TW541316B

TW541316B - Prodrugs of thrombin inhibitors

Info

Publication number: TW541316B
Application number: TW085115209A
Authority: TW
Inventors: Thomas Antonsson; David Gustafsson; Kurt-Juergen Hoffmann; Jan-Erik Nystroem; Henrik Soerensen
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-09
Publication date: 2003-07-11
Also published as: IL124857A0; NL300179I2; ES2128283T3; AR005245A1; HK1016610A1; NL300179I1; IS1836B; AU1217897A; EP0869966A1; US7354905B2; KR19990076624A; PT995755E; EP1533318A1; US5965692A; MY121222A; DE69614579D1; IS4756A; MX9804623A; CA2238737A1; EP0995755A1

Description

541316 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（1 ) 發明範圍本發明係有關醫藥活性化合物之醫藥上適用之前藥，該等活性化合物特定言之爲類似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶，尤指凝血酶之競爭性抑制劑，並有關前藥作爲藥物之用途，含其之醫藥組合物及製備該等前藥之合成途徑。背景血液减結爲同時涉及血液停滯（即防止血液自受損之血管混失）及血栓（即在血管中形成血凝塊，有時候會阻塞血管）之重要過程。凝血作用爲一系列複雜酵素反應之結果。此一系列反應中最後一個步驟爲酶原凝血酶原轉化成活性酵素凝血酶。已知凝血酶在凝血作用中扮演中心角色。其活化血小板，造成血小板凝聚，將血纖維蛋白原轉化成血纖維蛋白單體，此單體同時聚合成血纖維蛋白聚合物，且活化因子 XIII則再與聚合物交鏈，形成不可溶之血纖維蛋白。此外 ’凝血酶活化因子v與因子VIII導致凝血酶原•，正回饋·•產生凝血酶。因此可抑制血小板凝聚及血纖維蛋白形成與交鏈之有效之凝血酶抑制劑應具有抗血栓活性。此外，有效抑制正回饋機轉應可加強抗血栓活性。先前技藝凝血酶之低分子量抑制之發展已由克拉森（claesson)説明於Blood Coagul. Fibrin· (1994) 5, 411 0 布儉貝克（Blomb台ck)等人（j. Clin. Lab. Invest. M，補充本 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（2丨〇>< 297公釐） (请先閱讀背面之淺意事項 --裝-- 本

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541316 A7 經濟部中夬榡隼局員工消費合作枉印製 B7五、發明説明（2 ) . 107, 59,（1969))提出報告説明以位於血纖維蛋白原Αα之裂解位置周圍之胺基酸之序列爲主之凝血酶抑制劑。此等所討論之胺基酸序列中，作者們認爲三肽序列Phe-Val-Arg爲最有效之抑制劑。以低分子量肽爲主之凝血酶抑制劑續揭示於例如下列文獻中：例如：美國專利案N。4,346,078 ;國際專利申請案 WO 93/11152，WO 94/29336，WO 93/18060與 WO 95/01168 •，與歐洲專利申請案 648 780，468 231，559 046，641 779 ，185 390，526 877，542 525，195 212 362 002，364 344 ，530 167，293 881，686 642與 601 459 〇最近，以肽衍生物爲主之凝血酶抑制劑已揭示於歐洲專利申請案0 669 3 17及國際專利申請案WO 95/23609，WO 95/3 53 09，WO 96/25426及WO 94/29336。特定言之，後項申請案揭示肽衍生物RaOOC_CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H，其中RM戈表Η，苄基或垸基。雖然此等活性化合物具有顯著抗凝血酶活性，但若能改善其在經口及非經腸式投藥後之藥理動力學性質，將會有利。需改善之藥理動力學性質實例包括： (a) 就降低個體内及/或個體間活性化合物之生物可利用率差異性之觀點而言，需改善胃腸道之吸收性； (b) 就降低醫療時間間隔以外之危險性及濃度尖峰太高 (例如：流血）所引起之副作用及太低（例如··形成血栓）引起之副作用等觀點而言，需使血漿濃度時間圖平緩（亦即降低血漿濃度在投藥間隔期間之尖峯/谷底比例），及 (請先閱請背面之洼意事項 --裝-- 本百〇

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線 _____ -5- 本紙張尺度適用中S隊榡準（CNS )八4規格（2lQx297&^ ) 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) (C )加長活性化合物之作用期。此外，經口及非經腸式投與活性凝血酶抑制劑可能因局部濃度高而造成不必要之局部流血（例如出現在腸腔或皮下） 0 最後，經口投與亦會在胃腸道中抑制胰蛋白酶及其他絲胺酸蛋白酶之活性凝血酶抑制劑可能會出現其他副作用，包括消化不良（例如：若胰蛋白酶在腸腔中受抑制時）。雖然某些上述化合物之N-苄氧羰基衍生物亦於國際專利申請案W0 94/29336中揭示爲凝血酶抑制劑，但卻未述及此等衍生物可作爲前藥。事實上，W0 94/29336並未述及活性化合物之合適前藥。吾等已發現，投與根據本發明化合物可解決上述問.題，其於經口或非經腸式投藥時無活性，但可在體内代謝，形成活性凝血酶抑制劑，包括彼等如上述p * 本發明之説明根據本發明係提供一種式I化合物： R1 0(0)C-CH2 - (R )Cgl-Aze-Pab-R2 I 其中 R1 代表-R3或-或-ΑΜ：(0)0Ι14 ; Α1代表(：“伸烷基； R2(係置換Pab-H之脉基單位中一個氮原子）代表OH、 0C(0)R6、C(0)0R7或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9 ; R3代表Η、Ch〇燒基、或c10烷苯基（後項基團可視需要經(：μ 6燒基、C κ燒氧基、硝基或自素取代）； (請先閲讀背面之洼意事項 --裝-- 本貢) 訂

-6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7____ 五、發明説明（4 ) R4與R5分別代表Η、C1-6烷基、苯基、2-莕基、或當R1代表 -ΑΤ(0)Ν(Ε^)Ι15時，與其所附接之氮原子共同代表吡咯啶基或六氫批淀基； R6代表C1-17烷基、苯基、或2-莕基（其均可視需要經Ci_6烷基或鹵素取代）； R7代表2 -莕基、苯基、C1-3虎苯基（後項三個基團可視需要經Ck燒基、c1-6燒氧基、硝基或鹵素取代）、或q 12燒基（後項基團可視需要經(^_6烷氧基、C1-6醯氧基或卣素取代）； R8代表Η或Cle4烷基；且 R9代表2-莕基、苯基、c1-6烷氧基或C1-8烷基（後項基團可視需要經鹵素、C1-6燒氧基或Ci_6醯氧基取代）；但其限制條件爲當Ri代表R3，R3代表芊基、甲基、乙基、正丁基或正己基，且R2代表C(0)0R7時，R7則不代表芊基；或其醫藥上可接受之鹽（下文稱爲"本發明化合物”）。本發明化合物可出現互變異構化。所有互變異構物及其混合物均包括在本發明範圍内。本發明化合物亦可包含一個或多個不對稱碳原子，因此可出現旋光及/或非對映異構化。所有非對映異構物均可利用一般技術分離，例如：層析法或部份結晶法。可採用一般技術，例如：部份結晶法或HPLC，分離化合物之消旋或其他混合物，分離出各種不同立體異構物。或者，所= (旋光異構物可由適當之旋光性起始物於不會引起消旋: 或差向異構化之條件下反應製得，或利用衍化作用， :經同色對掌性酸衍化，然後利用一般方法（例如· Hp 本纸張尺度適用 (請先閱譆背面之洼意事項

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541316 A7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5 ) 、矽石層析）分離非對映異構化衍生物。所有立體異構物均包括在本發明範圍内。根據本發明另一方面係提供以如上述定義（但無限制條件）之式I化合物作爲前藥之用途。可由R3、R4、R5、R6、代表之烷基可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支，環狀或部份環狀、飽和或未飽和、穿插氧及/或經0H取代或封端，但其限制條件爲〇H* 團不在未飽和之α -碳原子或氧原子上。 ”部份環狀烷基"係指如：CH2Ch基團。可由R8代表且可取代R3、R6與R7之烷基可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支、飽和或未飽和及/或穿插氧。可由R3及R7代表之燒苯基燒基部份可爲直鏈，或當有足里碳原子時’可分支及/或飽和或未飽和。可由A1代表之伸烷基可爲直鏈，或當有足量碳原子時·，可分支及/或飽和或未飽和。可由R9代表且可取代R3、R7及R9之烷氧基可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或飽和或未飽和。可取代R7及R9之酿氧基可爲直鏈，或當有足量後原子時 ’可分支及/或飽和或未飽和。縮寫列於本説明書文末。根據本發明另一方面係提供如上述定義之式I化合物，但其他限制條件爲： (a) R1不代表-AM^COOR4 ; (b) R4與R5不分別代表Η ; -8 - (請先閲讀背面之注意事項

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3 十 - - "I I - 541316 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（6 ) (c)當R2代表0C(0)R6時，R6不代表ci i7烷基。根據本發明另一方面係提供一種式I化合物，其中：(a) R1代表 ; (b) R4與R5分別代表Η ; ⑷當R2代表0C(0)R6時，R6代表cii7烷基。當R1代表-a^concr^r5時，本發明較佳化合物包括彼等其中： A1代表伸烷基； R4代表Η或Ci.6：^基； R5代表c1-6虎基或〇4«6環烷基；或彼等其中 R4與R5共同代表吡咯啶基。當R1代表-AiqCOOR4時，本發明較佳化合物包括彼等其中： A1代表(^5伸烷基； R4代表Cm燒基。當R1代表R3時’本發明較佳化合物包括彼等其中R3代表H ’ C1-1〇烷基（該後項基團可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/或部份環狀或環狀）、或c1-3烷苯基（後項基團可視需要經取代，可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支）。本發明較佳化合物包括彼等其中R2代表〇H、〇C(〇)r6(其中後項情形下，R6代表可視需要經取代之苯基或C117烷基（後項基團可爲直鏈或當有足量碳原子時，可分支、環狀或部份環狀，及/或飽和或未飽和）），C(0)0R7(其中，後項情形下，R7代表可視需要經取代之苯基，CM2烷基（後項基團 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） (請先閲誇背面之注意事項

裝-- f本頁) 訂 k 6 3 ix 54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（7 ) 可視需要經取代，可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支、環狀或部份環狀，及/或飽和或未飽和）、或c1-3烷苯基（後項基團可視需要經取代，可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支）），或C(0)0CH(R8)0C(0)R9(其中後項情形下， V代表Η或甲基，且R9代表苯基，或c1-8烷基（後項基團可視需要經取代，可爲直鏈，或當有足量碳原子時，可分支及/ 或環狀或部份環狀））。本發明之更佳化合物包括彼等其中·· R1代表Η、其鏈烷基、分支CM()烷基、部份環狀C㈣烷基、C4»io環烷基，可視需要經取代之直鏈C1-3烷苯基、可視需要經取代之分支C：3烷苯基、-A^COISKR4)!^(其中後項情形下，A1代表Cu伸烷基，且R4代表i^Ci3燒基且R5代表c26 燒基或Cy環燒基，或R4與R5共同代表吡洛啶基），或 •A1C(0)0R4(其中後項條件下，A1代表cΜ伸烷基且R4代表心一燒基）； R2代表OH、0C(0)R6(其中後項情形下，R6代表可視需要經取代之苯基、直鏈cM烷基、分支c3_4烷基、或順_油基）、 C(0)〇R7(其中後項情形下，R7代表可視需要經取代及/或可視需要未飽和之直鏈cM烷基或可視需要經取代及/或可視而要未飽和之分支Cw烷基、可視需要經取代之苯基、或可視需要經取代之直鏈Cu烷苯基或可視需要經取代之分支q 燒苯基）或C(0)0CH(R8)0C(0)R9(其中後項情形下，R8代表Η 或甲基且R9代表苯基、Cy環烷基、直鏈c κ烷基、分支燒基、或部份環狀c>8烷基）。 ______ -10- i氏張尺度適财關家縣（CNS) A4規格（2献297公们 (請先閎讀背面之注意事項句本夏) 訂

541316 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 特別佳之本發明化合物包括彼等其中·· R1代表直鏈Cle6烷基、C64〇環烷基、或可視需要經取代之直鍵Cy燒苯基； R2代表OH、0C(0)R6(其中後項情形下，R6代表直鏈Cy烷基或分支C3烷基）、C(0)0R7(其中後項情形下，R7代表可視需要經取代之直鏈C M烷基或可視需要經取代之分支C>4燒基、可視需要經取代之直鏈Cl-3燒苯基或分支之〔3统苯基）或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9(其中後項情形下，R8代表Η且R9代表 c5_7環烷基、直鏈Cw烷基或部份環狀c7-8烷基）。當R1代表R3且R3代表可視需要經取代之C1-3烷苯基時，較佳之可視需要選用之取代基包括Cp6烷基（尤指甲基）。當R2代表C(0)0R7，且R7代表可視需要經取代之Ch2烷基時，較佳之可視需要選用之取代基包括卣素（尤指氯）及C1-6 烷氧基（尤指甲氧基）。 · 當R2代表C(0)0R7且R7代表可視需要經取代之苯基時，較佳之可視需要選用之取代基包括C1-6烷基（尤指甲基）、C 1-6 烷氧基（尤指甲氧基）及齒素（尤指氯）。當R2代表C(0)0R7且R7代表可視需要經取代之烷苯基時，較佳之可視需要選用之取代基包括硝基。較佳之本發明化合物包括實例1至5 6化合物，及 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ; MeOOC-C(=CHEt)CHrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (1ΪΙ，25,5Ι〇-^*·〇〇(：<：Η2-(ί〇€8ΐ-Αζ6-Ρ&1>(：ΟΟρ1ι(4-ΟΜ6); tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr ; -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱·*背面之注意事項

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541316 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（9 ) _ (1R，2S，5R)-堇基-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02); Et0CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； PrlC(0)CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (2-Me)Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ； (nPr)2NC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02);與 (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu。更佳之本發明化合物包括： EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ; tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu ; PrlC(0)CH2CH2CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； ChNHC(0)CH200CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (nPr)2NC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00CH200CC(CH3)3 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 ; MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COCPh ; MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; EtOOCCHr(R)Cgl_Aze-Pab-OH ; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事¾ •裝—— ▼馬本百〈)

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541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1〇 ) . nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； (nPr)2NCOCH2OOCCH2.(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc ； HOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; H00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0-cis-01eyl ；環辛基-〇〇CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; tBuCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ； (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; ChCH2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; ChOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (Me)2CHC(Me)2OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; BnOOCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)； (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe); EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me); BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)； BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu ； iPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu ; -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項

541316 經濟部中夬榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7五、發明説明（11 ) . BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh ; BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc ; tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc ; MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (1R，2S，5R)-堇基-00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-0Me);與 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3。特別佳之本發明化合物包括： EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ; BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu ; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z ；環辛基-〇〇CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh ; MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; iPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ;與 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OAc。製法 (讀先閲—背面之注意事項本頁) 舄太訂

-14- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（12 ) . 根據本發明係提供一種製備式I化合物之方法，其包括： (a) 製備式I中R2代表0H之化合物，其係由相應之式I化合物，其中R2代表0C(0)R6且R6如上述定義，與烷醇鹼（例如 :鹼金屬醇鹽），例如：於室溫下，於適當有機溶劑（例如 :THF)之存在下反應。 (b) 製備式I中R2代表0H之化合物，其係由相應之式I化合物，其中R2代表C(0)0R7且R7如上述定義，與奔胺或其酸加成鹽，例如：於室溫下，於合適鹼（例如：碳酸鉀或三乙胺）及適當有機溶劑（例如·· THF或EtOH)之存在下反應。 (c) 製備式I化合物，其係由相應之式II化合物， H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 II 其中R2如上述定義，與式III化合物反應 R10(0)C-CH2-L1 III 其中L1代表脱離基，例.如：函離子（例如··溴離子）或烷確.酸根（例如：三氟甲磺酸根）且R1如上述定義，其係於例如：室溫至加溫（例如：40°C)之間，於合適鹼（例如：碳酸鉀）及適當有機溶劑（例如：THF、DMF或乙腈）之存在下進行。 (d) 製備式I化合物，其中R1代表Η且R2代表0H或C(0)0R7 且R7如上述定義時，由相應之式I化合物，其中R1代表烷基或Cu烷苯基，且R2代表0H或C(0)0R7，與合適鹼（例如：驗金屬醇鹽或氫氧化物），例如：於室溫下，於適當有機溶劑（例如：水或MeOH)之存在下反應。 (e) 製備式I化合物，其中R2代表0C(0)R6且R6如上述定義時，由相應之式I化合物，其中R2代表0H，與式IV化合物 (請先閱讀背面之、注意事項 --裝-- 本頁) 訂

線 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7五、發明説明（13 ) 反應： R6C(0)-0-C(0)R6 IV 或與式V化合物反應 R6C(0)Hal V 其中Hal代表Cl或Br，且在這二種情形下，R6均如上述定義，其係於例如：室溫下，於合適鹼（例如：三乙胺、吡啶或 DMAP)及適當有機溶劑（例如：二氯甲烷或THF)之存在下進行。 (f) 製備式I化合物，其中R1代表Η且R2代表0C(0)R6,且R6 如上述定義時，由相應之式VI化合物 PO(0)C-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VI 其中P1代表對酸不安定之酯保護基團（例如：tBu或Bn)，且 R2代表0C(0)R6，其中R6如上述定義，與合適之酸（例如： TFA)，例如：於室溫下，於適當有機溶劑（例如··二氯甲·燒）之存在下反應。 (g) 製備式I化合物，其中R1代表R3, R3代表(^.1()烷基或Cw 烷苯基，R2代表OH或C(0)0R7，且R7如上述定義時，由相應之式VII化合物進行轉酯化作用： RlaO(0)C-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VII 其中Rla代表燒基或Cy烷苯基，其不同於將要形成之基團，且R2如上述定義，或爲不安定之烷基取代基，其係於相關技藝專家們習知之條件下進行。式II化合物可由式VIII化合物脱除保護基團製備： Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VIII (請先閲赛背面之洼意事項

