甲苯，然後與過量之二正丙胺共同真空排除。殘質使用10%甲醇之二氯甲烷溶液急驟層析純化，產生4.18克（66%)所需化合物。 Ή NMR(300 MHz? CDC13) ： (54.1(d? 2H), 3.65(t, 1H)? 3.25- 3.35(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，1.45.1.6(m，4H)，0.8-0.95(m，6H) (ii) rnPr^NCrO^CH.OOCCH.R^ 取含（nPr)2NC(O)CH2OH(0.743克；4.7毫莫耳；來自上述步驟⑴）。DCC(0.951克；4.6亳莫耳）及溴乙酸（0 704克；5.1 毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）混合物，於室溫下攪拌15小時。過濾排除沈澱物，真空排除濾液中之溶劑。殘質經球管蒸餾，產生0.66克（5〇%)所需化合物。 Ή NMR(300 MHz, CDC13) : 64.8(s，2H)，4.0(s，2H)，3.2-3.3 (m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，1.5-1.7(m，4H)，0.8-1.0(dt，6H) (iii) 4 -硝笨基碳酸特戊醯氣甲酷取含特戊酸銀（7.5克，25毫莫耳）與4-硝苯基碳酸碘甲酯 (亞歷山大（Alexander)等人，J· Med. Chem.(1988) 3 1，318 ; 7·99克；25毫莫耳）之混合物於苯（50毫升）中回流2小時。真空排除苯’殘質溶於甲苯中。經hyflo過滤，使用甲苯為溶離液急騾層析純化，產生4.00克（54%)副標題化合物。 Ή NMR(300 MHz，CDC13) : (J8.25(d，2H)，7.40(d，2H)，5.85 (s，2H)，1.2(s，2H) 13C-NMR(75 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：（5 176.77, 155.06 -40- 木紙張尺度適用f酬家標準(CMS) Λ4規格(2丨U X 297公货) 1238827 A7 B7 五、發明説明（38 ) (iv) Boc^R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,OOCCiCH,), 於室溫下，添加含4-硝苯基碳酸特戊醯氧甲酯（1.18克；4 毫莫耳；來自上述步驟（in))之二氯甲烷（20毫升）溶液至含 Boc_(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.88 克；4 毫莫耳）與三乙胺（0.66 毫升；4.75毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液中。1小時後，以 EtOAc置換二氯甲烷，混合物使用EtOAc為溶離液急驟層析純化，產生1.27克（50%)副標題化合物。 Ή NMR(300 MHz，CDC13) : 59.5(bs，1H)，8.25(t，1H)，7.8(d， 2H)，7.3(d，2H)，7.0(bs，1H)，5·0·4·8(πι，2H)，4.65·4·5〇, 1H)， 4.5-4.3(m，2H)，4·2-4·05(πι，1H)，3.75(t，1H)，2.7-2.4(m，2H)， 1.9-1.45(m，5H)，1.45-0.8(m，24H) (v) H-rRKgl-Aze-Pab-COOCH.OOCCrCH,^ 取 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3(3 27 毫克； 0.52毫莫耳；來自上述步騾（iv))溶於二氯甲烷（5毫升）與 TFA( 1.2毫升）之混合物中。2小時後，反應混合物真空濃縮，添加乙腈，再度真空排除溶劑，產生副標題粗產物，未再純化即用於下一個步騾。 (vi) (nPr)2NC(O)CH2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCrCH^3 取上述步驟（v)之殘質與（npr)2NC(O)CH2OOCCH2Br(150毫克；0.53毫莫耳；來自上述步驟（ii))及K2OC3(480毫克，3.5 毫莫耳）之THF(5毫升）溶液混合，於40°C加熱3小時。反應混合物過濾，濃縮成粗產物，經製備性RPLC純化，產生78 毫克（21%)標題化合物。 lH NMR(300 MHz, CDC13) ： (59.3-9.6(bs? 1H), 8.5(m, 1H), -41 - 衣紙倀尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 x 297公楚） 1238827 A 7 R7 五、發明説明（39 ) 7.95-8.15(bs, 1H), 7.85-7.95(d, 2H), 7.2-7.3(d, 2H), 5.8(s, 2H)，4.8-4.9(dd，lH)，4.5-4.7(m，3H)，4.0-4.4(m，3H)，2.8-3.4(m，5H)，2.2-2.7(m，3H)，1.75-1.3(m，9H)，1.3-1.0(m， 14H)，1.0-〇.7(m，7H)。 13C NMR(75 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 177.24, 175.30, 171.85, 170.79, 168.78，165.82，163.14。實例13

EtOOCCmmCgl-Aze-Pab-COOCENOOCCrCHA 類似上述實例12(vi)之方法，由粗Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3(0.41克；0.65毫莫耳；參見上述實例 12(iv))使用乙腈（10毫升）為溶劑製備標題化合物。於室溫下攪捽一夜後，真空排除溶劑，殘質分佈在EtOAc與水之間。水相以EtOAc萃取3次，合併之有機相脫水（Na2S04)，真空排除溶劑。殘質使用二氯甲烷/甲醇為溶離液急騾層析。自冰醋酸中冷凍乾燥，產生84毫克（21%)標題化合物。 lH NMR(300 MHz, CDC13) ： J9.9(bs, 1H)? 8.5(t, 1H), 7.35(d, 2H)，5.85(s，2H)，5.90(dd，2H)，4.6-4.35(m，2H)，4.15-4.0(m， 4), 3.2(s，2H)，2.85(d，1H)，2.7-2.45(m, 2)，2·0-1·9(πι，2H)， 1.8-1.45(m，5H)，1.3_0.9(m，18H)。 13C NMR(75 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 177.23, 175.48， 172.29, 170.80, 168.85, 163.14 ° 實例1 4

EtOOCCH^fR^Cgl-Aze-Pab-COOCHrCH^OOCCHg (i) Bog_(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 x 297公资) 1238827 A7 _ R7_ 五、發明説明（40~~" 取含 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(6.38 克；13.5毫莫耳）、4-硝苯基碳酸1-乙驢氧乙@旨（亞歷山大等人，J. Med. Chem (1988) 31，318)(3.05克’ 12¾莫耳）及三乙胺（1.95毫升；14毫莫耳）之二氯甲烷（40毫升）溶液於室溫下攪拌16小時後，添加 EtOAc 〇戶斤得溶液稍微濃縮，以他2。〇3水溶液（1〇%)洗條，濃縮成粗產物，使用EtOAc為溶離液急驟層析純化，產生 5.59克（77%)副標題化合物。 Ή NMR(300 MHz, CDC13) ： 59.5(bs, 1H), 8.25(t, 1H), 7.85 d，2H)，7.35(d，2H)，6.95(q, 1H)，6.7(bs，1H), 5.0-4.85(m， 2H)，4.65-4.5(m，1H)，4.5-4.25(m，2H)，4.2-4.05(m，1H)， 3.75(t，1H)，2.65-2.45(m，2H)，2.05(s，3H)，1.9-1.45(m，1H)， 1·45_0·8(ιη，12H)。 13C NMR(75 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：6 172.61，170.80， 169.54, 168.91, 162.50, 156.02。 (ii) H-rRKgl-Aze-Pab-COOCHrCH^OOCCH, 根據上述實例12(v)所述之方法，由Boc-(R)Cgl-Aze_Pab-C00CH(CH3)00CCH3(2.21克；3.68毫莫耳；來自上述步騾（i))製備標題化合物。 (iii) EtOOCCHr(R)Cgl-A7e-Pab-COOCH(XH3)OOCCKU 取來自上述步騾（ii)之粗H_(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)〇〇CCH3溶於二氯甲烷（150毫升）中。混合物以 10% Na2C〇3溶液洗滌，有機相以K2C〇3脫水，及過濾。在所得溶液中添加含1<：2(：03(756毫克，5.5毫莫耳）及（0-三氟甲磺醯基）羥乙酸乙酯（790毫克；3·3毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）

