PL187468B1 - Nowe związki peptydowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków peptydowych i sposób wytwarzania nowych związków peptydowych - Google Patents

Nowe związki peptydowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków peptydowych i sposób wytwarzania nowych związków peptydowych

Info

Publication number
PL187468B1
PL187468B1 PL96327569A PL32756996A PL187468B1 PL 187468 B1 PL187468 B1 PL 187468B1 PL 96327569 A PL96327569 A PL 96327569A PL 32756996 A PL32756996 A PL 32756996A PL 187468 B1 PL187468 B1 PL 187468B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
pab
compound
aze
cgl
Prior art date
Application number
PL96327569A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327569A1 (en
Inventor
Thomas Antonsson
David Gustafsson
Kurt-Jürgen Hoffmann
Jan-Eric Nyström
Henrik Sörensen
Mikael Sellén
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9526273A external-priority patent/GB9526273D0/en
Priority claimed from SE9600556A external-priority patent/SE9600556D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL327569A1 publication Critical patent/PL327569A1/xx
Publication of PL187468B1 publication Critical patent/PL187468B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 . Nowe zwiazki peptydowe o ogólnym wzorze I R1 O(O)C-CH2 -(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I w którym R1 oznacza R3 lub -A1 C ( O ) N(R4)R5 , gdzie A 1 oznacza C1 -C5 -alkilen; R2, który zastepuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8 )OC(O)R9 ; R3 oznacza atom wodoru, C1 -C1 0 -alkil lub fenylo-C1 -C3 -alkil, przy czym fenylo-C1 -C3 -alkil jest ewentualnie podstawiony C1 -C6 - -alkilem, C1 -C6-alkoksylem, grupa nitrowa lub atomem chlorowca; R4 i R5 niezaleznie oznaczaja C1-C6-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo gdy R1 oznacza -A1 C(O)N(R4 )R5 , razem z ato- mem azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja pirolidynyl lub piperydynyl; R6 oznacza fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te sa ewentualnie podstawione C1-C6-alkilem lub atomem chlorowca; R7 oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-C1-C3-alkil, przy czym grupy te sa ewentualnie podstawione C1-C6-alkilem, C1-C6-alkoksylem, grupa nitrowa lub atomem chlorowca, lub C1-C12-alkil, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkoksylem, C1-C6-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil; a R9 oznacza 2-naftyl, fenyl, C1-C6-al- koksyl lub C1-C8-alkil, przy czym C1-C8-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlo- rowca, C1-C6-alkoksylem lub C1-C6-acyloksylem; z tym, ze gdy R1 oznacza R3 , R3 oznacza benzyl, metyl, etyl, n-butyl lub n-heksyl, a R2 oznacza C(O)OR7 , to wówczas R7 ma inne znaczenie niz benzyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki peptydowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków peptydowych i sposoby ich wytwarzania. Pochodne peptydowe są farmaceutycznie użytecznymi prolekami związków farmaceutycznie czynnych, które to związki czynne są w szczególności współzawodniczącymi inhibitorami trypsyno-podobnych proteaz serynowych, zwłaszcza trombiny.
Koagulacja krwi jest kluczowym procesem, odgrywającym rolę zarówno w hemostazie, czyli w zapobieganiu wyciekania krwi z uszkodzonego naczynia, jak i zakrzepicy, czyli tworzeniu się skrzepimy krwi w naczyniu krwionośnym, czasami prowadzącym do zaczopowania naczynia.
Koagulacja jest wynikiem złożonego szeregu reakcji enzymatycznych. Jednym z podstawowych etapów w tej serii reakcji jest przekształcanie proenzymu protrombiny w aktywny enzym trombinę.
187 468
Wiadomo, że trombina odgrywa kluczową rolę w koagulacji. Uaktywnia ona płytki krwi prowadząc do agregacji płytek, przekształca fibrynogen w monomery fibrynowe, które polimeryzują samorzutnie tworząc polimery fibrynowe i uaktywnia czynnik XIII, który z kolei sieciuje polimery z wytworzeniem nie rozpuszczalnej fibryny. Ponadto trombina uaktywnia czynnik V i czynnik VIII, co prowadzi do powstania trombiny z protrombiny w wyniku „dodatniego sprzężenia zwrotnego”.
Można oczekiwać, że hamując agregację płytek krwi oraz tworzenie się i sieciowanie fibryny skuteczne inhibitory trombiny mogłyby wykazywać działanie przeciwzakrzepowe. Ponadto można by oczekiwać, że działanie przeciwzakrzepowe mogłoby zostać wzmocnione przez skuteczne zahamowanie mechanizmu z dodatnim sprzężeniem zwrotnym.
Niskocząsteczkowe inhibitory trombiny opisał Claesson w Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5,411.
Blomabck i inni w J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969), opisali inhibitory trombiny oparte na sekwencji aminokwasów usytuowanej wokół miejsca rozszczepiania łańcucha Aa fibrynogenu. Autorzy sugerują, że w przedstawionej sekwencji aminokwasów najskuteczniejszym inhibitorem jest tripeptyd Phe-Val-Arg.
Niskocząsteczkowe inhibitory trombiny oparte na peptydach ujawniono następnie np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4346078, w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 93/11152, WO 94/29336, WO 93/18060 i WO 95/01168, oraz w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642 i 601459.
Ostatnio inhibitory trombiny oparte na pochodnych peptydowych ujawniono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0669317 i w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426 i WO 94/29336.
W szczególności w tym ostatnim zgłoszeniu patentowym ujawniono pochodne peptydowe o wzorze RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, w którym Ra oznacza atom wodoru, benzyl lub Ct-C6-alkil.
Jakkolwiek wiadomo, że takie substancje czynne wykazują znaczące działanie przeciwtrombinowe, pożądane byłoby polepszenie ich właściwości farmakokinetycznych po podaniu zarówno doustnym jak i pozajelitowym. Do przykładowych właściwości farmakokinetycznych, których poprawa byłaby pożądana, należą:
(a) zapewnienie lepszego wchłaniania z przewodu żołądkowo-jelitowego poprzez zmniejszenie wewnątrz- i/lub międzyosobniczej zmienności w odniesieniu do biodostępności substancji czynnych;
(b) spłaszczenie czasowego profilu stężenia w osoczu, czyli zmniejszenie stosunku pik/wartość dolna stężenia w osoczu w okresie podawania, w celu zmniejszenia ryzyka wyjścia poza obszar terapeutyczny i wystąpienia skutków ubocznych spowodowane zbyt wysokim szczytowym stężeniem (powodującym krwawienie) i zbyt niskim (powodującym tworzenie się skrzeplin); i (c) wydłużenie czasu działania substancji czynnych.
Ponadto doustne i pozajelitowe podawanie aktywnych inhibitorów trombiny może prowadzić do niepożądanego miejscowego krwawienia, np. w świetle jelita lub podskórnie, będącego wynikiem wysokiego miejscowego stężenia.
Na koniec podawane doustnie aktywne inhibitory trombiny, które mogą również hamować działanie trypsyny i innych proteaz serynowych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, mogą wykazywać dodatkowe działanie uboczne, w tym powodować niestrawność, np. w przypadku hamowania działania trypsyny w świetle jelita.
Jakkolwiek pewne N-benzyloksykarbonylowe pochodne wyżej wspomnianych substancji czynnych ujawniono również jako inhibitory trombiny w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 94/29336. W publikacji tej nie wspomniano o tym, że pochodne te mogą być użyteczne jako proleki. W rzeczywistości w WO 94/29336 nie wspomniano o odpowiednich prolekach substancji czynnych.
187 468
Stwierdzono, że powyższe problemy można rozwiązać podając związki według wynalazku, które jakkolwiek same nie są aktywne, do po podaniu doustnym i/lub pozajelitowym, metabolizują w organizmie do aktywnych inhibitorów trombiny, w tym do wspomnianych powyżej inhibitorów.
Zatem wynalazek dotyczy nowych pochodnych peptydowych o ogólnym wzorze I R’O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I w którym R1 oznacza -R3 albo -A1C(O)N(R4)R5 lub -A'C(O)OR4, gdzie A1 oznacza Cc -Ci-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, CrC10-alkil lub fenylo-CrCj-alkil, przy czym fenylo-CrCa-alkil jest ewentualnie podstawiony CrCć-alkilem, CrC6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, CrCe-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy R1 oznacza -A1C(O)-N(R4)r5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; R6 oznacza C1-C17-alkil, fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione CrC6-alkilem lub atomem chlorowca; R'oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-CrC3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione C1-C6-alkilem, C9-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Cr^-alkil, ewentualnie podstawiony C1-C6-alkoksylem, CrC6-acyloksylem lub atomem chlorowca; r8 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil; a r9 oznacza 2-naftyl, fenyl, C)-C6-alkoksyl lub CrC8-alkil, przy czym CrC8-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, C,1-C6-alkoksylcm lub C1-C6-acyloksyle; z tym, że gdy R1 oznacza R3, R3 oznacza benzyl, metyl, etyl, n-butyl lub n-heksyl, a R2 oznacza C(O)Or7, to wówczas R7 ma inne znaczenie niż benzyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Do korzystnych związków według wynalazku należą związki, w których R1 ma inne znaczenie niż -A*C(O)OR4; niezależnie R4 i r5 mają inne znaczenie niż atomu wodoru; R6 ma inne znaczenie niż CrC^-alkil, gdy R2 oznacza OC(O)R6.
Do korzystnych związków według wynalazku należą związki, w których r1 oznacza -A1C(O)OR4; r4 i r5 niezależnie oznaczają atom wodoru; r6 oznacza C1-C17-alkil, gdy R2 oznacza OC(O)R6.
Gdy R1 oznacza -A*C(O)N(R4)r5 do korzystnych związków według wynalazku należą te, w których A1 oznacza CrC3-alkilen; lub te związki, w których r4 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil; albo te związki, w których R5 oznacza CrC6-alkil lub C4-C6-cykloalkil, względnie te związki, w których R4 i r5 oznaczają razem pirolidynyl.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą te związki, w których A1 oznacza C1-C3-alkilen, R4 oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil, a R5 oznacza C2-C6-alkil lub C5-C6-cykloalkil względnie R4 i R5 oznaczają razem pirolidynyl.
Gdy R1 oznacza -A3C(O)OR4, do korzystnych związków według wynalazku należą te, w których A1 oznacza C1-C5-alkilen; oraz te związki, w których R4 oznacza C1-C6-alkil, a zwłaszcza te związki, w których a1 oznacza CrC5-alkilen, a R4 oznacza C1-C4-alkil.
Gdy R1 oznacza R3, do korzystnych związków według wynalazku należą te, w których r3 oznacza atom wodoru, C1-C10-alkil, która to grupa może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub częściowo cykliczna lub cykliczna, lub fenylo-C1-C3-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona.
Do korzystnych związków według wynalazku należą te, w których R2oznacza OH, OC(O)R6, przy czym R6 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub C1-C17-alkil, która to grupa może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, C(O)Or7, przy czym R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, CrC^-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, lub fenylo-C1-C3-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9, przy czym R8 oznacza atom wodoru lub metyl, a r9 oznacza fenyl
I2
I87 468 lub Ci-C8-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub cykliczna lub częściowo cykliczna.
Do jeszcze korzystniejszych związków według wynalazku należą te, w których R 1 oznacza atom wodoru, liniowy Cl-Cl07alkil, rozgałęziony C3-Ci0-alkil, częściowo cykliczny C4-Ci0-alkil, C47Clo-cykloalkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Cl7C37alkil, ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo-C3-alkil, -A^/OjNOR*^, przy czym Ai oznacza Cc Ccalkilen, R4 oznacza atom wodoru lub Oi^-alkil, a R5 oznacza 02-06-alkil lub C5-067cy7 kloalkil, albo R4 i r5 oznaczają razem pirolidynyl, lub -A10(O)OR4, przy czym Ai oznacza Ci-Ojalkilen, a R4 oznacza Cl-047alkil;
R2 oznacza OH, O0(O)R6 przy czym r6 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, liniowy Ol-C47alkil, rozgałęziony O3-C4-alkil lub cis-oleil, 0(O)OR7, przy czym R7 oznacza ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony liniowy Ci-C4-alkil lub ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony rozgałęziony O37C47alkil, ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-Oj-alkil albo ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo7O37alkil, lub C(O)OCH(R8)OO(O)r9, przy czym r8 oznacza atom wodoru lub metyl, a r9 oznacza fenyl, 05-077cykloalkil, liniowy Ci-O6-alkil, rozgałęziony 03-06-alkil lub częściowo cykliczny C7-C8-alkil.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą te związki, w których:
Ri oznacza liniowy Oi^-alkil, O670lo-cykloalkil lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-0 i -C3-alkil;
R2 oznacza Oh, OC(O)R6, przy czym r6 oznacza liniowy CcC37aIkil lub rozgałęziony C3-alkil, c(O)OR7, przy czym R7 oznacza ewentualnie podstawiony liniowy Oi-C4-alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony C37C4-alkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenyloOl-C3-alkil lub rozgałęziony fenylo7Ol-C3-alkil, lub 0(0)0CH(R8)0C(0)R9, przy czym R8 oznacza atom wodoru, a r9 oznacza C5-C77cykloalkil, liniowy Cl7C67alkil lub częściowo cykliczny O7-C8-alkil.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą związki, w których Ri oznacza atom wodoru, liniowy Ol-0lo-alkil, rozgałęziony C3-0lo-alkil, częściowo cykliczny C47Cl07alkil, 047Clo-cykloalkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-0l7037alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo7O37alkil, a zwłaszcza Ri oznacza liniowy 0-Cć-alkil, O6-Ol07cykloalkil lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo7Cl-C3-alkil.
Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku należą związki, w których R2 oznacza OH.
AA
Gdy R oznacza OC(O)R korzystnie R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub Cci -Ci7-alkil, która to grupa może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, korzystniej R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, liniowy Ci-C4-alkil rozgałęziony C37C4-alkil lub cis-oleil, najkorzystniej R6oznacza liniowy 0cC3-alkil lub rozgałęziony O37alkil.
Gdy R2 oznacza O(O)OR korzystnie R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, Oi-Oi2-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, lub fenylo-Oc037alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, korzystniej R7 oznacza ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony liniowy Oi-04-alkil lub ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony rozgałęziony O37C47alkil, ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Cc037alkil albo ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo-C3-alkil, a szczególnie korzystnie R7 oznacza ewentualnie podstawiony liniowy Cl-C47alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony O37O4-alkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenylo70c037alkil lub rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
Gdy r2 oznacza O(0)OcH(R8)OC(O)R9 do korzystnych związków według wynalazku należą te, w których r8 oznacza atom wodoru lub metyl; lub te związki, w których R 7oznacza
I87 468
I3 fenyl lub Ci-C8-alkil, która · to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub cykliczna lub częściowo cykliczna; względnie te związki, w których R8 oznacza atom wodoru lub metyl, a R9 oznacza fenyl, C5-C7-cykloalkil, liniowy Ci-C6-alkil, rozgałęziony C3-C6-alkil lub częściowo cykliczny C7-C8-alkil, a zwłaszcza r8 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza C5-C7-cykloalkil, liniowy Ci-Ce-alkil lub częściowo cykliczny C7-Cg-alkil.
Gdy Ri oznacza R3, a r3 oznacza ewentualnie podstawiony fenylo-Ci-C3-alkil, do korzystnych ewentualnych podstawników należą Cl-C6lalkile, zwłaszcza metyl.
Gdy R2 oznacza C(O)OR7, a R7 oznacza ewentualnie podstawiony Ci-Ci2-alkil, do korzystnych ewentualnych podstawników należą atom chlorowca, zwłaszcza atom chloru, i CC -Cg-alkoksyl, zwłaszcza metoksy..
Gdy r2 oznacza C(O)Or7, a R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, do korzystnych ewentualnych podstawników należą Ci-C6-alkil, zwłaszcza metyl, Ci-C6-alkoksyl, zwłaszcza metoksyl, i atom chlorowca, zwłaszcza atom chloru.
Gdy r2 oznacza C(O)OR7, a R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenylo-Ci-C3-alkil, do korzystnych ewentualnych podstawników należy grupa nitrowa.
Do korzystnych związków według wynalazku należą związki z przykładów i-68.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-A2^e:^Pab-COOCH2OOCC(Cn3)3;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
EtOOCCH2-(R)Cg]-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh;
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
KtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-On;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
(nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
EtOOCC^-WCgl-Aze-Pab-OAc;
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
HOOCCH2-(R)Cg]-Aze-Pab-O-cis-olei];
cyklooktylo-OOCC^-^Cgl-Aze-Pab-Z;
tBuCHzOOCC^-aOCgl-Aze-Pab-Z;
^-Me^nOOCCłMRKgl-Aze-Pab-Z;
ChCHzOOCZCB-WCgl-Aze-Pab-Z;
ChOOCCPh-WCgl-Aze-Pab-Z;
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
(MehCPICCMehOOCCHz-ObCgl-Aze-Pab-Z;
BnOOCCHr^Cgl-Aze-Pab-COOPh^-OMe);
ChC^OOCCHz-^Cgl-Aze-Pab-COOPh^-OMe);
(2-Me)BnOOCCΉ2-(R)Cg]-Aze-Pab-COOPh(ClOMe);
EtOOCC^-WCgl-Aze-Pab-COOPh^-Me);
BnOOCCHrWCgl-Az.e-Pab-COOPh^-Me);
187 468
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-riPr;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
tBuOOCCII2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
Men-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
cyklooktylo-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh; nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-P ab-OH; iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; i EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, wyżej zdefiniowany, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek ponadto dotyczy zastosowania wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jako leku, korzystnie do stosowania w leczeniu stanu, w którym wymagane jest hamowanie trombiny, zwłaszcza w leczeniu zakrzepicy. Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jako antykoagulanta.
Ponadto wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze I oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jako substancji czynnej do wytwarzania antykoagulanta lub leku do leczenia stanu, w którym wymagane jest hamowanie trombiny, zwłaszcza zakrzepicy, oraz nadkrzepllwości w krwi i w tkankach.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związku o ogólnym wzorze I R1O(O)C-CH2-(R)Cg.l-Aze-Pab-R2 I w którym Ri oznacza -R3 albo -Ai-C(O)N(R4)R5 lub -A'C(O)OR4, gdzie Ai oznacza Cc -Cs-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)0R7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Ci0-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym fenylo-Ci-C3-alkil jest ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; r4 i r3 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy Ri oznacza -A*C(O)-N(R4)r5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; r6 oznacza Ci-Cn-alkil, fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca; r7 oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Ci2-alkil, ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkoksylem, Ci-C6-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru, lub Ci-C4-alkil; a R9 oznacza 2-naftyl, fenyl, Ci-C6-alkoksyl lub Ci-Cg-alkil, przy czym C|-C8-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-C6-alkoksylem lub Ci-C6-acyloksyle; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jako proleku.
Związki według wynalazku mogą wykazywać tautomerię. Wszystkie formy tautomeryczne i ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku.