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-16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) - 其中R2如上述定義，其係於相關技藝專家們習知之條件下進行。式VI與VII化合物可類似上述製備式I中R1代表R3且R3代表 Cwo垸基或<：μ3烷苯基之化合物之方法製備。製備式VIII化合物時，可由式IX化合物 H-Pab_R2 IX 其中R3如上述定義，與Boc-Cgl-Aze-OH，例如：於室溫下，於合適之偶合系統（例如：EDC)、合適鹼（例如：DMAP) 及合適有機溶劑（例如··二氯甲烷或乙腈）之存在下反應。製備式VIII中R2代表〇H之化合物時，可由相應之式VIII化合物，其中R2 代表（CO)OR7 或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9，與羥胺或其酸加成鹽，例如：於室溫下，於合適鹼（例如··.碳酸鉀或三乙胺）及適當有機溶劑（例如·· THF或EtOH)之存在下反應。 . 製備式VIII化合物，其中R2代表C(0)0R7或CCCOOCHCR8)-0C(0)R9時，可由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H與式X化合物反應 L2C(0)0R2a X 其中L2代表脱離基（例如··鹵素或酚鹽）且Rh代表R7或 -CH(R8)〇C(〇)R9,且R7、R8與R9如上述定義，其係於例如：室溫或室溫以下之溫度，於合適鹼（例如：NaOH)及適當有機溶劑（例如：THF)之存在下進行。製備式VIII化合物，其中R2代表〇C(0)R6時，亦可由相應之式VIII化合物，其中R2代表0H，與如上述定義之式IV化合物或如上述定義之式V化合物，於例如··室溫下，於合 (請先閱#背面之注意事項本頁) --裝· 訂

-17- 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（2lQx297公董） 541316 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（15 ) 適鹼（例如：三乙胺、吡啶或DMAP)及適當有機溶劑（例如 :二氯甲烷或THF)之存在下反應。製備式VIII中R2代表0C(0)R6之化合物時，亦可由Boc-(R)-Cgl-Aze-Pab-H與式XI化合物反應 R6C(0)-0-0-C(0)R6 XI 其中R6如上述定義，其係於例如：室溫下，於適當有機溶劑（例如：THF)之存在下進行。製備式VIII中R2代表0H之化合物時，可由相應之式VIII化合物，其中R2代表0C(0)R6，且R6如上述定義，與合適鹼（例如：鹼金屬醇鹽），例如：於室溫下，於適當溶劑（例如 :THF)之存在下反應。式IX化合物係文獻上習知者或可類似上述之方法製.備。例如：製備式IX化合物，其中R2代表C(0)0R7或 C(0)0CH(R8)0C(0)R9且R7、R8與R9如上述定義時，可由.H-Pab-H，或其受保護之衍生物，與如上述定義之式X化合物，例如：於室溫或室溫以下溫度，於合適鹼（例如：NaOH) 及適當有機溶劑（例如·· THF)之存在下反應。製備Boc-(R)Cgl_Aze_Pab-H時，可由H-Pab-H或其受保護之衍生物，與Boc-Cgl-Aze-OH反應，例如如上述式VIII化合物所述之方法。 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H亦可由式XII化合物脱除保護基團製備： Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-P2 XII 其中P2代表與Boc呈鄰位之保護基團，其係於相關技藝專家 (請先閱讀背面之注意事項

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-18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（16 ) _ 們習知之條件下進行。式III、IV、V、X、XI與XII化合物可自商品購得、或係文獻上習知者，或可採用已知技術製得（例如：如下文所述）。本發明化合物可採用習知技術，自反應混合物中單離出 0 相關技術專家們咸了解，上述方法中，中間化合物之官能基必需利用保護基團加以保護。需要保護之官能基包括··羥基、胺基、脒基及羧酸。羥基之合適合護基團包括三烷矽烷基及二芳矽烷基（例如：第三丁基二甲矽烷基、第三丁基二苯矽烷基或三甲矽烷基）及四氫吡喃基。羧酸之合適保護基團包括Ci_6烷基或苄基酯。胺基與脒基之合適保護基團包括第三丁氧羰基或苄氧談基。脒基之氮可爲單保護或雙保護。保護基團可根據相關技藝上習知之技術脱離，如下文.所述0 保護基團之用法已完全説明於J. W. F.麥歐米（McOmie)編輯，普雷蒙出版社（Plenum Press)之”有機化學之保護基團” (Protective Groups in Organic Chemistry)(1973)及 T. W.葛林 (Greene)與P. G· W·烏茲（Wutz)之"有機合成之保護基團·’ (Protective Groups in Organic Synthesis)，威利科際公司 (Wiley_Interscience)(1991) 〇醫學與藥學用途本發明化合物可以利用，因爲其可在體内代謝成具有醫藥活性之化合物。因此可作爲藥物，特定言之作爲前藥。 (請先閱讀背面之注意事項

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-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' ----—--—--— B7_一五、發明説明（17 ) ^--- 特定言之，本發明化合物雖然本㈣凝血酶無活性，但可於體内代謝形成強效之凝血酶抑制劑，例如：下^ 試驗所證實者。 & ”本發明化合物本身對凝血酶無活性”係表示依下列試驗所測得之IC50TT値達1//M以上。因此本發明化合物應適用於彼等f抑制凝血酶之病症。因此本發明化合物可用於爲動物（包括人類）之血液及組織之血栓及凝血性過高進行醫療與/或預防處理。已知凝血性過高可能造成血栓_插塞疾病。可述及之血栓插塞疾病包括活化之蛋白質（抗性，如：V因子突變（V因子菜登（Leiden)) ’及抗凝血酶ΠΙ、蛋白質c、蛋白質s、肝素輔因子II之先天或後天缺乏症。其他已知與凝結血過高及血栓-插塞疾病有關之病症包括循環性抗嶙脂抗體（狼瘡抗凝血劑）、高半胱胺酸，由肝素謗發之血小板減少症及血.纖維蛋白溶酶缺陷。因此本發明化合物可用於醫療及/或預防性處理此等病症。本發明化合物尚可用於治療在沒有凝血性過高之徵狀下出現不應有之凝血酶過高之病症，例如：神經變性病症如 :阿茲海默氏症。可述及之特定疾病包括；醫療及/或預防性處理靜脈血栓及肺插塞、動脈血栓（例如：心肌梗塞、不穩定之氣塞、以血栓爲主因之中風及周邊動脈血栓）及通常因動脈纖維顫動期間之心房或心肌梗塞後之左心室引起之全身性氣塞。此外，本發明化合物應可用於預防溶血後、皮下穿透管 (請先閲讀背面之：i事項1%^本頁) i I · i II ί 0 裝· 訂 -20- 本纸張尺度適财_( CNS ) A4規格（210X297公釐了 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---—______B7_ 五、發明綱(^7) ~~' ~~~ 腔式血管造形術（PTA)及冠狀動脈繞道手術後發生再阻夷即血栓）；通常在顯微手術及血管手術後預防再度血检。土 2應用包括醫療及/或預防性處理因細菌、多發性創傷中母或任何其他機轉引起之廣泛性血管内凝血作用杏血液：體内外來物表面如：移植血管、血管移植片固定；、血管導管、機械式及生物式彌補性閥門或任何其他醫學裝置時，用於抗凝血處理；及當血液與體外醫學裝置接觸時，如：當使用心肺機進行心血管手術期間或於血液期間，用於抗凝血處理。除了對凝血過程之影響外，尚已知凝血酶可活化許多細胞（如：親中性白血球、纖維母細胞、内皮細胞及平滑肌細胞）。因此本發明化合物亦可用於醫療及/或預防性處理自發性及成人呼吸困難症候群，因放射或化學療法處理引起之肺纖維變性、敗血性休克、敗血病、發炎反應，包括（但不限於）：水腫、急性或慢性動脈粥狀硬化如：冠狀動脈性疾病、腦動脈疾病、周邊動脈疾病、再灌流傷害、及經皮式穿透管腔之血管造形術（PTA)之後之再狹窄現象。可抑制胰蛋白酶及/或凝血酶之本發明化合物亦適用於治療胰炎。根據本發明另一方面係提供一種治療需抑制凝血酶之病症之方法，該方法包括對罹患或容易罹患此等病症的人投與醫療有效量之如上述定義式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物通常可經口、頰内、直腸、皮膚、鼻、氣 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲諱背面之>1意事項一?p||k本頁)

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五、發明説明（19 官、支氣管、或任何其他非經腸式途徑或經由吸入投藥， f係，醫藥製劑形式，其中含有呈游㈣、或醫藥上可接焚疋無毒性有機或無機酸加成鹽型之前藥，形成醫藥上可接受之劑型。組合物可根據待治療之病症及患者及投藥途徑，依不同劑量投藥。本發明化合物亦可组合及/或合併投與作用機轉不同之任何杬血栓劑，如：抗血小板劑乙醯基水楊酸、狄克定 (ticlopdine)、克必得（clopid〇grel)、前列凝素受體及/或合成酶抑制劑、血'纖維蛋白原€體拮抗劑、前列腺素模擬劑及嶙酸二g旨酶抑制劑。本發明化合物尚可組合及/或合併投與溶血劑如：組織血纖維蛋白溶酶原活化劑（天然或重組體）、鏈激酶、尿激酶尿激酶原、苯甲醚化鏈激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑錯合物（ASP AC)、動脈唾液腺血纖維蛋白溶酶原活化劑，等等’用於治療血栓性疾病，特定言之心肌梗塞。因此，根據本發明另一方面，係提供一種醫藥調配物，其包含如上述定義之式〗化合物，或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之輔劑，稀釋劑或載體混合。本發明化合物治療人類之合適之每日劑量爲經口投與約 0.001-100毫克/公斤體重，及非經腸式投與〇〇〇1_5〇毫克/公斤體重。本發明化合物之優點爲如上文所述者，當與如下式化合物比較，RaO(0)C-CHr(R)Cgl-Aze-Pab-H -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲樣背面之法意事項

本頁) 訂 •1^ 541316 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 其中尺咖上述定義，且特定言之其中化合物，於經口及非經腸式投藥後，均具有改善之藥理動力性質。本發明化合物對凝血酶、胰蛋白酶及其他絲胺酸蛋白酶無活性。因此該等化合物於胃腸道中仍無活性，因此得以避免經口投與本身已具活性之抗凝血劑時，可能出現發症如：流血及因抑制胰蛋白蛋酶而造成之消化不良。此外，使用本發明化合物可避免與活性凝血酶抑制劑有關及其非經腸式投藥後之局部流血現象。本發明化合物之另一個優點爲比先前技藝已知之化合物更有效、較無毒、作用期更長、活性範圍更廣、副作S較少、更容易吸收、或可能具有其他有用之藥理性質。立物試驗

試驗A 凝血酶凝血時間之測定（T T) 取人類凝血酶（T 6769，希格馬化學公司（SigmaChem 〇，終濃度1.4 NIH單位/毫升）於100微升緩衝液，pH 7斗及 100微升抑制劑.溶液中培養i分鐘。收集1〇〇微升正常之檸檬酸化之人類血漿，添加後，於自動化裝l(KC 1〇，艾莫隆 (Amelung))中測定凝血時間。經濟部中央標準局員工消費合作社印製以秒數代表之凝血時間對抑制劑濃度作圖，由内插法測定 IC50TT。、 Ι(：5〇ΤΤ爲使人類血漿之凝血酶凝血時間加倍時之抑制劑濃度。 Θ 試驗Β •23- 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 十活體外血漿之凝血酶時間之測定對清醒之老鼠經口或非經腸式投與本發明化合物後，檢視對凝血酶之抑制作用，老鼠在進行實驗前一或二天先安裝導管，以便自頸動脈抽血樣。實驗當天，投與化合物，並於固定時間抽血樣加至含1份檸檬酸鈉（每升0.13莫耳）及9份血液之塑膠管内。試管離心，得到不含血小板之血漿。依下列方法使用血漿測定凝血酶時間。以食鹽水溶液，0.9%，100微升稀釋擰檬酸化老鼠血漿， 100微升，並添加含人類凝血酶（T 6769，美國希格馬化學公司）之緩衝液，pH 74，100微升，開始血漿之凝血作用。於自動化裝置中（KC 10，德國艾莫隆公司）測定凝血時間。採用由收集之檸檬酸化老鼠血漿對溶於食鹽水之已，知濃度上述活性凝血酶抑制劑之標準曲線估算老鼠血漿中活性凝血酶抑制劑HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H(參見國際專.利申請案NO 94/29336)之濃度。根據估算之老鼠之活性凝血酶抑制劑HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之血漿濃度（假設上述化合物會延長凝血酶時間），採用梯形原理及外插至無限大之數據計算經口及/或非經腸式投與前藥後之曲線下面積。經口或非經腸式投與前藥後，活性凝血酶抑制劑 HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之生物可利用率係依下列公式計算： [(AUCpd/劑量）/(AUC活性，iv/劑量）]X 100 其中，AUC活性，iv代表依上述對清醒之老鼠經靜脈内投 (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 本買) 訂

線 -24- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（22 ) 與 H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H後得到之 AUC。試驗C 活體外尿中凝血酶時間之測定經口或非經腸式投與本發明化合物後，於活體外測定凝血酶時間（假設上述化合物會延長凝血酶時間），估算尿中排出之活性凝血酶抑制劑H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之含量。將清醒之老鼠置入代謝籠内2 4小時後，經口投與本發明化合物。依下文所述，於收集之尿液測定凝血酶時間。收集正常之人類檸檬酸化血液（100微升）與濃縮之老鼠尿或其食鹽水稀釋液培養1分鐘。投與含人類凝血酶（T 6769 ，希格馬化學公司）之緩衝溶液（pH 7.4 ; 100微升），開始血漿凝血作用。於自動化裝置（KC 10，艾莫隆公司）測定凝血時間。 · 採用由收集之正常之檸檬酸化人類血漿對溶於濃縮老鼠尿（或其食鹽水稀釋液）之已知濃度之上述活性凝血酶抑制劑之標準曲線估算老鼠尿中活性凝血酶抑制劑H0(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab_H之濃度。由2 4小時期間產生之老鼠尿總量乘以尿中上述活性抑制劑之估計平均濃度，則可算出尿中排出之活性抑制劑量（AMOUNTpd)。經口或非經腸式投與前藥後，活性凝血酶抑制劑 HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H之生物可利用率之計算法如下·· [(AMOUNTpd/劑量）/( AMOUNT活性，iv/劑量]X 100 (請先閱讀背面之注意事項

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-25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7_五、發明説明（23 ) 其中AMOUNT活性，iv代表依上述對清醒之老鼠經靜脈内投與HO(0)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H後，尿中排出之量。下列實例説明本發明。實例一般實驗過程質譜係於加裝電子噴灑界面之Finnigan MAT TSQ 700三重四極質譜儀上記錄。 Ή NHR及 13C NMR測定係於 BRUKER ACP 300及 Varian UNITY加400與500光譜儀上進行，分別於1Η頻率300.13， 399.96及 499.82 MHz及 13C頻率 75.46，100.58# 125.69 MHz 上操作。化學遷移則以d單位表示。起始物之製備 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H，Boc-(R)Cgl-Aze-Pab x HC1 ^ H-(R)Aze-Pab-Z，H-(R)-Aze-Pab-ZxHCl，Bn-OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z，Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z，Boc-(R)Cgl-Aze-OH及 Pab-ZxHCl係根據國際專利申請案WO 94/29336所述之方法製備。實例1 EtOOCCHr"(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH=CH， — — 一 ⑴ Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH=CH，滴加氣甲酸烯丙酯（1.7克；14毫莫耳）至0°C下，含 Boc(R)Cgl-Aze-Pab-H(6.1 克；13 毫莫耳）之 THF(125 毫升）與 2M NaOH(70毫升；140毫莫耳）溶液中。於0°C下攪拌1小時後，反應混合物濃縮，加水（100毫升），所得水相以二氣甲 (請先閲讀背面之注意事項 1 .裝-- 1Γ本百〇訂 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央樣準局員工消費合作、社印製 A7 B7五、發明説明（24 ) 烷（3 X 100毫升）萃取。合併之有機相濃縮，產生6.4克粗產物，經急驟層析法，使用EtOAc ·· THF : Et3N(68 : 29 : 3)溶離純化。濃縮，產生5.8克（81%)副標題化合物之白色固體〇 Ή NMR(500 MHz, CDC13):汐 8.19(bt，1H); 7.78(d，2H); 7.26(d，2H); 6.02-5.92(m，1H); 5.32(d，J=17 Hz，1H)，5.18(d， J=10Hz，1H)，5.06(d，J=7 Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.61(d，J=6 Hz，2H)，4.58-4.48(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，4.14-4.03(m， 1H), 3.77-3.68(m，1H)，2.60-0.90(m，24H) 〇 13C NMR(125 MHz，CDC13)羰基與脒訊號·· J 172.70，170.74 ，168.02，164.54，155.98。 (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH=CH，x 2TFA 添加 TFA(15 毫升）至 0°C 下含 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2(2.03克；3.65毫莫耳，來自上述步驟（i)>之二氯甲烷（15毫升）溶液中。反應混合物於周溫下攪拌3小時後，濃縮，產生2.8克副標題化合物之白色固體。 Ή NMR(500 MHz, MeOH(d4)) ： ^7.80(d, 2H), 7.57(d, 2H), 6.02(m，1H)，5.45(d，J=17 Hz，1H)，5.33(d，J=10 Hz，1H)， 5.91-4.80(m，3H)，4.56(s，2H)，4.38(dq，J=8 Hz，1H)，3.71(d， J=7 Hz，1H)，2·76-2·60(ιη，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.9-1.0(m， llH)〇 (iii) EtOOCCH,-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH,CH=CH9 取含11-(11)€§1-八2卜？313-(：00(：112(：11=(：112\2丁？八(649毫克，0·95毫莫耳）；來自上述步驟⑴、K2C03(656毫克，4·8毫 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲填背面之注意事項d •裝-- F本頁) 訂

