NO324092B1 - Nye forbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende disse samt deres fremstilling og anvendelse - Google Patents
Nye forbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende disse samt deres fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO324092B1 NO324092B1 NO19980015A NO980015A NO324092B1 NO 324092 B1 NO324092 B1 NO 324092B1 NO 19980015 A NO19980015 A NO 19980015A NO 980015 A NO980015 A NO 980015A NO 324092 B1 NO324092 B1 NO 324092B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pab
- aze
- mmol
- nmr
- mhz
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 271
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 151
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 37
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 27
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- -1 cyano, nitro, methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWUWMVIPFQAITJ-UHFFFAOYSA-N chlorine difluoride-35cl Chemical compound FClF SWUWMVIPFQAITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 157
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 60
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 59
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 12
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 3
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- RRDPWAPIJGSANI-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-cyclohexyl-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1CCCCC1 RRDPWAPIJGSANI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N (S)-atrolactic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N diethylglycolic acid Natural products CCC(O)(CC)C(O)=O LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H]1C(O)=O JWJVSDZKYYXDDN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N (R)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OCC(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWEPXSFVSUOTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical class NCC1=CC=CC=C1C(N)=N BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANPHULUNXCOEH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)azetidine-1-carboximidamide Chemical compound NCCC1CN(C(N)=N)C1 IANPHULUNXCOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANAISECDQAJCJT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)pyrrolidine-1-carboximidamide Chemical compound NCCC1CCN(C(N)=N)C1 ANAISECDQAJCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCCN(C(N)=N)C1 KCFNKNPGJGJUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical group NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NCC1CCN(C(N)=N)CC1 PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N D-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N DL-3-indolelactic acid Natural products C1=CC=C2C(CC(O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical class COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010056373 SK potentiator Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(2-aminoethyl)azetidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CCN)CN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WKNMVKCFLWZMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUFBRBAJYCGIIA-UHFFFAOYSA-N benzyl (ne)-n-[amino-[3-(aminomethyl)piperidin-1-yl]methylidene]carbamate Chemical compound C1C(CN)CCCN1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUFBRBAJYCGIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N benzyl (nz)-n-[amino-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1CC(CN)CCC1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VJPNJRRGTLRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[amino-[4-(aminomethyl)phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(=N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RELQNVJWEQKPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethanol Chemical group [2H]C([2H])([2H])O OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N tris(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSC(SC)SC YFMZQCCTZUJXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytisk nyttige forbindelser, spesielt kompetitive inhibitorer av trypsinlignende serinproteaser, spesielt trombin, nevnte inhibitorer for medisinsk bruk, farmasøytiske preparater inneholdende nevnte inhibitorer og syntetiske veier for deres fremstilling.
Blodkoagulasjon er nøkkelprosessen som er involvert i både haemostase (dvs. hindring av blodtap fra et skadet kar) og trombose (dvs. dannelsen av et blodkoagel i et blodkar eller i hjertet, hvilket noen ganger leder til karobstruksjon).
Koagulasjon er resultatet av en kompleks serie av enzymatiske reaksjoner. Et av de siste trinnene i denne serien av reaksjoner er omdannelsen av proenzymet protrombin til det aktive enzymet trombin.
Trombin er kjent for å spille en sentral rolle i koagulasjon. Det aktiverer blodplater, hvilket leder til blodplateaggregering, omdanner fibrinogen til fibrinmonomerer, som polymeriserer spontant til fibrinpolymerer, og aktiverer faktor VEI, som igjen tverr-binder polymerene til dannelse av uoppløselig fibrin. Videre aktiverer trombin faktor V og faktor VEI hvilket leder til en "positiv feedback"-utvikling av trombin fra protrombin.
Ved inhibering av aggregeringen av blodplater og dannelsen og tverrbindingen av fibrin ville det derfor være forventet at effektive inhibitorer av trombin utviser antitrombotisk aktivitet. I tillegg ville det være forventet at antitrombotisk aktivitet forøkes ved effektiv inhibering av den positive feedback-mekanismen.
Utviklingen av lavmolekylvektige inhibitorer av trombin har blitt beskrevet av Claesson i Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5,411.
Blombåck et al (J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)) rapporterer trombininhibitorer basert på den aminosyresekvens som befinner seg rundt spaltningssetet for fibrinogen Aa-kjeden. Av de omtalte aminosyresekvensene antyder disse forfatterne at sekvensen Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, idet følgende referert til som P3-P2-P1-sekvensen) ville være den mest effektive inhibitoren (for en klassifikasjon av substratspesifisitet vises det til Schechten og Bergen, Biophys. Res. Commun. (1967) 27,157 og (1968) 32, 898).
Trombininhibitorer basert på dipeptidylderivater med en a,co-aminoalkylguanidin i Pl-posisjonen er kjent fra US patent 4346078 og internasjonal patentsøknad WO 93/11152. Likeledes har strukturelt beslektede dipeptidylderivater også blitt rapportert. For eksempel beskriver internasjonal patentsøknad WO 94/29336 forbindelser med f.eks aminometylbenzamidiner, sykliske aminoalkylamidiner og sykliske aminoalkylguanidiner i Pl-posisjonen; EP-patentsøknad 0 648 780 beskriver forbindelser med f.eks sykliske aminoalkylguanidiner i Pl-posisjonen.
Trombininhibitorer basert på peptidylderivater, som også har sykliske aminoalkylguanidiner (f.eks. enten 3- eller 4-aminometyl-l-amidinopiperidin) i Pl-posisjonen, er kjent fra EP-patentsøknader 0 468 231, 0 559 046 og 0 641 779.
Trombininhibitorer basert på tripeptidylderivater med argininaldehyd i Pl-posisjonen ble først beskrevet i EP-patentsøknad 0 185 390.
I senere tid har argininaldehydbaserte peptidylderivater, modifisert i P3-posisjonen, blitt rapportert. For eksempel beskriver internasjonal patentsøknad WO 93/18060 hydroksy-syrer, EP-patentsøknad 0 526 877 des-aminosyrer, og EP-patentsøknad 0 542 525 O-metylmandelsyrer i P3-posisjonen.
Inhibitorer av serinproteaser (f.eks. trombin) basert på elektrofile ketoner i Pl-posisjonen er også kjent. For eksempel beskriver EP-patentsøknad 0 195 212 peptidyl a-ketoestere og -amider, EP-patentsøknad 0 362 002 fluoralkylamidketoner, EP-patentsøknad 0 364 344 a,p,8-triketoforbindelser, og EP-patentsøknad 0 530 167 ct-alkoksyketonderivater av arginin i Pl-posisjonen.
Andre strukturelt forskjellige inhibitorer av trypsinlignende serinproteaser basert på C-terminale borsyrederivater av arginin og isotiouroniumanaloger derav er kjent fra EP-patentsøknad 0 293 881.
I senere tid har trombininhibitorer basert på tripeptidylderivater blitt beskrevet i EP-patentsøknader 0 669 317, 0 686 642 og 0 648 780 og internasjonale patentsøknader WO 95/35309, WO 95/23609 og WO 94/29336.
Det er imidlertid fremdeles et behov for effektive inhibitorer av trypsinlignende serinproteaser slik som trombin., Det er spesielt behov for forbindelser som både er oralt biotilgjengelige og selektive med hensyn til inhibering av trombin i forhold til andre serinproteaser. Det ville være forventet at forbindelser som utviser kompetitiv inhiberende aktivitet overfor trombin er spesielt nyttige som antikoaguleringsmidler og derfor nyttige i den terapeutiske behandling av trombose og relaterte forstyrrelser.
Oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse, kjennetegnet ved formel I,
hvor
p og q uavhengig representerer 0;
R<1> representerer H;
R<2> representerer H;
R<3> representerer fenyl (hvor sistnevnte gruppe er substituert med én eller flere av Cm alkyl, C1.4 alkoksy, halogen, hydroksyl, cyano, nitro, metylendioksy, trifluormetyl, N(H)R<27> eller C(0)OR28;
R<27> representerer H, CM alkyl eller C(0)R<29>;
R Ofl og R OQ representerer uavhengig H eller Cm alkyl;
R<4> representerer H eller Cm alkyl;
Y representerer Ci.3 alkylen eventuelt substituert med Cm alkyl, hydroksy, metylen eller okso;
n representerer 1; og
B representerer et strukturelt fragment av formel IVa
hvor
R<5> representerer H, halogen eller Cm alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (i det følgende referert til som "forbindelsene ifølge oppfinnelsen")
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan utvise tautomerisme. Alle tautomere former og blandinger derav er innbefattet i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor utvise optisk og/eller diastereoisomerisme. Alle diastereo-isomerer kan separeres ved bruk av konvensjonelle teknikker, f.eks. kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon. De forskjellige stereoisomerene kan isoleres ved separering av en rasemisk eller annen blanding av forbindelsene ved å benytte konvensjonelle teknikker, f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller HPLC. De ønskede optiske isomerene kan alternativt fremstilles ved omsetning av de passende optisk aktive utgangs-materialene under betingelser som ikke vil forårsake rasemisering eller epimerisering, eller ved derivatisering, f.eks. med en homochiral syre fulgt av separering av de diastereomere estrene ved hjelp av konvensjonelle metoder (f.eks. HPLC, kromatografi over silisiumdioksyd). Alle stereoisomerene er innbefattet i oppfinnelsen.
Alkylgrupper som R , R , R , R og R kan representere og som R og Y kan være substituert med; sykloalkylgrupper som R<2> og R<3> kan representere; og alkoksygrupper som R<3> kan være substituert med, kan være lineære eller forgrenede, mettede eller umettede. Alkylengrupper som Y kan representere kan være mettede eller umettede. Halogengrupper som R<5> kan representere og som R<3> kan være substituert med innbefatter fluor, klor, brom og jod.
De bølgede linjene på karbonatomet i fragmentet med formel IVa betegner fragmentets bindingsposisj on.
Forkortelser er angitt i listen til slutt i denne beskrivelsen.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor R<5> representerer H.
Foretrukne forbindelser av formel I inkluderer de hvor:
p representerer 0;
Y representerer CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=0)CH2 eller CH2C(=CH2)CH2;
R<4> representerer H.
Mer foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de hvor:
Y representerer CH2, (CH2)2 eller CH2C(=CH2)CH2;
Foretrukne substituenter på R<3> omfatter hydroksy, fluor, klor, metyl, metoksy, amino, nitro, trifluormetyl, metylendioksy, etoksy eller propoksy. Spesielle substituenter inkluderer hydroksy, mono- eller difluor, klor, metyl, metoksy eller metylendioksy.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de hvor
Y representerer CH2;
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor a-amionsyrekarbonet i fragmentet
er i S-konfigurasjonen er foretrukket. De bølgede linjene på nitrogen- og karbonatomet i fragmentet ovenfor betegner fragmentets bindingsposisj on. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvor a-karbonet i fragmentet
er i R-konfigurasjonen. Den bølgede linjen på karbonatomet i fragmentet ovenfor betegner fragmentets bindingsposisjon.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer: Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; og Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab;
Fremstilling
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I, som omfatter:
(a) kobling av en forbindelse med formel V,
hvor p, q, R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor, med en forbindelse av formel VI, hvor R<4>, Y, n og B er som definert ovenfor; eller (b) kobling av en forbindelse med formel VII,
hvorp, q, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og Y er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel
VIII,
hvor n og B er som definert ovenfor;
for eksempel i nærvær av et koblingssystem (f.eks. oksalylklorid i DMF, EDC, DCC eller TBTU), en passende base (f.eks. pyridin, DMAP eller DIPEA) og et egnet organisk oppløsningsmiddel (f.eks. diklormetan, acetonitril eller DMF).
Forbindelser av formel V er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen, eller er tilgjengelige ved bruk av kjente teknikker.
Forbindelser av formel V kan fremstilles ved omsetning av et aldehyd av formel IX,
hvor R<3a> representerer fenyl substituert med én eller flere av Cm alkyl, Cm alkoksy, halogen, hydroksy, cyano, metylendioksyd, nitro, trifluormetyl, N(H)R<27> eller C(0)OR<28 >og R27 og R<28> er som definert ovenfor, med:
(i) en forbindelse av formel X,
hvor R" representerer H eller (CE^Si, f.eks. ved forhøyet temperatur (f.eks. over romtemperatur, men under 100 °C) i nærvær av et egnet organisk oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform) og, om nødvendig, i nærvær av et egnet katalysatorsystem (f.eks. benzylammoniumklorid), fulgt av hydrolyse i nærvær av en passende base (f.eks. NaOH); (ii) kloroform, f.eks. ved forhøyet temperatur (f.eks. over romtemperatur, men under 100 °C) i nærvær av et egnet organisk oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform) og, om nødvendig, i nærvær av et egnet katalysatorsystem (f.eks. benzylammoniumklorid), fulgt av hydrolyse i nærvær av en passende base (f.eks. NaOH);
(iii) en forbindelse av formel XI,
hvor M representerer Mg eller Li, fulgt av oksydativ spalting (f.eks. ozonolyse eller osmium- eller rutheniumkatalysert) under betingelser som er velkjent for fagfolk innen teknikken; eller (iv) tris(metyltio)metan under betingelser som er velkjente for fagfolk innen teknikken, fulgt av hydrolyse i nærvær av en passende base. Forbindelser av formel VI og VII er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente innen litteraturen, eller er tilgjenglige ved anvendelse av kjente teknikker. For eksempel kan forbindelser av formel VI fremstilles ved standard peptidkobling av en forbindelse av formel Xm
hvor R<4> og Y er som definert i det ovenstående, med en forbindelse av formel VHI som definert ovenfor, f.eks. under betingelser slik som de som er beskrevet i det ovenstående for syntese av forbindelser av formel I. Likeledes kan forbindelsen av formel VE også fremstilles ved standard peptidkobling av en forbindelse av formel XDI som definert ovenfor, med en forbindelse av formel V som definert ovenfor, f.eks. under betingelser slik som de som er beskrevet ovenfor for syntese av forbindelser av formel I.
Forbindelser av formel VHI, IX, X, XI og XHI er enten kommersielt tilgjengelige, er velkjente i litteraturen, eller er tilgjengelige ved anvendelse av kjente teknikker. Substituenter på fenylgruppen i forbindelser av formel V, VE og IX kan inter-konverteres ved hjelp av teknikker som er velkjent for fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Det vil forstås av fagfolk på området at det i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan være nødvendig å beskytte de funksjonelle gruppene i mellomprodukter med beskyttelsesgrupper.
Funksjonelle grupper som det er ønskelig å beskytte inkluderer hydroksy, amino, amidino, guanidino og karboksylsyre. Egnede beskyttelsesgrupper for hydroksy inkluderer trialkylsilyl- og diarylalkylsilylgrupper (f.eks. tertbutyldimetylsilyl, tertbutyl-difenylsilyl eller trimetylsilyl) og tetrahydropyranyl. Egnede beskyttelsesgrupper for hydroksygrupper, hvilke grupper er festet til tilstøtende karbonatomer inkluderer 0,0'-isopropyliden. Egnede beskyttelsesgrupper for amino, amidino og guanidino inkluderer tertbutyloksykarbonyl eller benzoyloksykarbonyl. Amidino- og guanidinonitrogener kan enten mono- eller dibeskyttes. Egnede beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer Ci .6 alkyl- eller benzylestere.
Beskyttelsen av og beskyttelsesfjerningen fra funksjonelle grupper kan finne sted før eller etter kobling.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spesielt fremstilles ved fremgangsmåter omfattende koblingen av en N-acylert aminosyre eller N-beskyttet aminosyre. Når det anvendes en N-beskyttet aminosyre så kan acylgruppen adderes etter kobling og beskyttelsesfjerning fra N-nitrogenatomet kan deretter bevirkes ved anvendelse av standard metoder.
Beskyttelsesgrupper kan fjernes i overensstemmelse med teknikker som er velkjent for fagfolk på området og som beskrevet i det nedenstående.
Visse beskyttede mellomprodukter av formel I, hvori amidino- og guanidinonitrogenene i B er beskyttet, og som kan fremstilles før et sluttelig beskyttelsesfjerningstrinn for dannelse av foreliggende forbindelser, er nye.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse av formel xrv,
hvor B<1> representerer et strukturelt fragment av formel IVd,
D<1> og D<2> representerer uavhengig H eller benzyloksykarbonyl og p, q, R1, R2, R3, R4, Y, n og R<5> er som definert ovenfor, forutsatt at D<1> og D2 ikke begge representerer H.
De bølgede linjene på karbonatomet i fragmentet med formel IVd betegner fragmentets bindingsposisj on.
Bruken av beskyttelsesgrupper er fullstendig beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt J W F McOmie, Plenum Press (1973), og "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, T W Greene «fe P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Det vil også forstås av fagfolk innen teknikken at selv som slike beskyttede derivater av forbindelser av formel I ikke behøver å være i besittelse av farmakologisk aktivitet som sådan, så kan de administreres parenteralt eller oralt og deretter metaboliseres i kroppen til dannelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er farmakologisk aktive. Slike derivater kan derfor beskrives som "prolegemidler (prodrugs)".
Derivater av forbindelser av formel I som er særlig nyttige som prolegemidler inkluderer forbindelser av formel XIV.
