SK285588B6 - Prekurzory inhibítorov trombínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ichpoužitie - Google Patents

Prekurzory inhibítorov trombínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ichpoužitie Download PDF

Info

Publication number
SK285588B6
SK285588B6 SK821-98A SK82198A SK285588B6 SK 285588 B6 SK285588 B6 SK 285588B6 SK 82198 A SK82198 A SK 82198A SK 285588 B6 SK285588 B6 SK 285588B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pab
cgl
aze
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SK821-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK82198A3 (en
Inventor
Karl Thomas Antonsson
David Gustafsson
Kurt-J�Rgen Hoffmann
Jan-Erik NYSTR�M
Henrik S�RENSEN
Mikael Sell�N
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9526273A external-priority patent/GB9526273D0/en
Priority claimed from SE9600556A external-priority patent/SE9600556D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK82198A3 publication Critical patent/SK82198A3/sk
Publication of SK285588B6 publication Critical patent/SK285588B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Zlúčenina vzorca R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2, kde R1 znamená R3 alebo A1C(O)N(R4)R5, alebo A1C(O)OR4, A1 znamená C1-5 alkylén, R2 (ktorý nahrádza jeden z H amidínovej jednotky Pab-H) predstavuje OH, OC(O)R6, C(O)OR7 alebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9, R3 znamená H, C1-10 alkyl, C1-3 alkylfenyl, voliteľne substituovaný C1-6 alkyloxy, NO2 alebo halogén, R4 a R5 znamenajú od seba nezávisle H, C1-6 alkyl, fenyl, 2-naftyl, alebo v prípade, keď R1 predstavujeA1C(O)N(R4)R5, spolu s N, na ktorý sú viazané pyrolidinyl alebo piperidinyl, R6 znamená C1-17 alkyl, fenyl alebo 2-naftyl, ktoré sú všetky voliteľne substituované C1-6 alkylovou skupinou alebo halogénom, R7 znamená 2-naftyl, fenyl, C1-3 alkylfenyl, ktoré sú všetky voliteľne substituované C1-6 alkylovou skupinou, C1-6 alkoxy, NO2 alebo halogénom, alebo prestavuje C1-12 alkyl voliteľne substituovaný C1-6 alkoxy, C1-6 acyloxy alebo halogénom, R8 znamená H, C1-4 alkyl, R9 znamená 2-naftyl, fenyl, C1-6 alkoxy, C1-8 alkyl voliteľne substituovaný halogénom, C1-6 alkoxy alebo C1-6 acyloxy skupinou zapodmienky, že v prípade, keď R1 predstavuje R3, predstavuje R3 benzyl, metyl, etyl, n-butyl alebo n-hexyl a R2 predstavuje C(O)OR7, kde R7 nepredstavuje benzyl, a jej farmaceuticky prijateľná soľ, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jejobsahom a jej použitie na ošetrovanie stavov, keďje žiaduca inhibícia trombínu, napríklad trombózyalebo ako antikoagulant.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutický použiteľných prekurzorov farmaceutický aktívnych zlúčenín, ktoré sú hlavne kompctitívnc inhibítory scrínových proteáz podobných trypsínu, najmä trombinu, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zrážanlivosť krvi je kľúčový proces, ktorý je súčasťou tak hemostázy (napr. zabránenie straty krvi z poškodenej cievy), ako aj trombózy (napr. tvorby krvnej zrazeniny v krvnej cieve, niekedy vedúce k zablokovaniu cievy).
Koagulácia je výsledkom komplexnej série enzymatických reakcii. Jedným z hlavných krokov v tejto sérii reakcií je premena proenzýmu protrombínu na aktívny enzým trombín.
Je známe, že trombín hrá centrálnu úlohu v koagulácii. Aktivuje krvné doštičky, čo vedie k ich agregácii, premieňa fibrinogén na fibrínové monoméry, ktoré spontánne polymerizujú do fíbrínových polymérov a aktivuje faktor XIII, ktorý potom zosieťuje polyméry za vzniku nerozpustného fibrínu. Navyše trombín aktivuje faktor V a faktor VIII, čo vedie k tvorbe trombinu z protrombínu mechanizmom spätnej väzby.
Pomocou inhibície agregácie krvných doštičiek, tvorby a zosieťovania fibrínu, sa dá očakávať, že účinné inhibítory trombinu budú vykazovať antitrombotickú aktivitu. Navyše sa dá očakávať, že antitrombotická aktivita bude zosilnená účinnou inhibiciou mechanizmu pozitívnej spätnej väzby.
Vývoj nízkomolekulámych inhibítorov trombinu opísal Cleason v Blood Coagul. Fibrín. (1994) 5,411. Blombäck a kol. (v J. Clin. Lab. Invest. 24, dopi. 107, 59, (1969), publikoval trombínové inhibítory založené na aminokyselinovej sekvencií z okolia miesta štiepenia pre A aaa reťazec fibrinogénu. Z diskutovaných aminokyselinových sekvencií títo autori navrhli tripeptidovú sekvenciu Phe-Val-Arg ako najúčinnejší inhibítor.
Nizkomolekuláme trombínové inhibítory na báze peptidov boli následne opísané napríklad v US Patent N° 4 346 078; medzinárodných prihláškach patentov WO 93/1 1152, WO 94/29336, WO 93/18060 a WO 95/01168; a európskych prihláškach patentov 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002,364 344,530 167, 293 881, 686 642 a 601 459.
Novšie boli opísané trombínové inhibítory založené na peptidových derivátoch v európskej prihláške patentu 0 669 317a medzinárodných prihláškach patentov WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 a WO 94/29336.
Hlavne v medzinárodnej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO 94/29336 sa opisuje derivát všeobecného vzorca
ROOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, v ktorom R“ predstavuje H, benzyl alebo Cl-6 alkyl.
Hoci je známe, že tieto aktívne zlúčeniny vykazujú signifikantnú antitrombinovú aktivitu, bolo by výhodné zlepšiť ich farmakokinetické vlastnosti tak pri orálnom, ako aj parenterálnom podaní, pričom takéto žiaduce zlepšenia zahŕňajú:
a) zlepšenú adsorpciu z gastrointestinálneho traktu, z výhľadom na zníženie intra- a/alebo interindividuálnej variability vo vzťahu k biologickej dostupnosti aktívnych zlúčenín;
b) sploštenie časového profilu koncentrácie v plazme (napr. zníženie vrcholu koncentrácie v plazme počas intervalu dávkovania), s ohľadom na zníženie rizika vypadnutia z terapeutického intervalu a vedľajších účinkov spôsobených príliš vysokým vrcholom koncentrácie (napr. krvácania), a tých vedľajších účinkov, ktoré sú spôsobené príliš nízkym vrcholom koncentrácie (napr. tvorby trombu); a
c) predĺženie trvania účinku aktívnych zlúčenín.
Navyše, orálne a parenterálne podávanie aktívnych inhibítorov trombinu môže viesť k neželaným lokálnym krvácaniam (napr. v črevnom lumene alebo subkutánne) v dôsledku vysokej lokálnej koncentrácie.
Nakoniec, orálne podané aktívne inhibítory trombinu, ktoré taktiež inhibujú trypsín a iné serinové proteázy v gastrointestinálnom trakte, môžu vykazovať ďalšie vedľajšie účinky vrátane porúch trávenia (napr. ak je trypsín inhibovaný v črevnom lumene).
Hoci určité N-benzyikarbonylové deriváty uvedených aktívnych zlúčenín sú taktiež opísané ako inhibítory trombínu v medzinárodnej prihláške vynálezu WO 94/29336, nie je spomenuté, že tieto deriváty môžu byť užitočné ako prekurzory. V skutočnosti, WO 94/29336 nespomína vhodné prekurzory aktívnych zlúčenín.
Zistili sme, že uvedené problémy môžu byť vyriešené podávaním zlúčenín podľa tohoto vynálezu, ktoré sú samotné neaktívne, sú po orálnom a/alebo parentálnom podaní v tele metabolizované za tvorby aktívnych inhibítorov trombinu vrátane tých, ktoré sú spomenuté skôr.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (D,
R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Azc-Pab-R2, v ktorom
R1 predstavuje -R3 alebo -A‘C(O)N(R4)R5 alebo -A'C(O)OR4;
A1 predstavuje Cj.5 alkylén;
R2 ktorý nahrádza jeden z atómov vodíka v amidínovej jednotke Pab-H, predstavuje OH, OC(O)R6, C(O)OR7 alebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9;
R3 predstavuje H, Cj.io alkyl, alebo Ci_3 alkylfenyl, posledná skupina je voliteľne substituovaná C|.6 alkylom, alkoxylom, nitro skupinou alebo halogénom;
R4 a Rs nezávisle od seba prestavuje H, Ch6 alkyl, fenyl, 2-naftyl alebo, keď
R1 predstavuje -A'C(O)N(R4)R5, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené predstavuje pyrolidinyl alebo piperidinyl;
R6 predstavuje Cb|7 alkyl, fenyl alebo 2-naftyl, z ktorých všetky sú voliteľne substituované C,.6 alkylom alebo halogénom;
R7 predstavuje 2-naftyl, fenyl, C].3 alkylfenyl, posledné tri skupiny sú voliteľne substituované Cb6 alkylom, Cb6 alkoxylom, nitro skupinou alebo halogénom, alebo C|.|2 alkyl, posledná skupina jc voliteľne substituovaná C|.6 alkoxylom, Cb6 acyloxylom alebo halogénom;
R8 predstavuje H alebo CM alkyl; a
R9 prestavuje 2-naftyl, fenyl, Cb6 alkoxyl alebo C|.8 alkyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C|.6 alkoxylom alebo acyloxylom;
s podmienkou, že ak R1 predstavuje R3, R3 predstavuje benzyl, metyl, etyl, n-butyl alebo n-hexyl a R2 prestavuje C(O)0R7, potom R7 nepredstavuje benzyl;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ (ďalej označované len „zlúčeniny podľa vynálezu“).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomériu. Všetky tautoméme formy a ich zmesi sú zahrnuté v rámci vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu taktiež obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, a preto môžu vykazovať optickú izomériu a/alebo diastereoizomériu. Všetky diastereoizoméry sa dajú oddeliť pomocou obvyklých techník, napr. chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Rôzne stereoizoméry sa dajú izolovať oddelením racemickej alebo inej zmesi zlúčenín použitím obvyklých technik, napr. frakčnej kryštalizácie alebo chromatografiou HPLC. Požadované optické izoméry môžu byť pripravené reakciou príslušných aktívnych východiskových látok v podmienkach, ktoré nespôsobia racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciu, napríklad s homochirálnou kyselinou a následnou separáciou diastereomémych derivátov konvenčnými spôsobmi (napr. HPLC, chromatografia na oxide kremičitom). Vynález zahŕňa všetky stereoizoméry.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I), ako je definované, ale bez platnosti výnimky ako prekurzora.
Alkylové skupiny substituentov R3, R4, R5, R6, R7 a R9 majú lineárne reťazce, alebo ak majú počet atómov uhlíka dostatočný, rozvetvené cyklické alebo čiastočne cyklické, nasýtené alebo nenasýtené, prerušené atómom kyslíka a/alcbo substituované alebo zakončené OH pod podmienku, že OH skupina nie je spojená s sp2 atómom uhlíka alebo na atómom uhlíka, ktorý susedí s atómom kyslíka.
„Čiastočne cyklickými alkylovými skupinami“ myslíme také skupiny, ako CH2Ch.
Alkylové skupiny, ktoré môžu byť reprezentované R8 a R3, R6 a R7, sú voliteľne substituované, majú lineárny reťazec, alebo ak majú počet atómov uhlíka dostatočný, rozvetvený reťazec, nasýtený alebo nenasýtené alebo prerušené atómom kyslíka.
Alkylová časť alkylfenylových skupín symbolov R3 a R7 majú lineárny reťazec alebo, keď je počet atómov uhlíka dostatočný, rozvetvený a/alebo nasýtený alebo nenasýtený.
Alkylénové skupiny symbolu A1 majú lineárny reťazec, alebo ak majú počet atómov uhlíka dostatočný, tak rozvetvený reťazec a/alebo nasýtený alebo nenasýtený.
Alkoxy skupiny symbolov R9 a R3, R7 a R9 sú voliteľne substituované, majú lineárny reťazec alebo, ak majú počet atómov uhlíka dostatočný, tak rozvetvený a/alebo nasýtený alebo nenasýtený.
Acyloxy skupiny symbolov R7 a R9 sú voliteľne substituované, majú lineárny reťazec alebo, ak majú počet atómov uhlíka dostatočný, tak rozvetvený reťazec a/alebo nasýtený alebo nenasýtený.
Používané skratky majú nasledujúci význam:
Ac acetyl aq vodný
Aze S-azetidín-2-karboxylová kyselina
Boe f-butyloxykarbonyl (Boc)2O di-t-butyldiuhličitan
Bn benzyl
B u butyl
Cgl cyklohexylglicín
Ch cyklohexyl
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMAP N,N-dimetylaminopyridín
EDC 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid
Et etyl
EtOH etanol
EtOAc etyloctan hod. hod.
HC1 kyselina chlorovodíková
H-Pab-H l-amidino-4-aminometyl benzén
H-Pab-Z 4-aminometyl-1 -(N-benzyloxykarbonylamidino) benzén
HPLC vysokovýkonná kvapalinová chromatografia
K2CO3 bezvodý uhličitan draselný
Me metyl
Men (lR,2S,5R)-mentyl
Pab-OH 4-aminometylbenzamidoxim(4-aminometyl-1 -(aminohydroxyiminometyl)benzén
Piv(aloyl) 2,2-dimetylacetyl
Pr propyl
Pri N-pyrolidinyl
RPLC reverzná fázová vysokovýkonná kvapalinová chromatografia
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
Z benzyloxykarbonyl
Predpony n, s, i a t majú svoj obvyklý význam: normálny, sek, izo a terciámy. Predpony v NMR spektrách s, d, t, q a b znamenajú singlet, dublet, triplet, kvartet a široký. Stereochémia aminokyselín je (S), ak nie je uvedené inak.
Vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca (I), definovaných s ďalšou podmienkou, že:
a) R1 nepredstavuje -A’C(O)OR4;
b) R4 a R5 nepredstavujú nezávisle od seba H;
c) R6 nepredstavuje CU7 alkyl, keď R2 predstavuje OC(O)R6.
Vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom:
a) R1 predstavuje -A’C(O)OR4;
b) R4 a R5 predstavujú nezávisle od seba H;
c) R6 predstavuje Ct Ί7alkyl, keď R2 predstavuje OC(O)R6.
Ak R1 predstavuje -A’C(O)N(R4)R5, výhodne zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tie, v ktorých: A1 predstavuje C|_3 alkylén;
R4 predstavuje H alebo Ci_6 alkyl;
R5 predstavuje C|.6 alkyl alebo C4.6 cykloalkyl; alebo tie, v ktorých R4 a R5 spolu predstavujú pyrolidinyl.
Ak R1 predstavuje -A‘C(O)OR4, výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tie, v ktorých:
A1 predstavuje Cb5 alkylén;
R4 predstavuje Cw alkyl.
Ak R1 predstavuje R3, výhodnými zlúčeninami sú podľa vynálezu tie, v ktorých R3 predstavuje H, C^o alkyl, ktorý má lineárny reťazec, alebo ak je počet atómov uhlíka dostatočný, môže byť rozvetvený alebo čiastočne cyklický alebo cyklický), alebo predstavuje Cb3 alkylfenyl, ktorý je voliteľne substituovaný a má lineárny reťazec, alebo ak je počet atómov uhlíka dostatočný má rozvetvený reťazec.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie, v ktorých R2 predstavuje OH, OC(O)R6 (pričom v takom prípade R6 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl alebo C^j alkyl, ktorý má lineárny reťazec, alebo ak je počet atómov uhlíka dostatočný, rozvetvený reťazec, alebo je cyklický alebo parciálne cyklický, a/alebo nasýtený alebo nenasýtený), alebo R2 predstavuje C(O)OR7 (pričom v takom prípade R7 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl alebo alkyl CJ.J2, má lineárny reťazec, alebo pokiaľ je počet atómov
SK 285588 Β6 uhlíka dostatočný, rozvetvený reťazec, cyklický alebo čiastočne cyklický alebo nasýtený alebo nenasýtený), alebo C1.3 alkylfenyl, ktorýje voliteľne substituovaný, a má lineárny reťazec, alebo ak je počet atómov uhlíka dostatočný, rozvetvený, alebo C(0)0CH(R8)0C(O)R9 (pričom v takom prípade R8 predstavuje H alebo mety], a R9 predstavuje fenyl, alebo Cj.8 alkyl, ktorý je voliteľne substituovaný, má lineárny reťazec, alebo ak je počet atómov uhlíka dostatočný, rozvetvený reťazec alebo je cyklický alebo čiastočne cyklický.