541316 經濟部中夬標準局員工消費合作衽印製 A7 ________B7_ 五、發明説明（25 ) . 莫耳）、水（〇·1毫升）及THF(l〇毫升）之混合物於4(TC下攪拌2 小時後，添加溴乙酸乙酯（190毫克；1.14毫莫耳）之THF(1 毫升）溶液。於40°C下攪拌4小時，於周溫下攪拌14小時後，反應混合物過濾，濃縮，經急驟層析，使用EtO Ac : THF :Et3N(68 : 29 : 3)溶離純化，產生244毫克（47%)標題化合物之白色固體。 Ή NMR(400 MHz，CDC13) : d 8.46(bt，1H)，7.81(d，2H)， 7.35(d，2H)，6.08-5.94(m，1H)，5.35(d，J=18 Hz，1H)，5.23(d， J=ll Hz, 1H)，4.93(dd，J=6與9 Hz，1H)，4.66(d，2H)，4.62-4.38(光譜之八3部分)，4.16-4.04(!11，411)，3.20((1，211)，2.86(1 1H)，2.64-2.45(m，2H)，2.0-l.〇(m，17H)。 13C NMR(100 MHz, CDC13)羥基與脒訊號：Θ 175.33，172.24 ，170.72，168.19，164.35 〇實例2 · nPrOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH=CH9 根據實例l(iii)所述方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x2TFA(503毫克；0.74毫莫耳，參見上述實例（ii))及溴乙酸正丙酯（160毫克，0.88毫莫耳）製備標題化合物，產生277毫克（68%)白色固體。 Ή-ΝΜΪΙ(400 MHz，CDC13) : β 8.48(bt，1H)，7.83(d，2H)， 7.35(d，2H)，6.76(寬，1H)，6.02(m，1H)，5.37(dd，1H)，5.24 (dd，1H)，4.94(t，1H)，4.67(dd，2H)，4.49(光譜之AB部份，2H)， 4.12(m，2H)，3.98(t，2H)，3·24(ΑΒ-系統，2H)，2.87(d，1H)， 2.52(m，2H)，1.99(bd，2H)，1.80-1.50(m，7H)，1.61(q，2H)， (請先閱讀背面之注意事項 1 裝-- 11^本頁) 訂

線 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 541316 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) 1.30-1.10(m，2H)，1.00(qd，2H)，0.90(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號·· d 175.4, 172.3， 170.7, 167.9, 164.5。實例3 tBuOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH=CH，根據實例l(iii)所述方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2x2TFA(285毫克；0.42毫莫耳，參見上述實例（ii))及溴乙酸第三丁酯（96毫克，0.50毫莫耳）製備標題化合物，產生93毫克（39%)白色固體。 Ή NMR(500 MHz，CDC13) : (T8.50(bt，1H), 7.81(d，2H)， 7.36(d，2H)，6.07-5.97(m，1H)，5.36(d，J=16 Hz，1H)，5.22(d， J=10 Hz，1H)，4.93(dd，J=9及6 Hz，1H)，4.76(d，J=6 Hz，2H)， 4.57-4.46(m，2H)，4.18-4.04(m，2H)，3·19-3·08(ΑΒ-光譜， 1^=20 Hz, 1H), 2.86(d, J=8 Hz, 1H), 2.72-2.53(m, 2H), 2.0-0.9(m，23H) 〇 13C NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：d 175.28, 171.53, 170.76, 167.81，164.1。實例4 EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 根據實例l(ii)所述方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(600毫克；1·3毫莫耳）及氯甲酸乙酯（150毫克；1·4毫莫耳）製備副標題化合物，產生240毫克（34%)之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) · ^ 9.37(bs, 1H), 8.16(bs? 1H), 春 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項'

π本頁) 訂

541316 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（27 ) 7.72(d，2H)，7.18(d，2H)，5.17(d，1H)，4.73(t，1H)，4.47(dd， 1H)，4.27(m，2H)，4.06(q，2H)，3.66(t，1H), 2.48(m，1H)， 2.37(m，1H)，1.4-1.8(m，7H)，1.22(s，9H)，1.3-0.8(m，7H)。 13C-NMR(75 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：cT 172.6, 170.7， 167.9, 164.8, 156.0 (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2HC1 於0°C下，以5分鐘時間添加氣化氫至含Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt(240毫克；0.44毫莫耳；來自上述步驟⑴)之 EtOAc(20毫升）溶液中。反應混合物於0°C下攪摔1小時後，濃縮，產生225毫克（100%)之白色固體。 Ή-ΝΜΪΙ(300 MHz，D20) : d 7.85(d，2H)，7.61(d，2H)，4.98 (dd，1H)，4.60(s，1H)，4·44(ρ，5H)，3.90(d，1H)，2.73(m，1H)， 2.37(m，1H)，2.0-1.65(m，9H)，1.39(t，3H)，1·4-1·1(πι，7H)， 0.98(m，1H) 〇 · 13C-NMR(75 MHz, D20)脒與羰基訊號：d 172.7, 169.4， 166.8, 154.3 〇 (iii) EtOOCCH’-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt 根據實例l(iii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2HC1(160毫克；〇·31毫莫耳；來自上述步驟（ii))及溴乙酸乙酯（52.5毫克；0.31毫莫耳）製備標題化合物。收量：100 毫克（61%)淺黃色粉末。 iH-NMR(300 MHz，CDC13) : β 8.48(bt，1H)，7.81(d, 2H)， 7.38(d，2H)，4·51(ΑΒΧ-光譜之AB部份，2H)，4.21(q，2H)， 4.15-4.05(m，4H)，3·21(ΑΒ-光譜，2H)，2.86(d，1H)，2.68(m， -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐） (請先閎讀背面之注意事項一 r本頁) •裝.

、1T 541316 A7 _B7_ 五、發明説明（28 ) . 1H)，2.53(m，1H)，1.96(bd, 2H)，1.90-1.70(m，12H)，1.35(t, 3H)，1.22(t，6H)，1.30-0.95(m，2H) 〇 13C-NMR(75 MHz，CDC13)羰基與脒訊號·· β 175.5, 172.2， 170.7, 167.6, 164.9 實例5

EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 根據上述實例l(i)所述方法，使用Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H 6.0克；13毫莫耳）及氯甲酸正丙酯（1·57毫升；14毫莫耳）製備副標題化合物。收量5.4克（76%)。 Ή-ΝΜΙΙ(40 MHz, CDC13) : d 8.25(bt，1H)，7.82(d, 2H)，7.31 d, 2H)，5.09(bd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.39(dd， 2H)，4.14(q，1H)，4.10(t，2H)，3.79(t，1H), 2.54(dm，2H)， 2.21(s，1H)，1.87-1.55(m，8H)，1.33(s，9H)，1.45-1.0(m，4H·)， 0.99(t，3H) 〇 13C-NMR(100 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：Θ 172.7, 170.6， 167.8, 165.0, 155.9。

(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA 根據實例l(ii)所述方法，使用2.1克（3.7毫莫耳）Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPi*(來自上述步驟（i))製備副標題化合物，收量：3.7克。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，MeOH-d4) : d7.77(d，2H)，7.60(d，1H)， 4.86(dd，1H)，4·56(ΑΒΧ·光譜之AB部份，2H)，4.33(m，4H)， 3.72(d，1H)，3.30(m，1H)，2.68(m，1H)，2.28(m，1H)，1·9- -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事¾ -裝-- r本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 1.7(m，9H)，1.4-l.l(m，6H)，1.02(t，3H) 〇 13C-NMR(100 MHz，MeOH-d4)羰基與脒訊號：θ 172.7, 169.3, 168.0, 161.4。 (iii) EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 根據實例 l(iii)所述方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA(472毫克；0.69毫莫耳；來自上述步驟（ii))與溴乙酸乙酯（138毫克；0.83毫莫耳）製備標題化合物，產生0.22 毫克（58%)白色固體。 lH-NMR(400 MHz, CDC13) · δ 8.46(bt, 1Η), 7.82(d, 2H)? 7.32(d，2H)，4.92(dd，1H)，4.49(ABX-光譜之AB部份，2H)， 4.10(m，6H)，3·23(ΑΒ-光譜，2H)，2.80(dm，2H)，1.98(bd，2H)， 1.74(q，2H)，1.63(dd，2H)，1.52(m，1)，1.21(t，3H)，1.20-1.10 (m，2H), 0.98(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz, CDC13)羰基與脒訊號·· β 175.3, 172.2，. 170.7, 167.6, 164·8 〇實例6 MeOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 根據上述實例l(iii)所述方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPrx2TFA(365毫克；0.53毫莫耳；參見上述實例5(ii))及溴乙酸甲酯（98毫克，0.64毫莫耳）製備標題化合物，產生114 毫克（41%)白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) : d 8.44(bt，1H)，7.82(d，2H)， 7.32(d，2H)，7.04(寬，1H)，4.92(dd，1H)，4·49(ΑΒΧ-光譜之AB 部份），4.12(m，2H)，4.10(t，2H)，3.63(s，3H)，3.24(s，2H)， (請先閲—背面之注意事項

裝-- 一馬本百c 訂 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3〇 ) , 2.87(d，1H)，2.65(m，1H)，2.52(m，1H)，2.01(寬，1H)，1.96 (bd，2H)，1.75(q，4H)，1.63(bdd，1H)，1·53(ιη，1H)，1·3-1·1(ιη， 5H)，0.99(t，3H)。 13C-NMR(100 MHz, CDC13)羰基與脒訊號··（ί 175.3, 172.5， 170.7, 167.7, 165.0 〇實例7 EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH，OMe (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH，OMe 根據上述實例l(i)所述方法，使用Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Η(6·0克；13毫莫耳）及氯甲酸2-甲氧乙酯（1.94克；14毫莫耳）製備副標題化合物。收量3.9克（52%)。 Ή-ΝΜΚ(400 MHz, CDC13) · ^ 8.24(bt, 1H), 7.83(d, 2H)V 7.31(d，2H)，5.08(bd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.39 (dd，2H)，4.30(t，2H)，4.15(m，1H)，3.79(bt，1H)，3.68(t，2H)， 3.40(s，3H)，2.65-2.45(m，2H)，2.20(寬，1H)，1.9-1.55 (m， 6H)，1.34(s，9H)，1.3-0.95(m，6H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：ci 172.7, 170.7， 167.8, 164.6, 155.9。 (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH9CH9OMe x 2TFA 根據上述實例l(ii)所述之方法，使用Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe(來自上述步驟（i))製備副標題化合物。收量 1·89克（88%)。 Ή-ΝΜΚ(400 MHz, MeOH-d4) ： d 7.77(d, 2H), 7.59(d, 2H), 4.85(dd，1H)，4.56(d，2H)，4.49(m，2H)，4.37(m, 1H)，4.28(m， -33- (請先閲讀背面之注意事項¾p^本頁) --裝· 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) , 1H)，3.70(m, 3H)，3.37(s，3H)，2.68(m，1H)，2.28(m，1H)， 1.9-1.7(m，7H)，1.4-1.l(m，6H” 130：〜1^11(1〇〇%112，％6〇11-(14)羰基與脒訊號：（^172.7， 169.3, 168·0, 154.6 〇 (iii) EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH?OMe 根據上述實例l(iii)所述之方法，使用^1-(11)〇81-八26-?&1)-COOCH2CH2OMe x 2TFA(4 87 毫克；0·69 毫莫耳；來自上述步驟（ii))及溴乙酸乙酯（138毫克；0·83毫莫耳）製備標題化合物，產生之粗產物使用THF :二氣甲烷（3 : 1)爲溶離液急驟層析純化。收量爲0.13毫克（34%)之白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，CDC13) : J8.46(bt，1Η)，7.83(d，2Η)， 7.32(d，2H)，7.21(寬，1H), 4.92(dd，1H), 4.49(ABX-光譜之AB 部份，2H)，4.30(t，2H)，4.12(q，2H)，4.07(q，2H)，3.68(t，1H), 3.40(s，3H)，3.24(s，2H)，2.62(m，1H)，2.52(m，1H)，2·07(寬， 1H)，1.97(bd，1H)，1.8-1.5(m，5H)，1.3-1.l(m，6H)，1.05-0.95 (m，2H) 〇 13C-NMR(100 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：β 175.3, 172.2， 170.7, 167.8, 164.6 ° 實例8 Me00CCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-C00CH2CH20Me 根據上述實例1 (iii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMex2TFA(490毫克；0.7毫莫耳；參見上述實例7(ii))及溴乙酸乙酯（128毫克；0.84毫莫耳）製備標題化合物，產生之粗產物使用THF :二氣甲烷（3 : 1)爲溶離液急

(請先閲讀背面之注意事項V .裝-- ?r本頁) 訂 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541316 A7 B7 五、發明説明（32 ) . 驟層析純化。收量155毫克（41%)白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，CDC13) : d8.44(t，1H)，7.83(d，2H)，7·31 (d，2H)，4.92(dd，1H)，4·49(ΑΒΧ 光譜之AB部份，2H)，4.30(t， 2H)，4.13(m，2H)，3.68(t，2H)，3.63(s，3H)，3.39(s，3H)，3·25 (s，2H)，2.87(d，1H)，2.62(m，1H)，2.52(m，1H)，1.96(bd，1H)， 1.8-1.5(m，6H)，1.3-l.l(m，5H)，1.00(q，2H)。 13C-NMR(100 MHz，CDC13)羰基與脒訊號：Θ 175.2, 172.6， 170.7, 167.8, 164.5 ° 實例9

EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (i) Boc-(R)Cgl，Aze-Pab-COO-nBu 根據實例l(i)所述之方法，由Boc_(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.01 克；2·1毫莫耳）與氣甲酸正丁酯（0.32克；2.4毫莫耳）製備副標題化合物。於周溫下攪拌1.5小時後，反應混合物濃縮·及以三份二氣曱烷萃取。合併之有機相以水洗滌，以Na2S04脱水，及濃縮，產生1.0克（83%)副標題化合物之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13) : ^ 9.81-9.3 l(bs, 1H)? 8.36-8.20 (m，lH)，7.35(d，2H)，7.84(d，2H)，6.78-6.43(bs，lH)，5.05-4.82(m，2H)，4·69-4·15(ιη，3H)，4.15-4.08(m，3H)，3.86-3.70 (m，1H)，2.68-2.42(m，2H)，1.92-0.88(m，25H” 13C-NMR(125 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：d 172.5, 170.7， 167.9, 164.9, 156.0 〇 FAB-MS ： (m+l)=572(m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBux 2HC1 -35- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲議背面之注意事- --裝-- 項本頁) 訂經濟部中夬榡準局員工消費合作衽印製 541316 A7 B7 五、發明説明（33 ) . 根據實例4(ii)所述之方法’由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu(2.5克；4·4毫莫耳；來自上述步驟（i))製備副標題化合物，產生2.4克（100%)白色固體。 Ή-ΝΜΚ(300 MHz, MeOH-d4) ： d 7.78.7.60(xn, 2H)? 4.66-4.49(m，2H)，0.98(t，2H)，4.49-4.35(m，3H)，4.35-4.22(m，1H)， 3.75(d，1H)，1.92-1.67(m，8H)，1.56-1 ·07(ιη，8H)。有一個質子之,訊號被C D 30 Η訊號部份遮蔽 13C-NMR(100 MHz，MeOH-d4)脒與羰基訊號：d 172.7, 169.3, 167.9, 154.7 MS(m+l)=472(m/z) (iii) EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu 類似實例l(iii)所述之方法，由H-(R)Cgl-Aze_Pab-COO-nBux2HCl(400毫克；0·74毫莫耳）及溴乙酸乙酯（147毫克； 0.88毫莫耳）製備標題化合物。產物使用二氣甲烷與EtOH梯度0·1%=12·8%爲溶離液急驟層析純化，產生290毫克（70%) 白色固體。 iH-NMRpOO MHz，CDC13) : cJ 9.70-9.36(bs，1Η)，8.47(t， 1H)? 7.81(d, 2H), 7.32(d, 2H), 7.07-6.73(bs, 1H), 4.97-4.87 dd, 1H), 4.62-4.35(m, 2H), 4.20-3.98(m, 6H)? 3.27-3.12(m, 2H)，2.84(s, 1H)，2·70-2·40(ιη，2H)，2.03-0.85(m，22H) 13C-NMR(75MHz，CDC13)脒與羰基訊號：d 175.3, 172.3， 170.8, 167.9, 165.0 FAB-MS ： (m+l)=558(m/z) 實例1 0 -36- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之•注意事¾ 裝-- π寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印装 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社_製 A7 B7五、發明説明（34 ) - PrlC(0)CH，CH2CH，00CCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) PrlC(Q)CH〇CH9CH9OH 取含r -丁内酯（4.0克，46.5毫莫耳）及吡咯啶（6·6克；92.8 毫莫耳）之混合物於室溫下攪拌2.5小時。產物眞空濃縮，產生14.5克（100%)產物之黃色油。 Ή-ΝΜΙΙ(300 MHz，MeOH-d4) : d3.58(t，2Η)，3.50(t，2Η)， 3.40(t, 2H), 2.42(t, 2H), 2.06-1.75(m, 6H) (ii) PrlC(0)CH，CH?CH900CCH，Br 滴加溴乙醯基溴（4.0毫升；45.8毫莫耳）至0°C下，含 Pi*1C(0)CH2CH2CH20H(7.2克；45.8毫莫耳；來自上述步驟 (i))之二氣甲烷混合物中。於室溫下攪拌1.5小時後，再加一份溴乙醯溴（1.0毫升，11.4毫莫耳）與DMAP(1.4克，11.4 毫莫耳），反應回流1.5小時。加水，以二氯甲烷萃取3次。有機相以Na2S04脱水及濃縮，產生10.3克（81%)產物之黃·色油。 lH-NMR(400 MHz, CDC13) · S4A5(t, 2H)? 3.75(s, 2H), 3.40-3.31(m，4H)，2.30(t, 2H)，1.98-1.83(m，4H)，1.81-1.73(m，2H) (iii) PrlC(0)CH，CH，CH，OOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab(Z) 根據實例l(iii)所述之方法，H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(6克； 10.4毫莫耳）與 prlC(0)CH2CH2CH200CCH2Br(3.5克；12·4 毫莫耳；來自上述步驟（ii))製備標題化合物。粗產物使用庚燒：EtOAc :異丙醇（1 : 2 ·· 2)爲溶離液急驟層析純化，產生4.2克，再使用製備性RPLC，以44%乙腈之0.1M NH4OAc溶液爲溶離液純化，產生2.64克（36%)產物之白色 (請先閱贫背面之>1意事^