Medisinsk og farmasøytisk anvendelse
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige fordi de er i besittelse av farmakologisk aktivitet. De er derfor indikert som farmasøytika.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det således tilveiebrakt forbindelser ifølge oppfinnelsen for bruk som farmasøytika.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt potente inhibitorer av trombin, f.eks. som vist i de nedenfor beskrevne tester.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forventes således å være nyttige under de betingelser hvor inhibering av trombin er nødvendig.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således indikert i behandling eller profylakse av trombose og hyperkoagulerbarhet i blod og vev hos dyr inkludert mennesket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ytterligere indikert i behandling av tilstander hvor det er et uønsket overskudd av trombin uten tegn på hyperkoagulerbarhet, f.eks. i neuro-degenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom.
Spesielle sykdomstilstander som kan nevnes inkluderer behandling av og/eller profylakse av venøs trombose og pulmonal embolisme, arteriell trombose (f.eks. i myokardinfarkt, instabil angina, trombosebasert slag og perifer arteriell trombose) og systemisk embolisme vanligvis fra atrium under arteriell fibrillering eller fra venstre ventrikkel etter transmural myokardinfarkt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forventes dessuten å ha nyttevirkning i profylakse av reoklusjon (dvs trombose) etter trombolyse, perkutan transluminal angioplasti (PTCA), koronare bypassoperasjoner, mikrokirurgi og vaskulær kirurgi generelt.
Ytterligere indikasjoner inkluderer behandling og profylakse av disseminert intra-vaskulær koagulasjon forårsaket av bakterier, multiple traumer, intoksikasjon eller en hvilken som helst annen mekanisme; antikoagulantbehandling når blod er i kontakt med fremmede overflater i kroppen slik som vaskulære transplantater, vaskulære stenter, vaskulære katetere, mekaniske og biologiske protetiske ventiler eller en hvilken som helst annen medisinsk anordning; og antikoagulantbehandling når blod er i kontakt med medisinske anordninger utenfor kroppen slik som under kardiovaskulær kirurgi ved bruk av en hjerte-lungemaskin eller i hemodialyse.
I tillegg til dets virkninger på koagulasjonsprosessen er det kjent at trombin aktiverer et stort antall celler (slik som neutrofiler, fibroblaster, endotelceller og glatte muskel-celler). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor også være nyttige for behandling eller profylakse av idiopatisk og adult respiratory distress syndrome, pulmonal fibrose etter behandling med stråling eller kjemoterapi, septisk sjokk, septikemi, mflammatoriske responser, som innbefatter, men ikke er begrenset til, ødemer, akutt eller kronisk aterosklerose slik som koronar arteriell sykdom, cerebral arteriell sykdom, perifer arteriell sykdom, reperfusjonsskade og restenose etter perkutan transluminal angioplasti (PTCA).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som inhiberer trypsin og/eller trombin kan også være nyttige i behandlingen av pankreatitt.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen omfatter anvendelsen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et preparat for behandling av en tilstand hvor inhibering av trombin er nødvendig, hvor en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, administreres til en person som lider av, eller er mottakelig for, en slik tilstand.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil normalt bli administrert oralt, subkutant, bukkalt, rektalt, dermalt, nasalt, trakealt, bronkialt, ved en hvilken som helst annen parenteral vei eller via inhalasjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base, eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt, i en farmasøytisk akseptabel doseringsform. Avhengig av forstyrrelsen og pasienten som skal behandles og administrasjonsveien kan preparatene administreres med varierende doser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også kombineres med et hvilket som helst antitrombotisk middel med en forskjellig virkningsmekanisme, slik som antiblodplate-midlene acetylsalisylsyre, ticlopidin, clopidogrel, tromboksanreseptor- og/eller -syntetaseinhibitorer, fibrinogenreseptorantagonister, prostasyklinmimetika og fosfo-diesteraseinhibitorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan videre kombineres med trombolytika slik som vevplasminogenaktivator (naturlig eller rekombinant), streptokinase, urokinase, prourokinase, anisolert streptokinaseplasminogenaktivatorkompleks (ASPAC), animalske spyttkjertelplasminogenaktivatorer, og lignende, i behandlingen av trombotiske sykdommer, spesielt myokardinfarkt.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det således tilveiebrakt et farmasøytisk preparat innbefattende en forbindelse av formel I som definert ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
Egnede daglige doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i terapeutisk behandling av mennesker er ca 0,001-100 mg/kg kroppsvekt ved peroral administrasjon og 0,001-50 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den fordel at de kan være mer effektive, være mindre toksiske, være lengervirkende, ha et bredere aktivitetsområde, være mer potente, gi færre bivirkninger, bli lettere absorbert enn, eller at de kan ha andre nyttige farmakologiske egenskaper i forhold til, forbindelser som er kjent i den tidligere teknikk.
Biologiske tester
Test A
Bestemmelse av trombinkoaguleringstid ( TT)
Human trombin (T 6769, Sigma Chem Co) i bufferoppløsning, pH 7,4, 100 ul, og inhibitoroppløsning, 100 ul, ble inkubert i ett min. Oppsamlet normal humancitratplasma, 100 ul, ble deretter tilsatt og koaguleringstiden målt i en automatisk anordning (KC 10, Amelung).
Koaguleringstiden i sekunder ble plottet mot inhibitorkonsentrasjonen, og IC50 TT ble beregnet ved interpolasjon.
IC50 TT er konsentrasjonen av inhibitor som dobler trombinkoaguleringstiden for humanplasma.
TestB
Bestemmelse av aktivert partiell tromboplastintid ( APTT)
APTT ble bestemt i oppsamlet normalt humancitratplasma med reagensen PTT Automated 5 produsert av Stago. Inhibitorene ble tilsatt til plasmaet (10 jxl inhibitor-oppløsning ti 90 ul plasma) fulgt av reagensen og kalsiumkloridoppløsning og APTT ble bestemt i blandingen ved bruk av koagulasjonsanalysatoren KC10 (Amelung) ifølge reagensprodusentens instruksjoner. Koagulasjonstiden i sekunder ble plottet mot inhibitorkonsentrasjonen i plasma og IC50 APTT-verdien ble bestemt ved interpolasjon.
IC50 APTT er definert som den konsentrasjon av inhibitor i humanplasma som doblet den aktiverte partielle tromboplastintiden.
TestC
Bestemmelse av trombintid ex vivo
Inhiberingen av trombin etter oral eller parenteral administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i bevisste rotter som én eller to dager før forsøket ble utstyrt med et kateter for blodprøvetakning fra karotidarterien. På forsøksdagen ble det ved fastsatte tider etter administrasjonen av forbindelsen trukket blod inn i plastrør inneholdende 1 del natriumcitratoppløsning (0,13 ml pr 1) og 9 deler blod. Rørene ble sentrifugert til oppnåelse av blodplatefattig plasma. Plasmaet ble benyttet for bestemmelse av trombintid som beskrevet i det nedenstående.
Rottecitratplasmaet, 100 ul, ble fortynnet med en saltoppløsning, 0,9 %, 100 ul, og plasmakoagulasjon ble startet ved tilsetning av humantrombin (T 6769, Sigma Chem Co, USA) i en bufferoppløsning, pH 7,4,100 ul. Koagulasjonstiden ble målt i et automatisk apparat (KC 10, Amelung, Tyskland).
Når en forbindelse av forbindelse XTV ble administrert ble konsentrasjoner av den passende aktive trombininhibitoren av formel I i rotteplasmaet bestemt ved bruk av standardkurver ved å relatere trombintiden i det oppsamlede rottecitratplasmaet til kjente konsentrasjoner av den tilsvarende "aktive" trombininhibitoren oppløst i saltoppløsning.
TestD
Bestemmelse av trombintid i urin ex vivo
Bevisste rotter ble plassert i metabolisme bur i 24 timer etter oral administrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Trombintiden ble bestemt for det oppsamlede urin som beskrevet nedenfor.
Oppsamlet humancitratplasma (100 ul) ble inkubert med den konsentrerte rotteurinen, eller saltoppLøsningsfortynninger derav, i 1 minutt. Plasmakoagulasjonen ble deretter initiert ved administrasjon av humantrombin (T 6769, Sigma Chem Company) i bufferoppløsning (pH 7,4; 100 ul). Koagulasjonstiden ble målt i et automatisk apparat (KC 10; Amelung).
Da en forbindelse av formel XIV ble administrert ble konsentrasjoner av den passende aktive trombininhibitoren av formel I i rotteurinen bestemt ved bruk av standardkurver ved å relatere trombintiden i det oppsamlede normale humancitratplasmaet til kjente konsentrasjoner av den tilsvarende "aktive" trombininhibitoren oppløst i konsentrert rotteurin (eller saltoppløsningsfortynninger derav). Ved å multiplisere den totale rotteurinproduksjonen over 24 timers ■ perioden med den beregnede gjennomsnittlige konsentrasjonen av ovennevnte aktive inhibitor i urinen kunne mengden av utskilt aktiv inhibitor beregnes.
EKSEMPLER
Generelle eksperimentelle prosedyrer.
Massespektra ble registrert på et Finnigan MAT TSQ 700 trippel kvadrupolmasse-spektrometer utstyrt med en elektrospray-fasegrense (FAB-MS) og VG plattform II-massespektrometer utstyrt med en elektrospray-fasegrense (LC-MA. H NMR- og C NMR-målinger ble utført på BRUKER ACP 300 og Varian UNITY pluss 400 og 500 spektrometre, som opererte ved 'H-frekvenser av henholdsvis 300,13, 399,96 og 499,82 MHz og ved <13>C-frekvenser av henholdsvis 75,46, 100,58 og 125,69 MHz.
Eksempel 1
Cb-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Boe Aze-OH
Di-tert-butyldikarbonat (13,75 g; 63 mmol) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur til en blanding av 5,777 g (75 mmol) L-azetidin-2-karboksylsyre (H-Aze-OH) og 6,04 g (57 mmol) natriumkarbonat i 50 ml vann og 100 ml THF. Etter 60 timer ble THF-materialet fjernet i vakuum og blandingen ble fortynnet med vann og surgjort med 2 M kaliumhydrogensulfat. Ekstraksjon med metylenklorid fulgt av tørking (magnesiumsulfat) og inndampning av oppløsningsmidlet ga en rest som krystalliserte fra metylenklorid:heksan til oppnåelse av 10,87 g (95 %) fargeløse krystaller.
'H-NMR (300 MHz; CDCI3): 8 4,85-4,7 (br s, 1), 4,0-3,75 (m, 2), 2,65-2,35 (m, 2), 1,4 (s, 9).
(ii) Boc-Aze-Pab(Z)
Ved romtemperatur ble EDC (13,5 g; 70 mmol) tilsatt til en blanding av Boe-Aze-OH (10,87 g; 54 mmol; fra trinn (i) ovenfor), H-Pab(Z) x HC1 (18,31 g; 57 mmol; fremstilt ifølge metoden beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 94/29336) og DMPAP
(9,9 g; 81 mmol) i acetonitril (270 ml). Etter 16 timer ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og erstattet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og en vandig oppløsning av sitronsyre. Det organiske laget ble tørket (magnesiumsulfat) og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum hvilket ga en rest som ga Boc-Aze-Pab(Z) (17,83 g) ved krystallisering fra en blanding av metylenklorid, toluen, diisopropyleter og petroleumseter.
'H-NMR (300 MHz; CDCI3): 8 7,85-7,75 (d, 1), 7,45-7 (m, 7), 5,2 (s, 2), 4,7 (t, 1), 4,6-4,4 (m, 2), 3,95-3,8 ("q", 1), 3,8-3,7 (q, 1), 2,5-2,3 (m, 2), 1,4 (s, 9).
(iii) H-Aze-Pab(Z)
Boc-Aze-Pab(Z) (2,44 g; 5,2 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) ble oppløst i en blanding av 10 ml trifluoreddiksyre og 10 ml metylenklorid. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet og trifluoreddiksyren fjernet i vakuum og resten ble oppløst i metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med 10 % natriumkarbonatoppløsning og tørket (kalium-karbonat). Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga en rest som ga H-Aze-Pab(Z)
(1,095 g, 57 %) som fargeløse krystaller ved krystallisering fra metylenklorid.
<!>H-NMR (300 MHz; CD3OD): 8 7,85-7,75 (d, 2), 7,45-7,25 (m, 7), 5,2 (s, 2), 4,5 (s, 2), 4,3 (d, 1), 3,65 (q, 1), 3,4-3,3 (m, 1), 2,7-2,5 (m, 1), 2,4-2,2 (m, 1).
(iv) Ch-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Fremstilt ifølge metoden beskrevet av Kelly og LaCour (Synth. COmm. 22, 859 (1992)) på følgende måte. Til en oppløsning av (R,S)-heksahydromandelsyre (0,30 g, 1,9 mmol), en katalytisk mengde DMAP og pyridin (0,31 g, 3,9 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble TMSCI (0,42 g; 3,9 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og en katalytisk mengde DMF (3 dråper fra en 2 ml sprøyte) ble tilsatt fulgt av oksalylklorid (0,225 g; 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble ornrørt i 1 time ved 0 °C, en blanding av H-Aze-Pab(Z) (0,67 g; 1,8 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og pyridin (0,50 g; 6,3 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble ornrørt natten over. En 10 % oppløsning av sitronsyre i metanol (6 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt i en skilletrakt og fortynnet med 30 ml etylacetat og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket med en mettet bikarbonatoppløsning fulgt av saltoppløsning og tørket (Na2S04). Etter inndampning og flashkromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (99:1 til 92:8) som elueringsmiddel ble undertittelforbindelsen (60 mg; 6 %) oppnådd.
'H-NMR (300 MHz; CDCI3): 8 1,0-1,9 (m, 11 H), 2,4-2,7 (m, 2 H), 3,80 (d, 1 H), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,3-4,5 (m, 2 H), 4,85-5,0 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 7,1-7,5 (m, 7 H), 7,65-7,8 (m, 2 H), 7,86 (bt, 1 H, underordnet diastereomer og/eller rotamer), 8,33 (bt, 1 H, hoveddiastereomer og/eller rotamer)
<13>C-NMR (75 MHz, CDC13) amidin- og karbonkarboner: 8 1,74,8,170,6, 168,0 og 164,5.
(v) Ch-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Ch-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (60 mg; 0,12 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) ble oppløst i etanol (5 ml) og 5 % Pd/C og HC1 (0,1 ml; kons.) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 2 timer. Etter filtrering og inndampning ble produktet renset ved preperativ RPLC ved bruk av (0,005 M NEUOAc, 0,005 M HOAc):CH3CN 4:1 som elueringsmiddel. Etter frysetørking ble HC1 (vandig) tilsatt og oppløsningen ble frysetørket. Utbyttet av tittelproduktet var 15 mg (31 %).
'H-NMR (300 MHz; D20)-spekteret var komplisert på grunn av diastereomerer og/eller rotamerer): 8 0,7-2,0 (m, 11 H), 2,25-2,4 (m, 1 H), 2,65-2,9 (m, 1 H), 3,79 (d, 1H, minor), 4,03 (d, 1 H, major), 4,05-4,15 (m, 2 H, minor), 4,35-4,45 (m (bt), 2 H, major), 4,5-4,6 (m, 2 H), 5,20 (m, 1H, minor, major-signalet overlapper med HOD-signalet), 7,5-7,65 (m, 2 H), 7,75-7,85 (m, 2 H).
<13>C-NMR (75 MHz; CDCI3) amidin- og karbonylkarboner (diastereomerer og/eller romaterer): 8 176,3,175,4 (173,7,173,3, 167,2 og 167,0.
EKSEMPEL 2
Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(iv) fra (R)-heksahydromandelsyre (fra 0,60 g; 3,8 mmol) som gir 0,15 g (10 %).
(ii) Ch(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,12 g; 0,24 mmol; fra trinn (i) ovenfor). Utbytte: 52 mg (54 %).
'H-NMR (300 MHz; D20: spekteret var komplisert på grunn av rotamerer): 8 0,7-2,0 (m, 11 H9, 2,25-2,4 (m, 1 H), 2,6-2,9 (m, 1 H), 3,79 (d, 1 H, minor), 4,02 (d, 1 H, major), 4,05-4,15 (m, 2 H, minor), 4,35-4,45 (m, (bt), 2 H, major), 4,5-4,6 (m, 2 H), 5,19 (m, 1 H, minor, major-signalet overlapper med HOD-signalet), 7,5-7,6 (m, 2 H), 7,75-7,85 (m, 2 H).
<13>C-NMR (75 MHz, CDC13) amidin- og karbonylkarboner (rotamerer): 171,9,170,2, 169,8 og 163,8.
EKSEMPEL 3
(Et)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av Boc-Aze-Pab(Z) (se eksempel l(ii) ovenfor) med EtOAc mettet med gassformig HC1. Reaksjonsblandingen ble inndampet etter en halv time og dette ga H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1 i et kvantitativt utbytte.