裝訂

線 -43- 本紙俵尺度逍⑴中國國家標準(CNS) Λ4规格（2I〇x 297公釐） 1238827 A7 _______ R7 五、發明説明（41 ) 溶液。反應混合物於室溫下攪拌5- 10分鐘，然後真空濃縮。殘質溶於EtOAc中，所得混合物經寅式鹽過濾。濾液使用EtOAc為溶離液急驟層析，然後進行HPLC，產生475毫克 (22%)標題化合物。 lH-NMR(300 MHz, CDC13) ： 59.5(bs? 1H), 8.3(t, 1H)? 7.7(d, 2H)，7.2(d，2H)，6.85(q，1H)，4.8(t，1H)，4.45-4.25(m，2H)， 4.1-3.85(m，4H)，3.1(s，2H)，2.75(s，1H)，2.5-2.3(m，2H)， 1.95(s，3H)，1.9-1.8(m，1H)，1.7-1.25(m，8H)，1.25_1.75(m， 8H)。 13C-NMR(75.5 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：（5 175.26， 172.34, 170.81，169.49, 168.80, 162.43。實例1 5

MeO〇CCHT-n〇Cgl_Aze-Pab-OOCPh (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 在 20°C 下，於含 Boc-(R)Cgl-Aze_Pab-H(1.0克；2.1 毫莫耳）與Na2HP〇4(18.7克；105毫莫耳）之THF(45毫升）溶液中，以 45分鐘時間滴加溶於THF( 10毫升）之二苯甲醯基過氧化物 (556毫克；2.3毫莫耳）。於20°C下攪拌24小時，反應混合物濃縮，所得粗產物進行製備性RPLC。產生124毫克（10%)副標題化合物之白色固體。 Ή_ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) : 58.26(m，1H)，8·09〇, 2H)， 7.72(m，2Η)，7.59(m，1Η)，7.48(m，2Η)，7.36(d，2Η)，5.13(s， 2H)，4.87-4.98(m，2H)，4.54-4.61(m, 1H)，4.33-4.47(m，2H)， 4.13-4.19(m，1H)，3.81(t，1H)，2.53-2.63(m，2H)，1.73-1.86 -44- 本紙张义度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 ;< 297公货） 1238827 A7 R7 五、發明説明（42 ) (in，3H)，1.66-1.72(m，2H)，1.36(s，9H)，0.968- 1.28(111，6H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號··（5 172.7, 170.6， 163.9，157.0，155.9。 LC-MS : m/z 592(M+H+) ; m/z 614(M+Na+)。 (ii) H-(IOCgl_Aze-Pab-OOCPh 於 20°C 下，在含Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(600 毫克； 1.01毫莫耳；來自上述步騾（i))之二氯甲烷（18毫升）溶液中添加TFA(6毫升）。攪掉14小時後，反應混合物濃縮，所得粗產物分佈在EtOAc : 0.1M NaOH之間。分相，有機層脫水 (Na2S04)及蒸發。收量：480毫克（96%)白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，MeOH-d4) : 58.18(m，2H)，7.77(m，2H)， 7.64(m，1H)，7.52(m，2H)，7.43(d，2H)，4.75-4.81(m，1H)， 4.50(s，2H)，4.18-4.34(m，2H)，3.12(d，1H)，2.57-2.68(m，1H)， 2.23-2.33(m，lH)，1.88-1.96(m，lH)，1.73-1.84(m，2H)，1.59-1.71(m，2H)，1.45-1.57(m，1H)，0.80-1.34(m，5H) LC-MS : m/z 492(M+H+) ; m/z 5 14(M+Na+) (iii) MeOOCCHrrfOCgl-Aze-Pab-OOCPh 於 20°C 下，在含H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(480毫克；0.97 毫莫耳；來自上述步驟（ii))、K2CO3(270毫克；2毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中添加溴乙酸甲酯（177毫克；1.16毫莫耳）。反應於20 °C下攪拌14小時。反應混合物過濾，及濃縮，產生之粗產物經製備性RPLC純化，產生269毫克（49%) 標題化合物之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(500 MHz, CDC13) : 6SA3(m, 1H? NH), 8.09(m? 2H), -45- 本紙張尺度適用f國國家標準(CNS) Λ4規格（210 x 297公资） 1238827 A7 R7 五、發明説明（43 ) 7.69(m 2H), 7.59(m? 1H), 7.47(m? 2H), 7.34(m, 2H), 5.27(s, 2H)，4.93(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.12(m，2H), 3.65(s, 3H)，2.87(d，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.55-2.48(m, 1H)， 1.96(m，lH)，1.74(m，2H)，1.67(d，lH)，1.59(d，lH)，1.56-1.50(m，1H)，1.29-1.08(m，4H), 1.04-0.94(m，1H) 13C-NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：5 175.1，172.5， 170.6，164.0, 157.1 LC-MS : m/z 564(M+H+) 會例1 6

MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OfT 於 20 °C 下，在含 Me00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-0C(0)Ph (260毫克；0.46毫莫耳；參見上述實例i5(iii))之THF(4.6毫升）溶液中添加KOMe(1.6毫升；0.29M ; 0·46毫莫耳）。攪摔 15分鐘後，混合物濃縮，進行製備性RPLC。產生109毫克 (52%)標題化合物之白色固體。 lH-NMR(500 MHz, MeOH-d4) ： 57.59(d? 2H)? 7.34(d? 2H), 4.83(s，2H)，4.82-4.76(m，1H)，4.48(d，1H)，4.33(d，1H)， 4.15-4.30(m，2H)，3.64(s，3H)，3.04(d，1H)，2.57(m，1H)， 2.26(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58-1.7〇(m，2H)， 1.53(m, 1H), 1.31-1.10(m, 4H), 1.04(m, 1H) 13C-NMR(100 MHz，MeOH-d4):脒與羰基訊號：5 175.9， 174.3, 172.7, 155.2 LC-MS : m/z 460(M+H十），m/z 482(M+Na+) f例1 7 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1238827 A7 R7 五、發明説明（44 )

EtOOCCHr(R)Cgl_Aze-Pab-OH 在 Et00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C(0)0CH(CH3)00CCH3(184 毫克；0.31毫莫耳；參見上述實例14(iii))溶液中，添加羥胺鹽酸鹽（120毫克；1.72毫莫耳）及三乙胺（0.8毫升；5.7毫莫耳）之EtOH(95%，4.0毫升）溶液，混合物於室溫下攪拌4 天。反應混合物濃縮，粗產物進行製備性RPLC。產生85毫克（58%)標題化合物。 Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CD3OD) ： δ7.6(ά, 2Η)? 7.35(d ,2Η)? 4.75-4.85(m，1Η)，4·4-4·55(πι，2Η)，4.0_4.35(d，4Η), 3.35(s，1Η)， 3.15-3.3(m，1Η)，3.0-3.1(d，1Η)，2.5-2.65(m，1Η)，2.2-2.35 (m，1H)，1.9-2.05(m，1H)，1.4-1.85(m，5H)，0.85-1.35(m，8H) 13C-NMR(75.5 MHz，CD3OD)脒與羰基訊號·· 6 175.97， 173.91，172.72, 155.23 LC-MS : (m+l)=474(m/z) 實例1 8

