ES2128283T3 - Profarmacos de inhibidores de trombina. - Google Patents
Profarmacos de inhibidores de trombina.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN UNOS COMPUESTOS CON LA FORMULA (I): R 1 O(O)C CH 2 (R)CGL AZE PAB R 2 , EN LA QUE R 1 Y R 2 POSEEN LOS SIGNIFICADOS CONTENIDOS EN LA DESCRIPCION, QUE SON UTILES COMO PROFARMACOS DE LOS INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS PARECIDAS A LA TRIPSINA, COMO LA TROMBINA, Y, EN PARTICULAR, EN EL TRATAMIENTO DE AQUELLAS CONDICIONES DONDE SE REQUIERA LA INHIBICION DE LA TROMBINA (P.EJ. TROMBOSIS) O COMO ANTICOAGULANTES.
Description
Profármacos de inhibidores de trombina.
Esta invención se refiere a profármacos
farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticamente activos,
compuestos activos que son, en particular, inhibidores competitivos
de serina-proteasas afines a la tripsina,
especialmente trombina, al uso de los profármacos como medicamentos,
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y vías de
síntesis para su producción.
La coagulación de la sangre es el proceso
fundamental implicado tanto en la hemostasia (es decir la prevención
de la pérdida de sangre por un vaso sanguíneo lesionado) como en la
trombosis (es decir la formación de un coágulo de sangre en un vaso
sanguíneo, que conduce a veces a la obstrucción del vaso).
La coagulación es el resultado de una serie
compleja de reacciones enzimáticas. Uno de los últimos pasos en
esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima
protrombina en la enzima activa trombina.
Es sabido que la trombina desempeña un papel
fundamental en la coagulación. La misma activa las plaquetas,
conduciendo a la agregación plaquetaria, convierte el fibrinógeno
en monómeros de fibrina, que se polimerizan espontáneamente para dar
polímeros de fibrina, y activa el factor XIII, que reticula a su vez
los polímeros para formar fibrina insoluble. Adicionalmente, la
trombina activa el factor V y el factor VIII conduciendo a una
generación "de retroalimentación positiva" de trombina a
partir de la protrombina.
Por inhibición de la agregación plaquetaria y la
formación y reticulación de la fibrina, sería de esperar por
consiguiente que los inhibidores eficaces de la trombina exhiban
actividad antitrombótica. Adicionalmente, sería de esperar que la
actividad antitrombótica se aumente por la inhibición eficaz del
mecanismo de retroalimentación positiva.
El desarrollo de inhibidores de peso molecular
bajo de la trombina ha sido descrito por Claesson en Blood Coagul.
Fibrin. (1994) 5, 411.
Blombäck et al. (en J. Clin. Lab. Invest.
24, suppl. 107, 59, (1969)) han informado de inhibidores de
trombina basados en la secuencia de aminoácidos situada alrededor
del sitio de escisión de la cadena A\alpha del fibrinógeno. De las
secuencias de aminoácidos expuestas, estos autores sugirieron que
la secuencia del tripéptido
Phe-Val-Arg sería el inhibidor más
eficaz.
Inhibidores de trombina basados en péptidos de
peso molecular bajo han sido descritos posteriormente, por ejemplo,
en los documentos siguientes: Patente US Nº 4.346.078; Solicitudes
de Patente Internacional WO 93/11152, WO 94/29336, WO 93/18060 y WO
95/01168; y las Solicitudes de Patente Europea 648 780, 468 231,
559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364
344, 530 167, 293 881, 686 642 y 601 459.
En fecha más reciente, inhibidores de trombina
basados en derivados de péptidos han sido descritos en la Solicitud
de Patente Europea 0 669 317 y las Solicitudes de Patente
Internacional WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 y WO
94/29336.
En particular, la última solicitud describe los
derivados de péptidos
R^{a}OOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H,
en los cuales R^{a} representa H, bencilo o alquilo
C_{1-6}.
Aunque se sabe que estos compuestos activos
exhiben actividad antitrombina significativa, sería ventajoso
mejorar sus propiedades farmacocinéticas después de su
administración tanto oral como parenteral. Ejemplos de propiedades
farmacocinéticas que es deseable mejorar incluyen:
- (a)
- proporcionar una absorción mejorada a partir del tracto gastro-intestinal, con vistas a reducir la variabilidad intra- y/o inter-individual en relación con la biodisponibilidad de los compuestos activos;
- (b)
- suavizar el perfil de la concentración en plasma con el tiempo (es decir, reducir la relación máximo/mínimo de la concentración en plasma a lo largo del intervalo de dosificación), con vistas a reducir el riesgo de caída fuera del intervalo terapéutico y los efectos secundarios causados por un pico de concentración que es demasiado alto (v.g. hemorragia), y los causados por uno que es demasiado bajo (v.g. formación de trombo); y
- (c)
- aumentar la duración de acción de los compuestos activos.
\newpage
Además, la administración oral y parenteral de
inhibidores activos de la trombina puede conducir a hemorragia local
indeseable (v.g. en el lumen intestinal o subcutáneamente) como
resultado de una concentración local elevada.
Por último, los inhibidores activos de trombina
administrados por vía oral que inhiben también la tripsina y otras
serina-proteasas en el tracto gastrointestinal
pueden exhibir efectos secundarios adicionales, con inclusión de
indigestión (v.g. si la tripsina es inhibida en el lumen
intestinal).
Aunque ciertos derivados de
N-benciloxicarbonilo de los compuestos activos
mencionados anteriormente se describen también como inhibidores de
trombina en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/29336, no
se menciona que estos derivados puedan ser útiles como profármacos.
De hecho, el documento WO 94/29336 no hace mención alguna de
profármacos adecuados de los compuestos activos.
Se ha encontrado que los problemas anteriores
pueden resolverse por administración de compuestos de acuerdo con
la presente invención que, si bien son inactivos per se,
después de su administración oral y/o parenteral son metabolizados
en el cuerpo para formar inhibidores activos de trombina, con
inclusión de los mencionados anteriormente.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
compuesto de fórmula I,
IR^{1}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la
cual
R^{1} representa -R^{3} o
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5} o
-A^{1}C(O)OR^{4};
A^{1} representa alquileno
C_{1-5};
R^{2} (que reemplaza uno de los átomos de
hidrógeno en la unidad amidino de Pab-H) representa
OH o OC(O)R^{6};
R^{3} representa H, alquilo
C_{1-10}, o alquil
C_{1-3}-fenilo (estando dicho
último grupo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o
halógeno);
R^{4} y R^{5} representan independientemente
H, alquilo C_{1-6}, fenilo,
2-naftilo o, cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5}, junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan
pirrolidinilo o piperidinilo; y
R^{6} representa alquilo
C_{1-17}, fenilo o 2-nafitlo
(todos los cuales están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1-6} o halógeno);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
(a los que se hace referencia en lo sucesivo como "los compuestos
de la invención").
Los compuestos de la invención pueden exhibir
tautomería. Todas las formas tautómeras y sus mezclas están
incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden contener
también uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente
pueden exhibir isomería óptica y/o diastereoisomería. Todos los
diastereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas
convencionales, v.g. cromatografía o cristalización fraccionada. Los
diversos estereoisómeros pueden aislarse por separación de una
mezcla racémica o de otro tipo de los compuestos utilizando
técnicas convencionales, v.g. cristalización fraccionada o HPLC.
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden producirse
por reacción de los materiales de partida ópticamente activos
apropiados en condiciones que no causen racemización o
epimerización, o por derivatización, por ejemplo con un ácido
homoquiral seguida por separación de los derivados diastereoisómeros
por medios convencionales (v.g. HPLC, cromatografía sobre sílice).
Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la
invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, como
se define anteriormente en esta memoria, como profármaco.
Los grupos alquilo que pueden representar
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden ser lineales o, cuando
hay un número suficiente de átomos de carbono, ser ramificados,
cíclicos o parcialmente cíclicos, saturados o insaturados, estar
interrumpidos por oxígeno y/o estar sustituidos o terminados con
OH, con la condición de que el grupo OH no está unido a un átomo de
carbono sp^{2} o un átomo de carbono que es adyacente a un
átomo de oxígeno.
Por "grupos alquilo parcialmente cíclicos"
se dan a entender grupos tales como CH_{2}Ch.
Los grupos alquilo que R^{3} y R^{6} pueden
estar sustituidos con, pueden ser lineales o, cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono, ser ramificados, ser saturados o
insaturados y/o estar interrumpidos por oxígeno.
La porción alquilo de los grupos alquilfenilo que
puede representar R^{3} puede ser lineal o, cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono, ser ramificada y/o ser saturada o
insaturada.
Los grupos alquileno que puede representar
A^{1} pueden ser lineales o, cuando hay un número suficiente de
átomos de carbono, ser ramificados y/o ser saturados o
insaturados.
Los grupos alcoxi que R^{3} puede estar
sustituido con, pueden ser lineales o, cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono, ser ramificados y/o ser saturados
o insaturados.
Al final de esta memoria descriptiva se enumeran
abreviaturas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, como se define
anteriormente en esta memoria, con las condiciones adicionales de
que:
- (a)
- R^{1} no representa -A^{1}C(O)OR^{4};
- (b)
- R^{4} y R^{5} no representan independientemente H;
- (c)
- R^{6} no representa alquilo C_{1-17}, cuando R^{2} representa OC(O)R^{6}.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, en la cual:
- (a)
- R^{1} representa -A^{1}C(O)OR^{4};
- (b)
- R^{4} y R^{5} representan independientemente H;
- (c)
- R^{6} representa alquilo C_{1-17}, cuando R^{2} representa OC(O)R^{6}.
Cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5},
compuestos preferidos de la invención incluyen aquéllos en los
cuales:
A^{1} representa alquileno
C_{1-3};
R^{4} representa H o alquilo
C_{1-6};
R^{5} representa alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{4-6};
o aquéllos en los cuales
R^{4} y R^{5} representan juntos
pirrolidinilo.
Cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)OR^{4}, compuestos preferidos de la
invención incluyen aquéllos en los cuales:
A^{1} representa alquileno
C_{1-5};
R^{4} representa alquilo
C_{1-6}.
Cuando R^{1} representa R^{3}, compuestos
preferidos de la invención incluyen aquéllos en los cuales R^{3}
representa H, alquilo C_{1-10} (pudiendo ser dicho
último grupo lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos
de carbono, ser ramificado y/o ser parcialmente cíclico o cíclico),
o alquil C_{1-3}-fenilo (estando
dicho último grupo sustituido opcionalmente, pudiendo ser lineal o,
cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser
ramificado).
Compuestos preferidos de la invención incluyen
aquéllos en los cuales R^{2} representa OH,
OC(O)R^{6} (en cuya fórmula, en el último caso,
R^{6} representa fenilo o alquilo C_{1-17}
opcionalmente sustituido (pudiendo ser dicho último grupo lineal o,
cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser
ramificado, ser cíclico o parcialmente cíclico, y/o ser saturado o
insaturado)).
Compuestos más preferidos de la invención
incluyen aquéllos en los cuales:
R^{1} representa H, alquilo
C_{1-10} lineal, alquilo
C_{3-10} ramificado, alquilo
C_{4-10} parcialmente cíclico, cicloalquilo
C_{4-10}, alquil
C_{1-3}-fenilo lineal
opcionalmente sustituido, alquil C_{3}-fenilo
ramificado opcionalmente sustituido,
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5} (en cuya
fórmula, en el último caso, A^{1} representa alquileno
C_{1-3}, representando R^{4} H o alquilo
C_{1-3} y representando R^{5} alquilo
C_{2-6} o cicloalquilo C_{5-6},
o representando R^{4} y R^{5} juntos pirrolidinilo), o
-A^{1}C(O)OR^{4} (en cuya fórmula, en el último
caso, A^{1} representa alquileno C_{1-5} y
R^{4} representa alquilo C_{1-4});
R^{2} representa OH, OC(O)R^{6}
(en cuya fórmula, en el último caso, R^{6} representa fenilo
opcionalmente sustituido, alquilo C_{1-4} lineal,
alquilo C_{3-4} ramificado o
cis-oleílo).
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen aquéllos en los cuales:
R^{1} representa alquilo
C_{1-6} lineal, cicloalquilo
C_{6-10}, o alquil
C_{1-3}-fenilo lineal
opcionalmente sustituido;
R^{2} representa OH o
OC(O)R^{6} (en cuya fórmula, en el último caso,
R^{6} representa alquilo C_{1-3} lineal o
alquilo C_{3} ramificado).
Cuando R^{1} representa R^{3} y R^{3}
representa alquil C_{1-3}-fenilo
opcionalmente sustituido, sustituyentes opcionales preferidos
incluyen alquilo C_{1-6} (especialmente
metilo).
Compuestos preferidos de la invención incluyen
los compuestos de los Ejemplos.
Compuestos más preferidos de la invención
incluyen:
- MeOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
- MeOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- BnOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- nPrOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- iPrOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- tBuOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- (nPr)_{2}NCOCH_{2}OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- ChNHCOCH_{2}OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc;
- HOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; y
- HOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-oleílo.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
- MeOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- nPrOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- iPrOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- BnOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; y
- EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Oac.;
De acuerdo con la invención, se proporciona
también un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I,
que comprende:
(a) Preparación de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{2} representa OH por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula I, en la cual R^{2} representa
OC(O)R^{6} y R^{6} es como se define anteriormente
en esta memoria, con una base alcóxido (v.g. un alcóxido de metal
alcalino), por ejemplo a la temperatura ambiente en presencia de un
disolvente orgánico apropiado (v.g. THF).
(b) Preparación de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{2} representa OH por reacción de un compuesto
correspondiente a un compuesto de fórmula I en la cual R^{2}
representa C(O)OR^{7} y R^{7} representa
2-naftilo, fenilo, alquil
C_{1-3}-fenilo (estando
sustituidos opcionalmente dichos tres últimos grupos con alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o
halógeno), o alquilo C_{1-12} (estando sustituido
opcionalmente dicho último grupo con alcoxi
C_{1-6}, aciloxi C_{1-6} o
halógeno) con hidroxilamina, o una sal de adición de ácido de la
misma, por ejemplo a la temperatura ambiente en presencia de una
base adecuada (v.g. carbonato de potasio o trietilamina) y un
disolvente orgánico apropiado (v.g. THF o EtOH).