187 468
Związki według wynalazku mogą również zawierać jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla i w związku z tym mogą wykazywać izomerię optyczną i/lub diastereoieomerię. Wszystkie diastereoizomery można rozdzielać zwykłymi sposobami, np. na drodze chromatografii lub kyyttclieccji frckcjoeowanei. Różne stereoizomery można wyodrębniać przez rozdzielanie racematu lub innej mieseaniey związków stosując znane techniki, np. krystalizację frakcconowaną lub chromatografię. Alternatywnie żądane izomery optyczne można wytwarzać w reakcji odpowiednich optycznie czynnych materiałów wyjściowych w warunkach, w których nie nastąpi racemizccja lub epimeryeccja, albo poprzez przekształcanie w pochodne, np. z kwasem homochircleym, a następnie rozdzielanie pochodnych diastereoizomerycznych zwykłymi sposobami (np. HPLC, chromatografia na krzemionce). Wszystkie stereoizomery są objęte zakresem wynalazku.
Grupy alkilowe jako znaczenia r3, r4, r5, r6, r7 i r9 mogą być liniowe lub, gdy zawierają wystarczającą liczbę atomów węgla, mogą być rozgałęzione, cykliczne lub częściowo cykliczne, nasycone lub nienasycone, przerwane atomem tlenu i/lub podstawione albo zakończone grupą OH, pod warunkiem, że grupa OH nie jest przyłączona do atomu węgla sp2 lub do atomu węgla sąsiadującego z atomem tlenu.
Określenie „częściowo cykliczne grupy alkilowe”oeeacea grupy takie jak CH2Ch.
Grupy alkilowe jako znaczenia Ri jako podstawniki R3, R6i R7 mogą być liniowe lub, gdy zawierają wystarczającą liczbę atomów węgla, mogą być rozgałęzione, nasycone lub nienasycone i/lub przerwane atomem tlenu.
Część alkilowa grup fenyloalkilowych jako znaczenia r3 i R7może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub nasycona lub nienasycona.
Grupy alkilenowe jako znaczenie Ai mogą być liniowe lub, gdy zawierają wystarczającą liczbę atomów węgla, mogą być rozgałęzione i/lub nasycone lub nienasycone.
Grupy alkoksylowe jako znaczenia i podstawniki R3, r7 i r9 mogą być liniowe lub, gdy zawierają wystarczającą liczbę atomów węgla, mogą być rozgałęzione i/lub nasycone lub nienasycone.
Grupy acyloksylowe jako podstawniki R7 i r9 mogą być liniowe lub, gdy zawierają wystarczającą liczbę atomów węgla, mogą być rozgałęzione i/lub nasycone lub nienasycone.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze I, polegający na tym, że:
(a) w przypadku związków o wzorze I. w którym r2 oznacza OH, odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza OC(O)R°, a R6 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadą typu alkoholanu, np. z alkoholanem metalu alkalicznego, np. w temperaturze pokojowej, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. THF;
(b) w przypadku związków o wzorze I, w którym r2 oznacza OH, odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza c(O)OR7, a R7 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą lub z jej solą addycyjną z kwasem, np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniej zasady, np. węglanu potasu lub óyietyloamiey, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. THF lub EtOH;
(c) odpowiedni związek o wzorze II
H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 π w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III R‘O(O)c-CH2-L1 III w którym Li oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. halogenek, np. bromek lub alkilosulfoeiαe, np. trifluorometylsulfoeiae, a Ri ma wyżej podane znaczenie, np. w temperaturze od pokojowej do podwyższonej, np. 40°C, w obecności odpowiedniej zasady, np. węglanu potasu, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. THF, DMF lub acetoeitrylu;
(d) w przypadku zwiąZków o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza OH lub C(O)ORs, a R7 ma wyżej podane znaczenie, odpowiedni związek o wzorze I, w którym Ri oznacza Ci-Ci0-alkil lub fenylo-Ci-Ca-alkil, a R2 oznacza OH lub C(O)OR7, poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą, np. z alkoholanem lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego,
187 468 np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. wody lub MeOH;
(e) w przypadku związków o wzorze I, w którym R2 oznacza OC(O)R6, a R6 ma wyżej podane znaczenie, odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV
R6C(O)-O-C(O)R6 IV lub ze związkiem o wzorze V
R6C(O)Hal V w którym Hal oznacza Cl lub Br, a w obydwu przypadkach R6 ma wyżej podane znaczenie, np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, pirydyny lub DMAP, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorku metylenu lubTHF;
(f) w przypadku związków o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza OC(O)R6, gdzie r6 ma wyżej podane znaczenie, odpowiedni związek o wzorze VI
P *O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VI w którym P1 oznacza zabezpieczającą grupę estrową wrażliwą na działanie kwasu, np. tBu lub Bn, a R2 oznacza OC(O)R6, w którym r6 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem, np. TFA, np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorku metylenu;
(g) w przypadku związków o wzorze I, w którym Ri oznacza R3, gdzie R3 oznacza Ci-Cio-alkil lub feny lo-Ci-C 3-alkil, R2 oznacza OH lub C(O)OR7, a R7 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się transestryfikacji odpowiedni związek o wzorze VII
RuO(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VII w którym Rla oznacza grupę Ci-Cio-alkilową lub fenylo-CrC3-alkil inną niż powstająca, a r2 ma wyżej podane znaczenie lub oznacza ruchliwy podstawnik alkilowy, w warunkach znanych specjalistom.
Związki o wzorze II można wytworzyć przez odblokowanie związku o wzorze VIII Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VIII w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, prowadząc reakcję w znanych specjalistom warunkach.
Związki o wzorze VI i VII można wytworzyć sposobami analogicznymi do opisanych powyżej w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze I, w którym Ri oznacza R3, gdzie r3 oznacza Ci-Cio-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil.
Związki o wzorze VIII można wytworzyć na drodze reakcji związku o wzorze IX H-Pab-R2 IX w którym r2 ma wyżej podane znaczenie, z Boc-Cgl-Aze-OH, np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniego układu sprzęgającego, np. EDC, odpowiedniej zasady, np. DMAP, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. dichlorometanu lub acetonitrylu.
Związki o wzorze VIII, w którym R2 oznacza OH, można wytworzyć na drodze reakcji odpowiedniego związku o wzorze VIII, w którym R2 oznacza C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9, z hydroksyloaminą, lub z jej solą addycyjną z kwasem, np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniej zasady, np. węglanu potasu lub trietyloaminy, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. tHf lub EtOH.
Związki o wzorze VIII, w którym r2 oznacza C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9, można wytworzyć w reakcji Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H ze związkiem o wzorze X
L2C(O)OR2a X w którym L2 oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. atom chlorowca lub fenolan, a R2a oznacza R7 lub -CH(r8)OC(O)r9, a r7, r8 i R9 mają wyżej podane znaczenie, np. w temperaturze pokojowej lub niższej, w obecności odpowiedniej zasady, np. NaOH, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. THF.
I87 468
I7
Α ·
Związki o wzorze VIII, w którym R oznacza OC(O)R , można alternatywnie wytwarzać na drodze reakcji odpowiedniego związku o wzorze VIII, w którym R2 oznacza OH, ze związkiem o podanym powyżej wzorze IV lub ze związkiem o podanym powyżej wzorze V, np. w temperaturze pokojowej w obecności odpowiedniej zasady, np. trietyloaminy, pirydyny lub DMAP, i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorku metylenu lub THF.
Związki o wzorze VIII, w którym r2 oznacza OC(O)R, można alternatywnie wytwarzać na drodze reakcji Boc7(R)Ogl-Az^e^^Pab7H ze związkiem o wzorze XI
R6C(O)-O-O-0(O)R6 XI w którym R6 ma wyżej podane znaczenie, np. w temperaturze pokojowej i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. THF.
Związki o wzorze VIII, w którym r2 oznacza OH, można wytworzyć na drodze reakcji odpowiedniego związku o wzorze VIII, w którym R2 oznacza OC(O)R6, a R6 ma wyżej podane znaczenie, z odpowiednią zasadą, np. z alkoholanem metalu alkalicznego, np. w temperaturze pokojowej i w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, np. THF.
Związki o wzorze IX są dobrze znane z literatury lub można je wytwarzać sposobami anaaogicznymi do tych opisanych powyżej. Tak np. związki o wzorze IX, w którym r2 oznacza 0(O)OR7 lub 0(O)OCH(R8)OC(O)R9, gdzie R7, r8 i R9 mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć na drodze reakcji H-Pab-H lub jego zabezpieczonej pochodnej, ze związkiem o podanym powyżej wzorze X, np. w temperaturze otoczenia lub niższej, w obecności odpowiedniej zasady, np. NaOH i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. THF.
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H można wytworzyć na drodze reakcji H-Pab-H, lub jego zabezpieczonej pochodnej, z Boc-Cgl-Aze-OH, np. w sposób opisany powyżej w przypadku związków o wzorze VIII.
Bo^R^gl-Aze-rab-H można alternatywnie wytworzyć przez odblokowanie związku o wzorze XII
Boc7(R)Cgl-Aze-Pab7p2 XII w którym P oznacza grupę zabezpieczającą ortogonalną względem Boc, w warunkach znanych specjalistom.
Związki o wzorze III, IV, V, X, XI i XII są dostępne w handlu, znane w literaturze lub można je wytworzyć znanymi sposobami, np. opisanymi powyżej.
Związki według wynalazku można wydzielać z mieszanin reakcyjnych znanymi sposobami.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że w opisanych powyżej procesach może zaistnieć konieczność ochrony grup funkcyjnych w związkach pośrednich grupami zabezpieczającymi.
Do grup funkcyjnych, których ochrona jest pożądana, należy hydroksyl, grupa aminowa, ugrupowanie amidynowe i ugrupowanie kwasu karboksylowego. Do odpowiednich grup zabezpieczających hydroksyl należy trialkiolsilil i diar^y<^^ilil (np. t-butyiodimetylosilii, t-butylodifenylosilil lub trimetylosilil) i tetrahydropiranyl. Do odpowiednich grup zabezpieczających ugrupowanie kwasu karboksykowego należą ugrupowania estrów Ci ^-alkilowych lub estru benzylowego. Do odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową i ugrupowanie amidynowe należą t-butyloksykarbonyl lub benzoiloksykarbonyl. Amidynowe atomy azotu mogą być mono-lub dwu-zabezpieczone.
Grupy zabezpieczające można usuwać znanymi sposobami, np. opisanymi poniżej.
Zastosowanie grup zabezpieczających dokładnie opisano w publikacjach „Protective Groups in Organic Chemistry”, red. J.W.F. McOmie, Plenum Press (I973) i “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2 wyd., T.W. Greene i P.G.M. Wutz, Wiley-Intersicene (i99i).
Związki według wynalazku są użyteczne, gdyż metabolizują w organizmie, do takich form związków, które wykazują aktywność farmakologiczną. Tak więc można je stosować jako leki, a w szczególności jako proleki.
Mimo iż związki według wynalazku same jako takie nie są aktywne wobec trombiny, to metabolizują w organizmie do form potencjalnych inhibitorów trombiny, co przedstawiono przykładowo w opisanym poniżej teście.
187 468
Określenie „związki według wynalazku same jako takie nie są aktywne wobec trombiny” oznacza, że związki te charakteryzują się wartością IC50TT jak opisano poniżej w teście A, większą niż 1 μΜ.
Zatem uważa się, iż związki według wynalazku będą użyteczne w stanach, w których wymagane jest hamowanie trombiny.
Zatem związki według wynalazku można stosować zarówno w leczeniu i/lub profilaktyce zakrzepicy, jak i nadkrzepliwości w krwi i w tkankach u istot żywych, w tym u człowieka.
Wiadomo, że nadkrzepliwość może prowadzić do zakrzepicy z zatorami.
Wśród zakrzepie z zatorami można wymienić oporność na aktywowane białko C, taką jak w przypadku mutacji czynnika V (czynnik V Leiden), oraz dziedziczne lub nabyte niedobory antytrombiny ΙΠ, białka C, białka S, kofaktora Π heparyny.
Innymi stanami, które uważa się, że są związane z nadkrzepliwością i zakrzepicą, są przeciwciała przeciwfosfolipidowe w układzie krążenia (antykoagulant tocznia), homocysteinemia, wywołana heparyną trombocytopenia i zaburzenia w fibrynolizie. Tak więc związki według wynalazku można stosować w leczeniu i/lub profilaktyce tych stanów.
Związki według wynalazku można także stosować w leczeniu stanów, w których występuje niepożądany nadmiar trombiny bez objawów nadkrzepliwości, na przykład w chorobach neurodegenaracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.
Wśród konkretnych chorób, w przypadku których można stosować leczenie i/lub profilaktykę, można wymienić zakrzepicę żylną i zator tętnicy płucnej, zakrzepicę tętniczą np. zawał serca, niestabilną dusznicę bolesną udar spowodowany zakrzepicą i zakrzepicę tętnic obwodowych, oraz zator układowy, zazwyczaj z przedsionka podczas migotania przedsionków lub z lewej komory po pełnościennym zawale serca.
Ponadto spodziewa się, że związki według wynalazku mogą być użyteczne w profilaktyce reokluzji, tj. zakrzepu, po trombolizie oraz po operacjach metodą przezskómej plastyki naczyniowej (PTA) i przepływu omijającego wieńcowego, w zapobieganiu odnowienia zakrzepicy po mikrooperacji oraz operacji naczyniowej.
Dalsze zastosowania obejmują leczenie i/lub profilaktykę uogólnionego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego wywołanego przez bakterie, wielokrotne urazy, niedotlenienie lub jakikolwiek inny mechanizm, leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku, gdy krew kontaktuje się z powierzchniami obcymi w organizmie, takimi jak przeszczep naczyniowy, rurka umieszczana w naczyniu dla utrzymania jego drożności, cewnik naczyniowy, mechaniczne i biologiczne protezy zastawek lub jakiekolwiek inne przyrządy medyczne; oraz leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku, gdy krew kontaktuje się z przyrządami medycznymi poza organizmem, tak jak podczas operacji sercowo-naczyniowych z użyciem aparatu płuco-serce lub podczas hemodializ.
Wiadomo, iż trombina, poza działaniem wywieranym na procesy koagulacji, aktywuje wiele komórek, takich jak neutrofile, fibroblasty, komórki śródbłonka oraz komórki mięśni gładkich. Z tego względu związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu i/lub profilaktyce samoistnego zespołu zaburzeń oddechowych lub zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, zwłóknienia płuca po radio- lub chemioterapii, wstrząsu septycznego, posocznicy, odpowiedzi zapalnych, obejmujących, lecz nie wyłącznie, obrzęk, ostre lub przewlekłe miażdżyce tętnic, takie jak choroba wieńcowa, choroba tętnic mózgowych, choroba tętnic obwodowych, uszkodzenia reperfuzyjnego oraz nawrotu zwężenia po przezskómej plastyce naczyniowej (PTA).
Związki według wynalazku hamujące trypsynę i/lub trombinę mogą być także użyteczne w leczeniu zapalenia trzustki.
Związki według wynalazku można podawać w celu leczenia stanów, w których wymagane jest hamowanie trombiny. Sposób ten polega na tym, że osobie cierpiącej lub podatnej na takie stany podaje się terapeutycznie skuteczną dawkę związku o wzorze I, zdefiniowanego powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki według wynalazku będą zazwyczaj podawane doustnie, dopoliczkowo, doodbytniczo, przezskómie, donosowo, dotchawiczo, dooskrzelowo lub jakąkolwiek inną drogą
187 468 pozajelitową lub przez inhalacje, w formie preparatów farmaceutycznych zawierających prolek w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej, soli addycyjnej z kwasem organicznym lub nieorganicznym, w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawkowania. Związki mogą być podawane w dawkach zmieniających się zależnie od leczonego zaburzenia i pacjenta oraz zależnie od drogi podawania.
Związki według wynalazku można także łączyć i/lub podawać razem z jakimkolwiek innym środkiem antytrombotycznym wykazującym inny mechanizm działania, takim jak czynniki przeciwpłytkowe kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna, klopidogrel, inhibitory receptora i/lub syntetazy tromboksanu, antagoniści receptora fibrynogenu, związki naśladujące prostacykliny, inhibitory fosfodiesterazy i antagoniści receptora ADP (P2T).
Ponadto związki według wynalazku można także łączyć i/lub podawać razem ze związkami rozpuszczającymi skrzepłinę, takimi jak tkankowy aktywator plazminogenu (naturalny lub rekombinowany), streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, niewyizolowany kompleks streptokinazy aktywatora plazminogenu (ASPAC), zwierzęce aktywatory plazminogenu z gruczołów ślinowych, itp., w leczeniu chorób zakrzepowych, a w szczególności zawału serca.
Odpowiednie dzienne dawki związku według wynalazku w leczeniu ludzi wahają się od 0,001 do 100 mg/kg masy ciała w podawaniu doustnym i od 0,001 do 50 mg/kg masy ciała w podawaniu pozajelitowym.
Zaletą związków według wynalazku są ulepszone właściwości farmakokinetyczne, takie jak te opisane powyżej, zarówno po podaniu doustnym i pozajelitowym, w porównaniu ze związkami o wzorze:
RaO(O)C-CH2(/?)Cgl-Aze-Pab-H w którym Ra ma wyżej podane znaczenie, a w szczególności ze związkiem, w którym Ra oznacza atom wodoru.
Związki według wynalazku są nieaktywne wobec trombiny, trypsyny i innych proteaz serynowych. Związki te pozostają nieaktywne w przewodzie żołądkowo-j elito wym, tak że można uniknąć potencjalnych komplikacji, występujących przy doustnym podawaniu antykoagulantów aktywnych samych w sobie, takich jak krwotoki i niestrawność wynikająca z hamowania trypsyny.
Ponadto stosując związki według wynalazku można uniknąć miejscowych krwotoków związanych lub będących następstwem podania pozajelitowego aktywnego inhibitora trombiny.
Ponadto zaletą związków według wynalazku jest to, iż mogą one być bardziej skuteczne, mniej toksyczne, dłużej aktywne, wykazywać szerszy zakres aktywności, powodować mniej efektów ubocznych, wchłaniać się łatwiej oraz mogą mieć inne użyteczne właściwości farmaceutyczne w porównaniu ze związkami znanymi.
Test A
Oznaczenie trombinowego czasu krzepnięcia (TT)
Inkubowano 100 μΐ ludzkiej trombiny (T 6769, Sigma Chem. Co, końcowe stężenie 1,4 jednostki NIH/ml) w roztworze buforowanym, pH 7,4 oraz 100 μΐ roztworu hamującego przez 1 minutę. Dodano 100 μΐ uśrednionego normalnego, ludzkiego osocza z dodatkiem cytrynianu i zmierzono czas krzepnięcia w urządzeniu automatycznym (KC 10, Amelung).
Sporządzono wykres czasu krzepnięcia w sekundach w funkcji stężenia inhibitora, po czym wyznaczono przez interpolację IC50TT.
IC50TT stanowi takie stężenie inhibitora, które powoduje podwojenie czasu krzepnięcia ludzkiego osocza.