(ii) (Et)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
En blanding av dietylglykolsyre (0,13 g; 0,80 mmol), H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1 (0,39 g; 0,88 mmol; fra trinn (i) ovenfor), TBTU (0,28 g; 0,88 mmol) i DMF (15 ml) ble avkjølt på et isbad. DIPEA (0,41 g; 3,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur natten over. Den resulterende blanding ble helt i 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med vandig NaHCC*3 og vann, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Råproduktet ble flashkromatografert på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid: THF som elueringsmiddel. Utbytte: 30 mg (8 %). ;'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 8,04 (bt, 1H9, 7,77 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35-7,2 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,8-1,5 (m, 4H), 0,9-0,75 (m, 6H). ;(iii) (Et)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1 ;Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra (Et2)C(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (30 mg; 0,063 mmol; fra trinn (ii) ovenfor). Utbytte: 19 mg (79 %). ;^-NMR (300 MHz; D20; spekteret var komplisert på grunn av rotamerer): 8 7,80 (d, 2H9, 7,65-7,5 (m, 2H), 5,43 (m, 1H, minor-rotamer) 4,90 (m, 1H, major-rotamer), 4,6-4,5 (m, 3H), 4,11 (m, 1H, rotamer), 3,70 (m, 1H, rotamer), 2,8-2,55 (m, 1H), 2,35-1,5 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,0-0,75 (m, 6H). ;<13>C-NMR (75 MHz; D20) amidin- og karbonylkarboner (rotamerer); 8 178,3,177,4, 175,0, 173,5,167,2. ;EKSEMPEL 4 ;(Ph)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) ;(i) (Ph)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) ;Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra benzilsyre (0,18 g; 0,80 mmol). Utbytte: 0,16 g (35 %). ;'H-NMR (300 MHz; D20): 8 7,93 (bt, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,54-7,15 (m, 17H), 5,14 (s, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,23 (m, 1H). ;(ii) (Ph)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1 ;Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra (Ph)2C(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,16 g; 0,28 mmol; fra trinn (i) ovenfor). Utbytte: 90 mg (68 %). ;'H-NMR (400 MHz; D20) spekteret var komplisert på grunn av rotamerer: 8 7,65-755 (m, 1H), 7,4-7,1 (m, 12H), 5,13 (m, 1H, minor-rotamer), 4,77 (m, 1H, major-rotamer), 4,43 (d, 1H), 4,40 (d, 1H9, 4,12 (m, 1H, major-rotamer), 4,05-3,9 (m, 1H, pluss 1 H minor-rotamer), 2,55 (m, 1H, minor-rotamer), 2,39 (m, 1H, major-rotamer), 2,08 (m, 1H). ;<13>C-NMR (75 MHz, D20) amidin- og karbonylkarboner (rotamerer): 8 175,7,174,9, 174,6, 173,4,167,1. ;EKSEMPEL 5 ;n-C6Hi3-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1 ;(i) n-C6Hi3-(R,S)-CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) ;Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-2-hydroksyoktansyre (0,13 g; 0,80 mmol) hvilket ga 0,25 g (61 %). ;<!>H-NMR (400 MHz; CDCI3): 6 8,24 (bt, 1H, én diastereomer), 7,89 (bt, 1H, én diastereomer), 7,8-7,75 (m, 2H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,55-4,35 (m, 2H9,4,2-4,0 (m, 3H), 2,8-2,65 (m, 1H), 2,6-2,4 (m, 1H), 2,0-1,2 (m, 10H), 0,9-0,8 (m, 3H). ;(ii) n-C6-Hi3-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1 ;Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra n-C6H13-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,14 g; 0,28 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 88 mg (78 %). ;'H-NMR (400 MHz; D30): 8 7,7-7,6 (m, 2H), 7,45-7,3 (m, 2H), 5,03 (m, 1H én diastereomer) 4,74 (m, 1H, én diastereomer som overlapper med vannsignalet), 4,45-4,35 (m, 2H9,4,3-4,1 (m, 2H), 4,0-3,8 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 1H), 1,6-0,9 (m, 10H), 0,75-0,65 (m, 3H). ;<13>C-NMR (75 MHz; D20) amidin- og karbonylkarboner (diastereomerer og rotamerer): 8 176,8,176,4,176,0,173,5,173,3,173,2,167,2. ;EKSEMPEL 6 ;Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab ;(i) Ph-(R)-CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) ;Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet eksempel 3(ii) fra (R)-mandelsyre (0,12 g; 0,8 mmol). Råproduktet (0,315 g) ble renset ved flashkromatografi (Si-gel; THF:EtOAx (6:4)). Utbytte 0,128 g (32 %) hvitt pulver, renhet 91,2% (HPLC). ;'H-NMR (499,803 MHz; CDC13): 8 8,14 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (t, 4H), 7,28 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,79 (dd, 1H), 4,54 (bred s, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,00 (q, 1H9, 3,53 (q, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (bred s, 1H) ;<13>C-NMR (125,688 MHz; CDC13) (karboksyliske og amidinkarboner): 8 173,1, 170,3, 168,1,164,5. ;(ii) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab ;Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (10,7 mg; 0,214 mmol; fra trinn (i) ovenfor) ble oppløst i THF:vann (2:1), 37 mg Pd/C (4 mol-% Pd) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble hydrogenert i 6 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet til tørrhet. Til det resulterende hvite pulver ble det tilsatt 20 ml vann surgjort med 0,42 ml 1 M HC1 (ca 2 ekvivalenter). Den resulterende oppløsning ble vasket med 5 ml EtOAc og 10 ml dietyleter og frysetørket to ganger. Utbytte: 72 mg (84 %) hvitt pulver. Renhet: 91 % (HPLC). ;<*>H-NMR (399,968 MHz; D20): 8 7,57 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (s, 3), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 1H9, 5,17 (s, 1H, major), 5,09 (s, 1H, minor), 5,00 (dd, 1, minor), 4,38 (s, 2, major), 4,20 (dd, 1H, major), 3,98 (dd, 2H, minor), 3,97 (m, 1H, major), 3,75 (dd, 1H), 2,68 (s, 1H, minor), 2,65 (m, 1H, minor), 2,35 (m, 1H, major), 2,12 (m, 1H, major), 2,03 (m, 1H, minor).
<13>C-NMR (111,581 MHz; D20) (karbonyl- og amidinkarboner): 8 174,5,173,2,172,5, 172,4.
EKSEMPEL 7
Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-4-trifluormetylmandelsyre (0,19 g; 0,88 mmol). Flashkromatografi (Si-gel, CH2C12:THF (6:4)) ga 0,13 g (26 %) hvitt pulver.
'H-NMR (300 MHz; CDCI3): 8 9,6-9,2 (b, 1H), 8,1 (bt, 1H, diastereomer), 7,9 (bt, 1H, diastereomer), 7,7-7,1 (m, 13H), 5,16 (s, 2H), 5,07 (s, 1H, diastereomer), 4,98 (2, 1H, diastereomer), 4,80 (m, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 4,1-3,5 (m, 2H), 2,5-2,2 (m, 2H) <13>C-NMR (75 MHz; CDCI3), amidin- og karbonylkarboner (diastereomerer): 8 173,3, 172,4,170,3,168,3,164,4.
(ii) Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ph(4-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (133 mg; 0,23 mmol; fra trinn (i) ovenfor) til oppnåelse av tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk pulver. Utbytte 77 mg (70 %).
'H-NMR (300 MHz; D20): 8 8,84 (m, 1H, diastereomer/rotamer), 8,73 (m, 1H),
diastereomer/rotamer), 8,52 (m, 1H, diastereomer/rotamer), 7,8-7,4 (m, 8H), 5,46, 5,44, 530, 5,20 (singlets, 1H, diastereomerer/rotamerer), 4,96 (m, 1H, diastereomer/rotamer; andre signaler fra det samme protonet overlappet med HOD-signalet), 4,6-4,0 (m, 4H9, 2,9-2,5 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 1H).
<13>C-NMR (75 MHz; D20), amidin- og karbonylkarboner (diastereomerer og rotamerer) 8 173,6,173,3, 173,1,173,0,172,9,167,0.
EKSEMPEL 8
Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåte 3(ii) fra (R,S)-4-metoksymandelsyre (0,18 g; 1,0 mmol. Flashkromatografi (Si-gel; EtOAc:MeOH (95:5)) ga 27 mg 817 %) hvitt pulver.
Diastereomert forhold 85:15; signaler fra hoveddiastereomeren:
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 8,19 (m, 1H), 7,80 (d, 2H9, 7,45 (d, 2H), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, minor-rotamer), 6,90 (d, 2H, major-rotamer), 6,82 (d, 2H), minor-rotamer), 5,21 (s, 2H), 4,9-4,85 (m, 2H; derav en singlett ved 4,89 (1H)), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H)
<13>C-NMR (100 MHz; CDC13) amidin- og karbonylkarboner: 8 173,6,170,3,167,8, 164,6.
(ii) Ph-(4-0Me)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ph(4-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (27 mg; 0,05 mmol; fra trinn (i) ovenfor). Utbytte 15 mg (68 %) hvitt pulver.
Diastereomert forhold 85:15; signaler fra hoveddiastereomeren:
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,7-7,6 (m, 2H), 7,5-7,3 (m, 4H9, 7,18 (d, 2H, rotamer), 6,97 (d, 2H, rotamer), 6,9-6,85 (m, 2H, rotamer), 5,19 (s, 1H, rotamer), 5,14 (s, 1H, rotamer), 5,01 (m, 1H, rotamer), 4,76 (m, 1H, rotamer), 4,48 (s, 1H), 4,3-3,7 (m, 7H, derav 2 singletter ved 3,78, 3,77 (3H)), 2,73 (m, 1H, rotamer), 2,46 (m, 1H, rotamer), 2,3-2,0 (m, 1H)
<13>C-NMR (75 MHz, D20), amidin- og karbonylkarboner (rotamerer): 8 175,5,174,1, 173,3, 173,1,167,1,167,0.
EKSEMPEL 9
Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-4-hydroksymandelsyre (0,34 g; 2,0 mmol). Flashkromatografi (Si-gel, EtOAc/ EtOH9/l)gaO,18g(17%).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,70 (d, 2H, minor diastereomer/rotamer), 7,64 (d, 2H, major diastereomer/rotamer), 7,5-7,0 (m, 7H), 6,82 (d, 2H, major diastereomer/ rotamer), 6,67 (d, 2H, minor diastereomer/rotamer), 6,43 (d, 2H, major diastereomer/ rotamer), 5,30, 5,26, 5,22, 5,21 (singletter, 2H, diastereomerer/rotamerer), 4,95-4,8 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 2H, 4,0-3,7 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 2H).
(ii) Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Undertittelforbindelsen ble fremstilt følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ph(4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (94 mg; 0,18 mmol; fra trinn (i) ovenfor). Utbytte: 37 mg (49 %) hvitt pulver.
<!>H-NMR (600 MHz; D20): 8 7„72, 7,72,7,68, 7,52, 7,47, 7,40, 7,35, 7,25, 7,19, 7,11, 6,97,6,82,6,76,6,71 (dubletter, 8H, diastereomerer/rotamerer), 5,19 (s, 1H, diastereomer/rotamer), 5,17 (s, 1H, diastereomer/rotamer), 5,14 (s, 1H, diastereomer/rotamer), 5,01 (m, 1H, diastereomer/rotamer, 4,88 (m, 1H, diastereomer/rotamer, andre signaler fra det samme protonet overlappende med HDO-signalet), 4,6-3,8 (m, 4H), 2,77 (m, 1H, diastereomer/rotamer), 2,62 (m, 1H, diastereomer/rotamer), 2,49 (m, 1H, diastereomer/rotamer), 2,3-2,1 (m, 1H) <13>C-NMR (75 MHz; D20), amidin- og karbonylkarboner (diastsereomerer og rotamerer): 8 175,9,174,8,174,3,173,3,173,2,172,9,167,1.
EKSEMPEL 10
Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R)-fenylmelkesyre (0,25 g; 1,5 mmol. Flashkromatografi (Si-gel, CH2C12:THF (6:4)) ga 0,28 g (36%).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 8,19 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,4-7,1 (m, 10H), 5,19 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,45-4,25 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,14 (m, 1H)
<13>C-NMR (125 MHz; CDC13), amidin- og karbonylkarboner: 8 174,5,170,2,167,9, 164,3.
(ii) Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,22 g; 0,43 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 101,5 mg (57 %) hvitt pulver.
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,73 (d, 2H, major-rotamer), 7,62 (d, 2H, minor-rotamer), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,10 (m, 2H, minor-rotamer), 4,71 (m, 1H, major-rotamer), 4,5-4,4 (m, 2H), 4,34 (m, 1H, minor-rotamer), 4,14 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H, major-rotamer), 2,9-2,7 (m, 2H, minor-rotamer), 2,65-2,5 (m, 1H, minor-rotamer), 2,5-2,3 (m, 1H, major-rotamer), 2,3-2,1 (m, 1H)
<13>C-NMR (75 MHz; D20), amidin- og karbonylkarboner (rotamerer): 8 175,9,175,0, 173,7,173,2,167,1,166,8.
EKSEMPEL 11
Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab
(i) Boc-Pic-OH
Fremstilt ifølge M. Bodanszky og A. Bodanszky ("The PRactise of Peptide Synthesis", Springer-Verlag) ved bruk av THF i steden for dioksan som oppløsningsmiddel.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): 8 5,0-4,8 (br d, 1H), 4,0 (br s, 1H), 3,0 (br s, 1H), 2,20 (d, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,5-1,3 (s+m, 13H).
(ii) Boc-Pic-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(ii) ovenfor fra Boc-Pic-OH (2,02 g; 8,8 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 1,59 mg (44 %).
FAB-MS m/z 495 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,83 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,36-7,11 (m, 5H), 6,52 (bs, NH), 5,20 (s, 2H9, 4,81-4,72 (m, 1H), 4,61-4,34 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 1H), 2,79-2,64 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 1,7-1,3 (m, 14H).
(iii) H-Pic-Pab(Z) x 2 HC1
Boc-Pic-Pab(Z) (1,59 g; 3,25 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) ble oppløst i 100 mi EtOAc mettet med HC1. Reaksjonsblandingen ble inndampet etter en halv time hvilket ga tittelproduktet i kvantitativt utbytte.
FAB-MS m/z 395 (M + 1)<+>
'H-NMR (300 MHz; D30): 8 7,82, (d, 2H), 7,63-7,41 (m, 7H), 5,47 (s, 2H), 4,69-4,49 (AB-system sentrert ved 8 4,59,2H), 4,03 (dd, 1H), 3,52 (bd, 1H), 3,10 (dt, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,08-1,61 (m, 5H).
(iv) H-Pic-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble utviklet ved oppløsning av dihydrokloridet fra trinn (iii) ovenfor i 2 M NaOH fulgt av ekstraksjon med CH2CI2 og inndampning av det organiske oppløsningsmidlet.
(v) Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R)-heksahydromandelsyre (0,152 g; 0,96 mmol) og H-Pic-Pab(Z) (0,417 g; 1,06 mmol; fra trinn (iv) ovenfor). Flashkromatografi (Si-gel, først EtOAc:toluen (3:2), deretter EtOAc) ga 90 mg (18 %).
'H-NMR (300 MHz; CDC13): 8 7,82 (d, 1H), 7,5-7,2 (m, 7H), 6,63 (t, X del i ABX-system, NH), 5,21 (s, 2H), 5,14 (d, 1H), 4,46 (ABX-system, 2H), 4,26 (tydelig s, 1H), 3,61 (bd, 1H), 3,52 (bd, 1H), 3,06 (dt, 1H), 2,30 (bd, 1H), 1,92-1,0 (m, 14H), 0,95-0,8 (m, 1H).
<13>C-NMR (75 MHz; CDC13) amidin- og karbonylkarboner: 8 174,8,170,3, 167,8 og 164,6.
(vi) Ch-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ch-(R)CH-(OH)C(0)-Pic-Pab(Z) (fra 59 mg; 0,11 mmol; fra trinn (v) ovenfor) hvilket ga 19 mg (40 %).
FAB-MS m/z 401 (M + 1)<+>
•H-NMR (300 MHz; D20) spekteret var komplisert på grunn av rotamerer; 8 7,91-7m72 (m, major og minor-rotamer, 2H), 7,58 (d, minor-rotamer, 2H), 7,52 (d, major-rotamer, 2H), 5,17 (tydelig bs, major-rotamer, 1H), 4,66-4,28 (m, 3H), 3,96 (bd, major-rotamer, 1H), 3,26 (bt, major-rotamer, 1H), 3,05-2,88 (m, minor-rotamer, 1H), 2,39-2,20 (m, 1H), 2,0-0,75 (m, 16H)
<13>C-NMR (75 MHz; MeOD) amidin- og karbonylkarboner ved 8 175,20,173,20,168,53
EKSEMPEL 12
Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab x HC1
(i) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(0)OH
En oppløsning av fenylmelkesyre (2,57 g) og rhodium på aluminiumoksid (0,75 g) i MeOH (170 ml) ble hydrogenert i H2-atmosfære ved 3 atmosfærer i 2 dager. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo og inndampet til tørrhet hvilket ga produktet i kvantitativt utbytte.
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 4,23 (bdd, 1H), 3,24 (tydelig 2, OH), 1,68 (bd, 1H), 1,63-1,43 (m, 6H), 1,43-1,31 (m, 1H), 1,21-1,0 (m, 3H), 0,95-0,75 (m, 175 mg (0,91 mmol) 2H)
(ii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(iv) fra H-Pic-Pab(Z) x 2 HC1 (353 mg; 0,76 mmol; se eksempel ll(iii) ovnenfor) og Ch-CH2-(R)CH-(OH)-COOH (157 mg; 0,91 mmol; fra trinn (i) ovenfor). Produktet ble flashkromatografert (Si-gel, EtOAc:toluen (7:3)) og dette ga 92 mg (22 %).
'H-NMR (300 MHz; CDC13): 8 7,72 (d, 2H), 7,46-7,1 (m, 7H), 6,90 (t, NH), 5,18 (s, 2H), 5,07 (d, 1H), 4,45 (bd, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,73-3,47 (m, 2H), 3,10 (bt, 1H), 2,24 (bd, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H), 1,90 (bd, 1H), 1,80-1,05 (m, 12H), 1,05-0,75 (m, 3H) <13>C-NMR (75 MHz; CDCI3) amidin- og karbonylkarboner: 8 175,88, 170,43,168,04 og 164,58.