BnOOCCH2_rR)Cgl_Aze-Pab-OH 在含羥胺鹽酸鹽（320毫克；4.59毫莫耳）及三乙胺（1.7毫升；12.24毫莫耳）之£沁11溶液中，添加811〇0(：(^2-(11)€81-Aze-Pab-Z(1.0克；1.52毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪掉 40小時後，濃縮。粗產物使用50%乙腈之0.1M NH4OAc溶液為溶離液進行製備性RPLC純化，產生0.34克（42%)標題化合物。 LC-MS : (m+l) = 536(m/z) 實例1 9 -47- 本紙張尺溲適用中國國家標準(cNS) Λ4規格（210 X 297公楚） 1238827 A7 B7 五、發明説明（45 )

nPrOOCCH2-n〇Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z X 2HC1 (700毫克；1.2毫莫耳）及溴乙酸正丙酯（268毫克；1.45毫莫耳）製備標題化合物。收量259毫克（35%)。 FAB-MS : (m+l)=606(m/z) 實例2 0

nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze_Pab-OH 類似實例 18 之方法，由 nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze_Pab-Z (182毫克；0.3毫莫耳；參見上述實例19)製備標題化合物。粗產物使用40%乙腈之0.1M NH4OAc溶液進行製備性RPLC 純化，產生74毫克（51%)所需化合物。 LC-MS : (m+l)=488(m/z) 實例2 1

iPrOOCCHo-riOCgl-Aze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由iPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z(590 毫克；0.7毫莫耳；參見下文實例39)製備標題化合物。收量 110毫克（32%)。 LC_MS : (m+l)=488(m/z) 實例2 2

tBuOOCCH.-fRKgl-Aze-Pab-OH 類似實例 18 之方法，由 tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738毫克；1.2毫莫耳；參見下文實例37)製備標題化合物。收量290毫克（48%)。 LC-MS : (m+l)=502(m/z) -48- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1238827 A7 R7 五、發明説明（46 ) 實例23 fnPr^NCOCH.OOCCH^fR^Cgl-Aze-PabrOH^ (i) HOOCCH〇-n〇Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-Boc 取含 HOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH(670 毫克；1，5 毫莫耳；參見下文實例28)、（Boc)20(654毫克；3毫莫耳）及 DMAP (92毫克；0.75毫莫耳）之THF ··水（10 : 1)溶液於室溫下攪摔2小時。反應混合物濃縮，經製備性RPLC純化。冷凍乾燥，產生112毫克（12%)副標題化合物之白色固體。 LC-MS ： (m-l)=643(m/z) (ii) (nPr)2NCOCH2OOCCHrn〇Cgl(BocVAze-Pab-0-Boc 取含 HOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc(100 毫克； 0.15毫莫耳；來自上述步騾（i))，（nPr)NCOCH2OH(27毫克， 0.17毫莫耳；參見上述實例12(i))、EDC(40毫克；0.21毫莫耳）及DMAP(10毫克；0.075毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液於室溫下攪拌4天。反應混合物濃縮，經製備性RPLC純化，冷凍乾燥，產生21毫克（18%)副標題化合物。 LC-MS ： (m-l)=787(m/z)

(iii) (nPr\NCOCH2OOCCHr(fOCgl-Aze-Pab-OH 取含（nPr)2NCOCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc(20 毫克； 0.025毫莫耳）之TFA :二氯甲烷（1 : 1)溶液於室溫下攪捽5分鐘。反應混合物濃縮，自乙腈及水中冷凍乾燥，產生5毫克 (34%)標題化合物。 LC-MS ： (m+l) = 587(m/z) 實例24 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格(210 X 297公I) 1238827 A7 _ _B7 五、發明説明（47 )

ChNHCOCH,OOCCH^rR)Cgl-Aze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由ChNHCOCHrOOCCH2(R)Cgl-Aze-卩&137(118毫克；0.17毫莫耳；參見上述實例11(以)）製備標題化合物。收量1.8毫克。 LC-MS : (m+l)=585(m/z) 實例2 5

MeNHCOCH2OOCCHr〔R)Cgl-Aze-Pab-OH 類似實例 1 8 之方法，由 MeNHCOCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z (81毫克；0.12毫莫耳，參見下文實例36)製備標題化合物。收量10毫克（16%)。 LC-MS : (m+l) = 517(m/z) 實例2 6

EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 類似下文實例27之方法（步騾（i)、（ii)與（iii))，使用乙酸酐替代丙酸酐製備副標題化合物。 LC-MS : (m+l)=430(m/z) (ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 類似上述實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc(370 毫克；〇·6毫莫耳）及溴乙酸乙酯（1〇5毫克；0.63毫莫耳）製備標題化合物。收量67毫克（22%)。 LC-MS : (m+l) = 516(m/z) 實例2 7

EtOOCCHWiOCgl-Aze-Pab-OCrChFt -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公赞）裝訂

線 1238827 A7 B7 五、發明説明（48 )

(i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 添加Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.0克；1.52毫莫耳）至含羥胺鹽酸鹽與三乙胺之EtOH溶液中。反應混合物於室溫下攪拌 40小時後濃縮。粗產物經製備性HPLC純化。 LC-MS : (m+l)=488(m/z) (ii) Boc-a〇Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et 取含 Boc_(R)Cgl-Aze-Pab-OH(500 毫克；0.91毫莫耳；來自上述步騾（i))及丙酸酐（3.5毫升）之溶液於室溫下攪捽45分鐘後濃縮。粗產物使用50%乙腈之0.1M NH40Ac為溶離液進行製備性RPLC純化，產生266毫克（54%)副標題化合物。 LC-MS : (m+l)=544(m/z) (iii) H-rR)Cgl-Aze-Pab-OCr〇)Et 類似實例 l(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(0)Et(238 毫克；0.44毫莫耳；來自上述步騾（ii))製備副標題化合物。收量290毫克（100%)。 LC-MS : (m+l)=444(m/z) (iv) EtOOCCHo-rRKgl-Aze-Pab-OCfO^Et 於0°C 下，在含H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCEt(300 毫克；0.45 毫莫耳；來自上述步驟（iii))與K2CO3(308毫克；2.23毫莫耳）之二氯甲烷（6毫升）溶液中滴加EtOOCCH2OSO2CF3(105毫克；0.45毫莫耳），由三氟甲磺酸酐及羥乙酸乙酯製備）。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，反應混合物以水、檸檬酸及水洗滌，脫水（Na2S04)及濃縮。粗產物使用45%乙腈之 0.1M NH40Ac溶液為溶離液進行製備性RPLC純化，產生63 -51 - 本紙張义度適刖中國國家標準(CNS) Λ4规格（1M() X 297公货） 1238827 A7 R7 五、發明説明（49 ) 亳克（27%)標題化合物。 LC-MS : (m+l) = 530(m/z) 實例2 8

HOOCCHrn〇Cgl-Aze-Pab-OH (i) tBiiOOCCHrOOCgl-Aze-Pab-OOCPh 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl_Aze_Pab-OOCPh(250 毫克；0.5毫莫耳；參見上述實例15(ii))及溴乙酸第三丁酯 (119毫克；0.6毫莫耳）製備副標題化合物。收量211毫克 (69%)。 LC-MS ·· (m+l)=606(m/z) (ii) HOOCCHrrR)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 類似實例 l(ii)之方法由 tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(2 3 3毫克；0·3毫莫耳；來自上述步騾⑴）製備副標題化合物。收量65毫克（37%)。 LC-MS : (m+l)=550(m/z)