裝-- 寫本頁) 訂 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（35 ) . 固體。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) : d9.80-9.22(b s，1H)，8.36(t，1H)， 7.96-7.58(m，3H)，7.45(d，2H)，7.37-7.22(m，5H)，5.20(s，2H)， 4.95-4.88(dd，lH)，4.72-4.29(m，2H)，4.15-4.04(m，2H)，4.04-3.88(m，2H)，3.40(t，2H)，3.34(t，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.85 (d，1H)，2.67-2.48(m，1H)，2.23(t, 2H)，2.14-0.93(m，18)。 13C-NMR(125 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：d 175.3, 172.4， 170.9, 170.4, 168.2, 164.6 FAB-MS : (m+l)=703(m/z) 實例1 1 ChNHC(0)CH90QCCH9-(R)Csl-Aze-Pab(Z) (i) ChNHC(Q)CH,OH 取含環己胺（9.9克；99.8毫莫耳）及2,5-二氧-1，4-二氧陸圜 (3.0克，25.9毫莫耳）之混合物於100°C下攪拌2.5小時。產·物濃縮，產生8· 1克（100%)產物之褐色固體。 lH-NMR(500 MHz, MeOH-d4) ： i3.92(s, 2H), 3.75-3.65(m, 1H)，1.90-1.58(m，5H)，1.43-1.07(m, 5H)。有二個質子之訊號被CD3OH訊號遮蔽。 13C-NMR(125 MHz，MeOH-d4)脒與羰基訊號：dl74.0, 62.5, 33.7, 26.5, 26.1,26.0。有一個碳之訊號被CD3OD訊號遮蔽。 (ii) ChNHC(0)CH，00CCH，Br 滴加溴乙醯溴（4.0毫升；45·8毫莫耳）至0°C下，含 ChNHC(O)CH2OH(8.0克；50.9毫莫耳；來自上述步驟⑴)與 DMAP(6.2克；50.9毫莫耳）之二氣甲烷（80毫升）混合物中。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之洼意事項 --裝-- 舄本頁) *11 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 於室溫下攪拌1.5小時後，再加一份溴乙醯溴（1.0毫升， 11.4毫莫耳）與0乂八？（1.4克，11.4毫莫耳），反應混合物回流1 · 5小時。加水，水相以三份二氯甲烷萃取。有機相以水洗滌，以Na2S04脱水及濃縮，產生10·3克（73%)產物之褐色固體。 Ή NMR(400 MHz, CDC13) · d 6.12-6.00(bs, 1H), 4.62(s, 2H)? 3.90(s，2H)，3.84-3.76(m，1H)，1.95-1.86(m，2H)，1.75-1.65 (m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.43-1.29(m，2H)，1.24-1.10(m ，3H) 〇

(iii) ChNHC(0)CH，OOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(6克；10.4 毫莫耳）及 ChNHC(0)CH200CCH2Br(3.5 克，12.4毫莫耳；來自上述步驟（ii))開始，製備標題化合物。粗產物使用庚烷 ·· EtOAc ··異丙醇（5 ·· 2 : 2)爲溶離液急驟層析純化，然後濃縮，使用50%乙腈之0.1MNH4OAc溶液爲溶離液進行製備性RPLC。濃縮及冷凍乾燥，產生2.6克（36%)產物之白色固體。 Ή-ΝΜΕ^ΟΟ MHz，CDC13) : d9.78-9.25(bs，1H)，7.90(t，1H)， 7.78(d，2H)，7.44(d，2H)，7.38-7.24(m，5H)，6.66(t, 1H)，5·20 (s，2H)，4.90-4.83(dd，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.18-3.93 (m， 4H)，3.73-3.62(m，1H), (d，1H)，3.23, 3·44(ΑΒ，2H)，2.87， 2.65-2.08(m，3H)，1.98-0.93(m，22H) 13C-NMR(125 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：d 175.1，171.7， 170.7, 168.8, 166.1，164.4 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之>1意事項寫本頁) 裝· 訂 541316 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（37 ) FAB-MS ·· (m+l)=703(m/z) 實例1 2 (nPiQ，NC(0)CH，00CCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-C00CH，00CC(CHd， — — — 一 —一 ⑴(nPr)，NC(0)CH，0H 取含2,5-二氧-1，4-二氧陸圜（2.02克；17.4毫莫耳）及二正丙胺（5毫升；36.5毫莫耳）之混合物於50°C下加熱1小時，於 90°C下加熱66小時。添加甲苯，然後與過量之二正丙胺共同眞空排除。殘質使用10%甲醇之二氣甲烷溶液急驟層析純化，產生4.18克（66%)所需化合物。 Ή NMR(300 MHz, CDC13) ： d4.1(d, 2H), 3.65(t? 1H), 3.25-3.35(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，1.45-1.6(m，4H)，0.8-0.95(m，6H) (ii) (nPr)2NC(0)CH，00CCH，Br 取含（nPr)2NC(O)CH2OH(0.743克；4.7毫莫耳；來自上述步驟⑴）。DCC(0.951克；4·6毫莫耳）及溴乙酸（0.704克；5.1 毫莫耳）之二氣甲烷（15毫升）混合物，於室溫下攪拌1.5小時。過濾排除沈澱物，眞空排除濾液中之溶劑。殘質經球管蒸餾，產生0.66克（50%)所需化合物。 Ή NMR(300 MHz, CDC13) ： d4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.05-3.15(m, 2H), 1.5-1.7(ηι, 4H), 0.8-1.0(dt, 6H) (iii) 4 -硝苯基碳酸特戊醯氧甲酯取含特戊酸銀（7.5克，25毫莫耳）與4-硝苯基碳酸碘甲酯（亞歷山大（Alexander)等人，J· Med· Chem.(1988) 31，318 ; 7·99克；25毫莫耳）之混合物於苯（50毫升）中回流2小時。眞空排除苯’殘質溶於甲苯中。經hyflo過;慮，使用甲苯爲溶 •40- (請先閲議背面之法意事項

本百0

ί 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____五、發明説明（38 ) . 離液急驟層析純化，產生4.00克（54%)副標題化合物。 Ή NMR(300 MHz，CDC13) : d8.25(d，2H)，7.40(d，2H)，5.85 (s，2H)，1.2(s，2H) 13C-NMR(75 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：（T 176.77, 155.06 (iv) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，OOCC(CHih 於室溫下，添加含4-硝苯基碳酸特戊醯氧甲酯（1.18克；4 毫莫耳；來自上述步驟（iii))之二氣甲烷（20毫升）溶液至含 Boc-(R)Cgl-Aze_Pab-H(1.88克；4毫莫耳）與三乙胺（0·66亳升；4.75毫莫耳）之二氣甲烷（20毫升）溶液中。1小時後，以 EtOAc置換二氣甲烷，混合物使用EtOAc爲溶離液急驟層析純化，產生1.27克（50%)副標題化合物。 Ή NMR(300 MHz，CDC13) : d9.5(bs，1H), 8.25(t，1H)，7.8(d, 2H)，7.3(d，2H)，7.0(bs，1H)，5·0-4·8(ιη，2H)，4.65-4.5(m，1H)， 4.5-4.3(m，2H)，4.2-4.05(m，1H)，3.75(t，1H)，2.7-2.4(m，2H)， 1.9-1.45(m，5H)，1.45-0.8(m，24H) (v) H-C^Cgl-Aze-Pab-COOCH^OOCCCCH^)^ 取 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3(3 27 毫克； 0.52毫莫耳；來自上述步驟（iv))溶於二氣曱烷（5毫升）與 TFA(1.2毫升）之混合物中。2小時後，反應混合物眞空濃縮，添加乙腈，再度眞空排除溶劑，產生副標題粗產物，未再純化即用於下一個步驟。 (vi) (nPr)9NC(0)CH，00CCH2-(R)Cg!-Aze-Pab-C00CH200CC(CHA 取上述步驟（v)之殘質與（nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Br(150毫克；0.53毫莫耳；來自上述步驟（ii))及K2OC3(480毫克，3.5 -41 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閎薄背面之：泛意事項本頁}

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541316 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) , 毫莫耳）之THF(5毫升）溶液混合，於40°C加熱3小時。反應混合物過濾，濃縮成粗產物，經製備性RPLC純化，產生78 毫克（21%)標題化合物。 Ή NMR(300 MHz, CDC13) ： ^ 9.3-9.6(bs, 1H), 8.5(m, 1H)? 7.95-8.15(bs，1H)，7.85-7.95(d，2H)，7.2-7.3(d，2H)，5.8(s， 2H)，4.8-4.9(dd，lH)，4.5-4.7(m，3H)，4.0-4.4(m，3H)，2.8-3.4(m，5H)，2.2-2.7(m，3H)，1.75-1.3(m，9H)，1.3_1.0(m，14H)， 1.0-0.7(m，7H) 〇 13C NMR(75 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：β 177.24, 175.30， 171.85, 170.79, 168.78, 165.82, 163.14。實例13 EtOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH9OOCC(CH,), 類似上述實例12(vi)之方法，由粗Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3(0.41克；0.65毫莫耳；參見上述實·例 12(iv))使用乙腈（10毫升）爲溶劑製備標題化合物。於室溫下攪拌一夜後，眞空排除溶劑，殘質分佈在EtOAc與水之間。水相以EtOAc萃取3次，合併之有機相脱水（Na2S04)，眞空排除溶劑。殘質使用二氣甲烷/甲醇爲溶離液急驟層析。自冰醋酸中冷凍乾燥，產生84毫克（21%)標題化合物。 Ή NMR(300 MHz，CDC13) : J9.9(bs，1H)，8.5(t，1H)，7.35(d， 2H)，5.85(s，2H)，5.90(dd，2H)，4.6-4.35(m，2H)，4.15-4.0(m， 4)，3.2(s，2H)，2.85(d，1H)，2.7-2.45(m，2)，2.0-1.9(m，2H)， 1.8-1.45(m，5H)，1.3-0.9(m，18H) 〇 13C NMR(75 MHz，CDC13)脒與羰基訊號·· β 177.23, 175.48， (請先閲讀背面之★注意事ΐ •裝-- I寫本頁) 、訂線 -42- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中夬榡準局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明（40 ) , 172.29, 170.80, 168.85, 163.14 〇實例1 4 EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CHr)OOCCHi (i) Boc-C^Cgl-Aze-Pab-COOCHCCHQOOCCH^ 取含 Boc-(R)Cgl_Aze-Pab-H(6.38 克；13.5毫莫耳）、4-硝苯基碳酸1-乙醯氧乙酯（亞歷山大等人，J. Med. Chem. (1988) 31,318)(3.05克，12毫莫耳）及三乙胺（1·95毫升；14毫莫耳）之二氣甲烷（40毫升）溶液於室溫下攪拌16小時後，添加 EtOAc。户斤得溶液稍微濃縮，以Na2C03水溶液（10%)洗滌，濃縮成粗產物，使用EtOAc爲溶離液急驟層析純化，產生 5.59克（77%)副標題化合物。 Ή NMR(300 MHz，CDC13) : d9.5(bs，1H)，8.25(t, 1H)，7.85 d, 2H), 7.35(d, 2H), 6.95(q, 1H), 6.7(bs, 1H), 5.0-4.85(m, 2H)? 4.65-4.5(m, 1H), 4.5-4.25(m, 2H), 4.2-4.05(m, 1H), · 3.75(t，1H)，2·65-2·45(πι，2H)，2.05(s，3H)，1.9-1.45(m，1H)， 1.45_0.8(m，12H) 〇 13C NMR(75 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：d 172.61，170.80， 169.54, 168.91，162.50, 156·02。 (ii) HKIQCgl-Aze-Pab-COOCIKCHdOOCCKU 根據上述實例12(v)所述之方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3(2.2 1克；3.68毫莫耳；來自上述步驟（i))製備標題化合物。 (iii) EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CKh)OOCCHh 取來自上述步驟（ii)之粗H-(R)Cgl-Aze-Pab- (請先閲讀背面之注意事項本頁)

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-43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（41 ) COOCH(CH3)OOCCH3溶於二氯甲烷（150毫升）中。混合物以 10% Na2C03溶液洗滌，有機相以K2C03脱水，及過濾。在所得溶液中添加含K2C03(756毫克，5.5毫莫耳）及（0-三氟甲磺醯基）羥乙酸乙酯（790毫克；3.3毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液。反應混合物於室溫下攪摔5-10分鐘，然後眞空濃縮。殘質溶於EtOAc中，所得混合物經寅式鹽過濾。濾液使用EtOAc爲溶離液急驟層析，然後進行HPLC，產生475毫克（22%)標題化合物。 Ή-ΝΜΙΙ(300 MHz，CDC13) ·· d9.5(bs，1H)，8.3(t，1H)，7.7(d， 2H), 7.2(d，2H)，6.85(q，1H)，4.8(t，1H)，4·45-4·25(ιη，2H)， 4.1-3.85(m，4H)，3.1(s，2H)，2.75(s，1H)，2.5-2.3(m，2H)， 1.95(s, 3H)，1.9-1.8(m，1H)，1.7-1.25(m，8H)，1.25-1.75(m， 8H)。 13C-NMR(75.5 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：d 175.26， . 172.34, 170.81，169.49, 168.80, 162.43 〇實例1 5 MeOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 在 20eC 下，於含 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(1.0 克；2.1 毫莫耳）與Na2HP04(18.7克；105毫莫耳）之THF(45毫升）溶液中，以 45分鐘時間滴加溶於THF(10毫升）之二苯甲醯基過氧化物 (556毫克；2.3毫莫耳）。於20°C下攪拌24小時，反應混合物濃縮，所得粗產物進行製備性RPLC。產生124毫克（10%)副標題化合物之白色固體。 (請先閲讀背面之注意事項舄本頁) •裝· 訂 k -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（42 ) . Ή-ΝΜΚ(500 MHz, CDC13) : ^8.26(m, 1H), 8.09(m, 2H), 7·72(ιη，2H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，7.36(d，2H)，5.13(s， 2H)，4.87-4.98(m，2H)，4.54-4.61(m，1H)，4·33-4·47(ηι，2H)， 4.13-4.19(m，1H)，3·81(ί，1H)，2.53-2.63(m，2H)，1.73-1.86 (m，3H)，1.66-1.72(m，2H)，1.36(s，9H)，0.968-1.28(m，6H) 〇 13C-NMR(100 MHz，CDC13)脒與羰基訊號：β 172.7, 170.6， 163.9, 157.0, 155.9 - LC-MS : m/z 592(M+H+) ; m/z 614(M+Na+)。 (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 於 20°C 下，在含 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(600毫克； 1.01毫莫耳；來自上述步驟（i))之二氣甲烷（18毫升）溶液中添加TFA(6毫升）。攪拌14小時後，反應混合物濃縮，.所得粗產物分佈在EtOAc : O.lMNaOH之間。分相，有機層脱水 (Na2S04)及蒸發。收量：480毫克(96%)白色固體。 · Ή-ΝΜΚ(400 MHz, MeOH-d4) ： d8.18(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.43(d, 2H), 4.75-4.81(m, 1H), 4.50(s, 2H)? 4.18-4.34(m, 2H), 3.12(d, 1H), 2.57-2.68(m, 1H), 2.23-2.33(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.73-1.84(m, 2H), 1.59-1.71(m, 2H), 1.45-1.57(m，1H), 0.80-1.34(m，5H) LC-MS ： m/z 492(M+H+) ； m/z 514(M+Na+) (iii) MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 於20°C 下，在含H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(480毫克；0.97 毫莫耳；來自上述步驟（ii))、K2CO3(270毫克；2毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中添加溴乙酸甲酯（177毫克；1.16毫莫耳） (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 本頁) 訂 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 541316 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（43 ) , 。反應於20°C下攪拌14小時。反應混合物過濾，及濃縮，產生之粗產物經製備性RPLC純化，產生269毫克（49%)標題化合物之白色固體。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) : d8.43(m，1H，NH)，8.09(m，2H)， 7.69(m 2H)，7.59(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(m，2H)，5.27(s， 2H)，4.93(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.12(m，2H)， 3.65(s，3H)，2.87(d，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)， 1.96(m,lH)，1.74(m，2H)，1.67(d，lH)，1.59(d，lH)，1.56-1.50(m，1H)，1.29-1.08(m，4H)，1.04-0.94(m，1H) 13C-NMR(100 MHz, CDC13)脒與羰基訊號：d 175.1，172.5， 170.6, 164.0, 157.1 LC-MS ： m/z 564(M+H+) 實例1 6 MeOOCCH9-(R)CRl-Aze-Pab-OH · 於 2(TC 下，在含 Me00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0C(0)Pli (260毫克；0.46毫莫耳；參見上述實例15(iii))之THF(4.6毫升）溶液中添加KOMe(1.6毫升；0.29M ; 0.46毫莫耳）。攪拌 15分鐘後，混合物濃縮，進行製備性RPLC。產生109毫克 (52%)標題化合物之白色固體。 Ή-ΝΜΚ(500 MHz, MeOH-d4) ： d7.59(d, 2H), 7.34(d, 2H), 4.83(s，2H)，4.82-4.76(m，1H)，4.48(d，1H), 4.33(d，1H)， 4.15-4.30(m，2H)，3.64(s，3H)，3.04(d，1H)，2.57(m，1H)， 2.26(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58-1.70(m, 2H)， 1.53(m，1H)，1.31-1.10(m，4H)，1.04(m，1H) (請先閲讀背面之注意事項馬本頁) k -46- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 A7 B7 五、發明説明（44 ) 13C-NMR(100 MHz，MeOH_d4):脒與羰基訊號·· β 175.9， 174.3, 172.7, 155.2 LC_MS : m/z 460(M+H+)，m/z 482(M+Na+) 實例1 7

EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 在 Et00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C(0)0CH(CH3)00CCH3(184 毫克；0.31毫莫耳；參見上述實例14(iii))溶液中，添加羥胺鹽酸鹽（120毫克；1.72毫莫耳）及三乙胺（0.8毫升；5.7毫莫耳）之EtOH(95%，4.0毫升）溶液，混合物於室溫下攪拌4 天。反應混合物濃縮，粗產物進行製備性RPLC。產生85毫克（58%)標題化合物。 Ή-ΝΜΪΙ(300 ΜΗζ，€0300):β7·6((1，2Η)，7·35((1，2Η)，4·75-4.85(m，1Η)，4·4-4·55(ιη，2Η)，4.0-4.35(d，4Η)，3.35(s，1Η)， 3.15-3.3(m, 1H), 3.0-3.l(d, 1H), 2.5-2.65(m, 1H), 2.2-2.35. (m, 1H), 1.9-2.05(m, 1H), 1.4-1.85(m, 5H), 0.85-1.35(m, 8H) 13C-NMR(75.5 MHz, CD3OD)脒與羰基訊號：d 175.97, 173.91, 172.72, 155.23 LC_MS : (m+l)=474(m/z) 實例1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

BnOOCCH，-(R)Cpl-Aze-Pab-OH 在含羥胺鹽酸鹽（320毫克；4.59毫莫耳）及三乙胺（1.7毫升 ;12.24毫莫耳）之EtOH溶液中，添加BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z(l.〇克；ΐ·52毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌 40小時後’濃縮。粗產物使用50〇/〇乙腈之〇 iM NH40Ac溶液 -47- 本纸張尺度適用中國國家;^準（CNS )八4祕（210><297公慶） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（45 ) 爲溶離液進行製備性RPLC純化，產生0.34克（42%)標題化合物。 LC-MS : (m+l)=536(m/z) 實例1 9 nPrOOCCH〇-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx 2HC1 (700毫克；1.2毫莫耳）及溴乙酸正丙酯（268毫克；1.45毫莫耳）製備標題化合物。收量259毫克（35%)。 FAB-MS : (m+l)=606(m/z) 實例20 nPrOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由 nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z (182毫克；0.3毫莫耳；參見上述實例19)製備標題化合物。粗產物使用40%乙腈之0.1M NH4OAc溶液進行製備性RPLC 純化，產生74毫克（51%)所需化合物。 LC-MS : (m+l)=488(m/z) 實例2 1 iPrOOCCH，-(R)Cgl - Aze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由iPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z(590 毫克；0.7毫莫耳；參見下文實例39)製備標題化合物。收量110毫克（32%)。 LC-MS ： (m+l)=488(m/z) 實例22 tBuOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (請先閲讀背面之洼意事本頁) -裝·

、1T k -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) . 類似實例 18之方法，由 tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738毫克；1.2毫莫耳；參見下文實例37)製備標題化合物。收量290毫克（48%)。 LC-MS : (m+l)=502(m/z) 實例23 (nPr)9NCOCH，OOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab(OH) (i) HOOCCH，-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-Boc 取含 HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(670毫克；1.5 毫莫耳 ;參見下文實例28)、（Boc)20(654毫克；3毫莫耳）及DMAP (92毫克；0.75毫莫耳）之THF :水（10 : 1)溶液於室溫下攪拌 2小時。反應混合物濃縮，經製備性RPLC純化。冷凍乾燥，產生112毫克（12%)副標題化合物之白色固體。 LC-MS : (m-l)=643(m/z) (ii) (nPr)2NCOCH，OOCCH，-(R)Cgl(Boc>-Aze-Pab-0-Boc · 取含HOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc(100毫克；0·15 毫莫耳；來自上述步驟⑴），（nPr)NCOCH2OH(27毫克，0·17 毫莫耳；參見上述實例12(i))、EDC(40毫克；0.21毫莫耳）及DMAP(10毫克，· 0.075毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液於室溫下攪拌4天。反應混合物濃縮，經製備性RPLC純化，冷凍乾燥，產生21毫克（18%)副標題化合物。 LC-MS : (m-l)=787(m/z) (iii) (nPr)2NC0CH200CCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-0H 取含（nP〇2NCOCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc(20毫克； 0.025毫莫耳）之TFA ··二氣甲烷（1 : 1)溶液於室溫下攪拌5 (請先閱讀背面之>1意事¥ •裝—I I寫本頁)

，1T -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7五、發明説明（47 ) 分鐘。反應混合物濃縮，自乙腈及水中冷束乾燥，產生5毫克（34%)標題化合物。 LC_MS : (m+l)=587(m/z) 實例2 4 ChNHCOCH9OOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由 ChNHCOCH2-OOCCH2(R)Cgl-Aze-Pab-Z (118毫克；0·17毫莫耳·，參見上述實例ll(iii))製備標題化合物。收量1.8毫克。 LC-MS : (m+l)=585(m/z) 實例2 5 MeNHCOCH9OOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 類似實例 1 8之方法，由 MeNHCOCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z (81毫克；0.12毫莫耳，參見下文實例36)製備標題化合物。收量10毫克（16%)。 · LC-MS : (m+l)=517(m/z) 實例2 6 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 類似下文實例27之方法（步驟（i)、（ii)與（iii))，使用乙酸酐替代丙酸酐製備副標題化合物。 LC-MS · (m+l)=430(m/z) (ii) EtOOCCH〇-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc 類似上述實例 l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc(370 毫克；〇·6毫莫耳）及溴乙酸乙酯（105毫克；0.63毫莫耳）製 (請先閱議背面之注意事項

裝-- 一馬本頁) 訂 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 541316 A7 B7 五、發明説明（48 ) 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製備標題化合物。收量67毫克（22°/〇)。 LC-MS : (m+l)=516(m/z) 實例2 7 Et00CCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-0C(0)Et (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 添加Boc-(R)Cgl_Aze-Pab-Z(1.0克；1.52毫莫耳）至含舞胺鹽酸鹽與三乙胺之EtOH溶液中。反應混合物於室溫下檀掉 40小時後濃縮。粗產物經製備性HPLC純化。 LC-MS : (m+l)=488(m/z) (ii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(Q)Et 取含 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(500毫克；0.91毫莫耳；來自上述步驟（i))及丙酸酐（3.5毫升）之溶液於室溫下攪拌45分鐘後濃縮。粗產物使用50%乙腈之0· 1M NH4OAc爲溶離液進行製備性RPLC純化，產生266毫克（54%)副標題化合物·。 LC-MS ： (m+l)=544(m/z) (iii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(Q)Et 類似實例 l(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(0)Et(238 毫克；0.44毫莫耳；來自上述步驟（ii))製備副標題化合物。收量290毫克（100%)。 LC-MS ： (m+l)=444(m/z) (iv) Et00CCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-0C(0)Et 於〇°C 下，在含H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCEt(300毫克；0.45 毫莫耳；來自上述步驟（出))與〖2<：〇3(308毫克；2.23毫莫耳）之二氯甲烷（6毫升）溶液中滴加EtOOCCH2OSO2CF3(105毫克 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ請先閲讀背面之注意事項

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XI 541316 經濟部中夬樣準局員工消費合作、社印製 A7 B7五、發明説明（49 ) . ;0.45毫莫耳），由三氟甲磺酸酐及羥乙酸乙酯製備）。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，反應混合物以水、檸檬酸及水洗滌，脱水（Na2S04)及濃縮。粗產物使用45%乙腈之0.1M NH4OAc溶液爲溶離液進行製備性RPLC純化，產生63毫克 (27%)標題化合物。 LC-MS ·· (m+l)=530(m/z) 實例2 8 HOOCCH^(R)Cgl-Aze-Pab-OH (i) tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(250 毫克；0.5毫莫耳；參見上述實例15(ii))及溴乙酸第三丁酯 (119毫克；0.6毫莫耳）製備副標題化合物。收量211.毫克 (69%) ° LC-MS ： (m+l)==606(m/z) . (ii) HOOCCHr~(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh 類似實例 l(ii)之方法由 tBuOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(23 3毫克；0.3毫莫耳；來自上述步驟（i))製備副標題化合物。收量6 5毫克（3 7%)。 LC_MS : (m+l)=550(m/z) (iii) HOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-OH 取含 HOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh(60毫克；0.1 毫莫耳；來自上述步驟（ii))與KOMe(0.2M ; 0·2毫莫耳）之THF(10 毫升）與甲醇（1.5毫升）溶液於室溫下攪拌5分鐘。反應混合物濃縮及自水與乙腈中冷凍乾燥，產生28毫克（63%)標題化 (請先閱旛背面之注意事項 --裝-- 本頁) 訂 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5〇 ) 合物。 LC-MS : (m+l)=446(m/z) 實例2 9 H00CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-0-cis-01eyl (i) tBuOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z 取含 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.7克；2.8毫莫耳；參見下文實例37)、（Boc)20(672毫克；3.08毫莫耳）與 DMAP(68毫克；0.56毫莫耳）之THF(30毫升）溶液於室溫下攪摔24小時。於5°C下再添加（Boc)2O(305毫克；1.4毫莫耳）。再過24小時後，反應混合物濃縮，經製備性RPLC純化，產生587毫克（30%)所需化合物。 EC-MS ·· (m+l)=720(m/z) (ii) tBuOOCCH，-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH 類似實例 18之方法，由 tBuOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-Z( 580毫克；0.8毫莫耳；來自上述步驟（i))，製備副標題化合物。收量341毫克（71%)。 EC-MS ·· (m+l)=602(m/z) (iii) tBuOOCCH，-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-0-順-油基取含 tBuOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-OH(340毫克；0.56 毫莫耳；來自上述步驟（ii))、順·油基氣（170毫克；0.56毫莫耳）及三乙胺（62毫克；0.61毫莫耳）之二氯曱烷溶液攪拌5 分鐘。反應混合物濃縮，以製備性RPLC純化，產生326毫克（67%)副標題化合物。 EC-MS ·· (m+l)=867(m/z) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項一??lPk本頁)

541316 A7 B7 五、發明説明（51 ) . (iv) H00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0-順-油基類似實例 l(ii)之方法，由 tBuOOCCHr(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-順-油基（223毫克；0·25毫莫耳；來自上述步驟（iii)) ，製備標題化合物。 LC-MS : (m+l)=710(m/z) 實例3 0

環辛基-〇〇CCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- ^ΙΙ^Γ本頁) 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（52 ) . 實例3 2 (2-Me)BnOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab，Z (i) 溴乙酸甲酯苄酯類似實例30(i)之方法，由2-甲基苄醇（5克；41毫莫耳）與溴乙醯氯（12.6克；80毫莫耳）製備副標題化合物。收量8.2 克（82%) 〇 (ii) (2-Me)BnOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx 2HC1 (580毫克；1毫莫耳）與溴乙酸2-甲基芊酯（290毫克；1.2毫莫耳；來自上述步驟（i))製備標題化合物。收量30毫克 (4.5%)。 LC-MS ： (m+l)=668(m/z) 實例33 ChCH?〇OCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z · 取含 BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z(1.41 克；1.7毫莫耳）與環己基甲醇（6毫升）之三乙胺（474微升）與二氣甲烷（3毫升）溶液回流4天。操作反應混合物，產生之粗產物使用二氯甲烷：甲醇（95 ·· 5)爲溶離液急驟層析純化，產生801毫克 (71%)標題化合物。 FAB-MS ·· (m+l)=660(m/z) 實例3 4 ChOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i)溴乙酸環己酯類似上述實例32(i)之方法，由環己醇（1克；1 0毫莫耳） -55- (請先閱讀背面之*注意事®寫本頁) .裝- 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 541316 A7 B7 五、發明説明（53 ) 與漠乙醯氯（1毫升；12毫莫耳）製備副標題化合物。 (ii) ChOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-?: 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl_Aze_Pab-Z><2Hcl (2·5克；4·32毫莫耳）與溴乙酸環己酯（15克；5 ·2毫莫耳）製備標題化合物。收量1.7克（60%)。 FAB-MS : (m+l)=646(m/z) 實例3 5

PhC(Me)9OOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab：Z (i) 溴乙酸2 -苯基-2-丙酯類似實例30(i)之方法，由2-苯基-2-丙醇（3克；22毫莫耳）與溴乙醯氯（4· 16克，26毫莫耳）製備副標題化合物。收量 1.2克（44%)〇

(ii) PhC(Me)z〇OCCH^(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx 2HC1 (1.2克；2.2毫莫耳）與溴乙酸2-苯基-2-丙酯（640毫克；2.5毫莫耳；來自上述步驟（i))製備標題化合物。收量1.3克（86%) 〇 lH-NMR(500 MHz, CDC13) ^ 9.3(br s, 1H), 8.35(t, 1H), 7.75 (d，2H)，7.45(d，2H)，7.30-7.05(m，10H 或 11H)，5.15(s，2H)， 4.78(t，1H)，4.40-4.30(ABx光譜之AB部份，2H)，3.95(q，1H)， 3.74(q，1H)，3·27-3·19(ΑΒ-光譜，2H)，2.72(d，1H)，2.43(q， 2H)，1.93(br d，1H)，1·75-1·60(ιη，9H或 10H)，1.54(d，1H), 1.49-1.40(m, 1H), 1.25-1.0(m, 4H), 0.92(q, 1H) 實例36 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之>1意事¥ •裝-- 1寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541316 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（54 ) MeNHCOCH9OOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H_(R)Cgl-Aze-Pab-Zx 2HC1 (1.0克；1.7毫莫耳）與 MeNHCOCH2OOCCH2Bi*(440毫克；2毫莫耳；類似上述實例11之方法（步驟（i)、（ii)與（iii))使用甲胺替代環己胺製備），製備標題化合物。收量380毫克（35%)。 FAB-MS ： (m+l)=635(m/z) 實例3 7 tBuOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-Zx 2HC1 (500毫克；1.0毫莫耳）與溴乙酸第三丁酯（231毫克；1.2毫莫耳）製備標題化合物。收量420毫克（69%)。 LC-MS : (m+l)=620(m/z) 實例3 8 (Me)9CHC(Me)，OOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z · 類似實例l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(787毫克； 1.4毫莫耳）與溴乙酸2,3-二甲基-2-丁酯（364毫克；1.63毫莫耳）製備標題化合物。收量590毫克（67%)。 FAB-MS ·· (m+l)=648(m/z) 實例3 9 iPrOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-Z 類似實例l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z(700毫克 ;1.2毫莫耳）與溴乙酸異丙酯（262毫克；1.5毫莫耳）製備標題化合物。收量225毫克（31%)。 FAB-MS ·· (m+l)=606(m/z) (請先閲讀背面之注意事項个頁)

訂

-57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55 ) 實例4 0 BnOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 類似實例l(i)之方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab·!!與氣甲酸 4 -甲氧苯酯製備副標題化合物。 FAB-MS : (m+l)=622(m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-0Me) x 2HC1 類似實例 4(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)(來自上述步驟（ii))製備副標題化合物。 (iii) BnOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 類似實例 l(iii)之方法，由 H_(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-OMe) X 2HC1(85毫克；0.16毫莫耳；來自上述步驟（iii))及溴乙酸芊酯（90毫克；0.2毫莫耳）製備標題化合物。收量60毫克（56%)〇 . FAB-MS ： (m+l)=670(m/z) 實例4 1 ChCH,OOCCH^(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)(554毫克；0.64毫莫耳；參見上述實例40(ii))與溴乙酸環己基甲酯（165毫克；0.7毫莫耳）製備標題化合物。收量 34 毫克（8%)。 FAB-MS ： (m+l)=676(m/z) 實例4 2 (2-Me)BnOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 --裝· 本頁) 訂 541316 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 A7 B7五、發明説明（56 ) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Ph(4-OMe)(522毫克；1毫莫耳；參見上述實例40(ii))與溴乙酸2-( 甲基）苄酯（365毫克；1.5毫莫耳）製備標題化合物。收量158 毫克（23%)〇 LC-MS ： (m+l)=684(m/z) 實例4 3 EtOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 類似實例 l(i)之方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab(1.96 克； 4.56毫莫耳）及氣甲酸4-甲苯基酯（850毫克；4.99毫莫耳）製備副標題化合物。收量1.39克（55%)。 FAB:MS : (m+l)=606(m/z) (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 類似實例 4(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me)(388毫克；0.64毫莫耳；來自上述步驟（i))製備副標題化合物。收量293毫克（91%)。 FAB-MS ： (m+l)=506(m/z) (iii) EtOOCH^(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (28S毫克；0·6毫莫耳；來自上述步驟（ii))及溴乙酸乙酯 (114毫克；0.7毫莫耳）製備標題化合物。收量81毫克（24%) 〇 FAB-MS ： (m+l)=592(m/z) 實例4 4

(請先閲讀背面之注意事項V •裝丨聚馬本頁

，1T 一 -59 - 本紙張又度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 A7 B7 五、發明説明（57 ) .

BnOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl_Aze-Pab-C00Ph(4-Me) (272毫克；0.54毫莫耳；參見上述實例43(ii))與溴乙酸苄酯 (147毫克；0.6毫莫耳）製備標題化合物。收量107毫克（31%)。 FAB-MS : (m+l)=654(m/z) 實例4 5

BnOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu 類似實例 l(iii)，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBuX 2HC1 (400毫克；0.74毫莫耳；來自上述實例9(ii))與溴乙酸芊酯 (210毫克；0.88毫莫耳）製備標題化合物。收量220毫克（48%) 〇 FAB-MS ： (m+l)=620(m/z) 實例4 6 iPrOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，CH=CH， * 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab_COOCH2CH= CH2x 2TFA (456毫克；0·67毫莫耳；來自上述步驟l(ii))及溴乙酸異丙酯（145毫克；0.8毫莫耳）製備標題化合物。收量 294 毫克（79%)。 FAB-MS : (m+l)=556(m/z) 實例4 7

EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (i) Boc-Pab-COO-iBu 於0°C下，添加氣甲酸異丁酯（270毫克；2.2毫莫耳）至含 Boc-Pab-H(500毫克；2.0毫莫耳；由 Pab-Z 與（Boc)20製備（ -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541316 A7 __B7_________ 五、發明説明（58 ) _ 形成Boc-Pab-Z)，然後經Pd/C氫化）與三乙胺（400毫克；4.0 毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液中。攪拌5小時後，加水。有機相脱水（Na2S04)，及濃縮，產生530毫克（76%)副標題化合物。 Ή-ΝΜΙΙ(500 MHz，CDC13) : d9.5(bs，1H)，7.82(d，2H)，7.31 (d, 2H)，6.6(bs，1H)，5.0(bs，1H)，4.33(bd，2H)，3.93(d，2H)， 2.04(m，1H)，1.45(s，9H)，0.97(d，6H) (ii) H-Pab-COO-iBux 2HC1 類似實例4(ii)之方法，由Boc-Pab-COO-iBu(520毫克；1.5 毫莫耳；來自上述步驟（i))製備副標題化合物。收量430毫克 (88%) 〇 Ή-ΝΜΓΙ(500 MHz，MeOD) : J7.89(d，2H)，7.75(d，2H)，4.30 (s，2H)，4.17(d，2H)，2.11-2.05(m，1H)，1.02(d，6H) (iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu ·

添加 EDC(27〇毫克；l.4毫莫耳）至含 Boc-(R)Cgl-Aze_OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (480毫克；1·4毫莫耳）、H-Pab-COO-iBux2HCl(430毫克； 1.3毫莫耳；來自上述步驟（ii))與DMAP(650毫克；5.3毫莫耳）之乙腈（20毫升）溶液中。於室溫下攪拌3天後，反應混合物濃縮，然後溶於水與EtOAc中。有機相以NaHC03(水溶液）洗滌，脱水（Na2S04)，濃縮及使用EtOAc爲溶離液急驟層析純化，產生510毫克（52%)副標題化合物。 (iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu X 2HC1 類似實例 4(ii)之方法，由 Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO_iBu (500毫克；0.88毫莫耳；來自上述步驟（iii))製備副標題化 -61 - f ( CNS ) ( 210X297^^ ) 541316 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（59 ) . 合物。收量360毫克（87%)。 (v) EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBux 2HC1(290毫克；0.53毫莫耳；來自上述步驟（iv))及溴乙酸乙酯（110毫克；0.64毫莫耳）製備標題化合物。收量 140 毫克（47%” FAB-MS : (m+l)=558(m/z) 實例4 8 BuOOCCH^(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPrX 2TFA(902毫克；1.3毫莫耳；參見上述實例5(ii》及溴乙酸苄酯（362毫克；1.6毫莫耳）製備標題化合物。收量199毫克 (25%) ° LC-MS : (m-l)=605(m/z) . 實例4 9 EtOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH9OOCCh (i) EtSCOOCH，OOCCh 於(TC下，添加NaOH(9.1毫升；10M; 68毫莫耳）至含四丁銨硫酸氫鹽（15.6克；45.6毫莫耳）與環己烷羧酸（5.85克， 46毫莫耳）之二氣甲烷溶液中。攪拌5小時後，反應混合物過濾，以二氣甲烷洗滌，溶於甲苯中，濃縮，溶於THF中，產生[Bu4N]+[OOCCh]·。添加 EtSCOOCH2Cl(4克；25.9毫莫耳；參見福克曼（Folkmann)與倫德（Lund)，J. Synthosis， (1990)，1159)至室溫下，含[Bu4Nn〇OCCh]·之 THF溶液中 (請先閲讀背面之注意事項'

訂一線 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 A7 B7 五、發明説明（60 ) . 。於室溫下攪摔12小時，反應混合物濃縮，以急驟層析純化，產生2.57克（40%)副標題化合物。 Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，CDC13)判斷性尖峯4 5.80(5,211，〇-(：112· 0)，2.85(q，2H，CHrS) (ii) ClCOOCH，OOCCh 於0°C下，滴加S02C12(3.18克；23.6毫莫耳）至 EtSCOOCH2OOCCh(2.9克；11.8毫莫耳；來自上述步驟（i)) 中。攪拌30分鐘後，反應混合物濃縮，產生1.82克（70%)所需化合物。 Ή-ΝΜΪΙ(500 MHz，CDC13)判斷性尖峯 d5.82(s，2H，0-CHr0) (iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH^OOCCh 類似實例l(i)之方法，由Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H(750毫克 ;1·59毫莫耳）與 ClCOOCH2OOCCh(460毫克；2·1毫莫耳；來自上述步驟（ii))製備副標題化合物。粗產物經製備·性 RPLC純化。收量355毫克（9%)。 FAB-MS : (m+l)=656(m/z)

(iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，OOCCh x 2TFA 類似實例 l(ii)之方法，由 B〇c-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh(來自上述步驟（iii))製備副標題化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (v) EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze讎Pab-COOCI^p〇cCh 類似實例l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab- C00CH200CChx 2TFA(193毫克；0.35毫莫耳·，來自上述步驟（iv))與三氟乙酸乙酯（83毫克；0.35毫莫耳）製備標題化合物。收量87毫克（3 9%)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29*7公釐） 541316 經濟部中夬榡率局員工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) . Ή-ΝΜΙΙ(400 MHz，CDCl3)d8.48(t br，1H)，7.83(d，2H)， 7.37(d，2H)，5.86(s，2H)，4.95(dd，1H)，4.15-4·39(ΑΒΧ光譜之 AB部份，2H)，4.18-4.05(m，5H)，3·26-3·17(ΑΒ-光譜，2H)， 2.87(d，1H)，2.75-0.95(m，29H) 實例50 EtOOCCH，-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，OOCCH，Ch 類似上述實例4 9之方法，改由環己基乙酸替代環己烷羧酸開始，製備標題化合物。收量7 4毫克（1 7 % )。 FAB-MS : (m+l)=656(m/z) 實例5 1 EtOOCCH9-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)QOCPh 類似上述實例49，改由EtSCOOCH(CH3)Cl(由C1COCH (CH3)C1 與 EtSE採用福克曼等人，J· Synthesis(l990)，1159) 之方法製備）替代EtSCOOCH2Cl開始，製備標題化合物。·收量70毫克（23%)。 FAB-MS : (m+l)=650(m/z) 實例5 2 EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH，OOCPh 類似上述實例4 9之方法，改用苯甲酸替代環己烷羧酸，製備標題化合物。收量50毫克（3 9%)。 lH-NMR(300 MHz, CDC13) 9.73-9.25(s, br? 1H), 8.45(t, 1H), 8.05(d，2H)，7.83(d，2H)，7.60-7.10(m，6H)，6.10(s，2H)， 4.96-4.84(dd，1H)，4.62·4·30(ΑΒΧ，2H)，4.20-3.93(m，4H)， 3.25(s，2H)，2.84(d，1H)，2·73-2·41(ιη，2H)，2.41-0.87(m，15H) (請先閱讀背面之注意事項

本頁) 訂 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 541316 經濟部中夬榡準局員工消費合作、社印製 A7 B7五、發明説明（62 ) 13C-NMR(300 MHz，CDC13)脒與羰基碳·· d 163.1，165.3， 169.0, 170.8, 172.3, 175.5 實例53 BnOOCCH9-(R)Cgl-A2e-Pab-COOCH(Me)OAc 類似實例 l(iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH (CH3)OC(O)CH3(108毫克；0·21毫莫耳；來自上述實例 14(ii))與溴乙酸苄酯（36微升；0.23毫莫耳）製備標題化合物。收量41毫克（30%) FAB-MS ·· (m+l)=650(m/z) 實例5 4 EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH9OAC (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH?OAc x 2TFA 類似上述實例14(步驟（i)與（ii))之方法，使用4-硝苯基碳酸乙醯氧甲酯（類似實例12(iii)之方法，改用乙酸銀替代·特戊酸銀製備）製備副標題化合物。操作後，產生副標題化合物，未再純化即用於下一個步驟。 (ii) EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH9OAC 類似上述 1 (iii)之方法，由 H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc X 2TFA(0.83毫莫耳，來自上述步驟（i))與溴乙酸乙酯（2.2毫莫耳）製備標題化合物。收量286毫克。 FAB-MS : (m+l)=574(m/z) 實例5 5 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab_COOCH9OAC 類似上述實例l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-.___ - 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 --裝-- 本頁) 訂 541316 A7 B7 五、發明説明（63 ) COOCH2OAcX2TFA(0.313毫莫耳；參見上述實例54(i))與溴乙酸第三丁酯（73毫克；0.376毫莫耳）製備標題化合物。收量1 5 6毫克（8 3 %)。 FAB-MS ·· (m+l)=603(m/z) 實例5 6

BnOOCCHWR)Cgl-Aze-Pab-COOCH，OOC_tBu 類似實例 l(iii)之方法，由H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu (379毫克；0.71毫莫耳；參見上述實例12(v))與溴乙酸芊酯（135微升；0.85毫莫耳）製備標題化合物。收量146 毫克（3 0 % )。 FAB-MS : (m+l)=678(m/z) 實例5 7 類似上述方法製備下列化合物： EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 ; ·

MeOOC-C(=CHEt)CHrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (111，23,511)-蓋基-00(：(：112-(1〇0§1-八2卜？31)-(：00?11(4-0^^); tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnPr; (1R，2S，5R)-蓋基-〇〇CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02); Et0CCH2_(R)Cgl_Aze-Pab_C00Bn(4-N02); PdC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-Z ; (2-Me)Bn00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； MeOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt ; (nPr)2NC(0)CH200CCHr(R)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02);與 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (請先閲讀背面之*注意事項一裝-- r本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 541316 A7 B7 五、發明説明（64 ) (2-Me)BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu。實例5 8 依上述試驗A試驗實例1至57所有化合物，且發現其 IC50TT値均大於l.OyM(亦即其對凝血酶本身無活性；相較於活性抑制劑 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H之 IC50TT値則爲 0.01 βΜ)。實例5 9 依上述試驗Β或C之一或二者，試驗實例1至57所有化合物，且發現其在如同.活性抑制劑HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H，不論呈游離酸及/或一種或多種酯，在老鼠體内均具有經口及/或非經腸式生物可利用率。假設HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H於老鼠體内形成，根據試驗B及/或試驗C 所述之適當公式計算生物可利用率。 (請先閱^背面之注意事項本頁) --裝- 太訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製縮寫· Ac= 乙酿基 aq= 水性 Aze= S-吖丁啶-2-羧酸 Boc= 第三丁氧羰基 (Boc)20= 二碳酸二-第三丁酯 B n = ;基 Bu= 丁基 Cgl= 環己基甘胺酸 Ch= 環己基 DCC= 二環己基碳化二亞胺 -67- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 541316 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（65 ) . DMAP= N，N-二甲胺基吡啶 EDC= 1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 Et= 乙基 EtOH= 乙醇 EtOAc= 乙酸乙酯 h= 小時 HC1= 鹽酸 H-Pab-H= 1-脒基-4-胺甲基苯 H-Pab-Z= 4-胺甲基-1-(N-苄氧羰脒基）苯 HPLC= 高效液相層析法 K2C03= 無水碳酸钾 Me= 甲基 Pab-OH= 4-胺甲基-芊胺肟（4-胺甲基-1-(胺基-羥亞胺甲基）苯 Piv(aloyl)= 2,2-二曱基乙酿基 Pr= 丙基 Prl= N-吡咯啶基 RPLC= 逆相高相液相層析法 TFA= 三氟乙酸 THF= 四氫吱喃 Z= 芊氧羰基字首n，s，i與t如其一般定義：正、異、第二及第三。 NMR光譜中之字首s，d，t，q與b係分別指單条、雙萘、三条、四峯及寬条。胺基酸之立體化學不指明（S)，除非另有説明。 (請先閱讀背面之注意事 MW. :寫本頁) •裝· ,ιτ -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9V.f曰修正命充申請曰期 85. 12. 09 案號 085115209 類別 c〇n^L. Μ\^{( --公告g 中文說明書修正頁(9i年7月）5413 Ιό 1明新Φ】專利説明書一、S名稱· 中文凝血酶抑制劑之藥物前體① 银f型英文 PRODRUGS OF THROMBIN INHIBITORS (I) 姓名 1·湯瑪世安東生 2.大衛高斯坦生 3·$克-裔根贺夫門 4.珍·艾利克尼斯壯 5·亨利克蘇雷生 6.麥克爾塞林國籍 1.2Α6·均瑞典 3.德國 5.丹麥一、發明又一創作人住、居所 1·瑞典林等市托克斯維路35〇3號 2·瑞典庫拉維克市安格漢維根路3758號 3·瑞典庫拉維克市高斯門維根路丨丨號 4·瑞典林等市夫林斯坦維根路36號 5·瑞典摩林塞克市維德維根路37號 6·瑞典高特伯格市龐茲威納茲高坦路3號姓名 (名稱了瑞典商阿斯特捷利康公司國籍瑞典三、申請人瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號 s表会大衛·吉爾斯本紙張尺度適用 -1 - t(CNS) A4規格(210X297公釐) " '---------- 裝訂.

Claims

541316 第085115209號專利申請案中文申請專利範圍修正本（91年7月） A8 B8 C8 D8

年P 91. 7. 12 補充 1 . 一種式I化合物·· R10(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 其中 Aze代表S-吖丁啶-2_羧酸； Cgl代表環己基甘胺酸； Pab代表1-脒基-4-胺甲基苯； R1代表Cm烷基或Ci.3烷苯基； R2(係置換Pab-H之脒基單位中一個氫原子）代表OH ; 或其醫藥上可接受之鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; BnOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; iPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ;及 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ；其中 Bn代表芊基； Pab-OH代表4-胺甲基芊胺肟（4-胺甲基-1-(胺基-羥亞胺甲基）苯；及 Pr代表丙基。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ； EtOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 541316 A8 B8 C8 _ D8 _ 六、申請專利範圍 ^ nPrOOCCHr(R)Cgl-Aze-Pab-OH ;及 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ；其中 Pab-OH代表4_胺甲基-苄胺肟（4·胺甲基-1·(胺基-羥亞胺甲基）苯；及 P r代表丙基。 4· 一種用於治療需抑制凝血酶之病症之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第i至3項中任一項所定義之式I化合物’或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之輔劑、稀釋劑或載體混合。 5·根據申請專利範園第1至3項中任一項所定義之式I化合物’或其醫藥上可接受之鹽，用為醫藥。 6·根據申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽，用於治療需要抑制凝血酶之病症。 7·根據申請專利範圍第i至3項中任一項所定義之式j化合物，或其醫藥上可接受之鹽，用於治療血栓。 8·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項所定義之式j化合物，或其醫藥上可接受之鹽，用為抗凝血劑。 9·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該病症為血栓。 10· —種製備根據申請專利範圍第丨至3項中任一項所定義之式I化合物之方法，其包括： (a)由相應之式IA化合物， -2 -

ABCD 541316 六、申請專利範圍 RO(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0C(0)R6 ΙΑ 其中R6代表7烷基、苯基或2-莕基（其均可視需要經Cu烷基或i素取代），且R1係如相應之式I化合物所定義者，與烷醇鹼反應； (b) 由相應之式IB化合物， R10(0)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C(0)0R7 IB 其中R7代表2-莕基、苯基、Chs烷苯基（其中後項三個基團可視需要經Ci-6烷基、（^-6烷氧基、硝基或鹵素取代）、或2烷基（其後項基團可視需要經匕·6烷氧基、Ci·6醯氧基或_素取代），且&1係如相應之式I化合物所定義者，與羥胺或其酸加成鹽反應； (c) 由相應之式II化合物， H-(R)Cgl-Aze_Pab-R2 π 其中R2如申請專利範圍第1項中之定義，與式ΠΙ化合物反應 RO(0)C-CH2-L1 jjj 其中L1代表脫離基且R1如申請專利範圍第1項中之定義； (d) 由相應之式VII化合物進行轉g旨化作用： Rla0(0)C-CHr(R)Cgl-Aze_Pab-R2 γΐΐ 其中RlaR表C1-10烷基或Gy烷苯基，其不同於將要形成之基團，或為不安定之烷基取代基，且Μ如申請專利範圍第1項中之定義。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 541316 第八五—'五二〇九號專利申請案