(c) Preparación de un compuesto de fórmula I por
reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II,
IIH-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual R^{2} es como se
define anteriormente en esta memoria con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{1}O(O)C-CH_{2}-L^{1}
en la cual L^{1} representa un
grupo lábil, por ejemplo haluro (v.g. bromuro) o alquilsulfonato
(v.g. trifluorometilsulfonato) y R^{1} es como se define
anteriormente en esta memoria, por ejemplo entre la temperatura
ambiente y temperatura elevada (v.g. 40ºC) en presencia de una base
adecuada (v.g. carbonato de potasio) y un disolvente orgánico
apropiado (v.g. THF, DMF o
acetonitrilo).
(d) Preparación de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{1} representa H y R^{2} representa OH por reacción
de un compuesto correspondiente de fórmula I en al cual R^{1}
representa alquilo C_{1-10} o alquil
C_{1-3}-fenilo, y R^{2}
representa OH, con una base adecuada (v.g. un alcóxido o hidróxido
de metal alcalino), por ejemplo a la temperatura ambiente en
presencia de un disolvente orgánico apropiado (v.g. agua o
MeOH).
(e) Preparación de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{2} representa OC(O)R^{6} y R^{6} es
como se define anteriormente en esta memoria, por reacción de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R^{2} representa
OH, con un compuesto de fórmula IV,
IVR^{6}C(O)-O-C(O)R^{6}
o un compuesto de fórmula
V,
VR^{6}C(O)Hal
en la cual Hal representa Cl o Br
y, en ambos casos, R^{6} es como se define anteriormente en esta
memoria, por ejemplo a la temperatura ambiente en presencia de una
base adecuada (v.g. trietilamina, piridina o DMAP) y un disolvente
orgánico apropiado (v.g. cloruro de metileno o
THF).
(f) Preparación de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{1} representa H y R^{2} representa
OC(O)R^{6}, y R^{6} es como se define
anteriormente en esta memoria, por reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula VI
VIP^{1}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual P^{1} representa un
grupo protector de éster lábil en medio ácido (v.g. tBu o
Bn), y R^{2} representa OC(O)R^{6}, en cuya
fórmula R^{6} es como se define anteriormente en esta memoria,
con un ácido adecuado (v.g. TFA), por ejemplo a la temperatura
ambiente en presencia de un disolvente orgánico apropiado (v.g.
cloruro de
metileno).
(g) Preparación de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{1} representa R^{3}, R^{3} representa alquilo
C_{1-10} o alquil
C_{1-3}-fenilo, R^{2} representa
OH, por una trans-esterificación de un compuesto
correspondiente de fórmula VII,
VIIR^{1a}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual R^{1a} representa
alquilo C_{1-10} o un grupo alquil
C_{1-3}-fenilo distinto del que va
a formarse y R^{2} representa OH o un sustituyente alquilo lábil
alternativo, en condiciones que son bien conocidas por los expertos
en la
técnica.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
por desprotección de un compuesto de fórmula VIII,
VIIIBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual R^{2} es como se
define anteriormente en esta memoria, en condiciones que son bien
conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula VI y VII se pueden
preparar análogamente a los métodos descritos anteriormente en esta
memoria para preparación de compuestos de fórmula I, en la cual
R^{1} representa R^{3} y R^{3} representa alquilo
C_{1-10} o alquil
C_{1-3}-fenilo.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula IX,
IXH-Pab-R^{2}
en la cual R^{2} es como se
define anteriormente en esta memoria con
Boc-Cgl-Aze-OH, por
ejemplo a la temperatura ambiente en presencia de un sistema de
acoplamiento adecuado (v.g. EDC), una base apropiada (v.g. DMAP) y
un disolvente orgánico adecuado (v.g. diclorometano o
acetonitrilo).
Los compuestos de fórmula VIII, en la cual
R^{2} representa OH, se pueden preparar por reacción de un
compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula VIII, en la
cual R^{2} representa C(O)OR^{7} o
C(O)OCH(R^{8})OC(O)R^{9},
en donde R^{7} es como se define anteriormente en esta memoria,
R^{8} representa H o alquilo C_{1-4} y R^{9}
representa 2-naftilo, fenilo, alcoxi
C_{1-6} o alquilo C_{1-8}
(estando sustituido opcionalmente dicho último grupo con halógeno,
alcoxi C_{1-6} o aciloxi
C_{1-6}) con hidroxilamina, o una de sus sales de
adición de ácido, por ejemplo a la temperatura ambiente en presencia
de una base adecuada (v.g. carbonato de potasio o trietilamina) y
un disolvente orgánico apropiado (v.g. THF o EtOH).
Los compuestos correspondientes a un compuesto de
fórmula VIII, en la cual R^{2} representa
C(O)OR^{7} o
C(O)OCH(R^{8})OC(O)R^{9},
se pueden preparar por reacción de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
con un compuesto de fórmula X,
XL^{2}-C(O)OR^{2a}
en la cual L^{2} representa un
grupo lábil (v.g. halógeno o fenolato) y R^{2a} representa
R^{7} o -CH(R^{8})OC(O)R^{9} y
R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se define anteriormente en esta
memoria, por ejemplo a la temperatura ambiente o inferior a la
misma, en presencia de una base adecuada (v.g. NaOH) y un
disolvente orgánico apropiado (v.g.
THF).
Los compuestos de fórmula VIII, en la cual
R^{2} representa OC(O)R^{6}, se pueden preparar
alternativamente por reacción de un correspondiente de fórmula VIII,
en la cual R^{2} representa OH, con un compuesto de fórmula IV
como se define anteriormente en esta memoria o un compuesto de
fórmula V como se define anteriormente en esta memoria, por ejemplo
a la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (v.g.
trietilamina, piridina o DMAP) y un disolvente orgánico apropiado
(v.g. cloruro de metileno o THF).
Los compuestos de fórmula VIII en la cual R^{2}
representa OC(O)R^{6} se pueden preparar
alternativamente por reacción de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
con un compuesto de fórmula XI,
XIR^{6}C(O)-O-O-C(O)R^{6}
en la cual R^{6} es como se
define anteriormente en esta memoria, por ejemplo a la temperatura
ambiente en presencia de un disolvente orgánico apropiado (v.g.
THF).
Los compuestos de fórmula VIII en la cual
R^{2} representa OR se pueden preparar por reacción de un
compuesto correspondiente de fórmula VIII, en la cual R^{2}
representa OC(O)R^{6} y R^{6} es como se define
anteriormente en esta memoria, con una base adecuada (v.g. un
alcóxido de metal alcalino) por ejemplo a la temperatura ambiente en
presencia de un disolvente apropiado (v.g. THF).
Los compuestos de fórmula IX son bien conocidos
en la bibliografía o se pueden preparar utilizando métodos análogos
a los descritos anteriormente en esta memoria.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
se pueden preparar por reacción de
H-Pab-H, o un derivado protegido
del mismo, con
Boc-Cgl-Aze-OH, por
ejemplo como se describe anteriormente en esta memoria para los
compuestos de fórmula VIII.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
se puede preparar alternativamente por desprotección de un
compuesto de fórmula XII,
XIIBoc-(R)Cgl-Aze-Pab-P^{2}
en la cual P^{2} representa un
grupo protector ortogonal a Boc, en condiciones que son bien
conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula III, IV, V, X, XI y
XII, o bien están disponibles comercialmente, o son bien conocidos
en la bibliografía, o se pueden obtener utilizando técnicas
conocidas (v.g. como se describe más adelante en esta memoria).
Los compuestos de la invención se pueden aislar
de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
en el proceso descrito anteriormente, puede ser necesario que los
grupos funcionales de los compuestos intermedios estén protegidos
por grupos protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino, amidino y ácido carboxílico. Grupos
protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo
y diarilsililo (v.g. t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo.
Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres
alquílicos C_{1-6} o bencílicos. Grupos
protectores adecuados para amino y amidino incluyen
t-butiloxicarbonilo o benzoiloxi-carbonilo.
Los nitrógenos de amidino pueden estar mono- o diprotegidos.
Los grupos protectores pueden eliminarse de
acuerdo con métodos que son bien conocidos por los expertos en la
técnica, tales como los descritos más adelante en esta memoria.
El uso de grupos protectores se describe con todo
detalle en "Protective Groups in Organic Chemistry", recopilado
por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª edición, T W Greene & P GM Wutz,
Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la invención son útiles porque
se metabolizan en el cuerpo para formar compuestos que poseen
actividad farmacológica. Aquéllos están indicados por consiguiente
como productos farmacéuticos y en particular como profármacos.
En particular, los compuestos de la invención,
aunque son inactivos en relación con la trombina per se, se
metabolizan en el cuerpo para formar inhibidores potentes de la
trombina, como se demuestra por ejemplo en el ensayo descrito más
adelante.
Por la expresión "los compuestos de la
invención son inactivos en relación con la trombina per
se" se da a entender que aquéllos exhiben un valor
CI_{50}TT, como se determina más adelante en el Ensayo A, mayor
que 1 \muM.
Por consiguiente, es de esperar que los
compuestos de la invención sean útiles en aquellas condiciones en
las cuales se requiere inhibición de la trombina.
Los compuestos de la invención están indicados,
así pues, tanto en el tratamiento terapéutico como en el
profiláctico de la trombosis y la hipercoagulabilidad en la sangre
y los tejidos de los animales, con inclusión del hombre.
Es sabido que la hipercoagulabilidad puede
conducir a enfermedades trombo-embólicas.
Enfermedades tromboembólicas que pueden mencionarse incluyen
resistencia a la proteína C activada, tal como la mutación del
Factor V (Factor V Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en
antitrombina III, proteína C, proteína S, y cofactor II de
heparina. Otras condiciones que se sabe están asociadas con la
hipercoagulabilidad y enfermedades trombo-embólicas
incluyen anticuerpos antifosfolipídicos circulantes (anticoagulante
Lupus), homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina y
defectos en la fibrinólisis. Los compuestos de la invención están
indicados, por tanto, tanto en el tratamiento terapéutico como en
el profiláctico de estas condiciones.
Los compuestos de la invención están indicados
además en el tratamiento de condiciones en las que existe un exceso
indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por
ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad
de Alzheimer.
Estados particulares de enfermedad que pueden
mencionarse incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial (v.g. en
infarto de miocardio, angina inestable, ataque súbito de origen
trombótico y trombosis arterial periférica) y embolia sistémica,
usualmente de la aurícula durante la fibrilación arterial o del
ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio
transmural.
Además, es de esperar que los compuestos de la
invención tengan utilidad en la profilaxis de la
re-oclusión (es decir la trombosis) después de
trombólisis, angioplastia trans-luminal percutánea
(PTA) y operaciones de derivación ("bypass")
coronaria(o); la prevención de la
re-trombosis después de microcirugía y cirugía
vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular
diseminada causada por bacterias, traumatismos múltiples,
intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento anticoagulante
cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el
cuerpo tales como injertos vasculares, dilatadores ("stents")
vasculares, catéteres vasculares, válvulas protésicas mecánicas y
biológicas o cualquier otro dispositivo médico; y tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos
médicos fuera del cuerpo, por ejemplo durante la cirugía
cardiovascular utilizando una máquina corazón-pulmón
o en la hemodiálisis.
Además de sus efectos sobre el proceso de la
coagulación, se sabe que la trombina activa un gran número de
células (tales como neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales
y células de la musculatura lisa). Por esta razón, los compuestos de
la invención pueden ser útiles también para el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico del síndrome de dificultad
respiratoria idiopática y de los adultos, fibrosis pulmonar después
de tratamiento con radiación o quimioterapia, choque séptico,
septicemia, respuestas inflamatorias, que incluyen, pero sin
carácter limitante, edema, ateroesclerosis aguda o crónica tal como
enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral,
enfermedad arterial periférica, lesión por reperfusión, y
restenosis después de angioplastia trans-luminal
percutánea (PTA).
Los compuestos de la invención que inhiben la
tripsina y/o la trombina pueden ser útiles también en el
tratamiento de la pancreatitis.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un uso de un compuesto de fórmula
I como se define anteriormente en esta memoria, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en un método de tratamiento de una
condición en la cual se requiere inhibición de la trombina.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente por vía oral, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal,
bronquial, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en
forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el profármaco
sea como base libre, o como una de sus sales de adición de ácido
orgánico o inorgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable, en una
forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del
trastorno y el paciente a tratar, así como de la vía de
administración, las composiciones se pueden administrar en dosis
variables.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
también y/o co-administrarse con cualquier agente
antitrombótico que tenga un mecanismo de acción diferente, tales
como los agentes antiplaquetarios, ácido
acetil-salicílico, ticlopidina, clopidogrel,
inhibidores del receptor de tromboxano y/o de la sintetasa,
antagonistas del receptor de fibrinógeno, miméticos de la
prostaciclina e inhibidores de fosfodiesterasas así como
antagonistas del receptor ADP (P_{2}T).
Los compuestos de la invención pueden combinarse
y/o co-administrarse adicionalmente con agentes
trombolíticos tales como el activador del plasminógeno tisular
(natural o recombinante), estreptoquinasa, uroquinasa,
prouroquinasa, complejo activador del
plasminógeno-estreptoquinasa anisolado (ASPAC),
activadores del plasminógeno de las glándulas salivares animales, y
análogos, en el tratamiento de enfermedades trombóticas, en
particular el infarto de miocardio.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona por tanto una formulación farmacéutica
que incluye un compuesto de fórmula I como se define anteriormente
en esta memoria, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son
aproximadamente 0,001-100 mg/kg de peso corporal en
el caso de administración por vía oral y 0,001-50
mg/kg de peso corporal en el caso de la administración
parenteral.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden poseer propiedades farmacocinéticas mejoradas, tales
como las identificadas anteriormente en esta memoria, tanto después
de administración oral como parenteral, cuando se comparan con
compuestos de fórmula:
R^{a}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
en la cual R^{a} es como se
define anteriormente en esta memoria, y en particular el compuesto
en el cual R^{a} representa
H.
Los compuestos de la invención son inactivos
frente a la trombina, la tripsina y otras
serina-proteasas. Así pues, los compuestos se
mantienen inactivos en el tracto gastrointestinal, y por esta razón
pueden evitarse las complicaciones potenciales experimentadas por
los anticoagulantes administrados por vía oral que son activos
per se, tales como hemorragia e indigestión resultantes de la
inhibición de la tripsina.