Test B
Oznaczenie czasu trombinowego w osoczu ex vivo
Przebadano hamowanie trombiny po doustnym lub pozajelitowym podaniu związków według wynalazku u przytomnych szczurów, którym, na jeden lub dwa dni przed doświadczeniem, założono cewnik do zbierania próbek krwi z tętnicy szyjnej. W dniu doświadczenia podano związek rozpuszczony w mieszaninie etanol:Solutol™:woda (5:5:90) oraz pobierano w ustalonych odstępach czasu próbki krwi do plastikowych probówek zawierających 1 część roztworu cytrynianu sodu (0,13 mola/1) i 9 części krwi. Próbki odwirowano i uzyskano osocze
1Ζ4 468 zubożone w płytki. Osocze to użyto do określenia czasu trombinowego w opisany poniżej sposób.
Rozpuszczono 100 pl szczurzego osocza z dodatkiem cytrynianu w 100 μΐ 0,9% fizjologicznego roztworu soli i zapoczątkowano koagulację osocza przez dodanie 100 pl ludzkiej trombiny (T 6769, Sigma Chem.Co, USA) w roztworze buforowanym, pH 7,4. Czas krzepnięcia zmierzono w urządzeniu automatycznym (KC 10, Amelumg, Niemcy).
Stężenia aktywnego inhibitora trombiny HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H (patrz międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 94/29336) w osoczu szczura określono za pomocą krzywych standardowych zależności czasu trombinowego w uśrednionym osoczu szczura z dodatkiem cytrynianu od znanych stężeń wymienionego powyżej aktywnego inhibitora rozpuszczonego w fizjologicznym roztworze soli.
Na podstawie oszacowanych stężeń aktywnego inhibitora trombiny HO(O)CCH2(2)Cgl-Aze-Pab-H (zakładając iż przedłużenie czasu trombinowego jest spowodowane wymienionym powyżej związkiem) u szczura, obliczono obszar pod krzywą po podaniu doustnym i/lub pozajelitowym proleku (AUCpd) używając reguły órapezoidaleej i ekstrapolacji wyników do nieskończoności.
Dostępność biologiczną aktywnego inhibitora trombiny HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H po doustnym lub pozajelitowym podaniu proleku wyliczano w następujący sposób:
[(POLE POD KRZYWĄ pd/dawka)/(POLE POD KRZYWĄ aktywne, dożylnie/dawkę)^ 100 gdzie POLE POD KRZYWĄ aktywne, dożylnie oznacza pole pod krzywą uzyskane po dożylnym podaniu HO(O)C-CH2(2)Cgl-Aee-Pab-H przytomnym szczurom, jak opisano powyżej.
Test C
Oznaczenie czasu trombinowego w moczu ex vivo
Określono ilość aktywnego inhibitora trombiny HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H wydalonego z moczem po doustnym lub pozajelitowym podaniu związków według wynalazku, rozpuszczonych w mieszaninie etanol:Solutol™:woda(5:5:90), przez oznaczenie czasu trombinowego w moczu ex vivo (zakładając iż przedłużenie czasu trombinowego jest spowodowane wymienionym powyżej związkiem).
Przytomne szczury umieszczono w klatkach do badań metabolicznych, w których możliwe jest osobne zbieranie moczu i kału, na 24 godziny po doustnym podaniu związków według wynalazku. Oznaczono w zebranym moczu czas trt^^bi^t^^wy w opisany poniżej sposób.
Uśrednione normalne ludzkie osocze z dodatkiem cytrynianu (100 ul) inkubowano przez minutę z moczem szczura, stężonym lub rozcieńczonym fizjologicznym roztworem soli. Następnie eainiciowano koagulację osocza przez dodanie ludzkiej trombiny (T 6769, Sigma Chem. Company) w roztworze buforowanym (pH 7,4; 100 pl). Zmierzono czas krzepnięcia w urządzeniu automatycznym (KC 10, Amelung).
Oszacowano stężenia aktywnego inhibitora trombiny HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H w moczu szczura używając krzywych standardowych zależności czasu trombinowego w uśrednionym normalnym osoczu człowieka z dodatkiem cytrynianu od znanych stężeń wymienionego powyżej aktywnego inhibitora rozpuszczonego w stężonym moczu szczura (lub po rozcieńczeniu fizjologicznymi roztworami soli). Obliczenie ilości aktywnego inhibitora wydalonego z moczem (ILOSĆpd) możliwe było poprzez przemnożenie całkowitej ilości moczu szczurzego w okresie 24 godzin przez oszacowane średnie stężenie wymienionego powyżej inhibitora w moczu.
Dostępność biologiczną aktywnego inhibitora trombiny HO(O)C-CH2(2)Cgl-Aee-Pαb-H po doustnym lub pozajelitowym podaniu proleku wyliczano w następujący sposób:
[(ILOŚĆpd/dawka)/(ILOŚĆ aktywna, iv/dawka)x100 gdzie ILOŚĆ aktywna, iv oznacza ilość wydaloną z moczem po dożylnym podaniu HO(O)C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H przytomnym szczurom, jak opisano powyżej.
I87 468
2i
Test D
Oznaczenie HO(O)C-CH2(Λ)Cgl-Aze-Pab7H w moczu metodą LCMS
Zmierzono ilość aktywnego inhibitora trombiny HO(O)C7CH2(R)Cgl7Aze-^Pab-H wydalonego z moczem po doustnym lub pozajelitowym podaniu związków według wynalazku, rozcieńczonych w mieszaninie etanol:Solutol™:woda(5:5:90) metodą analizy LCMS, jak opisano poniżej.
Badania na zwierzętach przeprowadzono tak jak opisano powyżej w sposobie C.
Zbierano próbki moczu i przechowywano je w -20^ do czasu analizy.
Próbki moczu przebadano na obecność HO(O)07CH2(R)Cgl7Aze-^Pab-H w następujący sposób:
Rozmrożone próbki moczu zmieszano i, jeżeli było to potrzebne, odwirowywano w wirówce. Probówki do ekstrakcji w fazie stałej (Analytichem Bond Elut. No. I2I0-2059) aktywowano 1,0 ml metanolu i kondycjonowano z 1,0 ml mieszaniny acetonitryl:woda (50:50), a następnie z i,0 ml 0,i% kwasu mrówkowego. Do każdej ekstrakcyjnej probówki dodano 50 pl wzorca wewnętrznego (20 pmol/l). Dla wzorców moczu dodano 50 pl wzorcowego roztworu. Do każdej probówki dodano po 200 pl próbki lub, w przypadku wzorców moczu, czystego moczu, a następnie przeciągnięto pod wpływem siły ciężkości lub łagodnej próżni. Pozostały mocz wypłukano i,0 ml octanu amonu (2 mmole/l), przed wymywaniem i,0 ml mieszaniny acetonitryl:octan amonu (2 mmole/l) (35:65). Zebrany eluat przeniesiono do fiolek automatu do próbek. 30 pl ekstraktu wstrzyknięto na kolumnę LC (Hypersil BDS-CI8; 3 pm; 75 mm x 4,0 mm średnicy wewnętrznej; Hewlett-Packard nr 79926 03-354) i przemywano buforem z octanu amonu (i,3 mmola/l) zawierającym 40% acetonitrylu i 0,i% kwasu mrówkowego przy przepływie 0,75 ml/min. Wypływająca ciecz była rozdzielana, tak że 30 pl/min wchodziło do źródła elektrorozpylanych jonów spektrometru masowego P-E Sciex API73. Zarówno HO(O)C7CH2(R)Cg<7Aze^Pab-H jak i HO(O)C-CH2R)Cgl-Pro-Pab-H wykazują czasy retencji około i,5 minuty. Ich jony cząsteczkowe ((M+H) monitorowano odpowiednio przy m/z 430,2 i 444,2, przy rozdzielczości masy jednostkowej. Wzorce moczu na dwóch poziomach, jeden będący granicą oznaczenia ilościowego, użyto do kalibracji na podstawie stosunku pola pod pikiem HO(0)C7CH2(Λ)Ogl-Aze7Pab-H do pola wzorca wewnętrznego. Linearność metody sprawdzono w zakresie 0,050-20 pmoli/l. Współczynnik zmienności wynosił I-2% przy i-20 pmoli/l i 7% przy 0,50 pmola/l. Granica oznaczenia ilościowego wynosiła 0,050 pmola/l.
Obliczenie stężenia aktywnego inhibitora wydalonego z moczem (ILOŚĆpd) możliwe było poprzez pomnożenie całkowitej ilości moczu szczurzego w okresie 24 godzin przez wyznaczone stężenie HO(O)C-CH2(.R)Cg<7Aze7Pab-H w moczu. Następnie obliczono dostępność biologiczną aktywnego inhibitora trombiny, jak opisano powyżej w sposobie C.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Stosowane w przykładach skróty mają następujące znaczenia:
Ac = acetyl
Aze =kwas S-azetydyno^-karboksylowy
Boc = t-butyloksykarbonyl (BOC)2O = węglan di-t-butylu
Bn = benzyl
Bu = butyl
Cgl = cykloheksyloglicyna
Ch = cykloheksyl
DCC = dicykloheksylokarbodiimid
DMAP= NN-dimetyloaminopirydyna
EDC = chlorowodorek HS-dimetyloaminopropylojd-etylokarbodiimidu
Et = etyl
EtOH = etanol
EtOAc= octan etylu
HCl = kwas chlorowodorowy
H-Pab-H= i -amidynoA-aminometylobenzen
187 468
H-Pab-Z = 4-aminometylo-1-(N-benzyloksykarbonyloamidyno)benzen
HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa
K2CO3 = bezwodny węglan potasu
Me = metyl
Men = (1R,2S,5R)-mentyl
Pab-OH = 4-aminometylo-benzamidoksym(4-aminometylo-1 -(aminohydroksyiminometylo)benzen
Piwaloil = 2,2-dimetyloacetyl
Pr = propyl
Prl = N-pirolidynyl
RPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa z odwróceniem faz
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
Z = benzyloksykarbonyl
Przedrostki n, s, i oraz t mają zwykłe znaczenie: normalny, izo, sec i tert. Przedrostki w widmach NMR: s, d, t, q oraz b oznaczają odpowiednio singlet, dublet, triplet, kwartet i szeroki. O ile inaczej nie podano stereochemia amino kwasów jest z założenia (S).
Ogólne procedury doświadczalne
Widma masowe rejestrowano w potrójnym kwadrupolowym spektrometrze Finnigan MAT TSQ 700 wyposażonym w przystawkę do elektrorozpylania.
Pomiary *H NMR i i?C NMR wykonywano w spektrometrach BRUKER ACP 300 i Varian UNITY plus 400 i 500, pracujących przy częstotliwościach 'H 300,13, 399,96 i 499,82 MHz, oraz przy częstotliwościach '3C 75,46, 100,58 i 125,69 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w jednostkach δ.
Wytwarzanie materiałów wyjściowych
Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab x HCl, H-(R)Aze-Pab-Z, H-(R)Aze-Pab-Z x HCl, Bn-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z, Boc-(R)Cgl-Aze-OH i Pab-Z x HCl wytwarzano sposobem opisanym w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/29336.
Przykład 1
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Do roztworu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,1 g; 13 mmoli) w THF (125 ml) i 2M NaOH (70 ml; 140 mmoli) w 0°C wkroplono chloromrówczan allilu (1,7 g; 14 mmoli). Po mieszaniu w 0°C przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną zatężono, dodano wody (100 ml) i uzyskaną fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3x100 ml). Połączone fazy organiczne zatężono, w wyniku czego otrzymano 6,4 g surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtOAc:THF:Et3N (68:29:3) jako eluent. Po zatężeniu uzyskano 5,8 g (81%) powyższego związku w postaci białej substancji stałej.
’H NMR (500 MHz, CDO3): δ 8,19 (bt, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 6,02-5,92 (m, 1H), 5,32 (d, J=17 Hz, 1H), 5,18 (d, J=10 Hz, 1H), 5,06 (d, J=7 Hz, 1H), 4,82 (bs, 1H), 4,61 (d, J=6 Hz, 2H), 4,58-4,48 (m, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 2,60-0,90 (m, 24H).
nC NMR (125 MHz, CDCh) sygnały kabonylowe i amidynowe: δ 172,70, 170,74, 168,02, 164,4)4, 1 55,98.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA
Do roztworu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 (2,03 g; 3,65 mmola; z etapu (i) powyżej) w chlorku metylenu (15 ml) w 0°C dodano TFA (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, a następnie zatężono, w wyniku czego otrzymano 2,8 g powyższego związku w postaci białej substancji stałej.
’H NMR (500 MHz, MeOH (d4)): δ 7,80 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,91-4,80 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,38 (bq, J=8 Hz, 1H), 3,71 (d, J=7 Hz, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,9-1,0 (m, 11H).
(iii) HtO(XX:U2-(R)Cgd-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
187 468
Mieszaninę H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (649 mg; 0,95 mmola; z etapu (ii) powyżej), K4CO3 (656 mg, 4,8 mmola), wody (0,1 ml) i THF (10 ml) mieszano w 40°C przez 2 godziny, po czym dodano bromooctanu etylu (190 mg; 1,14 mmola) w THF (1 ml). Po mieszaniu w 40°C przez 4 godziny i w temperaturze otoczenia przez 14 godzin mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtOAc:THF:Et3N (68:29:3) jako eluent, w wyniku czego otrzymano 244 mg (47%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,46 (bt, IH), 7,81 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,08-5,94 (m, IH), 5,35 (d, J = 18 Hz, IH) 5,23 (d, J = 11Hz, IH), 4,93 (dd, J=6 i 9 Hz, IH), 4,66 (d, 2H), 4,62-4,38 (część AB widma ΑΒΧ), 4,16-4,04) (m, 4H), 3,20 (d, 2H), 2,86 (d, IH), 2,64-2,45 (m, 2H), 2,0-1,0 (m 17H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 175,33, 172,24, 170,72, 168,19,164,35.
Przykład 2 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (503 mg; 0,74 mmola; patrz przykład 1 (ii) powyżej) i bromooctanu n-propylu (160 mg, 0,88 mmola), w wyniku czego otrzymano 277 mg (68%) produktu w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,48 (bt, IH), 7,83 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,76 (szeroki, IH), 6,02 (m, IH), 5,37 (dd, IH), 5,24 (dd, IH), 4,94 (t, IH), 4,67 (dd, 2H), 4,49 (część AB widma ΑΒΧ, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,24 (układ AB, 2H), 2,87 (d, IH), 2,52 (m, 2H), 1,99 (bd, 2H), 1,80-1,50 (m, 7H), 1,61 (q, 2H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,00 (qd, 2H), 0,90 (t, 3H).
I3C-NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 175,4,172,3, 170,7,
167,9,164,5.
Przykład 3 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie l(iii) z H(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (285 mg; 0,42 mmola; patrz przykład l(ii) powyżej) i bromooctanu t-butylu (96 mg; 0,50 mmola), w wyniku czego otrzymano 93 mg (39%) produktu w postaci białej substancji stałej.
'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,50 (bt, IH), 7,81 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 6,07-5,97 (m, IH), 5,36 (d, J=16 Hz, IH), 5,22 (d, J=10 Hz, IH), 4,93 (dd, J=9 i 6 Hz, IH), 4,76 (d, J=6 Hz, 2H), 4,57-4,46 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,19-3,08 (widmo AB, Jab=20 Hz, 2H), 2,86 (d, J=8 Hz IH), 2,72-2,53 (m, 2H), 2,0-0,9 (m, 23H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 175,28, 171,53, 170,76, 167,81,164,1.
Przykład 4
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie l(i) z Boc(R)Cgl-Aze-Pab-H (600 mg; 1,3 mmola) i chloromrówczanu etylu (150 mg; 1,4 mmola), w wyniku czego otrzymano 240 mg (34%) produktu w postaci białej substancji stałej.
’H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 9,37 (bs, IH), 8,16 (bs, IH), 7,72 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,17 (d, IH), 4,73 (t, IH), 4,47 (dd, IH), 4,27 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,66 (t, IH), 2,48 (m, IH), 2 37 (m, IH), 1,4-1,8 (m, 7H), 1,22 (s, 9H), 1,3-0,8 (m, 7H).
r3C-NMR (75 MHz, CDCI3) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 172,6, 170,7, 167,9,
164,8, 156,0 (ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2HC1
Do roztworu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (240 mg; 0,44 mmola; z etapu (i) powyżej) w EtOAc (20 ml) dodano chlorowodoru w 0°C w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym zatężono, w wyniku czego otrzymano 225 mg (100%) produktu w postaci białej substancji stałej.
i87 468 1H-NMR (300 MHz, D2O) : δ 7,85 (d, 2H), 7,6i (d, 2H), 4,98 (dd, iH), 4,60 (s, iH), 4,44 (p, 55H, 3,90 2d, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,^77 (m, liH, 2,0-1,65 (m, 99-Γ), h39 (tt 3H), ΙΛ-Ι,Ι (m, 7H), 0,98 (m, iH).
13C-NMR (75 MHz, D2O) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ i72,7, i69,4, i66,8, ‘54,3.
(iii) KtOOCCH2-tR)Cg]-Aze-Pab-CΌOEt
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie i (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt x 2 HCl (‘60 mg; I5 0,3i mmola; z etapu (ii) powyżej) i bromooctanu etylu (52,5 mg; 0,3i mmola). Wydajność i00 mg (6i%) w postaci jasno żółtego proszku.
‘H-NMR (300 MHz, CDCh) : δ 8,48 (bt, iH), 7,8i (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 4,5i (część AB widma ABX, 2H), 4,2i (q, 2H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,2i (widmo AB, 2H), 2,86 (d, iH), 2,68 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), li96 (bd, 2H), (m, 12H), 1,35 (t, 3H), 1,^72 (t, 6H), i,30-0,95 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ i75,5, i72,2, i70,7, i67,6, i64,9.
Przykład 5
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab~COO-nPr (i) Boc-(R)Cg]-Aze-Pab-COO-nPr
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie i (i) powyżej stosując Boc-(R)Cg]-Aze-Pab-H(6,0 g; i3 mmoli) i chloromrówczan n-propylu (i,57 ml; 14 mmoli).
Wydajność 5,4 g (76%).
‘H-NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,25 (bt, iH), 7,82 (d, 2H), 7,3i (d, 2H), 5,09 (bd, iH), 4,87 ((^¢^, liH) 4,58 (dd, UH 4,39 ,dd, 2IH 4,14 (q, 1ΗΧ 4,^i0 (h 2Η\ 3019 (h 1Η)} 2,54 (dm, 2H), 2 2i (s, iH), i,87-i,55 (m, 8H), i,33 (s, 9H), i,45-i,0 (m, 4H), 0,99 (t, 3H).
‘3C-NMR (i00 MHz, CDCh) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ i72,7, i70,6, i67,8, i65,0, ‘55,9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie i(ii) stosując 2,i g (3,7 mmola) Boc-(R)Cgi-Aze-Pab-COO-nPr (z etapu (i) powyżej). Wydajność: 3,7 g.
Ή-NMR (400 MHz, MeOH-cO: δ 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, iH), 4,86 (dd, iH), 4,56 (część AB widma ABX, 2H), 4,33 (m, 4H), 3,72 (d, iH), 3,30 (m, iH), 2,68 (m, iH), 2,28 (m, iH), i,9-i,7 (m, 9H), 1,4-1,1 (m, 6H), i,02 (t, 3H).