(iii) Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(0)-Pic-Pab(Z) (62 mg; 0,113 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 47 mg (92 %).
FAB-MS m/z 415 (M+l)+
'H-NMR (300 MHz; D20) spekteret var komplisert på grunn av rotamerer: 8 7,85-7,71 (m, major- og minor-rotamer, 2H), 7,56 (d, minor-rotamer, 2H), 7,50 (d, major-rotamer, 2H), 5,12 (tydelig bs, major-rotamer, 1H), 4,68-4,25 (m, 3H, delvis skjult av HDO), 3,80 (bd, major-rotamer, 1H), 3,224 (bt, major-rotamer, 1H), 2,89 (bt, minor-rotamer, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,92-0,82 (m, 17H), 0,60-0,40 (m, major-rotamer 1H).
<13>C-NMR (75 MHz; D20) amidin- og karbonylkarboner (rotamerer): 8 177,10,173,88, 173,07,167,24.
EKSEMPEL 13
Ph-(R)CH(OMe)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) H-Aze-OMe x HC1
MeOH (200 ml) ble avkjølt til -40 °C under en argonatmosfære. Tionylklorid (47,1 g; 0,396 mol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble ornrørt ved -10 °C i 35 minutter. H-Aze-OH (10,0 g; 0,099 mol) ble tilsatt og blandingen ble ornrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og dette ga 16,1 g (100 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 5,12-5,24 (m, 1H), 4,08-4,29 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65-2,87 (m, 2H).
(ii) Ph-(R)CH(OMe)-C(0)-Aze-OMe
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (ii) fra R(-)-a-metoksyfenyleddiksyre (0,60 g; 3,6 mmol) og H-Aze-OMe x HC1 (0,55 g, 3,6 mmol, fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 0,32 g (34 %).
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,29-7,48 (m, 5H), 4,71-5,08 (m, 2H), 3,92-4,31 (m, 2H), 3,69-3,83 (m, 3H), 3,19-3,46 (m, 3H), 2,13-2,65 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(OMe)-C(0)-Aze-OH
Til en oppløsning av Ph-(R)CH(OMe)-C(0)-Aze-OMe (0,32 g; 1,2 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) i THF (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av litiumhydroksidmonohydrat (0,071 g; 1,7 mmol) i H20 (6 ml). Reaksjonsblandingen ble ornrørt i 3 timer og ble deretter inndampet. Resten ble oppløst i H20 og ble ekstrahert med toluen. pH-verdien til H20-laget ble justert til 3 med vandig HC1 fulgt av en ekstraksjon med etylacetat (4 ganger). Det kombinerte organiske laget ble inndampet hvilket ga 0,28 g (92 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (300 MHz; CDC13): 8 7,30-7,50 (m, 5H), 4,95-5,10 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,10-4,35 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,40-2,80 (m, 2H).
(iv) Ph-(R)CH(OMe)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(ii) fra H-Pab(Z) x HC1 (0,36 g; 1,0 mmol) og Ph-CH(OMe)-C(0)-Aze-OH (0,25 g; 1,0 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og dette ga 0,39 g (76 %) som et hvitt pulver.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 8,29 (m, 1H), 7,77 (d, 2H) 7,45 (d, 2H), 7,4-7,2 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,42 (m, 1H).
(v) Ph-(R)CH(PMe)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra Ph-(R)CH(OMe)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,15 g; 0,29 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) hvilket ga 50,4 mg (41 %) som et hvitt pulver.
'H-NMR (400 MHz; CD3OD; a-hydrogenet fra Aze og det benzyliske hydrogenet fra mandelatet var skjult av CD3OH-signalet): 8 7,8-7,6 (m, 2H), 7,6-7,4 (m, 2H), 7,4-7,1 (m, 5H), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,3-4,0 (m, 2H), 3,29 (s, 3,2,7-2,5 (m, 1H), 2,4-2,1 (m, 1H).
EKSEMPEL 14
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3-metoksymandelsyre (270 mg; 1,5 mmol) og dette ga 340 mg (43 %); diastereomert forhold 1:1.
FABMSm/z531 (M+l)+
<!>H-NMR (400 MHz; CDCU): 8 8,14 (m, 1H, diastereomer), 7,87 (m, 1H, diastereomer), 7,8-7,0 (m, 10H), 6,9-6,7 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,96 (s, 1H, diastereomer), 4,88 (s, 1H, diastereomer), 4,85-4,7 (m, 1H), 4,4-4,2 (m, 2H), 4,05-3,9 (m, 1H), 3,71 (s, 3H, diastereomer), 3,71 (m, 1H, diastereomer), 3,66 (s, 3H, diastereomer), 3,58 (m, 1H, diastereomer), 2,5-2,35 (m, 1H), 2,32 (m, 1H, diastereomer), 2,20 (m, 1H, diastereomer).
<13>C-NMR (100 MHz; CDCI3) amidin- og karbonylkarboner (diastereomerer): 8 173,9, 173,0, 170,5,170,4,168,3,168,2,164,5.
(ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) fra pH(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (230 mg; 0,43 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 126 mg (67 %) produkt. Diastereomert forhold 1:1.
FAB-MS m/z 397 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer og noen urenheter): 8 7,6-7,1 (m, 5H), 6,9-6,6 (m, 3H), 5,2-4,7 (m, 1-2H), 4,4-3,7 (m, 4-5H), 3,63 (s, 3H, diastereomer/rotamer), 3,55 (m, 3H, diastereomer/rotamer) 2,5-2,3 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 1H).
<13>C-NMR (75 MHz; D2O) amidin- og karbonylkarboner (diastereomerer/rotamerer): 8 175,8, 175,4,174,8,174,6,168,5.
EKSEMPEL 15
Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-metylmandelsyre
En blanding av 3-metylbenzaldehyd (12,0 g; 0,1 mol) og benzyltrielylammoniumklorid (1,23 g; 0,005 mol) i CHC13 (16 ml) ble ornrørt ved 56 °C. En oppløsning av NaOH (25 g) i H2O (25 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen. Da tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen ornrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O (hvilket ga 400 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Blandingens pH-verdi ble justert til 1 med H2SO4 (kons.) fulgt av en ekstraksjon med dietyleter. Det kombinerte organiske laget ble tørket (MgSC«4) og inndampet. Råproduktet (11,6 g) ble omkrystallisert fra toluen hvilket ga 8,47 g (51 %) av tittelforbindelsen.
LC-MS m/z 165 (M -1)_, 331 (2M -1)"
<!>H-NMR (600 MHz; CD3OD): 8 7,10-7,28 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).
(ii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3-metylmandelsyre (0,22 g; 1,3 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 0,37 g (54, %).
LC-MS m/z 515 (M + 1)+
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 8,11-8,21 (t, NH), 6,97-7,89 (m, 13H), 5,18-5,24 (m, 2H), 4,83-5,00 (m, 2H), 4,37-4,58 (m, 2H), 3,50-4,11 (m, 2H), 2,39-2,71 (m, 2H), 2,27-2,38 (m, 3H).
(iii) Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
En blanding av Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,105 g; 0,20 mmol; fra trinn (ii) ovenfor), eddiksyre (0,012 g, 0,20 mmol) og Pd/C (5 %, 0,14 g) i etanol (12 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Råproduktet (97 mg) ble oppløst i H2O og frysetørket hvilket resulterte i et klebrig produkt. Produktet ble oppløst i HOAc og ble frysetørket på nytt uten noen forbedring. Produktet ble oppløst i H2O, filtrert gjennom et HPLC-filter og ble frysetørket. Utbyttet var 67 mg (76 %) av tittelforbindelsen.
LC-MS m/z (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,89-7,72 (m, 8H), 4,79-5,23 (m, 2H), 3,76-4,51 (m, 4H), 2,38-2,82 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 3H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,21,175,43,174,38; 173,94,173,23,173,06,172,16,167,00.
EKSEMPEL 16
Ph(3-0Et)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-etoksymandelsyre
(R,S)-3-hydroksymandelsyre (0,712 g; 4,236 mmol) ble oppløst i acetonitril (15 ml). K2C03 (2,34 g, 16,94 mmol) ble tilsatt og etyliodid (1,03 ml, 12,71 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og ble deretter inndampet. Resten ble oppløst i H2O (25 ml) og aceton (6 ml) og blandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og det resulterende EbO-laget ble ekstrahert med etylacetat. H20-lagets pH-verdi ble justert til 2 med vandig KHSO4 og mer H2O ble tilsatt for å oppløse dannede salter. H20-oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger). Det kombinerte organiske laget ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet. Resten ble underkastet preperativ RPLC (25 % acetonitril: 75 % 0,1 M HOAc) og fraksjoner inneholdende produkt ble inndampet. Det resulterende H20-laget ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger) og det kombinerte organiske laget ble vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet. Utbyttet var
182 mg (22 %) av undertittelforbindelsen.
LC-MS m/z 195 (M -1)\ 391 (2M -1)" (3M -1)"
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 6,80-7,27 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), 1,34-1,40 (t, 3H).
(ii) Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3-etoksymandelsyre (0,178 g; 0,970 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 259 mg (52%).
LC-MS m/z 545 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 6,77-7,77 (m, 13H), 5,16-5,21 (d, 2H), 4,78-4,99 (m, 2H), 4,27-4,51 (m, 2H), 3,53 -4,07 (m, 4H), 2,21-2,60 (m, 2H), 1,29-1,41 (m, 3H).
(iii) Ph(3-0Et)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph(3-OEt)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,182 g; 0,33 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) hvilket ga 157 mg (100 %).
LC-MS m/z 411 (M+l)+
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,71-7,79 (m, 2H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,19-7,300 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,81-6,90 (m, 1H), 5,09-5,18 (m, 1H), 4,74-4,81 (m, 1H), 4,39-4,62 (m, 2H), 3,93-4,35 (m, 4H), 2,10-2,61 (m, 2H), 1,32-1,40 (m, 3H). C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 180,68,174,30,173,50,173,07,172,44,172,26.
EKSEMPEL 17
Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-allyloksymandelsyre
(R,S)-3-hydroksymandelsyre (0,504 g; 3,0 mmol) ble oppløst i tørr aceton (25 ml) i
nitrogenatmosfære. Allylbromid (0,907 g; 7,5 mmol) og tørr K2CO3 (1,037 g; 7,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ornrørt i nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet. Resten ble oppløst i H2O (25 ml) og aceton (6 ml) og blandingen ble ornrørt i 2 timer (reaksjonen ble etterfulgt av HPLC). Blandingen ble
inndampet og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. Vannlagets pH-verdi ble justert til 2 med vandig KHSO4 og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). Det kombinerte organiske laget ble vasket med H2O, tørket (Na2S04) og inndampet og dette ga under-tittelproduktet i et utbytte av 0,175 g (28 %).
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 6,87-7,30 (m, 4H), 5,97-6,10 (m, 1H), 5,26-5,44 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,51-4,55 (d, 2H).
(ii) Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3-allyloksymandelsyre (0,167 g; 0,8 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 260 mg (58 %). 1 H-NMR (500 MHz; CDCU): 8 8,09-8,17 (t, NH), 6,79-7,87 (m, 13H), 5,94-6,09 (m, 1H), 5,20-5,44 (m, 4H), 4,86-5,02 (m, 2H), 4,32-4,62 (m, 4H), 3,54-4,15 (m, 2H), 2,30-2,74 (m, 2H).
(iii) Ph(3-OPr(n))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) fra Ph(3-OCH2CH=CH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,06 g; 0,1 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) hvilket ga 47 mg (97 %).
LC-MS m/z 425 (M + 1)<+>, 4423 (M -1)"
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 6,70-7,71 (m, 8H), 4,70-5,25 (m, 2H), 3,78-4,52 (m, 6H), 2,05-2,80 (m, 2H), 1,56-1,75 (m, 2H), 0,82-0,95 (m, 3H).
EKSEMPEL 18
Ph(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-isopropoksymandelsyre
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16(i) ovenfor fra (R,S)-3-hydroksymandelsyre (0,70 g; 4,16 mmol), Cs2C03 (5,87 g; 16,65 mmol) og isopropyljodid (1,25 ml; 12,49 mmol) hvilket ga 62 mg (7 %).
LC-MS m/z 209 (M -1)"
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 6,81-7,25 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 1,28-1,32 (d, 6H).
(ii) Ph(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3-isopropoksymandelsyre (0,063 g; 0,3 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 60 mg (34 %).
LC-MS m/z 559 (M + 1)<+>
1 H-NMR (400 MHz; CDC13): 5 6,75-7,79 (m, 13H), 5,18-5,24 (m, 2H), 4,81-4,99 (m, 2H), 4,31 -4,58 (m, 3H), 3,97-4,15 (m, 1H), 3,55-3,77 (m, 1H), 2,24-2,64 (m, 2H), 1,23-1,33 (m,6H).
(iii) Ph(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fraPh(3-OPr(iso))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,05 g; 0,090 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) hvilket ga 41 mg (94 %).
LC-MS m/z 425 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 6,81-7,80 (m, 8H), 5,08-5,18 (m, 1H), 4,74-4,80 (m, 1H), 4,53-4,64 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 1H), 3,93-4,35 (m, 2H), 2,23-2,60 (m, 2H), 1,25-1,32 (m, 6H).
<13>C-NMR (100,6 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,110, 173,60,173,15, 172,48, 166,39.
EKSEMPEL 19
Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-2-metoksymandelsyre (0,18 g; 1,0 mmol) hvilket ga 80 mg (17 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 8,16-8,22 (t, NH), 6,81-7,85 (m, 13H), 5,16-5,20 (m, 2H), 4,79-4,91 (m, 1H), 4,35-4,49 (m, 2H), 3,84-4,02 (m, 2H), 3,63-3,80 (m, 3H), 3,32-3,56 (m, 1H), 2,21-2,57 (m, 2H).
(ii) Ph(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fraPh(2-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,08 g; 0,15 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 45 mg (71 %).
FAB-MS m/z 397 (M + 1)<+>
<!>H-NMR (500 MHz; D20): 8 6,83-7,70 (m, 8H), 4,71-4,97 (m, 1H), 4,34-4,51 (m, 2H), 3,87-4,22 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 2,00-2,74 (m, 2H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner; 8 179,96,176,28,174, 97, 174,50,173,44, 173,39,173,29, 173,10,167,12.
EKSEMPEL 20
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3,5-di0Me)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3,5-dimetoksymandelsyre (0,21 g; 1,0 mmol; fremstilt følge fremgangsmåten beskrevet i Synthesis (1974) 724) hvilket ga 0,31 g (62 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 8,11-8,16 (t, NH), 7,17-7m86 (m, 9H), 6,41-6,49 (m, 3H), 5,21-5,24 (s, 2H), 4,84-5,03 (m, 2H), 4,29-4,66 (m, 2H), 3,67-4,17 (m, 8H), 2,32-2,72 (m, 2H).
(ii) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fra Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,15 g; 0,27 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 120 mg (100 %).
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,34-7.75 (m, 4H), 6,44-6,66 (m, 3H), 4,67-5,12 (m,l H), 3,97-4,55 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,74 (m, 3H), 2,14-2,85 (m, 2H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 181,17,174,85,173,92,173,53,173,09,172,98,182,90,166,77.
EKSEMPEL 21
Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3-OMe, 4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovnefor fra (R,S)-4-hydroksy-3-metoksymandelsyre (0,20 g; 1,0) hvilket ga 89 mg (16 %).
LC-MS m/z 547 (M + 1)<+>, 545 (M -1)~
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 8,07-8,15 (m, NH), 6,64-7,86 (m, 12H), 5,20-5,27 (m, 2H), 3,57-5,00 (m, 9H), 2,31-2,74 (m, 2H).
(ii) Ph(3-OMe, 4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) fra Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,085 g; 0,16 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 57 mg (78 %).
FAB-MS m/z 413 (M + 1)+
'H-NMR (500 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer): 8 6,66-7,83 (m, 8H), 4,80-5,25 (m, 2H), 3,88-4,59 (m, 4H), 3,68-3,88 (m, 3H), 2,10-2,85 (m, 2H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 182,01,175,56,174,43,174,04,173,20,173,95,166,90,166,85.
EKSEMPEL 22
Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(2-F,5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-2-fluor-5-trifluormetylmandelsyre (0,3 g; 1,2 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Org. Synth. Coll. I, 336) hvilket ga 0,32 g (51 %).
FAB-MS m/z 587 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,15-7,87 (m, 12H), 5,19-5,30 (m, 2H), 4,87-5,00 (m, 1H), 4,36-4,60 (m, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 3,60-3,73 (m, 1H), 2,32-2,72 (m, 2H).
(ii) Ph(2-F, 5-CF3)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fraPh(2-F, 5-CF3)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,15 g; 0,26 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 110 mg (90 %).
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,28-7,83 (m, 7H), 5,43-5,65 (m, 1H), 4,82-5,18 (m, 1H), 3,97-4,56 (m, 4H), 2,14-2,85 (m, 2H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 173,61,173,33,173,06,172,83,172,68,172,62,166,86,164,27, 161,15,160,92.
EKSEMPEL 23
Ph-(R,S)C(Et)OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-2-hydroksy-2-fenylbutansyre (0,18 g; 1,0 mmol) hvilket ga 79 mg
(15 %)
LC-MS m/z 529 (M + 1)<+>, 527 (M -1)_
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,27-7,86 (m, 114H), 5,22 (s, 2H), 4,82-4,93 (m, 1H), 4.39- 4,57 (m, 2H), 3,84-3,98 (m, 2H), 2,02-2,64 (m, 4H), 0,86-0,93 (m, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Aze-PAb x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,08 g; 0,15 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 62 mg (90 %) av tittelforbindelsen.