(iii) HOOCCH.-rR^Cgl-Aze-Pab-OH 取含 HOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(60毫克；0.1 毫莫耳；來自上述步騾（ii))與KOMe(0.2M ; 0·2毫莫耳）之THF(10 毫升）與甲醇（1·5毫升）溶液於室溫下攪拌5分鐘。反應混合物濃縮及自水與乙腈中冷凍乾燥，產生28毫克（63%)標題化合物。 LC-MS : (m+l)=446(m/z) 實例2 9 HOOCCHCgl-Aze-Pab-O-cis-Olevl -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1238827 A7 B7 五、發明説明（50 )

(1) tBuOOCCHrfR)CgUBoc)-Aze-Pab-Z 取含 tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.7 克；2.8毫莫耳；參見下文實例37)、（Boc)20(672毫克；3.08毫莫耳）與 DMAP(68毫克；0.56毫莫耳）之THF(30毫升）溶液於室溫下攪捽24小時。於5°C下再添加（Boc)2O(3 05毫克；1.4毫莫耳）。再過24小時後，反應混合物濃縮，經製備性RPLC純化，產生587毫克（30%)所需化合物。 EC-MS ·· (m+l)=720(m/z)

(ii) tBuOOCCHr(R)CgKBocVAze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由tBuOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z(5 80毫克；0.8毫莫耳；來自上述步騾（i))，製備副標題化合物。收量341毫克（71%)。 EC-MS : (m+l)=602(m/z) (iii) tBuOOCCHr(R)CgKBocVAze-Pab-0·順-油基取含 tBuOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH(340毫克；0.56 毫莫耳；來自上述步騾（ii))、順-油基氯（170毫克；0.56毫莫耳）及三乙胺（62毫克；0.61毫莫耳）之二氯甲烷溶液攪拌5分鐘。反應混合物濃縮，以製備性RPLC純化，產生326毫克 (67%)副標題化合物。 EC-MS : (m+l) = 867(m/z) (iv) H00CCUR)Cgl-Aze-Pab-0-順-油基類似實例 l(ii)之方法，由 tBuOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-順-油基（223毫克；0.25毫莫耳；來自上述步驟 (iii))，製備標題化合物。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A.〖規格（」]〇 X 297公贽) 1238827 A7 R7 五、發明説明 LC-MS : (m+l) = 710(m/z) 實例3 0 環辛基-〇〇CCHWR)Cgl-A7卜PA-7 ⑴溴乙酸環辛酯取環辛醇（1.3克；10毫莫耳）及DMAP(0.3克）溶於二氯甲燒中，然後滴加溴乙醯氣（1毫升；12毫莫耳）。攪摔18小時後，反應混合物以NafOspM)及HC1(1M)水溶液洗滌，脫水，濃縮，使用石油醚：二氯甲烷（50 ·· 50)急驟層析純化，產生1 · 8克（72%)副標題化合物。 (ϋ)環辛基-〇〇CCH，-fR、C>l-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z X 2HC1 (703毫克；1.2毫莫耳）及溴乙酸辛酯（363毫克；1.46毫莫耳；來自上述步驟（i))製備標題化合物。收量379毫克 (46%)。 FAB-MS : (m+l)=674(m/z)

實例3 1 tBuCH^OOCCUIOCgl-Aze-Pab-Z 類似實例l(ii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z X 2HC1 (2.5克；4.3毫莫耳）及溴乙酸第三丁基甲酯（1.08克； 5.2毫莫耳）製備標題化合物。收量1.87克（69%)。 FAB-MS ： (m+l)=634(m/z) 實例3 2

(2-Me)BnOOCCH2"(R)C gl-Aze-Pab-Z (i)溴乙酸甲酯芊酯 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X :297公釐） 1238827 A7 ___ B7 五、發明説明（52~) ^ 類似實例30(i)之方法，由2-甲基苄醇（5克；41毫莫耳）與溴乙酿氯（12 · 6克；8 0毫莫耳）製備副標題化合物。收量8.2克 (82%)。 (ii) (2-Me)BnOOCCH〇-(R>>Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H_(R)Cgl-Aze-Pab-Z X 2HC1 (580毫克；1毫莫耳）與溴乙酸2-甲基芊酯（290毫克；1.2毫莫耳，來自上述步驟（i))製備標題化合物。收量30毫克 (4.5%)。 LC-MS : (m+l) = 668(m/z) 實例33

ChCH,00CCH,-(R)Cgl-Aze-Pah-7 取含 BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.41 克；1·7 毫莫耳）與環己基甲醇（6毫升）之三乙胺（474微升）與二氯甲烷（3毫升）溶液回流4天。操作反應混合物，產生之粗產物使用二氯甲烷：甲醇（95 : 5)為溶離液急騾層析純化，產生801毫克 (71%)標題化合物。 FAB-MS : (m+l)=660(m/z) 實例3 4

ChOOCCH2-n〇Cgl-Aze-Pab-Z (i) 溴乙酸環己酯類似上述實例32(i)之方法，由環己醇（1克；10毫莫耳）與溴乙醯氯（1毫升；12毫莫耳）製備副標題化合物。

(ii) ChOOCCHrrR)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-ZX2HCl -55- 本紙張尺度通;丨]中國國家標準(CNS) ΛΙ現格（210 X 297公釐） 1238827 A7 B7 五、發明説明（53 ) (2.5克；4.32毫莫耳）與溴乙酸環己酯（1.5克；5.2毫莫耳）製備標題化合物。收量1.7克（60%)。 FAB-MS : (m+l)=646(m/z) 實例35

PhC(MeLOOCCHr(IOCgl-Aze-Pab-Z (i) 溴乙酸2 -茉基-2-丙酯類似實例30(i)之方法，由2-苯基-2-丙醇（3克；22毫莫耳）與溴乙醯氯（4.16克，26毫莫耳）製備副標題化合物。收量1.2 克（44%)。

(ii) PhCrMe^OOCCH.^R^Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 1 (iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab_Z X 2HC1 (1.2克；2.2毫莫耳）與溴乙酸2-苯基-2_丙酯（640亳克；2.5毫莫耳；來自上述步騾（i))製備標題化合物。收量1.3克 (86%)。 Ή-ΝΜΚ^ΟΟ MHz, CDC13)占9.3(br s，1H)，8.35(t，1H)，7.75 (d，2H)，7.45(d，2H)，7.30-7.05(m，10H 或 11H)，5.15(s，2H)， 4.78(1:，111)，4.40-4.30(八8^:光譜之八8部份，211)，3.95(4，11€)， 3.74(q，1H)，3·27-3·19(ΑΒ-光譜，2H)，2.72(d，1H)，2.43(q, 2H)，1.93(br d，1H)，1.75-1.60(m，9H或 10H)，1.54(d，1H)， 1.49-1.40(m，1H)，1.25-1.0(m，4H)，0.92(q，1H) 實例36