13C-NMR (i00 MHz, MeOH-dt) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ i72,7, i69,3, ‘68,0, i6i,4.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie i(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (472 mg; 0,69 mmola; z etapu (ii) powyżej) i bromooctanu etylu (i38 mg; 0,83 mmola), w wyniku czego otrzymano 0,22 mg (58%) produktu w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,46 (bt, iH), 7,82 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,92 (dd, iH), 4,49 (część AB widma ΑΒΧ, 2ΗΧ 4,10 (m, 66H 3,23 ((wić^o AB, 2ΗΧ 2,80 (dm, 2H)) li98 (bd, 2H), i,74 (q, 2H), i,63 (dd, 2H), i,52 (m, iH), i,2i (t, 3H), i,20-i,i0 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
13C-NMR (i00 MHz, CDCh) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ ‘75,3, ‘72,2, ‘70,7, i67,6, 164,8.
Przykład 6
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie i (iii) powyżej z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (365 mg; 0,53 mmola; patrz przykład 5 (ii) powyżej) i bromooctanu metylu (98 mg; 0,64 mmola), w wyniku czego otrzymano ii4 mg (4i%) produktu w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR (500 MHz, CDCh): δ 8,44 (bt, iH), 7,82 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,04 (szeroki, iH), 4,92 (dd, iH), 4,49 (część AB widma ABX), 4,i2 (m, 2H), 4,i0 (t, 2H), 3,63 (s, 3H),
187 468
3,24 (s, 2H), 2,87 (d, IH), 2,65 (m, IH), 2,52 (m, IH), 2,01 (szeroki, IH), 1,96 (bd, 2H), 1,75 (q, 4H), 1,63 (bdd, IH), 1,53 (m, IH), 1,3-1,1 (m, 5H), 0,99 (t, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCb) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 175,3, 172,5, 170,7,
167,7, 165,0.
Przykład 7
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe (i) Boc-(R)Cgł-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 (i) powyżej stosując Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,0 g; 13 mmoli) i chloromrówczan 2-metoksyetylu (1,94 g; 14 mmoli). Wydajność: 3,9 g (52%).
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,24 (bt, IH), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,08 (bd, IH), 4,87 (dd, IH), 4,58 (dd, IH), 4,39 (dd, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,15 (m, IH), 3,79 (bt, IH), 3,68 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,20 (szeroki, IH), 1,9-1,55 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,30,95 (m, 6H).
I3C-NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 172,7, 170,7, 167,8,
164.6, 155,9.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 (ii) powyżej stosując 1,71 g Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOGH2CH2OMe (z etapu (i) powyżej). Wydajność: 1,89 g 688%).
'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,77 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,85 (dd, IH), 4,56 (d, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,37 (m, IH), 4,28 (m, IH), 3,70 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,68 (m, IH), 2,28 (m, IH), 1,9-1,7 (m, 7H), 1,4-1,1 (m, 6H).
13C-NMR (100 MHz, MeOH-d© sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 172,7, 169,3, 168,0, 154,6.
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 (iii) powyżej z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA (487 mg; 0,69 mmola; z etapu (ii) powyżej) i bromooctanu etylu (138 mg; 0,83 mmola), w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując THF:chlorek metylenu (3:1) jako eluent. Wydajność wyniosła 0,13 mg (34%) produktu w postaci białej substancji stałej.
'H-NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,46 (bt, IH), 7,83 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,21 (szeroki, IH), 4,92 (dd, IH), 4,49 (część AB widma ΑΒΧ, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,07 (q, 2H), 3,68 (t, IH), 3,40 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,62 (m, IH), 2,52 (m, IH), 2,07 (szeroki, IH), 1,97 (bd, IH), 1,8-1,5 (m, 5H), 1,3-1,1 (m, 6H), 1,05-0,95 (m, 2H).
I3C-NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 175,3, 172,2, 170,7,
167.8.164.6.
Przykład 8
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie l(iii) powyżej z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH2OMe x 2TFA (490 mg; 0,7 mmola; patrz przykład 7(ii) powyżej) i bromooctanu metylu (128 mg; 0,84 mmola), w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując THF:chlorek metylenu (3:1) jako eluent. Wydajność wyniosła 155 mg (41%) produktu w postaci białej substancji stałej.
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,44 (t, IH), 7,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,92 (dd, IH), 4,49 (część AB widma ΑΒΧ, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,87 (d, IH), 2,62 (m, IH), 2,52 (m, IH), 1,96 (bd, IH), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,3-1,1 (m, 5H), 1,00 (q, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały karbonylowe i amidynowe: δ 175,2, 172,6, 170,7,
167,8, 164,5.
Przykład 9
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
187 468 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1(i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,01 g; 2,1 mmola) i chloromrówczanu n-butylu (0,32 g; 2,4 mmola). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono i wyekstrahowano trzema porcjami chlorku metylenu.
Połączone fazy organiczne przemyto następnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,0 g (83%) powyższego związku w postaci białej substancji stałej.
'H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,81-9,31 (bs, 1H), 8,36-8,20 (m, 1H), 7,35 (d, 2H),
7,84 (d, 2H), 6,78-6,43 (bs, 1H), 5,05-4,82 (m, 2H), 4,69-4,15 (m, 3H), 4,15-4,08 (m, 3H), 3,86-3,70 (m, 1H), 2,68-2,42 (m, 2H), 1,92-0,88 (m, 25H).
13C-nMr (125 MHz, CDCla) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 172,5, 170,7, 167,9,
164.9, 156,0.
FAB-MS: (m+1) = 572 (m/z).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu x 2HCl
Powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu (2,5 g; 4,4 mmola; z etapu (i) powyżej), w wyniku czego otrzymano 2,4 g (100%) produktu w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 7,78-7,60 (m, 2H), 4,66-4,49 (m, 2H), 0,98 (t, 2H), 4,49-4,35 (m, 3H), 4,35-4,22 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 1,92-1,67 (m, 8H), 1,56-1,07 (m, 8H). Sygnałjednego z protonów jest częściowo przysłonięty sygnałem CD3OH.
,3C-NMR (100 MHz, MeOH-<dj) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 172,7, 169,3,
167.9, 154,7.
MS: (m+1) = 472 (m/z).
(iii) EtOOCCH2(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Ccl--Ae-PaabCOO-nBu x 2HC1 (400 mg; 0,77 nmnolaa i bromoocttan ettlu ( 147mg; 0,88 mmola). Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując chlorek metylenu i EtOH z gradientem 0,1% do 12,8% jako eluent, w wyniku czego otrzymano 290 mg (70%) produktu w postaci białej substancji stałej.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,70-9,36 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,07-6,73 (bs, 1H), 4,97-4,87 (dd, 1H), 4,62-4,35 (m, 2H), 4,20-3,98 (m, 6H), 3,27-3,12 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,70-2,40 (m, 2H), 2,03-0,85 (m, 22H).
i3C-NMR (75 MHz, CDCh) sygnały amidyncwe i karbonylowe: δ 175,3, 172,3, 170,8,
167,9, 165,0.
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z).
Przykład 10
PrląO^C^C^OO CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) arlC(O)CH2CH2CH2OH
Mieszaninę γ-butyrolaktonu (4,0 g; 46,5 mmola) i pirolidyny (6,6 g; 92,8 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 14,5 g (100%) produktu w postaci żółtego oleju.
‘H-NMR (300 MHz, MeOH-<d0: δ 3,58 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,06-1,75 (m, 6 H).
(ii) PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2Br
Do mieszaniny PrlC^C^C^C^OH (7,2 g; 45,8 mmola; z etapu (i) powyżej) i DMAP (5,6 g; 45,8 mmola) w chlorku metylenu w 0°C wtopiono bromek bromoacetylu (4,0 ml;
45,8 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny dodano kolejną porcję bromku bromoacetylu (1,0 ml, 11,4 mmola) i DMAP (1,4 g, 11,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Dodano wody i prz-prowadzonc 3 razy ekstrakcję chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono Na2SO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano 10,3 g (81%) produktu w postaci żółtego oleju.
I87 468 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,i5 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,40-3,3i (m, 4H), 2,30 (t, 2H), i,98-i,83 (m, 4H), i,8i-i,73 (m, 2H).
(iii) Prl0(O)CH20H2CH2OOCCH27(R)0gl-Aze7Pab(Z)
Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie i (iii) z H-(RjCgl-Az^e^-^Pa^b-Z (6 g; i0,4 mmola) i PrlC(O)CH20H2CH2OOO0H2Br (3,5 g; i2,4 mmola; z etapu (ii) powyżej). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując heptan:EtOAc:izopropanol (i:2:2) jako eluent, w wyniku czego otrzymano 4,2 g produktu, który następnie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując 44% acetonitryl w 0,iM NHtOAc jako eluent, w wyniku czego otrzymano 2,64 g (36%) produktu w postaci białej substancji stałej.
‘H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,80-9,22 (bs, IH), 8,36 (t, IH), 7,96-7,58 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,95-4,88 (dd, iH), 4,72-4,29 (m, 2H), 4,I5-4,04 (m, 2H), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,28-3,I7 (m, 2H), 2,85 (d, iH), 2,67-2,48 (m, iH), 2,23 (t, 2H), 2,I4-0,93 (m, I8H).
^C-NMR (I25 MHz, cdC13) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ i75,3, i72,4, i70,9, i70,4, 16882,164,6FAB-MS: (m+i) = 703 (m/z).
Przykład ii
ChNHC(O)0H2OOC0H2-(R)0gl-Aze-Pab7Z (i) CbNHC(O)CH2OH
Mieszaninę cykloheksyloaminy (9,9 g; 99,8 mmola) i 2,57dlokso-1,4-dloksanu (3,0 g,
25,9 mmola) mieszano w i00°C przez 2,5 godziny. Produkt zatężono, w wyniku czego otrzymano 8,1 g (100%) produktu w postaci brunatnej substancji stałej.
*H-NMR (500 MHz, MeOH-d»): δ 3,92 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, IH), i,90-i,58 (m, 5H), i,43-i,07 (m, 5H). Sygnał dwóch protonów jest przesłonięty sygnałem CD3OH.
13c-nMr (I25 MHz, MeOH-d) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ i74,0, 62,5,
33,7, 26,5, 26,i, 26,0. Sygnał jednego z węgli jest pr^^i^^l^o^i^t;y sygnałem CD3OH.
(ii) 0hNH0(O)0H2OOCCH2Br
Do mieszaniny CbNHC(O)CH2OH (8,0 g; 50,9 mmola; z etapu (i) powyżej) i DMAP (6,2 g; 50,9 mmola) w chlorku metylenu (80 ml) w 0°C wkroplono bromek bromoacetylu (4,0 ml;
45,8 imnolaa. Po mieszćmiu w pokojowej przez E5 godziny dodtmo kolejne porcje bromku bromoacetylu (i,0 ml, ii,4 mmola) i DMAP (i,4 g, ii,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez i,5 godziny. Dodano wody i fazę wodną wyekstrahowano 3 porcjami chlorku metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono Na2SOą i zatężono, w wyniku czego otrzymano i0,3 g (73%) produktu w postaci brunatnej substancji stałej.
*H NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,12-8,00 (bs, IH), 4,62 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, iH), i,95-i,86 (m, 2H), i,75-i,65 (m, 2H), i^-i^ (m, IH), i,43-i,29 (m, 2H), i,241,10 (m, 3H).
(iii) ChNH0(O)0H2OOC0H2-(R)Cgl-Aee-Pab7Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) wychoddząz 114-()6^-^4^2 (6 gg 10,4 nrnioki) i C0NHC(O)CH2OO0:OH2Br r3,5gg i2,4 mm da; z eetpp .iii p^jy^C^ejj. Surrow proclukt odcyczec;eno meet^^d cCozmoatorzfli rrztowej stosując 0eptan:EtOAc:izdpropanol (5:2:2) jako eluent, po czym zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując 50% acetonitryl w 0,i M NHtOAc jako eluent. Po zatężeniu i suszeniu sublimacyjnym uzyskano 2,6 g (36%) produktu w postaci białej substancji stałej.
*H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 9,78-9,25 (bs, IH), 7,90 (t, IH), 7,78 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38-7,24 (m, 5H), 6,66 (t, iH), 5,20 (s, 2H), 4,90-4,83 (dd, IH), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,I8-3,93 (m, 4H), 3,73-3,62 (m, iH), (d, iH), 3,23, 3,44 (AB, 2H), 2,87, 2,65-2,08 (m, 3H), i,98-0,93 (m, 22H).
13C-NMR (i25 MHz, CDCh) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ i75,i, i7i,7, i70,7, i68,8, H6,l i li^^,,^.
FAB-MS: (m+i) = 703 (m/z).
187 468
Przykład 12 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (i) (nPr)2NC(O)CH2OH
Mieszaninę 2,5-diokso-1,4-dioksanu (2,02 g; 17,4 mmola) i di-n-propyloaminy (5 ml;
36,5 mmola) ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę i w 90°C przez 66 godzin. Dodano toluen, który następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z nadmiarem di-n-propyloaminy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując 10% metanol w chlorku metylenu jako eluent, w wyniku czego otrzymano 4,18 g (66%) żądanego związku.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,1 (d, 2H), 3,65 (t, IH), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 4H), 0,8-0,95 (m, 6H).
(ii) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Br
Mieszaninę (nPr)2NC(O)CH2OH (0,743 g; 4,7 mmola; z etapu (i) powyżej), DCC (0,951 g, 4,6 mmola) i kwasu bromooctowego (0,704 g; 5,1 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Wytrącony osad odsączono i rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku destylacji pozostałości w wyparce rotacyjnej uzyskano 0,66 g (50%) żądanego związku.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 4H), 0,8-1,0 (dt, 6H).
(iii) Węglan piwaloiloksymetylo-4-nitrofenylu
Mieszaninę piwalinianu srebra (7,5 g; 25 mmoli) i węglanu jodometylo-4-nitrofenylu (Alexander i inni, J. Med. Chem. (1988) 31,318; 7,99 g; 25 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w benzenie (50 ml) przez 2 godziny. Benzen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w toluenie. Po przesączeniu przez hyflo i oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej stosując toluen jako eluent otrzymano 4,00 g (54%) powyższego związku.
‘HNMR (300 MHz; CDC13): δ 8,25 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 5,85 (s, 2H), 1,2 (s, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 176,77, 155,06.
(iv) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Roztwór węglanu piwaloiloksymetylo-4-nitrofenylu(l,18 g; 4 mmole; z etapu (iii) powyżej) w chlorku metylenu (20 ml) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,88 g; 4 mmoli) i trietyloaminy (0,66 ml; 4,75 mmola) w chlorku metylenu (20 ml). Po 1 godzinie chlorek metylenu zastąpiono EtOAc i mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtOAc jako eluent, w wyniku czego otrzymano 1,27 g (50%) powyższego związku.
‘HNMR (300 MHz, CDCh): δ 9,5 (bs, IH), 8,25 (t, IH), 7,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,0 (bs, IH), 5,0-4,8 (m, 2H), 4,65-4,5 (m, IH), 4,5-4,3 (m, 2H), 4,2-4,05 (m, IH), 3,75 (t, IH),
2.7- 2,4 (m, 2H), 1,9-1,45 (m, 5H), 1,45-0,8 (m, 24H).
(v) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Boc-(R)Ćgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (327 mg; 0,52 mmola; z etapu (iv) powyżej) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i TFA (1,2 ml). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano acetonitrylu i rozpuszczalnik ponownie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy powyższy produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
(vi) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC-(CH3)3
Pozostałość z etapu (v) powyżej zmieszano z (nPr)2N-C(O)CH2OOCCH2Br (150 mg;
0,53 mmola; z etapu (ii) powyżej) i K2CO3 (480 mg; 3,5 mmola) w THF (5 ml) i ogrzewano przez 3 godziny w 40°Ć. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono, a otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, w wyniku czego otrzymano 78 mg (21%) tytułowego związku.
‘HNMR (300 MHz, CDCh) : δ 9,3-9,6 (bs, IH), 8,5 (m, IH), 7,95-8,15 (bs, IH), 7,85-7,95 (d, 2H), 7,2-7,3 (d, 2H), 5,8 (s, 2H), 4,8-4,9 (dd, IH), 4,5-4,7 (m, 3H), 4,0-4,4 (m, 3H),
2.8- 3,4 (m, 5H), 2,2-2,7 (m, 3H), 1,75-1,3 (m, 9H), 1,3-1,0 (m, 14H), 1,0-0,7 (m, 7H).
187 468 l3C NMR (75 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 177,24, 175,30, 171,85, 170,79, 168,78, 165,82, 163,14.
Przykład 13
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 12(vi) powyżej z surowego Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3 (0,41 g; 0,65 mmola; patrz przykład 12(iv) powyżej) stosując acetonitryl (10 ml) jako rozpuszczalnik. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między EtOAc i wodą. Fazę wodną wyekstrahowano trzykrotnie EtOAc i połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej stosując chlorek metylenu/m etanol jako eluent. Po suszeniu sublimacyjnym z lodowatego kwasu octowego uzyskano 84 mg (21%) tytułowego związku.
’Η-NMR (300 MHz, CDCb): δ 9,9 (bs, IH), 8,5 (t, IH), 7,35 (d, 2H), 5,85 (s, 2H), 5,90 (dd, 2H), 4,6-4,35 (m, 2H), 4,15-4,0 (m, 4), 3,2 (s, 2H), 2,85 (d, IH), 2,7-2,45 (m, 2), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,8-1,45 (m, 5H), 1,3-0,9 (m, 18H).
l3C NMR (75 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 177,23, 175,48, 172,29, 170,80, 168,85, 163,14.
Przykład 14
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Roztwór Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (6,38 g; 13,5 mmola), węglanu 1-acetoksyetylo-4-nitrofenylu (Alexander i inni, J. Med. Chem. (1988) 31, 318) (3,05 g; 12 mmoli) i trietyloaminy (1,95 ml; 14 mmoli) w chlorku metylenu (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym dodano EtOAc. Uzyskany roztwór nieznacznie zatężono i przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (10%) i zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtOAc jako eluent, w wyniku czego otrzymano 5,59 g (77%) powyższego związku.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 9,5 (bs, IH), 8,25 (t, IH), 7,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H),
6,95 (q, IH), 6,7 (bs, IH), 5,0-4,85 (m, 2H), 4,65-4,5 (m, IH), 4,5-4,25 (m, 2H), 4,2-4,05 (m, IH), 3 75 (t, IH), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,9-1,45 (m, 1 IH), 1,45-0,8 (m, 12H).
r3C NMR (75 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 172,61, 170,80, 169,54, 168,91,162,50, 156,02.