Adicionalmente, la hemorragia local asociada con
y posterior a la administración parenteral de un inhibidor activo de
la trombina puede evitarse por la utilización de los compuestos de
la invención.
Los compuestos de la invención pueden tener
también la ventaja de que pueden ser más eficaces, ser menos
tóxicos, tener actividad más duradera, tener un campo de actividad
más amplio, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente
absorbidos que los compuestos conocidos en la técnica anterior, o
pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles superiores a
las de dichos compuestos.
Ensayo
A
Se incubaron durante 1 min trombina humana (T
6769, Sigma Chem Co, concentración final de 1,4 unidades NIH/ml) en
solución tampón, pH 7,4, 100 \mul, y solución de inhibidor, 100
\mul. Se añadió luego plasma humano citrado normal agrupado, 100
\mul, y se midió el tiempo de coagulación en un dispositivo
automático (KC 10, Amelung).
Se representó el tiempo de coagulación en
segundos en función de la concentración de inhibidor, y se
determinó por interpolación el valor CI_{50}TT.
CI_{50} TT es la concentración de inhibidor que
duplica el tiempo de coagulación de la trombina para plasma
humano.
Ensayo
B
La inhibición de la trombina después de
administración oral o parenteral de los compuestos de la invención
se examinó en ratas conscientes que, uno o dos días antes del
experimento, se proveyeron de un catéter para toma de muestras de
sangre de la arteria carótida. El día del experimento, se
administró el compuesto, disuelto en etanol:Solutol^{TM}:agua
(5:5:90), y se extrajeron muestras de sangre en tiempos fijados
recogiéndolas en tubos de plástico que contenían una parte de
solución de citrato de sodio (0,13 moles por l) y 9 partes de
sangre. Los tubos se centrifugaron para obtener un plasma pobre en
plaquetas. El plasma se utilizó para determinación del tiempo de
trombina como se describe más adelante.
El plasma de rata citrado, 100 \mul, se diluyó
con una solución salina, 0,9%, 100 \mul, y se inició la
coagulación del plasma por adición de trombina humana (T 6769,
Sigma Chem Co, USA) en una solución tampón, pH 7,4, 100 \mul. Se
midió el tiempo de coagulación en un dispositivo automático (KC 10,
Amelung, Alemania).
Las concentraciones del inhibidor de trombina
activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
(véase Solicitud de Patente Internacional WO 94/29336) en el plasma
de rata se estimaron mediante el uso de curvas patrón que
relacionaban el tiempo de trombina en el plasma de rata citrado
agrupado con concentraciones conocidas del inhibidor de trombina
activo mencionado anteriormente disuelto en solución salina.
Sobre la base de las concentraciones en plasma
estimadas del inhibidor de trombina activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
(lo que supone que la prolongación del tiempo de trombina es
causada por el compuesto mencionado anteriormente) en la rata, se
calculó el área bajo la curva después de administración oral y/o
parenteral del profármaco (AUCpd) utilizando la regla del trapecio
y la extrapolación de los datos hasta el infinito.
La biodisponibilidad del inhibidor de trombina
activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
después de administración oral o parenteral del profármaco se
calculó como se indica a continuación:
[(AUCpd/dosis)/(AUCactivo,
iv/dosis)] x
100
donde AUCactivo, iv representa el
AUC obtenida después de administración intravenosa de
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
a ratas conscientes como se describe
anteriormente.
Ensayo
C
La cantidad del inhibidor de trombina activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
que se excretaba en orina después de administración oral o
parenteral de los compuestos de la invención, disueltos en
etanol:Solutol^{TM}:agua (5:5:90), se estimó por determinación
del tiempo de trombina en orina ex vivo (suponiendo que la
prolongación del tiempo de trombina es causada por el compuesto
mencionado anteriormente).
Se pusieron ratas conscientes en jaulas de
metabolismo, permitiendo la recogida por separado de orina y heces
durante 24 horas después de la administración oral de los
compuestos de la invención. Se determinó el tiempo de trombina sobre
la orina recogida como se describe a continuación.
Se incubó plasma humano citrado normal agrupado
(100 \mul) con la orina de rata concentrada o diluciones de la
misma con solución salina, durante 1 minuto. Se inició luego la
coagulación del plasma por administración de trombina humana (T
6769, Sigma Chem Company) en solución tampón (pH 7,4; 100 \mul).
Se midió el tiempo de coagulación en un dispositivo automático (KC
10; Amelung).
Las concentraciones del inhibidor de trombina
activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
en la orina de rata se estimaron mediante el uso de curvas patrón
que relacionaban el tiempo de trombina en el plasma humano citrado
normal agrupado con concentraciones conocidas del inhibidor de
trombina activo mencionado anteriormente disuelto en orina
concentrada de rata (o diluciones de la misma con solución salina).
Multiplicando la producción total de orina de rata durante el
periodo de 24 horas por la concentración media estimada del
inhibidor activo mencionado anteriormente en la orina, pudo
calcularse la cantidad del inhibidor activo excretada en la orina
(CANTIDADpd).
La biodisponibilidad del inhibidor de trombina
activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
después de administración oral o parenteral del profármaco se
calculó como se indica a continuación:
[(CANTIDADpd/dosis)/(CANTIDAD
activo, iv/dosis)] x
100
donde CANTIDADactivo, iv representa
la cantidad excretada en la orina después de administración
intravenosa de
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
a ratas conscientes como se ha descrito
anteriormente.
Ensayo
D
La cantidad del inhibidor de trombina activo
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
que se excretaba en la orina después de administración oral o
parenteral de los compuestos de la invención, disueltos en
etanol:Solutol^{TM}:agua (5:5:90), se midió por análisis
LC-MS como se describe a continuación.
Los estudios con animales se realizaron como se
describe en el Método C anterior. Se recogieron muestras de orina y
se congelaron a -20ºC antes de su análisis.
Se analizaron las muestras de orina respecto a su
contenido de
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
de acuerdo con el método siguiente:
Las muestras de orina descongeladas se mezclaron
y, en caso requerido, se sometieron a rotación en una centrífuga.
Los tubos de extracción de fase sólida (Analytichem Bond Elut. Nº
1210-2059) se activaron con 1,0 ml de metanol y se
acondicionaron con 1,0 ml de acetonitrilo:agua (50:50), seguido por
1,0 ml de ácido fórmico al 0,1%. Se añadieron 50 \mul del patrón
interno de trabajo (20 \mumol/l) a cada tubo de extracción. Para
los patrones de orina, se añadieron 50 \mul de solución patrón.
Se añadieron 200 \mul de una muestra o, para los patrones de
orina, orina en blanco a cada tubo y se extrajeron después de ello
por gravedad o mediante un vacío suave. La orina residual se
eliminó por lavado con 1,0 ml de acetato de amonio (2 milimoles/l),
antes de elución con 1,0 ml de acetonitrilo:acetato de amonio (2
milimoles/l) (35:65). El producto de elución recogido se transfirió
a viales de toma de muestras automática. Se inyectaron 30 \mul
del extracto en la columna LC (Hypersil BDS-C18; 3
\mum; 75 mm x 4,0 mm de diámetro interior;
Hewlett-Packard Nº 79926 03-354), se
eluyeron con tampón de acetato de amonio (1,3 milimoles/l) con
acetonitrilo al 40% y ácido fórmico al 0,1% a razón de 0,75 ml/min.
El efluente se dividió de tal manera que entraron 30 \mul/min en
la fuente de electropulverización iónica de un espectrómetro de
masas P-E Sciex API-3. Tanto
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
como
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Pro-Pab-H
(patrón interno) tienen tiempos de retención próximos a 1,5
minutos. Sus iones moleculares ((M+H)^{+}) se observaron a
m/z 430,2 y 444,2 respectivamente, para resolución de masas unidad.
Se utilizaron patrones de orina a dos niveles, encontrándose uno de
ellos en el límite de cuantificación, para calibración basada en
las relaciones de área de los picos de
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
sobre el patrón interno. La linealidad del método se comprobó a lo
largo del intervalo de 0,050-20 \mumoles/l. El
coeficiente de variación era 1-2% a
1-20 \mumoles/l y 7% a 0,50 \mumoles/l. El
límite de cuantificación era 0,050 \mumoles/l.
Multiplicando la producción total de orina
durante el periodo de 24 horas por la concentración medida de
HO(O)C-CH_{2}(R)Cgl-Aze-Pab-H
en la orina, pudo calcularse la cantidad del inhibidor activo
excretada en la orina (CANTIDADpd). La biodisponibilidad del
inhibidor de trombina activo se calculó luego como se describe
anteriormente en el Método C.
La invención se ilustra por medio de los ejemplos
siguientes.
Los espectros de masas se registraron en un
espectrómetro de masas de cuadrupolotriple Finnigan MAT TSQ 700,
equipado con una interfaz de pulverización electrónica.
Las medidas de ^{1}H NMR y
^{13}C-NMR se realizaron en espectrómetros BRUKER
ACP 300 y Varian UNITY plus 400 y 500, que operaban a frecuencias
^{1}H de 300,13, 399,96 y 499,82 MHz respectivamente, y a
frecuencias ^{13}C de 75,46, 100,58 y 125,69 MHz,
respectivamente. Los desplazamientos químicos se consignan en
unidades \delta.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H,
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab x HCl,
H-(R)Aze-Pab-Z,
H-(R)Aze-Pab-Z x HCl,
Bn-OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z,
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z,
Boc-(R)Cgl-Aze-OH y
Pab-Z x HCl se prepararon de acuerdo con los
métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional WO
94/29336.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(6,1 g; 13 milimoles) en THF (125 ml) y NaOH 2M (70 ml; 140
milimoles) a 0ºC se añadió gota a gota cloroformiato de alilo (1,7
g; 14 milimoles). Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se concentró
la mezcla de reacción, se añadió agua (100 ml) y la fase acuosa
resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Las
fases orgánicas reunidas se concentraron para dar 6,4 g de un
producto bruto que se purificó por cromatografía instantánea
utilizando EtOAc:THF:Et_{3}N (68:29:3) como eluyente. La
concentración dio 5,8 g (81%) del compuesto del subtítulo como un
sólido blanco.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.19
(bt,1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.02-5.92 (m,
1H), 5.32 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.06 (d, J =
7 Hz, 1H), 4.82 (bs, 1H),4.61 (d, J = 6 Hz, 2H),
4.58-4.48 (m, 1H), 4.38-4.27 (m,
2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.77-3.68
(m, 1H), 2.60-0.90 (m, 24H).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 172,70,
170,74, 168,02, 164,54, 155,98.
A una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH=CH_{2}
(2,03 g; 3,65 milimoles; procedente del paso (i) anterior) en
cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC se añadió TFA (15 ml). La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h seguido
por concentración para dar los 2,8 g del compuesto del subtítulo
como un sólido blanco.
^{1}H NMR (500 MHz, MeOH(d4)): \delta
7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.02 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17 Hz, 1H),
5.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.91-4.80 (m, 3H), 4.56
(s, 2H), 4.38 (bq, J = 8 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 7 Hz, 1H)
2.76-2.60 (m, 1H), 2.35-2.20 (m,
1H), 1.9-1.0 (m, 11H).
Una mezcla de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH=CH_{2}
x 2TFA (649 mg; 0,95 milimoles; del paso (ii) anterior),
K_{2}CO_{3} (656 mg, 4,8 milimoles), agua (0,1 ml), y THF (10
ml) se agitó a 40ºC durante 2 h seguido por adición de bromoacetato
de etilo (190 mg; 1,14 milimoles) en THF (1 ml). Después de agitar
a 40ºC durante 4 h y a la temperatura ambiente durante 14 h, la
mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se purificó por
cromatografía instantánea utilizando EtOAc:THF:Et_{3}N (68:29:3)
como eluyente para dar 244 mg (47%) del compuesto del título como
un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.46 (bt,
1H), 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2h), 6.08-5.94 (m, 1H),
5.35 (d, J=18 Hz, 1H), 5.23 (d, J=11 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=6 y 9 Hz,
1H), 4.66 (d, 2H), 4.62-4.38 (parte AB de un
espectro ABX), 4.16-4.04) (m, 4 H), 3.20 (d, 2H),
2.86 (d, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H),
2.0-1.0 (m 17H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,33,
172,24, 170,72, 168,19, 164,35.
Ejemplo de referencia
2
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH=CH_{2}
x 2TFA (503 mg; 0,74 milimoles; véase Ejemplo 1(ii)
anterior) y bromoacetato de n-propilo (160 mg, 0,88
milimoles) para dar 277 mg (68%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,48 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,35 (d, 2H),
6,76 (ancho, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,24 (dd, 1H), 4,94
(t, 1H), 4,67 (dd, 2H), 4,49 (parte AB de un espectro ABX, 2H),
4,12 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,24 (sistema AB, 2H), 2,87 (d, 1H),
2,52 (m, 2H), 1,99 (bd, 2H), 1,80-1,50 (m, 7H), 1,61
(q 2H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,00 (qd, 2H), 0,90 (t,
3H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,4, 172,3,
170,7, 167,9, 164,5.
Ejemplo de referencia
3
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH=CH_{2}
x 2TFA (285 mg; 0,42 milimoles; véase Ejemplo 1(ii)
anterior) y bromoacetato de t-butilo (96 mg; 0,50 milimoles)
para dar 93 mg (39%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.50
(bt, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.07-5.97
(m, 1H), 5.36 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.93
(dd, J=9 y 6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6 Hz, 2H),
4.57-4.46 (m, 2H), 4.18-4.04 (m,
2H), 3.19-3.08 (espectro AB, J_{AB} = 20 Hz, 2H),
2.86 (d, J=8 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H),
2.0-0.9 (m, 23H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,28,
171,53, 170,76, 167,81, 164,1.
\newpage
Ejemplo de referencia
4
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(600 mg; 1,3 milimoles) y cloroformiato de etilo (150 mg; 1,4
milimoles) obteniéndose 240 mg (34%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.37 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.72 (d, 2H),
7.18 (d, 2H), 5.17 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.27 (m,
2H), 4.06 (q, 2H), 3.66 (t, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (m, 1H),
1.4-1.8 (m, 7H), 1.22 (s, 9H),
1.3-0.8 (m, 7H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de carbonilo y amidina: \delta 172,6, 170,7, 167,9,
164,8, 156,0.