MeNHCOCH2OOCCHrfR)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z X 2HC1 (1.0 克；1·7毫莫耳）與 MeNHCOCH2OOCCH2Br(440毫克；2毫 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1238827 A7 ____R7 五、發明説明（54 ) 莫耳；類似上述實例11之方法（步驟（i)、（ii)與（iii))使用甲胺替代環己胺製備），製備標題化合物。收量380毫克（35%)。 FAB-MS : (m+l) = 635(m/z) 實例3 7

tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z X 2HC1 (500毫克；1.0毫莫耳）與溴乙酸第三丁酯（231毫克；1,2毫莫耳）製備標題化合物。收量420毫克（69%)。 LC-MS : (m+l)=620(m/z) 實例3 8

(Me^CHCfMe^OOCCH.-rR^Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(787毫克； 1.4毫莫耳）與溴乙酸2,3·二甲基_2_ 丁酯（364毫克；1.63毫莫耳）製備標題化合物。收量590毫克（67%)。 FAB-MS : (m+l)=648(m/z) 實例3 9

iPrOOCCHr(R)Cgl_Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(700 毫克；1.2毫莫耳）與溴乙酸異丙酯（262毫克；1.5毫莫耳）製備標題化合物。收量225毫克（31%)。 FAB-MS : (m+l)=606(m/z) 實例4 0

BnOOCCHr(IOCgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (i) Boc^R)Cgl-Aze-Pab-COOPhM-OMe) -57- 衣紙張尺度適用中國國家標苹(C NS) Λ4规格（2〗x '297公赘） 1238827 A7 B7 五、發明説明（55 ) 類似實例l(i)之方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H與氣甲酸 4 -甲氧苯酯製備副標題化合物。 FAB-MS · (m+l)=622(m/z) (ii) H-rmr：gl-Aze-Pab_C00PhM_0Me)X2HCl 類似實例4(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-〇Me)(來自上述步騾（ii))製備副標題化合物。 (iii) BnOOCCH,^R)Cgl-Aze-Pab-COOPhr4-OMe) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-OMe)X2HCl(85毫克；0·16毫莫耳；來自上述步驟（iii))及溴乙酸芊酯（90毫克；0.2毫莫耳）製備標題化合物。收量60毫克（56%) 〇 FAB-MS : (m+l)=670(m/z) 實例4 1

ChCK^OOCCH^nOCgl-Aze-Pab-COOPhM-OMe) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)(554毫克；0.64毫莫耳；參見上述實例40(ii))與溴乙酸環己基甲酯（165毫克；0.7毫莫耳）製備標題化合物。收量34 毫克（8%)。 FAB-MS : (m+l)=676(m/z) 實例42 r2-Me)BnOOCCHrn〇Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab_COOPh(4-〇Me)(522毫克；1毫莫耳；參見上述實例40(ii))與溴乙酸2-(甲基）芊酯（365毫克；1.5毫莫耳）製備標題化合物。收量158 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公资） 1238827 A7 R7 五、發明説明（56 ) 毫克（23%)。 LC-MS : (m+l)=684(m/z) 實例4 3

EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPhr4-Me) (i) Boc-n〇Cgl-Aze-Pab-COOPhi4-Me) 類似實例 1 (i)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Az:e_Pab( 1 . 96 克； 4.56毫莫耳）及氯甲酸4_甲苯基酯（850毫克；4.99毫莫耳）製備副標題化合物。收量1.39克(55%)。 FAB-MS ： (m+l) = 606(m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPhr4-Me) 類似實例 4(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)(3 88毫克；0.64毫莫耳；來自上述步騾（i))製備副標題化合物。收量293毫克（91%)。 FAB-MS : (m+l)=506(m/z) (iii) EtOOCHrfR)Cgl-Aze-Pab-COOPhM㈣Me) 類似實例 l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (288毫克；0.6毫莫耳；來自上述步騾（ii))及溴乙酸乙酯（114 毫克；0.7毫莫耳）製備標題化合物。收量81毫克（24%)。 FAB-MS : (m+l) = 592(m/z) 實例44

BnOOCCH^iR)Cgl-Aze-Pab-COOPhf4-Me) 類似實例 1 (iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (272毫克；0.54毫莫耳；參見上述實例43(ii))與溴乙酸苄酯 (147毫克；0.6毫莫耳）製備標題化合物。收量107毫克（31%)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標:f-(CNS) A4规格（21丨）X 297公货） 1238827 A7 R7 五、發明説明（57 ) FAB-MS ： (m+l) = 654(m/z) 實例4 5

BnOOCCH2VR)Cgl-Aze_Pab-COO-nBu 類似實例 l(iii)，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu X 2HC1 (400毫克；0.74毫莫耳；來自上述實例9(ii))與溴乙酸芊酯 (210毫克；0.88毫莫耳）製備標題化合物。收量220毫克 (48%)。 FAB-MS : (m+l)=620(m/z) 實例4 6 iPrOOCCHrfR)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 類似實例 l(iii)之方法，由 H_(R)Cgl_Aze-Pab-COOCH2CH= CH2X2TFA (456毫克；0.67毫莫耳；來自上述步騾l(ii))及溴乙酸異丙酯（145毫克；0.8毫莫耳）製備標題化合物。收量 294 亳克（79%)。 FAB-MS ·· (m+l) = 556(m/z) 實例4 7

EtOOCCHo-flQCgl-Aze-Pab-COO-iBu (i) Boc-Pab-COO-iRn 於〇°C下，添加氯甲酸異丁酯（270毫克；2.2毫莫耳）至含 Boc-Pab-H(500毫克；2.0毫莫耳；由 Pab-Z 與（Boc)20 製備（形成Boc-Pab-Z)，然後經Pd/C氫化）與三乙胺（400毫克；4.0毫莫耳）之二氣甲烷（10毫升）溶液中。攪掉5小時後，加水。有機相脫水（Na2S04)，及濃縮，產生530毫克（76%)副標題化合物。 -60- 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（2〗0 X 297公资） 1238827 A7 _R7 五、發明説明（58 ) lH-NMR(500 MHz, CDC13) · 59.5(bs, 1H), 7.82(d, 2H), 7.3 1 (d，2H)，6.6(bs，1H)，5.0(bs，1H)，4.33(bd, 2H)，3.93(d，2H)， 2.04(m，1H)，1.45(s，9H)，0.97(d，6H) (ii) H-Pab-C00-iBuX2HCl 類似實例4(ii)之方法，由Boc-Pab-COO-iBu(520毫克；1.5 毫莫耳，來自上述步驟（i))製備副標題化合物。收量430毫克 (88%) 〇 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，MeOD) : 67.89(d，2H)，7.75(d，2H)，4·30 (s，2H)，4.17(d，2H)，2.11-2.05(m，1H)，1.02(d，6H) (iii) Boc-HOCgl-Aze-Pab-COO-iBu 添加 EDC(270 毫克；1.4 毫莫耳）至含 Boc-(R)Cgl-Aze-OH (480毫克；1.4 毫莫耳）、H-Pab-COO-iBuX2HCl(430毫克； 1.3毫莫耳；來自上述步騾（ii))與DMAP(650毫克；5.3毫莫耳）之乙腈（20毫升）溶液中。於室溫下攪拌3天後，反應混合物濃縮，然後溶於水與EtOAc中。有機相以NaHC03(水溶液）洗滌，脫水（Na2S04)，濃縮及使用EtOAc為溶離液急騾層析純化，產生510毫克（52%)副標題化合物。 (iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COQ-iBuX2HCl 類似實例 4(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl_Aze-Pab_COO-iBu (500毫克；0.88毫莫耳；來自上述步驟（iii))製備副標題化合物。收量360毫克（87%)。 (v) [tOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu X 2HC1(290亳克；0.53毫莫耳；來自上述步驟（1V))及溴乙酸 -61 - 度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格（210 X 297公釐) 一 — 1238827 A7 R7 五、發明説明（59 ) 乙S旨（110毫克；0.64¾莫耳）製備標題化合物。收量140毫克（47%)。 FAB-MS ： (m+l) = 558(m/z) 實例4 8

BuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPrX 2TFA(902毫克；1.3毫莫耳；參見上述實例5(ii))及溴乙酸苄酯（362毫克；1.6毫莫耳）製備標題化合物。收量199毫克 (25%)。 LC-MS ： (m-l)=605(m/z) 實例4 9

EtOOCCHrrR)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh (i) EtSCOOCH.OOCCh 於0°C下，添加NaOH(9.1毫升；10M; 68毫莫耳）至含四丁銨硫酸氫鹽（15.6克；45.6毫莫耳）與環己烷羧酸（5.85克，46 亳莫耳）之二氯甲烷溶液中。攪拌5小時後，反應混合物過濾，以二氯甲烷洗滌，溶於甲苯中，濃縮，溶於THF中，產生[Bu4N]+[0〇CCh]-。添加 EtSCOOCH2Cl(4 克；25.9 毫莫耳；參見福克曼（Folkmann)與偷德（Lund)，J. Synthosis， (1990)，1159)至室溫下，含[Bn4Nr[OOCCh]-之 THF 溶液中。於室溫下攪拌12小時，反應混合物濃縮，以急騾層析純化，產生2.57克（40%)副標題化合物。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz, CDC13)判斷性尖？ 55.80(s，2H，0-CHr0)， 2.85(q, 2H，CHrS) -62- 本紙張尺度適用中國國家楗準(CNS) A4规格（210X297公釐）裝訂

線 1238827 A7 ____R7_ 五、發明説明（60 ) (ii) ClCOOCHoOOCCh 於0 °C下，滴加S02C12(3.18克；23.6毫莫耳）至 £它5(：00(^200(：(：11(2.9克；11.8毫莫耳；來自上述步驟（〇) 中。攪拌30分鐘後，反應混合物濃縮，產生1.82克（70%)所需化合物。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13)判斷性尖？ 65.82(s，2H，0-CHr0) (iii) Boc-(R)Cgl_Aze-Pab-COOCH2OOCCh 類似實例 l(i)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(750 毫克；1·59毫莫耳）與ClCOOCH2OOCCh(460毫克；2.1毫莫耳；來自上述步驟（ii))製備副標題化合物。粗產物經製備性 RPLC純化。收量355毫克（9%)。 FAB-MS : (m+l) = 656(m/z)

(iv) H-〔R)Cgl-Aze-Pab-COOCH〇OOCChX2TFA 類似實例 l(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh(來自上述步驟（iii))製備副標題化合物。 (v) EtOOCCHriR)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh 類似實例 l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab_ COOCH2OOCChX 2TFA(193毫克；0.35毫莫耳；來自上述步驟（iv))與三氟乙酸乙酯（83毫克；0.35毫莫耳）製備標題化合物。收量87毫克（3 9%)。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，CDCl3)58.48(t br，1H)，7.83(d，2H)， 7.37(d，2H)，5.86(s，2H)，4.95(dd，1H)，4·15-4.39(ΑΒΧ光譜之 AB部份，2H)，4.18-4.05(m，5H)，3.26-3.17(AB-光譜，2H)， 2.87(d，1H)，2.75-0.95(m，29H) -63- 本纸张尺度適用中國國家標準i CNS) Λ4規格（2T0 x 297公赘） 1238827 A7 R7 五、發明説明（61 ) 實例50

EtOOCCHr(R)Cgl-Aze_Pab-COOCH2OOCCH2Ch 類似上述實例4 9之方法，改由環己基乙酸替代環己烷羧酸開始，製備標題化合物。收量74毫克（17%)。 FAB-MS ： (m+l) = 656(m/z) 實例5 1

EtOOCCH.-rR^Cgl-Aze^Pab-COOCHrMe^OOCPh 類介乂上述實例49，改由EtSC00CH(CH3)Cl(由C1C0CH (CH3)C1 與 EtSE採用福克曼等人，J· Synthesis(1990)，1159) 之方法製備）替代EtSCOOCH2Cl開始，製備標題化合物。收量70毫克（23%)。 FAB-MS ： (m+l) = 650(m/z) f例5 2

EtOOCCHr(IOCgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh 類似上述實例4 9之方法，改用苯甲酸替代環己烷羧酸，製備標題化合物。收量50毫克（3 9%)。 lH-NMR(300 MHz, CDC13) 59.73-9.25(s, br3 1H), 8.45(t, 1H), 8.05(d，2H)，7.83(d，2H)，7.60-7.10(m，6H)，6.10(s，2H)， 4.96-4.84(dd，1H)，4.62-4·30(ΑΒΧ，2H)，4.20-3.93(m，4H)， 3.25(s，2H)，2.84(d，1H)，2.73-2.41(m，2H)，2.41-0.87(m，15H) 13C-NMR(300 MHz，CDC13)脒與羰基碳：5 163.1，165.3， 169.0, 170.8, 172.3, 175.5 實例53

BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc -64- 本紙银尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1238827 A7 B7 五、發明説明（62 ) 類似實例 l(in)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH3)0C(0)CH3( 108毫克；0.21毫莫耳；來自上述實例14(11)) 與溴乙酸芊酯（36微升；0.23毫莫耳）製備標題化合物。收量 41 毫克（30%) FAB-MS : (m+l)=650(m/z) 實例5 4

EtOOCCHrnPCgl-Aze-Pab-COOCH2OAC

(i) H-fIOCgl-Aze-Pab-COOCH2OAc X 2TFA 類似上述實例14(步騾（i)與（ii))之方法，使用4-硝苯基碳酸乙醯氧甲酯（類似實例12(iii)之方法，改用乙酸銀替代特戊酸銀製備）製備副標題化合物。操作後，產生副標題化合物，未再純化即用於下一個步騾。

(ii) EtOOCCHrnPCgl-Aze-Pab-COOCH2OAC 類似上述 1 (iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc X 2TFA(0.83毫莫耳，來自上述步騾（i))與溴乙酸乙酯（2.2毫莫耳）製備標題化合物。收量286毫克。 FAB-MS · (m+l)=574(m/z) 實例5 5

tBuOOCCHrn〇Cgl-Aze_Pab-COOCH2OAC 類似上述實例l(iii)之方法，由H-(R)Cgl_Aze-Pab-COOCH2OAcX2TFA(0.313毫莫耳；參見上述實例54(i))與溴乙酸第三丁酯（73毫克；0.376毫莫耳）製備標題化合物。收量1 56毫克（83%)。 FAB-MS : (m+l)=603(m/z) -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Λ4規格(210 X 297公釐） 1238827 A7 R7 五、發明説明（63 實例5 6

BnOOCCHrn〇Cgl-Aze - Pab-COOCH2OOC-tBu 類似實例 l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu (379毫克；0.71毫莫耳；參見上述實例1 2(v))與溴乙酸苄酯（135微升；0.85毫莫耳）製備標題化合物。收量146毫克（30%)。 FAB-MS ： (m+l)=678(m/z) 實例5 7 類似上述方法製備下列化合物： EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ; MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (lR，2S，5R)-堇基OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr ; (lR，2S，5R)-^*-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z; Bn00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02); Et0CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02); PrlC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze_Pab-Z ; (2-Me)Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ； (nPr)2NC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02);與 (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu。 f例5 8 依上述試驗A試驗實例1至57所有化合物，且發現其 IC50TT值均大於1 · 0 " Μ(亦即其對凝血酶本身無活性；相較 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公廣)