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Surowy powyższy związek otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 12(v) powyżej z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 (2,21 g; 3,68 mmola; z etapu (i) powyżej).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3
Surowy H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OOCCH3 z etapu (ii) powyżej rozpuszczono w chlorku metylenu (150 ml). Mieszaninę przemyto 10% roztworem Na2CO3 i fazę organiczną wysuszono K2CO3 i przesączono. Do uzyskanego roztworu dodano K2CO3 (756 mg,
5,5 mmola) i (O-trifluorometanosulfonylo)glikolanu etylu (790 mg; 3,3 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5-10 minut w temperaturze pokojowej, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i uzyskaną mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz poddano chromatografii rzutowej stosując EtOAc jako eluent, a następnie HPLC, w wyniku czego otrzymano 475 mg (22%) tytułowego związku.
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 9,5 (bs, IH), 8,3 (t, IH), 7,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,85 (q, IH), 4,8 (t, IH), 4,45-4,25 (m, 2H), 4,1-3,85 (m, 4H), 3,1 (s, 2H), 2,75 (s, IH), 2,5-2,3 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, IH), 1,7-1,25 (m, 8H), 1,25-1,75 (m, 8H).
I3C NMR (75,5 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 175,26, 172,34, 170,81, 169,49, 168,80, 162,43.
Przykład 15
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
187 468 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztworu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,0 g; 2,1 mmola) i Na2HPO4 (18,7 g; 105 mmoli) w THF (45 ml) w 20°C wkroplono w ciągu 45 minut nadtlenek dibenzoilu (556 mg; 2,3 mmola) rozpuszczony w THF (10 ml). Po mieszaniu w 20°C przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono i uzyskany surowy produkt poddano preparatywnej HPLC. Uzyskano w ten sposób 124 me (10%) powyższego związku w postaci białej substancji stałej.
Ή-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,26 (m, IH), 8,09 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,48 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,87-4,98 (m, 2H), 4,54-4,61 (m, IH), 4,33-4,47 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, IH), 3,81 (t, IH), 2,53-2,63 (m, 2H), 1,73-1,86 (m, 3H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1 36 (s, 9H), 0,968-1,28 (m, 6H).
f3C-NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i kabonylowe: δ 172,7, 170,6, 163,9, 157,0, 155,9.
LC-MS: m/z 592 (M+H4); m/z 614 (M+Na4).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztworu Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (600 mg; 1,01 mmola; z etapu (i) powyżej) w chlorku metylenu (18 ml) dodano TFA (6 ml) w 20°Ć. Po mieszaniu przez 24 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono i uzyskany saowy produkt rozdzielono między EtOAc i 0,lM NaOH. Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odpaowano. Wydajność 480 mg (96%) produktu w postaci białej substancji stałej.
Ή-NMR (400 MHz, MeOH-cU): δ 8,18 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,64 (m, IH), 7,52 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,75-4,81 (m, IH), 4,50 (s, 2H), 4,18-4,34 (m, 2H), 3,12 (d, IH), 2,57-2,68 (m, IH), 2,23-2,33 (m, IH), 1,88-1,96 (m, IH), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, IH), 0,80-1,34 (m, 5H).
LC-MS: m/z 492 (M+H4); m/z 514 (M+Na4).
(iii) MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh
Do roztworu H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (480 mg; 0,97 mmola; z etapu (ii) powyżej), K2CO3 (270 mg; 2 mmole) w acetonitrylu (5 ml) w 20°C dodano bromooctan metylu (177 mg; 1,16 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano saowy produkt, który oczyszczono metodą prepaatywnej HPLC i otrzymano 269 mg (49%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
Ή-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 8,43 (m, IH, NH), 8,09 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,59 (m, IH), 7,47 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,93 (dd, IH), 4,59 (dd, IH), 4,40 (dd, IH), 4,12 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,87 (d, IH), 2,72-2,63 (m, IH), 2,55-2,48 (m, IH), 1,96 (m, IH), 1,74 (m, 2H), 1,67 (d, IH), 1,59 (d, IH), 1,56-1,50 (m, IH), 1,29-1,08 (m, 4H), 1,04-0,94 (m, IH).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) sygnały amidynowe i kabonylowe: δ 175,1, 172,5, 170,6, 164,0, 157,1.
LC-MS: m/z 564 (M+H4).
Przykład 16
MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztworu MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Ph (260 mg; 0,46 mmola; patrz przykład 15 (iii) powyżej) w THF (4,6 ml) dodano KOMe (1,6 ml; 0,29 M; 0,46 mmola) w 20°C. Po 15 minutach mieszania mieszaninę zatężono i poddano prepaatywnej HPLC. Otrzymano w ten sposób 109 mg (52%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
Ή-NMR (500 MHz, MeOH-cŁ,): δ 7,59 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,82-4,76 (m, IH), 4,48 (d, IH), 4,33 (d, IH), 4,15-4,30 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,04 (d, IH), 2,57 (m, IH), 2,26 (m, IH), 1,95 (m, IH), 1,75 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,53 (m, IH), 1,31-1,10 (m, 4H), 1,04 (m, IH).
13C-NMR (100 MHz, MeOH-cLt): sygnały amidynowe i kabonylowe: δ 175,9, 174,3,
172,7, 155,2.
’ LC-MS: m/z 460 (M+H+), m/z 482 (M+Na4).
187 468
Przykład 17
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztworu EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C(0)OCH(CH3)OOCCH3 (184 mg; 0,31 mmola; patrz przykład 14(iii) powyżej), dodano chlorowodorku hydroksyloaminy (120 mg; 1,72 mmola) i trietyloaminy (0,8 ml; 5,7 mmola) w EtOH (95%; 4,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono i surowy produkt poddano preparatywnej HPLC. Uzyskano w ten sposób 85 mg (58%) tytułowego związku.
'H-NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,75-4,85 (m, IH), 4,4-4,55 (m, 2H), 4,0-4,35 (m, 4H), 3,35 (d, 2H), 3,05 (d, IH), 2,5-2,65 (m, IH), 2,2-2,35 (m, IH), 1,9-2,05 (m, IH), 1,4-1,85 (m, 5H), 0,85-1,35 (m, 8H).
i3C-NMR (75,5 MHz, CD3OD): sygnały amidynowe i karbonylowe: δ 175,97, 173,91, 172,72, 155,23.
LC-MS: (m+1) = 474 (m/z).
Przykład 18
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (320 mg; 4,59 mmola) i trietyloaminy (1,7 ml; 12,24 mmola) w EtOH dodano BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,0 g; 1,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin, po czym zatężono ją. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując 50% acetonitryl w 0,lM NH4OAC jako eluent, w wyniku czego otrzymano 0,34 g (42%) tytułowego związku.
LC-MS: (m+1) = 536 (m/z).
Przykład 19 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z x 2HC1 (700 mg; 1,2 mmola) i bromooctanu n-propylu (268 mg; 1,45 mmola). Wydajność: 259 mg (35%).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z).
Przykład 20 nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 z nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (182 mg; 0,3 mmola; patrz przykład 19 powyżej). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując 40% acetonitryl w 0,1 NH4OAC jako eluent i otrzymano 74 mg (51%) pożądanego związku.
LC-MS: (m+1) = 488 (m/z).
Przykład 21 iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 z iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (590 mg; 0,7 mmola; patrz przykład 39 poniżej). Wydajność: 110 mg (32%).
LC-MS: (m+1) = 488 (m/z).
Przykład 22 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 z tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (738 mg; 1,2 mmola; patrz przykład 37 poniżej). Wydajność: 290 mg (48%).
LC-MS: (m+1) = 502 (m/z).
Przykład 23 (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab(OH) (i) HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
Roztwór HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (670 mg; 1,5 mmola; patrz przykład 28 poniżej), (Boc)2O (654 mg; 3 mmole) i DMAP (92 mg; 0,75 mmola) w THF:wodzie (10:1) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczysz32
187 468 czono metodą preparatywnej HPLC. Po suszeniu sublimacyjnym uzyskano 112 mg (12%) powyższego związku w postaci białej substancji stałej.
LC-MS: (m-1) = 643 (m/z).
(ii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc
Roztwór HOOCCH2-(R)Cgl(Boc)-Aze-Pab-O-Boc (100 mg; 0,15 mmola; z etapu (i) powyżej), (nPr)2NCOCH2OH (27 mg; 0,17 mmola; patrz przykład 12 (i) powyżej), EDC (40 mg; 0,21 mmola) i DMAP (10 mg; 0,075 mmola) w acetonitrylu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i suszono sublimacyjnie, w wyniku czego otrzymano 21 mg (18%) powyższego związku.
LC-MS: (m-1) = 787 (m/z).
(iii) (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Roztwór (nPr)2NCOCH2-(R)Cgl(Bóc)-Aze-Pab-O-Boc (20 mg; 0,025 mmola) w TFA : chlorku metylenu (1:1) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano suszeniu sublimacyjnemu z acetonitrylu i wody, w wyniku czego otrzymano 5 mg (34%) tytułowego związku.
LC-MS: (m+l) = 587 (m/z).
Przykład 24
ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 z ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (118 mg; 0,17 mmola; patrz przykład 11 (iii) powyżej). Wydajność: 1,8 mg.
LC-MS: (m+1) = 585 (m/z).
Przykład 25
MeNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 z MeNHCOCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (81 mg; 0,12 mmola, patrz przykład 36 poniżej). Wydajność: 10 mg (16%).
LC-MS: (m+ł) = 517 (m/z).
Przykład 26
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 27 poniżej (etapy (i), (ii) i (iii)) stosując bezwodnik kwasu octowego zamiast bezwodnika kwasu propanowego.
LC-MS: (m+1) = 430 (m/z).
(ii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) powyżej z H-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc (370 mg; 0,6 mmola) i bromooctanu etylu (105 mg; 0,63 mmola). Wydajność: 67 mg (22%).
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z).
Przykład 27
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy i trietyloaminy w EtOH dodano Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (1,0 g; 1,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin, po czym zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC.
LC-MS: (m+1) = 488 m/z.
(ii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OC(O)Et
Roztwór Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (500 mg; 0,91 mmola; z etapu (i) powyżej) i bezwodnik kwasu propanowego (3,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując 50% acetonitryl w 0,lM NH4OAC jako eluent, w wyniku czego otrzymano 266 mg (54%) powyższego związku.
187 468
LC-MS: (m+1) = 544 (m/z).
(iii) H-(R)Cg!iAze-Pab-0C(0)Et
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (ii) z Uoc-(R)Cgi-Aze-Pab-OC(O)Et (238 mg; 0,44 mmola; z etapu (ii) powyżej). Wydajność: 290 mg (100%).
LC-MS: (m+1) = 444 (m/z).
(iv) EtOOCCH2-(R)Cgl-Ae--Pab-OC(O)Et
Do roztworu H-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCEt (300 mg; 0,45 mmola; z etapu (iii) powyżej) i K2CO3 (308 mg; 2,23 mmola) w chlorku metylenu (6 ml) w 0°C wtopiono EtOOCCH2OSO2CF3 (105 mg; 0,45 mmola, otrzymanego z bezwodnika t^:fluo^^meta^osiulfonowego i glikolami etylu). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, kwasem cytrynowym i wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC stosując 45% ac-tcnitoγl w 0,1M NHłOAc jako eluent, w wyniku czego otrzymano 63 mg (27%) tytułowego związku.
LC-MS: (m+1) = 530 (m/z).
Przykład 28
HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (i) tBuOGCC^-WCgl-Aze-Pab-OCOh
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Ae--Pab-COCPh (250 mg; 0,5 mmola; patrz przykład 15 (ii) powyżej) i bromccctaBu t-butylu (119 mg; 0,6 mmola). Wydajność: 211 mg (69%).
LC-MS: (m+1) = 606 (m/z).
(ii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCah
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (ii) z tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh (1233 mg; 0,3 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 65 mg (37%).
LC-MS: (m+1) = 550 (m/z).
(iii) HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Par-OH
Roztwór HCCCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-CCCah (60 mg; 0,1 mmola; z etapu (ii) powyżej) i KOMe (0,2M; 0,2 mmola) w THF (10 ml) i metanolu (1,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatę/ono i poddano suszeniu sublimacyjnemu z wody i acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano 28 mg (63%) tytułowego związku.
LC-MS: (m+1) = 446 (m/z).
Przykład 29
HOO CCH2-(R)Cgl-Aze-Par-O-cis-oleil (i) tBuOCCCH2-(R)Cgl(Bcc)-Aee-Par-Z
Roztwór tBuCCCCH2-(R)Cgl-Aze-Par-Z (1,7 g, 2,8 mmola; patrz przykład 37 poniżej), (Boc^O (672 mg; 3,08 mmola) i DMAP (68 mg; 0,56 mmola) w THF (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano więcej (Boc^O (305 mg; 1,4 mmola) w 5°C. Po kolejnych 24 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężcBc i oczyszczono metodą po-paratywnej HPLC, w wyniku czego otrzymano 587 mg (30%) pożądanego związku.
EC-MS: (m+1) = 720 (m/z).
(ii) tBuOCCCH2-(R)Cgl(Ucc)-Aze-aar-CH
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 z tUuCCCCH2-(I))Cgl(Uoc)-Az--aab-Z (580 mg; 0,8 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 341 mg (71%).
EC-MS: (m+1) = 602 (m/z).
(iii) tUuCCCCH2-(R)Cgl(Uoc)-Aze-aar-C-cis-cl-il
Roztwór tUuCCcCH2-(R)Cgl(Ucc)-Aze-Pab-CH (340 mg; 0,56 mmola; z etapu (ii) powyżej), chlorku cis-oleilu (170 mg; 0,56 mmola) i tri-tyloaoiBy (62 mg; 0,61 mmola) w chlorku metylenu mieszano przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, w wyniku czego otrzymano 326 mg (67%) powyższego związku.
EC-MS: (m+1) = 867 (m/z).
(iv) HCCCCH2-(R)Cgl-Ae--Pab-C-cis-cl-il
I87 468
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i(ii) z tBuOOC0H27(R)Cgl(Boc)-Aee7Pab-O-cis-dleilu (223 mg; 0,25 mmola; z etapu (iii) powyżej).
LC-MS: (m+i) = 7i0 (m/z).
Przykład 30
Cyklooktyld-OOCOH2-iR)Cgl7Aee-Ppb7Z (i) Bromddctpn cyklooktylu
Cyclooktandl (i,3 g; I0 mmola) i DMAP (0,3 g) rozpuszczono w chlorku metylenu, po czym dodano chlorku bromoacetylu (i ml; i2 mmoli). Po mieszaniu przez I8 godzin mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (2M) i HCl (iM), wysuszono, zatężono i odzyczczooo ποΙτ^ choometooraPli rzutowyj stoując eter naftowy:chlojek metylenu (50:50), w wyniku czego otrzymano i,8 g (72%) powyższego związku.
(ii) 0yklddktylo7OOCCH2-iR)0gl-.Azn-Ppb7Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H -(R)Cgi-Oz7-Pab-Zx2HCl (CO3 mg p l,2 mmmm i Promoiefcdlu puklookiyik yiu 3mg ; i,46 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 379 mg (46%).
FAB-MS: (m+i) = 674 (m/z).
Przykład 3i tBkCH2OO00H27(R)0gl-Aee-Pab-Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-tk-Cgl-Aze-zab-Z x 2HC((2,5g; 4,3 mmolei i bromoocidhu t-Uu-ylomdtyju(k Oi 08
5,2 mmola). Wydajność: i,87 g (69%).
FAB-MS: (m+i) = 634 (m/z).
Przykład 32 (2-Mn)BuOOOOH2-(R)Cgl-Azn-Ppb7Z (i) Bromddctpu metyldbeueylu
Powyższy związek dtreymauo sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 30 (i) z ρ^οΗο^ 2-mejylodenuylowyno .5 g; 41 remoHi t chlojZu bromodPcjtCu 1(2,6 g; 88) porodiy Wydajność: 8,2 g (82%).
(ii) (2-MniBnOO00H2-(R)Cgl7Azn-Pab-Z
Tiulowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i(iii) z H-(R)Cgl7Aee7Pab-Z x 2HCl (580 mg; i mmol) i bromddctαuk 2-metylobeueclk (290 mg; i ,2 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 30 mg (4,5%).
LC-MS: (m+i) = 668 (m/z).
Przykład 33
OhCH2OO0OH2-iR)Ogl-Azn-Pab7Z
Roztwór BuOOo0l·(2-(R)Cgl7Aee-Pab-Z (i,4i g; i,7 mmola) i alkoholu cckldheksyldmetylowngo (6 ml) w tzietyldaminie (474 pl i chlorku metylenu (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbcn i dtrzcmpud surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując chlorek mntylnnk:metpudl (95:5) jako nluent, w wyniku czego otrzymano 80i mg (7i%) tytlrłdwngd związku.
FAB-MS: (m+i) = 660 (m/z).
Przykład 34
C0OOCOH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) Brdmddctαu cykloOnksylk
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 32 (i) powyżej z ecykodontapc>iu .1 g; 10 rmodii t ehlorku PrzdeodPcjtCu ml< 12 tmodli(ii) 0hOO00H27(R)Ogl7Az^n-^Pab7Z
Tiulowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-OCgCAze^ab-Z -z 2H2^(^^ j g; 4;P4 mendio ;bromoocidnu ukkk>heksytull.5 g·,
5,2 moda). Wydajność: i,7 g (60%).
FAB-MS: (m+i) = 646 (m/z).
187 468
Przykład 35
PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Az£^-Pab-Z (i) Bromooctan 2-fenylo-2-propylu
Powyższy związek otrzymano sposobem aeclogiceeym do opisanego w przykładzie 30 (i) z 2-Zeny-o-2-propumlu S3 g; 22 mimie) i chlorku bromayαe)y-e S4,16 g, 26 sm^olii- Wydajność: 1,2 g (44%).
(ii) PhC.MehOOC.CD.DCgl-Aze-Pab-Z
Tytułowy związek otrzymam sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R(Cg--Aze-Pab-Z x 2HC1 -l ,( g; 2; 2 m ιώ;) a bromoactanc 2-fefylo-2-propylu (640 mg; 2,5 mmyic; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 1,3 g (86 %).
‘H-NMR (500 MHz; CDCh) δ 9,3 (br s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30-7,05 (m, 10H lub 11H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,40-4,30 (część AB widma ABX, 2H), 3,95 (q, 1H), 3,74 (q, 1H), 3,27-3,19 (widmo AB, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,43 (q, 2H), 1,93 (br d, 1H), 1,75-1,60 (m, 9H lub 10H), 1,54 (d, 1H), 1,49-1,40 (m, 1H), 1,25-1,0 (m, 4H), 0,92 (q, 1H).
Przykład 36
MeNΉCOCH2OOCCH2-(R)CglzAee-Pab-X
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do yuisanygy w przykładzie 1 (iii) z H-(RZCgl-Aze-Pab-Z χ 2Η2!--ζ 0 & h7 mmalal i MiNeN^C^C/OIC^C^^OH^^r (440 mg; 2 nule; ztyzymasego zpusoyem znalogicznem Zo opipimego w ppzykładzie SI ppwyżej (etapy (i), (ii) i (iii)) stosując metyloaminę zamiast cżkloheksyloaminż). Wydajność: 380 mg (35%).
FAB-MS: (m+1) = 635 (m/z).