FAB-MS m/z 395 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,27-7,84 (m, 9H), 4,83-5,35 (m, 1H), 3,89-4,60 (m, 4H), 2.40- 2,61 (m, 1H), 1,95-2,30 (m, 3H), 0,78-0,95 (m, 3H).
<13>C NMR (75,5 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 182,09,175,79,175,48,173,53,173,23,167,05.
EKSEMPEL 24
Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (S)-(+)-2-hydroksy-2-fenylpropionsyre (0,20 g; 1,2 mmol) hvilket ga 0,17 g (31 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 8,04-8,14 (t, NH), 7,17-7,80 (m, 14H), 5,20 (s, 2H), 4,76-4,86 (m, 1H), 4,31-4,50 (m, 2H), 3,76-3,94 (m, 2H), 2,19-2,44 (m, 2H), 1,70 (s, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph-(R,S)C(Me)(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,08 g; 0,16 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 48 mg (78 %), diastereomert forhold: 85:15.
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,30-7,79 (m, 9H), 3,99-4,82 (m, 5H9,2,09-2,74 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 3H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 8 176,90,176,34,173,89,173,48,167,00.
EKSEMPEL 25
Ph-(R)CH(OH-C(0)-Aze-Pac x HOAc
(i) Boc-Aze-OSu
En blanding av Boc-Aze-OH (5 g, 25 mmol) og HOSu (2,88 g, 25 mmol) i 25 ml THF ble avkjølt på et isbad. EDC (4,3 ml, 25 mmol) ble tilsatt og oppløsningen ble ornrørt natten over. Den ble inndampet, oppløst i etylacetat, vasket med KHSO4 (vandig, 0,3 M), Na2CC>3 (vandig, 10 %), tørket (MgSCvO og inndampet. Krystallisering fra etylacetat:petroleumseter ga 3,78 g (51 %) av undertittelforbindelsen.
'H-NMR (300 MHz; CDCI3): 8 4,89 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,85 (s, 4H), 2,67 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
(ii) Boc-Aze-Pac(Z)
En blanding av H-Pac(Z) x 2 HC1 (0,227 g, 0,63 mmol), Boc-Aze-OSu (0,194 g, 0,65 mmol) og trietylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) i 10 ml THF ble ornrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter inndampning ble resten oppløst i etylacetat, filtrert gjennom en plugg av celitt og kromatografert på en silisiumdioksidgelkolonne med etylacetat:THF (2:1). Elueringsmiddelet ble inndampet, oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket (MgSCv) og inndampet og dette ga 0,250 g (81 %) av undertittelforbindelsen.
'H-NMR (300 MHz; CDCI3): 8 7,4-7,2 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,55 (b, 1H), 3,85 (bq, 1H), 3,72 (bq, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 11H, derav s ved 1,37,9H), l,+-0,8 (m, 2H)
(iii) H-Aze-Pac(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(i) fra Boc-Aze-Pac(Z) (fra trinn (ii) ovenfor) fulgt av en alkalisk ekstraherende opparbeidelse.
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Aze-Pac(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(i) ovenfor fra Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)OH (0,2236 g, 0,89 mmol, fremstilt ifølge Hamada et al. J. Am. Chem. Soc. (1989) 111,669) og H-Aze-Pac(Z) (0,25 g; 0,53 mmol; fra trinn (iii) ovenfor; på forhånd aktivert ved omrøring i CH2Cl2:trifluoreddiksyre (1:1; 10 ml) i 30 minutter) hvilket ga 160 mg (48 %). 1 H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,20-7,44 (m, 10H), 5,22 (s, 1H), 5,06-5,16 (m, 2H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,92-4,43 (m, 2H), 2,88-3,12 (m, 2H), 2,35-2,60 (m, 2H), 1,25-2,10 (m, 10H), 0,84-0,94 (m, 9H), 0,00-0,15 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pac x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Aze-Pac(Z) (0,16 g; 0,25 mmol; fra trinn (iv) ovenfor), med rensing ved bruk av RPLC hvilket ga 15 mg (14 %).
FAB-MS m/z 373 (M + 1)<+>
EKSEMPEL 26
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pig x HOAc
(i) Boc-Aze-Pig(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (ii) fra Boe-Aze-OH (1,03 g; 5,12 mmol; se eksempel l(i) ovenfor) og H-Pig(Z) x 2 HC1 (1,86 g, 5,12 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 94/29336) hvilket ga 1,24 g (51 %).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 5 7,27-7,43 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,60-4,67 (t, 1H), 4,16-4,26 (d, 2H9, 3,86-3,95 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,11-3,30 (m, 2H), 2,78-2,89 (m, 2H), 2,33-2,52 (bs, 2H), 1,71-1,83 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,15-1,29 (m, 2H).
(ii) H-Aze-Pig(Z) x 2 HC1
Boc-Aze-Pig(Z) (1,2 g; 2,53 mmol; fra trinn (i) ovenfor) i etylacetat mettet med HC1 (75 ml) ble ornrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet, fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Vannlaget ble frysetørket og dette ga 1,085 g (96 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,32-7,46 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,99-5,05 (t, 1H), 4,08-4,16 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 3H), 3,113-3,25 (m, 4H), 2,79-2,88 (m, 1H), 2,47-2,57 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 3H), 1,26-1,40 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Aze-Pig(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25(iv) ovenfor fra Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(OH) (0,401 g; 1,5 mmol) og H-Aze-Pig(Z) x 2 HC1 (0,672 g; 1,5 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og dette ga 350 mg (46 %).
LC-MS m/z 508 (M + 1)<+>, 530 (M x Na)<+>
(iv) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pig x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pig(Z) (0,1 g; 0,197 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) og dette ga 81 mg (95 %) av tittelforbindelsen.
LC-MS m/z 374 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,25-7,50 (m, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,65-4,75 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 3,80-4,00 (m, 3H), 2,95-3,50 (m, 4H), 2,05-2,50 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,15-1,30 (m, 2H).
EKSEMPEL 27
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R,S)Hig x HOAc
(i) H-(R,S)Hig(Z) x 2 HC1
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 (i) fra Boc-(R,S)Hig(Z) (fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i internasjonal patent-søknad WO 94/29336).
(ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OBn
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(ii) fra L-prolinbenzylester x HC1 (2,0 g, 8,26 mmol) og Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)OH (2,0 g, 7,51 mmol, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Hamada et al i J. Am. Chem. Soc. (1989) 111, 669) og dette ga 2,0 g (59 %).
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 7,22-7,55 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H9,1,65-2,15 (m, 4H), 0,85-1,05 (m, 9H), 0,00-0,22 (m, 6H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OH
En blanding av Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OBn (1,9 g, 4,19 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og Pd/C (10 %, 0,21 g) i etanol (80 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet. Utbyttet var 1,36 g (91 %) av tittelforbindelsen.
LC-MS m/z 362 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,20-7,50 (m, 5H), 5,45 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,30-3,70 (m, 2H), 1,75-2,30 (m, 4H), 0,85-1,00 (m, 9H), 0,00-0,20 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-(R,S)-Hig(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25(iv) ovenfor fra Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OH (0,36 g; 1 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og H-(R,S)Hig(Z) x 2 HC1 (0,36 g; 1 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 0,63 g råprodukt som ble benyttet uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinnet.
LC-MS m/z 636 (M + 1)<+>
<13>C-NMR (100,5 MHz; CDCI3) amidin- og karbonylkarboner: 8 171,57,171,20,163,79, 159,22.
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R,S)Hig(Z)
En blanding av Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0,63 g; 1 mmol; fra trinn (i v) ovenfor) og TF A (10 ml, 20 % i CH2CI2) ble ornrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble justert til 9 med vandig K2CO3 og reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med CH2CI2. Det kombinerte organiske laget ble tørket (NføSd) og inndampet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på en silisiumdioksidgelkolonne (40 g) eluert med CH2C12 (100 ml), CH2Cl2:EtOH 95:5 (100 ml) og CH2Cl2:EtOH (9:1,300 ml). Utbyttet var 138 mg (26 %) av undertittelforbindelsen.
LC-MS m/z 522 (M + 1)<+>
<13>C-NMR (100,5 MHz; CDC13) amidin- og karbonylkarboner: 8 172,21, 171,20,163,64, 159,11.
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R,S)Hig x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-(R,S)Hig(Z) (0,071 g; 0,14 mmol; fra trinn (v) ovenfor) og dette ga 49 mg (80 %).
LC-MS m/z 388 (M + 1)<+>
1 H-NMR (400 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer): 8 7,32-7,56 (m, 5H), 5,37-5,52 (m, 1H), 4,32-4,64 (m, 1H), 3,57-3,75 (m, 2H), 3,24-3,56 (m, 4H), 2,89-3,115 (m, 2H), 1,25-2,80 (m, 9H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 181,92,174,92,173,69,173,03.
EKSEMPEL 28
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-Dig x HOAc
(i) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-Dig(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25(iv) ovenfor fra H-Dig(Z) (0,14 g; 0,507 mmol; se internasjonal patentsøknad WO 94/29336) og Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-OH (0,23 g; 0,608 mmol; se eksempel 27(iii) ovenfor) og dette ga 316 mg råprodukt som ble benyttet i det etterfølgende trinnet uten ytterligere rensing.
LC-MS m/z 622 (M + 1)<+>
(ii) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-Dig(Z)
Trifluoreddiksyre (6 ml; 20 % i CH2C12) ble tilsatt til Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-Pro-Dig(Z) (0,315 g; 0,506 mmol; fra trinn (i) ovenfor) ved 0 °C og blandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble justert til 8 med vandig K2CO3 og ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget ble vasket med vandig NaCl, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Råproduktet (250 mg) ble flashkromatografert på en silisiumdioksidgelkolonne ved bruk av GHfeCtøMeOH (9:1) som elueringsmiddel og dette ga 180 mg (70 %) av tittelforbindelsen.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,25-7,39 (m, 10H), 5,32-5,37 (bs, 1H), 5,08-5,19 (m, 2H), 4,40-4,49 (m, 1H), 4,21-4,35 (m, 2H), 3,87-4,03 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,18-3,32 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,61-2,73 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 1,62-2,07 (m, 8H).
(iii) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-Dig x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra pH-(R)CH(OH)-C(0)-Pro-Dig(Z) (0,14 g; 0,276 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og dette ga 112 mg (94 %).
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,27-7,44 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 4,29-4,35 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,08-3,23 (m, 2H), 2,790-2,90 (m, 1H), 1,71-2,10 (m, 6H).
<13>C-NMR (100,6 MHz; CD3OD) amidin- og karbonylsignaler: 8 174,79,173,26,158,16.
EKSEMPEL 29
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R eller S)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc og Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(S eller R)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc
(i) (R,S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(ii) fra (R,S)-N-Boc(cis-4-Me)-OH (0,88 g; 4,1 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Shuman et al J. Org. Chem. (1990), 55, 738) og dette ga 405 mg (19 %).
FAB-MS m/z 509 (M + 1)<+>
1 H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,25-7,90 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,45-4,50 (m, 2H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,15-3,70 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,15-1,30 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 3H).
(ii) H-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
(R,S)-N-Boc-Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,40 g; 0,79 mmol; fra trinn (i) ovenfor) ble oppløst i CH2CI2 (5 ml). Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble ornrørt i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i CH2C12, vasket med vandig Na2CC<3, tørket (MgSC^) og inndampet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på en silisiumdioksidgelkolonne eluert med CEkCtøMeOH 95:5 og CH2Cl2:MeOH 9:1. Utbyttet var 300 mg (94 %) av undertittelforbindelsen.
FAB-MS m/z 409 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,25-7,85 (m, 9H), 5,15 (s, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 2,55-3,60 (m, 3H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,35-1,65 (m, 2H), 0,90-1,20 (m, 5H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra H-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,290 g; 0,71 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-OH (0,189 g; 0,71 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Hamada et al J. Am. Chem. Soc. (1989) 111,669) og dette ga 0,40 g råprodukt som ble benyttet i det etterfølgende trinnet uten ytterligere rensing.
(iv) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,40 g; råprodukt fra trinn (iii) ovenfor) ble behandlet med trifluoreddiksyre (20 % i CH2CI2) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble renset ved flashkromatografi på en silisiumdioksidgelkolonne eluert med CH2Cl2:MeOH (98:2,95:5 og 9:1). Utbyttet var 45 mg (11 %) av undertittelforbindelsen.
(v) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R eller S)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc og
' Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(S eller R)Pic(cis-4-Me)-Pab x HOAc
En blanding av Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(cis-4-Me)-Pab(Z) (0,045 g; 0,083 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) og Pd/C (5 %; 0,06 g) i etanol (8 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet. Råproduktet ble underkastet preperativ RPLC (0,1 M NEUOAc; 30 % acetonitril) hvorved diastereomeren ble separert. Utbyttet var 7 mg av forbindelse 29A med et diastereomert forhold > 99:1 og 11 mg av forbindelse 29B med et diastereomert forhold 98:2.
Forbindelse 29A:
LC-MS m/z 409 (M + 1)<+>, 407 (M -1)" 1 H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,20-7,80 (m, 9H), 5,65 (s, 1H), 4,65-5,35 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 2,65-3,15 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,05-1,75 (m, 2H), 0,70-0,90 (m, 3H).
Forbindelse 29B:
LC-MS m/z 409 (M + 1)<+>, 407 (M -1)"
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,25-7,80 (m, 9H), 4,55-5,75 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 3H), 3,75-3,85 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 1,80-2,20 (m, 1H), 0,70-1,70 (m, 6H).
EKSEMPEL 30
Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
(i) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra H-Aze-Pab(Z) x 2 HC1 (0,434 g, 0,988 mmol) og R-(-)-2-hydroksy-4-fenylsmørsyre (0,162 g; 0,898 mmol), TBTU (0,433 g, 1,348 mmol) og N-metylmorfolin (0,363 g; 3,59 mmol) i DMF (15 ml) og dette ga 105 mg (22 %).
LC-MS m/z 529 (M + 1)<+>, 527 (M -1)'
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 8,17-8,25 (m, NH), 7,05-7,72 (m, 14 H), 5,16-5,22 (m, 2H), 4,71-4,88 (m, 1H), 4,32-4,41 (m, 2H), 3,92-4,04 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 2,62-2,86 (m, 2H), 2,29-2,57 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H).
(ii) Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HC1
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,112 g; 0,212 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 77 mg (84 %).
LC-MS m/z 395 (M + 1)<+>, 393 (M -1)'
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,77-7,77 (m, 9H), 4,73-5,19 (m, 1H), 4,40-4,62 (m, 2H), 3,92-4,34 (m, 3H), 2,48-2,84 (m, 3H), 2,09-2,33 (m, 1H), 1,83-2,05 (m, 2H). <13>C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplisert på grunn av rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 8 175,66, 174,80, 172,56,172,49,166,14,165,87.
EKSEMPEL 31
2-naftyl-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-(2-naftyl)glykolsyre
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (i) ovenfor fra 2-naftaldehyd (15,6 g; 100 mmol) og dette ga 12,37 g (61 %).
LC-MS m/z 201 (M - 1)+, 403 (2M -1)"
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,43-7,98 (m, 7H), 5,29-5,35 (m, 1H).
(ii) 2-naftyl-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-(2-naftyl)glykolsyre (0,162 g; 0,8 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 266 mg (60 %).
LC-MS m/z 551 (M+ 1)+
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,18-7,91 (m, 16H), 4,86-5,26 (m, 3H), 4,05-4,60 (m, 3H), 3,52-3,78 (m, 2H), 2,24-2,73 (m, 2H).
(iii) 2-naftyl-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra 2-naftyl-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,266 g; 0,48 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 202 mg (88 %).
LC-MS m/z 417 (M + 1)+
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,28-7,96 (m, 11H), 5,30-5,40 (m, 1H), 3,95-4,82 (m, 5H), 2,09-2,59 (m, 2H).
EKSEMPEL 32
3-indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) 3-indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3-(3-indolyl)melkesyre (0,21 g; 1,0 mmol) hvilket ga 0,22 g (45 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 5 6,57-7,80 (m, 14H), 5,24 (s, 2H), 4,59-4,83 (m, 1H), 4,19-4,51 (m, 3H), 3,69-3,99 (m, 2H), 3,03-3,36 (m, 2H), 2,31-2,56 (m, 2H).
(ii) 3-indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fra 3-indolyl-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,11 g; 0,20 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 75 mg (80 %).
FAB-MS m/z 420 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,00-7,75 (m, 9H), 4,61-4,71 (m, 1H), 3,74-4,51 (m, 5H), 3,00-3,28 (m, 2H), 1,95-2,42 (m, 2H)
<13>C NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 179,38,176,19,175,56,173,06,166,78.
EKSEMPEL 33
(CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R)-2-hydroksyisovalerianesyre (0,12 g; 1,0 mmol) hvilket ga 68 mg (16 %).
'H-NMR (300 MHz; CDC13): 8 8,25-8,40 (t, NH), 7,15-7,90 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 4,30-4,55 (m, 2H), 4,05-4,25 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 1H), 1,65-2,75 (m, 3H), 0,70-1,05 (m, 6H).
(ii) (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) fra (CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,068 g; 0,15 mmol; fra trinn (i) ovenfor) hvilket ga 13 mg (23%).