A una solución de
Boc(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
(240 mg; 0,44 milimoles; procedente del paso (i) anterior) en EtOAc
(20 ml) se añadió cloruro de hidrógeno a 0ºC durante 5 minutos. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h seguido por
concentración para dar 225 mg (100%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, D_{2}O):
\delta 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 4.98 (dd, 1H), 4.60 (s, 1H),
4.44 (p, 5H), 3.90 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 1H),
2.0-1.65 (m, 9H), 1.39 (t, 3H),
1.4-1.1 (m, 7H), 0.98 (m, 1H).
^{13}C-NMR (75 MHz, D_{2}O)
señales de carbonilo y amidina: \delta 172,7, 169,4, 166,8,
154,3.
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
x 2HCl (160 mg; 0,31 milimoles; procedente del paso (ii) anterior)
y bromoacetato de etilo (52,5 mg; 0,31 milimoles). Rendimiento: 100
mg (61%) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,48 (bt, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,38 (d, 2H),
4,51 (parte AB de un espectro ABX, 2H), 4,21 (q, 2H),
4,15-4,05 (m, 4H), 3,21 (espectro AB, 2H), 2,86 (d,
1H), 2,68 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,96 (bd, 2H),
1,90-1,70 (m, 12H), 1,35 (t, 3H), 1,22 (t, 6H),
1,30-0,95 (m, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de carbonilo y amidina: \delta 175,5, 172,2, 170,7,
167,6, 164,9.
Ejemplo de referencia
5
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) anterior
utilizando
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(6,0 g; 13 milimoles) y cloroformiato de n-propilo (1,57 ml;
14 milimoles). Rendimiento 5,4 g (76%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.25 (bt, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H),
5.09 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.14 (q,
1H), 4.10 (t, 2H), 3.79 (t, 1H), 2.54 (dm, 2H), 2.21 (s, 1H),
1,87-1,55 (m, 8H), 1.33 (s, 9H),
1.45-1.0 (m, 4H), 0.99 (T, 3H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 172,7, 170,6,
167,8, 165,0, 155,9.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) utilizando
2,1 g (3,7 milimoles) de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
(procedente del paso (i) anterior). Rendimiento 3,7 g.
^{1}H-NMR (400 MHz,
MeOH-d_{4}): \delta 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 1H),
4,86 (dd, 1H), 4,56 (parte AB de un espectro ABX, 2H), 4,33 (m,
4H), 3,72 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,28 (m, 1H),
1,9-1,7 (m, 9H), 1,4-1,1 (m, 6H),
1,02 (t, 3H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
MeOH-d_{4}) señales de carbonilo y amidina:
\delta 172,7, 169,3, 168,0, 161,4.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
x 2TFA (472 mg; 0,69 milimoles; procedente del paso (ii) anterior)
y bromoacetato de etilo (138 mg; 0,83 milimoles) para dar 0,22 mg
(58%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,46 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,32 (d, 2H),
4,92 (dd, 1H), 4,49 (parte AB de un espectro ABX, 2H), 4,10 (m, 6H),
3,23 (espectro AB, 2H), 2,80 (dm, 2H), 1,98 (bd, 2H), 1,74 (q, 2H),
1,63 (dd, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,21 (t, 3H),
1,20-1,10 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,3, 172,2,
170,7, 167,6, 164,8.
Ejemplo de referencia
6
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior a
partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
x 2TFA (365 mg; 0,53 milimoles; véase Ejemplo 5 (ii) anterior) y
bromoacetato de metilo (98 mg; 0,64 milimoles) para dar 114 mg
(41%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,44 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,32 (d, 2H),
7,04 (ancho, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (parte AB de un espectro ABX),
4,12 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,87 (d,
1H), 2,65 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,01 (ancho, 1H), 1,96 (bd, 2H),
1,75 (q, 4H), 1,63 (bdd, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,3-1,1
(m, 5H), 0,99 (t, 3H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,3, 172,5,
170,7, 167,7, 165,0.
Ejemplo de referencia
7
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) anterior
utilizando
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(6,0 g; 13 milimoles) y cloroformiato de
2-metoxietilo (1,94 g; 14 milimoles). Rendimiento
3,9 g (52%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.24 (bt, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.31 (d, 2H),
5.08 (bd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.39 (dd, 2H), 4.30 (t,
2H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (bt, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.40 (s, 3H),
2.65-2.45 (m, 2H), 2.20 (ancho, 1H),
1.9-1.55 (m, 6H), 1.34 (s, 9H),
1.3-0.95 (m, 6H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 172,7, 170,7,
167,8, 164,6, 155,9.
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) anterior
utilizando 1,71 g de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH_{2}OMe
(procedente del paso (i) anterior). Rendimiento 1,89 g (88%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
MeOH-d4): \delta 7.77 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.85
(dd, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H),
3.70 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.28 (m, 1H),
1.9-1.7 (m, 7H), 1.4-1.1 (m,
6H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
MeOH-d4) señales de carbonilo y amidina: \delta
172,7, 169,3, 168,0, 154,6.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior a
partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH_{2}OMe
x 2TFA (487 mg; 0,69 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) y
bromoacetato de etilo (138 mg, 0,83 milimoles) para dar un producto
bruto que se purificó por cromatografía instantánea utilizando
THF:cloruro de metileno (3:1) como eluyente. El rendimiento fue 0,13
mg (34%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,46 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,32 (d, 2H),
7,21 (ancho, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (parte AB de un espectro ABX,
2H), 4,30 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,68 (t, 1H), 3,40
(s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,07 (ancho,
1H), 1,97 (bd, 1H), 1,8-1,5 (m, 5H),
1,3-1,1 (m, 6H), 1,05-0,95 (m,
2H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,3, 172,2,
170,7, 167,8, 164,6.
\newpage
Ejemplo de referencia
8
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH_{2}OMe
x 2TFA (490 mg; 0,7 milimoles; véase Ejemplo 7 (ii) anterior) y
bromoacetato de metilo (128 mg; 0,84 milimoles) para dar un producto
bruto que se purificó por cromatografía instantánea utilizando THF:
cloruro de metileno (3:1) como eluyente. El rendimiento fue 155 mg
(41%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,44 (t, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H),
4,92 (dd, 1H), 4,49 (parte AB de un espectro ABX, 2H), 4,30 (t, 2H),
4,13 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (s,
2H), 2,87 (d, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,96 (bd, 1H),
1,8-1,5 (m, 6H), 1,3-1,1 (m, 5H),
1,00 (q, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,2, 172,6,
170,7, 167,8, 164,5.
Ejemplo de referencia
9
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(1,01 g; 2,1 milimoles) y cloroformiato de n-butilo (0,32 g;
2,4 milimoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante
1,5 h, la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con tres
porciones de cloruro de metileno. La fase orgánica reunida se lavó
luego con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró para
dar 1,0 g (83%) del compuesto del subtítulo como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.81-9.31 (bs, 1H),
8.36-8.20 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.84 (d, 2H),
6.78-6.43 (bs, 1H), 5.05-4.82 (m,
2H), 4.69-4.15 (m, 3H), 4.15-4.08
(m, 3H), 3.86-3.70 (m, 1H),
2.68-2.42 (m, 2H), 1.92-0.88 (m,
25H).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 172,5, 170,7,
167,9, 164,9, 156,0.
FAB-MS: (m+1) = 572 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo
con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (ii) a partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
(2,5 g, 4,4 milimoles; procedente del paso (i) anterior) para dar
2,4 g (100%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz,
MeOH-d4): \delta 7,78-7,60 (m,
2H), 4,66-4,49 (m, 2H), 0,98 (t, 2H),
4,49-4,35 (m, 3H), 4,35-4,22 (m,
1H), 3,75 (d, 1H), 1,92-1,67 (m, 8H),
1,56-1,07 (m, 8H). La señal de uno de los protones
está oscurecida parcialmente por la señal de CD_{3}OH.
^{13}C-NMR (100 MHz,
MeOH-d4) señales de carbonilo y amidina: \delta
172,7, 169,3, 167,9, 154,7.
MS (m+1) = 472 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
x 2HCl (400 mg; 0,74 milimoles) y bromoacetato de etilo (147 mg;
0,88 milimoles). El producto se purificó por cromatografía
instantánea utilizando cloruro de metileno y EtOH en gradiente 0,1%
= >12,8% como eluyente para dar 290 mg (70%) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.70-9.36 (bs, 1H), 8.47 (t,
1H), 7.81 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.07-6.73 (bs,
1H), 4.97-4.87 (dd, 1H), 4.62-4.35
(m, 2H), 4.20-3.98 (m, 6H),
3.27-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 1H),
2.70-2.40 (m, 2H), 2.03-0.85 (m,
22H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de carbonilo y amidina: \delta 175,3, 172,3, 170,8,
167,9, 165,0.
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z).
\newpage
Ejemplo de referencia
10
Una mezcla de
\gamma-butirolactona (4,0 g; 46,5 milimoles) y
pirrolidina (6,6 g; 92,8 milimoles) se agitó a la temperatura
ambiente durante 2,5 h. El producto se concentró a vacío para dar
14,5 g (100%) del producto como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (300 MHz,
MeOH-d4): \delta 3.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.40
(t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.60-1.75 (m, 6H).
A una mezcla de
PrlC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH (7,2 g; 45,8
milimoles; procedente del paso (i) anterior) y DMAP (5,6 g; 45,8
milimoles) en cloruro de metileno a 0ºC se añadió gota a gota
bromuro de bromoacetilo (4,0 ml; 45,8 milimoles). Después de agitar
a la temperatura ambiente durante 1,5 h se añadió otra porción de
bromuro de bromoacetilo (1,0 ml, 11,4 milimoles) y DMAP (1,4 g,
11,4 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1,5 h. Se añadió agua y el cloruro de metileno se extrajo
tres veces. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar 10,3 g (81%) del producto como un aceite
amarillo.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4.15 (t, 2H), 3.75 (s, 2H),
3.40-3.31 (m, 4H), 2.30 (t, 2H),
1.98-1.83 (m, 4H), 1.81-1.73 (m,
2H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(6 g; 10,4 milimoles) y
PrlC(O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}OOCCH_{2}Br (3,5 g;
12,4 milimoles; procedente del paso (ii) anterior). El producto
bruto se purificó por cromatografía instantánea utilizando
heptano:EtOAc:isopropanol (1:2:2) como eluyente para dar 4,2 g que
se purificaron luego utilizando RPLC preparativa con empleo de
acetonitrilo al 44% en NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente para dar
2,64 g (36%) del producto como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.80-9.22 (bs, 1H), 8.36 (t,
1H), 7.96-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, 2H),
7.37-7.22 (m, 5H), 5.20 (s, 2H),
4.95-4.88 (dd, 1H), 4.72-4.29 (m,
2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.04-3.88
(m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.28-3.17 (m,
2H), 2,85 (d,1H), 2.67-2,48 (m, 1H), 2,23 (t, 2H),
2,14-0,93 (m, 18H).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,3, 172,4,
170,9, 170,4, 168,2, 164,6.
FABS-MS: (m+1) = 703 (m/z).
Ejemplo de referencia
11
Una mezcla de ciclohexilamina (9,9 g; 99,8
milimoles) y
2,5-dioxo-1,4-dioxano
(3,0 g, 25,9 milimoles) se agitó a 100ºC durante 2,5 h. El producto
se concentró para dar 8,1 g (100%) del producto como un sólido
pardo.
^{1}H-NMR (500 MHz,
MeOH-d4): \delta 3,92 (s, 2H),
3,75-3,65 (m, 1H), 1,90-1,58 (m,
5H), 1,43-1,07 (m, 5H). Las señales de dos de los
protones están oscurecidas por la señal de CD_{3}OH.
^{13}C-NMR (125 MHz,
MeOH-d4) señales de carbonilo y amidina: \delta
174,0, 62,5, 33,7, 26,5, 26,1, 26,0. La señal de uno de los
carbonos está oscurecida por la señal de CD_{3}OD.
A una mezcla de ChNHC(O)CH_{2}OH
(8,0 g; 50,9 milimoles; procedente del paso (i) anterior) y DMAP
(6,2 g; 50,9 milimoles) en cloruro de metileno (80 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota bromuro de bromoacetilo (4,0 ml; 45,8 milimoles).
Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1,5 h, se
añadieron porciones adicionales de bromuro de bromoacetilo (1,0 ml,
11,4 milimoles) y DMAP (1,4 g, 11,4 milimoles) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se añadió agua y la
fase acuosa se extrajo con tres porciones de cloruro de metileno.
La fase orgánica se lavó con agua, se secó Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar 10,3 g (73%) del producto como un sólido
pardo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
6.12-6.00 (bs, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (s, 2H),
3.84-3.76 (m, 1H), 1.95-1.86 (m,
2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.56
(m, 1H), 1.43-1.29 (m, 2H),
1.24-1.10 (m, 3H).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) partiendo de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(6 g; 10,4 milimoles) y ChNHC(O)CH_{2}OOCCH_{2}Br
(3,5 g; 12,4 milimoles; procedente del paso (ii) anterior). El
producto bruto se purificó por cromatografía instantánea utilizando
heptano:EtOAc:isopropanol (5:2:2) como eluyente, seguido por
concentración y luego por RPLC preparativa utilizando acetonitrilo
al 50% en NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente. Por concentración y
liofilización se obtuvieron 2,6 g (36%) del producto como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.78-9.25 (bs, 1H), 7.90 (t,
1H), 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H),
6.66 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.90-4.83 (dd, 1H),
4.60-4.45 (m, 2H), 4.18-3.93 (m,
4H), 3.73-3.62 (m, 1H), (d, 1H),
3.23-3.44 (AB, 2H), 2,87, 2.65-2.08
(m, 3H), 1.98-0,93 (m, 22H).
^{13}C-NMR (125 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,1, 171,7,
170,7, 168,8, 166,1, 164,4.
FAB-MS: (m+1) = 703 (m/z).
Ejemplo de referencia
12
Una mezcla de
2,5-dioxo-1,4-dioxano
(2,02 g; 17,4 milimoles) y di-n-propilamina (5 ml; 36,5
milimoles) se calentó a 50ºC durante 1 h y a 90ºC durante 66 h. Se
añadió tolueno y se eliminó subsiguientemente a vacío con exceso de
di-n-propilamina. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea utilizando 10% de metanol en cloruro de metileno como
eluyente para dar 4,18 g (66%) del compuesto deseado.