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tie, v ktorých: R1 predstavuje H, lineárny Cmo alkyl, rozvetvený C3.10 alkyl, čiastočne cyklický C4.10 alkyl, C440 cykloalkyl, voliteľne substituovaný lineárny C].j alkylfenyl, voliteľne substituovaný rozvetvený C3 alkylfenyl, -A’C(O)N(R4)R3 (kde A1 predstavuje C,.3 alkylén, a R4 predstavuje H alebo C|.j alkyl a R5 predstavuje C-.f: alkyl alebo C5.6 cykloalkyl, alebo R4 a R5 spolu predstavujú pyrolidinyl) alebo -A’C(O)0R4 (v ktorom A1 predstavuje Ci_5 alkylen a R4 predstavuje CM alkyl);
R2 predstavuje OH, OC(O)R6 (pričom v takom prípade R6 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, alebo lineárny Cm alkyl, rozvetvený C3.4 alkyl alebo cis-oleyl, C(O)OR7 (pričom v takom prípade R7 predstavuje voliteľne substituovaný a/alebo voliteľne nenasýtený lineárny Ch4 alkyl, alebo voliteľne substituovaný a/alebo nenasýtený rozvetvený Cjalkyl, voliteľne substituovaný fenyl, alebo voliteľne substituovaný lineárny C|.3 alkylfenyl alebo voliteľne substituovaný rozvetvený C3 alkylfenyl), alebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9 (kde v takom prípade R8 predstavuje H alebo metyl a R9 predstavuje fenyl, C5.7 cykloalkyl, lineárny C[.6 alkyl, rozvetvený C3 6 alkyl alebo čiastočne cyklický C7.8 alkyl).
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tie, v ktorých: R1 predstavuje lineárny C1_6alkyl, Cs.jo cykloalkyl, alebo voliteľne substituovaný lineárny C,.3 alkylfenyl;
R2 predstavuje OH, OC(O)R6 (pričom v takom prípade R6 predstavuje lineárny Cw alkyl alebo rozvetvený C3 alkyl), C(O)OR7 (kde v takom prípade R7 predstavuje voliteľne substituovaný lineárny Ο,.4 alkyl alebo voliteľne substituovaný rozvetvený C3 4 alkyl, voliteľne substituovaný lineárny Cj.3 alkylfenyl alebo rozvetvený C3 alkylfenyl) alebo C(O)0CH(R8)OC(O)R9 (kde v takom prípade R8 predstavuje H a
R9 predstavuje C5.7 cykloalkyl, lineárny C μ,., alkyl alebo čiastočne cyklický C- 8 alkyl).
Ak R1 predstavuje R3 a R3 predstavuje voliteľne substituovaný C|.3 alkylfenyl, výhodným voliteľným substituentom je Ci_6 alkyl (obzvlášť metyl).
Ak R2 predstavuje C(O)OR7 a R7 predstavuje voliteľne substituovaný C3_,2 alkyl, výhodnými voliteľnými substituentmi sú atóm halogénu (hlavne chlór) a C,.6 alkoxy (hlavne metoxy).
Ak R2 predstavuje C(O)OR7 a R7 predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, výhodnými voliteľnými substituentmi sú C|_6 alkyl (hlavne metyl), Cw alkoxy (hlavne metoxy) a atóm halogénu (hlavne chlór).
Ak R2 predstavuje C(O)OR7 a R7 predstavuje voliteľne substituovaný C,.3 alkylfenyl, výhodným voliteľným substituentom je nitro.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny zahrnuté v príkladoch 1 až 68.
Ako výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sa uvádzajú: EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC(O)CH2CH2ČH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Čgl-Azc-Pab-Z; (nPr)2NC(0)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,00CC(CH3)3;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CHj)OOCCH3;
McOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh; MeOOCCHXR)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-Z; nPrOOCCH2-(R)Cgl -Aze-Pab-OH; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH,-(R)Cgl-Azc-Pab-OAc;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-Oleyl;
Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
ChCH2OOČCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-COOPh(4-OMe);
(2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Mc); BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
BnOOCCHj-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc; rBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc; MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-Z;
Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Oe); a.
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú: EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; and
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.
Príprava
Proces prípravy zlúčenín vzorca (I), podľa vynálezu spočíva v tom, že:
a) Príprava zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R2 predstavuje
OH, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorej
R2 predstavuje OC(O)R2 a R6 je tu definovaný skôr, s alkoxidovou zásadou (napr. alkoxid alkalického kovu), naprí4 klad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF).
b) Príprava zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R2 predstavuje OH, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R2 predstavuje OC(O)R7 a R7 je tu definovaný s hydoxylamínom, alebo jej soli vzniknutej pridaním kyseliny, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napr. uhličitan draselný alebo trietylamín) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF alebo EtOH).
c) Príprava zlúčeniny vzorca (I) reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II),
H-(R)Cgl-Azc-Pab-R2 (II), kde R2 je tu definovaný so zlúčeninou vzorca (111),
R’O(O)C-CH2 Ľ (III), v ktorej R1 je tu definovaný skôr a Ľ predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halid (napr. bromid) alebo alkylsulfonát (napr. trifluórmetylsulfonát), napríklad medzi laboratórnou a zvýšenou teplotou (napr. 40 °C) v prítomnosti vhodnej zásady (napr. uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF, DMF alebo acetolnitrilu).
d) Príprava zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje H a R2 predstavuje OH alebo C(O)OR7 a R7 je tu definovaný skôr, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje C|.]o alkyl alebo C|.3 alkylfcnyl a R2 predstavuje OH alebo C(O)OR7 s vhodnou zásadou (napr. alkoxid alkalického kovu alebo hydroxid), napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. vody alebo MeOH).
e) Príprava zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R2 predstavuje OC(O)R6 a RĎ je tu definovaný skôr, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde R2 predstavuje OH so zlúčeninou vzorca (IV),
R6C(O)-O-C(O)R6 (IV) alebo zlúčeninou vzorca (V)
R6C(O)Hal (V), v ktorej Hal predstavuje vždy Cl alebo Br a, v oboch prípadoch, R6 je, ako je tu definovaný, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napr. trietylaminu, piridínu alebo DMAP) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. metylénchloridu alebo THF).
f) Príprava zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje H a R2 predstavuje OC(O)R6 a R6 je, ako je tu definovaný, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VI),
P' O(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VI), v ktorej P1 predstavuje skupinu chrániacu labilný ester kyseliny (napr. tBu alebo Bn), a R2 predstavuje OC(O)R6, v ktorej R6 je tu definovaný, s vhodnou kyselinou (napr. TFA), napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. metylénchloridu).
g) Príprava zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje R3, R3 predstavuje C^o alkyl alebo Cb3 alkylfenyl, R2 predstavuje OH alebo C(O)OR7 a R7 je taký, ako je tu definovaný, transesterifikáciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VII),
R'O(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VII), v ktorej Rla predstavuje C^o alkylovú alebo C,.3 alkylfenylovú skupinu inú, ako je tá, ktorá je vytváraná a R2 je taký, ako je definované skôr, alebo, alternatívne, labilný alkylový substituent za podmienok, ktoré sú dobre známe odborníkom.
Zlúčeniny vzorca (II) môžu byť pripravené deprotekciou zlúčeniny vzorca (VIII),
Boc-(R)Cgl-Aze-PAbR2 (Vili), v ktorej R2 je taká, ako je definované, za podmienok dobre známych odborníkom v tejto oblasti.
Zlúčeniny vzorca (VI) a (VII) sa môžu pripraviť analogickou metódou, ako je definované skôr na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých R1 predstavuje R3 a R3 predstavuje CMo alkyl alebo Ch3 alkylfenyl.
Zlúčeniny vzorca (VIII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín vzorca (IX),
H-Pab-R2 (IX), v ktorom je R2 taký, ako je definované s Boc-Cgl-Aze-OH, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného spriahnutého systému (napr. EDC), vhodnej zásady (napr. DMAP) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu alebo acetonitrilu).
Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom R2 predstavuje OH sa môžu pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom R2 predstavuje C(O)OR7 alebo C(O)OCH(R8)OC(O)R9, s hydroxylamínom, alebo jej soľou vzniknutou pridaním kyseliny, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napr. uhličitanu draselného alebo trietylaminu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF alebo EtOH).
Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorých R2 predstavuje C(O)OR7 alebo C(O)OCHR8OC(O)R9, môžu sa pripraviť reakciou Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H so zlúčeninou vzorca (X),
L2C(O)OR2a (X), v ktorom L2 predstavuje odstupujúcu skupinu (napr. halogén alebo fenolát) a R2a predstavuje R7 alebo -CH(R8)OC(O)R9 a R7, R8 a R9 sú také, ako jc tu definované, napríklad pri laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napr. NaOH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF).
Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorých R2 predstavuje OC(O)R6 sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorej R2 predstavuje OH so zlúčeninou vzorca (IV), ako je tu definované, alebo zlúčeninou vzorca (V), ako je tu definované, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napr. trietylaminu, pyridinu alebo DMAP) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. metylénchloridu alebo THF).
Zlúčeniny vzorca (VII), v ktorých R2 predstavuje OC(0)R6 sa môžu alternatívne pripraviť reakciou Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H so zlúčeninou vzorca (XI),
R6C(O)-O-O-C(O)R6 (XI), v ktorom R6 je, ako je tu definované, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF).
Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom R2 predstavuje OH sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzor5 ca (VIII), v ktorom R2 predstavuje OC(0)R6 a R6 je, ako je tu definované s vhodnou zásadou (napr. alkoxidom alkalického kovu), napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF).
Zlúčeniny vzorca (IX) sú dobre známe v literatúre alebo sa môžu pripraviť použitím metód analogických tým, ktoré sú opísané skôr. Napríklad, zlúčeniny vzorca (IX), v ktorom R2 predstavuje C(O)OR7 alebo C(O)OCH(R8)OC(O)R5 a R7, R8 a R9 sú také, ako je definované, sa môžu pripraviť reakciou H-Pab-H, alebo ich chráneným derivátom, so zlúčeninou vzorca X, ako je tu definované, napríklad pri laboratórnej alebo nižšej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napr. NaOH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF).
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H sa môže pripraviť reakciou H-Pab-H, alebo ich chráneného derivátu, s Boc-Cgl-Aze-OH, napríklad, ako je tu opísané pre zlúčeniny vzorca (VIII).
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H sa môže alternatívne pripraviť deprotekciou zlúčeniny vzorca (XII),
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P2 (XII), v ktorom P2 predstavuje chrániacu skupinu ortogonálnu k Boe, za podmienok dobre známych tým, ktorý majú skúsenosti v odbore.
Zlúčeniny vzorca (III), (IV), (V), (X), (XI) a (XII) sú buď komerčne dostupné, dobre známe v literatúre alebo sú dostupné použitím známych technik (napr. ako je opísané).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú izolovať z ich reakčných zmesí pomocou bežných techník.
Odborníci si uvedomia, že v procese opísanom môže byť potrebné chrániť funkčné skupiny medziproduktov pomocou ochranných skupín.
Funkčné skupiny, ktoré je potrebné chrániť, zahŕňajú hydroxy, amino, amidino a kyselinu karboxylovú. Vhodné ochranné skupiny pre hydroxy zahŕňajú trialkylsilylovú a diarylsilylovú skupinu (napr. t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl) a tetrahydropyranyl. Vhodné ochranné skupiny pre karboxylovú kyselinu zahŕňajú estery C|.6 alkylu alebo benzylu. Vhodné ochranné skupiny pre amino a amidino zahŕňajú t-butyloxykarbonyl alebo benzoyloxy karbonyl. Amidinové dusíky môžu byť mono alebo dichránené.
Ochranné skupiny sa môžu odstrániť v súlade s technikami dobre známymi odborníkom, ako sú tie, ktoré sú opísané ďalej.
Použitie ochranných skupín je úplne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry“, editor J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis“ druhé vydanie, T. W. Greene a P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).
Použitie v medicíne a farmácii
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné lebo sú metabolizované v tele za tvorby zlúčenín, ktoré majú farmakologickú aktivitu. Preto sú indikované ako farmaceutiká a obzvlášť ako prekurzory.
Akokoľvek, zlúčeniny podľa vynálezu nereagujú s trombinom per se, metabolizujú v tele na silné inhibítory trombínu, ako je napríklad ukázané v opísanom teste.
Pod „zlúčeniny podľa vynálezu nereagujú s trombinom per se“ rozumieme, že vykazujú hodnotu IC50TT tak, ako je stanovená v teste A, väčšiu ako 1 pmol/L.
Očakáva sa teda, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri tých stavoch, kde je vyžadovaná inhibícia trombínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú indikované v terapeutickom a/alebo profylaktickom ošetrovaní trombózy a hyperkoagulability v krvi a tkanivách zvierat vrátane človeka.
Je známe, že hyperkoagulabilita môže viesť k tromboembolickým chorobám. Tromboembolické choroby zahŕňajú aktivovanú rezistenciu na protein C, ako je mutácia faktora V (faktor V Leiden), a zdedené alebo získané deficiencie v antitrombíne III, proteíne C, proteíne S, heparínovom kofaktore II. Iné stavy známe svojou asociáciou s hyperkoagulabilitou a tromboembolitickými ochoreniami zahŕňajú cirkulujúce antifosfolipidové protilátky (Lupus anticoagulant), hemocysteinémiu, trombocytopéniu indukovanú heparínom a poruchy fibrinolýzy. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované v terapeutickom aj profylaktickom ošetrovaní týchto stavov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej indikované v liečbe stavov, kde je neželaný nadbytok trombínu bez známok hyperkoagulability, napríklad v neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba.
Chorobné stavy, ktoré sa dajú obzvlášť spomenúť, zahŕňajú terapeutické a/alebo profylaktické ošetrovanie cievnych trombóz (venous thrombosis) a pľúcny embolizmus, arteriálnu trombózu (napr. pri infarkte myokardu, nestabilnej angíne, mozgovej porážke založenej na trombóze, a trombóze periférnych artérií) a systémovom embolizme obvykle z atria počas arteríálnej fibrilácie alebo ľavej komory po transmurálnom infarkte myokardu.
Navyše sa očakáva, že zlúčeniny podľa vynálezu majú využitie v profylaxii reoklúzii (t. j. trombózy) po trombolýze, perkutánnej transluminálnej angioplastii (PTA) a koronárnom bypase; prevencii retrornbózy po mikrochirurgii a vaskulámej chirurgii všeobecne.
Ďalšie indikácie zahŕňajú terapeutické a/alebo profylaktické ošetrovanie roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie spôsobenej baktériami, mnohopočetnými poraneniami, intoxikáciou alebo akýmkoľvek iným mechanizmom; ošetrovaním antikoagulantmí, keď jc krv v styku s cudzorodými povrchmi v tele ako cievne štepy, cievne STENTS, cievne katétre, mechanické a biologické prostetické chlopne alebo akékoľvek iné lekárske zariadenia; a liečbu antikoagulantmi, keď je krv v styku s lekárskymi zariadeniami mimo tela ako počas kardiovaskulárnych operácii s využitím mimotelového obehu alebo v hemodialýze.
Okrem vplyvu na koagulačné procesy, je trombín známy tým, že aktivuje veľké množstvo buniek (ako sú neutrofily, fibroblasty, cndotclové bunky a bunky hladkých svalov). Preto môžu zlúčeniny podľa vynálezu byť užitočné na terapeutické aj profylaktické ošetrovanie idiopatického a syndrómu úzkosti dospelých, pulmonámych fibróz ako následkov rádioterapie a chemoterapie, septického šoku, septicémie, zápalových odpovedí, ktoré zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na edém, akútnu alebo chronickú aterosklerózu, ako je koronárny arteriáma choroba, cercbrálnu arteriálnu chorobu, periférne arteriálnu chorobu, reperfúzne poškodenie, a restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastii (PTA).
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré inhibujú trypsín a trombín môžu byť taktiež užitočné v liečbe pankreatitídy.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je metóda liečby stavu, kde je požadovaná inhibícia trombínu. Táto metóda zahrnuje podávanie terapeuticky efektívneho množstva zlúčeniny vzorca (I), ako je definovaná skôr, alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, osobe trpiacej na taký stav alebo náchylnej k takému stavu.
Zlúčeniny podľa vynálezu budú normálne podávané orálne, bukálne, rektálne, dermálne, nazálne, tracheálne, bronchiálne, akoukoľvek inou parenterálnou cestou alebo
Ŕ pomocou inhalácie, vo forme farmaceutických prípravkov zahŕňajúcich prekurzor buď ako voľnú zásadu, alebo farmaceutický akceptovateľné netoxické organické alebo anorganické soli kyselín vo farmaceutický prijateľnej dávkovateľnej forme. V závislosti od ochorenia a pacienta, ktorý sa má liečiť a cesty podávania, kompozície sa môžu podávať v rôznych dávkach.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu taktiež kombinovať a/alebo podávať spolu s akoukoľvek antitrombotickou látkou s iným mechanizmom pôsobenia, ako sú proti doštičkám pôsobiaca kyselina acetylsalycilová, ticlopidín, clopidogrel, inhibítory receproru tromboxánu a syntetázy, antagonisti fibrinogénového receptoru, prostacyklín mimetiká a inhibítory fosfodiesterázy a antagonisti ADP-receptoru (P2T).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ďalej kombinovať a/alebo podávať spolu s trombolytikami, ako je tkanivový plasminogénový aktivátor (prirodzený alebo rekombinantný), streptokináza, urokináza, prourokináza, izolovaný streptokinázový plazminogénový aktivátorový komplex (ASPAC), plazminogénové aktivátory zo zvieracích slinných žliaz a podobne, v liečbe trombotických ochorení hlavne infarktu myokardu.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu vzorca (I) ako je definované, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v zmesi s farmaceutický akceptovateľnými činidlami, riedidlom alebo nosičom.
Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickom ošetrovaní ľudí sú okolo 0,001 - 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 - 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu v tom, že môžu mať zlepšené farmakokinetické vlastnosti, ako sú tie identifikované skôr, po orálnom a parenterálnom podávaní, pri porovnaní so zlúčeninami vzorca:
RO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, v ktorom Ra je taká, ako je tu definované skôr a obzvlášť zlúčenina, v ktorej Ra predstavuje H.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú neaktívne k trombínu, trypsínu a iným serínovým proteázam. Zlúčeniny podľa vynálezu teda zostávajú v gastrointestinálnom trakte neaktívne a dá sa vyhnúť potenciálnym komplikáciám známym pri orálne podávaných antikoagulantoch, ktoré sú aktívne per se, ako je krvácanie a poruchy trávenia vyplývajúcim z inhibicie trypsínu.
Navyše, lokálnemu krvácaniu spojenému s a po parenterálnom podávaní aktívnych inhibítorov trombínu sa dá vyhnúť použitím zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať taktiež výhodu v tom, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, dlhšie účinné, mať širšie spektrum aktivít, mať menej vedľajších účinkov, byť ľahšie absorbované, alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti oproti doteraz známym zlúčeninám.
Biologické testy
Test A
Stanovenie času zrážania trombínu (TT) ľudský trombín (T 6769, Sigma Chem Co, výsledná koncentrácia 1,4 NIH jednotiek/ml) v tlmivom roztoku, pH 7,4; 100 μΐ, a roztok inhibítora, 100 μΐ, boli 1 min. inkubované. Potom bola pridaná spojená normálna citrátovaná ľudská plazma, 100 μΐ, a na automatickom zariadení (KC10, Amelung) meraný čas zrážania.
Čas zrážania v sekundách bol vynesený do grafu oproti koncentrácii inhibítora, a hodnota IC5()TT bola stanovená interpoláciou.
IC5oTT je koncentrácia inhibítora, ktorá zdvojnásobí čas zrážania trombínu pre ľudskú plazmu.
Test B
Stanovenie času zrážania trombínu v plazme ex vivo
Inhibícia trombínu po orálnom alebo parenterálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu bola stanovená v potkanoch pri vedomí, ktoré boli jeden alebo dva dni pred experimentom vybavené katétrom na odber vzoriek krvi z krčnej artérie. V deň experimentu bola podaná zlúčenina rozpustená v roztoku etanol: Solutol TM : voda (5:5: 90), vzorky krvi boli odoberané počas pevne stanovených časov do plastových skúmaviek obsahujúcich 1 časť roztoku citrátu sodného (0,13 mol/L) a 9 časti krvi. Aby sa získala plazma ochudobnená o krvné doštičky, boli skúmavky centrifugované. Plazma bola použitá na stanovenie trombínového času, ako je to opísané.
Citrátovaná plazma potkana, 100 μΐ, bola zriedená roztokom soli 0,9 % 100 μΐ a koagulácia plazmy bola odštartovaná pridaním ľudského trombínu (T 6769, Sigma Chem Co, USA) v tlmivom roztoku pH 7,4; 100 μΐ. Čas zrážania bol meraný na automatickom zariadení (KC10, Amelung, Germany).
Koncentrácia aktívneho inhibítora trombínu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H (pozri medzinárodnú prihlášku patentu WO 94/29336) sa v plazme potkana stanovuje pomocou štandardnej krivky, vyjadrujúcej vzťah trombínového času v spojenej citrátovanej plazme potkana a známych koncentrácií spomenutého aktívneho inhibítora trombínu rozpusteného v roztoku soli.
Na základe odhadnutej koncentrácie aktívneho inhibítora trombínu v plazme HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H (za predpokladu, že predĺženie trombínového času je spôsobené spomenutou zlúčeninou) v potkanovi, bola vypočítaná plocha pod krivkou po orálnom a parenterálnom podaní prekurzora (AUCpd) pomocou trapezoidálneho pravidla a extrapoláciou údajov do nekonečna.
Biodostupnosť aktívneho inhibítora trombínu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H po orálnom alebo parenterálnom podaní prekurzora bola vypočítaná, ako je uvedené:
((AUCpd/dávka)/(AUCaktívne, iv/dávka)) x 100, kde AUCaktívnc, iv predstavuje AUC získané po intravenóznom podaní HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H potkanom pri vedomí, ako je opísané.
Test C
Stanovenie trombínového času v moči ex vivo
Množstvo aktívneho inhibítora trombínu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H, ktorý bol exkretovaný v moči po orálnom alebo parenterálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu, rozpustených v roztoku etanol: Solutol™ : voda (5:5: 90), bolo odhadnuté určením trombínového času v moči ex vivo (za predpokladu, že predĺženie trombínového časuje spôsobené spomenutou zlúčeninou).
Potkany pri vedomí boli umiestnené v metabolických klietkach, ktoré umožňovali oddelený zber moču a trusu, počas 24 hod. po orálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu. Trombínový čas bol stanovený v zozbieranom moči, ako je opísané.
Spojená normálna citrátovaná ľudská plazma (100 μΐ) bola inkubovaná s koncentrovaným potkaním močom, alebo jeho riedeniami v soľnom roztoku, počas jednej minúty.
Koagulácia plazmy bola potom iniciovaná podaním ľudského trombínu (T 6769, Sigma Chem Company) v tlmivom roztoku (pH 7,4; 100 μΐ). Čas zrážania bol meraný na automatickom zariadení (KC.10, Amelung, Germany).
Koncentrácie aktívneho inhibítora trombínu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H v moči potkana boli odhadnuté použitím štandardných kriviek vyjadrujúcich vzťah trombínového času v spojenej normálnej citrátovancj plazme a známych koncentrácií spomenutého aktívneho inhibítora trombínu rozpusteného v koncentrovanom moči potkana (alebo jeho riedení v soľnom roztoku). Vynásobením celkovej produkcie moču potkana za 24 hod. a odhadnutej priemernej koncentrácie uvedeného aktívneho inhibítora trombínu v moči, sa dá vypočítať množstvo exkretovaného aktívneho inhibítora v moči (MNOŽSTVOpd).
Biodostupnosť aktívneho inhibítora trombínu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H po orálnom alebo parenterálnom podaní prekurzora bola vypočítaná, ako je uvedené:
((MNOŽSTV Opd/dávka)/(MN OŽSTV Oaktívn y,i v/dávka)) x 100, kde MNOŽSTVOaktívny, iv predstavuje množstvo exkretovaného v moči po intravenóznom podaní HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H potkanom pri vedomí ako bolo opísané.
Test D
Stanovenie HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H v moči pomocou LC-MS
Množstvo aktívneho inhibítora trombínu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H, ktoré bolo exkretované v moči po orálnom alebo parenterálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu, rozpustených v roztoku etanol : Solutol™ : voda (5:5: 90), bolo merané LC-MS analýzou ako je opísané.
Štúdie na zvieratách boli uskutočnené ako v metóde C. Vzorky moču boli zozbierané a zmrazené pri -20 °C predtým, ako boli analyzované.
Vzorky moču boli analyzované na obsah HO(C)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H podľa nasledujúcej metódy:
Roztopené vzorky moču boli premiešané a, ak to bolo potrebné, scentrifugované v centrifúge. Skúmavky na extrakciu v pevnej fáze (Analytichem Bond Elut. No. 1210-2059) boli aktivované s 1,0 ml metanolu a pripravené s 1,0 ml roztoku acetonitril : voda (50 : 50), nasledovanom 1,0 ml 0,1 % kyseliny mravčej. 50 μΐ pracovného vnútorného štandardu bolo pridaných (20 pmol/l) ku každej extrakčnej skúmavke. Pre štandardy moču bolo pridaných 50 μΐ štandardného roztoku, 200 μΐ vzorka, alebo pre štandardy moču, čistý moč bol pridaný ku každej skúmavke a potom nechané pretiecť vplyvom gravitácie alebo slabého vákua. Zvyšný moč bol premytý 1,0 ml octanu amónneho (2 mmol/1), pred elúciou 1,0 ml acetonitrilu : octanu amónneho (2 mmol/1, 35 : 65). Zozbieraný eluát bol prenesený do skúmaviek pre automatický dávkovač. 30 μΐ extraktu bolo vstrieknuté na LC kolónu (Hypersil BDS-C18; 3 pm; 75 mm x 4,0 mm; Hewlett-Packard No. 79926 03-354), eluované tlmivým roztokom octanu amónneho (1,3 mmol/1) so 40 % acetonitrilom a 0,1 % kyselinou mravčou pri 0,75 ml/min. Effluent bol rozdelený tak, aby 30 μΐ/min. vstúpilo do elektrosprejového zdroja iónov P-E Sciex API-3 hmotnostného spektrometra. HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H a H0(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (vnútorný štandard) oba majú retenčné časy blízke 1,5 minút. Ich molekulové ióny ((M+H)+ boli monitorované pri m/z 430,2 a 444,2 pri jednotkovom hmotnostnom rozlíšení. Štandardy moču pri dvoch úrovniach, jedna na hranici kvantifikácie, boli použi té na kalibráciu založené na pomeroch plôch vrcholov HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H nad vnútorným štandardom. Linearita metódy bola kontrolovaná v rozsahu 0,050 -
- 20 pmol/l. Koeficient variácie bol 1 až 2 % pri 1 až 20 pmol/l a 7 % pri 0,50 pmol/l. Limit kvantifikácie bol 0,050 pmol/l.
Vynásobením celkovej produkcie moču za obdobie 24 hod. meranou koncentráciou HO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H v moči, môže byť vypočítané množstvo aktívneho inhibítora v moči (MNOŽSTVOpd). Biodostupnosť aktívneho trombinového inhibítora bola potom vypočítaná tak, ako je opísané v metóde C.
Vynález bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie, pričom sú diely a percentá mienené hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak, a jednotlivé skratky a symboly majú uvedený význam.
Príklady
Všeobecné experimentálne postupy
Hmotnostné spektrá boli zaznamenávané na trojitom štvorpólovom hmotnostnom spektrometri Finnigan MAT TSQ 700 vybavenom elektrón-sprejovým rozhraním.
Merania ’H NMR a 13C NMR sa uskutočňovali na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500, pracujúcich pri ’H frekvenciách 300,13; 399,96; 499,82 MHz a 13C frekvenciách 75,46; 100,58 a 125,69 MHz. Chemické posuny sú udávané v δ jednotkách.
Príprava východiskového materiálu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H x HC1, H-(R)Aze-Pab-Z, H-(R)Aze-Pab-Z x HC1, Bn-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH a Pab-H x HCI boli pripravené podľa metód opísaných v medzinárodnej prihláške patentu WO 94/29336.
Príklad 1 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH, (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
K roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,1 g; 13 mmol) v THF (125 ml) a 2 mol/1 NaOH (70 ml, 140 mmol) bol pri 0 °C po kvapkách pridaný alylchloromravčan (1,7 g; 14 mmol). Po miešaní pri 0 °C počas jednej hod. bola reakčná zmes zahustená, bola pridaná voda (100 ml) a výsledná vodná fáza bola extrahovaná metylénchloridom (3 x x 100 ml). Spojené organické fázy boli zahustené, aby sa získalo 6,4 g surového produktu, ktorý bol purifikovaný FLASH chromatografiou pomocou EtOAc : THF : Et3N (68 : 29 : 3) ako eluentu. Koncentrácia bola 5,8 g (81 %) zlúčeniny z podnadpisu ako bielej tuhej látky.
’H NMR (500 MHz, CDClj): δ 8,19 (bt, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,02 - 5,92 (m, 1H), 5,32 (d, J = 17 Hz, 1H). 5,18 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,58 - 4,48 (m, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 4,14 - 4,03 (m, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 2,60 -
- 0,90 (m, 24H).
I3C NMR (125 MHz, CDC13) karbonylové a amidínové signály: δ 172,70; 170,74; 168,02; 164,54; 155,98.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA
K roztoku Boc-(R)Cgl-Äze-Pab-COOCH2CH=CH2 (2,03 g; 3,65 mmol; z kroku (i)) v metylénchloride (15 ml) pri 0 °C bola pridaná TFA (15 ml).
Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 3 hod. a potom zahustená na 2,8 g zlúčeniny z podnadpisu ako bielej tuhej látky.
‘H NMR (500 MHz, MeOH (d4)): δ 7,80 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,91 - 4,80 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,38 (bq, J = 8 Hz. 1H), 3,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 1H), 2,35 -2,20 (m, 1H), 1,9-1,0 (m, 11 H).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Zmes H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (649 mg; 0,95 mmol; z kroku (ii)), K2CO3 (656 mg; 4,8 mmol), vody (0,1 ml) a THF (10 ml) bola miešaná pri 40 °C počas 2 hod., potom bol pridaný etylbrómoctan (190 mg; 1,14 mmol) v THF (1 ml). Po miešaní pri 40 °C počas 4 hod. a pri laboratórnej teplote počas 14 hod. bola reakčná zmes prefiltrovaná, zahustená a vyčistená bleskovú chromatografiou pomocou EtOAc : THF : Et3N (68 : 29 : 3) ako eluentu za vzniku 244 mg (47 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
'H NMR (400 MHz, CDCI,): δ 8,46 (bt, 1H), 7,81 (d, 2H),
7,35 (d, 2H), 6,08 - 5,94 (m, 1H), 5,35 (d, J = 18 Hz, 1H),
5.23 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 6 a 9 Hz, 1 H), 4,66 (d, 2H), 4,62 - 4,38 (ABčast ABX-spektra), 4,16 - 4,04 (m, 4H), 3,20 (d, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,64 - 2,45 (m, 2H), 2,0 - l,0(ml7H).
’3C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylová a amidínové signály: δ 175,33; 172,24; 170,24; 168,19; 164,35.
Príklad 2 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Zlúčenina z nadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (503 mg; 0,74 mmol; pozri príklad 1 (ii)) a n-propylbrómoctanu (1,60 mg; 0,88 mmol) za vzniku 277 mg (68 %) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,48 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H),
7.35 (d, 2H), 6,76 (b , 1H), 6,02 (m, 1H), 5,37 (dd, IH),
5.24 (dd, 1H), 4,94 (t, 1H), 4,67 (dd, 2H), 4,49 (ABíást ABX-spektra, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,24 (AB-system, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,52 (m, 2H), 1,99 (bd, 2H), 1,80 - 1,50 (m, 7H), 1,61 (q, 2H), 1,30 - 1,10 (m, 2H), 1,00 (qd, 2H), 0,90 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,4; 172,3; 170,7; 167,9; 164,5.
Príklad 3 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)CgI-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (285 mg; 0,42 mmol; pozri príklad 1 (ii)) a t-butylbrómoctanu (96 mg; 0,50 mmol) za vzniku 93 mg (39 %) ako bielej tuhej látky.
‘H NMR (500 MHz, CDClj): δ 8,50 (bt, 1H), 7,81 (d, 2H),
7.36 (d, 2H), 6,07 - 5,97 (m, 1H), 5,36 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 10Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 9 a 6 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,57 - 4,46 (m, 2H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,19 - 3,08 (AB-spektrum, JAB = 20 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,72 - 2,53 (m, 2H), 2,0 - 0,9 (m, 23H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,28; 171,53; 170,76; 167,81; 164,1
Príklad 4 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (600 mg; 1,3 mmol) a etylchlórmravčanu (150 mg; 1,4 mmol) za vzniku 240 mg (34 %) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,37 (bs, 1H), 8,16 (bs, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,17 (d, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,66 (t, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 7H), 1,22 (s, 9H), 1,3 - 0,8 (m, 7H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 172,6; 170,7; 167,9; 164,8; 156,0.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEtx2HCl
K roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (240 mg; 0,44 mmol; z kroku (i)) v EtOAc (20 ml) bol pridaný chlorovodík pri 0 °C počas 5 min. Reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C počas 1 hod. a potom bola zahustená za vzniku 255 mg (100 %) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (300 MHz, D2O): δ 7,85 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 4,98 (dd, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (p, 5H), 3,90 (d, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,0 - 1,65 (m, 9H), 1,39 (t, 3H), 1,4-1,1 (m, 7H), 0,98 (m, 1H).
’3C NMR (75 MHz, D2O) amidínové a karbonylové signály: δ 172,7; 169,4; 166,8; 154,3.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2HCI (160 mg; 0,31 mmol; z kroku (ii)) a etylbrómoctanu (52,5 mg; 0,31 mmol). Výťažok: 100 mg (61 %) ako svetložltý prášok.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,48 (bt, 1H), 7,81 (d, 2H),
7.38 (d, 2H), 4,51 (ABčto ABX-spektra, 2H), 4,21 (q, 2H),
4,15 - 4,05 (m, 4H), 3,21 (AB-spektrum, 2H), 2,86 (d, 1H),
2,68 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,96 (bd, 2H), 1,90 - 1,70 (m, 12H), 1,35 (t, 3H), 1,22 (t, 6H), 1,30 - 0,95 (m, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) karbonylové a amidínové signály: δ 175,5; 172,2; 170,7; 167,6; 164,9.