Przykład 37 tBuOOCCC2-(C)Hgi-Aee-PabzZ
Tytułowy związek otreżmany sposobem aeaiygicenym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)CgCAze-PzP-Z -z 2Hd -500 mg; l;0 10^)1)0 bromoactonc mst-b^lti l231m g;
1,2 ζιιοΗ). Wydajeość: 420 mg (69%).
LC-MS: (m+1) = 620 (m/z).
Przykład 38 (Me)2CHC(Me)2OOCCC2-(C)HglzAe)-Pab-Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem aealygiceeżm do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R))Cgl-Aze-Pab-Z (787 mg; 1,4 mmola) i brymoyctan2 2,3-dimetylo-2-butylu (364 mg; 1,63 mmola). Wydajność: 590 mg (67%).
FAB-MS: (m+1) = 648 (m/z).
Przykład 39 iPrOOCCC2-(R)Hgl-Aee-PabzZ
Tytułowy związek otrzżmany sposobem aeaiygiceeym do yuisanegy w przykładzie 1 (iii) z H-(R))Cgl-Ae:e-Pab-Z (700 mg; 1,2 mmcla) i brymyyctanu izopropylu (262 mgs 1,5 mmola). Wydajność: 225 mg (31%).
FAB-MS: (m+1) = 606 (m/z).
Przykład 40
BeOOCCC2-(R)Hgi-Aey-Pab-HOOPh(4-OM)) (i) Byc-(R)Hgi-Aze-Pab-COObh(4-ON))
Powyższy związek otrzymano sposobem aeaiygicenym do opisanego w urzżkłαdeie 1 (i) z Boc-(C)Hgi-Aeyzbab-H i chiorymrówceαnu 4zmetyksżfeeżi2.
FAB-MS: (m+1) = 622 (m/z).
(ii) C-3C)Cgl-Ae,yzPab-COOPh(4-ON)) x 2HC1
Powyższy związek otrzymano sposobem aealygiceeym do ypisanygy w przykładzie 4 (ii) z Byc-(C)Cgl-Ae.)zPab-COobh(4-OMe) (z etapu (i) powyżej).
(iii) BeOOCCC2-(C)Cgl-Aee-Pab-COOPh(4-ON))
Tytułowy związek otrzymam sposobem anclygicenym do opisanego w urzżkładeiy 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aee-Pab-CoOPh(4-OMy) x eHCi (85 mg; 0,16 mmola; z etapu (iii) powyżej) i bromooctanu benzylu (90 mg; 0,2 mmola). Wżdajeyść: 60 mg (56%).
‘87 468
FAB-MS: (m+i) = 670 (m/z).
Przykład 4i
ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOF’h(4-OMe) (554 mg; 0,64 mmoaa; patrz przykład 40 (ii) powyżej) i bromooctanu cykloheksylometylu (i65 mg; 0,7 mmola). Wydajność: 34 mg (8%).
FAB-MS: (m+i) = 676 (m/z).
Przykład 42 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cg]-Aze-Pab-COOPh(C-OMe)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe2 (522 mg ; i mmo;, patrz przyldad 40 iii) powyżej)· i bromooctanu 2-(mety]o) benzylu (365 mg; i,5 mmola). Wydajność: ‘58 mg (23%).
LC-MS: (m+i) = 684 (m/z).
Przykład 43
EtOOCCH2-tR)Cgl-Aze-Pab-COOPh(C-Me) (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(C-Mei
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab (i,96 g; 4,56 mmola) i chloromrówczanu 4-tolilu (850 mg; 4,99 mmola). Wydajność: i,39 g (55%).
FAB-MS: (m+i) = 606 (m/z).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Mei
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4 (ii) z Boc-(R)Cg]-Aze-Pab-COOPh(4-Mei (388 mg; 0,64 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 293 mg (9i%).
FAB-MS: (m+i) = 506 (m/z).
(iii) EtOOCCH2-tR)Cg]-Aze-Pab-COOPh(4-Me)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i(iii) z H-(RiCgl-Aze-Pab-COOPh(C-Mei 30 (288 mg; 0,6 mmola; z etapu (ii) powyżej) i bromooctanu etylu (i ‘4 mg; 0,7 mmola). Wydajność: 8i mg (24%).
FAB-MS: (m+i) = 592 (m/z).
Przykład 44
BnOC)CCH2-(R)Cg]-Aze-Pab-COOPhtC-Mei
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-tRiCgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me) (272 mg; 0,54 mmola; patrz przykład 43 (ii) powyżej) i bromooctanu benzylu (i47 mg; 0,6 mmola). Wydajność: ‘07 mg (3i%).
FAB-MS: (m+i) = 654 (m /z).
Przykład 45
BnOOCCH2-(R)Cgl-Az.e-Pab-COO-nBu
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-(RiCg]-Aze-Pab-COO-nBu x 2HCl (400 mg; 0,74 mmola; patrz przykład 9 (ii) powyżej) i bromooctanu benzylu (2i0 mg; 0,88 mmola). Wydajność: 220 mg (48%).
FAB-MS: (m+i) = 620 (m/z).
Przykład 46 iPrOOCCH2-(RiCgl-Aze-Pab-CC>OCH2C:H=CH2
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2 x 2TFA (456 mg; 0,67 mmola; patrz przykład i (ii) powyżej) i bromooctanu (145 mig; 0,8 mmola). Wydaaność: 294 mig (79%).
FAB-MS: (m+i) = 556 (m/z).
Przykład 47
EtOOCCH2-tRiCgl-Aze-Pab-COO-iBu (i) B<o^^^P^l^-(^C^^-liBJ
Do roztworu Boc-Pab-H (500 mg; 2,0 mmole; otrzymanego z Pab-Z i (Boc)2O (z wytworzeniem Boc-Pab-Z), a następnie uwodorniania wobec Pd/C), oraz trietyloaminy (400 mg;
4,0 mmolejw chlorku metylenu (.10 ml) dodano cłhoromówczimu i-butylu (27(0 mg; 2,2 imnola)
187 468 w 0°C. Po mieszaniu przez 5 godzin dodano wody. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 530 mg (76%) powyższego związku.
’H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 9,5 (bs, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,6 (bs, 1H), 5,0 (l^s^, 11Γ), 4,33 (bd, 2H), 3,93 (d, 2^, 2,04 (m, 1H), 1Λ5 (s, 9H), 0,97 (d, 6H).
(ii) H-Pab-COO-iBu x 2HCl
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4 (ii) z Boc-Pab-COO-iBu (520 mg; 1,5 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 430 mg (88 %).
Ή-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,17 (d, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,02 (d, 6H).
(iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
Do roztworu Boc-(R) Cgl-Aze-OH (480 mg; 1,4 mmola), H-Pab-COO-iBu x 2HCl (430 mg;
1,3 mmola; z eeapu ((i) powyżej) i DMAP (650 mg; 5,,3 mmola) w acetomfcrylu (20 ml) dodano EDC (270 mg; 1,4 mmola). Po mieszaniu przez 3 dni w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono, po czym rozpuszczono 20 w wodzie i EtOAc. Fazę organiczną przemyto NaHCO3 (roztwór wodny) i wysuszono (Na2SO4), zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtOAc jako eluent, w wyniku czego otrzymano 510 mg (52%) powyższego związku.
(iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HCl
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu (500 mg; 0,88 mmola; z etapu (iii) powyżej). Wydajność: 360 mg (87%).
(v) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu x 2HCl (290 mg; 0,53 mmola; z etapu (iv) powyżej) i bromooctanu etylu (110 mg; 0,64 mmola). Wydajność: 140 mg (47%).
FAB-MS: (m+1) = 558 (m/z).
Przykład 48
BnOOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-COO-nPr
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nPr x 2TFA (902 mg; 1,3 mmoaa; patrz przykład 5 (ii) powyżej) i bromooctanu benzylu (362 mg; 1,6 mmola). Wydajność: 199 mg (25%).
Ή-NMR: (400 MHz; CDCh) δ 8,43 (bs, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,38-7,27 (m, 7H), 5,05 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H), 4,46-4,38 (część AB widma ABX, 2H), 4,12-4,03 (m, 3H), 3,98-3,^1 (q, 1H), 3,33-3,22 (widmo AB, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,64-0,84 (m, 19H).
Przykład 49
EtOOCCH2-(R)Cgl-Az.e-Pab-COOCH2OOCCh (i) EtSCOOCH2OOCCh
Do roztworu wodorosiarczanu tetr^l^^.Ut^lc^^m(^I^-o^^^go (15,6 g, 45,6 mmola) i kwasu cykloheksanokarrokssyowego (5,85 g, 46 mmoli) w chlorku metylenu dodano NaOH (9,1 ml, 10M; 68 mmoli) w 0°C. Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto chlorkiem metylenu, rozpuszczono w toluenie, zatężono i rozpuszczono w THF, w wyniku czego otrzymano [B^NJ+fOOCCh]'. EtSCOOCH2Cl (4 g; 25,9 mmola; patrz Folkmann i Lund, J. Synthesis, (1990), 1159), który dodano do roztworu [Bu4N]+[OOCCh]‘ w THF w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 12 godzin mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, w wyniku czego otrzymano 2,57 g (40%) powyższego związku.
Ή-NMR (400 MHz, CDCh) piki diagnostyczne δ 5,80 (s, 2H, O-CH2-O), 2,85 (q, 2H, CH2-S).
(ii) ClCOOCH2OOCCh
Do EtSCOO CH2OOCCh (2,9 g; 11,δ mmola; z etapu (i) powyżej) wkroplono SO2G2 (3,18 g; 23,6 mmola) w 0°C. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę reakcyjną zatężono, w wyniku czego otrzymano 1,82 g (70%) pożądanego związku.
‘H-NMR (500 MHz, CDCh) piki diagnostyczne δ 5,82 (s, 2H, O-CH2-O).
i87 468 (iii) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (750 mg; i,59 mmola) i ClCOOCH2OOCCh (460 mg; 2,i mmola; z etapu (ii) powyżej). Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Wydajność: 355 mg (9%).
FAB-MS: (m+i) = 656 (m/z).
(iv) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh x 2TFA
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh (z etapu (iii) powyżej).
(v) LtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh x 2TFA (i93 mg; 0,35 mmola; z etapu (iv) powyżej) i trifluorooctanu etylu (83 mg; 0,35 mmola). Wydajność: 87 mg (39%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,48 (t br, iH), 7,83 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,86 (s, 2H),
4,95 (dd, iH), 4,i5-4,39 (część AB widma ABX, 2H), 4,i8-4,05 (m, 5H), 3,26-3,i7 (widmo AB, 2H), 2,87 (d, iH), 2,75-0,95 (m, 29H).
Przykład 50
EtOOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-COOCH2OOCCH2Ch
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 49 powyżej wychodząc z kwasu cykloheksylooctowego zamiast z kwasu cykloheksanokarboksylowego. Wydajność: 74 mg (i7%).
FAB-MS: (m+i) = 656 (m/z).
Przykład 5i
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 49 powyżej wychodząc z EtSCOOCH(CH3)Cl (wytworzonego z ClCOCH(CH3)Cl i EtSH stosując procedurę opisaną przez Folkmanna i innych w J. Synthesis:, (i990), ii59) zamiast EtSCOOCH2Cl. Wydajność: 70 mg (23%).
FAB-MS: (m+i) = 650 (m/z).
Przykład 52
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 49 powyżej stosując kwas benzoesowy zamiast kwasu cykloheksanokarboksylowego. Wydajność: 50 mg (39%).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,73-9,25 (s br, iH), 8,45 (t, iH), 8,05 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,60-7,i0 (m, 6 H), 6,i0 (s, 2H), 4,96-4,84 (dd, IH), 4,62-4,30 (ABX, 2H), 4,20-3,93 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 2,84 (d, iH), 2,73-2,4i (m, 2H), 2,4i-0,87 (m, i5H).
liC-NMR (300 MHz, CdC|3, amidynowe i karbonylowe atomy węgla): δ i63,i, 165,3, i69,0, 177,0,177,3, 177,5.
Przykład 53
BnOOCCH.2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(CH3)OC(O)CH3 (i08 mgi 0,21 mmolai pafrz przykład i4 (ii) powyżej) i bromooctimu bemolu (36 μ1| 0,23 mmola). Wydajność: 4i mg (30%).
FAB-MS: (m+i) = 650 (m/z).
Przykład 54
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc (i) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie i4 (etapy (i) i (ii)) powyżej stosując 4-nitnofenylowęglan acetoksymetylu (otrzymany sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 12 (iii) stosując octan srebra zamiast piwalinianu srebra). Po obróbce uzyskano powyższy związek, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(ii) F.tOOCCH2-(R)Cgl-A^^-^^^ab-COOCH2OAc
187 468
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) powyżej z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA (0,83 mmola; z etapu (i) powyżej) i bromooctanu etylu (2,2 mmola). Wydajność: 286 mg.
FAB-MS: (m+1) = 574 (m/z).
Przykład 55 tBuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) powyżej z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc x 2TFA (0,313 mmola; patrz przykład 54 (i) powyżej) i bromooctanu t-butylu (73 mg; 0,376 mmola). Wydajność: 156 mg (83%).
FAB-MS: (m+1) = 602 (m/z).
Przykład 56
BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOC-tBu (379 mg; 0,71 mmola; patrz przykład 12(v) powyżej) i bromooctanu benzylu (135 μί; 0,85 mmola). Wydajność: 146 mg (30%).
FAB-MS: (m+1) = 678 (m/z).
Przykład 57
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 (i) Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (i) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-H (1,0 g; 2,12 mmola), 2M NaOH (11,7 ml) i chloromrówczanu trichloroetylu (494 mg; 2,33 mmola). Wydajność: 1,08 g (79%).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (ii) z Boc-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 (1,04 g; 1,607 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 1,43 g (99%).
'H-NMR: (500 MHz; CD3OD): δ 7,79 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,87-4,81 (m, 2H), 4,63-4,52 (q, 2H), 4,41-4,34 (m, IH), 4,30-4,24 (m, IH), 3,72 (d, IH), 2,72-2,63 (m, IH), 2,32-2,25 (m, IH), 1,88-1,10 (m, 14H).
(iii) EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3 (400 mg; 0,52 mmola; z etapu (ii) powyżej) i bromooctanu etylu (95 mg; 0,57 mmola). Wydajność: 8 mg (23%).
'H-NMR: (500 MHz; CDC13): δ 8,47 (bt, IH), 7,83 (d, 2H), 7,48 (bs, IH), 7,31 (d, 2H), 4,92 (dd, IH), 4,85 (s, 2H), 4,58-4,39 (część AB widma ΑΒΧ, 2H), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,24 (s, 2H), 4,87 (d, IH), 2,65-2,59 (m, IH), 2,56-2,48 (m, IH), 2,10-0,95 (m, 16H).
Przykład 58
MeOOC-C(=CEt)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) MeOOC-C(=CH)C(OH)Et
Aldehyd propionowy (10,1 g; 0,174 mola) wkroplono do roztworu akrylanu metylu (10 g; 0,116 mola) i l,4-diazo-bicyklo[2.2.2]oktanu (1,3 g; 0,0116 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 dni. Dodano octan etylu (150 ml). Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SC>4), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano pożądany związek. Wydajność: 15,5 g (93%).
‘H-NMR: (400 MHz; CDC13): δ 6,24 (s, IH), 5,81 (s, IH), 4,34 (t, IH), 3,78 (s, 3H), 2,82 (bs, IH), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
(ii) MeOOC-C(=CEt)CH2Br
HBr (6,5 ml, około 48%) wkroplono do MeOOC-C(=CH)C(OH)Et (3 g; 20,8 mmola; z etapu (i) powyżej) w 0°C. Po 5 minutach wkroplono H2SC>4 (stężony; 6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dwie fazy rozdzielono i górną fazę rozcieńczono eterem. Fazę eterową przemyto wodą i wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono (Na2SC>4 i węglem drzewnym) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. Wydajność: 1,7 g (40%).
187 468 'H-NMR: (400 MHz; CDCh) : δ 6,97 (t, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,13 (t, 3H).
(iii) tUuCCCCH2-(R)Cgl-Az--Pab-Z
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Az--Pab-Z (2,1 g; 3,6 mmola) i bromoottanu t-butylu (780 mg; 4,0 mmola). Wydajność: 1,73 g (78%).
(iv) HOCCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Roztwór tUuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-aar-Z (z etapu (iii) powyżej) i TFA w chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano suszeniu sublimacyjnemu z wody i HCl (stężony; 10 równoważników).
(v) M-CCC-C(=CEt)CH2CCCCCH2-(R)Cgl-Ae--aar-Z
Roztwór HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Par-Z (263 mg; 0,41 mmola; z etapu (iv) powyżej), NaOH (1M; 1,239 ml; 1,239 mmola) i wody (4 ml) wysuszono sublimacyjnie. Dodano DMF (5 ml), po czym w^oplono Me-OOC-C(=CEt)CH2Br (103 mg; 0,496 mmola; z etapu (ii) powyżej) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, rozci-ńteonc toluenem (5 ml), przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując EtO-Ac:m-tanol (95:5) jako eluent. Wydajność: 95 mg (33%).
FAB-MS: (m+1) = 690 (m/z).
Przykład 59
MenOCCCH2-(R)Cgl-Azeaab-COCah(4-CMe) (i) MenCCCCH2Uo
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 30 (i) powyżej z MenOH (10 mmoli) i chlorku bromcatetγlu (12 mmoli). Wydajność: 1,5 g (54%).
(ii) M-nCCCCH2-(R)Cgl-Aee-Par-CCCPh(4-CMe)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-ah(4-OMe) (521 mg; 1 mmol; patrz przykład 40 (ii) powyżej) i M-OO-C^bo (416 mg; 1,5 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 36 mg (5%).
FAB-MS: (m+1) = 718 (m/z).
Przykład 60 tUuCOCCl·^2-(R)Cgl-Ae.e-Par-CC>OnPr
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cg--Aze-Pćib-CÓO-nPr (575 mg; 0,837 mmoaa; patrz przykaad 5 (i)) powyżej) i bromccttanu t-butylu (196 mg; 1,01 mmola). Wydajność: 110 mg (23%).
LC-MS: (m+1) = 572 (m/z).
Przykład 61
MenOOCCH2-(R)Cgl-Ae--aab-Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Par-Z (0,,7 g; 1,21 mmola) i M-nOCCCH2Bo (0,,4 g; 1,45 mimoas; patrz przykład 59 (i) powyżej). Wydajność: 0,33 g (38%).
FAB-MS: (m+1) = 702 (m/z).
Przykład 62
UnCCCCH2-(R)Cgl-Aze-aar-CCO-Un(4-NO2) (i) Uoc-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (i) z Uot-(R)Cgl-Aze-aab-H (1,03 g; 2,18 mmola), 2M NaOH (24 ml) i chlcromoówtzanu 0-NC2-b-nzylu (518 mg; 2,4 mmola). Wydajność: 1,32 g (93%).
FAB-MS: (m+1) = 651 (m/z).
(ii) H-(R)Cgl-Aze-Pab-CCO-Un(0-NO2)
Powyższy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4 (ii) z Uct-(R)Cgl-Az--Par-COO-Un(4-NO2) (1,32 mg; 2,03 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 1,0 g (79%).