^{1}H-NMR: (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4,1 (d, 2H), 3,65 (t, 1H),
3,25-3,35 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 2H),
1,45-1,6 (m, 4H), 0,8-0,95 (m,
6H).
Una mezcla de
(nPr)_{2}NC(O)CH_{2}OH (0,743 g; 4,7
milimoles; procedente del paso (i) anterior), DCC (0,951 g, 4,6
milimoles), y ácido bromoacético (0,704 g; 5,1 milimoles) en
cloruro de metileno (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente
durante 1,5 h. El precipitado se eliminó por filtración y el
disolvente se separó del filtrado a vacío. La destilación en tubo
de bolas del residuo dio 0,66 g (50%) del compuesto deseado.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 2H),
3,2-3,3 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H),
1,5-1,7 (m, 4H), 0,8-1,0 (dt,
6H).
Una mezcla de pivalato de plata (7,5 g; 25
milimoles) y 4-nitrofenil-carbonato
de yodometilo (Alexander et al., J. Med. Chem. (1988)
31, 318; 7,99 g; 25 milimoles) se calentó a reflujo en
benceno (50 ml) durante 2 h. Se eliminó el benceno a vacío y el
residuo se disolvió en tolueno. La filtración a través de Hyflo y
purificación por cromatografía instantánea utilizando tolueno como
eluyente proporcionaron 4,00 g (54%) del compuesto del
subtítulo.
^{1}H-NMR (300 MHz;
CDCl_{3}): \delta 8,25 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,85 (s, 2H), 1,2
(s, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de amidina y carbonilo: \delta 176,77, 155,06.
Una solución de
4-nitrofenil-carbonato de
pivaloiloximetilo (1,18 g; 4 milimoles; procedente del paso (iii)
anterior) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió a la temperatura
ambiente a una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(1,88 g; 4 milimoles) y trietilamina (0,66 ml; 4,75 milimoles) en
cloruro de metileno (20 ml). Después de 1 h, se reemplazó el
cloruro de metileno por EtOAc y la mezcla se purificó por
cromatografía instantánea utilizando EtOAc como eluyente para dar
1,27 g (50%) del compuesto del subtítulo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9.5
(bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (bs, 1H),
5.0-4.8 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 1H),
4.5-4.3 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 1H),
3.75 (t, 1H), 2.7-2.4 (m, 2H),
1.9-1.45 (m, 5H), 1,45-0.8 (m,
24H).
Se disolvió
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OOCC(CH_{3})_{3}
(327 mg; 0,52 milimoles; procedente del paso (iv) anterior) en una
mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y TFA (1,2 ml). Después de 2
h, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se añadió
acetonitrilo, y el disolvente se eliminó de nuevo a vacío para dar
el producto del subtítulo bruto que se utilizó sin purificación
ulterior en el paso inmediatamente siguiente.
El residuo procedente del paso (v) anterior se
mezcló con
(nPr)_{2}NC(O)CH_{2}OOCCH_{2}Br
(150 mg; 0,53 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) y
K_{2}CO_{3} (480 mg; 3,5 milimoles) en THF (5 ml) y se calentó
durante 3 h a 40ºC. La mezcla de reacción se filtró y se concentró
para dar un producto bruto que se purificó por RPLC preparativa
para dar 78 mg (21%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
9.3-9.6 (bs, 1H), 8.5 (m, 1H),
7.95-8.15 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H),
7.2-7.3 (d, 2H), 5.8 (s, 2H),
4.8-4.9 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H),
4.0-4.4 (m, 3H), 2.8-3.4 (m, 5H),
2.2-2.7 (m, 3H), 1,75-1,3 (m, 9H),
1,3-1,0 (m, 14H), 1,0-0,7 (m,
7H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de carbonilo y amidina: \delta 177,24, 175,30, 171,85,
170,79, 168,78, 165,82, 163,14.
Ejemplo de referencia
13
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 (vi) anterior a partir
de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OOCC(CH_{3})_{3}
bruto (0,41 g; 0,65 milimoles; véase Ejemplo 12(iv) anterior)
utilizando acetonitrilo (10 ml) como disolvente. Después de agitar
durante una noche a la temperatura ambiente, el disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La
fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y las fases orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se sometió a cromatografía instantánea utilizando
cloruro de metileno/metanol como eluyente. La liofilización a partir
de ácido acético glacial dio 84 mg (21%) del compuesto del
título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9.9
(bs, 1H), 8.5 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.90 (dd, 2H),
4.6-4.35 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 4),
3.2 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.7-2.45 (m, 2),
2.0-1.9 (m, 2H), 1.8-1.45 (m, 5H),
1,3-0.9 (m, 18H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de carbonilo y amidina: \delta 177,23, 175,48, 172,29,
170,80, 168,85, 163,14.
Ejemplo de referencia
14
Una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(6,38 g, 13,5 milimoles),
4-nitrofenil-carbonato de
1-acetoxietilo (Alexander et al., J. Med.
Chem. (1988) 31, 318) (3,05 g; 12 milimoles) y trietilamina
(1,95 ml; 14 milimoles) en cloruro de metileno (40 ml) se agitó a
la temperatura ambiente durante 16 h seguido por adición de EtOAc.
La solución resultante se concentró ligeramente, se lavó con
Na_{2}CO_{3} acuoso (10%), y se concentró a para dar un
producto bruto, que se purificó por cromatografía instantánea
utilizando EtOAc como eluyente, para dar 5,59 g (77%) del compuesto
del subtítulo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9.5
(bs, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (q, 1H),
6.7 (bs, 1H), 5.0-4.85 (m, 2H),
4.65-4.5 (m, 1H), 4.5-4.25 (m, 2H),
4.2-4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H),
2.65-2.45 (m, 2H), 2.05 (s, 3H),
1.9-1.45 (m, 11H), 1.45-0.8 (m,
12H).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3})
señales de carbonilo y amidina: \delta 172,61, 170,80, 169,54,
168,91, 162,50, 156,02.
El compuesto bruto del subtítulo se preparó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12(v)
anterior a partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH_{3})OOCCH_{3}
(2,21 g; 3,68 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
El compuesto
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH_{3})OOCCH_{3}
bruto procedente del paso (ii) anterior se disolvió en cloruro de
metileno (150 ml). La mezcla se lavó con una solución de
Na_{2}CO_{3} al 10% y la fase orgánica se secó con
K_{2}CO_{3} y se filtró. A la solución resultante se añadieron
K_{2}CO_{3} (756 mg, 5,5 milimoles) y
(O-trifluorometanosulfonil)-glicolato
de etilo (790 mg; 3,3 milimoles) en cloruro de metileno (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 5-10 minutos a
la temperatura ambiente y se concentró luego a vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc y la mezcla resultante se filtró a través de
Celite. El filtrado se sometió a cromatografía instantánea
utilizando EtOAc como eluyente, seguido por HPLC para dar 475 mg
(22%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9.5
(bs, 1H), 8.3 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.85 (q, 1H), 4.8
(t, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.1-3.85
(m, 4H), 3.1 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 2H),
1.95 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H),
1.7-1.25 (m, 8H), 1.25-1.75 (m,
8H).
^{3}C-NMR (75.5 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,26,
172,34, 170,81, 169,49, 168,80, 162,43.
A una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(1,0 g; 2,1 milimoles) y Na_{2}HPO_{4} (18,7 g; 105 milimoles)
en THF (45 ml) a 20ºC se añadió gota a gota peróxido de dibenzoílo
(556 mg; 2,3 milimoles) disuelto en THF (10 ml) durante 45 minutos.
Después de agitar a 20ºC durante 24 h, la mezcla de reacción se
concentró y el producto bruto resultante se sometió a RPLC
preparativa. Esto dio 124 mg (10%) del compuesto del subtítulo como
un sólido blanco.
^{1}H-NMR: (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.72 (m, 2H),
7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.13 (s, 2H),
4.87-4.98 (m, 2H), 4.54-4.61 (m,
1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 4.13-4.19
(m, 1H), 3.81 (t, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H),
1.73-1.86 (m, 3H), 1.66-1.72 (m,
2H), 1.36 (s, 9H), 0.968-1.28 (m, 6H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 172,7, 170,6,
163,9, 157,0, 155,9.
LC-MS: m/z 592 (M+H^{+}); m/z
614 (M+Na^{+}).
A una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(600 mg; 1,01 milimoles; procedente del paso (i) anterior) en
cloruro de metileno (18 ml) se añadió TFA (6 ml) a 20ºC. Después de
agitar durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró y el
producto bruto resultante se repartió entre EtOAc:NaOH 0,1 M. Se
separaron las fases y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó. Rendimiento: 480 mg (96%) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (400 MHz,
MeOH-d4): \delta 8.18 (m, 2H), 7.77 (m, H), 7.64
(m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.75-4.81 (m,
1H), 4.50 (s, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.12 (d, 1H),
2.57-2.68 (m, 1H), 2.23-2.33 (m,
1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1,73-1.84
(m, 2H), 1.59-1.71 (m, 1H),
0.80-1.34 (m, 5H).
LC-MS: m/z 492 (M+H^{+}); m/z
514 (M+Na^{+}).
A una solución de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(480 mg; 0,97 milimoles; procedente del paso (ii) anterior),
K_{2}CO_{3} (270 mg; 2 milimoles) en acetonitrilo (5 ml) a 20ºC
se añadió bromoacetato de metilo (177 mg; 1,16 milimoles). La mezcla
de reacción se agitó a 20ºC durante 14 h. Se filtró la mezcla de
reacción y se concentró para dar un producto bruto que se purificó
por RPLC preparativa para dar 269 mg (49%) del compuesto del título
como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9.43 (m, 1H, NH), 8.09 (m, 2H), 7.69 (m, 2H),
7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.27 (s,
2H), 4.93 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.65
(s, 3H), 2.85 (d, 1H) 2.72-2.63 (m, 1H),
2.55-2.48 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.67
(d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H),
1.29-1.08 (m, 4H), 1.04-0.94 (m,
1H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,1, 172,5,
170,6, 164,0, 157,1.
LC-MS: m/z 564 (M+H^{+}).
A una solución de
MeOOCCH_{2}-(R)-Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph
(260 mg; 0,46 milimoles; véase Ejemplo 15 (iii) anterior) en THF
(4,6 ml) se añadió KOMe (1,6 ml; 0,29 M; 0,46 milimoles) a 20ºC.
Después de 15 minutos de agitación, se concentró la mezcla y se
sometió a RPLC preparativa. Esto dio 109 mg (52%) del compuesto del
título como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500 MHz,
MeOH-d4): \delta 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.83
(s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.33 (d,
1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.04 (d, 1H),
2.57 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H)
1.58-1.70 (m, 2H), 1.53 (an, 1H),
1.31-1.10 (m, 4H), 1.04 (m, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz,
MeOH-d4) señales de carbonilo y amidina: \delta
175,9, 174,3, 172,7, 155,2
LC-MS: m/z 460 (M+H^{+}), m/z
482 (M+Na^{+}).
A una solución de ç
EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-C(O)OCH(CH_{3})OOCCH_{3}
(184 mg; 0,31 milimoles; véase Ejemplo 14 (iii) anterior), se
añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (120 mg; 1,72 milimoles) y
trietilamina (0,8 ml; 5,7 milimoles) en EtOH (95%; 4,0 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura durante 4 días. La mezcla de
reacción se concentró y el producto bruto se sometió a RPLC
preparativa. Esto dio 85 mg (58%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7.6 (d, 2H), 7.35 (d, 2H),
4.75-4.85 (m, 1H), 4.4-4.55 (m,
2H), 4.0-4.35 (m, 4H), 3.35 (d, 2H), 3.05 (d, 1H),
2.5-2.65 (m, 1H), 2.2-2.35 (m, 1H),
1.9-2.05 (m, 1H), 1.4-1.85 (m, 1H),
1.74 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.56-1.50
(m, 1H), 1.29-1.08 (m, 5H),
1.85-1.35 (m, 8H).
^{13}C-NMR (75,5 MHz,
CD_{3}OD) señales de carbonilo y amidina: \delta 175,97,
173,91, 172,72, 155,23.
LC-MS: (m+1) = 474 (m/z).
A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina
(320 mg; 4,59 milimoles) y trietilamina (1,7 ml; 12,24 milimoles) en
EtOH se añadió
BnOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(1,0 g; 1,52 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 40 horas y se concentró luego. El
producto bruto se purificó por RPLC preparativa utilizando 50% de
acetonitrilo en NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente para dar 0,34 g
(42%) del compuesto del título.
LC-MS: (m+1) = 536 (m/z).
Ejemplo de referencia
19
Se preparó el compuesto del título análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (700 mg; 1,2 milimoles) y bromoacetato de n-propilo
(268 mg; 1,45 milimoles). Rendimiento 259 mg (35%).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir de
nPrOOCCH_{2}
(R)Cgl-Aze-Pab-Z (182 mg; 0,3 milimoles; véase Ejemplo 19 anterior). El producto bruto se purificó por RPLC preparativa utilizando 40% de acetonitrilo en NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente para dar 74 mg (51%) del compuesto deseado.
(R)Cgl-Aze-Pab-Z (182 mg; 0,3 milimoles; véase Ejemplo 19 anterior). El producto bruto se purificó por RPLC preparativa utilizando 40% de acetonitrilo en NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente para dar 74 mg (51%) del compuesto deseado.
LC-MS: (m+1) = 488 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir de
iPrOOCC
H_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (590 mg; 0,7 milimoles; véase Ejemplo 39 más adelante). Rendimiento 110 mg (32%).
H_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (590 mg; 0,7 milimoles; véase Ejemplo 39 más adelante). Rendimiento 110 mg (32%).
LC-MS: (m+1) = 488 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir de
t-BuOOC
CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738 mg; 1,2 milimoles; véase Ejemplo 37 más adelante). Rendimiento 290 mg (48%).
CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738 mg; 1,2 milimoles; véase Ejemplo 37 más adelante). Rendimiento 290 mg (48%).
LC-MS: (m+1) = 502 (m/z).