'H-NMR (300 MHz; D20): 8 7,45-7,80 (m, 4H), 4,85-5,25 (m, 1H), 4,45-4,65 (m, 3H), 4,30-4,40 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 0,70-1,00 (m,6H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 182,37,176,34, 175,38,173,84,173,26,167,16.
EKSEMPEL 34
(CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-isoleusinsyre (0,12 g; 0,88 mmol) og dette ga 0,15 g (36 %).
'H-NMR (300 MHz; CDC13): 8 7,15-7,80 (m, 9H), 5,20 (s, 2H), 4,85-4,95 (m, 1H), 4,35-4,55 (m, 2H), 3,85-4,20 (m, 3H), 2,40-2,80 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 1H), 1,20-1,55 (m,2H), 0,75-1,00 (m, 6H).
(ii) (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra (CH3)2CH-(CH2)2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,13 g; 0,27 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 0,11 g (100 %).
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,63-7,69 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 2H), 4,72-5,12 (m, 1H), 4,40-4,46 (m, 2H), 4,17-4,31 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H), 2,50-2,69 (m, 1H), 2,11-2,27 (m, 1H), 1,12-1,72 (m, 3H), 0,61-0,85 (m, 6H). C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 176,97,176,61,176,19,173,38,173,28,173,17,173,10, 166,78,182,02.
EKSEMPEL 35
Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HC1
(i) Boc-Pro-Pab(Z) x HCI
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(ii) fra Boc-Pro-OH (10,2 g, 47,4 mmol) og tilsatt H-Pab(Z) x HCI (15,9 g, 49,8 mmol), og dette ga 21,74 g (95,5%).
FAB-MS m/z 481 (M+ 1)+
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 8,0-7,8 (m, 2H), 7,5-7,25 (m, 7H), 5,17 (s, 2H), 4,6-4,15 (m, 3H), 3,6-3,35 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 1H), 2,1-1,8 (m, 3H), 1,5-1,3 (to brede singletts, rotamerer av Boe, 9H).
(ii) H-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(i) fra Boc-Pro-Pab(Z) x HCI (fra trinn (ii) ovenfor) fulgt av en alkalisk ekstraherende opparbeidelse.
(iii) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3-hydroksymandelsyre (0,25 g; 1,5 mmol) og H-Pro-Pab(Z) (0,63 g; 1,65 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 51 mg (6 %) av tittelforbindelsen.
FAB-MS m/z 531 (M+ 1)<+>
(iv) Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ph(3-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,05 g; 0,094 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og dette ga 30 mg (74 %).
FAB-MS m/z 397 (M + 1)<+>
<13>C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 175,36,175,13,172,92,167,13.
EKSEMPEL 36
Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3,5-dimetoksymandelsyre (0,08 g; 0,38 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Synthesis (1974), 724) og H-Pro-Pab(Z) (0,16 g; 0,42 mmol; se eksempel 35(ii)) og dette ga 61 mg (28 %).
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 7,70-7,80 (t, NH), 7,08-7,50 (m, 9H), 6,30-6,50 (m, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,00-5,10 (m, 1H), 4,25-4,70 (m, 3H), 3,60-3,80 (m, 6H), 3,35-3,55 (m, 1H), 2,95-3,25 (m, 1H), 1,70-2,25 (m, 4H).
(ii) Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fraPh(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,06 g; 0,10 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 35 mg (72 %).
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,23-7,80 (m, 4H), 6,41-6,65 (m, 3H), 5,35-5,45 (m, 1H), 4,35-4,60 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,0-3,75 (m, 5H), 1,70-2,35 (m, 4H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner; 8 175,28,175,05,174,03,173,46,172,80,172,73, 167,11 166,95.
EKSEMPEL 37
Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3-metoksymandelsyre (0,27 g; 1,5 mmol) og H-Pro-Pab(Z) (0,57 g; 1,5 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 158 mg (20 %).
FAB-MS m/z 545 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 5 7,77-7,84 (m, 2H), 7,01-7,48 (m, 8H), 6,80-6,91 (m, 3H), 5,20-5,24 (m, 2H), 5,06-5,11 (m, 1H), 4,30-4,72 (m, 3H), 3,68-3,79 (m, 3H), 3,38-3,57 (m, 1H), 2,91-3,17 (m, 1H), 1,68-2,31 (m, 4H).
(ii) Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,06 g; 0,11 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 39 mg (75 %).
LC-MS m/z 411 (M + 1)<+>, 409 (M -1)"
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,81-7,84 (m, 8H), 5,47 (s, 1H), 4,35-4,59 (m, 3H), 3,60-3,88 (m, 4H), 3,07-3,29 (m, 1H), 1,74-2,37 (m, 4H).
EKSEMPEL 38
Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3,4-metylendioksymandelsyre (0,20 g; 1,0 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Synthesis (1974) 724) og dette ga 0,22 g (44 %). 1 H-NMR (400 MHz; aceton de): 8 6,68-8,12 (m, 12H), 6,94-6,05 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,81-5,12 (m, 6H), 2,30-2,54 (m, 2H).
(ii) Ph(3,4-(-0-CH2-0-))(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fraPh(3,4-(-0-CH2-0-))(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,11 g; 0,20 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 72 mg (76 %).
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 6,64-7,80 (m, 7H) 5,91-6,01 (m, 2H), 4,80-5,24 (m, 2H), 3,88-4,57 (m, 4H), 2,11-2,84 (m, 2H).
<13>C-NMR (75,5 MHz, D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 176,03,175,70,175,07,174,82,168,86.
EKSEMPEL 39
Ph(4-OMe,4-OH)(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-4-hydroksy-3-metoksymandelsyre (0,40 g; 2,00 mmol) og H-Pro-Pab(Z) (0,76 mg; 2,0 mmol; se eksempel 35(ii)) og dette ga 132 mg (12 %).
FAB-MS m/z 561 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 6,62-7,84 (m, 12H), 5,20-5,25 (m, 2H), 4,15-5,08 (m, 3H), 3,42-3,84 (m, 4H), 2,91-3,25 (m, 1H), 1,66-2,37 (m, 4H).
(ii) Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fraPh(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,048 g; 0,09 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 23 mg (55 %).
FAB-MS m/z 427 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,72-7,83 (m, 7H), 5,42 (s, 1H), 4,38-4,68 (m, 3H), 3,55-4,10 (m, 4H), 3,09-3,29 (m, 1H), 1,72-2,37 (m, 4H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20) amidin- og karbonylkarboner: 8 175,12,173,25,167,09.
EKSEMPEL 40
Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-2-hydroksy-2-fenylbutansyre (0,36 g; 2,0 mmol) og H-Pro-Pab(Z)
(0,76 g; 2,0 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 57 mg (5 %).
FAB-MS m/z 411 (M+l)+
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,24-7,88 (m, 14H), 5,23 (s, 2H), 4,44-4,81 (m, 3H), 2,98-3,25 (m, 2H), 1,49-2,32 (m, 6H), 0,85-0,95 (m, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) ovenfor fra Ph-(R,S)C(Et)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,055 g; 0,1 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 34 mg (72 %).
FAB-MS m/z 409 (M+l)+
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,33-7,82 (m, 9H), 4,38-4,60 (m, 3H), 3,19-3,71 8m, 2H), 1,54-2,34 (m, 6H), 0,73-0,90 (m, 3H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 182,05,176,42,175,73,175,59,174,70,174,47,167,18.
EKSEMPEL 41
Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3,5-dimetylmandelsyre
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (i) ovenfor fra 3,5-dimetylbenzaldehyd (5,0 g; 37 mmol) og dette ga 2,8 g (42 %).
'H-NMR (400 MHz; CD2OD): 8 7,05 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 2,28 (s, 6H).
(ii) Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3,5-dimetylmandelsyre (0,27 g; 1,5 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 0,403 g (51 %).
FAB-MS m/z 529 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 6,85-7,88 (m, 12H), 5,22-5,26 (m, 2H), 4,84-5,03 (m, 2H), 4,43-4,62 (m, 2H), 3,57-4,13 (m, 2H), 2,25-2,74 (m, 8H).
(iii) Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) fra Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,102 g; 0,194 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 74 mg (84 %).
FAB-MS m/z 395 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,76-7,82 (m, 7H), 4,80-5,27 (m, 2H), 3,87-4,62 (m, 4H) 2,20-2,87 (m, 8H)
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 182,07,175,60,174,49,174,37,173,23,173,09,173,05,172,93, 166,98,166,90.
EKSEMPEL 42
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3-nitromandelsyre (0,30 g; 1,5 mmol) og dette ga 0,40 g (48 %).
LC-MS m/z 545 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7.16-8,22 (m, 13H), 5,18-5,23 (m, 2H), 4,85-5,15 (m, 2H), 4,08-4,60 (m, 3H), 3,65-3,81 (m, 1H), 2,31-2,71 (m, 2H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) fra Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,102 g; 0,19 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 0,074 g (89 %).
LC-MS m/z 382 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,58-7,82 (m, 8H), 4,80-5,25 (m, 2H), 3,60-4,60 (m, 4H), 2,12-2,88 (m, 2H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,96,175,27,174,25,173,84,173,19,173,01,166,93.
EKSEMPEL 43
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Anisol (0,030 g; 0,27 mmol) og trifluormetansulfonsyre (0,138 g, 0,92 mmol) ble tilsatt til en blanding av Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,100 g; 0,18 mmol; se eksempel 42(i) ovenfor) og CH2C12 (10 ml). Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 10 minutter. H20 ble tilsatt og pH-verdien ble justert til 9 med Na2C03/vandig. CH2C12 ble fjernet i vakuum og det resterende H20-laget ble ekstrahert med dietyleter (3x5 ml) fulgt av frysetørking. Råproduktet ble underkastet preperativ RPLC og dette ga 42 mg (60 %) av tittelforbindelsen etter frysetørking.
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,38-8,31 (m, 8H), 4,83-5,50 (m, 2H), 4,03-4,57 (m, 4H), 2,17-2,86 (m, 2H). 1 "\C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,5,173,84, 173,39,173,15, 173,04,172,96,172,80,166,85.
EKSEMPEL 44
Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) fra (R,S)-3-nitromandelsyre (0,30 g; 1,5 mmol) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,75 g; 1,65 mmol; se eksempel 35 (ii) ovenfor) og dette ga 0,61 g (73 %).
LC-MS m/z 560 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,26-8,23 (m, 13H), 5,20-5,28 (m, 3H), 4,33-4,73 (m, 3H), 3,46-3,68 (m, 1H), 2,92-3,14 (m, 1H), 1,79-2,33 (m, 4H).
(ii) Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (iii) fra Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,014 g; 0,19 mmol fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 64 mg (76 %).
LC-MS m/z 396 (M+l)+
1 H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,74-7,82 (m, 8H), 5,34-5,40 (m, 1H), 4,35-4,58 (m, 3H), 3,09-3,78 (m, 2H), 1,75-2,335 (m, 4H)
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 182,04,175,38,175,18,173,12,173,04,167,07
EKSEMPEL 45
Ph(3-N02)-(R eller S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 fra Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,117 g; 0,21 mmol; se eksempel 44 (i) ovenfor). Noen fraksjoner ble konsentrert og dette ga 23 mg (45 %) av en forbindelse med et diastereomert forhold på > 99:1.
LC-MS m/z 424 (M -1)\ 426 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,31-8,35 (m, 8H), 5,50-5,71 (m, 1H), 3,64-4,57 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 1H), 1,76-2,42 (m, 4H)
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 8 175,21, 173,98,172,58,172,18,167,12,166,82
(Tidligere fraksjoner ble konsentrert og dette ga 22 mg (43 %) av epimeren av ovennevnte forbindelse med et diastereomert forhold på > 99:1).
EKSEMPEL 46
Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
(i) Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3,4-metylendioksymandelsyre (0,20 g; 1,0 mmol, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Synthesis (1974) 724) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,35 g; 0,91 mmol; se eksempel 35 (ii) ovenfor) og dette ga 80 mg (16 %).
FAB-MS m/z 559 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 6,69-7,89 (m, 12H), 5,91-6,04 (m, 2H), 4,30-5,28 (m, 2H), 3,00-3,61 (m, 6H), 1,95-2,35 (m, 4H).
(ii) Ph(3,4-(0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,08 g; 0,14 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 48 mg (73 %).
FAB-MS m/z 425 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 6,81-7,85 (m, 7H), 5,90-6,05 (m, 2H), 5,33-5,44 (m, 1H), 4,37-4,90 (m, 3H), 3,62-3,77 (m, 1H9, 3,13-3,28 (m, 1H), 1,80-2,36 (m, 4H) <13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 175,37,175,09,173,66,173,08,173,00,167,03.
EKSEMPEL 47
Ph(R,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3,5-difluormandelsyre (0,28 g; 1,5 mmol) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,75 g; 1,65 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 0,42 g (51 %).
LC-MS m/z 549 (M - 1)\ 551 (M + 1)<+>
1 H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 6,72-7,84 (m, 12H), 5,22 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,34-4,73 (m, 3H), 3,41-3,60 (m, 1H), 2,96-3,19 (m, 1H), 1,80-2,34 (m, 4H).
(ii) Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fra Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,014 g; 0,19 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 79 mg (88 %).
LC-MS m/z 415 (M -1)', 417 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 6,86-7,80 (m, 7H), 5,50 (s, 1H), 3,58-4,72 (m, 4H), 3,19-3,32 (m, 1H), 1,80-2,37 (m, 4H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,87,175,21,174,98,174,12,172,57,172,12,171,97,167,10, 165,24.
EKSEMPEL 48
Ph-(R)-CH(0-CH2-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R)CH(OH)-C(0)OBn
(R)-mandelsyre (3,0 g, 19,7 mmol) ble oppløst i DMF (50 ml) og cesiumkarbonat (3,21 g, 9,86 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med H20 (200 ml) og H20-laget ble ekstrahert med EtOAc. Etter separering ble det organiske laget vasket med NaCl/vandig, tørket (Na2S04) og inndampet. Utbyttet av undertittelforbindelsen var 4,2 g (88 %).
LC-MS m/z 265 (M + Na)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7,17-7,44 (m, 10H), 5,12-5,27 (m, 3H).
(ii) Ph-(R)CH(0-CH2-CH=CH2)-C(0)OBn
En blanding av Ph-(R)CH(OH)-C(0)OBn (1,0 g; 4,13 mmol; fra trinn (i) ovenfor), magnesiumsulfat (0,1 g; 0,83 mmol) og sølv (I) oksid (2,58 g; 11,2 mmol) i petroleumseter (kp 40-50°C; 25 ml) ble ornrørt ved romtemperatur i nitrogenatmosfære i mørket. Allylbromid (0,75 g; 6,19 mmol) ble tilsatt dråpevis fulgt av sølv (I) oksid (2,58 g; 11,2 mmol) i to porsjoner. Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet og dette ga 1,143 (98 %) av undertittelforbindelsen.
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,20-7,50 (m, 10), 5,89-5,99 (m, 1H), 5,09-5,31 (m, 4H), 4,99 (s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H).
(iii) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(0H)-CH20H)-C(0)0Bn
En blanding av Ph-(R)CH(0-CH2-CH=CH2)-C(0)OBn (0,74 g; 2,62 mmol; fra trinn (ii) ovenfor), N-metylmorfolin-N-oksid (0,425 g; 3,15 mmol) og osmiumtetroksid (0,0027 g; 0,01 mmol) i H20:aceton (2:1; 10 ml) ble ornrørt ved romtemperatur i 2 dager. Natriumpyrosulfitt (1,5 g; 7,89 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ornrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet. Utbyttet av undertittelforbindelsen var 0,51 g (62 %).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,16-7,44 (m, 10H), 5,09-5,20 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 3,55-3,97 (m, 5H).
(iv) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2))-C(0)OBn
Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(0)OBn (0,51 g; 1,61 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) ble oppløst i aceton (20 ml), p-toluensulfonsyremonohydrat (0,007 g; 0,037 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 24 timer. Kalium-karbonat (0,09 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet og dette ga 0,559 g (97 %) av undertittelforbindelsen.
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,18-7,48 (m, 10H), 5,01-5,21 (m, 3H), 4,27-4,40 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 1H), 3,76-3,90 (m, 1H), 3,49-3,67 (m, 2H), 1,34-1,41 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)OH
Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)OBn (0,183 g; 0,51 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) ble oppløst i etanol (10 ml). Pd/C (5 %, 0,09 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 1 time. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet og dette ga 0,137 g (100 %) av undertittelforbindelsen.
LC-MS m/z 265 (M -1)_
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,28-7,48 (m, 5H), 4,97 (s, 1H), 4,25-4,35 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 3,72-3,84 (m, 1H), 3,43-3,65 (m, 2H9,1,30-1,37 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fraPh-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-CH(CH3)2-0-CH2-))-C(0)OH (0,165 g; 0,62 mmol; fra trinn (v) ovenfor) og dette ga 0,20 g (52 %).
LC-MS m/z 613 (M -1)_, 615 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,22-7,88 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,87-4,95 (m, 2H), 3,40-4,54 (m, 9H), 2,36-2,76 (m, 2H), 1,22-1,42 (m, 6H).
(vii) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2))-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fraPh-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2))-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,20 g; 0,325 mmol; fra trinn (vi) ovenfor) hvilket ga 179 mg (100 %).
LC-MS m/z 479 (M -1)_, 481 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,33-7,80 (m, 9H), 4,81-5,31 (m, 2H), 3,94-4,59 (m, 6H), 3,25-3,80 (m, 3H), 2,16-2,88 (m, 2H), 1,29-1,44 (m, 6H). C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,99,173,12,172,93,172,18,166,84.