FAB-MS: (m+1) = 551 (m/z).
187 468 (iii) BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (0,5 g; 0,80 mmola; z etapu (ii) powyżej) i bromooctanu benzylu (220 mg; 0,90 mmola).
FAB-MS: (m+1) = 699 (m/z).
Przykład 63
EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Bn(4-NO2)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H- (R) Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (211 mg; 0,38 mmola; patrz przykład 62 (ii) powyżej) i bromooctanu etylu (47 μΐ; 0,42 mmola). Wydajność: 44 mg (18%).
1H-NMR: (300 MHz; CDC13): δ 9,55 (bs, IH), 8,50 (bt, IH), 8,20 (d, 2H), 7,80 (d, 2H),
7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,87 (bs, IH), 4,95 (dd, IH), 4,65-4,40 (część AB widma ΑΒΧ, 2H), 4,18-4,04 (m, 5H), 3,27-3,15 (widmo AB, 2H), 2,87 (d, IH), 2,75-2,60 (m, IH), 2,572,45 (m, IH), 2,00-0,95 (m, 16H).
Przykład 64
PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (i) PrlC(O)CH2OH
Mieszaninę 2,5-diokso-l,4-dioksanu (2,0 g; 17 mmoli) i pirolidyny (8 ml; 97 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Nadmiar pirolidyny odparowano. Wydajność: 4,4 g (99%).
FAB-MS (m+1) = 130 (m/z).
(ii) PrlC(0)CH2OOCCH2Br
Do roztworu PrlC(O)CH2OH (0,4 g; 3,1 mmola; z etapu (i) powyżej) w DMF (15 ml) wkroplono bromek bromoacetylu (0,63 g; 3,1 mmola) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w 0°C i 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano więcej bromku bromoacetylu (0,63 g; 3,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C, mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i zatężono. Wydajność: 320 mg (41%).
FAB-MS (m+1) = 252 (m/z).
(iii) PrlC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-Z (580 mg; 1 mmol) i PrlC (O)CH2OOCCH2Br (300 mg; 1,2 mmola; z etapu (ii) powyżej). Wydajność: 400 mg (60%).
FAB-MS: (m+1) = 675 (m/z).
1 H-NMR: (500; MHz CDC13) : δ 9,66-9,42 (bs, IH), 8,64-8,56 (m, IH), 8,03-7,93 (d, 2H), 7,89-7,66 (bs, IH), 7,45 (d, 2H), 7,45-7,25 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,98-4,92 (dd, IH), 4,82-4,74 (m, IH), 4,62, 4,58 (widmo AB, 2H), 4,26-4,05 (m, 3H), 3,47-3,16 (m, 6H), 2,95 (d, IH), 2,78-2,68 (m, IH), 2,54-2,42 (m, IH), 2,03-1,95 (m, 16H).
Przykład 65 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn (4-NO2) (500 mg; 0,80 mmola; patrz przykład 62 (ii) powyżej) i bromooctanu 2-(metylo)benzylu (234 mg; 0,96 mmola; patrz przykład 32 (i) powyżej). Wydajność: 528 mg (92%).
Ή-NMR: (400 MHz, CDC13): δ 9,34 (bs, IH), 8,38 (t, IH), 8,09 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (bs, IH), 7,23 (d, 2H), 7,17-7,05 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,81 (dd, IH), 4,45-4,34 (część AB widma ΑΒΧ, 2H), 4,04-3,97 (q, IH), 3,93-3,86 (q, IH), 3,273,17 (widmo AB, 2H), 2,79 (d, IH), 2,54-2,35 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,91-1,84 (bd, 1H), 1,711,39 (m, 5H), 1,19-0,84 (m, 4H).
Przykład 66
MeOOCCH2(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt (305 mg; 0,69 mmola; patrz przykład 4 (ii) i bromooctanu metylu (126 mg; 0,83 mmola). Wydajność: 188 mg (53%).
LC-MS: (m+1) = 516 (m/z).
187 468
Przykład 67 (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-Bn(4-NO2) (i) (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl
Mieszaninę (nPr)2NC(O)CH2OH (244 mg; 1,53 mmola; patrz przykład 12 (i) powyżej) i chlorku bromoacetylu (270 mg; 1,72 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu NaHCOj i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem KHSO4 (0,2M) i solanką, wysuszono i zatężono.
FAB-MS: (m+1) = 237 (m/z).
’Η-NMR: (400 MHz, CDC13): δ 4,82 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,31-3,26 (t, 2H), 3,10-3,15 (t, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,97-0,86 (m, 6H).
(ii) (nPr)2NC(O)CH20OCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-C00-Bn(4-NO2)
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie l(iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOBn(4-NO2) (343 mg; 0,62 mmola; patrz przykład 62 (ii) powyżej) i (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2Cl (160 mg; 0,68 mmola; z etapu (i) powyżej). Wydajność: 89 mg (19%).
FAB-MS: (m+1) = 750 (m/z).
Przykład 68 (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 (iii) z H-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCtBu (380 mg; 0,71 mmola; patrz przykład 12 (v) powyżej) i bromooctanu 2-(metylo)benzylu (215 mg; 0,88 mmola; patrz przykład 32 (i) powyżej). Wydajność: 37 mg (7,5%).
FAB-MS: (m+1) = 692 (m/z).
Przykład 69
Wszystkie związki z przykładów 1-68 zbadane w powyższym teście A wykazują wielkości IC50TT ponad 1,0 μΜ (czyli jako takie nie wykazują aktywności w stosunku do trombiny; aktywny inhibitor HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H wykazuje IC50TT 0,01 μΜ).
Przykład 70
Wszystkie związki z przykładów 1-68 zbadane w jednym dwóch lub trzech powyższych testach B, C i/lub D wykazują doustną i/lub pozajelitową biodostępność u szczura w postaci aktywnego inhibitora HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H jako wolnego kwasu i/lub jednego lub większej liczby jego estrów. W oparciu o założenie, że HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H powstaje w organizmie szczura, wyliczono biodostępność z wzorów podanych odpowiednio w teście B i/lub C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (87)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki peptydowe o ogólnym wzorze I
    I^OCOjC-CHz-iRjCgl-Aze-Pab-R2 I w którym R1 oznacza R3 lub -A*C(O)N(R4)R5, gdzie A1 oznacza Ci-Cs-alkilen; R2, który' zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R , C(O)OR7lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cio-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym fenylo-Ci-Ca-alkil jest ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkilem, Ci-Có-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; R4 i R5 niezależnie oznaczają Ci-Cć-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo gdy R1 oznacza -A*C(O)N(R4)R5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; R6 oznacza fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-Cć-alkilem lub atomem chlorowca; R7 oznacza 2-nafiyl, fenyl, fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-Cć-alkilem, Ci-Có-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Cn-alkil, ewentualnie podstawiony Ci-Ce-alkoksylem, Ci-Có-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru lub CiC4-alkil; a R57 oznacza 2-naftyl, fenyl, Ci-Cć-alkoksyl lub Ci-Cs-alkil, przy czym Ci-Cg-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-Cć-alkoksylem lub Ci-Ce-acyloksylem; z tym, że gdy R1 oznacza R3, R3 oznacza benzyl, metyl, etyl, n-butyl lub n-heksyl, a R2 oznacza C(O)OR7, to wówczas R7 ma inne znaczenie niż benzyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym A1 oznacza C]-C3-alkilen gdy R1 oznacza -A1-C(O)N(R4)R .
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R4 oznacza Cj-Có-alkil gdy R1 oznacza -A‘-C(O)N(R4)R5.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza Ci-Cć-alkil lub C4-Cć-cykloalkil gdy R1 oznacza -A*-C(O)N(R4) R5.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R4 i R5 oznaczają razem pirolidynyl gdy R1 oznacza -A‘C(O)N(R4)R5.
  6. 6. Związek według zastrz. 2 albo 4, albo 5, w którym A1 oznacza Ci-C3-alkilen, R4 oznacza Ci-C3-alkil, a R~oznacza C2-C6-alkil lub Cs-Có-cykloalkil, względnie R4 i R5 oznaczają razem pirolidynyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cio-alkil, która to grupa może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub częściowo cykliczna lub cykliczna, lub fenylo-Ci-C3-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, gdy R* oznacza R3.
  8. 8. Związek według zastrz. 1 albo 7, w którym R1 oznacza atom wodoru, liniowy Ci-Cio-alkil, rozgałęziony C3-Cio-alkil, częściowo cykliczny C4-Cjo-alkil, C4-Cio-cykloalkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-C3-alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym R1 oznacza liniowy Cj-Cć-alkil, Có-Cio-cykloalkil lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-C i-C3-alkil.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza OH.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R6 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl gdy R2 oznacza OC(O)R6.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R6 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w któiym R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, Ci-Ci2-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystar187 468 czającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, lub fenylo-C1-C3-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, gdy R2 oznacza C(O)OR7.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym r7 oznacza ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony liniowy Ct-Cą-alkil lub ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony rozgałęziony C3-Cą-alkil, ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-C3-alkil albo ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym R7 oznacza ewentualnie podstawiony liniowy Ci-Cą-alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony C3-Cą-alkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-C3-alkil lub rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
  16. 16. Związek według zastrz. 1, w którym R8 oznacza atom wodoru lub metyl gdy R2 oznacza C(O)OCH(R8)OC(O)R9.
  17. 17. Związek według zastrz. 1 albo 16, w którym R9 oznacza fenyl lub Cj-C8-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub cykliczna lub częściowo cykliczna, gdy R oznacza C(O)OCH(R8)OC(O)R9.
  18. 18. Związek według zastrz. 16, w którym r8 oznacza atom wodoru lub metyl, a r9 oznacza fenyl, C5-C7-cykloalkil, liniowy C1-C6-alkil, rozgałęziony C3-C6-alkil lub częściowo cykliczny C7-C8-alkil.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym r8 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza Cs-C7-cykloalkil, liniowy CrCć-alkil lub częściowo cykliczny C7-C8-alkil.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, w którym gdy r1 oznacza r3, gdzie r3 oznacza ewentualnie podstawiony C1-C3-alkilofenyl, a ewentualnym podstawnikiem jest C1-C6-alkil.
  21. 21. Związek według zastrz. 20, w którym podstawnikiem jest metyl.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, w którym gdy r2 oznacza C(O)OR7, gdzie R7 oznacza ewentualnie podstawiony Ct-C^-alkil, a ewentualny podstawnik jest wybrany spośród atomu chlorowca i Cr-Có-alkoksylu.
  23. 23. Związek według zastrz. 22, w którym podstawnik jest wybrany spośród atomu chloru i metoksylu.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, w którym, gdy R oznacza C(O)OR , gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a ewentualny podstawnik jest wybrany spośród CrCe-alkilu, Ci-Ce-alkoksylu i atomu chlorowca.
  25. 25. Związek według zastrz. 24, w którym podstawnik jest wybrany spośród metylu, metoksylu i atomu chloru.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, w którym gdy R oznacza C(O)OR , gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony fenylo-C1-C3-alkil, a ewentualny podstawnik stanowi grupa nitrowa.
  27. 27. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    n-PrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    t-BuOOCATl2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CH=CH2;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOEt;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
    PrlC(O)CH2CH2CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    (nPr)2NC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCC(CH3)3;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCXCH3)3;
    EtOOCCH2-(R.)Cgl-Aze-Pab-COOCPI(CH3)OOCCH3;
    MeOOCCPl2-(R)Cgl-Aze-Pab-OOCPh i
    MeOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
  28. 28. Związek, który stanowi EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
  29. 29. Związek, który stanowi ChNHC(O)CH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze- Pab-Z.
  30. 30. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję
    187 468 czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  31. 31. Związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek.
  32. 32. Związek według zastrz. 31, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu stanu, w którym wymagane jest hamowanie trombiny.
  33. 33. Związek według zastrz. 31, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu zakrzepicy.
  34. 34. Związek według zastrz. 31, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako antykoagulant.
  35. 35. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 1, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako substancji czynnej do wytwarzania antykoagulanta lub leku do leczenia stanu, w którym wymagane jest hamowanie trombiny.
  36. 36. Zastosowanie według zastrz. 35, znamienne tym, że ten stan stanowi zakrzepica.
  37. 37. Zastosowanie według zastrz. 35, znamienne tym, że ten stan stanowi nadkrzepliwość w krwi i w tkankach.
  38. 38. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I
    R’O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I w którym R1 oznacza -R3 lub -A*C(O)N(R4)R5, gdzie A1 oznacza Cj-Cs-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Ci0-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym fenylo-Ci-C3-alkil jest ewentualnie podstawiony Ci-Cć-alkilem, Ci-Cć-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; R4 i R5 niezależnie oznaczają C-i-Có-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo gdy R1 oznacza -A1C(O)N(R4)R5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; R6 oznacza fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca; R7 oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-Cft-alkilem, C|-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Cn-alkil. ewentualnie podstawiony Ci-C(,-alkoksylem, Ci-Ce-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R9 oznacza 2-naftyl, fenyl, Ci-Ce-aikoksyl lub Ci-Cs-alkil, przy czym Ci-Cs-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-Cć-alkoksylem lub Ci-Cć-acyloksylem; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jako proleku.
  39. 39. Sposób wytwarzania nowych związków peptydowych o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) w przypadku związków o wzorze I, w którym R2 oznacza OH, odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza OC(O)R6, a R6 oznacza fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-Có-alkilem lub atomem chlorowca, poddaje się reakcji z zasadą typu alkoholanu, korzystnie z alkoholanem metalu alkalicznego, albo (b) odpowiedni związek o wzorze II
    H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 II w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
    R^COjC-CHz-L1 ΠΙ w którym L1 oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  40. 40. Nowe związki peptydowe o ogólnym wzorze I
    R’O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I w którym R1 oznacza -R3 albo -A’C(O)N(R4)R5 lub -A’C(O)OR4, gdzie A1 oznacza Ci-Cs-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cίο-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym fenylo-Ci-C3-alkil jest ewentualnie podstawiony Cj-Cń-alkilem, Ci-Cć-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Cć-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy R1 oznacza -A*-C(O)N(R4)R5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl
    187 468 lub piperydynyl; R6 oznacza C)-Ci7-alkil, fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca; R^oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Ci2-alkil, ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkoksylem, Ci-Cg-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R9 oznacza 2-naftyl, fenyl, Ci-C6-alkoksyl lub Ci-C8-alkil, przy czym Ci-C8-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-Cg-alkoksylem lub Cj-Có-acyloksyle; z tym, że gdy Ri oznacza R3, R3 oznacza benzyl, metyl, etyl, n-butyl lub n-heksyl, a R2 oznacza C(O)OR7, to wówczas r7 ma inne znaczenie niż benzyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem związków o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza -R3 lub -A1C(O)N(R4)R5, gdzie Ai oznacza Ci-Cs-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(r8)OC(O)R9; r3 oznacza atom wodoru, Ci-Cio-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym fenylo-Ci-C3-alkil jest ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; RC i R5 niezależnie oznaczają Ci-C6-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy Ri oznacza -A1-C(O)N(R4)r5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; R6 oznacza fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca; R7 oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Ci2-alkil, ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkoksylem, Ci-C6-acyloksylem lub atomem chlorowca; r8 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a r9 oznacza 2-naftyl, fenyl, Ci-C6-alkoksyl lub Ci-C8-alkil, przy czym Ci-C8-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-C6-alkoksylem lub Ci-Cć-acyloksylem; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  41. 41. Związek według zastrz. 40, w którym Ai oznacza Ci-C3-alkilen gdy Ri oznacza -A1C(O)N(R4)R5.
  42. 42. Związek według zastrz. 40 albo 4i, w którym RC oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil gdy Ri oznacza -Ai^(O)N(R4)R5.
  43. 43. Związek według zastrz. 40, w którym R5 oznacza Ci-Ce-alkil lub C4-C6-cykloalkil gdy Ri oznacza -A’C(O)N(R4)r5.
  44. 44. Związek według zastrz. 40, w którym R4 i r5 oznaczają razem pirolidynyl gdy Ri oznacza -A'C(O)N(R4)r5
  45. 45. Związek według zastrz. 4i albo 43, albo 44, w którym Ai oznacza Ci-C3-alkilen, R4 oznacza atom wodoru lub Ci-C3-alkil, a R5 oznacza C2-C6-alkil lub C5-Cń-cykloalkil, względnie R4 i r5 oznaczają razem pirolidynyl.
  46. 46. Związek według zastrz. 40, w którym Ai oznacza Ci-C5-alkilen gdy Ri oznacza -AiC(O)OR4.
  47. 47. Związek według zastrz. 40 albo 46, w którym r4 oznacza Ci-C6-alkil gdy Ri oznacza -A‘C(O)OR4.
  48. 48. Związek według zastrz. 46, w którym Ai oznacza Ci-C_5-alkilen, a R4 oznacza CC
    -C4-alkil.
  49. 49. Związek według zastrz. 40, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-Ci0-alkil, która to grupa może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub częściowo cykliczna lub cykliczna, lub fenylo-Ci-C3-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, gdy Ri oznacza R3.
  50. 50. Związek według zastrz. 40 albo 49, w którym Ri oznacza atom wodoru, liniowy CC -Cio-alkil, rozgałęziony C3-Ci0-alkil, częściowo cykliczny C4-Ci0-alkil, C4-Ci0-cykloalkil, ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-C3-alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
  51. 51. Związek według zastrz. 50, w którym Ri oznacza liniowy Ci-C6-alkil, C6-Ci0-cykloalkil lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-C|-C3-alkil.
  52. 52. Związek według zastrz. 40, w którym R2 oznacza OH.
    187 468
  53. 53. Związek według zastrz. 40, w którym R6 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub C1-C17-alkil, która to grupa może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, gdy R2 oznacza OC(O)R6.
  54. 54. Związek według zastrz. 53, w którym r6 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, liniowy CrCą-alkil, rozgałęziony Cy-Cą-alkil lub cis-oleil.
  55. 55. Związek według zastrz. 54, w którym r6 oznacza liniowy Ci-Cjalkil lub rozgałęziony C3-alkil.
  56. 56. Związek według zastrz. 40, w którym r7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, Ci-Ci2-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, cykliczna lub częściowo cykliczna, i/lub nasycona lub nienasycona, lub fenylo-Ci-Cy-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona, gdy r2 oznacza C(O)0r7.
  57. 57. Związek według zastrz. 56, w którym r7 oznacza ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony liniowy Ci-C4-alkil lub ewentualnie podstawiony i/lub ewentualnie nienasycony rozgałęziony C3-C4-alkil, ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-C3-alkil albo ewentualnie podstawiony rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
  58. 58. Związek według zastrz. 57, w którym r7 oznacza ewentualnie podstawiony liniowy Ci-C4-alkil lub ewentualnie podstawiony rozgałęziony O-Cą-alkil, . ewentualnie podstawiony liniowy fenylo-Ci-C3-alkil lub rozgałęziony fenylo-C3-alkil.
  59. 59. Związek według zastrz. 40, w którym R8 oznacza atom wodoru lub metyl gdy R2 oznacza C(O)OCH(R8)OC(O)R9.