Una solución de
HOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(670 mg; 1,5 milimoles; véase Ejemplo 28 más adelante),
(Boc)_{2}
O (654 mg; 3 milimoles), y DMAP (92 mg; 0,75 milimoles) en THF:agua (10:1) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por RPLC preparativa. La liofilización proporcionó 112 mg (12%) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco.
O (654 mg; 3 milimoles), y DMAP (92 mg; 0,75 milimoles) en THF:agua (10:1) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por RPLC preparativa. La liofilización proporcionó 112 mg (12%) del compuesto del subtítulo como un sólido blanco.
LC-MS: (m-1) =
643 (m/z).
Una solución de
HOOCCH_{2}-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
(100 mg; 0,15 milimoles; procedente del paso (i) anterior),
(nPr)_{2}NCOCH_{2}OH (27 mg; 0,17 milimoles;
véase Ejemplo 12 (i) anterior), EDC (40 mg; 0,21 milimoles) y DMAP
(10 mg; 0,075 milimoles) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se
concentró, se purificó por RPLC preparativa y se liofilizó para dar
21 mg (18%) del compuesto del subtítulo.
LC-MS: (m-1) =
787 (m/z).
Una solución de
(nPr)_{2}NCOCH_{2}-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
(20 mg; 0,025 milimoles) en TFA:cloruro de metileno (1:1) se agitó
a la temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción
se concentró y se liofilizó a partir de acetonitrilo y agua para
dar 5 mg (34%) del compuesto del título.
LC-MS: (m+1) = 587 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir de
ChNHCO
CH_{2}OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (118 mg; 0,17 milimoles; véase Ejemplo 11(iii) anterior). Rendimiento 1,8 mg.
CH_{2}OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (118 mg; 0,17 milimoles; véase Ejemplo 11(iii) anterior). Rendimiento 1,8 mg.
LC-MS: (m+1) = 585 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir de
MeNHCO
CH_{2}-(R)-Cgl-Aze-Pab-Z (81 mg; 0,12 milimoles, véase el Ejemplo 36 más adelante). Rendimiento 10 mg (16%).
CH_{2}-(R)-Cgl-Aze-Pab-Z (81 mg; 0,12 milimoles, véase el Ejemplo 36 más adelante). Rendimiento 10 mg (16%).
LC-MS: (m+1) = 517 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al método descrito en el Ejemplo 27 siguiente (pasos
(i), (ii) y (iii)) utilizando anhídrido del ácido acético en lugar
de anhídrido del ácido propiónico.
LC-MS: (m+1) = 430 (m/z)
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior a
partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
(370 mg; 0,6 milimoles) y bromoacetato de etilo (105 mg; 0,63
milimoles). Rendimiento 67 mg (22%).
LC-MS (m+1) = 516 (m/z).
A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina y
trietilamina en EtOH se añadió
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(1,0 g; 1,52 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 40 horas y se concentró luego. El
producto bruto se purificó por RPLC preparativa.
LC-MS: (m+1) 488 (m/z).
Una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
(500 mg; 0,91 milimoles; procedente del paso (i) anterior) y
anhídrido del ácido propiónico (3,5 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 45 minutos y se concentró luego. El producto bruto
se purificó por RPLC preparativa utilizando 50% de acetonitrilo en
NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente para dar 266 mg (54%) del compuesto
del subtítulo.
LC-MS: (m+1) 544 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
(238 mg; 0,44 milimoles; procedente del paso (ii) anterior).
Rendimiento 290 mg (100%).
LC-MS: (m+1) 444 (m/z).
A una solución de
H(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
(300 mg; 0,45 milimoles; procedente del paso (iii) anterior) y
K_{2}CO_{3} (308 mg; 2,23 milimoles) en cloruro de metileno (6
ml) a 0ºC se añadió gota a gota EtOOCCH_{2}OSO_{2}CF_{3} (105
mg; 0,45 milimoles, preparado a partir de anhídrido tríflico y
glicolato de etilo). Después de agitar la mezcla de reacción a la
temperatura ambiente durante 1 h, se lavó la mezcla de reacción con
agua, ácido cítrico y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El producto bruto se purificó por RPLC preparativa
utilizando acetonitrilo al 45% en NH_{4}OAc 0,1 M como eluyente
para dar 63 mg (27%) del compuesto del título.
LC-MS: (m+1) 530 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii)
a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(250 mg; 0,5 milimoles; véase Ejemplo 15(ii) anterior) y
bromoacetato de t-butilo (119 mg; 0,6 milimoles).
Rendimiento 211 mg (69%).
LC-MS: (m+1) = 606 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) a
partir de
tBuOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(233 mg; 0,3 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
Rendimiento 65 mg (37%).
LC-MS: (m+1) = 550 (m/z).
Una solución de
HOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
(60 mg; 0,1 milimol; procedente del paso (ii) anterior) y KOMe (0,2
M; 0,2 milimoles) en THF (10 ml) y metanol (1,5 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se
concentró y liofilizó en agua y acetonitrilo para dar 28 mg (63%)
del compuesto del título.
LC-MS: (m+1) = 446 (m/z).
Una solución de
tBuOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(1,7 g, 2,8 milimoles; véase Ejemplo 37 más adelante),
(Boc)_{2}
O (672 mg; 3,08 milimoles) y DMAP (68 mg; 0,56 milimoles) en THF (30 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió una nueva cantidad de (Boc)_{2}O (305 mg; 1,4 milimoles) a 5ºC. Después de 24 h adicionales, la mezcla de reacción se concentró y purificó por RPLC preparativa para dar 587 mg (30%) del compuesto deseado.
O (672 mg; 3,08 milimoles) y DMAP (68 mg; 0,56 milimoles) en THF (30 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió una nueva cantidad de (Boc)_{2}O (305 mg; 1,4 milimoles) a 5ºC. Después de 24 h adicionales, la mezcla de reacción se concentró y purificó por RPLC preparativa para dar 587 mg (30%) del compuesto deseado.
EC-MS: (m+1) = 720 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 18 a partir de
tBuOOCCH_{2}-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z
(580 mg; 0,8 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
Rendimiento 341 mg (71%).
EC-MS: (m+1) = 602 (m/z).
Una solución de
tBuOOCCH_{2}-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH
(340 mg; 0,56 milimoles; procedente del paso (ii) anterior),
cloruro de cis-oleílo (170 mg; 0,56 milimoles) y
trietilamina (62 mg; 0,61 milimoles) en cloruro de metileno se agitó
durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró y purificó
por RPLC preparativa para dar 326 mg (67%) del compuesto del
subtítulo.
EC-MS: (m+1) = 867 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) a partir de
tBuOOC
CH_{2}-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-cis-oleílo (223 mg; 0,25 milimoles; procedente del paso (iii) anterior).
CH_{2}-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-cis-oleílo (223 mg; 0,25 milimoles; procedente del paso (iii) anterior).
LC-MS: (m+1) = 710 (m/z).
Ejemplo de referencia
30
Se disolvieron ciclooctanol (1,3 g; 10
milimoles)y DMAP (0,3 g) en cloruro de metileno seguido por
adición de cloruro de bromoacetilo (1 ml; 12 milimoles). Después de
agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se lavó con
Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M) y HCl (1 M), se secó, se concentró y
se purificó por cromatografía instantánea utilizando éter de
petróleo:cloruro de metileno (50:50) para dar 1,8 g (72%) del
compuesto del subtítulo.
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (703 mg; 1,2 milimoles) y bromoacetato de ciclooctilo (363
mg; 1,46 milimoles; procedente del paso (i) anterior). Rendimiento
379 mg (46%).
FAB-MS: (m+1) = 674 (m/z).
Ejemplo de referencia
31
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (2,5 g; 4,3 milimoles) y bromoacetato de
terc-butilmetilo (1,08 g; 5,2 milimoles).
Rendimiento 1,87 g (69%).
FAB-MS: (m+1) = 634 (m/z).
\newpage
Ejemplo de referencia
32
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 30 (i) a
partir de alcohol 2-metilbencílico (5 g; 41
milimoles) y cloruro de bromoacetilo (12,6 g; 80 milimoles).
Rendimiento 8,2 g (82%).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (580 mg; 1 milimol) y bromoacetato de
2-metilbencilo (290 mg; 1,2 milimoles; procedente
del paso (i) anterior). Rendimiento 30 mg (4,5%).
LC-MS: (m+1) = 668 (m/z).
Ejemplo de referencia
33
Una solución de
BnOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(1,41 g; 1,7 milimoles) y alcohol
ciclohexil-metílico (6 ml) en trietilamina (474
\mul) y cloruro de metileno (3 ml) se calentó a reflujo durante 4
días. La mezcla de reacción se trató para dar un producto bruto que
se purificó por cromatografía instantánea utilizando cloruro de
metileno:metanol (95:5) como eluyente para dar 801 mg (71%) del
compuesto del título.
FAB-MS: (m+1) = 660 (m/z).
Ejemplo de referencia
34
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 32 (i)
anterior a partir de ciclohexanol (1 g; 10 milimoles) y cloruro de
bromoacetilo (1 ml; 12 milimoles).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (2,5 g; 4,32 milimoles) y bromoacetato de ciclohexilo (1,5
g; 5,2 milimoles). Rendimiento 1,7 g (60%).
FAB-MS: (m+1) = 646 (m/z).
Ejemplo de referencia
35
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 30 (i) a partir
de
2-fenil-2-propanol
(3 g; 22 milimoles) y cloruro de bromoacetilo (4,16 g; 26
milimoles). Rendimiento 1,2 g (44%).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)-Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (1,2 g; 2,2 milimoles) y bromoacetato de
2-fenil-2-propilo
(640 mg: 2,5 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
Rendimiento 1,3 g (86%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3})
\delta 9,3 (br s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),
7,30-7,05 (m, 10H o 11H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (t,
1H), 4,40-4,30 (parte AB de espectro ABX, 2H), 3,95
(q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,27-3,19 (espectro AB, 2H),
2,72 (d, 1H), 2,43 (q, 2H), 1,93 (br d, 1H),
1,75-1,60 (m, 9H o 10H), 1,54 (d, 1H),
1,49-1,40 (m, 1H), 1,25-1,0 (m,
4H), 0,92 (q, 1H)
\newpage
Ejemplo de referencia
36
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (1,0 g; 1,7 milimoles) y MeNHCOCH_{2}OOCCH_{2}Br (440
mg; 2 milimoles; preparado análogamente a los procedimientos
descritos en el Ejemplo 11 anterior (pasos (i), (ii) y (iii))
utilizando metilamina en lugar de ciclohexilamina. Rendimiento 380
mg (35%).
FAB-MS: (m+1) = 635 (m/z).
Ejemplo de referencia
37
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
x 2HCl (500 mg; 1,0 milimol) y bromoacetato de t-butilo (231
mg; 1,2 milimoles). Rendimiento 420 mg (69%).
LC-MS: (m+1) = 620 (m/z).
Ejemplo de referencia
38
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(787 mg; 1,4 milimoles) y bromoacetato de
2,3-dimetil-2-butilo
(364 mg; 1,63 milimoles). Rendimiento 590 mg (67%).
FAB-MS: (m+1) = 648 (m/z).
Ejemplo de Referencia
39
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(700 mg; 1,2 milimoles) y bromoacetato de isopropilo (262 mg; 1,5
milimoles). Rendimiento 225 mg (31%).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z).
Ejemplo de referencia
40
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
y cloroformiato de 4-metoxifenilo.
FAB-MS: (m+1) = 622 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (ii) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
(procedente del paso (i) anterior).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
x 2HCl (85 mg; 0,16 milimoles; procedente del paso (iii) anterior)
y bromoacetato de bencilo (90 mg; 0,2 milimoles). Rendimiento 60 mg
(56%).
FAB-MS: (m+1) = 670 (m/z).
\newpage
Ejemplo de referencia
41
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en elEjemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
(554 mg; 0,64 milimoles; véase Ejemplo 40 (ii) anterior) y
bromoacetato de ciclohexilmetilo (165 mg; 0,7 milimoles).
Rendimiento 34 mg (8%).
FAB-MS: (m+1) = 676 (m/z).
Ejemplo de referencia
42
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
(522 mg; 1 milimol; véase Ejemplo 40 (ii) anterior) y bromoacetato
de 2-(metil)bencilo (365 mg; 1,5 milimoles). Rendimiento 158
mg (23%).
LC-MS: (m+1) = 684 (m/z).
Ejemplo de referencia
43
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a
partir de Boc-(R)Cgl-Aze-Pab
(1,96 g; 4,56 milimoles) y cloroformiato de
4-tolilo (850 mg; 4,99 milimoles). Rendimiento 1,39
g (55%).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (ii) a partir
de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
(388 mg; 0,64 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
Rendimiento 293 mg (91%).
FAB-MS: (m+1) = 506 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
(288 mg; 0,6 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) y
bromoacetato de etilo (114 mg; 0,7 milimoles). Rendimiento 81 mg
(24%).
FAB-MS: (m+1) = 592 (m/z).
Ejemplo de referencia
44
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
(272 mg; 0,54 milimoles; véase Ejemplo 43 (ii) anterior) y
bromoacetato de bencilo (147 mg; 0,6 milimoles). Rendimiento 107 mg
(31%).
FAB-MS: (m+1) = 654 (m/z).
Ejemplo de referencia
45
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
x 2HCl (400 mg; 0,74 milimoles; véase Ejemplo 9 (ii) anterior) y
bromoacetato de bencilo (210 mg; 0,88 milimoles). Rendimiento 220 mg
(48%).
FAB-MS: (m+1) = 620 (m/z).
Ejemplo de referencia
46
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CH=CH_{2}
x 2TFA (456 mg; 0,67 milimoles; véase Ejemplo 1(ii)
anterior) y bromoacetato de isopropilo (145 mg; 0,8 milimoles).
Rendimiento 294 mg (79%).
FAB-MS: (m+1) = 556 (m/z).
Ejemplo de referencia
47
A una solución de
Boc-Pab-H (500 mg; 2,0 milimoles;
preparado a partir de Pab-Z y (Boc)_{2}O
(con formación de Boc-Pab-Z),
seguido por hidrogenación sobre Pd/C) y trietilamina (400 mg; 4,0
milimoles) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió cloroformiato de
i-butilo (270 mg; 2,2 milimoles) a 0ºC. Después de agitar
durante 5 h, se añadió agua. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 530 mg (76%) del
compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}:
\delta 9.5 (bs, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.6 (bs, 1H),
5.0 (bs, 1H), 4.33 (bd, 2H), 3.93 (d, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.45 (s,
9H), 0.97 (d, 6H).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (ii) a partir
de Boc-Pab-COO-iBu (520 mg;
1,5 milimoles; procedente del paso (i) anterior). Rendimiento 430 mg
(88%).