!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.47 (bt5 1H); 7.46 (d? 2H); 7.37-7.27 (m5 4H); 7.22 (d? 2H); 5.06 (s? 2H); 4.90 (m? 3H); 4.44 (d5 2H); 4.10-3.95 (m? 2H); 3.29 (q5 2H); 2.88 (d，1H); 2.59 (m，1H); 2.46 (m，1H); 1.95 (bd，1H); 1.8-1.5 (m5 5H); 1.3-0.9 (m，5H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒破:δ 175.2; 171.9; 170.5。實例19 iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.45 (bt； 1H); 7.81 (d5 2H); 7.44 (d, 2H); 7.39-7.28 (m，5H); 5.20 (s，2H); 4.92 (dd，1H); 4·49 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.11 (m5 2H); 3.97 (t? 1H); 3.23 (d5 2H); 2.86 (d? 1H); 2.64 (m9 2H); 2.51 (m? 2H); 1.96 (bd5 2H); 1.8-1.5 (m，7H，其 1.59, q，2H); 1.43 (s，3H); 1·30·1.05 (m，5H); 1.00(m，lH);0.88(t，3H). 13C-Nm (100.581 題z5 CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 172.2; 170.7 〇實例20 iH-NMR (400 MHz5 CDC13): δ 8.67 (bt5 1H); 7.92 (d? 2H); 7.59 (d5 2H); 5.70 (s? 2h); 5.12 (dd，1H); 4.75 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.48 (m5 2H); 4.29 (t，2H); 3.92 (s，1H); 3.60 (s，2H); 3.24 (d，1H); 2.76 (m，2H); 2.36 (bd，1H); 2.24 (s，1H); 2.1-1.8 (m，8H，其 1.92, q，2H); 1.65-1.45 (m，4H); 1.33 (m，1H); 1.23 (t，3H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳:δ 175.6; 172.7; 171.0. 實例21 iH-NMR (400 MHz, THF): δ 8.81 (b? 1H); 8.31 (bt? 1H); 7.61 (d? 2H); 7.27 (d? 2H); 5.30 (b，2H); 4·89 (p，1H); 4.78 (dd，‘lH); 4.40 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.14 (t, 2H); 3.23 (s5 2H); 2.89 (d5 1H); 2.55-2.39 (m? 3H); 2.04 (bd? 1H); 1.63 (dd，2H); 1.50 (m，1H); 1.3-U5 (m，10H，其 U7, dd，3H); 1.01 (m，1H). 實例22 iH-NMR (500 MHz? THF): δ 8.79 (b? 1H); 8.35 (bt, 1H); 7.61 (d? 2H); 7.27 (d? P:\PTS\GAN\ATYPE\B\B· 1 .DOC\2\MFY 541316 2H); 5.29 (b，2H); 4.79 (dd，1H); 4·42 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4· 15 (t，2H); 3.17 (AB 光譜，2H); 2.87 (d，1H); 2.55-2.35 (m5 3H); 2.05 (bd5 1H); 1·64 (bt5 2H); 1.48 (m，2H); 1.42 (s，9H); 1.3-1.1 (m，4H); 1.00 (m5 1H). 實例23 !H-NMR (500 MHz, THF): δ 8.49 (dt, 1H); 7.57 (d? 2H); 7.30 (d? 2H); 4.98 (b? 2H); 4.94 (dd，1H); 4.67 (AB-光譜，2H); 4·47 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.21 (m，1H); 4.11 (m，1H); 3.35 (ΑΒ·光譜5 2H); 3.25 (m5 1H); 3·09 (dd，1H); 2.98 (d5 1H); 2.66 (m，1H); 2.49 (m，1H); 1.97 (bd，1H); 1.8-1.45 (m，14H;其 1·60, q，2H，及 1.53, q，2H); 1.3-1.1 (m5 4H); 1.01 (m，1H); 0.93 (t，3H); 0.87 (t，3H). 實例24 !H-NMR (400 MHz? CDCls): δ 7.60 (d? 2H); 7.34 (d? 2H); 5.04 (s? 2H); 4.83 (dd? · 1H); 4.6-4.4 (m，4H); 4.25 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.03 (M，1H); 3.65 (m， 1H); 3.30 (p5 3H); 3.08 (d? 1H); 2.58 (m5 1H); 2.69 (m? 1H); 1.96 (bd5 1H); 1.9-1.5 (m?10H); 1.4-1.1 (m?10H). 實例25 ' iH-NMR (400 MHZ? THF); δ 8.17 (bt? 1H); 7.60 (d5 2H); 7.27 (d? 2H); 5.38 (b? 2H); 4.75 (dd，1H); 4.41 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.22 (m，1H); 4.11 (m5 1H); 3.40 (AB 光譜，2H); 3.00 (d5 1H); 2.68 (d，2H); 2.5-2.35 (m，2H); 2.03 (bd， 1H); 1.65 (bt，2H); 1·51 (m，1H); 1.3-1.1 (m，5H); 1.01 (m，1H). 實例26

!H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d5 2H); 7.39 (d5 2H); 4.79 (dd5 1H); 4.48 (q，2H); 4.3-4.15 (m，2H); 4.09 (q，2H); 3.35 (b5 3H); 3.04 (d，1H); 2.59 (m，1H); 2.27 (m5 1H); 2.18 (s? 3H); 1.96 (bd5 1H); 1.8-1.6 (m5 4H); 1.53 (m5 1H); 1.3-1.15 (m，7H;其 1.21，t，3H); 1.05 (m，1H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳:δ 175.9; 173.9; J72.7; 171.0. 實例27 iH-NMR (400 MHz? CDC13)： δ 8.40 (bt5 m); 7.62 (d? 2H); 7.30 (d, 2H); 5.29 (b5 1H); 4.91 (dd，1H); 4.48 (ABX 光譜之 Al 部分，2H); 4.11 (m，2H); 4.08 (q5 2H); 3.32 (s9 2H); 2.87 (d? 1H); 2.62 (m? 1H); 2.51 (m+q9 3H); 2.31 (b5 2H); 1.97 (bd? 1H); 1.8-1.5 (m5 5H); 1.23 (bt5 4H); 1.3-1.1 (m5 6H); 1.00 (m5 1H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳:δ 175.4; 172.3; 172.25; 170.7. P:\PTS\GAN\ATYPE\B\B-1 .DOC\2\MFY -2- 541316 實例28 iH-NMR (500 MHz? CD3OD): δ 7.59 (d? 2H); 7.38 (d? 2H); 4.82 (dd? 1H); 4.45 (AB-光譜，2H); 4.36 (m，1H); 4.21 (m5 1H); 3.86 (d，1H); 3.50 (s5 2H); 2.62 (m5 1H); 2.26 (m5 1H); 1.9-1.7 (m5 6H); 1.35-1.1 (m? 5H). 13C-NMR (125.685 MHz, CD3〇D)羰基與脒碳:δ 170.9; 170.2; 168.1. 實例29 iH-NMR (400 MHz? CDC13): δ 8.42 (b5 1H); 7.58 (d5 2H); 7.22 (d5 2H); 5.50 (b5 2H); 5.37 (m? 2H); 4.87 (bt5 1H); 4.65 (b5 1H); 4.20 (b5 1H); 4.06 (q5 1H); 3.2-3.0 (m5 3H); 2.60 (b，1H); 2.50 (m，1H); 2.00 (m，4H); 1.8-1.5 (m，8H); 1.4-0.9 (m5 26H).