  60. 60. Związek według zastrz. 40 albo 59, w którym R9 oznacza fenyl lub Ci-C8-alkil, która to grupa jest ewentualnie podstawiona, może być liniowa lub, gdy zawiera wystarczającą liczbę atomów węgla, może być rozgałęziona i/lub cykliczna lub częściowo cykliczna, gdy R2 oznacza C(O)OCH(R8)OC(O)r9.
  61. 61. Związek według zastrz. 59, w którym R8 oznacza H lub metyl, a R9 oznacza fenyl, C5-C7-cykloalkil, liniowy Ci-C6-alkil, rozgałęziony C3-C6-alkil lub częściowo cykliczny C78
    -Cg-alkil.
    M β o
  62. 62. Związek według zastrz. 61, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza C5-C7-cykloalkil, liniowy Ci-Cjalkil lub częściowo cykliczny C77C8-alkil.
  63. 63. Związek według zastrz. 40, w którym gdy Ri oznacza r3, gdzie R3 oznacza ewentualnie podstawiony fenylo-Ci-C3-alkil, a ewentualnym podstawnikiem jest Ci-C6-alkil.
  64. 64. Związek według zastrz. 63, w którym podstawnikiem jest metyl.
  65. 65. Związek według zastrz. 40, w którym gdy r2 oznacza C(O)Or7, gdzie R7 oznacza ewentualnie podstawiony Ci-Ci2-alkil, a ewentualny podstawnik jest wybrany spośród atomu chlorowca i Cl7C6-alkoksylu.
  66. 66. Związek według zastrz. 65, w którym podstawnik jest wybrany spośród atomu chloru i metoksylu.
  67. 67. Związek według zastrz. 40, w którym, gdy R oznacza C(O)OR , gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, a ewentualny podstawnik jest wybrany spośród Ci-Cjalkilu, Ci^-alkoksylu i atomu chlorowca.
  68. 68. Związek według zastrz. 67, w którym podstawnik jest wybrany spośród metylu, metoksylu i atomu chloru.
  69. 69. Związek według zastrz. 40, w którym gdy R oznacza C(O)OR , gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony fenylo-Ci-C3-alkil, a ewentualny podstawnik stanowi grupa nitrowa.
  70. 70. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    BnOOCCPty/R^gl-Aze-Pab-OPl;
    nPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    nPrOOCCTMRjigl-Aze-Pab-OH;
    iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OPl;
    tBuOOCCTh-^jCgi-Aze-Pab-OH;
    187 468 (nPr)2NCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    ChNHCOCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    EtOOCCTMRjCgl-Aze-Pab-OAc;
    HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    H00CCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0-cis-0leil;
    Cyklooktylo-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    tBuCII2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    (2-Me)BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    ChCFI2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    ChOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    PhC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    (Me)2CHC(Me)2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
    ChCH2OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO.Ph(4-OMe);
    (2-Me)BnOOCCFł2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-OMe);
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOPh(4-Me);
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-nBu;
    i-PrOOCCH2-(R)Cgl-Azc-Pab-COOCH2CH=CH2;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COO-iBu;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Az:e-Pab-COO-nPr;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCH2Ch;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OOCPh;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCPh;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH(Me)OAc;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
    t-BuOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OAc;
    MeOOC-C(=CHEt)CH2-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    Men-OOCCH2-(R)Cgl-Az.e-Pab-C.OOPh(4-OMe);
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2CCl3;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOnBu;
    n-PrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    Cyklooktylo-OOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Z;
    EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-COOCH2OOCCh;
    n-PrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    iPrOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH;
    BnOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH; i EtOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OAc.
  71. 71. Związek według zastrz. 40, w którym R1 oznacza -R3 lub -A*C(O)N(R4)R5.
  72. 72. Związek według zastrz. 40, w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają Ci-C6-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy Ri oznacza -A’C(O)N(r4)r5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl.
  73. 73. Związek według zastrz. 40, w którym R6 oznacza fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Cj-Ck-alkilem lub atomem chlorowca, gdy R2 oznacza OC(O)R.
  74. 74. Związek według zastrz. 40, w którym Ri oznacza -A1C(O)OR4.
  75. 75. Związek według zastrz. 40, w którym R4 i r5 niezależnie oznaczają atom wodoru.
  76. 76. Związek według zastrz. 40, w którym R6 oznacza Ci-Cn-alkil, gdy r2 oznacza OC(O)R6.,
  77. 77. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośniki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 40, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    187 468
  78. 78. Związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany w zastrz. 40, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek.
  79. 79. Związek według zastrz. 78, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu stanu, w którym wymagane jest hamowanie trombiny.
  80. 80. Związek według zastrz. 78, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu zakrzepicy.
  81. 81. Związek według zastrz. 78, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako antykoagulant.
  82. 82. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 40, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako substancji czynnej do wytwarzania antykoagulanta lub leku do leczenia stanu, w którym wymagane jest hamowanie trombiny.
  83. 83. Zastosowanie według zastrz. 82, znamienne tym, że ten stan stanowi zakrzepica.
  84. 84. Zastosowanie według zastrz. 82, znamienne tym, że ten stan stanowi nadkrzepliwość w krwi i w tkankach.
  85. 85. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I
    R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I w którym R1 oznacza -R3 albo -A'C(O)N(R4)R5 lub -A1C(O)OR4, gdzie A1 oznacza CiCs-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza OH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cio-alkil lub fenylo-Ci-C3-alkil, przy czym fenylo-Ci-C3-alkil jest ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy Ri oznacza -A*C(O)N(r4)r5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; r6 oznacza Ci-Ci7-alkil, fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca; r7 oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-CC Cj-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem, C1-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Ci2-alkil, ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkoksylem, Ci-C6-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; a R9 oznacza 2-naftyl, fenyl, Ci-C6-alkoksyl lub Ci-C8-alkil, przy czym CC -Ce-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-C6-alkoksylem lub CCC6-acyloksyle; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jako proleku.
  86. 86. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, zdefiniowanych w zastrz. 40, znamienny tym, że (a) w przypadku związków o wzorze I, w którym R2 oznacza OH, odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza OC(O)R6, a R6 oznacza CCCC-alkil, fenyl lub 2-naftyl, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca, poddaje się reakcji z zasadą typu alkoholanu, korzystnie z alkoholanem metalu alkalicznego, albo (b) odpowiedni związek o wzorze II
    H-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 II w którym R2 ma zracczme ppcdrne w zasttr. 440, fpoddje sii rrekcji ze ^wiąZaim o wzoore HI R‘O(O)C-CH2-L1 III w którym Li oznacza grupę ulegającą odseceepieeiu, a Rima znaczenie podane w zastrz. 40.
  87. 87. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I
    R1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 I w którym Ri oznacza R3 albo -A'C(O)N(R4)r5 lub -A’C(O)OR4, gdzie Ai oznacza CC -Cs-alkilen; R2, który zastępuje jeden z atomów wodoru w ugrupowaniu amidynowym Pab-H, oznacza oH, OC(O)R6, C(O)OR7 lub C(O)OCH(R8)OC(O)R9; R3 oznacza atom wodoru, Cci -Cio-alkil lub fenylo-CCCn-alkil, przy czym fenylo-Ci^-alkil jest ewentualnie podstawiony Ci-C6-alkilem, CCC6-clkoktylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca; r4 i r5 niezależnie oznaczają atom wodoru, CCC6-alkil, fenyl lub 2-naftyl, albo, gdy Ri oznacza -A*c(O)N-(R4)R5, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają pirolidynyl lub piperydynyl; R6 oznacza CCCC-alkil, fenyl lub 2^^, przy czym grupy te są ewentualnie podstaI87 468 wione Ci-C6-alkilem lub atomem chlorowca; R7 oznacza 2-naftyl, fenyl, fenylo-Cl7C3-alkil, przy czym grupy te są ewentualnie podstawione Ci7C67alkilem, Ci-C6-alkoksylem, grupą nitrową lub atomem chlorowca, lub Ci-Ci2-alkil. ewentualnie podstawiony Ci^-alkoksylem, Ci-C6-acyloksylem lub atomem chlorowca; R8 oznacza atom wodoru lub Ci-Cj-alkil; a Rz oznacza 2-naftyl, fenyl, Cl7C67alkoksyl lub Ci-C8-alkil, przy czym Ci-C8-alkil jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci^-alkoksylem lub Ci^-acyloksyle; z tym, że gdy Ri oznacza R3, r3 oznacza benzyl, metyl, etyl, n-butyl lub n-heksyl, a R2 oznacza C(O)0R7, to wówczas R7 ma inne znaczenie niż benzyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że (a) w przypadku związków o wzorze I, w którym r2 oznacza OH, odpowiedni związek o wzorze I, w którym r2 oznacza C(O)OR7, a R7 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z hydroksyloaminą, lub z jej solą addycyjną z kwasem;
    (b) w przypadku związków o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru, a r2 oznacza OH lub C(O)OR7, odpowiedni związek o wzorze I, w którym Ri oznacza Ci-Ci0-alkil lub fenylo-Ci^-alkil, a R2 oznacza OH lub C(O)OR7, poddaje się reakcji z zasadą;
    (c) w przypadku związków o wzorze I, w którym R2 oznacza OC(O)R6, a r6 ma wyżej podane znaczenie, odpowiedni związek o wzorze I, w którym R2 oznacza OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV r6c(O)-O-C(O)R6 IV lub ze związkiem o wzorze V
    R6C(O)Hal V w którym Hal oznacza Cl lub Br oraz, w obu przypadkach, R6 ma wyżej podane znaczenie;
    3 17 (d) w przypadku związków o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza OC(O)R“, gdzie R6 ma wyżej podane znaczenie, odpowiedni związek o wzorze VI
    P1O(O)C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-R2 VI w którym Pi oznacza wrażliwą na działanie kwasu grupę zabezpieczającą tworzącą ugrupowanie estrowe, korzystnie t-butyl lub benzyl, a r2 oznacza OC(O)R6, gdzie R6 .ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem;
    (e) w przypadku związków o wzorze I, w którym Ri oznacza r3, r3 oznacza Ci-Ci0-alkil lub fenylo-Ci-C^-alkil, a R2 oznacza OH lub C(O)OR7, gdzie R7 ma wyżej podane znaczenie, prowadzi się transestryfikację odpowiedniego związku o wzorze VII
    R^O^C-CHz-^Cgl-Aze-PabdR VII w którym RIa oznacza grupę Cl-Cl07alkilową lub fenylo-Ci-Cjalkilową inną niż grupa powstająca, a R2 ma wyżej podane znaczenie.
PL96327569A 1995-12-21 1996-12-17 Nowe związki peptydowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków peptydowych i sposób wytwarzania nowych związków peptydowych PL187468B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9526273A GB9526273D0 (en) 1995-12-21 1995-12-21 New prodrugs
SE9600556A SE9600556D0 (sv) 1996-02-15 1996-02-15 New prodrugs
PCT/SE1996/001680 WO1997023499A1 (en) 1995-12-21 1996-12-17 Prodrugs of thrombin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327569A1 PL327569A1 (en) 1998-12-21
PL187468B1 true PL187468B1 (pl) 2004-07-30

Family

ID=26308368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327569A PL187468B1 (pl) 1995-12-21 1996-12-17 Nowe związki peptydowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków peptydowych i sposób wytwarzania nowych związków peptydowych

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5965692A (pl)
EP (3) EP0995755B1 (pl)
JP (1) JP2000504313A (pl)
KR (1) KR100458545B1 (pl)
AR (1) AR005245A1 (pl)
AT (2) ATE291031T1 (pl)
BR (1) BR9612148A (pl)
CA (1) CA2238737A1 (pl)
DE (3) DE69634492T2 (pl)
DK (2) DK0869966T3 (pl)
EE (1) EE04022B1 (pl)
ES (2) ES2128283T3 (pl)
HK (2) HK1016610A1 (pl)
HU (1) HUP9900115A3 (pl)
IL (1) IL124857A0 (pl)
IS (1) IS1836B (pl)
LU (1) LU91172I2 (pl)
MX (1) MX9804623A (pl)
MY (1) MY121222A (pl)
NL (1) NL300179I2 (pl)
NO (1) NO982809L (pl)
NZ (2) NZ504245A (pl)
PL (1) PL187468B1 (pl)
PT (1) PT995755E (pl)
RU (1) RU2176644C2 (pl)
SI (2) SI0869966T1 (pl)
SK (1) SK285588B6 (pl)
TR (1) TR199801151T2 (pl)
TW (2) TWI238827B (pl)
WO (1) WO1997023499A1 (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
US6274090B1 (en) * 1998-08-05 2001-08-14 Thermogenesis Corp. Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
SE9900070D0 (sv) 1999-01-13 1999-01-13 Astra Ab New use
PL349769A1 (en) 1999-01-13 2002-09-09 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
WO2000061609A2 (de) * 1999-04-09 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Prodrugs von thrombininhibitoren
MXPA01010114A (es) 1999-04-09 2002-07-30 Basf Ag Inhibidores de peso molecular bajo de las proteasas complemento.
AR023510A1 (es) * 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
DE60034063T2 (de) 1999-07-08 2007-07-26 University Of North Carolina At Chapel Hill Neue prodrugs für antimicrobielle amidine
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
SE0101762D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab New use
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
GB0123851D0 (en) * 2001-10-04 2001-11-28 Pankhurst Design & Development Dispersing fragrances
SE0103369D0 (sv) * 2001-10-09 2001-10-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
SE0103590D0 (sv) 2001-10-26 2001-10-26 Astrazeneca Ab New Combination
SE0200198D0 (sv) 2002-01-23 2002-01-23 Astrazeneca Ab New use
ATE399175T1 (de) 2002-03-11 2008-07-15 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
US20030236213A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-25 Jean-Louis Dasseux Mimics of acyl coenzyme-A comprising pantolactone and pantothenic acid derivatives, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0301879D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Ab New process
JP4738333B2 (ja) * 2003-07-09 2011-08-03 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
AR050631A1 (es) * 2004-09-09 2006-11-08 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
DE102009008256A1 (de) 2009-02-10 2010-08-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Prodrugs vom Typ N-hydroxylierter Amidine, Guanidine und/oder Aminohydrazone zur Applikation über die Haut
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897514B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
US5037819A (en) * 1990-06-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
US5110812A (en) * 1990-06-04 1992-05-05 Bristol-Myers Squibb Co. Azetidin-2-one derivatives as serine protease inhibitors
TW201303B (pl) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9019558D0 (en) * 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
US5518735A (en) * 1990-11-15 1996-05-21 Pentapharm Ag Meta-substituted phenylalanine derivatives
DE4115468A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
CZ333492A3 (en) * 1991-11-12 1993-09-15 Lilly Co Eli Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
ES2110599T3 (es) * 1992-03-04 1998-02-16 Gyogyszerkutato Intezet Nuevos derivados de peptidos anticoagulantes y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, asi como un proceso para su preparacion.
TW223629B (pl) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
EP0648780A1 (en) * 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
SE504185C2 (sv) * 1994-11-08 1996-12-02 Astra Ab Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
KR100388185B1 (ko) * 1995-02-17 2003-11-28 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 트롬빈 억제제로서의 신규 디펩티드 아미딘
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU698911B2 (en) * 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion

Also Published As

Publication number Publication date
DE69614579T2 (de) 2002-06-27
PT995755E (pt) 2002-02-28
EP0869966B1 (en) 2005-03-16
TW541316B (en) 2003-07-11
US6262028B1 (en) 2001-07-17
NO982809D0 (no) 1998-06-18
KR19990076624A (ko) 1999-10-15
AR005245A1 (es) 1999-04-28
US7354905B2 (en) 2008-04-08
PL327569A1 (en) 1998-12-21
AU1217897A (en) 1997-07-17
DE69634492T2 (de) 2006-04-13
HK1016610A1 (en) 1999-11-05
EE04022B1 (et) 2003-04-15
US5965692A (en) 1999-10-12
IS1836B (is) 2002-11-25
AU706350B2 (en) 1999-06-17
KR100458545B1 (ko) 2005-01-15
MY121222A (en) 2006-01-28
IS4756A (is) 1998-05-26
NO982809L (no) 1998-08-20
ATE291031T1 (de) 2005-04-15
SK82198A3 (en) 1998-12-02
NZ504245A (en) 2004-11-26
NL300179I2 (nl) 2005-06-01
DK0995755T3 (da) 2001-11-12
RU2176644C2 (ru) 2001-12-10
EP0995755A1 (en) 2000-04-26
NZ324902A (en) 2000-06-23
NL300179I1 (nl) 2005-05-02
CA2238737A1 (en) 1997-07-03
SI0995755T1 (en) 2002-02-28
WO1997023499A1 (en) 1997-07-03
ATE204292T1 (de) 2001-09-15
IL124857A0 (en) 1999-01-26
EE9800187A (et) 1998-12-15
ES2128283T1 (es) 1999-05-16
EP0995755B1 (en) 2001-08-16
DE122004000046I2 (de) 2011-06-16
SK285588B6 (sk) 2007-04-05
ES2128283T3 (es) 2005-09-01
DE69614579D1 (de) 2001-09-20
US20040162410A1 (en) 2004-08-19
DE122004000046I1 (de) 2005-04-21
DE69634492D1 (de) 2005-04-21
HUP9900115A3 (en) 1999-11-29
TWI238827B (en) 2005-09-01
EP1533318A1 (en) 2005-05-25
BR9612148A (pt) 1999-07-13
LU91172I2 (fr) 2005-07-11
MX9804623A (es) 1998-10-31
ES2163916T3 (es) 2002-02-01
DK0869966T3 (da) 2005-06-20
SI0869966T1 (en) 2005-08-31
HUP9900115A2 (hu) 1999-05-28
EP0869966A1 (en) 1998-10-14
US20020142968A1 (en) 2002-10-03
HK1026214A1 (en) 2000-12-08
JP2000504313A (ja) 2000-04-11
TR199801151T2 (xx) 1998-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187468B1 (pl) Nowe związki peptydowe, środek farmaceutyczny, zastosowanie związków peptydowych i sposób wytwarzania nowych związków peptydowych
Bajusz et al. Highly active and selective anticoagulants: D-Phe-Pro-Arg-H, a free tripeptide aldehyde prone to spontaneous inactivation, and its stable N-methyl derivative, D-MePhe-Pro-Arg-H
ES2197240T3 (es) Nuevos inhibidores de trombina, su preparacion y uso.
US6255301B1 (en) Amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
TW200804282A (en) Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2362560T3 (es) Derivados de indolobenzazepina condensados con ciclopropilo para el tratamiento de la hepatitis c.
US5739157A (en) Diastereomeric pure trifluoromethyl ketone peptide derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase
EP0518675A2 (en) Cyclic renin inhibitors
JP3580535B2 (ja) トロンビン阻害剤のプロドラッグ
AU706350C (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
RU2262508C2 (ru) Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение
SA96170499B1 (ar) عقاقير اولية لكبح الثرومبين Prodrugs of thrombine inhibitors
EP0431972A2 (en) Macrocyclic lactones having renin inhibiting properties

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111217