裝

1238827 A7 R7 五、發明説明（64 ) 於活性抑制劑HOOC-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H之IC50TT值則為 0.01 βΜ) 〇實例5 9 依上述試驗Β或C之一或二者，試驗實例1至57所有化合物，且發現其在如同活性抑制劑HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze- P ab-Η，不論呈游離酸及/或一種或多種@旨，在老鼠體内均具有經口及/或非經腸式生物可利用率。假設H00C-CHr (R)Cgl-Aze-Pab-H於老鼠體内形成，根據試驗Β及/或試驗C 所述之適當公式計算生物可利用率。縮寫· Ac= 乙醯基 aq= 水性 Aze = S-吖丁啶-2-羧酸 Boc = 第三丁氧羰基 (Boc)20 = 二碳酸二-第三丁酯 B n = 芊基 Bu= 丁基 Cgl = 環己基甘胺酸 Ch= 環己基 DCO 二環己基碳化二亞胺 DMAP = N，N-二甲胺基吡啶 EDC = 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 Et= 乙基 EtOH = 乙醇 EtO Ac= 乙酸乙酯 -67- 本紙張尺度適用中國®家標準(CNS) Λ4規格（210 :< 297公釐) 1238827 A7 R7 五、發明説明（65 ) h 二小時 HC1 = 鹽酸 H-Pab_H = 1-脒基-4-胺甲基苯 H-Pab-Z = 4·胺甲基-1_(N-芊氧羰脒基）苯 HPLC = 南效液相層析法 k2co3= 無水碳酸_ Me = 甲基 Pab-OH= 4-胺甲基-芊胺肟（4-胺甲基-1-(胺基-羥亞胺甲基）苯 Piv(aloyl) = 2,2-二甲基乙醯基 Pr= 丙基 Prl = N-吡哈啶基 RPLC = 逆相高相液相層析法 TFA= 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 Z= 芊氧羰基字首n，s ，土與1如其一般定義：正、異、第二及第三。 NMR光譜中之字首s，d，t，q與b係分別指單？、雙？、三？、四？及寬？。胺基酸之立體化學不指明（S)，除非另有說明。 -68-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims

A8 B8 C8 D8 12388紋1115526號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年2月）申請專利範圍公告 1. 一種式I化合物·· R1 〇(〇)C-CH2 -(R)Cgl-Aze-Pab-R2 其中 Aze代表S-吖丁啶-2-羧酸； Cgl代表環己基甘胺酸； P a b代表1 -脒基-4 -胺甲基苯； R1 代表-R3或-Aiqc^NCR4)!^或-AiC(0)0R4 ; A1代表C u伸燒基； R2(係置換Pab-H之脒基單位中一個氫原子）代表〇H、〇C(0)R6、c(0)0R7或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9 ; R3代表H、Cwo烷基、或c1-3垸苯基（後項基團可視需要經 C1-3烷基取代）； R4與R5分別代表H、Cm烷基、或當Ri代表時’與其所附接之氮原子共同代表吡咯啶基或六氫吡啶基； R6代表CM7烷基或苯基； R7代表苯基、C1-3烷苯基（後項二個基團可視需要經Cl_3烷基、CN3烷氧基或硝基取代）、或Cm烷基（後項基團可視需要經Cm烷氧基、Ci_3醯氧基或_素取代）； R8代表h*cm烷基；且 R9代表苯基或烷基；但其限制條件為當R1代表R3，R3代表芊基、甲基、乙基、正丁基或正己基，且R2代表C(0)0R7時，R7則不代表苄基； 1238827 A8 B8 --------_〇8_ K、申請專利範圍其限制條件為當R7代表未經取代之C i烷苯基時，R l則不代表下列： ⑻R ’其中R3代表氫、c ^ 6烷基或未經取代C !烷苯基；或 ⑸Aic(〇)〇R4，其中R4代表氫或c1-4烷基，且A1代表 C 1亞燒基；其進一步之限制條件為當R2代表0H時，R1則不代表 R3 ’其中R3代表(：1-6烷基或未經取代Cb3烷苯基；或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申凊專利範圍第1項所定義之式I化合物，其中當R1 代表-AACOWR4)!^時，A1代表Cw伸烷基。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項所定義之式I化合物，其中當R1代表時，R4代表η或c1-6烷基。 4 ·根據申請專利範圍第丨或2項所定義之式〗化合物，其中當R1代表-AlC(0)N(R4)R5時，R5代表Cl_6烷基或c4_6環烷基。 -2- 1238827 申請專利範園 A8 B8 C8 D8 當R1代表-aiC(o)or4時，R4代表Ci_6烷基。根據申請專利範圍第7項所定義之式〗化合物，其中A !代表01-5伸烷基且R4代表<314烷基。 10·根據申請專利範圍第i項所定義之式〗化合物，其中當Ri ，時，R3代表H、Ci•⑴烷基（該後項基團可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或部份環狀或環狀），或C u烷苯基（後項基團可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支）。 1L根據申清專利範圍第1或1 〇項之化合物，其中Rl代表Η、直鏈cM0烷基、分支Cm〇烷基、部份環狀烷基、環：t元基、可視需要經取代之直鏈C N3燒苯基、可視需要經取代之分支c3烷苯基。 12·根據申請專利範圍第i i項之化合物，其中r1r表直鏈c 1 6 境基、<：6_10環烷基、或可視需要經取代之直鏈ci3烷苯基。 13.根據申請專利範圍第1、2、6、7、9及1 〇項中任一項所定義之式I化合物，其中R2代表〇 Η。 14·根據申請專利範圍第1、2、6、7、9及10項中任一項所定義之式I化合物，其中當R2代表0C(0)R6時，R6代表可視需要經取代之苯基或C M7烷基（後項基團可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支、環狀或部份環狀，及/或飽和或未飽和）。 15·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R6代表可視需要經取代之苯基、直鏈C M烷基、分支C3-4烷基或順-油 ABC D 1238827 π、申請專利範圍基。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，其中R6代表直鏈Cy 烷基或分支C3烷基。 17. 根據申請專利範圍第1、2、6、7、9及10項中任一項所定義之式I化合物，其中當R2代表C(0)0R7時，R7代表可視需要經取代之苯基、C M2烷基（後項基團可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支，環狀或部份環狀，及/或飽和或未飽和），或C1-3烷苯基（後項基團可視需要經取代，可為直鏈，或當有足量碳原子時，可分支）。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中R7代表可視需要經取代及/或可視需要未飽和之直鏈C M燒基或可視需要經取代及/或可視需要未飽和之分支C3e4烷基，可視需要經取代之苯基，或可視需要經取代之直鏈Cy烷苯基或可視需要經取代之分支(：3烷苯基。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R7代表可視需要經取代之直鏈C M烷基或可視需要經取代之分支C3_4烷基，可視需要經取代之直鏈(：μ3烷苯基或分支之C3烷苯基。 20. 根據申請專利範圍第1、2、6、7、9及10項中任一項所定義之式I化合物，其中當R2代表C(0)0CH(R8)0C(0)R9 時，R8代表Η或甲基。 21. 根據申請專利範圍第1、2、6、7、9及10項中任一項所定義之式I化合物，其中當R2代表c(0)0CH(R8)0C(0)R9時， -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1238827 A8 B8 C8 ^---~_____ ⑽_ 六、申請專利範圍 R9代表苯基、或c i_8燒基（後項基團可視需要經取代，可為直鏈’或當有足量碳原子時，可分支，及/或環狀或部份環狀）。 22·根據申請專利範圍第2 〇項所定義之式I化合物，其中R8代表Η或甲基，且R9代表苯基、c5_7環烷基、直鏈Cl_6烷基、分支C3-6烷基或部份環狀C7_8烷基。 23·根據前述申請專利範圍第2 2項之化合物，其中RS代表Η 且R9代表C5-7環烷基、直鏈c1-6烷基或部份環狀c7_8烷基。 24·根據申請專利範圍第！、2、6、7、9及10項中任一項之化合物，其中當Ri代表R3,且R3代表可視需要經取代之C13 燒苯基時，該可視需要選用之取代基為C1-6烷基。 25·根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其中取代基為甲基。 26.根據前述申請專利範圍第1、2、6、7、9及1〇項中任一項之化合物，其中當R2代表C(〇)〇R7且R7代表可視需要經取代之C1-12烷基時，該可視需要選用之取代基係選自鹵素與Cm烷氧基。 27·根據申請專利範圍第2 6項之化合物，其中取代基係選自氯與甲氧基。 28·根據削述申請專利範圍第1、2、6、7、9及1 〇項中任一項之化合物，其中當r2代表c(0)0R7aR7代表可視需要經取代之苯基時，該可視需要選用之取代基係選自c1-6烷基、 C 1-6燒氧基及齒素。 29.根據申凊專利範圍第2 8項之化合物，其中取代基係選自 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A BCD 1238827 六、申請專利範圍甲基、甲氧基與氯。 30·根據前述申請專利範圍第1、2、6、7、9及10項中任一項之化合物，其中當R2代表C(0)0R7,且R7代表可視需要經取代之CN3烷苯基時，該可視需要選用之取代基為硝基。 31·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu ; PrlC(0)CH2CH2CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; ChNHC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze痛Pab-Z ; (nPr)2NC(0)CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00CH200CC(CH3)3 ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 ； MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh ； nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OAc ; HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； H00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-0-cis-01eyl ; 環辛基-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; tBuCH2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1238827 as B8 C8 D8 A、申請專利範圍 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； PhC(Me)2〇〇CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； BnOOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； ChCH2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab'COOPh(4-OMe); (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)； BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu ； iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ; EtO〇CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu ; BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh ; Et00CCH2-(R)Cgl.Aze-Pab-C00CH200CPh ； BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc ; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc ； MeOOC-C(=CHEt)CHrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (1R，2S，5R)-蓋基-〇〇CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);與本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1238827 六、申請專利範圍 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ；其中 Bn代表爷基； Ch代表環己基； Pab-Z代表4-胺甲基-1-(N-芊氧羰脒基）苯； Pab-OH代表4-胺甲基-芊胺肟（4-胺甲基-1-(胺基-羥亞胺甲基）苯； Pr代表丙基； Prl代表N-吡咯啶基；及 Z代表芊氧羰基。 32.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ; BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu ; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ；環辛基-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh ; BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ;與 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OAc ; 其中 B n代表芊基； C h代表環己基； Pab-Z代表4-胺甲基-1-(N-芊氧羰脒基）苯； Pab-OH代表4-胺甲基·苄胺肘（4-胺甲基-1-(胺基-羥亞胺甲基）苯； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1238827 申請專利範圍 P r代表丙基；及 z代表苄氧羰基。 33.根據申請專利範圍第1項所定義之式ι化合物，但其另一個限制條件為R1不代表-AiCCCOOR4。 34·根據申請專利範圍第1項所定義之式ι化合物，但其另一個限制條件為化4與R5不分別代表H。 35·根據申請專利範圍第1项所定義之式ι化合物，但其另- 個限制條件為當汉2代表〇c(〇)R6時，R6不代表Cl_17烷基。 %·根據申請專利範圍第1項所定義之式I化合物，其中R1代表。 37·根據申請專利範圍第i項所定義之式〗化合物，其中及4與 R5分別代表Η。 38·根據申凊專利範圍第i項所定義之式！化合物，其中當代表〇C(〇)R6時，R6代表Cm7烷基。與 39·種用於治療需抑制凝血酶之病症之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1、2、6、7、9、10及31至38項中任一項所定義之式〗化合物，或其醫藥上可接受之鹽，醫藥上可接受之輔劑、稀釋劑或載體混合。任為 40. «申請專利範圍第i、2、6、7、9、i 〇及3】至3 8項中 -項所定義之式Ϊ化合物，或其醫藥上可接受之鹽，用醫藥。任於 41· ^據中請專利範圍第i ' 2 ' 6、7、9、Μ·㈣項中 —項所定義之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽，用治療需要抑制凝血酶之病症。 -9- 本紙張尺度適财g國家標準(CNs) A械格( χ 297公幻 1238827