(viii) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-Aze-Pab x HOAc (0,094 g; 0,17 mmol; fra trinn (vii) ovenfor) ble oppløst i HOAc:H20 (4:1; 10 ml) og reaksjonsblandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble inndampet og resten ble oppløst i H20 og frysetørket. Utbyttet av tittelforbindelsen var 85 mg (100 %).
LC-MS m/z 439 (M -1)', 441 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,32-7,78 (m, 9H), 4,81-5,28 (m, 2H), 3,28-4,56 (m, 9H), 2,15-2,90 (m, 2H).
<13>C-NMR (100,6 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 179,14,172,89,172,51,171,96,166,54.
EKSEMPEL 49
Ph-(R)CH(0-CH2(R,S)CH(-0-C(CH3)2-))-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fraPh-(R)CH(0-CH2(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-OH (0,108 g; 0,4 mmol; se eksempel 48(v) ovenfor) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,202 g; 0,46 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor), og dette ga 0,10 g (40 %).
LC-MS m/z 627 (M-l)-; 629 (M + 1)<+>; 651 (M + Na)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 5 7,23-7,87 (m, 14H), 5,03-5,27 (m, 3H), 3,34-4,64 (m, 10H, 1,71-2,39 (m, 4H), 1,23-1,41 (m, 6H)
(ii) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Undertittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fra Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,100 g; 0,159 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 85 mg (96 %).
LC-MS m/z 493 (M -1)\ 494 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,30-7,82 (m, 9H), 5,22-5,38 (m, 1H), 4,32-4,62 (m, 4H), 4,01-4,11 (m, 1H), 3,22-3,83 (m, 5H), 1,78-2,22 (m, 4H), 1,33-1,44 (m, 6H) <13>C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 181,47,174,74,173,53,171,64,171,50,171,00,170,94,166,58.
(iii) Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(OH)-CH2OH)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 48(viii) fra Ph-(R)CH(0-CH2-(R,S)CH(-0-C(CH3)2-0-CH2-))-C(0)-Pro-Pab x HOAc (0,038 g; 0,069 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 35 mg (98 %).
LC-MS m/z 453 (M -1)", 455 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,30-7,82 (m, 9H), 5,20-5,38 (m, 1H9, 3,18-4,90 (m, 10H), 1,70-2,38 (m, 4H).
<13>C-NMR (100,6 MHz; D2O; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 180,26,174,74,173,47,171,80,171,26,166,61.
EKSEMPEL 50
Ph-(R eller S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc og
Ph-(S eller R)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)OH
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 48(iv) ovenfor fra a-hydroksytropinsyre (3,5 g; 20,35 mmol; fremstilt ifølge Guthrie et al, Can. J. Chem. (1991) 69,1904) og dette ga 3,37 g (74 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 5 7,30-7,65 (m, 5H), 4,95 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
(ii) Ph-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fraPh-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)0H (0,25 g; 1,12 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 0,30 g (53 %).
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,20-7,90 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 3,70-5,10 (m, 7H), 2,15-2,75 (m, 2H), 1,40-1,65 (m, 6H).
(iii) Ph-(R eller S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc og
Ph-(S eller R)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
En blanding av Ph-(R,S)C(-0-C(CH3)2)-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,30 g; 0,53 mmol; fra trinn (ii) ovenfor), ammoniumformeat (0,30 g, 4,76 mmol) maursyre (3 dråper) og Pd/C (5 %, 0,30 g) i metanol (10 ml) ble ornrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet. Råproduktet (0,29 g) ble underkastet preperativ RPLC. Noen fraksjoner ble konsentrert og dette ga 80 mg (35 %) av forbindelse 50A med et diastereomert forhold > 99:1. Senere fraksjoner ble konsentrert hvilket ga 80 mg (35 %) av forbindelse 50B med et diastereomert forhold på 98:2.
Forbindelse 5 OA:
LC-MS m/z 437 (M + 1)<+>
1 H-NMR (400 MHz; CD3OD: 8 7,28-7,85 (m, 9H), 3,70-4,95 (m, 7H), 2,10-2,55 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
Forbindelse 5 OB:
LC-MS m/z 437 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,25-7,80 (m, 9H), 3,70-5,00 (m, 7H), 2,25-2,45 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
EKSEMPEL 51
Ph-(R eller S)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Aze-Pab x HCI og
Ph-(S eller R)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Aze-Pab x HCI
(i) Ph-(R eller S)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Aze-Pab x HCI
Ph-(R eller S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol;
forbindelse 50A fra eksempel 50 ovenfor) ble oppløst i eddiksyre (4 ml) og H20 (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ornrørt ved romtemperatur natten over fulgt av omrøring ved 90 °C i 6 timer HCI (kons; 1 ml) ble tilsatt og blandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Eddiksyren og HCI ble fjernet i vakuum i nærvær av toluen og EtOH og resten ble oppløst i H20 (4 ml) og frysetørket. Råproduktet ble underkastet preperativ RPLC og dette ga 9 mg (16 %) av tittelforbindelsen.
LC-MS m/z 395 (M -1)\ 397 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD2OD): 8 7,20-7,85 (m, 9H), 3,90-4,70 (m, 5H), 3,30-3,70 (m, 1H9, 2,00-2,65 (m, 2H).
(ii) Ph-(S eller R)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Aze-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i trinn (i) ovenfor fra Ph-(S eller R)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Aze-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol; forbindelse 50B fra eksempel 50 ovenfor) og dette ga 22 mg (40 %).
LC-MS m/z 379 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,20-7,85 (m, 9H), 3,90-4,75 (m, 6H), 3,50-3,60 (m, 1H9, 2,10-2,50 (m, 2H).
EKSEMPEL 52
Ph-(R eller S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc og
Ph-(S eller R)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
(i) Ph-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fraPh-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)OH (0,25 g; 1,12 mmol; se eksempel 50(i) ovenfor) og dette ga 0,19 g (32 %).
FAB-MS m/z 585 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDC13): 8 7,20-7,95 (m, 14H), 5,25 (s, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 4,32-4,70 (m, 3H), 3,65-3,95 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 1H9,1,30-2,35 (m, 10H).
(ii) Ph-(R eller S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc og
Ph-(S eller R(C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc
Tittelforbindelsene ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 50(iii) ovenfor fra Ph-(R,S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,37 g; 0,63 mmol; fra trinn (i) ovenfor). Noen fraksjoner ble konsentrert og dette ga 120 mg av forbindelse 52A med et diastereomert forhold > 99:1. Senere fraksjoner ble konsentrert og dette ga 120 mg av forbindelse 52B med et diastereomert forhold på 98:2.
Forbindelse 52A:
LC-MS m/z 451 (M+ 1)+
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,25-7,80 (m, 9H), 4,35-5,05 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H9,1,75-1,90 (m, 3H), 1,55 (s, 3H9,1,45 (s, 3H).
Forbindelse 52B:
LC-MS m/z 451 (M+ 1)+
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,25-7,80 (m, 9H), 4,40-5,10 (m, 4H), 3,30-3,80 (m, 3H9,1,75-2,20 (m, 4H), 1,50-1,55 (m, 6H).
EKSEMPEL 53
Ph-(R eller S)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI og
Ph-(S eller R)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
(i) Ph-(R eller S)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 (i) ovenfor fra Ph-(R eller S)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol; forbindelse 52A fra eksempel 52 ovenfor) og dette ga 2 mg (2 %).
LC-MS m/z 409 (M -1)\ 411 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,20-7,85 (m, 9H), 4,40-4,60 (m, 3H), 4,05-4,30 (m, lH), 2,95-3,90 (m, 3H9,1,60-2,20 (m, 4H).
(ii) Ph-(S eller R)C(OH)(CH2OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 (i) ovenfor fra Ph-(S eller R)C(-0-C(CH3)2-0-CH2-)-C(0)-Pro-Pab x HOAc (0,060 g; 0,12 mmol; forbindelse 52B fra eksempel 52 ovenfor) og dette ga 1 mg (1 %).
LC-MS m/z 409 (M -1)_, 411 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,25-7,85 (m, 9H), 4,40-4,65 (m, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 3,25-3,75 (m, 3H), 1,40-2,20 (m, 4H).
EKSEMPEL 54
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
(i) Ph-(R)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R)-(-)-2-hydroksy-2-fenylpropionsyre (0,20 g; 1,2 mmol) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,50 g; 1,1 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 0,13 g (22 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,18-7,87 (m, 14H), 5,25 (s, 2H), 4,37-4,61 (m, 3H), 3,03-3,19 (m, 2H), 1,50-2,17 (m, 7H).
(ii) Ph-(R)-C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ph-(R)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,13 g; 0,25 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 94 mg (89 %).
FAB-MS m/z 395 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,37-7,91 (m, 9H), 4,33-4,61 (m, 3H), 3,15-4,01 (m, 2H), 1,72-2,33 (m, 7H)
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 176,06,175,49,174,88,166,90
EKSEMPEL 55
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
(i) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (S)-(+)-2-hydroksy-2-fenylpropionsyre (0,20 g; 1,2 mmol) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,50 g; 1,1 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 0,19 g (33 %). •H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 7,20-7,77 (m, 14H), 5,22 (s, 2H), 4,53-4,58 (m, 1H), 4,32-4,44 (m, 2H), 3,13-3,38 (m, 2H), 1,53-2,04 (m, 7H).
(ii) Ph-(S)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ph-(S)C(Me)(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,12 g; 0,23 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 80 mg (82 %).
FAB-MS m/z 395 (M + 1)<+>
•H-NMR (500 MHz; D20): 8 7,35-7,84 (m, 9H), 4,47-4,63 (m, 3H), 3,30-3,70 (m, 2H), 1,60-2,29 (m, 7H).
<13>C-NMR (75,5 MHz; D20; komplisert på grunn av rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 8 175,58,175,23,174,79,167,07.
EKSEMPEL 56
Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3,4-difluormandelsyre (0,20 g; 1,06 mmol) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,53 g; 1,17 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 445 mg (76 %).
LC-MS m/z 549 (M -1)", 551 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 6.98-7,74 (m, 12H), 5,16-5,21 (m, 2H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,22-4,56 (m, 3H), 3,32-3,58 (m, 1H), 2,88-3,12 (m, 1H9,1,70-2,12 (m, 4H).
(ii) Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(v) ovenfor fra Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,175 g; 0,31 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 127 mg (88 %).
LC-MS m/z 417 (M+l)<+>
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 7,11-7,86 (m, 7H9, 5,37 (s, 1H), 4,36-5,00 (m, 4H), 3,66-3,78 (m, 1H), 1,80-2,31 (m, 4H). C-NMR (100,6 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonkarboner: 8 174, 66, 74,40,171,96,171,82,166,48.
EKSEMPEL 57
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab x HOAc
(i) Boc-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3
En blanding av Boc-(R,S)Pic(4-hydroksy)-OCH3 (1,1 g; 4,25 mmol; fremstilt ifølge Gillard et al, J. Org. Chem. (1996) 61,2226), PCC (1,8 g; 8,5 mmol) og molekylsikter (pulverformig; 3 Å; 1,0 g) i CH2CI2 (20 ml) ble ornrørt ved romtemperatur i 4 timer. Dietyleter (60 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort silisum-dioksidgelkolonne eluert med EtOAc:heksan (1:1). Filtratet ble inndampet og dette ga 1,0 g (92 %) av undertittelforbindelsen.
FAB-MS m/z 258 (M + 1)<+>
<!>H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 4,75-5,20 (m, 1H), 3,55-4,15 (m, 5H), 2,40-2,90 (m, 4H), 1,30-1,65 (m, 9H).
(ii) H-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3 (0,48 g; 1,87 mmol; fra trinn (i) ovenfor) ble behandlet med trifluoreddiksyre i CH2CI2 (50 %, 4 ml) ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i CH2CI2, vasket med Na2C03/vandig, tørket (K.2C03) og inndampet. Utbyttet av undertittelforbindelsen var 0,23 g (78%).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 3,65-3,80 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,30-2,70 (m, 4H).
(iii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra H-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3 (0,22 g; 1,4 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)OH (0,372 g; 1,4 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Hamada et al J. Am. Chem. SOc. (1989) 111, 669) og dette ga 288 mg (51 %).
FAB-MS m/z 406 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,20-7,50 (m, 5H), 5,25-5,70 (m, 2H), 4,15-4,75 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 4H), 2,20-2,90 (m, 3H), 1,30-1,65 (m, 1H), 0,85-1,15 (m, 9H), 0,10-0,35 (m, 6H).
(iv) Pb-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-OH
En blanding av Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3 (0,28 g; 0,69 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og en oppløsning av litiumhydroksid (2 M, 10 ml) i THF (10 ml) ble ornrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. THF ble fjernet i vakuum, resten ble surgjort (pH 2) med KHSO4 (2 M) og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med H20, tørket (MgSCv) og inndampet. Utbyttet av undertittelforbindelsen var 0,24 g (89 %).
FAB-MS m/z 392 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; CDCI3): 8 7.20-7,55 (m, 5H), 5,15-5,75 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 1H), 2,05-3,00 (m, 4H), 1,35-1,55 (m, 1H), 0,90-1,05 (m, 9H), 0,10-0,25 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(ii) ovenfor fraPh-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-OH (0,227 g; 0,58 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) og dette ga 92 g (24 %).
FAB-MS m/z 657 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 6,90-7,90 (m, 14H), 5,10-5,80 (m, 4H), 3,60-4,70 (m, 3H), 2,10-3,20 (m, 4H), 1,40-1,70 (m, 1H), 0,80-1,10 (m, 9H), 0,00-0,25 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i trinn (ii) ovenfor fraPh-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab(Z) (0,09 g; 0,14 mmol; fra trinn (v) ovenfor) og dette ga 61 mg (82 %).
FAB-MS m/z 543 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 6,95-7,90 (m, 14H), 5,00-5,55 (m, 4H), 3,95-4,70 (m, 2H), 3,20-3,70 (m, 2H), 1,20-2,80 (m, 4H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15(iii) ovenfor fraPh-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-okso)-Pab(Z) (0,061 g; 0,11 mmol; fra trinn (vi) ovenfor) og dette ga 46 mg (90 %).
LC-MS m/z 407 (M -1)'; 409 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,20-7,85 (m, 9H), 5,00-5,80 (m, 2H), 4,35-4,55 (m, 2H), 3,40-4,05 (m, 2H), 1,80-3,10 (m, 4H).
EKSEMPEL 58
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R eller S)Pic(4-metylen)-Pab x HOAc og Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(S eller R)Pic(4-metylen)-Pab x HOAc
(i) Boc-(R,S)Pic(4-metylen)-OCH3
Metyltrifenylfosfoniumbromid (2,68 g; 7,5 mmol) ble tørket under våkum i 20 minutter og ble deretter suspendert med tørr THF (20 ml) ved 0 °C. Butyllitium (1,6 N i heksan; 4,7 ml; 7,5 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C og Boc-(R,S)Pic(4-okso)-OCH3
(1,3 g; 5,0 mmol; se eksempel 57(i) ovenfor ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ornrørt ved -78 °C i 30 minutter og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Ammoniumklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og etter separering ble H20-laget ekstrahert to ganger med dietyleter. Det kombinerte organiske laget ble tørket og inndampet og dette ga et råprodukt som ble renset ved flashkromatografi ved eluering med EtOAc:heksan (30:70) og dette ga 480 mg (37 %) av undertittelforbindelsen.
FAB-MS m/z 256 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 4,70-5,10 (m, 3H), 3,95-4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10-3,10 (m, 5H), 1,35-1,60 (m, 9H).
(ii) H-(R,S)Pic(4-metylen)-OCH3
Boc-(R,S)Pic(4-metylen)-OCH3 (0,48 g; 1,88 mmol; fra trinn (i) ovenfor) ble behandlet med trifluoreddiksyre (50 % i CH2CI2, 6 ml) ved romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble oppløst i CH2CI2, vasket med Na2C03 (mettet) tørket (K2C03) og inndampet. Utbyttet av undertittelforbindelsen var 0,27 g (95 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 4,70-4,85 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 3H).
(ii) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-OCH3
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)OH (0,37 g; 1,4 mmol; fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i Hamada et al J. Am. Chem. Soc. (1989) 111,669) og H-(R,S)Pic(4-metylen)-OCH3 (0,21 g; 1,4 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 0,238 g (52 %).
FAB-MS m/z 404 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDCI3): 8 7,25-7,55 (m, 5H), 5,15-5,70 (m, 2H), 4,20-4,85 (m, 3H), 3,65-3,75 (m, 3H), 1,90-3,20 (m, 5H), 0,90-1,10 (m, 9H), 0,10-0,30 (m, 6H).
(iv) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-metyIen)-OH
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 57(iv) ovenfor fra Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-OCH3 (0,28 g; 0,69 mmol; fra trinn (iii) ovenfor) og dette ga 0,24 g (89 %).
FAB-MS m/z 390 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,15-7,50 (m, 5H), 5,15-5,95 (m, 2H), 3,55-5,00 (m, 3H), 1,75-3,25 (m, 5H), 0,85-1,05 (m, 9H), 0,10-0,25 (m, 6H).
(v) Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fraPh-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-OH (0,235 g; 0,6 mmol; fra trinn (iv) ovenfor) og H-Pab(Z) x HCI (0,211 g; 0,66 mmol) og dette ga 0,124 g (35 %).
FAB-MS m/z 655 (M + 1)<+>
1 H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,10-7,90 (m, 14H), 5,15-5,70 (m, 4H), 4,10-5,05 (m, 4H), 1,75-3,05 (m, 6H), 0,80-1,10 (m, 9H), 0,00-0,25 (m, 6H).