Príklad 5
EtCOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (i) pomocou Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,0 g; 13 mmol; a n-propyl chloromravčane (1,75 ml; 14 mmol). Výťažok 5,4 g (76 % teória).
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,25 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H),
7,31 (d, 2H), 5,09 (bd, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H),
4.39 (dd, 2H), 4,14 (q, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,79 (t, 1H), 2,54 (dm, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,87 - 1,55 (m, 8H), 1,33 (s, 9H), 1,45-1,0 (m, 4H), 0,99 (t, 3H).
’3C NMR (100 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 172,7; 170,6; 167,8; 165,0; 155,9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (ii) pomocou 2,1 g (3,7 mmol) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (z kroku (i)). Výťažok 3,7 g. ’H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 4,86 (dd, 1H), 4,56 (ABcäs, ABX-spectrum, 2H), 4,33 (m, 4H), 3,72 (d, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,28 (m, 1 H), 1,9 - 1,7 (m, 9H), 1,4 - 1,1 (m, 6H), 1,02 0,3H).
13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) karbonylové a amidínové signály: δ 172,7; 169,3; 168,0, 161,4.
(iii) EtCOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (472 mg; 0,69 mmol; z kroku (ii) skôr) a etylbrómoctanu a 138 mg; 0,83 mmol) za vzniku 0,22 mg (58 %) ako bielej tuhej latky.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,46 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H),
7,32 (d, 2H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (ABčást ABX-spectrum, 2H), 4,10 (m, 6H), 3,23 (AB-spektrum, 2H), 2,80 (dm, 2H), 1,98 (bd, 2H), 1,74 (q, 2H), 1,63 (dd, 2H), 1,52 (m, 1), 1,21 (t, 3H), 1,20 -1,10 (m, 2H), 0,98 (t, 3 H).
I3C NMR (100 MHz, CDClj) karbonylové a amidínové signály: δ 175,3; 172,2; 170,7; 167,6; 164,8.
Príklad 6
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-COO-nPr
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-COO-nPr x 2TFA (365 mg; 0,53 mmol; pozri príklad 5 (iii)) a mctylbrómoctanu (98 mg; 0,64 mmol) za vzniku 114 mg (41 %) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 8,44 (bt, 1H), 7,82 (d, 2H),
7,32 (d, 2H), 7,04 (b, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (ABčto ABX spektra), 4,12 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,01 (b, 1H), 1,96 (bd, 2H), 1,75 (q, 4H), 1,63 (bdd, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,3-1,1 (m, 5H), 0,99 (t, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a signály: δ 175,3; 172,5; 170,7; 167,7; 165,0.
Príklad 7
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (i) pomocou Boc-(R)CgI-Aze-Pab-H (6,0 g; 13 mmol) a 2-metoxyetylchloromravčanu (1,94 g; 14 mmol). Výťažok 3,9 g (52 % teória).
’H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,24 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H),
7.31 (d, 2H), 5,08 (bd, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H),
4,39 (dd, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,79 (bt, 1H),
3,68 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,65 - 2,45 (m, 2H), 2,20 (b. ., 1 H), 1,9 - 1,55 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,3 - 0,95 (m, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDClj) karbonylové a amidínové signály: δ 172,7; 170,7; 167,8; 164,6; 155,9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (ii) pomocou 1,71 g Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe (z kroku (i)). Výťažok 1,89 g (88 % teória).
’H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,77 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,85 (dd, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,9 - 1,7 (m, 7H), 1,4 - 1,1 (m, 6H).
I3C NMR (100 MHz, MeOH-d4) karbonylové a amidínové signály: δ 172,7; 169,3; 168,0; 154,6.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA (487 mg; 0,69 mmol; z kroku (ii)) a etylbrómoctanu (138 mg; 0,83 mmol) za vzniku surového produktu, ktorý bol purifikovaný bleskovou chromatografiou pomocou THF : metylénchloridu (3:1) ako eluentu. Výťažok bol 0,13 mg (34 % teória) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,46 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H),
7.32 (d, 2H), 7,21 (b. ., 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (ABčást ABX spektra, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,07 (q, 2H),
3,68 (t, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,07 (b, 1H), 1,97 (bd, 1H), 1,8 - 1,5 (m, 5H), 1,3 - 1,1 (m, 6H), 1,05 -0,95 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidínové signály: δ 175,3; 172,2; 170,7; 167,8; 164,6.
Príklad 8 MeCOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCCH2CH2OMc
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCCH2CH2OMe x 2TFA (490 mg; 0,7 mmol; pozri príklad 7 (ii)) a metylbrómoctanu (128 mg; 0,84 mmol) za vzniku surového produktu, ktorý bol vypurifikovaný bleskovou chromatografiou pomocou THF : metylénchloridu (3 : 1) ako eluentu. Výťažok bol 155 mg (41 %) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,44 (t, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,92 (dd, 1H), 4,49 (ABčasl ABX spektra 2H), 4,30 (t, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,96 (bd, 1H), 1,8 - 1,5 (m, 6H). 1,3 - 1,1 (m, 5H), 1,00 (q, 2H).
,3C NMR (100 MHz, CDC13) karbonylové a amidínové signály: δ 175,2; 172,6; 170,7; 167,8; 164,5.
Príklad 9 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,01 g; 2,1 mmol) a n-butylchloromravčanu (0,32 g; 2,4 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 1,5 hod. bola reakčná zmes zahustená a extrahovaná tromi časťami metylénchloridu. Spojené organické fázy boli potom premyté vodou, vysušené nad Na2SO4 a zahustené za vzniku 1,0 g (83 %) zlúčeniny z podnadpisu ako bielej tuhej látky. ’H-NMR (300 MHz, CDC1,): δ 9,81 - 9,31 (bs, 1H), 8,36 -
- 8,20 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 6,78 - 6,43 (bs, 1 H), 5,05 - 4,2 (m, 2H), 4,69 - 4,15 (m, 3H), 4,15 - 4,08 (m, 3H), 3,6 - 3,70 (m, 1H), 2,68 - 2,42 (m, 2H), 1,2 - 0,88 (m, 25H).
’3C NMR (125 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 172,5; 170,7; 167,9; 164,9; 156,0.
FAB-MS: (m-1) = 572 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HC1
Zlúčenina z podnadpisu bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (2,5 g; 4,4 mmol; z kroku (i)) za vzniku 2,4 g (100 %) ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7,78 - 7,60 (m, 2H), 4,66 - 4,49 (m, 2H), 0,98 (t, 2H), 4,49 - 4,35 (m, 3H), 4,35 -
- 4,22 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 1,92 - 1,67 (m, 8H), 1,56 -1,07 (m, 8H).
Signál jedného z protónov je čiastočne prekrytý signálom CD3OH.
,3C NMR (100 MHz, MeOH-d4) amidínové a karbonylové signály: δ 172,7; 169,3; 167,9, 154,7. MS: (m+l) = 472 (m/z) (iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HC1 (400 mg; 0,74 mmol) a etylbrómoctanu (147 mg; 0,88 mmol). Produkt bol vyčistený bleskovou chromatografiou pomocou metylénchloridu a gradientu EtOH 0,1 % = ... 12,8 % ako eluentu za vzniku 290 mg (70 %) ako tuhej pevnej látky.
’H-NMR (300 MHz, CDCI,): δ 9,70 - 9,36 (bs, 1H), 8,47 (t, 1 H), 7,81 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,07-6,73 (bs, 1 H),
4,97 - 4,87 (dd, IH), 4,62 - 4,35 (m, 2H), 4,20 - 3,98 (m, 6H), 3,27 - 3,12 (m, 2H), 2,84 (s, IH), 2,70 - 2,40 (m, 2H), 2,03 - 0,85 (m, 22H) !iC NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,3; 172,3; 170,8; 167,9; 165,0.
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z)
Príklad 10 PrlC(O)CH2CH,CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-PatyZ (i) PrlC(O)CH2ČH2CHjOH
Zmes γ-butyrolaktónu (4,0 g; 46,5 mmol) a pyrolidínu (6,6 g; 92,8 mmol) bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 2,5 hod. Produkt bol zahustený vo vákuu za vzniku 14,5 g (100 %) produktu ako žltého oleja.
’H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 3,58 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 2,06 - 1,75 (m, 6H) (ii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br
K zmesi PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2OH (7,2 g; 45,8 mmol; z kroku (i)) a DMAP (5,6 g; 45,8 mmol) v metylénchloride pri 0 °C bol pridaný po kvapkách brómacetylbromid (4,0 ml; 45,8 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas doby 1,5 hod. bola pridaná ďalšia časť brómacetylbromidu (1,0 ml; 11,4 mmol) a DMAP (1,4 g; 11,4 mmol) a reakcia bola refluxovaná počas doby 1,5 hod. Pridaná bola voda a metylénoxid bol 3-krát extrahovaný. Organická fáza bola vysušená pomocou Na2SO4 a zahustená za vzniku 10,3 g (81 %) produktu vo forme žltého oleja. ‘H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 4,15 (t, 2H); 3,75 (t, 2H);
3,40 - 3,31 (m, 4H); 2,30 (t, 2H); 1,98 - 1,83 (m, 4H); 1,81 -1,73 (m, 2H) (iii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-(Z)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (6 g; 10,4 mmol) a PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br (3,5 g; 12,4 mmol; z kroku (ii)). Surový produkt bol purifikovaný bleskovou chromatografiou pomocou heptánu : EtOAc : : izopropanolu (1 : 2 : 2) ako eluentu za vzniku 4,2 g, ktoré boli potom purifikované pomocou preparatívnej RPLC pomocou 44 % acetonitrilu v 0,1 mmol/L NH4OAc ako eluentu za vzniku 2,64 g (36 %) produktu ako bielej tuhej látky. 'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 9,80 - 9,22 (b s, IH), 8,36 (t, IH), 7,96 - 7,58 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,95 - 4,88 (dd, IH), 4,72 - 4,29 (m, 2H),
4,15 - 4,04 (m, 2H), 4,04 - 3,88 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,85 (d, IH), 2,67 - 2,48 (m, IH), 2,23 (t, 2H), 2,14 - 0,93 (m, 18H).
13C NMR (125 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,3; 172,4; 170,9; 170,4; 168,2; 164,6. FAB-MS: (m+1) = 703 (m/z)
Príklad 11
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) ChNHC(O)CH2OH
Zmes cyklohexylarnínu (9,9 g; 99,8 mmol) a 2,5-dioxo1,4-dioxánu (3,0 g; 25,9 mmol) bola miešaná pri 100 °C počas 2,5 hod. Produkt bol zahustený za vzniku 8,1 g (100 %) produktu ako bielej tuhej látky.
'H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 3,92 (s, 2H); 3,75 - 3,65 (m, IH); 1,90 - 1,58 (m,5H); 1,43 - 1,07 (m, 5H). Signál dvoch z protónov je prekrytý signálom CD3OH.
13C NMR (125 MHz, MeOH-d4) amidínové a karbonylové signály: δ 174,0; 62,5; 33,7; 26,5; 26,1; 26,0. Signál jedného z uhlíkov je prekrytý signálom CD3OD.
(ii) ChNHC(O)CH2OOCCH2Br
Do zmesi ChNHC(O)CH2OH (8,0 g; 50,9 mmol; z kroku (i) a DMAP (6,2 g; 50,9 mmol) v metylénchloride (80 ml) pri 0 °C bol pridaný po kvapkách bromacetylbromid (4,0 ml; 45,8 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 1,5 hod. boli pridané ďalšie časti brómacetylbromidu (1,0 ml; 11,4 mmol) a DMAP (1,4 g; 11,4 mmol) a reakčná zmes bola udržovaná na teplote spätného toku počas 1,5 hod. Bola pridaná voda a vodná fáza bola extrahovaná tromi časťami metylénchloridu. Organická fáza bola premytá vodou, vysušená s Na2SO4 a zahustená za vzniku 10,3 g (73 %) produktu ako hnedej tuhej látky.
Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 6,12 - 6,00 (bs, IH), 4,62 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,84 - 3,76 (m, IH), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, IH), 1,43 - 1,29 (m, 2H), 1,24- 1,10 (m, 3H).
(iii) ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) začínajúc z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (6 g; 10,4 mmol) a (ii) ChNHC(O)CH2OOCCH2Br (3,5 g; 12,4 mmol; z kroku (ii)). Surový produkt bol puriflkovaný bleskovou chromatografiou pomocou heptánu: EtOAc : izopropanolu (5:2: 2) ako eluentu nasledovanou zahustením a potom preparatívnou RPLC pomocou 50 % acetonitrilu v 0,1 M NH4OAc ako eluentu. Zahustením a vysušením pomocou zmrazenia vzniklo 2,6 g (36 % teória) produktu ako bielej tuhej látky.
'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 9,78 - 9,25 (bs, IH), 7,90 (t, IH), 7,78 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 6,66 (t, IH), 5,20 (s, 2H), 4,90 - 4,83 (dd, IH), 4,60 - 4,45 (m, 2H), 4,18 - 3,93 (m, 4H), 3,73 - 3,62 (m, IH), (d, IH), 3,23, 3,44 (AB, 2H), 2,87, 2,65 - 2,08 (m, 3H), 1,98 - 0,93 (m, 22H) 13C NMR (125 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,1; 171,7; 170,7; 168,8; 166,1; 164,4. FAB-MS: (m+1) = 703 (m/z)
Príklad 12 (nPr),NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CHj)3 (i) (nPr)2NC(O)CH2OH
Zmes 2,5-dioxo-l,4-dioxánu (2,02 g; 17,4 mmol) a di-n-propylamínu (5 ml; 36,5 mmol) bola zahriata na 50 °C počas 1 hod. pri 90 °C a počas 66 hod. Toluén bol pridaný a následne odstránený vo vákuu nadbytkom di-n-propylamínu. Zvyšok bol puriflkovaný bleskovú chromatografiou pomocou 10 % metanolu v metylénchloride ako eluente za vzniku 4,18 g (66 %) želanej zlúčeniny.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,1 (d, 2H); 3,65 (t, IH);
3,25 - 3,35 (m, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4 H); 0,8 - 0,95 (m, 6 H) (ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-Br
Pri laboratórnej teplote sa 1,5 hod. mieša zmes (nPr)2NC(O)CH2OH (0,743 g, 4,7 mmol zo stupňa (i)), DCC (0,951 g, 4,6 mmol) a brómoctovej kyseliny (0,704 g, 5,1 mmol) v metylénchloride (15 ml). Zrazenina sa oddelí filtráciou a rozpúšťadlo bude odstránené z filtrátu vo vákuu. Destiláciou zvyšku v kolóne sa získa 0,66 g (50 % teória) žiadaného produktu.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,8 (s, 2H), 3,2 - 3,3 (m,
2H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 0,8 - 1,0 (dt,
6H).
(iii) Uhličitan pivaloyloxymetyl 4-nitrofenylu
Zmes pivalátu strieborného (7,5 g; 25 mmol) a uhličitan iodometyl 4-nitrofenylu (Alexander a kol., J. Med. Chem. (1988) 31, 318; 7,99 g; 25 mmol) bola refluxovaná v benzéne (50 ml) počas 2 hod. Benzén bol odstránený vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v toluéne. Filtráciou cez hyflo a purifikáciou bleskovú chromatografiou pomocou toluénu ako clucntu sa získalo 4,00 g (54 %) zlúčeniny z podnadpisu.
‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ 8,25 (d, 2 H); 7,40 (d, 2 H); 5,85 (s, 2 H); 1,2 (s, 2 H) l3C NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 176,77; 155,06 (iv) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Roztok uhličitanu pivalyloxymetyl 4-nitrofenylu (1,18 g; 4 mmol; z kroku (i/i)) v metylénchloride (20 ml) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku Boc-(R)CgI-Aze-Pab-H (1,88 g; 4 mmol) a trietylamínu (0,66 ml; 4,75 mmol) v metylénchloride (20 ml). Po 1 hod. bol metylénchlorid nahradený EtOAc a zmes bola purifikovaná bleskovú chromatografiou pomocou EtOAc ako eluentu za vzniku 1,27 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,5 (bs, 1 H), 8,25 (t, 1 H), 7,8 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,0 (bs, 1 H), 5,0 - 4,8 (m, 2 H), 4,65 - 4,5 (m, 1 H), 4,5 - 4,3 (m, 2 H), 4,2 - 4,05 (m, 1 H),
3,75 (t, 1 H), 2,7 - 2,4 (m, 2 H), 1,9 - 1,45 (m, 5 H), 1,45 -
- 0,8 (m, 24 H) (v) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Zlúčenina Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (327 mg; 0,52 mmol; z kroku (iv)) bola rozpustená v zmesi metylénchloridu (5 ml) a TFA (1,2 ml). Po 2 hod. bola reakčná zmes zahustená vo vákuu, bol pridaný acetonitril a rozpúšťadlo bolo opäť odstránené vo vákuu za vzniku surového produktu uvedeného v podnadpise, ktorý bol použitý bez ďalšej purifikácic v nasledujúcom kroku.
(vi) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Zvyšok z kroku (v) bol zmiešaný s (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Br (150 mg; 0,53 mmol; z kroku (ii)) a K2CO3 (480 mg; 3,5 mmol) v THF (5ml) a zahriaty počas 3 hod. na teplotu 40 °C. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a zahustená na surový produkt, ktorý bol purifíkovaný preparatívnou RPLC za vzniku 78 mg (21 %) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,3 - 9,6 (bs, 1 H), 8,5 (m, 1 H), 7,95 - 8,15 (bs, 1 H), 7,85 - 7,95 (d, 2 H), 7,2 - 7,3 (d, 2 H), 5,8 (s, 2 H), 4,8 - 4,9 (dd, I H), 4,5 - 4,7 (m, 3 H), 4,0 -
- 4,4 (m, 3 H), 2,8 - 3,4 (m, 5 H), 2,2 - 2,7 (m, 3 H), 1,75 -1,3 (m, 9 H), 1,3 -1,0 (m, 14 H), 1,0-0,7 (m, 7 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 177,24; 175,30; 171,85; 170,79; 168.78; 165,82; 163,14.
Príklad 13 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaného v príklade 12 (vi) zo surového Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (0,41 g; 0,65 mmol; pozri príklad 12 (vi)) pomocou acetonitrilu (10 ml) ako rozpúšťadla. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozdelený medzi EtOAc a vodu. Vodná fáza bola extrahovaná tri razy s EtOAc a spojené organické fázy boli vysušené (Na2SO4) a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Zvyšok bol podrobený bleskovej chromatografii pomocou metylénchloridu/metanolu ako eluentu. Vysušenie zmrazením z ľadovej kyseliny octovej dalo 84 mg (21 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,9 (bs, 1 H), 8,5 (t, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 5,90 (dd, 2 H), 4,6 - 4,35 (m, 2 H), 4,15 - 4,0 (m, 4), 3,2 (s, 2 H), 2,85 (d, 1 H), 2,7 - 2,45 (m, 2), 2,0 - 1,9 (m, 2 H), 1,8 - 1,45 (m, 5 H), 1,3 - 0,9 (m, 18 H).
I3C NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 177,23; 175,48; 170,80; 168,85; 163,14.
Príklad 14 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Roztok Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,38 g; 13,5 mmol), uhličitanu 1-acetoxyetyl 4-nitrofenylu (Alexander a kol., J. Med. Chem. (1988) 31, 318; 3,05 g; 12 mmol), a trietylamínu (1,95 ml; 14 mmol) v metylénchloride (40 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 16 hod. a potom bol pridaný EtOAc. Výsledný roztok bol mierne zahustený a premytý vodným Na2CO3 (10 %), zahustený na surový produkt, ktorý bol purifíkovaný bleskovú chromatografiou pomocou EtOAc ako eiuentu na 5,59 g (77 % teória) zlúčeniny z podnadpisu.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 9,5 (bs, 1 H), 8,25 (t, I H), 7,85 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 6,95 (q, 1 H), 6,7 (bs, 1 H), 5,0
- 4,85 (m, 2 H), 4,65 - 4,5 (m, 1 H), 4,5 - 4,25 (m, 2 H), 4,2
- 4,05 (m, 1 H) 3,75 (t, 1 H), 2,65 - 2,45 (m, 2 H) 2,05 (s, 3 H), 1,9 -1,45 (m, 11 H), 1,45 - 0,8 (m, 12 H).
13C NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 172,61; 170,80; 169,54; 168,91; 162,50, 156,02.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Surová zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená podľa postupu opísaného v príklade 12 (v) z Boc-(R)-Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 (2,21 g; 3,68 mmol; z kroku (i)).
(iii) EtOOCCH2-(R)-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Surový H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 z kroku (ii) bol rozpustený v metylénchloride (150 ml). Zmes bola premytá 10 % roztokom Na2CO3 a organická fáza bola vysušená K2CO3 a prefiltrovaná. K výslednému roztoku bol pridaný K2CO3 (756 mg; 5,5 mmol) a etyl (O-triflourometánsulfonyl)-glykolát (790 mg; 3,3 mmol) v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 5-10 min. pri laboratórnej teplote a potom zahustená vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v EtOAc a výsledná zmes bola prefiltrovaná cez ceiit. Filtrát bol podrobený bleskovej chromatografii pomocou EtOAc ako eluentu, ktorá bola nasledovaná HPLC za vzniku 475 mg (22 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,5 (bs, 1 H), 8,3 (t, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,2 (d, 2 H), 6,85 (q, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 4,45 -
- 4,25 (m, 2 H), 4,1 - 3,85 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 2,75 (s, 1 H), 2,5 - 2,3 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,9 - 1,8 (m, 1 H), 1,7 -
- 1,25 (m, 8 H), 1,25 - 1,75 (m, 8 H).
1!C NMR (75 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,26; 172,34; 170,81; 169,49; 168,80; 162.43.
Príklad 15
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (i) Boc-(R)Čgl-Aze-Pab-OOCPh
K roztoku Boc-(R)Cgl-Azc-Pab-H (1,0 g; 2,1 mmol) a
Na2HPO4 (18,7 g; 105 mmol) v THF (45 ml) pri 20 °C bol pridaný po kvapkách dibenzoylperoxid (556 mg; 2,3 mmol) rozpustený v THF (10 ml) počas 45 min. Po miešaní pri 20 °C počas 24 hod., bola reakčná zmes zahustená a výsledný surový produkt bol podrobený preparativnej RPLC. Získalo sa 124 mg (10 %) zlúčeniny uvedenej v podnadpise ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 8,26 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,87 - 4,93 (m, 2H), 4,54 - 4,61 (m, 1H), 4,33 - 4,47 (m, 2H), 4,13 - 4,19 (m, 1H), 3,81 (t, 1H), 2,53 - 2,63 (m, 2H), 1,73 - 1,86 (m, 3H), 1,66 - 1,72 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,968- 1,28 (m, 6H).
HC NMR (100 MHz, CDClj) amidínové a karbonylové signály: δ 172,7; 170,6;
163,9; 157,0; 155,9.
LC-MS: m/z = 592 (M+H+); m/z 614 (M+Na+) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
K roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (600 mg; 1,01 mmol; z kroku (i)) v metylénchloride (18 ml bol pridaný TFA (6 ml pri 20 °C. Po miešaní počas 14 hod., bola reakčná zmes zahustená a výsledný surový produkt bol rozdelený medzi EtOAc : 0,1 mmol/L NaOH. Fázy boli oddelené a organická vrstva bola vysušená (Na2SO4) a odparená. Výťažok: 480 mg (96 %) ako biela tuhá látka. ’H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,18 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,75 - 4,81 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,18 - 4,34 (m, 2H), 3,12 (d, 1H),
2,57 - 2,68 (m, 1H), 2,23 - 2,33 (m, 1H), 1,88 - 1,96 (m, 1H), 1,73 - 1,84 (m, 2H), 1,59 - 1,71 (m, 2H), 1,45 - 1,57 (m, 1H), 0,80 - 1,34 (m, 5H) LC-MS: m/z 492 (M+H+), m/z 514 (M+Na’) (iii) MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztoku H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (480 mg; 0,97 mmol; z kroku (ii)), K2CO3 (270 mg; 2 mmol) v acetonitrile (5 ml) pri 20 °C bol pridaný metylbrómoctan (177 mg;
1,16 mmol). Reakcia bola miešaná pri 20 °C počas 14 hod. Reakčná zmes bola prefíltrovaná a zahustená na surový produkt, ktorý bol vyčistený preparatívnou RPLC na 269 mg (49 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
’H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 8,43 (m, 1H, NH), 8,09 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,93 (dd, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,87 (d, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,67 (d, 1H), 1,59 (d, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,29 - 1,08 (m,4H), 1,04-0,94 (m, 1H) ’3C NMR (100 MHz, CDC13) amidínové a karbonylové signály: δ 175,1; 172,5; 170,6; 164,0; 157,1. LC-MS: m/z 564 (M+H+)
Príklad 16
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztoku MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph (260 mg; 0,46 mmol; pozri príklad 15 (iii)) v THF (4,6 ml) bol pridaný KOMe (1,6 ml; 0,29 mmol/L; 0,46 mmol) pri 20 °C. Po 15 minútach miešania bola zmes zahustená a podrobená preparativnej RPLC. Vzniklo 109 mg (52 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky. ’H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 7,59 (d, 2H), 7,34 (d, 2H). 4,83 (s, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,04 (d, 1H),
2.57 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H),
1.58 - 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,31 -1,10 (m, 4H), 1,04 (m, 1H) ’3C NMR (100 MHz, MEOH-d4): amidínové a karbonylové signály: δ 175,9; 174,3; 172,7; 155,2.
LC-MS: m/z = 460 (M+H+); m/z 482 (M+Na+)
Príklad 17
EtOOCCH2Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
K roztoku EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C(0)OCH(CHj)OOCCH3 (184 mg; 0,31 mmol; pozri príklad 14 (iii)), bol pridaný hydroxylamín hydrochlorid (120 mg; 1,72 mmol) a trietylamin (0,8 ml; 5,7 mmol) v EtOH (95 %; 4,0 ml) a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Reakčná zmes bola zahustená a surový produkt bol podrobený preparativnej RPLC. Vzniklo 85 mg (58 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H),
4,75 - 4,85 (m, 1H), 4,4 - 4,55 (m, 2H), 4,0 - 4,35 (m, 4H), 3,35 (d, 2H), 3,05 (d, 1 H), 2,5 - 2,65 (m, 1H), 2,2 - 2,35 (m, 1H), 1,9 - 2,05 (m, 1H), 1,4 -1,85 (m, 5H), 0,85 - 1,35 (m, 8H) I3C NMR (75 MHz, CD3OD): amidínové a karbonylové signály: δ 175,97; 173,91; 172,72; 172,72; 155,23. 1C-MS: (m+1) = 474m/z
Príklad 18
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztoku hydroxylamín hydrochloridu (320 mg; 4,59 mmol) a trietylamínu (1,7 ml; 12,24 mmol) v EtOH, bol pridaný BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,0 g; 1,52 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 40 hod. a potom zahustená. Surový produkt bol vyčistený preparatívnou RPLC pomocou 50 % acetonitrilu v 0,1 mmol/L NH4OAc ako eluentu za vzniku 0,34 g (42 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise. LC-MS: (m+1) = 536 (m/z)
Príklad 19 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Azc-Pab-Z x 2HCI (700 mg; 1,2 mmol) a w-propyl brómoctanu (268 mg; 1,45 mmol). Výťažok 259 mg (35 % teória). FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z)
Príklad 20 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 18 z nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (182 mg; 0,3 mmol; pozri príklad 19). Surový produkt bol vyčistený preparatívnou RPLC pomocou 40 % acetonitrilu v 0,1 mol/L NH4OAc ako eluentu za vzniku 74 mg (51 % teória) želanej zlúčeniny. LC-MS: (m+1) = 488 (m'z)
Príklad 21 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 18 z iPrOOCCHj-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (590 mg; 0,7 mmol; pozri príklad 39 dole). Výťažok 110 mg (32 % teória) LC-MS: (m+1) = 488 (m/z)
Príklad 22 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 18 z tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738 mg; 1,2 mmol; pozri príklad 37).
Výťažok 290 mg (48 % teória).
LC-MS: (m+1) = 502 (m/z)
Príklad 23 n(Pr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(OH) (i) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-Boc
Roztok HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (670 mg; 1,5 mmol; pozri príklad 28), (Boc)2O (654 mg; 3 mmol), a DMAP (92 mg; 0,75 mmol) v THF : vode (10 : 1) bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 2 hod. Reakčná zmes bola zahustená a vyčistená preparatívnou RPLC. Vysušením pomocou zmrazenia sa získalo 112 mg (12 %) zlúčeniny uvedenej v podnadpise ako bielej tuhej látky. LC-MS: (m+1) = 643 (m/z) (ii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
Roztok (ii) HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc (100 mg; 0,15 mmol; z kroku (i)), (nPr)2NCOCH2OH (27 mg; 0,17 mmol; pozri príklad 12 (i)), EDC (40 mg; 0,21 mmol) a DMAP (10 mg; 0,075 mmol) v acetonitrile (5 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Reakčná zmes bola zahustená, vyčistená preparatívnou RPLC a vysušená pomocou zmrazenia za vzniku 21 mg (18 % teória) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
LC-MS: (m+í) = 787 (m/z) (iii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH
Roztok (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc (20 mg; 0,025 mmol) v TFA:metylénchloride (1:1) bol miešaný pri laboratórnej teplote 5 min. Reakčná zmes bola zahustená a vysušená od acetonitrilu a vody pomocou zmrazenia za vzniku 5 mg (34 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
LC-MS: (m+1) = 587 (m/z)
Príklad 24
ChNCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 18 z ChNCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (118 mg; 0,17 mmol; pozri príklad 11 (iii). Výťažok 1,8 mg.
LC-MS: (m+1) = 585 (m/z)
Príklad 25 MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 18 z MeNHCOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (81 mg; 0,12 mmol; pozri príklad 36 nižšie). Výťažok 10 mg (16 % teória).
LC-MS: (m+1) = 517 (m/z)
Príklad 26
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 27 (kroky (i), (ii) a (iii)) pomocou anhydridu kyseliny octovej namiesto anhydridu kyseliny propánovej.
LC-MS: (m+1) = 430 (m/z) (ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (370 mg; 0,6 mmol) a etylbrómoctanu (105 mg; 0,63 mmol). Výťažok 67 mg (22 % teória).
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z)
Príklad 27
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(0)Et (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
K roztoku hydroxylamin hydrochloridu a trietylamínu v EtOH bol pridaný Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,0 g; 1,52 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 45 minút a potom zahustená. Surový produkt bol vyčistený preparatívnou RPLC pomocou 50 % acetonitrilu v 0,1 mol/L NH4OAc ako eluentu za vzniku 266 mg (54 % teória) zlúčeniny uvedenej v podnadpise. LC-MS: (m+1) = 544 (m/z) (iii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et (238 mg; 0,44 mmol; z kroku (ii) ). Výťažok 290 mg (100 % teória).
LC-MS: (m+1) = 444 (m/z) (iv) EtOOCCl I2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Do roztoku H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et (300 mg; 0,45 mmol; z kroku (iii)) a K2CO3 (308 mg; 2,23 mmol) v metylénchloride (6 ml) pri 0 °C bol pridaný po kvapkách EtO -OCCH2OSO2CF3 (105 mg; 0,45 mmol; pripravený z triflic anhydridu a etylglykolátu). Po tom, ako bola reakčná zmes miešaná pri laboratórnej teplote 1 hod., bola reakčná zmes premytá vo vode, kyseline citrónovej a vode, vysušená (Na2SO4) a zahustená. Surový produkt bol vyčistený preparatívnou RPLC pomocou 45 % acetonitrilu v 0,1 mol/L NH4OAc ako eluentu za vzniku 63 mg (27 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
LC-MS: (m+1) = 530 (m/z)
Príklad 28
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (i) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (250 mg; 0,5 mmol; pozri príklad 15 (ii)) a t-butylbrómoctanu (119 mg; 0,6 mmol). Výťažok 211 mg (69 % teória).
LC-MS: (m+1) = 606 (m/z) (ii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z (i) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (233 mg; 0,3 mmol; z kroku (i)). Výťažok 65 mg (37 % teória).
LC-MS: (m+1) = 550 (m/z) (iii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Roztok HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (60 mg; 0,1 mmol; z kroku (ii)) a KOMe (0,2 mol/L; 0,2 mmol) v THF (10 ml) a metanole (1,5 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote 5 min. Reakčná zmes bola zahustená a zbavená vysušením pomocou zmrazenia vody a acetonitrilu za vzniku 28 mg (63 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. LC-MS: (m+1) = 446 (m/z)
Príklad 29
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-Oleyl (i) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Roztok tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,7 g; 2,8 mmol; pozri príklad 37), (Boc)2O (672 mg; 3,08 mmol) a
DMAP (68 mg; 0,56 mmol) v THF (30 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote 24 hod. Ďalší (Boc)20 (305 mg; 1,4 mmol) bol pridaný pri 5 °C. Po ďalších 24 hod. bola reakč14 ná zmes zahustená a vyčistená preparatívnou RPLC, vzniklo 587 mg (30 % teória) želanej zlúčeniny.
EC-MS: (m+1) = 720 (m/z) (ii) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 18 z tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (580 mg; 0,8 mmol; z kroku (i). Výťažok 341 mg (71 % teória).
EC-MS: (m+1) = 602 (m/z) (iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-Oleyl
Roztoku tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (340 mg; 0,56 mmol; z kroku (ii)), cis-oleylchloridu (170 mg; 0,56 mmol) a trietylaminu (62 mg; 0,61 mmol) v metylénchloride bol miešaný 5 minút. Reakčná zmes bola zahustená a vyčistená preparatívnou RPLC, vzniklo 326 mg (67 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
EC-MS: (m+1) = 867 (m/z) (iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-O-cis-Oleyl
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z (iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-cis-Oleylu (223 mg; 0,25 mmol; z kroku (iii)).
LC-MS: (m+1) = 710 (m/z)
Príklad 30
Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) Cyklooktyl-brómoctan
Cyklooktanol (1,3 mg; 10 mmol) a DMAP (0,3 g) boli rozpustené v metylénchloride a potom bol pridaný brómoctanchlorid (1 ml; 12 mmol). Po miešaní 18 hod. bola reakčná zmes premytá vodným Na2CO3 (2 mol/L) a HC1 (1 mol/L), vysušená, zahustená a vyčistená bleskovú chromatografiou pomocou éteru : metylénchloridu (50 : 50), vzniklo 1,8 g (72 % teória) zlúčeniny uvedenej v podnadpisc.
(ii) Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x HC1 (703 mg; 1,2 mmol) a cyklooktylbTÓmoctanu (363 mg; 1,46 mmol; z kroku (i)). Výťažok 379 mg (46 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 674 (m/z)
Príklad 31
ÍBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HC1 (2,5 mg; 4,3 mmol) a tertbutylmctylbrómoctanu (1,08 g; 5,2 mmol). Výťažok 1,87 g (69 % teória). FAB-MS: (trrl) = 634 (m/z)
Príklad 32 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) Metylbenzylbrómoctan
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 30 (i) z 2-metylbenzylalkoholu (5 g; 41 mmol) a brómoctanchloridu ( 12,6 g; 80 mmol). Výťažok 8,2 g (82 % teória).
(ii) (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HC1 (580 mg; 1 mmol) a 2-metylbenzyl brómoctanu (290 mg; 1,2 mmol; z kroku (i)). Výťažok 30 mg (4,5 % teória).
LC-MS: (m+1) = 668 (m/z)
Príklad 33
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Roztok BnOOCCH2-(R)CgI-Aze-Pab-Z (1,41 g; 1,7 mmol) a cyklohexylmetylalkoholu (6 ml) v trietylamíne (474 μΐ) a metylénchloride (3 ml) bola refluxovaná 4 dni. Reakčná zmes bola spracovaná na surový produkt, ktorý bol vyčistený bleskovou chromatografiou pomocou metylénchforidu : metanolu (95 : 5) ako eluentu na 801 mg (71 % teória) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
FAB-MS: (m+1) = 660 (m/z)
Príklad 34
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) Cyklohexyl brómoctan
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 32 (i) z cyklohexanolu (1 g; 10 mmol) a brómacetylchloridu (1 ml; 12 mmol).
(ii) ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x HC1 (2,5 g; 4,32 mmol) a cyklohexylbrómoctanu (1 ml; 12 mmol).
FAB-MS: (m+1) = 646 (m/z)
Príklad 35
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (i) 2-fenyl-2-propylbrómoctan
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 30 (i) z 2-fenyl-2-propanolu (3 g; 22 mmol) a brómacetylchloridu (4,16 g; 26 mmol). Výťažok 1,2 g (44 % teória).
(ii) PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HC1 (1,2 g; 2,2 mmol) a 2-fenyl-2-propylbrómoctanu (640 mg; 2,5 mmol; z kroku (i)). Výťažok 1,3 g (86 % teória).
‘H-NMR (500 MHz; CDC13) δ 9,3 (br s, 1H), 8,35 (t, 1H),
7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 - 7,05 (m, 10H alebo 1H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,40 - 4,30 (ABčast ABX spektra, 2H), 3,95 (q, 1H), 3,74 (q, IH), 3,27 - 3,19 (AB-spektrum, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,43 (q, 2H), 1,93 (br d, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 9H alebo 10H), 1,54 (d, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 1H), 1,25 -1,0 (m, 4H), 0,92 (q, 1H)
Príklad 36
MeNHCOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HCI (1,0 g; 1,7 mmol) a MeNHCOCH2OOCCH2Br (440 mg; 2 mmol; pripravený analogicky s postupmi opísanými v príklad 11 (kroky (i), (ii) a (iii)) pomocou metylamínu namiesto cyklohexylamínu). Výťažok 380 mg (35 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 635 (m/z)
Príklad 37 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze15
-Pab-Z x 2HCI (500 mg; 1,0 mmol) a t-butylbrómoctanu (321 mg; 1,2 mmol). Výťažok 420 mg (69 % teória). LC-MS: (m+l) = 620 (m/z)
Príklad 38 (Me)2CHC(Me)2OOCCH2Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (787 mg; 1,4 mmol) a 2,3-dimetyl-2-butylbrómoctanu (364 mg; 1,63 mmol). Výťažok 590 mg (67 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 648 (m/z)
Príklad 39 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (700 mg; 1,2 mmol) a izopropylbrómoctan (262 mg; 1,5 mmol). Výťažok 225 mg (31 % teória). FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z)
Príklad 40 BnOOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-COOPh(4-OMc) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMc)
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (i) z Boc-(R)-Cgl-Aze-Pab-H a 4-metoxyfenyl chloromravčanu. FAB-MS: (m+l) = 622 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) x 2HC1
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (z kroku (i)).
(iii) BnOOCCH2Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) x 2HC1 (85 mg; 0,16 mmol; z kroku (iii)) a benzyl brómoctanu (90 mg; 0,2 mmol). Výťažok 60 mg (56 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 670 (m/z)
Príklad 41
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (554 mg; 0,64 mmol; pozri príklad 40 (ii)) a cyklohexylmetylbrómoctanu (165 mg; 0,7 mmol). Výťažok 34 mg (8 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 676 (m/z)
Príklad 42 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (522 mg; 1 mmol; pozri príklad 40 (ii)) a 2-(metyl)benzylbrómoctanu (365 mg; 1,5 mmol). Výťažok 158 mg (23 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 676 (m/z)
LC-MS: (m+l) = 684 (m/z)
Príklad 43
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (i) z Boc-(R)-Cgl-Aze-Pab (1,96 mg; 4,56 mmol) a 4-tolylchloro mravčanu (850 mg; 4,99 mmol). Výťažok 1,39 g (55 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 606 (m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (388 mg; 0,64 mmol; z kroku (i)). Výťažok 293 mg (91 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 506 (m/z) (iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)CgI-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (288 mg; 0,6 mmol; z kroku (ii)) a etylbrómoctanu (114 mg; 0,7 mmol). Výťažok 81 mg (24 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 592 (m/z)
Príklad 44 BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (272 mg; 0,54 mmol; pozri príklad 43 (ii)) a benzylbrómoctanu (147 mg; 0,6 mmol). Výťažok 107 mg (31 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 654 (m/z)
Príklad 45
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2 HC1 (400 mg; 0,74 mmol; pozri príklad 9 (ii) a benzylbrómoctan (210 mg; 0,88 mmol). Výťažok 220 mg (48 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 620 (m/z)
Príklad 46 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (456 mg; 0,67 mmol; pozri príklad 1 (ii)) a izopropylbrómoctan (145 mg; 0,8 mmol). Výťažok 294 mg (79 % teória).
FAB-MS: (m+l) = 556 (m/z)
Príklad 47
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (i) Boc-Pab-COO-iBu
Do roztoku Boc-Pab-H (500 mg; 2,0 mmol; pripravený z Pab-Z a (Boc)2O (vytvoril Boc-Pab-Z), nasledovala hydrogenácia cez Pd/C) a trietylamínu (400 mg; 4,0 mmol) v metylénchloride (10 ml) bol pridaný i-butylchloromravčan (270 mg; 2,2 mmol) pri 0 °C. Po miešaní 5 hod. bola pridaná voda. Organická fáza bola vysušená (Na2SO4) a zahustená, vzniklom 530 mg (76 % teória) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ 9,5 (bs, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,6 (bs, 1H), 5,0 (bs, 1H), 4,33 (bd, 2H), 3,93 (d, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,97 (d, 6H) (ii) H-Pab-COO-iBux2HCi
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 4 (ii) z Boc-Pab-COO-iBu (520 mg; 1,5 mmol; z kroku (i)). Výťažok 430 mg (88 % teória).
'H-NMR (500 MHz, MeOD δ 7,89 (d,2H); 7,75 (d, 2H); 4,30 (s, 2H); 4,17 (d, 2H); 2,11 -2,05 (m, 1H); 1,02 (d, 6H) (iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
K roztoku Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (480 mg; 1,4 mmol), H-Pab-COO-iBu x 2HC1 (430 mg; 1,3 mmol; z kroku (ii)) a DMAP (650 mg; 5,3 mmol) v acetonitrile (20 ml) bol pridaný EDC (270 mg; 1,4 mmol). Po miešaní 3 dni pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes zahustená a potom rozpustená vo vode a EtOAc. Organická fáza bola premytá NaHCOj (aq) a vysušená (Na2SO4), zahustená a vyčistená bleskovú chromatografiou pomocou EtOAc ako eluentu vzniklo 510 mg (52 % teória) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
(iv) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HC1
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (500 mg; 0,88 mmol; z kroku (iii)). Výťažok 360 mg (87 % teória).
(v) EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade I (iii) z (iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HC1 (290 mg; 0,53 mmol; z kroku (vo vákuu)) a etylbrómoctanu (110 mg; 0,64 mmol). Výťažok 140 mg (47 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z)
Príklad 48
BnOOCCH2-(R) Cgl-Aze-Pab-COO- nPr
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (902 mg; 1,3 mmol; pozri príklad 5 (ii)) a benzylbrómoctanu (362 mg; 1,6 mmol). Výťažok 199 mg (25 % teória).
'H-NMR: (400MHz; CDClj) δ 8,43 (bs, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 7H), 5,05 (s, 2H), 4;90 (dd, 1H), 4,56 - 4,39 (ABeist ABX spektra, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 3H), 3,98 - 3,91 (q, 1H), 3,33 - 3,22 (AB-spektrum, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,65 -0,94 (m, 19H)
Príklad 49
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh (i) EtSCOOCH2OOCCh
Do roztoku tetrabutylamóniumhydrogénsíranu (15,6 g; 45,6 mmol) a kyseliny cyklohexánkarboxylovej (5,85 g; 46 mmol) v metylénchloride bol pridaný NaOH (9,1 ml; 10 mol/L; 68 mmol) pri 0 °C. Po miešaní 5 minút bola reakčná zmes prefiltrovaná, premytá metylénchloridom, rozpustená v toluéne, zahustená a rozpustená v THF čím sa získal [Bu4N]+[OOCCh]’.EtSCOOCH2Cl (4 g; 25,9 mmol; pozri Folkmann a Lund, J. Synthesis, (1990), 1159) bol pridaný k THF roztoku [Bu4N]+[OOCCh] pri laboratórnej teplote. Po miešaní pri laboratórnej teplote 12 hod. bola reakčná zmes zahustená a vyčistená bleskovú chromatografiou, čím vzniklo 2,57 g (40 % teória) zlúčeniny uvedenej v podnadpise.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) diagnostické vrcholy δ 5,80 (s, 2H, O-CH2-O); 2,85 (q, 2H, CH2-S) (ii) OCOOCH2OOCCh
Do EtSCOOCH2OOCCh (2,9 g; 11,8 mmol; z kroku (i) vyššie) bol po kvapkách pridaný SO2C12 (3,18 g; 23,6 mmol) pri teplote 0 °C. Po miešaní 30 minút bola reakčná zmes zahustená čím vzniklo 1,82 g (70 % teória) želanej zlúčeniny.
'H-NMR (500 MHz, CDClj) diagnostické vrcholy δ 5,82 (s, 2H, O-CH2-O) (iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (750 mg; 1,59 mmol) a C1COOCH2OOCCh (460 mg; 2,1 mmol; z kroku (ii)). Surový produkt bol vyčistený preparatívnou RPLC. Výťažok 355 mg (9 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 656 (m/z) (iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh x 2TFA
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh (z kroku (iii)).
(v) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh x 2TFA (193 mg; 0,35 mmol; z kroku (in vacuo)) a etyltrifluoroctanu (83 mg; 0,35 mmol). Výťažok 87 mg (39 % teória).
‘H-NMR (400 MHz, CDClj) delta 8,48 (t br, 1 H), 7,83 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,95 (dd, 1H), 4,15 - 4,39 (AB-Čäst spektra ABX, 2H) 4,18 - 4,05 (m, 5H), (3,26 - 3,17 (AB-spektrum, 2H), 2,87 (d, 1H), 2,75 - 0,95 (m, 29H).
Príklad 50
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 49, začínajúc z kyseliny cyklohexyloctovej namiesto kyseliny cyklohexánkarboxylovej. Výťažok 74 mg (17 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 656 (m/z)
Príklad 51
EtOOCCH?-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 49, začínajúc z EtSCOOCH(CH3)CI (pripravený z ClCOCH(CH3)Cla EtSH pomocou postupu opísaného Folkmanom a kol. v J. Synthesis, (1990), 1159) namiesto EtSCOOCH2Cl. Výťažok 70 mg (23 % teória).
FAB-MS: (m+1 ) = 650 (m/z)
Príklad 52
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 49 pomocou kyseliny benzoovej namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny. Výťažok 50 mg (39 % teória).
'H-NMR (300 MHz, CDClj) δ 9,73 - 9,25 (s br, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,60 - 7,10 (m, 6H), 6,10 (s, 2H), 4,96 - 4,84 (dd, 1H), 4,62 - 4,30 (ABX, 2H), 4,20 - 3,93 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 2,84 (d, 1H), 2,73 - 2,41 (m, 2H), 2,41-0,87 (m, 15H) l3C NMR (300 MHz, CDC13, amidínové a karbonylová uhlíky) δ 163,1; 165,3; 169,0; 170,8; 172,3; 175,5.
Príklad 53
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OC(O)CH3
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OC(O)CH3 (108 mg; 0,21 mmol; pozri príklad 14 (ii)) a benzylbrómoctanu (36 pl; 0,23 mmol).
Výťažok 41 mg (30 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 650 (m/z)
Príklad 54
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 14 (kroky (i) a (ii) ) pomocou acetoxymetyl 4-nitrofenyluhličitanu (ktorý bol pripravený analogicky s metódou opísanou v príklade 12 (iii) pomocou octanu strieborného namiesto pivalátu strieborného). Spracovaním sa získala zlúčenina uvedená v podnadpise, ktorá bola použitá v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
(ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade (liií) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA (0,83 mmol; z kroku (i)) a etyl brómoctanu (2,2 mmol). Výťažok 286 mg.
FAB-MS: (m+1) = 574 (m/z)
Príklad 55 tBuOOCCH2-(R)CgI-Aze-Pab-COOCH2OAc
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA (0,313 mmol; pozri príklad 54 (i)) a t-butyl brómoctanu (73 mg; 0,376 mmol). Výťažok 156 mg (83 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 602 (m/z)
Príklad 56 BnOOCCH2-(H)Cg)-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu (379 mg; 0,71 mmol; pozri príklad 12 (v)) a benzylbrómoctanu (135 μΐ; 0,85 mmol). Výťažok 146 mg (30 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 678 (m/z)
Príklad 57 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCI3 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (i) z Boc-(R)-Cgl-Azc-Pab-H (1,0 g; 2,12 mmol), 2 mol/L NaOH (11,7 ml) a trichlóreťylchloromravčanu (494 mg; 2,33 mmol). Výťažok 1,08 g (79 % teória).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (ii) z Boc-(R)Cgi-Aze-Pab-COOCH2CCl3 (1,04 g; 1,607 mmol; z kroku (i). Výťažok 1,43 g (99 % teória).
'H-NMR: (500 MHz; CD3OD) δ 7,79 (d, 2H), 7,61 (d, 211), 5,10 (s, 2H), 4,87 - 4,81 (m, 2H), 4,63 - 4,52 (q, 2H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 3,72 (d, 1H), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,32 - 2,25 (m, 1 H), 1,88 - 1,10 (m, 14H) (iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCI3 (400 mg; 0,52 mmol; z kroku (ii)) a etylbrómoctanu (95 mg; 0,57 mmol). Výťažok 8 mg (23 % teória).
'H-NMR: (500 MHz; CDC13) δ 8,47 (bt, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,48 (bs, 1H), 7,31 (d, 2H), 4,92 (dd, IH), 4,85 (s, 2H),
4,58 - 4,39 (AB Cas, ABX spektra , 2H), 4,16 - 4,06 (m, 4H), 3,24 (s, 2H), 4,87 (d, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,10-0,95 (m, 16H)
Príklad 58
MeOOC-C(=CEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) MeOOC-C(=CH)C(OH)Et
Propiónaldehyd (10,1 g; 0,174 mol) bol pridaný po kvapkách do roztoku metylakrylátu (10 g; 0,116 mol) a 1,4-diazobicyklo...2,2,2...oktánu (1,3 g; 0,0116 mol). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 14 dni. Pridaný bol etyloctan (150 ml). Organická fáza bola premytá vodou a nasýteným soľným roztokom, vysušená (Na2SO4), prefiltrovanim a zahustením vznikla želaná zlúčenina. Výťažok 15,5 g (93 % teória).
'H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 6,24 (s, 1H); 5,8! (s, 1H); 4,34 (t, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,82 (bs, 1H), 1,69 (m, 2H); 0,95 (t,3H) (ii) MeOOC-C(=CEt)CH2Br
HBr (6,5 ml, ...48 %) bol pridaný po kvapkách do MeOOC-C(=CH)C(OH)Et (3 g; 20,8 mmol; z kroku (i)) pri 0 °C. Po 5 minútach bola pridaná po kvapkách H2SO4 (kone.; 6 ml). Reakčná zmes bola miešaná 12 hod. pri laboratórnej teplote. Dve fázy boli oddelené a vrchná fázy bola zriedená éterom. Éterová fáza bola premytá vodou a vodným NaHCO3, vysušená (Na2SO4 a aktívnom uhlí) a zahustená. Zvyšok bol vyčistený bleskovou chromatografiou, Výťažok 1,7 g (40 % teória).
'H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 6,97 (t, 3H); 4,23 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,32 (m, 2H); 1,13 (t, 3H) (iii) tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (2,1 g; 3,6 mmol) a t-butyl brómoctan (780 mg; 4,0 mmol). Výťažok 1,73 g (78 % teória).
(iv) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Roztok tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (z kroku (iii)) a TFA v metyl énchloride bol miešaný pri laboratórnej teplote 3 hod. Reakčná zmes bola zahustená a vysušená zmrazením od vody a HCI (kone.; 10 eq.) (v) MeOOC-C(=CEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Roztok HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (263 mg; 0,41 mmol; z kroku (vo vákuu)), NaOH (1 moi/L; 1,239 ml; 1,239 mmol) a vody (4 ml) bol vysušený zmrazením. Bol pridaný DMF (5 ml), potom bol pridaný po kvapkách MeOOC-C(=CEt)CH2Br (103 mg; 0,496 mmol; z kroku (ii)) pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná 24 hod pri laboratórnej teplote, zriedená toluénom (5 ml), premytá vodou, vysušená (Na2SO4) a zahustená. Zvyšok bol vyčistená bleskovou chromatografiou pomocou EtOAc : metanolu (95 : 5) ako eluentu. Výťažok 95 mg (33 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 690 (m/z)
Príklad 59 MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (i) McnOOCCH2Br
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 30 (i) z MenOH (10 mmol) a brómacetylchloridu (12 mmol). Výťažok 1,5 g (54 % teória).
(ii) MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H- H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (521 mg; 1 mmol; pozri príklad 40 (ii)) a MenOOCCH2Br (416 mg; 1,5 mmol; z kroku (i)). Výťažok 36 mg (5 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 718 (m/z)
Príklad 60 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr (575 mg; 0,837 mmol; pozri príklad 5 (ii) vyššie) a t-butylbrómoctanu (196 mg; 1,01 mmol). Výťažok 110 mg (23 % teória).
LC-MS: (mM) = 572 (m/z)
Príklad 61
MenOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (0,7 g; 1,21 mmol) a MenOOCCH2Br (0,4 g; 1,45 mmol; pozri príklad 59 (i)). Výťažok 0,33 g (38 % teória). FAB-MS: (m+1) = 702 (m/z)
Príklad 62
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,03 g; 2,18 mmol), 2 mol/L NaOH (24 ml) a 4-NO2-benzylchloromravčanu (518 mg; 2,4 mmol). Výťažok 1,32 g (93 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 651 (m/z) (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Zlúčenina uvedená v podnadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (1,32 mg; 2,03 mmol; z kroku (i)). Výťažok 1,0 g (79 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 551 (m/z) (iii) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (0,5 g; 0,80 mmol; z kroku (ii)) a benzylbrómoctanu (220 mg; 0,90 mmol).
FAB-MS: (m+1) = 699 (m/z)
Príklad 63
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (211 mg; 0,38 mmol; pozri príklad 62 (ii)) a etylbrómoctanu (47 μΐ; 0,42 mmol). Výťažok 44 mg (18 % teória).
'H-NMR: (300 MHz; CDClj) δ 9,55 (bs, 1H); 8,50 (bt, 1H); 8,20 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 7,60 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 6,87 (bs, 1H); 4,95 (dd, 1H); 4,65 - 4,40 (ABčast ABX spektra, 2H); 4,18 - 4,04 (m, 5H); 3,27 - 3,15 (AB-spektrum, 2H); 2,87 (d, 1 H); 2,75 - 2,60 (m, 1H); 2,57 - 2,45 (m, 1H); 2,00-0,95 (m, 16H).
Príklad 64
PrlC(0)CH2OOCCH2Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) PrlC(O)CH2OH
Zmes 2,5-dioxo-l,4-dioxánu (2,0 g; 17 mmol) a pyrolidinu (8 ml; 97 mmol) bola refluxovaná 1 hod. Nadbytok pyrolidínu bol odstránený odparením. Výťažok 4,4 g (99 % teória),
FAB-MS: (m+1) = 130 (m/z) (ii) PrlC(O)CH2OOCCH2Br
Do roztoku PrlC(O)CH2OH (0,4 g; 3,1 mmol; z kroku (i)) v DMF (15 ml) bol pridaný po kvapkách brómacetylbromid (0,63 g; 3,1 mmol) pri 0 °C. Reakčná zmes bola miešaná 1,5 hod. pri 0 °C a 3 hod. pri laboratórnej teplote. Pridaný bol ďalší bómacetylbromid (0,63 g; 3,1 mmol) a reakčná zmes bola zahriata na 80 °C, miešaná pri laboratórnej teplote 12 hod. a zahustená. Výťažok 320 mg (41 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 252 (m/z) (iii) PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (580 mg; 1 mmol) a PrlC(O)CH2OOCCH2Br (300 mg; 1,2 mmol; z kroku (ii)). Výťažok 400 mg (60 % teória).
FAB-MS: (m+1) = 675 (m/z) 'H-NMR: (500 MHz; CDC13) δ 9,66 - 9,42 (bs, 1H); 8,64 -
- 8,56 (m, 1H); 8,03 - 7,93 (d, 2H); 7,89 - 7,66 (bs, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,45 - 7,25 (m, 5H); 5,20 (s, 2H); 4,98 - 4,92 (dd, 1H); 4,82 - 4,74 (m, 1H); 4,62; 4,58 (AB-spektrum, 2H); 4,26 - 4,05 (m, 3H); 3,47 - 3,16 (m, 6H); 2,95 (d, 1H); 2,78 - 2,68 (m, 1H); 2,54 - 2,42 (m, 1H); 2,03 - 1,95 (m, 16H).
Príklad 65 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (500 mg; 0,80 mmol; pozri príklad 62 (ii)) a 2-(metyl)benzylbrómoctanu (234 mg; 0,96 mmol; pozri príklad 32 (i)). Výťažok 528 mg (92 % teória). 'H-NMR: (400 MHz; CDClj) δ 9,34 (bs, 1H); 8,38 (t, 1H); 8,09 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,37 (bs, 1 H); 7,23 (d, 2H); 7,17 - 7,05 (m, 4H); 5,18 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 4,81 (dd, 1H); 4,45 - 4,34 (ABíasf ABX spektra, 2H); 4,04 -
- 3,97 (q, 1H); 3,93 - 3,86 (q, 1H); 3,27 - 3,17 (AB spektrum, 2H); 2,79 (d, 1H); 2,54 - 2,35 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,91 - 1,84 (bd, 1H); 1,71 - 1,39 (m, 5H); 1,19 - 0,84 (m, 4H).
Príklad 66
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (305 mg; 0,69 mmol; pozri príklad 4 (ii) a metylbrómoctanu (126 mg; 0,83 mmol). Výťažok 188 mg (53 % teória).
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z)
Príklad 67 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (i) (nPr)2NC(O)CH2OOC CH2C1
Zmes (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl (244 mg; 1,53 mmol; pozri príklad 12 (i)) a brómacetylchloridu (270 mg,
1,72 mmol) bola miešaná pri laboratórnej teplote 12 hod.
Zmes bola naliata do vodného NaHCOj a extrahovaná metylénchloridom. Organická fáza bola premytá vodným
KHSO4 (0,2 mol/L) a nasýteným roztokom solí, vysušená a zahustená.
FAB-MS: (m+l) = 237 (m/z) 'H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 4,82 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,31 -3,26 (t, 2H); 3,10-3,15 (t, 2H); 1,68 - 1,52 (m, 2H); 1,97 -0,86 (m, 6H).
(ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn-(4-NO2)
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (343 mg; 0,62 mmol; pozri príklad 62 (ii)) a (ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl (1,60 mg; 0,68 mmol; z kroku (i)). Výťažok 89 mg (19 % teória). FAB-MS: (m+l) = 750 (m/z)
Príklad 68 (2,Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu
Zlúčenina uvedená v nadpise bola pripravená analogicky s postupom opísaným v príklade 1 (iii) z H-(R)Cgl-Azc-Pab- COOCH2OOCtBu (380 mg; 0,71 mmol; pozri príklad 12 (v)) a 2-(metyl)benzylbrómoctanu (21 5 mg; 0,88 mmol; pozri príklad 32 (i)). Výťažok 37 mg (7,5 % teória). FAB-MS: (m+l) = 692 (m/z)
Príklad 69
Zlúčeniny v príkladoch 1 až 68 boli všetky testované v teste A a bolo zistené, že všetky vykazovali hodnoty IC50TT väčšie ako 1,0 pmol/L (t. j. sú inaktívne k trombínu per se\ aktívny inhibítor HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, ktorý vykazuje IC50TT 0,01 pmol/L).
Príklad 70
Zlúčeniny v príklad 1 až 68 boli testované v jednom, dvoch alebo všetkých testoch B, C a D a zistilo sa, že všetky vykazujú orálnu a parenterálnu biodostupnosť pri potkanoch ako aktívny inhibítor HOOC-CHj-(R)Cgl-Aze-Pab-H, buď ako voľná kyselina, alebo ako jej jednoduchý alebo dvojitý ester. Za predpokladu, že HOOC-CH2-(R)Cgi-Aze-Pab-H sa tvorí v potkanoch, bola biodostupnosť vypočítaná podľa vzorca opísaného v teste B a teste C.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny s väčšou účinnosťou, menšou toxicitou, dlhšie pôsobiace so širšou aktivitou, s menšími vedľajšími účinkami a ochotnejšie absorbovateľné na výrobu ako prokurzory na výrobu inhibitorov trombínu.

Claims (50)

1. Zlúčenina vzorca (I)
R'O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (I), v ktorom
R1 predstavuje -R3 alebo -A'C(O)N(R4)R3 alebo -A'C(O)OR4;
A1 predstavuje C].5 alkylén;
R2 (ktorý nahradzuje jeden z atómov vodíka v amidínovej jednotke v Pab-H) predstavuje OH, OC(0)R6, C(O)OR7 alebo C(O)OCH-(R8)OC(O)R9;
R3 predstavuje H, Cm0 alkyl, alebo C|.3 alkylfenyl (posledná skupina je voliteľne substituovaná Ci.6 alkyl skupinou, C,.6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom);
R4 a R5 nezávisle od seba predstavujú H, Cb6 alkyl, fenyl, 2-naftyl alebo, kde R1 predstavuje -A'C(O)N(R4)R3, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavuje pyrolidinyl alebo piperidinyl;
R6 predstavuje Ct-17 alkyl, fenyl alebo 2-naftyl (z ktorých všetky sú voliteľne substituované C|.6 alkyl skupinou alebo halogénom);
R7 predstavuje 2-naftyl, fenyl, Cbj alkylfenyl (pričom všetky tieto skupiny sú voliteľne substituované C;,·, alkyl skupinou, C(.6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom), alebo C|.|2 alkyl, ktorý je voliteľne substituovaný C].6 alkoxy skupinou, Ci_6 acyloxy skupinou alebo halogénom):
R8 predstavuje H alebo C|.4 alkyl; a
R9 predstavuje 2-naftyl, fenyl, C alkoxy, C|.f alkyl, ktorý je voliteľne substituovaný halogénom, C,.6 alkoxy skupinou alebo Cw acyloxy skupinou);
za predpokladu, že v prípade, ak
R1 predstavuje R3, R3 predstavuje benzyl, metyl, etyl, n-butyl alebo n-hexyl a R2 predstavuje C(O)OR7, potom R7 nepredstavuje benzyl;
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
2. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, za predpokladu, že ak R7 predstavuje nesubstituovaný C, alkylfenyl, potom R1 nepredstavuje ani:
a) R3, v ktorom R3 predstavuje H, Cu alkyl alebo nesubstituovaný C, alkylfenyl; alebo
b) A’C(O)OR4, v ktorom R4 predstavuje H alebo Cj_4 alkyl a A1 predstavuje Ci alkylén.
3. Zlúčenina vzorca (Γ), podľa nároku 1, kde A1 predstavuje C|.j alkylén a R1 predstavuje -A'C(O)N(R4)R5 a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
4. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 3, v ktorej R4 predstavuje H alebo C .6 alkyl, keď R1 predstavuje -A'C(O)N(R4)R3 a ostatné symboly majú v nároku 1 alebo 3 uvedený význam.
5. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 4, v ktorej R5 predstavuje C|.6 alkyl alebo C4.6 cykloalkyl, keď R1 predstavuje -A'C(O)N(R4)R5 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 4 uvedený význam.
6. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 4, v ktorom R4 a R5 spolu predstavujú pyrolidinyl keď, R1 predstavuje -A’C(O)N(R4)R5 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 4 uvedený význam.
7. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 3 až 6, v ktorom A1 predstavuje C|.3 alkylén, a R4 predstavuje H alebo Cu alkyl a R5 predstavuje C2.6 alkyl alebo C4.6 cyktoalkyl, alebo R4 a R5 spolu predstavujú pyrolidinyl a ostatné symboly majú v nároku 3 až 6 uvedený význam.
8. Zlúčenina vzorca (J), podľa nároku 1, v ktorej A1 predstavuje C|.5 alkylén, keď R1 predstavuje -A'C(O)OR4 a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
9. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 8, v ktorej R4 predstavuje C|.6alkyl, keď R1 predstavuje -A'C(O)OR4 a ostatné symboly majú v nároku 1 alebo 8 uvedený význam.
10. Zlúčenina vzorca (1), podľa nároku 8 alebo 9, v ktorej A1 predstavuje C,.5 alkylén a R4 predstavuje Cb4 alkyl a ostatné symboly majú v nároku 8 alebo 9 uvedený význam.
11. Zlúčenina vzorca (1), podľa nároku 1, v ktorej R3 predstavuje H, Cuo alkyl, ktorý je lineárny, rozvetvený a/alebo čiastočne cyklický alebo cyklický, alebo R3 predstavuje C,.j alkylfenyl, pričom je táto skupina voliteľne substituovaná C|.6 alkyl skupinou, C.,, alkoxy skupinu, nitro skupinou alebo halogénom, je lineárny alebo je rozvet vcný, keď R1 predstavuje R3 a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
12. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 11 vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje H, lineárny Cuo alkyl, rozvetvený Cj.io alkyl, čiastočne cyklický C4.10 alkyl, C4.10 cykloalkyl, lineárny Cj.3 alkylfenyl voliteľne substituovaný C,_6 alkyl skupinou, C u alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom, rozvetvený C3 alkylfenyl voliteľne substituovaný Cj.6 alkyl skupinou, Cb6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom a ostatné symboly majú v nároku 1 alebo 11 uvedený význam.
13. Zlúčenina podľa nároku 12 vzorca (I), v ktorej R1 predstavuje lineárny Ct.6alkyl, Cwo cakloalkyl, alebo lineárny Cj.3 alkylfenyl voliteľne substituovaný C,_6 alkyl skupinou, Cb6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom a ostatné symboly majú v nároku 12 uvedený význam.
14. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov I až 13, v ktorej R2 predstavuje OH a ostatné symboly majú v nároku 1 až 13 uvedený význam.
15. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 13, v ktorej R6 predstavuje fenyl alebo lineárny C^p alkyl voliteľne substituovaný alkyl skupinou alebo halogénom, alebo rozvetvený, cyklický alebo čiastočne cyklický, a/alebo nasýtený alebo nenasýtený, keď R2 predstavuje OC(O)R6 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 13 uvedený význam.
16. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 15, v ktorej R6 predstavuje fenyl, lineárny Cb4 alkyl, rozvetvený CM alkyl alebo cis-oleyl voliteľne substituovaný Cu alkyl skupinou alebo halogénom a ostatné symboly majú v nároku 15 uvedený význam.
17. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 16, v ktorej R6 predstavuje lineárny Cu alkyl alebo rozvetvený C3 alkyl a ostatné symboly majú v nároku 16 uvedený význam.
18. Zlúčenina vzorca (1), podľa nárokov 1 až 13, v ktorej R7 predstavuje fenyl voliteľne substituovaný CM alkyl skupinou, alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom, lineárny Cj.12 alkyl voliteľne substituovaný Cj.6 alkoxy skupinou, C,.6 acyloxy skupinou alebo halogénom, alebo rozvetvený, cyklický alebo čiastočne cyklický, a/alebo nasýtený alebo nenasýtený, alebo Ci_3 alkylfenyl, ktorý je voliteľne substituovaný Cb6 alkyl skupinou, Cu alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom lineárny, alebo rozvetvený, keď R2 predstavuje C(O)OR7 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 13 uvedený význam.
19. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 18, v ktorej R7 predstavuje nenasýtený lineárny Cb4 alkyl voliteľne substituovaný C u alkoxy skupinou, Cu acyloxy skupinou alebo halogénom, nenasýtený rozvetvený C3.4 alkyl voliteľne substituovaný Cj.6 alkoxy skupinou, Cb6 acyloxy skupinou alebo halogénom, fenyl voliteľne substituovaný Cj6 alkyl skupinou, Cb6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom, lineárny Cu alkylfenyl voliteľne substituovaný Cu alkyl skupinou, Cu alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom, rozvetvený C3 alkylfenyl voliteľne substituovaný Cj_6 alkyl skupinou, C|.6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom a ostatné symboly majú v nároku 18 uvedený význam.
20. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 19, v ktorej R7 predstavuje lineárny C,.4 alkyl voliteľne substituovaný Cu alkoxy skupinou, Cu acyloxy skupinou alebo halogénom alebo rozvetvený C3.4 alkyl voliteľne substituovaný Cj.6 alkoxy skupinou, Cu acyloxy skupinou alebo halogénom alebo rozvetvený C3 alkylfenyl voliteľne substituovaný Cj.6 alkyl skupinou, Cj.6 alkoxy skupinou, nitro skupinou alebo halogénom a ostatné symboly majú v nároku 19 uvedený význam.
21. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 13, v ktorej R8 predstavuje H alebo metyl, ak R2 predstavuje C(O)OCH(R8)OC(O)R9 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 13 uvedený význam.
22. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 13 alebo nároku 21, kde R9 predstavuje fenyl alebo Cu alkyl, ktorý jc voliteľne substituovaný halogénom, C,.6 alkoxy skupinou alebo Cj.6 acyloxy skupinou, lineárny, alebo rozvetvený alebo cyklický a/alebo čiastočne cyklický, ak R2 predstavuje C(O)OCH(R8)OC(O)R9 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 13 alebo 21 uvedený význam.
23. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 21 alebo nároku 22, v ktorej R8 predstavuje H alebo metyl a R9 predstavuje fenyl, C5.7 cykloalkyl, lineárny Cu alkyl, rozvetvený C3.6 alkyl alebo čiastočne cyklický C7.8 alkyl a ostatné symboly majú v nároku 21 alebo 22 uvedený význam.
24. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 23, v ktorej R8 predstavuje H a R9 predstavuje C5.7 cykloalkyl, lineárny Cj.6 alkyl alebo čiastočne cyklický C7.8 alkyl a ostatné symboly majú v nároku 23 uvedený význam.
25. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 24, v ktorej R1 predstavuje R3 a R3 predstavuje Cj.3 alkylfenyl voliteľne substituovaný Cj.6 alkyl skupinou a ostatné symboly majú v nároku 1 až 24 uvedený význam..
26. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 25, v ktorej je voliteľným substituentom metyl skupina a ostatné symboly majú v nároku 25 uvedený význam..
27. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 26, keď R2 predstavuje OC(O)R7 a R7 predstavuje Cj.12 alkyl voliteľne substituovaný atómom halogénu a Cu alkoxy skupinou a ostatné symboly majú v nároku 1 až 26 uvedený význam.
28. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 27, v ktorej je substituentom atóm chlóru alebo metoxy skupina a symboly majú v nároku 27 uvedený význam.
29. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 28, kde R2 predstavuje OC(O)R7 a R7 predstavuje fenyl voliteľne substituovaný Cj.s alkyl skupinou, Cj.6 alkoxy skupinou a atómom halogénu a symboly majú v nároku 1 až 28 uvedený význam.
30. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 29, v ktorej je voliteľným substituentom metyl skupina, metoxy skupina a atóm chlóru a symboly majú v nároku 29 uvedený význam.
31. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 30, kde R2 predstavuje OC(O)R' a R7 predstavuje C,.3 alkylfenyl voliteľne substituovaný nitro skupinou a symboly majú v nároku 1 až 30 uvedený význam.
32. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku I, ktorou je: EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu; PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-PabCOOCH2OOCC(CH3)3; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh; MeOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOCCI I2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
(nPr)2NCOCH,OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH2ÓOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0-cis-01eyl; Cyklooktyí-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; (Me)2CHC(Me)2OÓCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-Z; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMc) ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Mc); BnOOCCH2-(R)Cgl -Aze-Pab-C00Ph(4-Me); BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc; MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)a EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3.
33. Zlúčenina vzorca (1), podľa nároku 1, ktorou je: EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; Cyklooktyl-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh; MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; BnOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-OH a EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.
34. Zlúčenina vzorca (1), podľa nároku 1, kde R1 predstavuje -R5 alebo -A'C(O)N(R4)R5 a symboly majú v nároku I uvedený význam.
35. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, kde R4 a R5 predstavujú C].6 alkyl, fenyl, 2-naftyl alebo, kde R1 predstavuje -A’C(O)N(R4)Rs, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, predstavuje pyrolidinyl alebo piperidinyl.
36. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, kde, ak R2 predstavuje OC(O)R6, potom R6 predstavuje fenyl alebo 2-naftyl (oba sú voliteľne substituované €,.(1 alkyl skupinou alebo halogénom.
37. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorej R1 predstavuje -A'C(O)OR4 a symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
38. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorej R4 a R5 nezávisle od seba predstavujú H a symboly majú v nároku I uvedený význam.
39. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorej R6 predstavuje C].l7 alkyl, ak R2 predstavuje OC(O)R6 a symboly majú v nároku jeden uvedený význam.
40. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), podľa nároku 1, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že:
a) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde R2 predstavuje OH, sa necháva reagovať zodpovedajúca zlúčenina vzorca (l),v ktorej R2 predstavuje OC(O)R6 a R6 je, ako je definované v patentovom nároku 1, s alkoxidovou zásadou;
b) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 predstavuje OH, sa necháva reagovať zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I), v ktorej R2 predstavuje C(O)OR7a R7 je, ako je definované v patentovom nároku 1 s hydroxylamínom, alebo jej soľou kyseliny;
c) na prípravu zlúčeniny vzorca (I),sa necháva reagovať zodpovedajúca zlúčenina vzorca (II),
H-(R)Cgl-Azc-Pab-R2 (11), kde R je, ako jc definované v patentovom nároku 1 so zlúčeninou vzorca
R‘O(O)C-CH2Ľ (III), kde L1 predstavuje odstupujúcu skupinu a R1 je, ako je definované v patentovom nároku 1;
(d) na prípravu zlúčeniny vzorca (1), kde R1 predstavuje H a R2 predstavuje OH alebo C(O)OR7, kde R7 je ako je definované v patentovom nároku I, sa necháva reagovať zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I), kde R1 predstavuje Cwo alkyl alebo C|.3 alkylfenyl, a R2 predstavuje OH alebo C(O)OR7, so zásadou;
(e) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde R2 predstavuje OC(O)R6 a R6 je ako je definované v patentovom nároku 1, sa necháva reagovať zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I), kde R2 predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca (IV)
R6C(O)-O-C(O)R6 (IV), alebo zlúčeninou vzorca (V),
R6 C(O)Hal (V), kde Hal predstavuje Cl alebo Brav oboch prípadoch R6 je, ako je definované v patentovom nároku 1;
(f) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde R1 predstavuje H a R2 predstavuje C(O)OR6, kde R6 je, ako je definované v patentovom nároku 1, sa necháva reagovať zodpovedajúca zlúčenina vzorca (VI),
P'O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VI), kde P1 predstavuje skupinu chrániacu labilný ester kyseliny a R2 predstavuje C(O)OR6, v ktorej R6 je, ako jc definované v patentovom nároku 1, s kyselinou;
(g) na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde R1 predstavuje R3, R3 predstavuje C|.|0 alkyl, Cb3 alkylfenyl a R2 predstavuje OH alebo C(O)OR7, kde R7 je, ako je definované v patentovom nároku 1, sa necháva reagovať transesterifikačnou reakciou zlúčenina vzorca (Vil),
R'O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 (VII), v ktorom Rla predstavuje Ci.,0 alkyl alebo C,.3 alkylfenyl a R* je, ako je definované v patentovom nároku 1.
41. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje účinnú látku zlúčeniny vzorca (I), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v zmesi s farmaceutický prijateľným činidlom, riedidlom alebo nosičom.
42. Zlúčenina vzorca (1), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako farmaceu22 tikum.
43. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie pri ošetrovaní stavov, kde je požadovaná inhibícia trombínu.
44. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie pri liečbe trombózy.
45. Zlúčenina vzorca (I), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako antikoagulant.
46. Použitie zlúčeniny vzorca (I), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako aktívnej zložky na výrobu liekov na ošetrovanie stavov, kde je požadovaná inhibícia trombínu.
47. Použitie zlúčeniny vzorca (I), podľa nároku 46, alebo jej farmaceutky prijateľnej soli, ako účinnej látky, na výrobu liečiv, kde je stavom trombóza.
48. Použitie zlúčeniny vzorca (I), podľa nárokov 1 až 39, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako aktívnej zložky na výrobu antikoagulantu.
49. Použitie podľa nároku 46, kde stavom je hyperkoagulabilita krvi a tkanív.
50. Zlúčenina vzorca (I), podľa nároku 1, na použitie ako prckurzor.
SK821-98A 1995-12-21 1996-12-17 Prekurzory inhibítorov trombínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ichpoužitie SK285588B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9526273A GB9526273D0 (en) 1995-12-21 1995-12-21 New prodrugs
SE9600556A SE9600556D0 (sv) 1996-02-15 1996-02-15 New prodrugs
PCT/SE1996/001680 WO1997023499A1 (en) 1995-12-21 1996-12-17 Prodrugs of thrombin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK82198A3 SK82198A3 (en) 1998-12-02
SK285588B6 true SK285588B6 (sk) 2007-04-05

Family

ID=26308368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK821-98A SK285588B6 (sk) 1995-12-21 1996-12-17 Prekurzory inhibítorov trombínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ichpoužitie

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5965692A (sk)
EP (3) EP0995755B1 (sk)
JP (1) JP2000504313A (sk)
KR (1) KR100458545B1 (sk)
AR (1) AR005245A1 (sk)
AT (2) ATE204292T1 (sk)
BR (1) BR9612148A (sk)
CA (1) CA2238737A1 (sk)
DE (3) DE69614579T2 (sk)
DK (2) DK0995755T3 (sk)
EE (1) EE04022B1 (sk)
ES (2) ES2128283T3 (sk)
HK (2) HK1016610A1 (sk)
HU (1) HUP9900115A3 (sk)
IL (1) IL124857A0 (sk)
IS (1) IS1836B (sk)
LU (1) LU91172I2 (sk)
MX (1) MX9804623A (sk)
MY (1) MY121222A (sk)
NL (1) NL300179I2 (sk)
NO (1) NO982809L (sk)
NZ (2) NZ504245A (sk)
PL (1) PL187468B1 (sk)
PT (1) PT995755E (sk)
RU (1) RU2176644C2 (sk)
SI (2) SI0869966T1 (sk)
SK (1) SK285588B6 (sk)
TR (1) TR199801151T2 (sk)
TW (2) TW541316B (sk)
WO (1) WO1997023499A1 (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
IL139162A0 (en) 1998-04-24 2001-11-25 Dimensional Pharm Inc Amidinohydrazone, alkoxyguanidine and aminoguanidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US6274090B1 (en) * 1998-08-05 2001-08-14 Thermogenesis Corp. Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
ES2295004T3 (es) 1999-01-13 2008-04-16 Astrazeneca Ab Nuevos derivados amidinobencilaminicos y su uso como inhibidores de trombina.
SE9900070D0 (sv) * 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
CA2370267A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Prodrugs of thrombin inhibitors
TR200102913T2 (tr) 1999-04-09 2002-01-21 Basf Aktiengesellschaft Tam proteazların düşük moleküler ağırlıklı inhibitörleri.
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
AU779923B2 (en) 1999-07-08 2005-02-17 Georgia State University Novel prodrugs for antimicrobial amidines
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US6462021B1 (en) * 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
SE0101762D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
GB0123851D0 (en) * 2001-10-04 2001-11-28 Pankhurst Design & Development Dispersing fragrances
SE0103369D0 (sv) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
SE0103590D0 (sv) 2001-10-26 2001-10-26 Astrazeneca Ab New Combination
SE0200198D0 (sv) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
AU2003219039A1 (en) 2002-03-11 2003-09-22 Curacyte Ag Urokinase inhibitors, production and use thereof
CA2480415A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0301879D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Ab New process
EP1656341A1 (en) * 2003-07-09 2006-05-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
PE20060594A1 (es) * 2004-09-09 2006-08-18 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene un agonista de ppar
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
DE102009008256A1 (de) 2009-02-10 2010-08-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Prodrugs vom Typ N-hydroxylierter Amidine, Guanidine und/oder Aminohydrazone zur Applikation über die Haut
DE102014108210A1 (de) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
US5110812A (en) * 1990-06-04 1992-05-05 Bristol-Myers Squibb Co. Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
US5037819A (en) * 1990-06-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
TW201303B (sk) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9019558D0 (en) * 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4115468A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
ES2110599T3 (es) * 1992-03-04 1998-02-16 Gyogyszerkutato Intezet Nuevos derivados de peptidos anticoagulantes y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, asi como un proceso para su preparacion.
TW223629B (sk) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
EP0648780A1 (en) * 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
SE504185C2 (sv) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
CN1198839C (zh) * 1995-02-17 2005-04-27 艾伯特有限及两合公司 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JPH11503161A (ja) * 1995-04-04 1999-03-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69614579D1 (de) 2001-09-20
US7354905B2 (en) 2008-04-08
ATE291031T1 (de) 2005-04-15
US20040162410A1 (en) 2004-08-19
DK0869966T3 (da) 2005-06-20
DE69634492D1 (de) 2005-04-21
DE69614579T2 (de) 2002-06-27
ES2128283T3 (es) 2005-09-01
NZ324902A (en) 2000-06-23
EP0869966A1 (en) 1998-10-14
EE9800187A (et) 1998-12-15
IS1836B (is) 2002-11-25
DE69634492T2 (de) 2006-04-13
EP0995755B1 (en) 2001-08-16
KR19990076624A (ko) 1999-10-15
SK82198A3 (en) 1998-12-02
NO982809D0 (no) 1998-06-18
DE122004000046I2 (de) 2011-06-16
MX9804623A (es) 1998-10-31
CA2238737A1 (en) 1997-07-03
DE122004000046I1 (de) 2005-04-21
AR005245A1 (es) 1999-04-28
ES2128283T1 (es) 1999-05-16
AU706350B2 (en) 1999-06-17
HK1016610A1 (en) 1999-11-05
HK1026214A1 (en) 2000-12-08
PL187468B1 (pl) 2004-07-30
SI0995755T1 (en) 2002-02-28
ATE204292T1 (de) 2001-09-15
US6262028B1 (en) 2001-07-17
PT995755E (pt) 2002-02-28
MY121222A (en) 2006-01-28
DK0995755T3 (da) 2001-11-12
US5965692A (en) 1999-10-12
EP0995755A1 (en) 2000-04-26
LU91172I2 (fr) 2005-07-11
NO982809L (no) 1998-08-20
NL300179I1 (nl) 2005-05-02
KR100458545B1 (ko) 2005-01-15
SI0869966T1 (en) 2005-08-31
ES2163916T3 (es) 2002-02-01
WO1997023499A1 (en) 1997-07-03
IS4756A (is) 1998-05-26
HUP9900115A3 (en) 1999-11-29
HUP9900115A2 (hu) 1999-05-28
EP0869966B1 (en) 2005-03-16
IL124857A0 (en) 1999-01-26
AU1217897A (en) 1997-07-17
TR199801151T2 (xx) 1998-08-21
EE04022B1 (et) 2003-04-15
TWI238827B (en) 2005-09-01
TW541316B (en) 2003-07-11
NL300179I2 (nl) 2005-06-01
PL327569A1 (en) 1998-12-21
EP1533318A1 (en) 2005-05-25
NZ504245A (en) 2004-11-26
JP2000504313A (ja) 2000-04-11
US20020142968A1 (en) 2002-10-03
BR9612148A (pt) 1999-07-13
RU2176644C2 (ru) 2001-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285588B6 (sk) Prekurzory inhibítorov trombínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ichpoužitie
EP0910573B1 (en) New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US5739157A (en) Diastereomeric pure trifluoromethyl ketone peptide derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase
SK6992000A3 (en) Compounds useful as competitive inhibitors of trypsin-like serine proteases, method for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and their use
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
EP0518675A2 (en) Cyclic renin inhibitors
JP3580535B2 (ja) トロンビン阻害剤のプロドラッグ
AU706350C (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
KR100483869B1 (ko) 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
SA96170499B1 (ar) عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors
EP0431972A2 (en) Macrocyclic lactones having renin inhibiting properties

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111217