42.根據申請專利範圍第1、2 一項所定義之式I化合物，治療血检。、6、7、9、10及31至38項中任或其醫藥上可接受之鹽，用於 43·根據申請專利範圍第1、一項所定義之式I化合物抗凝血劑。 2、6、7、9、1〇及31至38項中任 ’或其醫藥上可接受之鹽，用為 44.根據栓。申請專利範圍第39項之組合物，其中該病症為血 45· —種製備根據申請專利範圍第i、2、6、7、9、⑺及^至 3 8頁中任一項所定義之式I化合物之方法，其包括： (a) 製備式I中R2代表0H之化合物，其係由相應之式“匕合物，其中R2代表0C(0)R6aR6如申請專利範圍第丨項之定義，與烷醇鹼反應； (b) 製備式I中R2代表0H之化合物，其係由相應之式合物，其中R2代表C(0)0R7且R7如申請專利範圍第丨項之定義，與羥胺或其酸加成鹽反應； (c) 由相應之式11化合物， H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 jj 其中R2如申請專利範圍第1項中之定義，與式HI化合物反應 R10(0)C-CH2-L1 ιπ 其中L1代表脫離基且R1如申請專利範圍第1項中之定義； (d)製備式I化合物，其中R1代表η且R2代表0H或 C(0)0R7時，由相應之式I化合物，其中ri代表Cii〇烷基 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1238827 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍或Cw烷苯基，且R2代表OH或C(0)0R7，與鹼反應； (e) 製備式I化合物，其中R2代表OC(〇)R6且R6如申請專利範圍第1項中之定義時，由相應之式I化合物，其中R2 代表OH，與式IV化合物反應： R6C(0)-0-C(0)R6 IV 或與式V化合物反應 R6C(0)Hal V 其中Hal代表Cl或Br，且在這二種情形下，R6均如申請專利範圍第1項中之定義； (f) 製備式I化合物，其中R1代表Η且R2代表0C(0)R6,且 R6如申請專利範圍第1項中之定義時，由相應之式VI化合物 P10(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VI 其中P1代表對酸不安定之酯保護基團，且R2代表〇C(0)R6，其中R6如申請專利範圍第1項中之定義，與酸反應； (g) 製備式I化合物，其中R1代表R3，R3代表CM〇烷基或 Cm烷苯基，R2代表OH或C(0)0R7，且R7如申請專利範圍第1項中之定義時，由相應之式VII化合物進行轉酯化作用： RlaO(0)C-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VII 其中Rla代表Cuo烷基或Cw烷苯基，其不同於將要形成之基團，或為不安定之烷基取代基，且R2如申請專利範圍第1項中之定義。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)