實例3〇 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ 9.42 (b，1H); 8.45 (t，1H); 7·77 (d，2H); 7.39 (d， 2H); 7.32-7.22 (m，7H); 7.19 (b，1H); 5.15 (s5 2H); 4.85 (m，1H); 4.44 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.07 (m5 2H); 3.147 (AB 光譜，2H); 2.83 (d，1H); 2.57 (m， 1H); 2.46 (m，1H); 1.86 (bd5 1H); 1.8-1.35 (m5 17H); 1.2-1.0 (m，2H); 0.94 (m5 1H). 實例31 M-NMR (500 MHz，CDC13): δ 9.45 (b，1H); 8.43 (bt，1H); 7.77 (d5 2H); 7.41 (d， 2H); 7.35-7.25 (m，6H); 7.18 (b，1H); 5.17 (s5 2H); 4.88 (dd，1H); 4.42 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.07 (m，2H); 3.70 (s，2H); 3.24 (s5 2H); 2.85 (d5 1H); 2.57 (m，1H); 2.46 (m，1H); 2.16 (b，1H); 1.93 (bd，1H); 1.75-1.45 (m，5H); 1.25-1.05 (m，4H); 0.95 (m，1H); 0.84 (s，9H)· ’ 13C-NMR (125.685 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 172.4; 170.8; 168.1; 164.6. 5 實例32 iH-NMR (500 MHz，CDC13): δ 9.47 (b，1H); 8.47 (bt5 1H); 7.76 (d，2H); 7.40 (d， 2H); 7.3-7.15 (m5 9H); 6.50 (b5 1H); 5.2J (s? 2H);-5.07 (s5 2H); 4.92 (dd5 1H); 4·46 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.06 (m5 1H); 3.93 (m，1H); 3·26 (AB’光譜〔 2H); 2.85 (d? 1H); 2.64 (m? 1H); 2.46 (m5 1H); 2.29 (s? 3H); 1.94 (bd5 1H); 1.85-1.45 (m5 6H); 1.25-1.05 (m? 5H); 0.96 (m5 1H). ’ ’ 13C-NMR (75.469 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.5; 172.0; 170.8; 167.9; P:\PTS\GANUTYPE\B\B-l.DOC\2\MFY 541316 164.7. 實例33 iH-NMR (500 MHz? CDC13): δ 8.42 (t? 1H); 7.77 (d5 2H); 7.40 (d5 2H); 7.35-7.25 (m5 7H); 5.16 (s5 2H); 4.86 (dd5 1H); 4·44 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.06 (m5 2H); 3.78 (d5 2H); 3.21 (s? 2H); 2.83 (d? 1H); 2.54 (m5 1H); 2.46 (m? 1H); 1.93 (bd5 1H); 1.65-1.45 (m, 11H); 1.25-1.0 (m? 7H); 0.94 (m, 1H); 0.86 (m5 2H). 13C-NMR (125.759 MHz, CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 172.4; 170.8; 168.0; 164.5. 實例34 iH-NMR (400 MHz? CDC13): δ 9.52 (b5 1H); 8.50 (t5 1H); 7.81 (d? 2H); 7.45 (d? 2H); 7.4-7.25 (m5 5H); 7.01 (b5 1H); 5.20 (s? 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.68 (m? 1H); 4·49 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4·14 (m5 2H); 3·2〇 (AB 光譜，2H); 2.88 (d5 1H); 2.64 (m5 1H); 2.51 (m5 1H); 1.8-1.45 (m3 11H); 1.4-1.1 (m5 10H); 1.00 (m? 1H). 13C-NMR (75.469 MHz, CDC13)羰基與脒碳：δ 175.5; 171.8; 170.8; 168.1; 164.7. 實例35 iH-NMR (500 MHz? CDC13): δ 9.3 (b5 1H); 8.35 (t5 1H); 7.75 (d? 2H); 7.45 (d5 2H); 7.3-7.05 (m5 10H); 5.15 (s，2H); 4.78 (ζ 1H); 4.35 (ABX 光譜之 AB 部分， 2H); 3.95 (q5 1H); 3.74 (q，1H); 3.27-3.19 (AB 光譜，2H); 2.72 (d5 1H); 2.43 (Q， 2H); 1.93 (bd? 1H); 1.75-1.6 (m5 10H); 1.54 (d5 1H); 1.5-1.4 (m? 1H); 1.25-1.0 (m，4H); 0.92 (m，1H). 實例36 iH-NMR (400 MHz5 CDC13): δ 9.45 (b? 1H); 7.80 (bt5 lh); 7.74 (d? 2H); 7.41 (d5 2H); 7.35-7.25 (m，5H); 6.95 (b，1H); 5.18 (s，2H); 4.84 (dd，1H); 4·49 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.11 (m，1H); 3.34 (AB 光譜，2H); 2·88 (d5 2H); 2.68 (2xs， 3H); 2.65-2.45 (m? 2H); 1.91 (bd? 1H); Γ8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.55 (m5 2H); 1.3-1.2 (m，4H); 0.95 (m5 1H). 13C-NMR (100.581 MHz, CDC13)羰基與脒碳:δ 175.2; 171.7; 170.5; 167.4. 實例37 P:\PTS\GANUTYPE\B\B-l.DOC\2\MFY -4- 541316 iH-NMR (500 MHz5 CDC13)： δ 8.50 (t5 1H); 7.77 (d? 2H); 7.41 (d? 2H); 7.35- 7.25 (m5 5H); 5.18 (s5 2H); 4.89 (dd? 1H); 4.47 (d5 2H); 4.16-4.02 (m? 2H); 3.13 (AB 光譜，2H); 2.81 (d5 1H); 2.59 (m，1H); 2.48 (m，1H); 1.96 (bd，1H); 1.92 (b5 1H); 1.8-1.45 (m? 6H); 1.38 (s? 9H); 1.35-1.05 (m? 4H); 0.96 (m? 1H).- 13C-NMR (125.759 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.5; 171.6; 170.9; 168.1; 164.7. 實例38 iH-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.45 (b5 1H); 8.49 (t5 1H); 7.78 (d? 2H); 7.41 (d5 2H); 7.34-7.22 (m5 5H); 7.12 (b5 1H); 5.16 (s5 2H); 4.87 (dd5 1H); 4.44 (D5 2H); 4.15-4.0 (m，2H); 3.12 (AB 光譜，2H); 2.81 (d，1H); 2.57 (m，1H); 2.47 (m，1H); 1.93 (bd，1H); 1.75-1.4 (m，5H); 1.31 (2xs，6H); 1.2-1.0 (m5 5H); 0.95 (m5 1H); 0.81 (d，3H); 0.80 (d，3H). ’ 13C-NMR (125.759 MHz，CDC13)黢基與脒石炭：δ 175.5; 171.4; ΐ7〇·8; 168.0; 164.6. ’ 實例39 iH-NMR (400 MHz, CDC13)； δ 8.47 (t? 1H); 7.81 (d? 2H); 7.43 (d? 2H); 7.37- 7.26 (m，5H); 7·2 (b，1H); 5.20 (s5 2H); 4.92 (m5 2H); 4·49 (ABX 光譜之 AB 兽分，2H); 4.11 (m5 2H); 3.20 (AB 光譜，2H); 2.86 (d5 1H); 2.62 (m，1H); 2.51 (m5 1H); 1.99 (bd，1H); 1.8-1.45 (m，5H); 1.3-1.1 (m，9h;其 i 19, d，3H，及 1.17, d 3H); 0.99 (m，1H). ’ ’ ’ 5 13C-NMR (100.581 MHz，CDCI3)羰基與脒碳：§ i75 4; I] g; leg 〇· 164.6. ’ ? ? 實例4〇】H-N慮(400 題z，CDC13): δ 8.42 (bt，1H); 7.83 (d，2H); 7.4-7.2 (m，8H); 7.10 (d，2H); 6·88 (d，2H); 5·〇4 (s，M); 4·9〇 (dd，1H); 448 (ABX 光譜之 AB 部分， 2H); 4.〇6 (m，1H); 3.98 (m，1H); 3·79 (s，3H); 3.28 (ab 光譜，2h); 2 84 (d，1H); 2.57 (m5 1H); 2.47 (t? 1H); 1.95 (bd? 1H)； 1.8-1.45 (m5 5H); 1.25-1.05 (m? 4H)* 0.97 (m，1H)· ^ - 13C-NMR (100.581 MHz，CDCI3)幾基與月米碳：g 1乃 I?〕〇. i7〇 8· 168 7. 163.8. . ’ ·’ ·’ ·’ 實例42 P:\PTS\GANWYPE\B\B-1 ,DOC\2\MFY 541316 !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.48 (t? 1H); 7.81 (d? 2H); 7.36 (d, 2H); 7.23 (dd5 1H); 7.18 (d5 2H); 7.11 (m，2H); 6.90 (m，2H); 5.09 (s，2H); 4.93 (dd5 1H); 4.51 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.08 (m，1H); 3.97 (m，1H); 3·80 (s，3H); 3·26 (AB 光譜，2H); 2.87 (d，1H); 2.64 (m，1H); 2·49 (m，1H); 2.31 (s，3H); 1.95 (bd5 1H); 1.8-1.45 (m? 5H); 1.3-1.05 (m? 4H); 0.97 (m? 1H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.3; 172.0; 170.8; 168.7; 163.8. 實例43 !H-NMR (400 MHz5 CDCI3): δ 8.48 (dt5 1H); 7.87 (d? 2H); 7.50 (b5 1H); 7.34 (d5 2H); 7.18 (d5 1H); 7.06 (d，1H); 4.91 (dd，1H); 4.50 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.11 (m5 2H); 4.07 (q5 2H); 3.25 (s? 2H); 2.86 (d? 1H); 2.7-2.45 (m? 2H); 2.35 (s? 3H); 2.05 (b5 1H); 1.45 (bd? 1H); 1.95 (bd5 1H); 1.8-1.5 (m5 5H); 1.3-1.1 (m? 8H; 其 1.00(m5 1H). 13C-NMR (100.581 MHz, CDC13)羰基與脒碳：δ175.3; 172.2; 170.8; 168.8; 163.6. 實例44 !H-NMR (400 MHz, CDCls)： δ 8.46 (bt? 1H); 7.83 (d? 2H); 7.37-7.27 (m? 7H); 7.17 (d，2H); 7.06 (m5 2H); 5.06 (s，2H); 4.91 (dd5 1H); 4.49 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.06 (m5 1H); 3.95 (m5 1H); 3.29 (AB 光譜，2H); 2.85 (d，1H); 2.59 (m? 1H); 2.49 (m5 1H); 2.34 (s5 3H); 1.95 (bd? 2H); 1.8-1.6 (m? 3H); L6-1.45 (m? 2H); 1.3-1.05 (m? 5H); 0.97 (m5 1H). 13C-NMR (100.581 MHz, CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 172.1; 170.8; 168.7; 163.7. 實例45 iH-NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 9.50 (b5 1H); 8.45 (bt? 1H); 7.76 (d5 2H); 7.42-7.16 (m，7H); 6.64 (b5 1H); 5·03 (s，2H); 4.90 (dd，1H); 4.45 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.Π (t，2H); 4·〇5 (m，1H); 3.9〇 (m，1H); 3·25 (AB 光譜，2H); 2.84 (d5 1H); 2.7-2.4 (m，2H); 1.93 (bd，1H); 1.85仇 1H); 1:70 (m，5H); 1.6-1.35 (m5 4H); 1.35-0.85 (m，7H;其 0.93, t，3H). 13C-NMR (75.469 MHz，CDC13)羰基與脒竣：δ 175.3; 172.2; 170.8; 167.8; 165.0. P:\PTS\GANNATYPE\B\B-1 ,DOC\2\MFY 541316 實例46 !H-NMR (400 MHz5 CDC13): δ 8.49 (bt5 1H)? 7.83 (d5 2H)? 7.35 (d5 2H)? 6.72 (b5 1H)? 6.08-5.97 (m? 1H), 5.37 (dd, 1H), 5.24 (dd5 1H), 4.94 (ζ 1H)5 4.92 (dd5 1H)! 4·67 (dd5 2H)，4.51 (ABX 光譜之 AB 部分，2H)，4.11 (m，2H)，3·19 (AB-系統， 2H)，2.87 (d，1H)，2·67 (m，2H)，2·53 (m，2H)，1·97 (bd，2H)，1.8-1.5 (m，7H)， 1.25_U0 (m5 8H;其 l.2〇, dd，6H)，1.00 (m，2H). i3C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4, 171.8, 170.7, 167.8, 164.3. 實例47 iH-NMR (300 MHz5 CDC13): δ 9.5 (b? 1H); 8.47 (bt5 1H); 7.80 (d? 2H); 7.33 (d? 2H); 4.95 (dd5lH); 4.50 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.17-4.00 (m，4H’;其 4.08’， q，2H); 3·93 (d，2H); 3.20 (AB 光譜，2H); 2.86 (d5 1H); 2.65 (m5 1H); 2.50 (m5 1H); 2·04 (m5 1H); 1.98 (bd，1H); 1.8-1.45 (m，3H); 1.3-1.1 (m5 6H;其 1.22, 3H); 0.98 (d，6H). 13C-NMR (125.691 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.1; 172.0; 170.5; 167.5; 164.6. 實例48 iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.43 (bt5 1H); 7.88 (d5 2H); 7.38-7.26 (m? 6H); 5.05 (s5 2H); 4.90 (dd，1H); 4.48 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.13-4.02 (m5 3¾ 其 4.10, t，2H); 3.95 (m，1H); 3·28 (AB 光譜，2H); 2.85 (d5 1H); 2.58 (m，1H); 2.51 (m，1H); 2.10 (b，1H); 1.95 (bd5 1H); 1·8(Μ·62 (m，3H;其 1.73, q5’ 2取 1.3-1.05 (m，7H); 1· 1-0.9 (m，4H;其 0.98, t，3H). ? 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.3; 172.0; 170.7; 167.6; 164.8. 實例50 iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.49 (bt? 1H); 7.83 (d5 2H); 7.36 (d5 2H); 5.86 (s? 2H); 4·94 (dd5 1H); 4·51 (ABX 光譜之部分，阳)；4.2_4·〇5 (m，4H;’其 4.08: q，2H); 3.21 (AB 光譜，2H); 2.87 (d，2取 2:68 (m，1H); 2.53 (m5 1H); 2·24 (d: 2H)’; 1.97 (bd，1H); 1.85-1.5 (m，12H); 1.3-1.05 (m，10H;其 1.23, t5 3H); 1.05: 0.85 (m，3H). 實例51 P:\PTS\GAN\ATYPE\B\B-1 ,DOC\2\MFY 541316 ϊΗ-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.45 (bt5 1H); 8.05 (d? 2H); 7.80 (d? 2H); 7.6-7.2 (m，5H); 4.91 (dd，1H); 4·47 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.25-4.0 (m，4H;其 4.04, q，2H); 3·20 (AB 光譜，2H); 2.84 (d，1H); 2.64 (m，1H); 2.50 (m5 1H); 1.93 (bd，1H); 1.8-1.4 (m，8H;其 1.66, d5 3H); 1.35-1.05 (m，8H;其 1.1M，3H); 0.97 (m，1H). 13C-NMR (75.469 MHz，CDC13)羰基與脒破：δ 175.4; 172.3; 170.8; 168.9; 165.0; 162.6. 實例53 iH-NMR (400 MHz，CDC13): δ 9.5 (b，1H); 8.45 (bt，1H); 7.78 (d，2H); 7.4-7.25 (m5 7H); 6.93 (q，1H); 6·87 (b，1H); 5·〇3 (s，2H); 4·δ9 (dd，1H); 4·47 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.04 (m，1H); 3.92 (m，1H); 3.25 (AB 光譜，2H); 2.84 (d，1H); 2.65-2.4 (m，2H); 2.04 (s，3H); 2.0-1.45 (m，13H;其 1.50, d，3H); 1.3-0.85 (m， 6H). 實例54 iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.47 (b5 1H); 8.45 (bt5 1H); 7.79 (d5 2H); 7.29 (d5 2H); 5.83 (s5 2H); 4·89 (dd，1H); 4.45 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.2-3.95 (m， 4H;其 4.03, q5 2H); 3.22 (s5 2H); 2.84 (d5 1H); 2.65-2.4 (m，2H); 2.10 (s，3H); 1·94 (bd5 1H); 1.8-1.4 (m5 5H); 1.25-0.8 (b5 8H;其 U7，t，3H); 13C-NMR (75.469 MHz, CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 172.4; 170.9; 170.5; 169.7; 169.0; 163.1 實例55 iH-NMR (300 MHz? CDC13): δ 9.43 (b5 1H); 8.47 (bt5 1H); 7.80 (d5 2H); 7.59 (b5 1H); 7.26 (d5 2H); 5.79 (s5 2H); 4.86 (dd5 1H); 4.43 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.17 (m，2H); 3.12 (AB 光譜，2H); 2.77 (d，1H); 2.51 (m5 2H); 2.05 (s，3H); 1·92 (bd，1H); 1.75-1.3 (m，16H;其 1.36, s，9H); 1.25-0.85 (m，5H). 13C-NMR (75.469 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 171.7; 170.8; 169.6; 168.9; 163.0. 實例57之化合物：一 Et6〇CCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3; 旧-NMR (500 MHz，CDC13): δ 8.47 (bt，1H)，7.83 (d，2H)，7.48 (bs，1H)，7·31 (d， 2H)，4.92 (dd，1H)，4.85 (s，2H)，4.58-4.39 (ABX 光譜之 AB 部分，2H)，4.16- P:\PTS\GANUTYPE\B\B-1 ,DOC\2\MFY 4.06 (m，4HX 3.24 (s5 2H)，4.87 (d，m)5 2.65-2.59 (m，1H)，2.56-2.48 (m5 1H)， 2.10-0.95 (m, 16H) Me〇OC-C(=CHEt)CH2-〇〇CCH2-(尺)Cgl-Aze-Pab-Z iH-NMR (400 MHz? CDC13): δ 8.47 (bt5 1H); 7.84 (d5 2H); 7.43 (d5 2H); 7.37-7.25 (m5 5H); 7.02 (t? 1H); 5.20 (s? 2H); 4.91 (dd? 1H); 4.80 (s5 2H); 4.48 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4·11 (t，2H); 3·72 (s，3H); 3·70 (m，1H); 3.22 (AB 光譜， 2H); 2.88 (d? 1H); 2.64 (m? 1H); 2.49 (m5 1H); 2.28 (p? 2H); 1.95 (bd5 1H); 1.8-1.45 (m，5H); 1.3-0.8 (m，8H;其 1.04, t，3H)· 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.3; 171.8; 170.7; 167.8; 166.7; 164.5. (l^?2555^)-Menthyl-OOCCH2-(i?)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe) !H-NMR (400 MHz? CDC13): δ 8.53 (bd? 1H); 7.88 (d? 2H); 7.39 (d? 2H); 7.15 (m，2H); 6.90 (m，2H); 4.95 (dd，1H); 4.66 (dt，1H); 4.52 (ABX 光譜之 AB’部分， 2H); 4.13 (m5 2H); 3·81 (s，3H); 3.22 (AB 光譜，2H); 2·88 (d5 1H); 2·68 (m5 1H); 2.53 (m5 1H); 1.98 (bd5 1H); 1.89 (bd9 1H); 1.8-1.5 (m5 10H); 1.45-1.3 (m5 2H); 1.3-1.05 (m，5H); 1.00 (m，1H); 0.88 (dd5 6H); 0.73 (d，3H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.3; 171.9; 170.8; 168.8; 163.7. iBuOOCCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-COO^Pr iH-NMR (400 MHz? CDC13): δ 8.46 (bt5 1H); 7.77 (d5 2H); 7.26 (d? 2H); 4.86 (dd5 1H); 4.43 (d, 2H); 4.15-4.0 (m5 4H;其 4.05, t，2H); 3.11 (AB 光譜5 2H); 2.80 (d5 1H); 2.6-2.4 (m5 2H); 1.92 (bd5lH); 1.75-1.4 (m5 7H;其 1.69, q，2H); 1·36 (s，9H); 1.25-1.0 (m，4H); 0.93 (m+t，4H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳·· δ 175.3; 171.5; 170.7; 167.6; 164.8. (U?92595^)-Menthyl-OOCCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-Z iH-NMR (400 MHz? CDC13): δ 9.5 (b9 1H); 8.50 (bt5 1H); 7.82 (d5 2H)； 7.44 (d? 2H); 7.38-7.26 (m5 5H); 7.05 (b? 1H); 5.20 (s5 2H); 4.92 (dd5 1H); 4.65 (dt5 1H); 4·48 (d，2H); 4.10 (m5 2H); 3.22 (AB 光譜，2H); 2.87 (d，1H); 2.64 (m5 1H); 2·51 (m，1H); 2.05-0.8 (m，28H;其 0.88, dd，6H); 0.72 (d，2H)· 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 171.8; 170.7; 167.9; P:\PTS\GANUTYPE\B\B-1 ,DOC\2\MFY 541316 164.6· Bn00CCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02) !H-NMR (600 MHz, CDC13): δ 9.33 (b? 1H); 8.35 (bt? 1H); 8.10 (d? 2H); 7.70 (d5 2H); 7.49 (d5 2H); 7.26-7.18 (m5 7H); 7.01 (b? 1H); 5.18 (s5 2H); 4.97 (s5 2H); 4.81 (dd，1H); 4·39 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 3.98 (m5 1H); 3.87 (m，1H): 3.20 (AB 光譜，2H); 2.76 (d，1H); 2.50 (m5 1H); 2.40 (m5 1H); 1.91 (b，1H); 1.86 (bd? 1H); 1.7-1.55 (m5 3H); 1.5-1.4 (m? 2H); 1.2-1.0 (m5 4H); 0.88 (m5 1H). 13C-NMR (100.581 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 174.8; 171.8; 170.6; 168.1; 163.6. Et0CCH2-(i?)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02) !H-NMR: (300 MHz? CDCI3): δ 9.55 (bs? 1H), 8.50 (bt? 1H)5 8.20 (d? 2H)5 7.80 (d5 2H)，7.60 (d，2H)，7.35 (d，2H)，6.87 (bs，1H)，4.95 (dd，lH)，4.65-4.40 (ABX 光譜之 AB 部分，2H)，4.18-4.04 (m，5H)，3.27-3.15 (AB 光譜，2H)，2.87 (d，1H)， 2.75-2.60 (m，1H)，2.57-2.45 (m，1H)，2.00-0.95 (m，16H). PrlC(0)CH2OOCCH2-(尺)Cgl-Aze-Pab-Z; iH-NMR: (500 MHz, CDC13) δ 9.66-9.42 (bs，1H)，8.64-8.56 (m，1H)，8.03-7.93 (d5 2H)? 7.89-7.66 (bs? 1H)5 7.45 (d, 2H)? 7.45-7.25 (m5 5H)? 5.20 (s? 2H)5 4.98-4.92 (dd5 1H)5 4.82-4.74 (m5 1H)5 4.62, 4.58 (AB (2-Me)Bn00CCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-C00Bn(4-N02)； iH-NMR: (400 MHz? CDC13) δ 9.34 (bs5 1H)? 8.38 (ζ 1H), 8.09 (d5 2H)5 7.72 (d? 2HX 7.48 (d，2H)，7.37 (bs，1H)，7.23 (d5 2H)，7.17-7.05 (m，4H)，5.18 (s5 2H)， 5.00 (s5 2H), 4.81 (dd，1H)，4·45-4·34 (ABX 光譜之 AB 部分，2H)，4.04-3.97 (q: 1H)，3.93-3.86 (q，1H)，3.27-3.17 (AB 光譜，2H)，2.79 (d，1H)，2.54-2.35 (m5 2H), 2.22 (s, 3H)? 1.9M.84 (bd? 1H)5 1.71-1.39 (m5 5H)5 1.19-0.84 (m5 4H). MeOOCCH2-(^)Cgl-Aze-Pab-COOEt " !H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.44 (bt? 1H); 7.82 (d? 2H); 7.33 (d? 2H); 4.93 (dd，1H); 4.50 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.21 (q，2H); 4.12 (m5 2H); 3.63 (s， 3H)； 3.24 (s5 2H); 2.87 (d, 1H); 2.65 (m5 1H); 2.53 (m5 1H); 1.96 (bd? 1H); 1.8-1.45 (m? 5H); 1.35 (t? 3H); 1.3-1.05 (m? 5H); 1.00 (m5 1H). 13C-NMR (100.581 MHz, CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 172.5; 170.7; 167.6; 164.7. P:\PTS\GANUTYPE\B\B-1 .DOC\2\MFY -10- 541316 〇?Pr)2NC(〇)CH20〇CCH2-(〇Cgl_Aze_Pab-C〇〇Bn(4-N〇2) !H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.5 (b5 1H); 8.55 (bt5 1H); 8.20 (d5 2H); 7.95 (d? 2H); 7.85 (bd5 1H); 7.60 (d? 2H); 7.33 (d? 2H); 5.24 (s5 2H); 4.93 (dd5 1H); 4.67 (m，3H); 4.27 (dd，1H); 4.10 (m，2H); 3.88 (m，1H); 3.4-2.95 (m5 7H); 2.66 (m5 1H); 2.47 (m，1H); 1.94 (m，2H); 1.85-1.45 (m5 10H); 1.35-1.05 (m，5H); 0.95_ 0.8 (m? 7H). 13C-NMR (75.469 MHz，CDC13)羰基與脒碳：δ 175.4; 171.8; 170.7; 168.5; 165.8; 164.4. (2-Me)BnOOCCH2-(i?)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC/Bu iH-NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.41 (b? 1H); 8.43 (bt5 1H); 7.77 (d5 2H); 7.29 (d5 2H); 7.25-7.05 (m，5H); 5.81 (s5 2H); 5.03 (s5 2H); 4.86 (dd，1H); 4·45 (ABX 光譜之 AB 部分，2H); 4.1-3.85 (m，2H); 3.24 (AB 光譜，211);2.83(次111);2.65-2.4 (m? 2H); 2.26 (s? 3H); 2.13 (b5 1H); 1.92 (bd5 1H); 1.75-1.4 (m? 6H); 1.3-0.75 (m，16H;其 1.17, s，9H). p:\pts\gan\atype\b\b-i.doc\2\mfy -11 - 541316 第085115209號專利申請案 _ 土文補充說明書（91年7 q、 9i· 7· 12修也. 本案所請化合物對Caco-2細胞之穿透性知胞培養及測狭系统 Caco_2細祕源自人類結腸癌之人類細胞彡。當將該細胞接種於聚碳酸酉旨濾、紙時，會形成具有強結合性之單層膜，其穿透特性類似於人類之小腸。於本系統中，化合物之穿透性評估（表面穿透係數=Papp)已被證明與腸胃道藥物於人體吸收程度具有良好之關係（請參見，例如：，Karlsson， J· Biochem· Biophys. Res· Commrni·，175, 880-885, 1991)。至今，利用 Caco2 細胞已為建立良好用於研究受測化合物穿透人類腸壁能力之標準活體外方法。 Caco2細胞係獲自美國型態培養收集中心（(ATCC) R〇ckvme，_}。將该細胞接種於聚碳酸自旨滤紙插入物（Transwell Costar，Badhoedvedorp， Netherland ;平均孔徑〇·45微米，直徑12毫米）上，培養於經10%牛胎血清（FCS)、1%非必要胺基酸、青黴素（1〇〇單位/毫升）及鏈黴素（1〇〇微克/¾升）補充之Dulbeccos Modified Eagles培養基（DMEM)中。於將單層膜用於藥物傳遞實驗前，先容許細胞於濾紙上生長並分化14至18天。所有之組織培養培養基，包括Hepes緩衝液（HBSS)皆係購自Gib〇公司 (Laboratory Design AB，Lidingo, Sweden) 〇分析受測化合物溶解於Hank經平衡之鹽溶液（包含25mM之Hepes緩衝液 (HBSS，pH 7.4))，其最終濃度為500-750 μΜ。該藥物溶液再添加至細胞單層膜之提供侧，而不含藥物之HBSS則加至接收側。該實驗係於”。(^下進 P:\GAN\2002C\說明書\45612 補充說明書.DOCUXWCK 541316 行0 於不同之時間點由接收侧收集樣本，將此樣本冷;東於_就I至欲分析其中受測化合物之濃度。受測化合物之濃度係利用^。^測量。當收集自接收侧樣本中所有化合物累積量皆與時間點作點陣後，即可得到下示之圖。

時間(分鐘）圖1於接收側所出現之化合物對時間所作之圖。流率j係為線性回歸曲線之斜率。傳遞率（即流率J)係根據下列之方程式予以計算： J 4 (微莫耳/秒) 其中dQ/dt係為每單位時間所傳遞之量，其代表上圖所示點陣之斜率。受測化合物之表面穿透係數^Papp係再根據下示之方程式計算·· Pctpp-~2t Jcq (公分/秒） P:\GAN\2002C\說明書\45612 補充說明書,D0CU\WCK _ Ο - 541316 其中A係為藥物暴露於濾紙上之面積，且Cq係為當時間為〇時，受測藥物所供給之濃度。本案實例16、17、18、20、21及22之化合物與WO 94/29336號案實例 1所示邁勒格川（melagatran)之比較結果（Papp)顯示於下表。邁勒格川係為活化凝血酶抑制劑，其係本案實例16、17、18、20、21及22之化合物經口及/或非腸胃投遞後而代謝者。化合物 Papp (xl(T6 公分/秒） HOOCCH2-〇R)Cgl-Aze-Pab-H(邁勒格川，· W0 94/29336號案之案例1 ;比較組） 0.036 MeOOCCH2-(i?)Cgl-Aze-Pab-OH (實例 16) 2.1 EtOOCCH2_(e)Cgl_Aze_Pal>OH (實例 17) 3.0 BnOOCCHr(i?)Cgl_Aze-Pab_OH (實例 18) 13.2 ηΡιΌΟϋ(：Η2-(7?)ϋ§1-Αζ&ΡαΙ)-ΟΙί (實例 20) 6.5 iPrOOCCH2-(i?)Cgl-Aze-Pab_OH (實例 21) 8.6 tBuOCCH2_〇R)Cgl-Aze-Pab-OH (實例 22) 14.3 由上表可知，邁勒格川之Papp值（且因此代表後化合物滲入人類腸道壁之能力，該化合物已於臨床實驗第三期階段）較本發明化合物之量低至少2 次方。 P:\GAN\2002CV^ 明書\45612 補充說明書.D0C\1\WCK -3-