^{1}H-NMR (500 MHz, MeOD):
\delta 7.89 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (d, 2H),
2.11-2.05 (m, 1H), 1.02 (d, 6H).
A una solución de
Boc-(R)Cgl-Aze-OH (480 mg;
1,4 milimoles), H-Pab-COO-iBu
x 2HCl (430 mg; 1,3 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) y
DMAP (650 mg; 5,3 milimoles) en acetonitrilo (20 ml) se añadió EDC
(270 mg; 1,4 milimoles). Después de agitar durante 3 días a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se
disolvió luego en agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} (aq) y se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se
purificó por cromatografía instantánea utilizando EtOAc como
eluyente para dar 510 mg (52%) del compuesto del subtítulo.
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (ii) a partir
de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
(500 mg; 0,88 milimoles; procedente del paso (iii) anterior).
Rendimiento 360 mg (87%).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
x 2HCl (290 mg; 0,53 milimoles; procedente del paso (iv) anterior) y
bromoacetato de etilo(110 mg; 0,64 milimoles). Rendimiento
140 mg (47%).
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z).
Ejemplo de referencia
48
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
x 2TFA (902 mg; 1,3 milimoles; véase Ejemplo 5 (ii) anterior) y
bromoacetato de bencilo (362 mg; 1,6 milimoles). Rendimiento 199 mg
(25%).
^{1}H-NMR: (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta 8,43 (bs, 1H), 7,78 (d, 2H),
7,38-7,27 (m, 7H), 5,05 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H),
4,56-4,39 (parte AB de espectro ABX, 2H),
4,12-4,03 (m, 3H), 3,98-3,91 (q,
1H), 3,33-3,22 (espectro AB, 2H), 2,85 (d, 1H),
2,65-0,94 (m, 19H).
\newpage
Ejemplo de referencia
49
A una solución de hidrogenosulfato de
tetrabutilamonio (15,6 g, 45,6 milimoles) y ácido
ciclohexano-carboxílico (5,85 g, 46 milimoles) en
cloruro de metileno se añadió NaOH (9,1 ml, 10 M; 68 milimoles) a
0ºC. Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se
filtró, se lavó con cloruro de metileno, se disolvió en tolueno, se
concentró y se disolvió en THF para dar
[Bu_{4}N]^{+}[OOCCh]^{-}. Se añadió
EtSCOOCH_{2}Cl (4 g; 25,9 milimoles; véase Folkmann y Lund, J.
Synthesis, (1990), 1159) a la solución de
[Bu_{4}N]^{+}[OOCCh]^{-} en THF a la
temperatura ambiente. Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 12 h, la mezcla de reacción se concentró y purificó por
cromatografía instantánea para dar 2,57 g (40%) del compuesto del
subtítulo.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
picos de diagnóstico \delta 5,80 (s, 2H,
O-CH_{2}-O), 2,85 (q, 2H,
CH_{2}-S).
A EtSCOOCH_{2}OOCCh (2,9 g; 11,8 milimoles;
procedente del paso (i) anterior) se añadió gota a gota
SO_{2}Cl_{2} (3,18 g; 23,6 milimoles) a 0ºC. Después de agitar
durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró para dar 1,82
g (70%) del compuesto deseado.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
picos de diagnóstico \delta 5,82 (s, 2H,
O-CH_{2}-O).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(750 mg; 1,59 milimoles) y ClCOOCH_{2}OOCCh (460 mg; 2,1
milimoles; procedente del paso (ii) anterior). El producto bruto se
purificó por RPLC preparativa. Rendimiento 355 mg (9%).
FAB-MS: (m+1) 656 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OOCCh
(procedente del paso (iii)anterior).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OOCCh
x 2TFA (193 mg; 0,35 milimoles; procedente del paso (iv) anterior) y
trifluoroacetato de etilo (83 mg; 0,35 milimoles). Rendimiento 87 mg
(39%).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,48 (t br, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,86 (s, 2H),
4,95 (dd, 1H), 4,15-4,39 (parte AB de espectro ABX,
2H), 4,18-4,05 (m, 5H), 3,26-3,17
(espectro AB, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,75-0,95 (m,
29H).
Ejemplo de referencia
50
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 49 anterior partiendo de
ácido ciclohexil-acético en lugar de ácido
ciclohexano-carboxílico. Rendimiento 74 mg
(17%).
FAB-MS: (m+1) =
656(m/z).
Ejemplo de referencia
51
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 49 anterior partiendo de
EtSCOOCH(CH_{3})Cl(preparado a partir de
ClCOCH(CH_{3})Cl y EtSH utilizando el procedimiento
descrito por Folkmann et al. en J. Synthesis (1990), 1169) en
lugar de EtSCOOCH_{2}Cl. Rendimiento 70 mg (23%).
FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z).
\newpage
Ejemplo de referencia
52
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el ejemplo 49 anterior utilizando ácido
benzoico en lugar de ácido ciclohexano-carboxílico.
Rendimiento 50 mg (39%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}:
\delta 9.73-9.25 (s, br, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.05
(d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60-7.10 (m, 6H), 6.10 (s,
2H), 4.96-4.84 (dd, 1H), 4.62-4.30
(ABX, 2H), 4.20-3.93 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.84 (d,
1H), 2.73-2.41 (m, 2H), 2.41-0.87
(m, 15H).
^{13}C-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}, carbonos de anilina y carbonilo) \delta 163,1, 165,3,
169,0, 170,8, 172,3, 175,5.
Ejemplo de referencia
53
El compuesto del título se preparó análogamente
el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH_{3})OC(O)CH_{3}
(108 mg; 0,21 milimoles);véase Ejemplo 14 (ii) anterior) y
bromoacetato de bencilo (36 \mul; 0,23 milimoles). Rendimiento 41
mg (30%).
FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z).
Ejemplo de referencia
54
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (pasos (i) y
(ii)) anterior utilizando 4-nitrofenilcarbonato de
acetoximetilo (preparado análogamente al método descrito en el
Ejemplo 12 (iii) utilizando acetato de plata en lugar de pivalato de
plata). El tratamiento dio el compuesto del subtítulo, que se
utilizó en el paso inmediatamente siguiente sin purificación
ulterior.
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior a
partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OAc
x 2TFA (0,83 milimoles; procedente del paso (i) anterior) y
bromoacetato de etilo (2,2 milimoles). Rendimiento 286 mg.
FAB-MS: (m+1) 574 (m/z).
Ejemplo de referencia
55
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) anterior a
partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OAc
x 2TFA (0,313 milimoles; véase Ejemplo 54 (i) anterior) y
bromoacetato de t-butilo (73 mg; 0,376 milimoles).
Rendimiento 156 mg (83%).
FAB-MS: (m+1) = 602 (m/z).
Ejemplo de referencia
56
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OOC-tBu
(379 mg; 0,71 milimoles; véase Ejemplo 12 (v) anterior) y
bromoacetato de bencilo (135 \mul; 0,85 milimoles). Rendimiento
146 mg (30%).
FAB-MS: (m+1) = 678 (m/z).
\newpage
Ejemplo de referencia
57
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(1,0 g; 2,12 milimoles), NaOH 2M (11,7 ml) y cloroformiato de
tricloroetilo (494 mg; 2,33 milimoles). Rendimiento 1,08 g
(79%).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(ii) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CCl_{3}
(1,04 g; 1,607 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
Rendimiento 1,43 g (99%).
^{1}H-NMR (500 MHz,
CD_{3}OD): \delta 7.79 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.10 (s, 2H),
4.87-4.81 (m, 2H), 4.63-4.52 (q,
2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.30-4.24
(m, 1H), 3.72 (d, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H),
2.32-2.25 (m, 1H), 1.88-1.10 (m,
14H).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}CCl_{3}
(400 mg; 0,52 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) y
bromoacetato de etilo (95 mg; 0,57 milimoles). Rendimiento 8 mg
(23%).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3})
\delta 8,47 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,31 (d, 2H),
4,92 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,58-4,39 (parte AB de
espectro ABX, 2H), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,24 (s, 2H),
4,87 (d, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H),
2,56-2,48 (m, 1H), 2,10-0,95 (m,
16H).
Ejemplo de referencia
58
Se añadió gota a gota aldehído propiónico (10,1
g, 0,174 moles) a una solución de acrilato de metilo (10 g; 0,116
moles) y 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano
(1,3 g; 0,0116 moles). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 14 días. Se añadió acetato de etilo
(150 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto
deseado. Rendimiento 15,5 g (93%).
^{1}H-NMR: (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta 6,24 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,34 (t, 1H), 3,78
(s, 3H), 2,82 (bs, 1H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Se añadió gota a gota HBr (6,5 ml, \sim48%) a
MeOOC-C(=CH)C(OH)Et (3 g; 20,8
milimoles; procedente del paso (i) anterior) a 0ºC. Después de 5
minutos se añadió gota a gota H_{2}SO_{4} (conc.; 6 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a la temperatura
ambiente. Se separaron dos fases y la fase superior se diluyó con
éter. La fase etérea se lavó con agua y NaHCO_{3} acuoso, se secó
(Na_{2}SO_{4} y carbón vegetal) y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento 1,7 g (40%).
^{1}H-NMR: (400 MHz;
CDCl_{3}) \delta 6,97 (t, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,32
(m, 2H), 1,13 (t, 3H).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii)
a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(2,1 g; 3,6 milimoles) y bromoacetato de t-butilo (780 mg;
4,0 milimoles). Rendimiento 1,73 g (78%).
Una solución de
tBuOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(procedente del paso (iii) anterior) y TFA en cloruro de metileno se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción
se concentró y liofilizó a partir de agua y HCl (conc.; 10 eq.).
Una solución de
HOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(263 mg; 0,41 milimoles; procedente del paso (iv) anterior), NaOH (1
M; 1,239 ml; 1,239 milimoles) y agua (4 ml) se liofilizó. Se añadió
DMF (5 ml), seguido por adición gota a gota de
Me-OOC-C(=CEt)CH_{2}Br
(103 mg; 0,496 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a la temperatura
ambiente, se diluyó con tolueno (5 ml), se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea utilizando EtOAc:metanol (95:5) como
eluyente. Rendimiento 95 mg (33%).
FAB-MS: (m+1) = 690 (m/z).
Ejemplo de referencia
59
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 30 (i) anterior
a partir de MenOH (10 milimoles) y cloruro de bromoacetilo (12
milimoles). Rendimiento 1,5 g (54%).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Ph(4-OMe)
(521 mg; 1 milimol; véase Ejemplo 40 (ii) anterior) y
MenOOCCH_{2}Br (416 mg; 1,5 milimoles; procedente del paso (i)
anterior). Rendimiento 36 mg (5%).
FAB-MS: (m+1) = 718 (m/z).
Ejemplo de referencia
60
Se preparó el compuesto del título análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
(575 mg; 0,837 milimoles; véase Ejemplo 5 (ii) anterior) y
bromoacetato de t-butilo (196 mg; 1,01 milimoles).
Rendimiento 110 mg (23%).
LC-MS: (m+1) = 572 (m/z).
Ejemplo de referencia
61
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(0,7 g; 1,21 milimoles) y MenOOCCH_{2}Br (0,4 g; 1,45 milimoles;
véase Ejemplo 59 (i) anterior). Rendimiento 0,33 g (38%).
FAB-MS: (m+1) = 702 (m/z).
Ejemplo de referencia
62
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(i) a
partir de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H
(1,03 g; 2,18 milimoles), NaOH 2M (24 ml) y cloroformiato de
4-NO_{2}-bencilo (518 mg; 2,4
milimoles). Rendimiento 1,32 g (93%).
FAB-MS: (m+1) = 651 (m/z).
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (ii) a partir
de
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO_{2})
(1,32 mg; 2,03 milimoles; procedente del paso (i) anterior).
Rendimiento 1,0 g (79%).
FAB-MS: (m+1) = 551 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO_{2})
(0,5 g; 0,80 milimoles; procedente del paso (ii) anterior) y
bromoacetato de bencilo (220 mg; 0,90 milimoles).
FAB-MS: (m+1) = 699 (m/z).
Ejemplo de referencia
63
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO_{2})
(211 mg; 0,38 milimoles; véase Ejemplo 62 (ii) anterior) y
bromoacetato de etilo (47 \mul: 0,42 milimoles). Rendimiento 44 mg
(18%).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3})
\delta 9,55 (bs, 1H), 8,50 (bt, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,80 (d, 2H),
7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,87 (bs, 1H), 4,95 (dd, 1H),
4,65-4,40 (parte AB de espectro ABX, 2H),
4,18-4,04 (m, 5H), 3,27-3,15
(espectro AB, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H),
2,57-2,45 (m, 1H), 2,00-0,95 (m,
16H).
Ejemplo de referencia
64
Una mezcla de
2,5-dioxo-1,4-dioxano
(2,0 g; 17 milimoles) y pirrolidina (8 ml; 97 milimoles) se calentó
a reflujo durante 1 hora. El exceso de pirrolidina se eliminó por
evaporación. Rendimiento 4,4 g (99%).
FAB-MS: (m+1) = 130 (m/z).
A una solución de PrlC(O)CH_{2}OH
(0,4 g; 3,1 milimoles; procedente del paso (i) anterior) en DMF (15
ml) se añadió gota a gota bromuro de bromoacetilo (0,63 g; 3,1
milimoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC
y 3 h a la temperatura ambiente. Se añadió una nueva cantidad de
bromuro de bromoacetilo (0,63 g; 3,1 milimoles) y la mezcla de
reacción se calentó a 80ºC, se agitó a la temperatura ambiente
durante 12 h y se concentró. Rendimiento 320 mg (41%)
FAB-MS: (m+1) = 252 (m/z).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
(580 mg; 1 milimol) y PrlC(O)CH_{2}OOCCH_{2}Br
(300 mg; 1,2 milimoles; procedente del paso (ii) anterior).
Rendimiento 400 mg (60%).
FAB-MS: (m+1) = 675 (m/z).
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 9.66-9.42 (bs, 1H),
8.64-8.56 (m, 1H), 8.03-7.93 (d,
2H), 7.89-7.66 (bs, 1H), 7.45 (d, 2H),
7.45-7.25 (m, 5H), 5.20 (s, 2H),
4.98-4.92 (dd, 1H), 4.82-4.74 (m,
1H), 4.62, 4.58 (espectro AB, 2H), 4,26-4,05 (m,
3H), 3,47-3,16 (m, 6H), 2,95 (d, 1H),
2,78-2,68 (m, 1H), 2,54-2,42 (m,
1H), 2,03-1,95 (m, 16H).
Ejemplo de referencia
65
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO_{2})
(500 mg; 0,80 milimoles; véase Ejemplo 62 (ii) anterior) y
bromoacetato de 2-(metil)bencilo (234 mg; 0,96 milimoles;
véase Ejemplo 32 (i) anterior). Rendimiento 528 mg (92%).
^{1}H-NMR: (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,34 (bs, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,72
(d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (bs, 1H), 7,23 (d, 2H),
7,17-7,05 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,81
(dd, 1H), 4,45-4,34 (parte AB de espectro ABX, 2H),
4,04-3,97 (q, 1H), 3,93-3,86 (q,
1H), 3,27-3,17 (espectro AB, 2H), 2,79 (d, 1H),
2,54-2,35 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),
1,91-1,84 (bd, 1H), 1,71-1,39 (m,
5H), 1,19-0,84 (m, 4H).
Ejemplo de referencia
66
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
(305 mg; 0,69 milimoles; véase Ejemplo 4 (ii) y bromoacetato de
metilo (126 mg; 0,83 milimoles). Rendimiento 188 mg (53%).
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z).
Ejemplo de referencia
67
Una mezcla de
(nPr)_{2}NC(O)CH_{2}OH (244 mg; 1,53
milimoles; véase Ejemplo 12 (i) anterior) y cloruro de bromoacetilo
(270 mg; 1,72 milimoles) se agitó a la temperatura ambiente durante
12 horas. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} acuoso y se extrajo con
cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con KHSO_{4} acuoso
(0,2 M) y salmuera, se secó y se concentró.
FAB-MS: (m+1) = 237 (m/z).
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 4.82 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.31-3.26 (t,
2H), 3.10-3.15 (t, 2H), 1.68-1.52
(m, 2H), 1.97-0.86 (m, 6H).
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOBn(4-NO_{2})
(343 mg; 0,62 milimoles; véase Ejemplo 62 (ii) anterior) y
(nPr)_{2}NC(O)CH_{2}OOCC
H_{2}Cl (160 mg; 0,68 milimoles; procedente del paso (i) anterior). Rendimiento 89 mg (19%).
H_{2}Cl (160 mg; 0,68 milimoles; procedente del paso (i) anterior). Rendimiento 89 mg (19%).
FAB-MS: (m+1) = 750 (m/z).
Ejemplo de referencia
68
El compuesto del título se preparó análogamente
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(iii) a partir de
H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH_{2}OOCtBu
(380 mg; 0,71 milimoles; véase Ejemplo 12 (v) anterior) y
bromoacetato de 2-(metil)bencilo (215 mg; 0,88 milimoles;
véase Ejemplo 32(i) anterior). Rendimiento 37 mg (7,5%).
FAB-MS: (m+1) = 692 (m/z).
Los compuestos de los Ejemplo 1 a 68 se ensayaron
todos ellos conforme al Ensayo A anterior y se encontró que todos
exhibían un valor CI_{50}TT mayor que 1,0 \muM (es decir, eran
inactivos frente a la trombina per se; compárese con el
inhibidor activo
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
que exhibe un valor CI_{50}TT de 0,01 \muM).
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 68 se
ensayaron en uno, dos o la totalidad de los Ensayos B, C y/o D
anteriores, y se encontró que todos ellos exhibían biodisponibilidad
oral y/o parenteral en la rata como el inhibidor activo
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H,
sea como el ácido libre y/o como uno o más ésteres del mismo. Sobre
la base de la suposición de que
HOOC-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-H
se forma en la rata, se calculó la biodisponibilidad de acuerdo con
las fórmulas descritas en el Ensayo B y/o el Ensayo C según fuese
apropiado.
- Ac =
- Acetilo
- Aq =
- acuoso
- Aze =
- Ácido S-azetidina-2-carboxílico
- Boc =
- t-butiloxicarbonilo
- (Boc)_{2}O =
- Dicarbonato de di-t-butilo
- Bn =
- Bencilo
- Bu =
- Butilo
- Cgl =
- Ciclohexilglicina
- Ch =
- Ciclohexilo
- DCC =
- Diciclohexil-carbodiimida
- DMAP =
- N,N-Dimetil-amino-piridina
- EDC =
- Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- Et =
- Etilo
- EtOH =
- Etanol
- EtOAc =
- Acetato de etilo
- H =
- horas
- HCl =
- Ácido clorhídrico
- H-Pab-H =
- 1-Amidino-4-aminometil-benceno
- H-Pab-Z =
- 4-Aminometil-1-(N-benciloxicarbonil-amidino)-benceno
- HPLC =
- Cromatografía líquida de alta resolución
- K_{2}CO_{3} =
- Carbonato de potasio anhidro
- Me =
- Metilo
- Men =
- (1R,2S,5R)-mentilo
- Pab-OH =
- 4-Aminometil-benzamidoxima(4-aminometil-1-(amino-hidroxiiminometil)-benceno
- Piv(aloílo) =
- 2,2-Dimetilacetilo
- Pr =
- Propilo
- Prl =
- N-pirrolidinilo
- RPLC =
- Cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
- TFA =
- Ácido trifluoroacético
- THF =
- Tetrahidrofurano
- Z =
- Benciloxi-carbonilo
Los prefijos n, s, i y t tienen sus
significados usuales: normal, iso, sec y terciario. Los prefijos s,
d, t, q, y b en los espectros NMR significan singulete, doblete,
triplete, cuartete, y ancho, respectivamente.
La estereoquímica para los aminoácidos es por
defecto (S) si no se indica otra cosa.
Claims (33)
1. Un compuesto de fórmula I,
IR^{1}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la
cual
R^{1} representa -R^{3} o
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5} o
-A^{1}C(O)OR^{4};
A^{1} representa alquileno
C_{1-5};
R^{2} (que reemplaza uno de los átomos de
hidrógeno en la unidad amidino de Pab-H) representa
OH o OC(O)R^{6};
R^{3} representa H, alquilo
C_{1-10}, o alquil
C_{1-3}-fenilo (estando dicho
último grupo sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o
halógeno);
R^{4} y R^{5} representan independientemente
H, alquilo C_{1-6}, fenilo,
2-naftilo o, cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5}, junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan
pirrolidinilo o piperidinilo; y
R^{6} representa alquilo
C_{1-17}, fenilo o 2-naftilo
(todos los cuales están sustituidos opcionalmente con alquilo
C_{1-6} o halógeno);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
en donde Cgl representa ciclohexilglicina, Aze representa ácido
S-azetidina-2-carboxílico
y Pab representa
1-amidino-4-aminometilbenceno.
2. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1, en la cual A^{1} representa alquileno
C_{1-3} cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5}.
3. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual R^{4}
representa H o alquilo C_{1-6} cuando R^{1}
representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5}.
4. Un compuesto de fórmula I, como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual R^{5}
representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{4-6} cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5}.
5. Un compuesto de fórmula I, como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual R^{4} y
R^{5} representan juntos pirrolidinilo cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)N(R^{4})R^{5}.
6. Un compuesto de fórmula I, como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la cual A^{1}
representa alquileno C_{1-3}, y R^{4}
representa H o alquilo C_{1-3} y R^{5}
representa alquilo C_{2-6} o cicloalquilo
C_{5-6}, o R^{4} y R^{5} representan juntos
pirrolidinilo.
7. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1, en la cual A^{1} representa alquileno
C_{1-5} cuando R^{1} representa
-A^{1}C(O)OR^{4}.
8. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1 o la reivindicación 7, en la cual R^{4}
representa alquilo C_{1-6} cuando R^{1}
representa -A^{1}C(O)OR^{4}.
9. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la cual A^{1}
representa alquileno C_{1-5} y R^{4} representa
alquilo C_{1-4}.
10. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1, en la cual R^{3} representa H o alquilo
C_{1-10} (pudiendo dicho último grupo ser lineal
o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser
ramificado y/o ser parcialmente cíclico o cíclico), o alquil
C_{1-3}-fenilo (estando dicho
último grupo opcionalmente sustituido y pudiendo ser lineal o,
cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser
ramificado), cuando R^{1} representa R^{3}.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 10, en el cual R^{1} representa H, alquilo
C_{1-10} lineal, alquilo
C_{3-10} ramificado, alquilo
C_{4-10} parcialmente cíclico, cicloalquilo
C_{4-10}, alquil
C_{1-3}-fenilo lineal
opcionalmente sustituido y alquil C_{3}-fenilo
ramificado opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el cual R^{1} representa alquilo C_{1-6}
lineal, cicloalquilo C_{6-10}, o alquil
C_{1-3}-fenilo lineal
opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto de fórmula I, como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la cual R^{2}
representa OH.
14. Un compuesto de fórmula I, como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la cual R^{6}
representa fenilo o alquilo C_{1-17}
opcionalmente sustituidos (pudiendo dicho último grupo ser lineal o,
cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser
ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, y/o ser saturado o
insaturado) cuando R^{2} representa
OC(O)R^{6}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14 en el cual R^{6} representa fenilo, alquilo
C_{1-4} lineal, alquilo C_{3-4}
ramificado o cis-oleílo, opcionalmente sustituidos.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15 en el cual R^{6} representa alquilo C_{1-3}
lineal o alquilo C_{3} ramificado.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 o 14 a 16, en el cual, cuando R^{1}
representa R^{3} y R^{3} representa alquil
C_{1-3}-fenilo opcionalmente
sustituido, el sustituyente opcional es alquilo
C_{1-6}.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
17, en el cual el sustituyente es metilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
- MeOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
- (nPr)_{2}NCOCH_{2}OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- ChNHCOCH_{2}OOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
- EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-PAB-OAc; o
- HOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-PAB-O-cis-oleílo.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
EtOOCCH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.
21. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1, con las salvedades adicionales de que R^{1}
no representa -A^{1}C(O)OR^{4}; R^{4} y R^{5}
no representan independientemente H; R^{6} no representa alquilo
C_{1-17}, cuando R^{2} representa
OC(O)R^{6}.
22. Un compuesto de fórmula I, como se define en
la reivindicación 1, en la cual R^{1} representa
-A^{1}C(O)OR^{4}; R^{4} y R^{5} representan
independientemente H; R^{6} representa alquilo
C_{1-17}, cuando R^{2} representa
OC(O)R^{6}.
23. Una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de fórmula I, como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como producto
farmacéutico.
25. Un compuesto de fórmula I como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una
condición en la que se requiere la inhibición de la trombina.
26. Un compuesto de fórmula I como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de la
trombosis.
27. Un compuesto de fórmula I como se define en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como anticoagulante.
28. El uso de un compuesto de fórmula I como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
condición en la que se requiere la inhibición de la trombina.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
en el cual la condición es trombosis.
30. El uso de un compuesto de fórmula I como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo en
la fabricación de un anticoagulante.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 28,
en el cual la condición es hipercoagulabilidad en la sangre y los
tejidos.
32. El uso de un compuesto de fórmula I, como se
define en la reivindicación 1, como profármaco.
33. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula I, que comprende:
(a) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{2} representa OH, reacción de un compuesto correspondiente de
fórmula I, en la cual R^{2} representa OC(O)R^{6}
y R^{6} es como se define en la reivindicación 1 con una base
alcóxido;
(b) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{2} representa OH, reacción de un compuesto correspondiente a
un compuesto de fórmula I en la cual R^{2} representa
C(O)OR^{7} y R^{7} representa
2-naftilo, fenilo, alquil
C_{1-3}-fenilo (estando
sustituidos opcionalmente dichos tres últimos grupos con alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o
halógeno), o alquilo C_{1-12} (estando dicho
último grupo sustituido opcionalmente con alcoxi
C_{1-6}, aciloxi C_{1-6} o
halógeno), y R^{1} es como se define con respecto a un compuesto
correspondiente de fórmula I, con hidroxilamina, o una de sus sales
de adición de ácido;
(c) reacción de un compuesto correspondiente de
fórmula II,
IIH(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual R^{2} es como se
define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula
III,
IIIR^{1}O(O)C-CH_{2}-L^{1}
en la cual L^{1} representa un
grupo lábil y R^{1} es como se define en la reivindicación
1;
(d) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} representa H y R^{2} representa OH, reacción de un
compuesto correspondiente de fórmula I en la cual R^{1} representa
alquilo C_{1-10} o alquil
C_{1-3}-fenilo y R^{2}
representa OH, con una base;
(e) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{2} representa OC(O)R^{6} y R^{6} es como se
define en la reivindicación 1, reacción de un compuesto
correspondiente de fórmula I en la cual R^{2} representa OH, con
un compuesto de fórmula IV,
IVR^{6}C(O)-O-C(O)R^{6}
o un compuesto de fórmula
V,
VR^{6}C(O)Hal
en la cual Hal representa Cl o Br
y, en ambos casos, R^{6} es como se define en la reivindicación
1;
(f) para los compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} representa H y R^{2} representa
OC(O)R^{6}, y R^{6} es como se define en la
reivindicación 1, reacción de un compuesto correspondiente de
fórmula VI,
VIP^{1}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual P^{1} representa un
grupo protector éster lábil en medio ácido y R^{2} representa
OC(O)R^{6}, en donde R^{6} es como se define en la
reivindicación 1, con un
ácido;
(g) para compuestos de fórmula I en la cual
R^{1} representa R^{3}, R^{3} representa alquilo
C_{1-10} o alquil
C_{1-3}-fenilo, y R^{2}
representa OH, trans-esterificación de un compuesto
correspondiente de fórmula VII,
VIIR^{1a}O(O)C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-R^{2}
en la cual R^{1a} representa un grupo alquilo
C_{1-10} o
alquil-C_{1-3}-fenilo
distinto del que va a formarse, o un sustituyente alquilo lábil
alternativo y R^{2} representa OH.
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