(vi) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 57(vi) fraPh-(R)CH(OTBDMS)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-Pab(Z) (0,08 g; 0,12 mmol; fra trinn (v) ovenfor) og dette ga 0,06 g (91 %).
LC-MS m/z 541 (M + 1)<+>
'H-NMR (500 MHz; CD3OD): 8 7,15-7,90 (m, 14H), 5,20-5,80 (m, 4H), 4,35-4,90 (m, 4H), 3,70-4,15 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 1H), 1,10-2,90 (m, 4H).
(vii) Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R eller S)Pic(4-metylen)-Pab x HOAc og
Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(S eller R)Pic(4-metylen)-Pab x HOAc
En blanding av Ph-(R)CH(OH)-C(0)-(R,S)Pic(4-metylen)-Pab(Z) (0,035 g; 0,065
mmol; fra trinn (vi) ovenfor), ammoniumacetat (0,50 g, 7,4 mmol) og imidazol (0,20 g; 3,0 mmol) i metanol (5 ml) ble ornrørt ved 60°C natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble underkastet preperativ RPLC. Noen fraksjoner ble konsentrert og dette ga 1,8 av forbindelse 58B. Senere fraksjoner ble konsentrert og dette ga 7 mg av forbindelse 5 8 A.
Forbindelse 58A: |
LC-MS m/z 405 (M -1)_; 407 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,15-7,80 (m, 9H), 5,65-5,70 (m, 1H), 4,80-5,25 (m, 1H), 4,45-4,60 (m, 2H), 3,60-4,00 (m, 2H), 1,30-3,30 (m, 6H).
Forbindelse 58B
LC-MS m/z 4007 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,30-7,80 (m, 9H), 5,45-5,75 (m, 1H), 4,80-5,20 (m, 1H), 4,35-4,70 (m, 3H), 3,75-3,90 (m, 1H), 1,70-3,05 (m, 6H).
EKSEMPEL 59
Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
(i) (R,S)-3-klormandelsyre
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 (i) ovenfor fra 3-klorbenzaldehyd (7,03 g; 50 mmol) og dette ga 2 g (21 %).
LC-MS m/z 185 (M -1)_; 370 (M + 1)<+>
1 H-NMR (500 MHz; CD2OD): 8 7,28-7,51 (m, 4H), 5,14 (s, 1H).
(ii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(0H)-C(0)-Aze-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3-klormandelsyre (0,149 g; 0,8 mmol; fra trinn (i) ovenfor) og dette ga 0,30 g (70 %).
'H-NMR (500 MHz; CDC13): 8 7,08-7,84 (m, 13H), 5,18-5,24 (m, 2H), 4,86-5,01 (m, 2H), 4,02-4,56 (m, 3H), 3,57-3,76 (m, 1H), 2,30-2,72 (m, 2H).
(iii) Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab x HOAc
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 ovenfor fra Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab(Z) (0,10 g; 0,19 mmol; fra trinn (ii) ovenfor) og dette ga 55 mg (63 %).
LC-MS m/z 399 (M -1)_, 401 (M + 1)<+>
'H-NMR (400 MHz; D20): 8 7,10-7,85 (m, 8H), 4,82-5,37 (m, 2H), 3,96-4,79 (m, 4H), 2,14-2,85 (m, 2H)
<13>C-NMR (100,6 MHz; D20; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin-og karbonylkarboner: 8 174,00,173,17,172,83,172,61,166,59.
EKSEMPEL 60
Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
(i) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z)
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(ii) ovenfor fra (R,S)-3-klor-4-hydroksymandelsyre (0,25 g; 1,23 mmol) og H-Pro-Pab(Z) x 2 HCI (0,615 g; 1,35 mmol; se eksempel 35(ii) ovenfor) og dette ga 382 mg (55 %).
LC-MS m/z 564 (M -1)'
'H-NMR (400 MHz; CD3OD): 8 6,80-7,85 (m, 12H), 5,16-5,25 (m, 3H), 4,35-4,51 (m, 3H), 3,45-3,75 (m, 1H), 3,07-3,42 (m, 1H), 1,72-2,18 (m, 4H).
<13>C-NMR (100,6 MHz; CD3OD; komplisert på grunn av diastereomerer/rotamerer) amidin- og karbonylkarboner: 8 174,62, 174,27, 173,02, 172,88, 170,41, 165,04.
(ii) Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab x HCI
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 ovenfor fra Ph(3-Cl,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab(Z) (0,10 g; 0,177 mmol; fra trinn (i) ovenfor), trifluoreddiksyre (3,7 ml; 48 mmol) og tioanisol (1,04 ml; 8,85 mmol) og dette ga 57 mg (70 %).
LC-MS m/z 431 (M+l)+
'H-NMR (500 MHz; D20): 6 6,84-7,86 (m, 7H), 5,29-5,42 (m, 1H), 4,30-4,68 (m, 3H), 3,05-4,05 (m, 2H), 1,70-2,37 (m, 4H).
EKSEMPEL 61
Tittelforbindelsene i eksemplene 1 og 60 ble testet i test A ovenfor og ble alle funnet å utvise en ICsoTT-verdi på mindre enn 0,3 um.
Forkortelser
Aze = azetidin-2-karboksylsyre
Boe = tert-butyloksykarbonyl
Bn = benzyl
Bu = butyl
Ch = sykloheksyl
DCC = dicykloheksylkarbodiimid
DIPEA = diisopropyletylamin
DMAP = N,N-dimetylaminopyridin
DMF = dimetylformamid
EDC = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid
Et = etyl
EtOH = etanol
h = timer
HCI = saltsyre
HOAc = eddiksyre
HOSu = N-hydroksysuksinimid
H-Dig = 1 -amidino-3 -aminoetylazetidin
H-Dig(Z) = 3-aminoetyl-l-(N-benzyloksykarbonylamidino)azetidin
H-Hig = 1 -amidino-3 -aminoetylpyrrolidin
H-Hig(Z) = 3 -aminoetyl-1 -(N-benzyloksykarbonylarnidino)pyrrolidin
H-Pac = l-arnidino-4-arninometylcykloheksan
H-Pac(Z) = 4-aminometyl-l-(N-benzyloksykarbonylamidino)cykloheksan
H-Pic = pipecolinsyre
H-Pig = 1 -amidino-3 -aminometylpiperidin
H-Pig(Z) = 3-aminometyl-l-(N-benzyloksykarbonylamidino)piperidin
H-Pab = l-amidino-4-aminometylbenzen
H-Pab(Z) = 4-aminometyl-l-(N-benzyloksykarbonylamidino)benzen
PCC = pyrridiniumklorkromat
HPLC = høyytelse-væskekromatografi
Me = metyl
Ph = fenyl
RPLC = reversfase-høyytelse-væskekromatografi
Su = suksinimid
TBDMS = tert-butyldimetylsilyl
TBTU = [N,N,N',N'-tetrametyl-0-(benzotriazol-1 -yl)uroniumtetrafluorborat] THF = tetrahydrofuran
THP = tetrahydropyranyl
TMS = trimetylsilyl
WSCI = vannoppløselig karbodiimid
Z = benzyloksykarbonyl
Prefiksene n, s, i og t har deres vanlige betydninger: normal, iso, sekundær og tertiær. Stereokjemien for aminosyrene er ved uteblivelse (S) dersom ikke annet er angitt.
Claims (19)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I,
hvor
p og q uavhengig representerer 0;
R<1> representerer H;
R<2> representerer H;
R<3> representerer fenyl (hvor sistnevnte gruppe er substituert med én eller flere av Ci_4 alkyl, Ci-4 alkoksy, halogen, hydroksyl, cyano, nitro, metylendioksy, trifluormetyl, N(H)R<27> eller C(0)OR<28>;
R<27> representerer H, CM alkyl eller C(0)R<29>;
R og R representerer uavhengig H eller Cm alkyl;
R<4> representerer H eller Cm alkyl;
Y representerer Cu alkylen eventuelt substituert med Cm alkyl, hydroksy, metylen eller okso;
n representerer 1; og
B representerer et strukturelt fragment av formel IVa
hvor ,Va R<5> representerer H, halogen eller Cm alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5 >representerer H når B representerer et strukturelt fragment av formel IVa.
3.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at R<4> representerer H.
4.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Y representerer CH2, (CH2)2, (CH2)3, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(=0)CH2 eller CH2C(=CH2)CH2.
5.
Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atY representerer CH2, (CH2)2 eller CH2C(=CH2)CH2.
6.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 karakterisert ved at R er substituert med én eller flere av hydroksy, fluor, klor, metyl, metoksy, amino, nitro, trifluormetyl, metylendioksy, etoksy eller propoksy.
7.
Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R3 er substituert med én eller flere av hydroksy, mono- eller difluor, klor, metyl, metoksy eller metylendioksy.
8.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at Y representerer CH2.
9.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at a-amionsyrekarbonet i fragmentet
er i S-konfigurasjonen.
10.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at cc-karbonet i fragmentet
er i R-konfigurasjonen.
11.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: Ph(3-Me)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe,4-OH)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-OMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,5-diOMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3,5-diMe)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab; Ph(3-NH2)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3-N02)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,4-(-0-CH2-0-))-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,5-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; Ph(3,4-diF)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Pro-Pab; og Ph(3-Cl)-(R,S)CH(OH)-C(0)-Aze-Pab;
12.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer.
13.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er beregnet for bruk som et farmasøytikum.
14.
Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel ved fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand hvor inhibering av trombin er nødvendig.
15.
Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er trombose.
16.
Anvendelse ifølge krav 14, hvor tilstanden er hyperkoagulerbarhet i blod og vev.
17.
Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel ved fremstillingen av et anti-koaguleringsmiddel.
18.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter: (a) kobling av en forbindelse med formel V,
hvor p, q, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel VI,
hvor R<4>, Y, n og B er som definert i krav 1; eller (b) kobling av en forbindelse med formel VE,
hvor p, q, R<1>, R2, R<3>, R<4> og Y er som definert krav 1, med en forbindelse med formel vm,
hvor n og B er som definert i krav 1.
19.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel XIV,
hvor B<1> representerer et strukturelt fragment av formel IVd,
hvor D1 og D<2> uavhengig representerer H eller benzyloksykarbonyl og p, q, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Y, n og R<5> er som definert i krav 1, forutsatt at D<1> og D2 ikke begge representerer H.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502487A SE9502487D0 (sv) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | New amino acid derivatives |
| SE9502504A SE9502504D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9502505A SE9502505D0 (sv) | 1995-07-07 | 1995-07-07 | New amino acid derivatives |
| SE9503923A SE9503923D0 (sv) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | New amino acid derivatives |
| SE9504349A SE9504349D0 (sv) | 1995-12-05 | 1995-12-05 | New amino acid derivatives |
| GBGB9526411.5A GB9526411D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Compounds |
| PCT/SE1996/000878 WO1997002284A1 (en) | 1995-07-06 | 1996-07-02 | New thrombin inhibitors, their preparation and use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980015D0 NO980015D0 (no) | 1998-01-02 |
| NO980015L NO980015L (no) | 1998-02-25 |
| NO324092B1 true NO324092B1 (no) | 2007-08-13 |
Family
ID=27547251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980015A NO324092B1 (no) | 1995-07-06 | 1998-01-02 | Nye forbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende disse samt deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6051568A (no) |
| EP (1) | EP0836615B1 (no) |
| JP (1) | JP4107682B2 (no) |
| KR (1) | KR100435008B1 (no) |
| CN (1) | CN1147504C (no) |
| AR (1) | AR003440A1 (no) |
| AT (1) | ATE238342T1 (no) |
| AU (1) | AU709710B2 (no) |
| BR (1) | BR9609447A (no) |
| CA (1) | CA2226256C (no) |
| CZ (1) | CZ298487B6 (no) |
| DE (1) | DE69627659T2 (no) |
| DK (1) | DK0836615T3 (no) |
| EE (1) | EE04500B1 (no) |
| ES (1) | ES2197240T3 (no) |
| HK (1) | HK1008995A1 (no) |
| HU (1) | HUP9802315A3 (no) |
| IL (1) | IL122813A0 (no) |
| IS (1) | IS2081B (no) |
| MX (1) | MX9800146A (no) |
| MY (1) | MY116539A (no) |
| NO (1) | NO324092B1 (no) |
| NZ (2) | NZ509474A (no) |
| PL (1) | PL185606B1 (no) |
| PT (1) | PT836615E (no) |
| RU (1) | RU2176645C2 (no) |
| SA (1) | SA96170106A (no) |
| SI (1) | SI0836615T1 (no) |
| SK (1) | SK284695B6 (no) |
| TR (1) | TR199800009T1 (no) |
| WO (1) | WO1997002284A1 (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| US6200967B1 (en) | 1996-06-25 | 2001-03-13 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| CA2258915A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Michael Robert Wiley | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| JP2003529528A (ja) | 1998-04-24 | 2003-10-07 | ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | プロテアーゼインヒビターとしてのアミノ酸アミジノヒドラゾン、アルコキシグアニジン、およびアミノグアニジン |
| SE9802938D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
| WO2000031078A1 (fr) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 1-acetylazetidine |
| SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
| AU764121B2 (en) * | 1999-01-13 | 2003-08-07 | Astrazeneca Ab | New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| SE0001803D0 (sv) * | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
| IL154077A0 (en) * | 2000-08-16 | 2003-07-31 | Astrazeneca Ab | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
| AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| US7129233B2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| SE0102921D0 (sv) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| US6528503B2 (en) * | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CA2436176A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
| UA78195C2 (uk) * | 2001-08-30 | 2007-03-15 | Astrazeneca Ab | Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі |
| SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
| US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
| US7524354B2 (en) * | 2005-07-07 | 2009-04-28 | Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles |
| TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
| US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| AU600226B2 (en) * | 1985-02-04 | 1990-08-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) * | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) * | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| TW201303B (no) * | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| ZA928581B (en) * | 1991-11-12 | 1994-05-06 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| DE69314478T2 (de) * | 1992-03-04 | 1999-02-11 | Gyogyszerkutato Intezet | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
| TW223629B (no) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
| US5519193A (en) | 1992-10-27 | 1996-05-21 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for stressing, burning in and reducing leakage current of electronic devices using microwave radiation |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| DE4321444A1 (de) * | 1993-06-28 | 1995-01-05 | Bernd Prof Dr Clement | Pharmazeutische Zubereitung |
| EP0648780A1 (en) * | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
| AU1025795A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5561146A (en) * | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
| DE4421052A1 (de) * | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| JPH10509712A (ja) * | 1994-11-24 | 1998-09-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ルベルゾール静脈用水剤 |
| BR9607582A (pt) * | 1995-02-17 | 1998-07-07 | Basf Ag | Composto e peptídeo ou substância peptidomimética |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) * | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| SE9602263D0 (sv) * | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-22 SA SA96170106A patent/SA96170106A/ar unknown
- 1996-06-24 AR ARP960103292A patent/AR003440A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 TR TR1998/00009T patent/TR199800009T1/xx unknown
- 1996-07-02 PT PT96922355T patent/PT836615E/pt unknown
- 1996-07-02 AT AT96922355T patent/ATE238342T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 US US08/687,466 patent/US6051568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 MX MX9800146A patent/MX9800146A/es active IP Right Grant
- 1996-07-02 HU HU9802315A patent/HUP9802315A3/hu unknown
- 1996-07-02 AU AU63253/96A patent/AU709710B2/en not_active Ceased
- 1996-07-02 DE DE69627659T patent/DE69627659T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 SI SI9630615T patent/SI0836615T1/xx unknown
- 1996-07-02 CA CA002226256A patent/CA2226256C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 BR BR9609447A patent/BR9609447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-02 KR KR10-1998-0700054A patent/KR100435008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 IL IL12281396A patent/IL122813A0/xx unknown
- 1996-07-02 RU RU98102188/04A patent/RU2176645C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 EE EE9700354A patent/EE04500B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 SK SK1804-97A patent/SK284695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CZ CZ0421297A patent/CZ298487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 PL PL96324483A patent/PL185606B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 NZ NZ509474A patent/NZ509474A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 DK DK96922355T patent/DK0836615T3/da active
- 1996-07-02 WO PCT/SE1996/000878 patent/WO1997002284A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-02 ES ES96922355T patent/ES2197240T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 EP EP96922355A patent/EP0836615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-02 JP JP50507197A patent/JP4107682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-02 NZ NZ311854A patent/NZ311854A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-02 CN CNB961967811A patent/CN1147504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-05 MY MYPI96002787A patent/MY116539A/en unknown
-
1997
- 1997-12-22 IS IS4639A patent/IS2081B/is unknown
-
1998
- 1998-01-02 NO NO19980015A patent/NO324092B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 HK HK98109754A patent/HK1008995A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-29 US US09/537,344 patent/US6337343B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 US US09/995,564 patent/US6617320B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-26 US US10/606,349 patent/US6921758B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0836615B1 (en) | New thrombin inhibitors, their preparation and use | |
| EP0910573B1 (en) | New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| FI119812B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5856307A (en) | Peptide derivatives as kininogenase inhibitors | |
| US6984627B1 (en) | Peptide derivatives | |
| RU2262508C2 (ru) | Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение | |
| TW585853B (en) | Novel tripeptide compounds as inhibitors of trypsin-like serine proteases, process for preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| UA61057C2 (en) | Thrombin inhibitors, a method for preparation , a pharmaceutical composition based thereon and a method for treatment | |
| CZ20002070A3 (cs) | Nové sloučeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |