CN1195354A - 新的凝血酶抑制剂,它们的制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作胰蛋白样蛋白酶(如凝血酶)的竞争性抑制剂、尤其是可用于治疗其中需要抑制凝血酶的疾病(如血栓形成)或作为抗凝血剂的式(Ⅰ)氨基酸衍生物,其中p、q、R1、R2、R3、R4、Y、n和B的定义见说明书。

Description

新的凝血酶抑制剂，它们的制备和应用
发明领域
本发明涉及新的药学上有用的化合物，尤其涉及胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶(特别是凝血酶)的竞争性抑制剂、它们作为药物的应用、含有它们的药用组合物以及制备它们的合成途径。
背景
血液凝固是在止血(即防止血液从受损的脉管流失)和血栓形成(即在血管或心脏形成血块，有时会导致脉管阻塞)中涉及的关键过程。
凝血是一系列复杂的酶反应的结果。该系列反应的最后一步是转变酶原(凝血酶原)为活性的凝血酶。
在凝血中，已知凝血酶起核心的作用。它激活血小板，导致血小板聚集，将纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，单体自发聚合成纤维蛋白聚合物，并且激活凝血因子XIII，凝血因子XIII又使纤维蛋白聚合物交联成不可溶的纤维蛋白。此外，凝血酶激活因子V和因子VIII，导致从凝血酶原产生凝血酶“正反馈”。
通过抑制血小板的凝聚和纤维蛋白不形成和交联，凝血酶的有效抑制剂预期会具有抗血栓形成的作用。此外，预计通过对上述正反馈机制的有效抑制，可以提高抗血栓形成的作用。先有技术
Claesson在Blood Coagul.Fibrino1.(血液凝聚与血纤蛋白溶解)(1994)5，411中叙述了低分子量凝血酶抑制剂的研究。
Blombck等(J.Clin.Lab.Invest.(临床与实验室研究)24，suppl.107，59(1969))报道了以位于纤维蛋白原Aα链裂解位置附近的氨基酸序列为基础的凝血酶抑制剂。在研讨的氨基酸序列中，作者们提出序列Phe Val-Arg(P9-P2-P1，以下称为P3-P2-P1序列)是最有效的抑制剂(作用物特性的类别见Schechten和Bergen，BiophysRes.Commun(生物物理研究通讯)(1967)27，157和(1968)32，898)。
在P1位置带有α，ω-氨基烷基胍的以二肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂是已知的(见美国专利N°4,346,078和国际专利申请WO93/11152)。同样，结构上有关的二肽基衍生物也已有报道。例如，国际专利申请WO 94/29336公开了一些化合物，如在P1位置带有氨甲基苄脒类、环氨烷基脒类和环氨烷基胍类的二肽基衍生物；欧洲专利申请0648780公开了在P1位置带有环氨烷基胍类的二肽基衍生物。
在P1位置还带有环氨烷基胍类(如3-或4-氨甲基-1-脒基哌啶)的以肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂是已知的(见欧洲专利申请0468231，0559046和0641779)。
在欧洲专利申请0185390中首先公开了在P1位置带有精氨酸醛的以三肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂。
最近报道了在P3位置处改性的以精氨醛为基础的肽基衍生物。例如，在P3位置，国际专利申请WO 93/18060公开了有羟基酸，欧洲专利申请0526877公开了有脱氨酸，欧洲专利申请0542525公开了有O-甲基扁桃酸的肽基衍生物。
以在P1位置上的亲电子酮为基础的丝氨酸蛋白酶(为凝血酶)抑制剂也是已知的。例如，在P1位置，欧洲专利申请0195212公开了肽基α-酮酯类和酰胺类，欧洲专利申请0362002公开了氟烷基酰胺酮类，欧洲专利申请0364344公开了α，β，δ-三酮化合物类，欧洲专利申请0530167公开了精氨酸在P1位置处的α-烷氧基酮衍生物。
以精氨酸的C端硼酸衍生物及其异硫脲鎓盐类似物为基础的其它结构上不同的胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶抑制剂也是已知的(见欧洲专利申请0293881)。
最近，以三肽基衍生物为基础的凝血酶抑制剂已在欧洲专利申请0669317、0686642和0648780和国际专利申请WO 95/35309、WO 95/23609和WO 94/29336中公开。
然而，仍然需要胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶(如凝血酶)的有效抑制剂。尤其需要在抑制凝血酶方面口服生物利用度和选择性均优于其他丝氨酸蛋白酶类抑制剂的化合物。预计对凝血酶具有竞争性抑制作用的化合物尤其可用作为抗凝血剂，因此可用于治疗血栓形成和相关的疾病。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药学上适用的盐(以下称为本发明化合物)，
Figure A9619678100121
其中p和q独立地代表零、1、2、3或4；
R1代表氢、2，3-环氧丙基、C1-6烷基(C1-6烷基可以任意地由1个或多个羟基取代或端接)、式Ia结构碎片，
Figure A9619678100122
这里A1代表单键或C1-4亚烷基，Rx代表氢或C1-4烷基；条件是在Rx-C-C-A1链中不多于6个碳原子，或者当p为零时R1与R2一起代表式Ib结构碎片，这里Ry代表氢或C1-3烷基；
R2代表氢、Si(Me)3、萘基、吲哚基、CHR21R22或C1-4烷基(C1-4烷基可以任意地由1个或多个氟或羟基取代或端接)或C3-8环烷基或苯基(它们可以任意地由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、三氟甲基、N(H)R23、C(O)OR24取代)，或者当p代表零时，R2与R1一起代表式Ib结构碎片；
R3代表氢、Si(Me)3、萘基、吲哚基、CHR25R26或C1-6烷基(C1-6烷基可以任意地由1个或多个氟或羟基取代或端接)或C3-8环烷基或苯基(它们可以任意地由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、三氟甲基、N(H)R27或C(O)OR28取代)；
R21、R22、R25和R26独立地代表环己基或苯基；
R23和R27独立地代表氢、C1-4烷基或C(O)R29；
R24、R28和R29独立地代表氢或C1-4烷基；
R4代表氢或C1-4烷基；
Y代表由C1-4烷基、羟基、亚甲基或氧任意取代的C1-3亚烷基；
n代表零、1、2、3或4；
B代表式IVa、IVb或IVc结构碎片，
Figure A9619678100131
这里R5代表氢、卤素或C1-4烷基；
X1和X2独立地代表单键或CH2；
条件是当R1、R2和R4都代表氢，p代表零，Y代表(CH2)2时n代表1，并且
(a)R3代表未被取代的苯基，
(i)B代表式IVa结构碎片，R5代表氢，那么q不代表零或1；
(ii)B代表式IVb结构碎片，X1和X2均代表CH2，那么q不代表零；
(b)R3代表未被取代的环己基，B代表IVa结构碎片，R5代表氢，那么q不代表零。
本发明化合物可以具有互变异构现象。所有的互变异构形式及其混合物均包括在本发明范围内。
本发明化合物还可以含有1个或多个不对称碳原子，因此可以有旋光的和/或非对映异构现象。所有的非对映异构体都可以用常用的方法如层析或分级结晶方法进行分离。各种立体异构体可以用常用的方法例如分级结晶或HPLC使化合物的外消旋体和其混合物进行分离。另外，所需的旋光异构体可以在不引起外消旋作用或差向立体异构化的条件下，用合适的具有旋光活性的起始原料进行反应制得，或通过例如与同手型的酸反应制备衍生物，接着用常用的方法(例如HPLC、经硅胶层析)使非对映异构的酯进行分离的方法制得。所有的立体异构体均包括在本发明范围内。
R1、Rx、Ry、R2、R3、R4、R5、R23、R24、R27、R28和R29可以代表的烷基以及可以取代R2和R3的烷基；R2和R3可以代表的环烷基；以及可以取代R2和R3的烷氧基可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的。A1和Y可以代表的亚烷基可以是饱和的或不饱和的。
R5可以代表的卤素以及可以取代R2和R3的卤素包括氟、氯、溴和碘。
在式Ia、Ib、IVa、IVb和IVc碎片中碳原子上的波线表示该碎片的键位置。
缩写列在本说明书结尾处。
当B代表式IVa、IVc或IVb结构碎片并且IVb结构碎片中X1和X2均代表CH2时，本发明优选的化合物包括其中n代表1的化合物。
当B代表式IVb结构碎片并且其中X1代表单键，X2代表单键或CH2时，本发明优选的化合物包括其中n代表2的化合物。
当B代表式IVa结构碎片时，本发明优选的化合物包括其中R5代表氢的化合物。
优选的式I化合物包括下述化合物，其中
R1代表氢、甲基、2，3-二羟基丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基；
p代表零；
R2代表氢、任意取代的C1-4烷基或任意取代的苯基；
q代表零、1或2；
R3代表C1-6烷基、萘基、吲哚基、任意取代的环己基或任意取代的苯基；
Y代表CH2、(CH2)2、(CH2)3、CH2CH(CH3)CH2、CH2C(＝O)CH2或CH2C(＝CH2)CH2；
R4代表氢。
当R2代表C1-4烷基时，优选的任意取代基包括羟基。该羟基优选的连接点包括位于OR1相连处的α位上的碳原子。
更优选的本发明化合物包括下述化合物，其中
R1代表氢；
R2代表氢、甲基、羟甲基或乙基；
q代表零；
R3代表任意取代的苯基或任意取代的环己基；
Y代表CH2、(CH2)2或CH2C(＝CH2)CH2；
当R1和R2均代表氢，R3代表未被取代的苯基或未被取代的环己基，q代表零或1时，优选的本发明化合物包括其中Y代表CH2或CH2C(＝CH2)CH2的化合物。
当R1代表氢，R3代表未被取代的苯基或未被取代的环己基，并且q代表零或1时，优选的本发明化合物包括其中R2代表甲基、羟甲基或乙基的化合物。
当R3代表环己基或苯基时，优选的任意取代基包括羟基、氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、硝基、三氟甲基、亚甲二氧基、乙氧基和丙氧基。特别的取代基包括羟基、一或二氟、氯、甲基、甲氧基和亚甲二氧基
本发明特别优选的化合物是下述化合物，其中
Y代表CH2；
B代表式IVa结构碎片。
在下示碎片中α-氨基酸碳为S-构型的本发明化合物是优选化合物，
Figure A9619678100161
上示碎片中在氮和碳原子上的波线表示该碎片的键位置。
当R1和R2均代表氢，p代表零时，本发明优选的化合物是其中在下示碎片中α-碳为R-构型的化合物，
Figure A9619678100162
上示碎片中在碳原子上的波线表示碎片的键位置。
本发明优选的化合物包括：
Ch-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ch(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3，5-diOMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab；
(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(cis-4-Me)-Pab；
Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，5-diOMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R，S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3，5-diMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，5-diF)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，4-diF)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-methylene)-Pab；
Ph(3-Cl)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R，S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab；and
Ph-(R，S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab.制备
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：
(a)使式V化合物与式VI化合物偶合，其中p、q、R1、R2和R3定义同前，其中R4、Y、n和B定义同前；或者
(b)使式VII化合物与式VIII化合物偶合，
Figure A9619678100182
其中p、q、R1、R2、R3、R4和Y的定义同前，
H2N-(CH2)n-B    VIII其中n和B的定义同前。
上述偶合反应是例如在偶合系统(如草酰氯的DMF、EDC、DCC或TBTU溶液)、合适的碱(如吡啶、DMAP或DIPEA)以及合适的有机溶剂(如二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下进行。
式V化合物或者是市场上可以买得到的，在文献中是已知的，或者可以用已知方法制得。
例如，其中R1和R2均代表氢，p和q均代表零，R3代表萘基或由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、亚甲二氧基、硝基、三氟甲基、N(H)R27或C(O)OR28任选取代的苯基的式V化合物可以按下法制备：使其中R3a代表萘基或由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、亚甲二氧基、硝基、三氟甲基、N(H)R27或C(O)OR28(R27和R28的定义同前)任选取代的苯基的式IX醛进行下述反应，
R3aCHO    IX
(i)例如在升高的温度(如在室温以上但低于100℃)下，于合适有机溶剂(如氯仿)存在下，如果需要，在合适的催化系统(如苄基氯化铵)存在下，与式X化合物反应，接着在合适的碱(如NaOH)存在下进行水解，
R″CN   X其中R″代表氢或(CH3)3Si；或
(ii)例如在升高的温度(如在室温以上但低于100℃)下，于合适有机溶剂(如氯仿)存在下，如果需要，在合适的催化系统(如苄基氯化铵)存在下，与氯仿反应，接着在合适的碱(如NaOH)存在下进行水解；或
(iii)与式XI化合物反应，接着在本技术领域专业人员熟知的条件下进行氧化裂解(如臭氧分解或锇或者钌催化的氧化裂解)，XI其中M代表Mg或Li；或
(iv)在本技术领域专业人员熟知的条件下与三(甲硫基)甲烷反应，接着在合适的碱存在下进行水解。
其中R1代表氢，R2代表CH2OH，p和q均代表零，R3代表萘基或由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、亚甲二氧基、硝基、三氟甲基、N(H)R27或C(O)OR28任意取代的苯基的式V化合物可以按下法制备：使式XII化合物在例如室温和于合适溶剂(如水)存在下与次氯酸钠反应，
R3aC(O)C2H5 XII其中R3a的定义同前。
式VI和式VII化合物或者是市场上可以买得到的，在文献中是熟知的，或者可以用已知方法制得。例如式VI化合物可以由式XIII化合物与式VIII化合物(定义同前)于例如上述合成式I化合物的条件下按常用的肽偶合方法制得，
Figure A9619678100201
其中R4和Y的定义同前。同样，式VII化合物也可以由式XIII化合物(定义同前)与式V化合物(定义同前)于例如上述合成式I化合物的条件下按常用的肽偶合方法制得。
式VIII、IX、X、XI、XII和XIII或者是市场上可以买得到的，在文献中是熟知的，或者可以用已知方法制得。在式V、VII、IX和XII化合物中苯基上的取代基可以用本技术领域熟知的方法相互变化。
应用常用的方法可以将本发明化合物从它们的反应混合物中分离出来。
熟悉本技术领域的专业人员明白，在上述方法中，中间体化合物的官能基团可能需要用保护基进行保护。
需要进行保护的官能基团包括羟基、氨基、脒基、胍基和羧酸。羟基合适的保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。与相邻碳原子连接的羟基的合适保护基包括O，O′-异亚丙基。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。脒基和胍基氮或者可以是单受保护或二受保护。羧酸的合适保护基包括C1-6烷基酯或苄基酯。
官能基团的保护和脱保护可以在偶合之前或偶合之后进行。
本发明化合物尤其可以用N-酰化的氨基酸或N-受保护的氨基酸进行偶合的方法来制备。当应用N-受保护的氨基酸制备本发明化合物时，在使用N-受保护的氨基酸时，酰基可以在偶合之后加上，随后可以用标准方法进行氮原子的脱保护。
按本技术领域专业人员熟知的方法和下面所述方法脱去保护基。
其中B中脒基和胍基氮被保护的式I某些受保护的中间体是新的，它们可以在最后脱保护生成本发明化合物之前制得。
本发明又一方面还提供了式XIV化合物，其中B1代表式IVa、IVe或IVf结构碎片，
D1和D2独立地代表氢或苄氧基羰基，
p、q、R1、R2、R3、R4、Y、n、R5、X1和X2的定义同前，条件是D1和D2不都代表氢。
在式IVa、IVe或IVf碎片中碳原子上的波线代表碎片的键位置。
保护基团的应用在“Protective Groups in Organic Chemistry”(有机化学中的保护基，由W.F.McOmie编著，Plenum Press(1973))和“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基，第二版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991))中已有详细叙述。
熟悉本技术领域的专业人员明白，虽然所述式I化合物的受保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但是它们可以胃肠道外或口服给药，经体内代谢而生成具有药理活性的本发明化合物。因此所述衍生物可以称为前体药物。所有式I化合物的前体药物均包括在本发明范围内。
尤其可用作为前体药物的式I化合物的受保护衍生物包括式XIV化合物。医学和药学用途
由于本发明化合物具有药理活性，所以它们是有用的。因此本发明化合物可以用作为药物。
因此，本发明又一方面提供可以用作为药物的本发明化合物。
本发明化合物尤其是有效的凝血酶抑制剂，例如见以下试验中所述。
因此，本发明化合物预计可用于治疗需要抑制凝血酶的疾病。
因此，本发明化合物适用于治疗或预防动物(包括人)的血液和组织中血栓形成和凝固性过高。
本发明化合物还适用于治疗没有凝固性过高迹象但有不需要的过量凝血酶的疾病，例如治疗神经变性的疾病如阿尔茨海默氏疾病。
可以提到的具体疾病包括治疗和/或预防静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(如在心肌梗死、不稳定的绞痛、血栓造成的中风和外周动脉血栓形成中的动脉血栓)以及在动脉纤颤时通常由心房引起的或在透壁的心肌梗塞形成之后由左心室引起的系统栓塞。
此外，预计本发明化合物通常可用于预防在血栓溶解、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、冠状动脉分流术、显微手术和血管外科之后的再闭塞(即血栓形成)。
本发明化合物的其它适应症还包括治疗和预防由细菌、复合创伤、中毒或任何其他机理所引起的播散的血管内凝聚；当血液与身体中的外来物表面如血管移植物、血管斯坦特固定模、血管导管、机械和生物修复瓣膜或任何其他医学装置接触时的抗凝血处理；以及当血液与体外的医疗器械(如在应用心-肺机的心血管手术中或在血液透析中应用的医疗器械)接触时的抗凝血处理。
凝血酶除了对凝固过程有影响之外，已知它可使大多数细胞(如中性白细胞、纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)激活。因此，本发明化合物还可以用于治疗或预防自发的和或人呼吸痛苦综合征、在用放射疗法和化学疗法治疗之后的肺纤维化、败血症休克、败血症、炎性反应，它们包括(但不限于)可以治疗或预防浮肿、急性或慢性动脉粥样硬化症(如冠状动脉疾病、脑动脉疾病、外周动脉疾病)、再灌注损伤以及经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)之后的心瓣再狭窄。
可抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物还可用于治疗胰腺炎。
本发明又一方面还提供了治疗其中凝血酶需要抑制的疾病的方法，该方法包括给患有该疾病或对该敏感的人服用治疗上有效剂量的上述式I化合物或其药学上适用的盐。药用制剂
本发明化合物可以按药用制剂的形式以药学上适用的剂型经口服、皮下、口腔含化、直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管给药，经任一胃肠道外途径给药或经吸入途径给药，所述药用制剂含有有效成分，它或者为游离碱，或者为药学上适用的无毒的有机或无机的酸加成盐。根据病情、接受治疗的患者的情况以及给药的途径，组合物可以按不同的剂量服用。
本发明化合物还可以与具有不同作用机理的抗血栓形成剂(如抗血小板剂乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡咯雷)、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、前列环素类似物和磷酸二酯酶抑制剂合并使用。
在血栓形成疾病(尤其是心肌梗塞)的治疗中，本发明化合物还可以与溶解血栓剂如组织纤维蛋白溶酶原活化剂(天然的或重组体)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、苯甲醚化的链激酶纤维蛋白溶酶原活化剂复合物(anisolated streptokinase plasminogen activator complex，ASPAC)、动物唾液腺纤维蛋白溶酶原活化剂等合并使用。
本发明又一方面还提供了包括上述式I化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。
在人的治疗中，本发明化合物合适的剂量为每天按约0.001-100mg/kg体重口服或每天按0.001-50mg/kg体重经胃肠道外给药。
与先有技术的已知化合物相比，本发明化合物的优点是更有效验、毒性更小、作用时间更长、具有更广泛范围的作用、更有效力、产生较小的副作用、更容易吸收，或者本发明化合物还具有其他有用的药理性质。生物试验
试验A测定凝血酶凝血时间(TT)
人凝血酶(T 6769，Sigma Chem Co.)置于100μl缓冲溶液(pH7.4)中并与100μl抑制剂溶液一起保温1分钟。然后加入集合的含柠檬酸盐的正常人血浆100μl并用自动装置(KC 10，Amelung)测定凝血时间。
以凝血时间(秒)对抑制剂浓度作图，用内插法测定IC50TT。
IC50TT为使人血浆的凝血酶凝血时间增加一倍的抑制剂的浓度。
试验B测定活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)
用集合的含柠檬酸盐的正常人血浆和试剂PTT(Automated 5，由Stago制备)测定APTT。将抑制剂100μl加到血浆90μl中，随后加入上述试剂和氯化钙溶液，应用凝聚作用测定仪KC 10(Amelung)按上述试剂生产厂家的使用说明测定混合物中APTT。以凝血时间(秒)对血浆中抑制剂浓度制图，用内插法测定IC50APTT。
IC50APTT定义为使活化部分促凝血酶原激酶时间增加一倍的人血浆中抑制剂的浓度。
试验C测定活体材料的凝血酶时间
给有意识的大鼠口服或经胃肠道外给予本发明化合物之后测定凝血酶抑制作用，在进行本试验之前1或2天从大鼠颈动脉插入导管以便采集血样。在给予本发明化合物之后于试验当天以固定时间抽取血样置于含有1份柠檬酸钠溶液(每升0.13mol)和9份血液的塑料管中。血浆用来按下述测定凝血酶时间。
含柠檬酸盐的大鼠血浆100μl用盐水溶液(0.9％，100μl)稀释，并通过加入人凝血酶(T 6769，Sigma Chem Co，USA)的缓冲溶液(pH7.4)100μl开始血浆凝聚。用自动装置(KC 10，Amelumg，Germany)测定凝血时间。
如果给予式XIV化合物，那么大鼠血浆中合适的活性凝血酶抑制剂式I化合物的浓度可按下法测定：用集合的含柠檬酸盐的大鼠血浆的凝血酶时间与溶于盐水中的相应“活性的”凝血酶抑制剂的已知浓度绘制的标准曲线进行计算。
试验D测定活体材料尿中凝血酶时间
在口服本发明化合物之后将有意识的大鼠关在代谢笼中24小时。按下述方法测定收集的尿的凝血时间。
集合的含柠檬酸盐的正常人血浆(100μl)与浓缩的大鼠的尿或其盐水稀释液一起保温1分钟。然后通过引入人凝血酶(T 6769，SigmaChem Company)的缓冲溶液(pH 7.4；100μl)起动血浆凝聚。用自动装置(KC 10；Amelung)测定凝血时间。
如果给予式XIV化合物，那么大鼠尿中合适的式I活性凝血酶抑制剂的浓度可按下法测定：用集合的含柠檬酸盐的正常人血浆的凝血酶时间与溶于浓缩的大鼠尿(或其盐水稀释液)中的相应“活性的”凝血酶抑制剂的已知浓度绘制的标准曲线进行计算。用尿中上述活性抑制剂的估算的平均浓度乘以在24小时期间总的大鼠尿量，可以计算出排泄的活性抑制剂的量。
用下述实施例说明本发明。实施例
一般实验方法
用带有电喷雾接口的Finnigan MAT TSQ 700三重四极质谱仪(FAB-MS)和带有电喷雾接口的VG Platform II质谱仪(LCMC)测定质谱。用BRUKER ACP 300和Varian UNITY 400和500光谱仪测定1H NMR和13C NMR，1H频数分别为300.13、399.96和499.82 MHz，13C频数分别为75.46、100.58和125.69 MHz。实施例1Ch-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Boc-Aze-OH
在搅拌和室温下，向5.777g(57mmol)L-氮杂环丁烷-2-羧酸(H-Aze-OH)和6.04g(57mmol)碳酸钠的50ml水和100mlTHF混合物中加入二碳酸二叔丁酯(13.75g；63mmol)。60小时后真空下除去THF，混合物用水稀释，并用2M硫酸氢钾酸化。用二氯甲烷萃取，随后干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂，得到残余物，用二氯甲烷∶己烷结晶，得10.87g(95％)无色晶体。1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ4.85-4.7(br s，1)，4.0-3.75(m，2)，2.65-2.35(m，2)，1.4(s，9).(ii)Boc-Aze-Pab (Z)
在室温下，向Boc-Aze-OH(10.87g；54mmol；由上面步骤(i)制得)、H-Pab(Z) x HCl(18.31g；57mmol；按国际专利申请WO 94/29336所述方法制备)和DMAP(9.9g；81mmol)的乙腈(270ml)混合物中加入EDC(13.5g；70mmol)。16小时后真空下除去溶剂并置于乙酸乙酯中。混合物用水和柠檬酸水溶液洗涤。有机层经干燥(硫酸镁)并真空下除去溶剂，得到残余物，用二氯甲烷，甲苯，二异丙基醚和石油醚的混合液结晶，得到Boc-Aze-Pab(Z)(17.83g)。1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ7.85-7.75(d，1)，7.45-7(m，7)，5.2(s，2)，4.7(t，1)，4.6-4.4(m，2)，3.95-3.8(“q”，1)，3.8-3.7(q，1)，2.5-2.3(m，2)，1.4(s，9).(iii)H-Aze-Pab(Z)
将Boc-Aze-Pab(Z)(2.44g；5.2mmol；由上面步骤(ii)制得)溶于10ml三氟乙酸和10ml二氯甲烷的混合液中。30分钟后真空下除去溶剂和三氟乙酸，并将残余物溶于二氯甲烷中。有机相用10％碳酸钠溶液洗涤并干燥(碳酸钾)。真空下除去溶剂得到残余物，用二氯甲烷结晶得到H-Aze-Pab(Z)(1.095g；57％)，为无色结晶。1H-NMR(300 MHz，CD3OD)：δ7.85-7.75(d，2)，7.45-7.25(m，7)，5.2(s，2)，4.5(s，2)，4.3(d，1)，3.65(q，1)，3.4-3.3(m，1)，2.7-2.5(m，1)，2.4-2.2(m，1).(iv)Ch-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
以下述方式，按照Kelly和LaCour所述方法(Synth.Comm.(合成通讯)22，859(1992))制备。向(R，S)-六氢扁桃酸(0.30g，1.9mmol)、催化量的DMAP和吡啶(0.31g，3.9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加TMSCI(0.42g；3.9mmol)。反应液于室温下搅拌4小时。将反应液冷至0℃，并加入催化量的DMF(从2ml注射器注入3滴)，随后加入草酰氯(0.25g；2.0mmol)。反应液于0℃搅拌1小时，加入H-Aze-Pab(Z)(0.67g；1.8mmol；由上面步骤(iii)制得)和吡啶(0.50g；6.3mmol)的混合物，将反应液温至室温并搅拌过夜。向反应液中加入10％柠檬酸的甲醇溶液(6ml)。30分钟后，将反应液倒入分液漏斗中，并用30ml乙酸乙酯稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢盐溶液洗，随后用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发后经硅胶快速层析，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1～92∶8)作为洗脱剂，得到副标题化合物(60mg；6％)。1H-NMR(300 MHz；CDCl3)δ1.0-1.9(m，11H)，2.4-2.7(m，2H)，3.80(d，1H)，4.05-4.25(m，1H)，4.3-4.5(m，2H)，4.85-5.0(m，1H)，5.18(s，2H)，7.1-7.5(m，7H)，7.65-7.8(m，2H)，7.86(bt，1H，次要的非对映体和/或旋转异构体)，8.33(bt，1H，主要的非对映体和/或旋转异构体)13C-NMR(75MHz，CDCl3)脒和羰基碳：δ174.8，170.6，168.0和164.5。
(v)Ch-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
将Ch-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(60mg；0.12mmol；由上面步骤(iv)制备)溶于乙醇(5ml)中，并加入5％Pd C和HCl(0.1ml；浓盐酸)。混合物在大气压下氢化2小时。过滤并且蒸发后产物经制备型RPLC纯化，用(0.005M NH4OAc，0.005MHOAc)：CH3CN 4∶1作为洗脱剂。冷冻干燥后加入HCl(水溶液)，将溶液冷冻干燥。标题产物的产量为15mg(31％)。1H-NMR(300MHz；D2O)由于非对映异构体和/或旋转异构体，因此该波谱是复杂的)：δ0.7-2.0(m，11H)，2.25-2.4(m，1H)，2.65-2.9(m，1H)，3.79(d，1H，次要的)，4.03(d，1H，主要的)，4.05-4.15(m，2H，次要的)，4.35-4.45(m(bt)，2H，主要的)，4.5-46.(m，2H)，5.20(m，1H，次要的，主要信号与HOD信号重叠)，7.5-7.65(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)脒和羰基碳(非对映体和/或旋转异构体)：δ176.3，175.4，173.7，173.3，167.2和167.0。实施例2Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例1(iv)所述的方法制备副标题化合物，从(R)-六氢扁桃酸(0.60g；3.8mmol)得到0.15g(10％)产物。(ii)Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ch-(R)-CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.12g；0.24mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物。得52mg(54％)产物。1H-NMR(300MHz；D2O；由于旋转异构体，因此该波谱是复杂的)：δ0.7-2.0(m，11H)，2.25-2.4(m，1H)，2.6-2.9(m，1H)，3.79(d，1H，次要的)，4.02(d，1H，主要的)，4.05-4.15(m，2H，次要的)，4.35-4.45(m(bt)，2H，主要的)，4.5-4.6(m，2H)，5.19(m，1H，次要的，主要的信号与HOD信号重叠)，7.5-7.65(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)脒和羰基碳(旋转异构体)：171.9，170.2，169.8和163.8。实施例3(Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)H-Aze-Pab(Z)x 2HCl
通过通过Boc-Aze-Pab(Z)(见上面实施例1(ii)与用气体HCl饱和的EtOAc反应制备副标题化合物。半小时后蒸发反应混合物，得到定量产量的H-Aze-Pab(Z) x 2HCl。(ii)(Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab (Z)
将乙醇酸二乙酯(0.13g；0.80mmol)，H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.39g；0.88mmol；由上面步骤(i)制得)，TBTU(0.28g，0.88mmol)在DMF(15ml)中的混合物于冰浴上冷却。加入DIPEA(0.41g；3.2mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。将得到的混合物倒入500ml水中，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用NaHCO3水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。粗产物经硅胶快速层析，用二氯甲烷∶THF作为洗脱剂。得30mg(8％)产物。1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ8.04(bt，1H)，7.77(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35-7.2(m，5H)，5.17(s，2H)，4.90(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.3-4.2(m，2H)，2.66(m，1H)，2.44(m，1H)，1.8-1.5(m，4H)，0.9-0.75(m，6H).(iii)(Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从(Et)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(30mg；0.063mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物。得19mg(79％)产物。1H-NMR(300MHz；D2O；由于旋转异构体，因此该波谱是复杂的)：δ7.80(d，2H)，7.65-7.5(m，2H)，5.43(m，1H，次要的旋转异构体)，4.90(m，1H，主要的旋转异构体，4.6-4.5(m，3H)，4.11(m，1H，旋转异构体)，3.70(m，1H，旋转异构体)，2.8-2.55(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)，1.9-1.6(m，4H)，1.0-0.75(m，6H)。13C-NMR(75MHz，C2O)脒和羰基碳(旋转异构体)：δ178.3，177.4，175.0，173.5，167.2。实施例4(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从二苯乙醇酸(0.18g；0.80mmol)制备副标题化合物。得0.16g(35％)产物。1H-NMR(300 MHz；D2O)：δ7.93 (bt，1H)，7.71(d，2H)，7.54-7.15(m，17H)，5.14(s，2H)，4.89(m，1H)，4.57(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.44(m，1H)，2.44(m，1H)，2.23(m，1H).(ii)(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.16g；0.28mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物。得90mg(68％)产物。1H-NMR(400MHz；D2O)由于旋转异构体，因此该波谱是复杂的：δ7.65-7.55(m，2H)，7.4-7.1(m，12H)，5.13(m，1H，次要的旋转异构体)，4.77(m，1H，主要的旋转异构体)，4.43(d，1H)，4.40(d，1H)，4.12(m，1H，主要的旋转异构体)，4.05-3.9(m，1H，plus 1H次要的旋转异构体)，2.55(m，1H，次要的旋转异构体)，2.39(m，1H，主要的旋转异构体)，2.08(m，1H)。13C-NMR(75MHz，D2O)脒和羰基碳(旋转异构体)：δ175.7，174.9，174.6，173.4，167.1实施例5n-C6H13-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)n-C6H13-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-2-羟基辛酸(0.13g；0.80mmol)制备副标题化合物，得0.25g(61％)产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.24(bt，1H，1个非对映异构体)，7.89(bt，1H，1个非对映体)，7.8-7.75(m，2H)，7.4-7.45(m，2H)，7.35-7.25(m，5H)，5.18(s，2H)，4.95-4.85(m，1H)，4.55-4.35(m，2H)，4.2-4.0(m，3H)，2.8-2.65(m，1H)，2.6-2.4(m，1H)，2.0-1.2(m，10H)，0.9-0.8(m，3H)。(ii)n-C6H13-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从n-C6H13-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.14g；0.28mmol；由上面步骤(i)制得)，制备标题化合物，得88mg(78％)产物。1H-NMR(400MHz；D2O))：δ7.7-7.6(m，2H)，7.45-7.3(m，2H)，5.03(m，1H，1个非对映体)，4.74(m，1H，与水信号重叠的1个非对映体)，4.45-4.35(m，2H)，4.3-4.1(m，2H)，4.0-3.8(m，1H)，2.65-2.45(m，1H)，2.3-2.1(m，1H)，1.6-0.9(m，10H)，0.75-0.65(m，3H)。13C-NMR(75MHz，；D2O)脒和羰基碳(非对映异构体和旋转异构体)：δ176.8，176.4，176.0，173.5，173.3，173.2，167.2。实施例6Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(i)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R)-扁桃酸(0.12g；0.8mmol)制备副标题化合物。粗产物(0.315g)经快速层析(硅胶；THF∶EtOAc(6∶4))纯化。得0.128g(32％)白色粉末，纯度为91.2％(HPLC)。1H-NMR(499.803 MHz，CDCl3)：δ8.14(t，H)，7.72(d，2H)，7.42(d，2H)，7.33(t，4H)，7.28(m，3H)，7.22(d，2H)，5.18(s，2H)，4.92(s，1H)，4.79(dd，1H)，4.54(broad s，1H)，4.39(d，2H)，4.00(q，1H)，3.53(q，1H)，2.48(m，1H)，2.24(m，1H)，2.19(broad s，1H)13C-NMR(125.688MHz；CDCl3)(羧基和脒碳)：δ173.1，170.3，168.1，164.5。(ii)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab
将Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(107mg；0.214mmol；由上面步骤(i)制得)溶于THF∶水(2∶1)中，加入37mg Pd/C(4mol％Pd)，得到的溶液氢化6小时。该溶液经fyflo(硅藻土)过滤，并蒸发至干。向得到的白色粉末中加入20ml用0.42ml 1M HCl(约2当量)酸化的水。所得的溶液用5ml EtOAc和10ml乙醚洗涤，并冷冻干燥2次。得72mg(84％)白色粉末。纯度为91％(HPLC)。1H-NMR(399.968MHz；D2O)：δ7.57(t，2H)，7.36(d，1H)，7.32(s，3)，7.27(s，1H)，7.25(d，1H)，7.19(m，1H)，5.17(s，1H，主要的)，5.09(s，1H，次要的)，5.00(dd，1，次要的)，4.38(s，2，主要的)，4.20(dd，1H，主要的)，3.98(dd，2H，次要的)，3.97(m，1H，主要的)，3.75(dd，1H)，2.68(s，1H，次要的)，2.65(m，1H，次要的)，2.35(m，1H，主要的)，2.12(m，1H，主要的)，2.03(m，1H，次要的)13C-NMR(111.581MHz；D2O)(羰基和脒碳原子)：δ174.5，173.2，172.5，172.4实施例7Ph(4-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph(4-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-4-三氟甲基扁桃酸(0.19g；0.88mmol)制备副标题化合物。经快速层析(硅胶，CH2Cl2∶THF(6∶4))得到0.13g(26％)白色粉末。1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ9.6-9.2(b，1H)，8.1(bt，1H，非对映体)，7.9(bt，1H，非对映体)，7.7-7.1(m，13H)，5.16(s，2H)，5.07(s，1H，非对映体)，4.98(s，1H，非对映体)，4.80(m，1H)，4.5-4.2(m，2H)，4.1-3.5(m，2H)，2.5-2.2(m，2H)13C-NMR(75MHz；CDCl3)脒和羰基碳原子(非对映体)：δ173.3，172.4，170.3，168.3，164.4(ii)Ph(4-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ph(4-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(133mg；0.23mmol；由上面步骤(i)制得)制得标题化合物，为白色结晶状粉末。得77mg(70％)产物。1H-NMR(300MHz；D2O)：δ8.84(m，1H，非对映体/旋转异构体)，8.73(m，1H，非对映体/旋转异构体)，8.52(m，1H，非对映体/旋转异构体)，7.8-7.4(m，8H)，5.46，5.44，5.30，5.20(单峰，1H，非对映体/旋转异构体)，4.96(m，1H，非对映体/旋转异构体，从同一质子的其他信号与HDO信号重叠)，4.6-4.0(m，4H)，2.9-2.5(m，1H)，2.4-2.1(m，1H)13C-NMR(75MHz；D2O)，脒和羰基碳(非对映异构体和旋转异构体)：δ173.6，173.3，173.1，173.0，172.9，167.0实施例8Ph(4-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph(4-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)4-甲氧基扁桃酸(0.18g；1.0mmol)制备副标题化合物。经快速层析(硅胶；EtOAc∶MeOH(95∶5))得到27mg(17％)白色粉末。非对映体比85∶15；得自主要非对映体的信号：1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.19(m，1H)，7.80(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4-7.2(m，7H)，7.13(d，2H，次要的旋转异构体)，6.90(d，2H，主要的旋转异构体)，6.82(d，2H，次要的旋转异构体)，5.21(s，2H)，4.9-4.85(m，2H；其单峰在4.89(1H))，4.6-4.4(m，2H)，4.02(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(m，1H)，2.62(m，1H)，2.32(m，1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)脒和羰基碳：δ173.6，170.3，167.8，164.6(ii)Ph(4-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ph(4-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(27mg；0.05mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物。得15mg(68％)白色粉末。非对映体比85∶15；得自主要非对映体的信号：1H-NMR(400MHz；D2O)：δ7.7-7 6(m，2H)，7.5-7.3(m，4H)，7.18(d，2H，旋转异构体)，6.97(d，2H，旋转异构体)，6.9-6.85(m，2H，旋转异构体)，5.19(s，1H，旋转异构体)，5.14(s，1H，旋转异构体)，5.01(m，1H，旋转异构体)，4.76(m，1H，旋转异构体)，4.48(s，1H)，4.3-3.7(m，7H，其2个单峰在3.78，3.77(3H))，2.73(m，1H，旋转异构体)，2.46(m，1H，旋转异构体)，2.3-2.0(m，1H)13C-NMR(75MHz，D2O)，脒和羰基碳(旋转异构体)：δ175.5，174.1，173.3，173.1，167.1，167.0实施例9Ph(4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph(4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-4-羟基扁桃酸(0.34g；2.0mmol)制备副标题化合物。经快速层析(硅胶，EtOAc/EtOH 9/1)得0.18g(17％)产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.70(d，2H，次要的非对映体/旋转异构体)，7.64(d，2H，主要的非对映体/旋转异构体)，7.5-7.0(m，7H)，6.82(d，2H，主要的非对映体/旋转异构体)，6.67(d，2H，次要的非对映体/旋转异构体)，6.43(d，2H，主要的非对映体/旋转异构体)，5.30，5.26，5.22，5.21(单峰，2H，非对映体/旋转异构体)，4.95-4.8(m，2H)，4.15-4.05(m，2H)，4.0-3.7(m，2H)，2.7-2.5(m，2H)(ii)Ph(4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ph(4-OH)-(R，S)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(94mg；0.18mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物。得37mg(49％)白色粉末。1H-NMR(600MHz；D2O)：δ7.76，7.72，7.71，7.68，7.52，7.47，7.40，7.35，7.25，7.19，7.11，6.97，6.82，6.76，6.73，6.71(二重峰，8H，非对映异构体/旋转异构体)，5.19(s，1H，非对映异构体/旋转异构体)，5.17(s，1H，非对映异构体/旋转异构体)，5.14(s，1H，非对映异构体/旋转异构体)，5.01(m，1H，非对映异构体/旋转异构体)，4.88(m，1H，非对映体/旋转异构体，从同一质子的其他信号与HDO信号重叠)，4.6-3.8(m，4H)，2.77(m，1H，非对映异构体/旋转异构体)，2.62(m，1H，非对映异构体/旋转异构体)2.49(m，1H，非对映异构体/旋转异构体)，2.3-2.1(m，1H)13C-NMR(75MHz；D2O)，脒和羰基碳(非对映体和旋转异构体)：δ175.9，174.8，174.3，173.3，173.2，172.9，167.1实施例10Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R)-苯基乳酸(0.25g；1.5mmol)制备副标题化合物。经快速层析(硅胶，CH2Cl2∶THF(6∶4))得0.28g(36％)产物。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ8.19(m，1H)，7.72(d，2H)，7.43(d，2H)，7.4-7.1(m，10H)，5.19(s，2H)，4.73(m，1H)，4.45-4.25(m，2H)，4.19(m，1H)，3.86(m，1H)，3.18(m，1H)，3.0-2.9(m，2H)，2.42(m，1H)，2.14(m，1H)13C-NMR(125MHz；CDCl3)，脒和羰基碳：δ174.5，170.2，167.9，164.3(ii)Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ph-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.22g；0.43mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得101.5mg(57％)白色粉末。1H-NMR(600MHz；D2O)：δ7.73(d，2H，主要的旋转异构体)，7.62(d，2H，次要的旋转异构体)，7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.10(m，2H，次要的旋转异构体)，4.71(m，1H，主要的旋转异构体)，4.5-4.4(m，2H)，4.34(m，1H，次要的旋转异构体)，4.14(m，1H)，4.03(m，1H)，3.53(m，1H)，3.05-2.95(m，2H，主要的旋转异构体)，2.9-2.7(m，2H，次要的旋转异构体)，2.65-2.5(m，1H，次要的旋转异构体)，2.5-2.3(m，1H，主要的旋转异构体)，2.3-2.1(m，1H)13C-NMR(75MHz；D2O)，脒和羰基碳(旋转异构体)：δ175.9，175.0，173.7，173.2，167.1，166.8实施例11Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(i)Boc-Pic-OH
按照M.Bodanszky和A.Bodanszky所述的方法(“The Practise ofPeptide Synthesis(肽合成实验操作)”，Sprmger-Verlag)，用THF代替二噁烷作为溶剂进行制备。1HNMR(300 MHz；CDCl3)：δ5.0-4.8(br d，1H)，4.0(br s，1H)，3.0(brs，1H)，2.20(d，1H)，1.65(m，2H)，1.5-1.3(s+m，13H)(ii)Boc-Pic-Pab(Z)
按照上面实施例1(ii)所述的方法，从Boc-Pic-OH(2.02g；8.8mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得1.59g(44％)。FAB-MS m/z 495(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.83(d，2H)，7.43(d，2H)，7.36-7.11(m，5H)，6.52(bs，NH)，5.20(s，2H)，4.81-4.72(m，1H)，4.61-4.34(m，2H)，4.10-3.90（m，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，1.7-1.3(m，14H)(iii)H-Pic-Pab(Z) x 2HCl
将Boc-Pic-Pab(Z)(1.59g；3.25mmol；由上面步骤(ii)制得)溶于用HCl饱和的100ml EtOAc中。半小时后蒸发反应混合物，得到定量产量的标题化合物。FAB-MS m/z 395(M+1)+ 1H NMR(300MHz；D2O)：δ7.82(d，2H)，7.63-7.41(m，7H)，5.47(s，2H)，4.69-4.49(AB-系统中心在δ4.59，2H)，4.03(dd，1H)，3.52(bd，1H)，3.10(dt，1H)，2.29(dd，H)，2.08-1.61(m，5H)(iv)H-Pic-Pab(Z)
将上面步骤(iii)制得的二盐酸盐溶于2M NaOH中，随后用CH2Cl2萃取，蒸发有机溶剂，制备副标题化合物。(v)Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R)-六氢扁桃酸(0.152g；0.96mmol)和H-Pic-Pab(Z)(0.417g；1.06mmol；由上面步骤(iv)制得)制备副标题化合物。经快速层析(硅胶，先用EtOAc∶甲苯(3∶2)，后用EtOAc作为洗脱剂)得到90mg(18％)产物。1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ7.82(d，2H)，7.5-7.2(m，7H)，6.63(t，ABX体系的X部分，NH)，5.21(s，2H)，5.14(d，1H)，4.46(ABX-体系，2H)，4.26(明显的s，1H)，3.61(bd，1H)，3.52(bd，1H)，3.06(dt，1H)，2.30(bd，1H)，1.92-1.0(m，14H)，0.95-0.8(m，1H)13C-NMR(75MHz；CDCl3)脒和羰基碳：δ174.8，170.3，167.8和164.6。(vi)Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ch-(R)CH-(OH)C(O)-Pic-Pab(Z)(59mg；0.11mmol；由上面步骤(v)制得)制备标题化合物，得19mg(40％)产物。FAB-MS m/z 401(M+1)+ 1H-NMR(300MHz；D2O)：由于旋转异构体，因此该波谱是复杂的：δ7.91-7.72(m，主要的和次要的旋转异构体，2H)，7.58(d，次要的旋转异构体，2H)，7.53(d，主要的旋转异构体，2H)，5.17(明显的bs，主要的旋转异构体，1H)，4.66-4.28(m，3H)，3.96(bd，主要的旋转异构体，1H)，3.26(bt，主要的旋转异构体，1H)，3.05-2.88(m，次要的旋转异构体，1H)，2.39-2.20(m，1H)，2.0-0.75(m，16H)13C-NMR(75MHz；MeOD)脒和羰基碳在δ175.86，173.20，168.53实施例12Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCl(i)Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)OH
将苯基乳酸(2.57g)和铑/氧化铝(0.75g)在MeOH(170ml)中的溶液于氢气氛中在3个大气压下氢化2天。混合物经hyflo(硅藻土)过滤并蒸发至干，得到定量产量的产物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ4.23(bdd，1H)，3.24(明显的单峰，OH)，1.68(bd，1H)，1.63-143(m，6H)，1.43-1.31(m，1H)，1.21-1.0(m，3H)，0.95-0.75(m，157mg(0.91mmol)2H)(ii)Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)
按照实施例1(iv)所述的方法，从H-Pic-Pab(Z)x 2HCl(353mg；0.76mmol；见上面实施例11(iii))和Ch-CH2-(R)CH-(OH)-COOH(157mg；0.91mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物。经快速层析(硅胶，EtOAc∶甲苯(7∶3))得到92mg(22％)产物。1H-NMR(300 MHz；CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.46-7.1(m，7H)，6.90(t，NH)，5.18(s，2H)，5.07(d，1H)，4.45 (bd，1H)，4.37(d，2H)，3.73-3.47(m，2H)，3.10(bt，1H)，2.24(bd，1H)，2.15-2.0(m，1H)，1.90(bd，1H)，1.80-1.05(12H)，1.05-0.75(m，3H)13C-NMR(75MHz；CDCl3)脒和羰基碳：δ175.88，170.43，168.04和164.58(iii)Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的方法，从Ch-CH2-(R)CH(OH)-C(O)-Pic-Pab(Z)(62mg；0.113mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得47mg(92％)产物。FAB-MS m/z 415(M+1)+ 1H-NMR(300MHz；D2O)谱图因旋转异构体而复杂化：δ7.85-7.71(m，主要和次要的旋转异构体，2H)，7.56(d，次要旋转异构体，2H)，7.50(d，主要旋转异构体，2H)，5.12(明显的bs，主要旋转异构体，1H)，4.68-4.25(m，3H，部分被HDO掩盖)，3.80(bd，主要旋转异构体，1H)，3.24(bt，主要旋转异构体，1H)，2.89(bt，次要旋转异构体，1H)，2.25(m，1H)，1.92-0.82(m，17H)，0.60-0.40(m，主要旋转异构体，1H)13C-NMR(75MHz；D2O)脒和羰基碳(旋转异构体)：δ177.10，173.88，173.07，167.24实施例13Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)H-Aze-OMe x HCl
在氩气氛下将MeOH(200ml)冷却至-40℃。滴加亚硫酰氯(47.1g；0.396mol)，反应混合物在-10℃搅拌35分钟。加入H-Aze-OH(10.0g；0.099mol)，混合物于室温搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发得到16.1g(100％)标题化合物。1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ5.12-5.24(m，1H)，4.08-4.29(m，2H)，3.84(s，3H)，2.65-2.87(m，2H)(ii)Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe
按照实施例1(ii)所述的方法，从R(-)-α-甲氧基苯基乙酸(0.60g；3.6mmol)和H-Aze-OMe x HCl(0.55g，3.6mmol，由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得0.32g(34％)产物。1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.29-7.48(m，5H)，4.71-5.08(m，2H)，3.92-4.31(m，2H)，3.69-3.83(m，3H)，3.19-3.46(m，3H)，2.13-2.65(m，2H).(iii)Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OH
向Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-OMe(0.32g；1.2mmol；由上面步骤(ii)制得)的THF(10ml)溶液中加入氢氧化锂-水合物(0.071g；1.7mmol)的水(6ml)溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后蒸发。残余物溶于水中并用甲苯萃取。水层的pH用盐酸水溶液调节至3，随后用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层经蒸发得到0.28g(92％)标题化合物。1H NMR(300 MHz；CDCl3)：δ7.30-7.50(m，5H)，4.95-5.10(m，1H)，4.80(s，1H)，4.10-4.35(m，2H)，3.40(s，3H)，2.40-2.80(m，2H).(iv)Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例1(ii)所述的方法，从H-Pab(Z) x HCl(0.36g；1.0mmol)和Ph-CH(OMe)-C(O)-Aze-OH(0.25g；1.0mmol；由上面步骤(iii)制得)制备副标题化合物，得到0.39g(76％)白色粉末。1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ8.29(m，1H)，7.77(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4-7.2(m，10H)，5.22(s，2H)，4.93(m，1H)，4.69(s，1H)，4.44(m，2H)，4.15(m，2H)，3.35(s，3H)，2.69(m，1H)，2.42(m，1H)(v)Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ph-(R)CH(OMe)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.15g；0.29mmol；由上面步骤(iv)制得)制备标题化合物，得到50.4mg(41％)白色粉末。1H-NMR(400MHz；CD3OD；由于CD3OH信号使Aze的α-氢和扁桃酸酯的苄基氢难解析)：δ7.8-7.6(m，2H)，7.6-7.4(m，2H)，7.4-7.1(m，5H)，4.6-4.4(m，2H)，4.3-4.0(m，2H)，3.29(s，3H)，2.7-2.5(m，1H)，2.4-2.1(m，1H)实施例14Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-甲氧基扁桃酸(270mg；1.5mmol)制备副标题化合物，得到340mg(43％)产物；非对映体比例为1∶1。FAB-MS m/z 531(M+1)+ 1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ8.14(m，1H，非对映体)，7.87(m，1H，非对映体)，7.8-7.0(m，10H)，6.9-6.7(m，3H)，5.16(s，2H)，4.96(s，1H，非对映体)，4.88(s，1H，非对映体)，4.85-4.7(m，1H)，4.4-4.2(m，2H)，4.05-3.9(m，1H)，3.71(s，3H，非对映体)，3.71(m，1H，非对映体)，3.66(s，3H，非对映体)，3.58(m，1H，非对映体)，2.5-2.35(m，1H)，2.32(m，1H，非对映体)，2.20(m，1H，非对映体)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)脒和羰基碳(非对映体)：δ173.9，173.0，170.5，170.4，168.2，164.5。(ii)Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照实施例1(v)所述的方法，从Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(230mg；0.43mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得126mg(67％)产物。非对映体比例为1∶1。FAB-MS m/z 397(M+1)+ 1H-NMR(400MHz；D2O；由于(非对映体/旋转异构体)和某些杂质而复杂化)：δ7.6-7.1(m，5H)，6.9-6.6(m，3H)，5.2-4.7(m，1-2H)，4.4-3.7(m，4-5H)，3.63(s，3H，非对映体/旋转异构体)，3.55(m，3H，非对映体/旋转异构体)，2.5-2.3(m，1H)，2.2-2.0(m，1H)。13C-NMR(75MHz；D2O)脒和羰基碳(非对映体/旋转异构体)：δ175.8，175.4，174.8，174.6，168.5。实施例15Ph(3-Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-3-甲基扁桃酸
3-甲基苯甲醛(12.0g；0.1mol)和苄基三乙基氯化铵(1.23g；0.005mol)在CHCl3(16ml)中的混合物于56℃搅拌。向混合物中滴加NaOH(25g)的水(25ml)溶液。滴加完毕后将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水稀释(得400ml)并用乙醚萃取(3×50ml)。混合物用浓H2SO4调节至pH为1，随后用乙醚萃取(6×50ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)和蒸发。粗产物(11.6g)用甲苯重结晶，得到8.47g(51％)标题化合物。LC-MS m/z 165(M-1)-，331(2M-1)- 1H NMR(600 MHz；CD3OD)：δ7.10-7.28(m，4 H)，5.08(s，1H)，2.32(s，3H).(ii)Ph(3-Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-甲基扁桃酸(0.22g；1.3mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到0.37g(54％)产物。LC-MS m/z 515(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ8.1 1-8.21(t，NH)，6.97-7.89(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.83-5.00(m，2H)，4.37-4.58(m，2H)，3.50-4.11(m，2H)，2.39-2.71(m2 H)，2.27-2.38(m，3H).(iii)Ph(3-Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Ph(3-Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.105g；0.20mmol；由上面步骤(ii)制得)、乙酸(0.012g；0.20mmol)和Pd/C(5％，0.14g)在乙醇(12ml)中的混合物在大气压下氢化6小时。将反应混合物过滤并蒸发滤液。粗产物(97mg)溶于水中并冷冻干燥成粘稠的产物。该产物溶于HOAc中，并再次冷冻干燥，但情况没有改进。将产物溶于水中，经HPLC-过滤器过滤并冷冻干燥。得到67mg(76％)标题化合物。LC-MSm/z 381(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；D2O)：δ6.89-7.72(m，8H)，4.79-5.23(m，2H)，3.76-4.51(m，4H)，2.38-2.82(m，2H)，2.15-2.27(m，3H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和碳基碳：δ181.21，175.43，174.38，173.94，173 23，173.06，172.16，167.00。实施例16Ph(3-OEt)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-3-乙氧基扁桃酸
将(R，S)-3-羟基扁桃酸(0.712g；4.236mmol)溶于乙腈(15ml)中。加入K2CO3(2.34g，16.94mmol)并滴加乙基碘(1.03ml，12.71mmol)。将反应混合物回流2小时，然后蒸发。残余物溶于水(25ml)和丙酮(6ml)中，混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物蒸发，得到的水层用乙酸乙酯萃取。水层用KHSO4水溶液调节至pH为2，再加水以便溶解形成的盐。水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物通过制备型RPLC(25％乙腈∶75％0.1M HOAc)，将含产物的部分蒸发。得到的水层用乙酸乙酯萃取(3次)，合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。得到182mg(22％)副标题化合物。LC-MS M/Z 195(M-1)-，391(2M-1)-，587(3M-1)- 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ6.80-7.27(m，4H)，5.08(s，1H)，3.99-4.13(m，2H)1.34-1.40(t，3H).(ii)Ph(3-OEt)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-乙氧基扁桃酸(0.178g；0.907mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到259mg(52％)产物。LC-MS m/z 545(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ6.77-7.77(m，13H)，5.16-5.21(d，2H)，4.78-4.99(m，2H)，4.27-4.51(m，2H)，3.53-4.07(m，4H)，2.21-2.60(m，2H)，1.29-1.41(m，3H).(iii)Ph(3-OEt)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-OEt)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.182g；0.33mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到157mg(100％)产物。LC-MS m/z411(M+1)+ 1H NMR(400 MHz CD3OD)：δ7.71-7.79(rm，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.19-7.30(m，1H)，6.94-7.02(m，2H)，6.81-6.90(m，1H)，5.09-5.18(m，1H)，4.74-4.81(m，1H)，4.39-4.62(m，2H)，3.93-4.35(m，4H)，2.10-2.61(m，2H)，1.32-1.40(m，3H).13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ180.68，174.30，173.50，173.07，172.44，172.26。实施例17Ph(3-OPr(n))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-3-烯丙氧基扁桃酸
在氮气氛下将(R，S)-3-羟基扁桃酸(0.504g；3.0mmol)溶于无水丙酮(25ml)中。加入烯丙基溴(0.907g；7.5mmol)和无水K2CO3(1.037g；7.5mmol)，反应混合物在氮气氛下搅拌16小时。然后将反应混合物蒸发。残余物溶于水(25ml)和丙酮(6ml)中，混合物搅拌2小时(反应用HPLC跟踪)。将混合物蒸发，水层用乙酸乙酯萃取。水层用KHSO4水溶液调节至pH为2，并用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到0.175g(28％)副标题化合物。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ6.87-7.30(m，4H)，5.97-6.10(m，1H)，5.26-5.44(m，2H)，5.20(s，1H)，4.51-4.55(d，2H).(ii)Ph(3-OCH2CH＝CH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-烯丙氧基扁桃酸(0.167g；0.8mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到260mg(58％)产物。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ8.09-8.17(t，NH)，6.79-7.87(m，13H)，5.94-6.09(m，1H)，5.20-5.44(m，4H)，4.86-5.02(m，2H)，4.32-4.62(m，4H)，3.54-4.15(m，2H)，2.30-2.74(m，2H).(iii)Ph(3-OPr(n))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-OCH2CH＝CH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.06g；0.1mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到47mg(97％)产物。LC-MS m/z 425(M+1)+，423(M-1)- 1H NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.70-7.71(m，8H)，4.70-5.25(m，2H)，3.78-4.53(m，6H)，2.05-2.80(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，0.82-0.95(m，3H).实施例18Ph(3-OPr(异))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-3-异丙氧基扁桃酸
按照上面实施例16(i)所述的方法，从(R，S)-3-羟基扁桃酸(0.70g；4.16mmol)，Cs2CO3(5.87g；16.65mmol)和异丙基碘(1.25ml；12.49mmol)制备副标题化合物，得到62mg(7％)产物。LC-MS m/z209(M-1)- 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 6.81-7.25(m，4H)，5.08(s，1H)，4.53-4.64(m，1H)，1.28-1.32(d，6H).(ii)Ph(3-OPr(异))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-异丙氧基扁桃酸(0.063g；0.3mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到60mg(34％)产物。LC-MS m/z 559(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ6.75-7.79(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.81-4.99(m，2H)，4.31-4.58(m，3H)，3.97-4.15(m，1H)，3.55-3.77(m，1H)，2.24-2.64(m，2H)，1.23-1.33(m，6H).(iii)Ph(3-OPr(异))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-OPr(异))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.05g；0.090mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到41mg(94％)产物。LC-MS m/z 425(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 6.81-7.80(m，8H)，5.08-5.18(m，1H)，4.74-4.80(m，1H)，4.53-4.64(m，2H)，4.41-4.51(m，1H)，3.93-4.35(m，2H)，2.23-2.60(m，2H)1.25-1.32(m，6H).13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ181.10，173.60，173.15，172.48，166.39。实施例19Ph(-2OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze  Pab x HOAc(i)Ph(2-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-2-甲氧基扁桃酸(0.18g；1.0mmol)制备副标题化合物，得到80mg(17％)产物。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.16-8.22，(t，NH)，6.81-7.85(m，13H)，5.16-5.20(m，2H)，4.79-4.91(m，1H)，4.35-4.49(m，2H)，3.84-4.02(m，2H)，3.63-3.80(m，3H)，3.32-3.56(m，1H)，2.21-2.57(m，2H).(ii)Ph(2-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(2-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.08g；0.15mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到45mg(71％)产物。FAB-MS m/z 397(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；D2O)：δ 6.83-7.70(m，8H)，4.71-4.97(m，1H)，4.34-4.51(m，2H)，3.87-4.22(m，3H)，3.67-3.75(m，3H)，2.00-2.74(m，2H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ179.96，176.28，174.97，174.50，173.44，173.39，173.29，173.10，167.12。实施例20Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，5-二甲氧基扁桃酸(0.21g；1.0mmol；按Synthesis(合成)(1974)724中所述的方法制得)制备副标题化合物，得到0.31(62％)产物。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.11-8.16(t NH)，7.17-7.86(m，9H)，6.41-6.49(m，3H)，5.21-5.24(d，2H)，4.84-5.03(m，2H)，4.29-4.66(m，2H)，3.67-4.17(m，8H)，2.32-2.72(m，2H).(ii)Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.15g；0.27mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到120mg(100％)产物。1H NMR(500 MHz；D2O)：δ7.34-7.75(m，4H)，6.44-6.66(m，3H)，4.67-5.12(m，1H)，3.97-4.55(m，5H)，3.79(s，3H)，3.71-3.74(m，3H)2.14-2.85(m，2H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映异构体/旋转异构体，使13C谱复杂)脒和羰基碳：181.17，174.85，173.92，173.53，173.09，172.98，182.90，166.77。实施例21Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-4-羟基-3-甲氧基扁桃酸(0.20g；1.0mmol)制备副标题化合物，得到89mg(16％)产物。LC-MS m/z 547(M+1)+，545(M-1)- 1H NMR(400 MHz；CDC13)：δ 8.07-8.15(m，NH)，6.64-7.86(m，12H)，5.20-5.27(m，2H)，3.57-5.00(m，9H)，2.31-2.74(m，2H).(ii)Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.085g；0.16mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到57mg(78％)产物。FAB-MS m/z 413(M+1)+ 1H-NMR(500MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)：δ 6.66-7.83(m，8H)，4.80-5.25(m，2H)，3.88-4.59(m，4H)，3.68-3.88(m，3H)，2.10-2.85(m，2H)。13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ182.01，175.56，174.43，174.04，173.20，173.05，166.90，166.85。实施例22Ph(2-F，5-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph(2-F，5-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-2-氟-5-三氟甲基扁桃酸(0.3g；1.2mmol；按照Org.Synth.Coll.(有机合成文集)1，336中所述的方法制得)制备副标题化合物，得到0.32g(51％)产物。FAB-MS m/z 587(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.15-7.87(m，12H)，5.19-5.30-(m，2H)，4.8-5.00(m，1H)，4.36-4.60(m，3H)，4.05-4.20(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，2.32-2.72(m，2H).(ii)Ph(2-F，5-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(2-F，5-CF3)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.15g；0.26mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到110mg(90％)产物。1H NMR(500 MHz，D2O)：δ7.28-7.83(m，7H)，5.43-5.65(m，1H)，4.82-5.18(m，1H)，3.97-4.56(m，4H)，2.14-2.85(m，2H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ173.61，173.33，173.06，172.83，172.68，172.62，166.86，164.27，161.15，160.92。实施例23Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-2-羟基-2-苯基丁酸(0.18g；1.0mmol)制备副标题化合物，得到79mg(15％)产物。LC-MS m/z 529(M+1)+，527(M-1)- 1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.27-7.86(m，14H)，5.22(s，2H)，4.82-4.93(m，1H)，4.39-4.57(m，2H)，3.84-3.98(m，2H)，2.02-2.64(m，4H)，0.86-0.93(m，3H).(ii)Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R，S)C(Et)(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)(0.08g；0.15mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到62mg(90％)标题化合物。FAB-MS m/z 395(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；D2O)：δ 7.27-7.84(m，9H)，4.83-5.35(m，1H)，3.89-4.60(m，4H)，2.40-2.61(m，1H)，1.95-2.30(m，3H)，0.78-0.95(m，3H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ 182.09，175.79，175.48，173.53，173.23，167.05。实施例24Ph-(R，S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph-(R，S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(S)-(+)-2-羟基-2-苯基丙酸(0.20g；1.2mmol)制备副标题化合物，得到0.17g(31％)产物。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ 8.04-8.14(t，NH)，7.17-7.80(m，14H)，5.20(s，2H)，4.76-4.86(m，1H)，4.31-4.50(m，2H)，3.76-3.94(m，2H)，2.19-2.44(m，2H)，1.70(s，3H).(ii)Ph-(R，S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R，S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.08g；0.16mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到48mg(78％)产物，非对映体比例为85∶15。1H NMR(500 MHz；D2O)：δ7.30-7.79(m，9H)，3.99-4.82(m，5H)，2.09-2.74(m，2H)，1.70-1.77(m，3H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ176.90，176.34，173.89，17348，167.00。实施例25Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x HOAc(i)Boc-Aze-OSu
Boc-Aze-OH(5g，25mmol)和HOSu(2.88g，25mmol)在25ml THF中的混合物于冰浴上冷却。加入EDC(4.3ml，25mmol)并将溶液搅拌过夜。将该溶液蒸发，溶于乙酸乙酯中，用KHSO4(适量，0.3M)，Na2CO3(适量，10％)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用乙酸乙酯∶石油醚结晶，得到3.78g(51％)副标题化合物。1H NMR(300 MHz；CDCl3)δ4.89(m，1H)，4.07(m，1H)，3.95(m，1H)，2.85(s，4H)，2.67(m，1H)，2.45(m，1H)，1.42(s，9H)(ii)Boc-Aze-Pac(Z)
H-Pac(Z) x 2HCl(0.227g，0.63mmol)，Boc-Aze-OSu(0.194g，0.65mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmol)在10ml THF中的混合物于室温搅拌18小时。蒸发后残余物溶于乙酸乙酯中，通过硅藻土柱过滤并经硅胶柱层析，用乙酸乙酯∶THF(2∶1)洗脱。将洗脱液蒸发，溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发，得到0.250g(81％)副标题化合物。1H NMR(300 MHz；CDCl3)δ 7.4-7.2(m，5H)，5.05(s，2H)4.55(bt，1H)，3.85(bq，1H)，3.72(bq，1H)，3.2-3.0(m，2H)，2.4-2.2(m，2H)，2.10(m，1H)，1.9-1.7(m，4H)，1.5-1.3(m，11H，thereofs at 1.37，9H)1.0-0.8(m，2H)(iii)H-Aze-Pac(Z)
按照实施例3(i)所述的方法，从Boc-Aze-Pac(Z)(由上面步骤(ii)制得)进行制备，随后进行碱萃取处理，得到副标题化合物。(iv)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)
按照上面实施例1(ii)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH(0.236g，0.89mmol，按Hamada等J.Am.Chem.Soc(美国化学会志)，(1989)111，669所述方法制得)和H-Aze-Pac(Z)(0.25g；0.53mmol；由上面步骤(iii)制得；于CH2Cl2∶三氟乙酸(1∶1，10ml)中搅拌30分钟使其预先活化)制备副标题化合物，得到160mg(48％)。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.44(m，10H)，5.22(s，1H)，5.06-5.16(m，2H)，4.80-4.90(m，1H)，3.92-4.43(m，2H)，2.88-3.12(m，2H)，2.35-2.60(m，2H)，1.25-2.10(m，10H)，0.84-0.94(m，9H)，0.00-0.15(m，6H)(v)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pac(Z)(0.16g；0.25mmol；由上面步骤(iv)制得)制备标题化合物，并经RPLC纯化得到15mg(14％)产物。FAB-MS m/z 373(M+1)+实施例26Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc(i)Boc-Aze-Pig(Z)
按照实施例1(ii)所述的类似方法，从Boc-Aze-OH(1.03g；5.12mmol；见上面实施例1(i))和H-Pig(Z) x 2HCl(1.86g，5.12mmol；按国际专利申请WO 94/29336所述的方法制得)制备副标题化合物，得到1.24g(51％)产物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.27-7.43(m，5H)，5.12(s，2H)，4.60-4.67(t，1H)，4.16-4.26(d，2H)，3.86-3.95(m，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.11-3.30(m，2H)，2.78-2.89(m，2H)，2.33-2.52 (bs，2H)，1.71-1.83(m，3H)，1.44(s，9H)，1.15-1.29(m，2H).(ii)H-Aze-Pig(Z) x 2HCl
在室温下将Boc-Aze-Pig(Z)(1.2g；2.53mmol；由上面步骤(i)制得)置于用HCl饱和的乙酸乙酯中搅拌1小时。反应混合物经蒸发，用水稀释并用甲苯萃取。将水层冷冻干燥，得到1.085g(96％)标题化合物。1H NMR(500 MHz；CD3OD)：δ7.32-7.46(m，5H)，5.28(s，2H)，4.99-5.05(t，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.91-3.99(m，3H)，3.13-3.25(m，4H)，79-2.88(m，1H)，2.47-2.57(m，1H)，1.82-1.96(m，3H)，1.26-1.40(m，2H).(iii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Aze-Pig(Z)
按照上面实施例25(iv)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH(0.401g；1.5mmol)和H-Aze-Pig(Z) x 2HCl(0.672g，1.5mmol；由上面步骤(ii)制得)制备副标题化合物，得到350mg(46％)产物。LC-MS m/z 508(M+1)+，530(M+Na)+(iv)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pig(Z)(0.1g；0.197mmol；由上面步骤(iii)制得)制备标题化合物，得到81mg(95％)标题化合物。LC-MS m/z 374(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.50(m，5H)，5.15(s，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，3.80-4.00(m，3H)，2.95-3.50(m，4H)，2.05-2.50(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.15-1.30(m，2H).实施例27Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R，S)Hig x HOAc(i)H-(R，S)Hig(Z) x 2HCl
按照实施例3(i)所述的方法，从Boc-(R，S)Hig(Z)(按国际专利申请WO 94/29336所述的方法制得)制得副标题化合物。(ii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn
按照实施例1(ii)所述的方法，从L-脯氨酸苄基酯盐酸盐(2.0g，8.26mmol)和Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH(2.0g，7.51mmol，按Hamada等在J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1989)111，669中所述的方法制得)制备副标题化合物，得到2.0g(59％)。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.22-7.55(m，10H)，5.45(s，1H)，5.15(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，3.70-3.82(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，1.65-2.15(m，4H)，0.85-1.05(m，9H)，0.00-0.22(m，6H).(iii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OBn(1.9g，4.19mmol，由上面步骤(ii)制得)和Pd/C(10％，0.21g)在乙醇(80ml)中的混合物于大气压下氢化3小时。反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液蒸发。得到1.36g(91％)标题化合物。LC-MSm/z 362(M-1)- 1H NMR(500 MHz；CD3OD)：δ7.20-7.50(m，5H)，5.45(s，1H)，4.30-4.40(m，1H)，3.30-3.70(m，2H)，1.75-2.30(m，4H)，0.85-1.00(m，9H)，0.00-0.20(m，6H).(iv)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R，S)-Hig(Z)
按照上面实施例25(iv)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH(0.36g；1mmol；由上面步骤(iii)制得)和H-(R，S)Hig(Z)x 2HCl(0.36g；1mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到0.63g粗产物，它不需要进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 636(M+1)+ 13CNMR(100.5 MHz；CDCl3)脒和羰基碳：δ171.57，171.20，163.79，159.22.(v)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R，S)Hig(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-(R，S)Hig(Z)(0.63g；1mmol；由上面步骤(iv)制得)和TFA(10ml，20％CH2Cl2溶液)的混合物于室温搅拌3小时。反应混合物用K2CO3水溶液调节至pH为9，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。粗产物经硅胶柱(40g)快速层析纯化，用CH2Cl2(100ml)，CH2Cl2∶EtOH95∶5(100ml)和CH2Cl2∶EtOH(9∶1；300ml)洗脱。得到138mg(26％)副标题化合物。LC-MS m/z 522(M+1)+ 13C NMR(100.5 MHz；CDCl3)脒和羰基碳 ：δ172.21，171.20，163.64，159.11.(vi)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R，S)Hig x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-(R，S)Hig(Z)(0.071g；0.14mmol；由上面步骤(v)制得)制备标题化合物，得到49mg(80％)产物。LC-MS m/z 388(M+1)+ 1H-NMR(400MHz；D2O；由于非对映异构体/旋转异构体，使1H谱复杂)：δ 7.32-7.56(m，5H)，5.37-5.52(m，1H)，4.32-4.64(m，1H)，3.57-3.75(m，2H)，3.24-3.56(m，4H)，2.89-3.15(m，2H)，1.25-2.80(m，9H)。13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映异构体/旋转异构体，使13C谱复杂)脒和羰基碳：181.92，174.92，173.69，173.03。实施例28Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc(i)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z)
按照上面实施例25(iv)所述的类似方法，从H-Dig(Z)(0.14g；0.507mmol；见国际专利申请WO 94/29336)和Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-OH(0.23g；0.608mmol；见上面实施例27(iii))制备副标题化合物，得到316mg粗产物，它不需要进一步纯化即可用于下一步。LC-MS m/z 622(M+1)+(ii)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)
于0℃向Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-Pro-Dig(Z)(0.315g；0.506mmol；由上面步骤(i)制得)中加入三氟乙酸(6ml；20％CH2Cl2溶液)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用K2CO3水溶液调节至pH为8，并用CH2Cl2萃取。有机层用NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。粗产物(250mg)经硅胶柱快速层析，用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作为洗脱剂，得到180mg(70％)标题化合物。1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.25-7.39(m，10H)，5.32-5.37(bs，1H)，5.08-5.19(m，2H)，4.40-4.49(m，1H)，4.21-4.35(m，2H)，3.87-4.03(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.18-3.32(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，1.62-2.07(m，8H).(iii)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Pro-Dig(Z)(0.14g；0.276mmol；由上面步骤(iii)制得)制备标题化合物，得到112mg(94％)。1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.27-7.44(m，5H)，5.34(s，1H)，4.29-4.35(m，1H)，4.17-4.25(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.25-3.34(m，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.79-2.90(m，1H)，1.71-2.10(m，6H).13C NMR(100.6 MHz；CD3OD)脒和羰基信号：δ174.79，173.26，158.16.实施例29Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R或S)Pic(顺式-4-Me)-Pab x HOAc和Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S或R)Pic(顺式-4-Me)-Pab x HOAc(i)(R，S)-N-Boc-Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)
按照实施例1(ii)所述的类似方法，从(R，S)-N-Boc-Pic(顺式-4-Me)-OH(0.88g；4.1mmol；按Shuman等J.Org.Chem.(有机化学杂志)(1990)，55，738所述的方法制得)制备副标题化合物，得到405mg(19％)。FAB-MS m/z 509(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.25-7.90(m，9H)，5.20(s，2H)，4.45-4.50(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.15-3.70(m，2H)，170-2.00(m，4H)，1.45(s，9H)，1.15-1.30(m，1H)，0.90-1.05(m，3H).(ii)H-(R，S)Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)
(R，S)-N-Boc-Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)(0.40g；0.79mmol；由上面步骤(i)制得)溶于CH2Cl2(5ml)中。加入三氟乙酸(5ml)，混合物搅拌0.5小时。将反应混合物蒸发，残余物溶于CH2Cl2中，用Na2CO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物经硅胶柱快速层析纯化，用CH2Cl2∶MeOH 95∶5和CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱。得到300mg(94％)副标题化合物。FAB-MS m/z409(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；CD3OD)：δ 7.25-7.85(m，9H)，5.15(s，2H)，4.35-4.45(m，2H)，2.55-3.60(m，3H)，1.85-2.05(m，1H)，1.35-1.65(m，2H)，0.90-1.20(m，5H).(iii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的类似方法，从H-(R，S)Pic(顺式4-Me)-Pab(Z)(0.290g；0.71mmol；由上面步骤(ii)制得)和Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-OH(0.189g；0.71mmol；按Hamada等J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1989)111，669所述方法制得)制备副标题化合物，得到0.40g粗产物，它不需要纯化即可用于下一步。(iv)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)(0.40g；由上面步骤(iii)制得的粗品)用三氟乙酸(20％的CH2Cl2溶液)处理3小时。将反应混合物蒸发，残余物经硅胶柱快速层析纯化，用CH2Cl2∶MeOH(98∶2，95∶5和9∶1)洗脱。得到45mg(11％)副标题化合物。(v)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R或S)Pic(顺-4-Me)-Pab x HOAc和
Ph(R)CH(OH)-C(O)-(S或R)Pic(顺式-4-Me)-PabxHOAc
Ph-(R)CH(OH)-C(O)(R，S)Pic(顺式-4-Me)-Pab(Z)(0.045g；0.083mmol；由上面步骤(iv)制得)和Pd/C(5％；0.06g)在乙醇(8ml)中的混合物在大气压下氢化2.5小时。将反应混合物过滤并蒸发滤液。粗产物通过制备型RPLC(0.1M NH4OAc；30％乙腈)分离非对映体。得到7mg化合物29A，非对映体比例＞99∶1，并且得到11mg化合物29B，非对映体比例为98∶2。化合物29A：LC-MS m/z 409(M+1)+，407(M-1)- 1H NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.20-7.80(m，9H)，5.65(s，1H)，4.65-5.35(m，1H)，4.40-4.55(m，2H)，3.85-4.00(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，2.65-3.15(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，1.05-1.75(m，2H)，0.70-0.90(m，3H).化合物29B：LC-MS m/z409(M+1)+，407(M-1)- 1H NMR(500 MHz；D2O)：δ 7.25-7.80(m，9H)，4.55-5.75(m，2H)，4.35-4.50(m，3H)，3.75-3.85(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，1.80-2.20(m，1H)，0.70-1.70(m，6H).实施例30Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的类似方法，从H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.434g，0.988mmol)和(R)-(-)-2-羟基-4-苯基丁酸(0.162g；0.898mmol)，TBTU(0.433g，1.348mmol)和N-甲基吗啉(0.363g；3.59mmol)于DMF(15ml)中制备副标题化合物，得到105mg(22％)产物。LC-MS m/z 529(M+1)+，527(M-1)- 1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ8.17-8.25(m，NH)，7.05-7.72(m，14H)，5.16-5.22(m，2H)，4.71-4.88(m，1H)，4.32-4.41(m，2H)，3.92-4.04(m，2H)，3.79-3.88(m，1H)，2.62-2.86(m，2H)，2.29-2.57(m，2H)，1.80-1.98(m，2H).(ii)Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的方法，从Ph-(CH2)2-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.112g；0.212mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到77mg(84％)产物。LC-MS m/z 395(M+1)+，393(M-1)- 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ 7.77-7.77(m，9H)，4.73-5.19(m，1H)，4.40-4.62(m，2H)，3.92-4.34(m，3H)，2.48-2.84(m，3H)，2.09-2.33(m，1H)，1.83-2.05(m，2H).13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ175.66，174.80，172.56，172.49，166.14，165.87。实施例312-萘基-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-(2-萘基)乙醇酸
按照上面实施例15(i)所述的方法，从2-萘甲醛(15.6g；100mmol)制备副标题化合物，得到12.37g(61％)产物。LC-MS m/z 201(M-1)+，403(2M-1)- 1H NMR(500 MHz；CD3OD)：δ7.43-7.98(m，7H)，5.29-5.35(m，1H).(ii)2-萘基-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-(2-萘基)乙醇酸(0.162g；0.8mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到266mg(60％)产物。LC-MS m/z 551(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ 7.18-7.91(m，16H)，4.86-5.26(m，3H)，4.05-4.60(m，3H)，3.52-3.78(m，2H)，2.24-2.73(m，2H).(iii)2-萘基-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从2-萘基-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.266g；0.48mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到202mg(88％)产物。LC-MS m/z 417(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；CD3OD)：δ7.28-7.96(m，11H)，5.30-5.40(m，1H)，3.95-4.82(m，5H)，2.09-2.59(m，2H).实施例323-吲哚基-CH2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)3-吲哚基-CH2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-(3-吲哚基)乳酸(0.21g；1.0mmol)制备副标题化合物，得到0.22g(45％)产物。1H NMR(500MHz；CDCl2)：δ6.57-7.80(m，14H)，5.24(s，2H)，4.59-4.83(m，1H)，4.19-4.51(m，3H)，3.69-3.99(m，2H)，3.03-3.36(m，2H)，2.31-2.56(m，2H).(ii)3-吲哚基-CH2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从3-吲哚基-CH2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.11g；0.20mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到75mg(80％)产物。FAB-MS m/z 420(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；D2O)：δ7.00-7.75(m，9H)，4.61-4.71(m，1H)，3.74-4.51(m，5H)，3.00-3.28(m，2H)，1.95-2.42(m，2H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ179.38，176.19，175.56，173.06，166.78。实施例33(CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(CH3)2CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R)-2-羟基异戊酸(0.12g；1.0mmol)制备副标题化合物，得到68mg(16％)产物。1H NMR(300 MHz；CDCl3)：δ8.25-8.40(t， NH)，7.15-7.90(m，9H)，5.20(s，2H)，4.85-4.95(m，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.05-4.25(m，2H)，3.75-3.90(m，1H)，1.65-2.75(m，3H)，0.70-1.05(m，6H).(ii)(CH3)2-CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从(CH3)2-CH-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.068g；0.15mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到13mg(23％)。1H NMR(300 MHz；D2O)：δ7.45-7.80(m，4H)，4.85-5.25(m，1H)，4.45-4.65(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，3.804.10(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，0.70-1.00(m，6H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：182.37，176.34，175.38，173.84，173.26，167.16。实施例34(CH3)2CH-(CH2)2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(CH3)2CH-(CH2)2-(R，S)CH(OH)-CC(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-异闪白酸(0.12g；0.88mmol)制备副标题化合物，得到0.15g(36％)产物。1H NMR(300 MHz；CDCl3)：δ7.15-7.80(m，9H)，5.20(s，2H)，4.85-4.95(m，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.85-4.20(m，3H)，2.40-2.80(m，2H)，1.75-2.10(m，1H)，1.20-1.55(m，2H)，0.75-1.00(m，6H).(ii)(CH3)2CH-(CH2)2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从(CH3)2-CH-(CH2)2-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.13g；0.27mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到0.11g(100％)产物。1H NMR(400 MHz；D2O)：δ7.63-7.69(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，4.72-5.12(m，1H)，4.40-4.46(m，2H)，4.17-4.31(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，2.50-2.69(m，1H)，2.11-2.27(m，1H)，1.12-1.72(m，3H)，0.61-0.85(m，6H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ176.97，176.80，176.61，176.19，173.38，173.28，173.17，173.10，166.78，182.02。实施例35Ph(3-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Boc-Pro-Pab(Z)x HCl
按照实施例1(ii)所述的方法，从Boc-Pro-OH(10.2g，47.4mmol)和H-Pab(Z) x HCl(15.9g，49.8mmol)制备副标题化合物，得到21.74g(95.5％)产物。FAB-MS m/z 481(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CD3OD)δ8.0-7.8(m，2H)，7.5-7.25(m，7H)，5.17(s，2H)4.6-4.15(m，3H)，3.6-3.35(m，2H)，2.3-2.1(m，1H)，2.1-1.8(m，3H)，1.5-1.3(两个宽的单峰，Boc的旋转异构体，9H)(ii)H-Pro-Pab(Z)
按照实施例3(i)所述的方法，从Boc-Pro-Pab(Z) x HCl(由上面步骤(ii)制得)进行制备，随后进行碱萃取制得副标题化合物。(iii)Ph(3-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-羟基扁桃酸(0.25g；1.5mmol)和H-Pro-Pab(Z)(0.63g；1.65mmol；由上面步骤(ii)制得)制备副标题化合物，得到51mg(6％)副标题化合物。FAB-MS m/z 531(M+1)+(iv)Ph(3-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的方法，从Ph(3-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.05g；0.094mmol；由上面步骤(iii)制得)制备标题化合物，得到30mg(74％)产物。FAB-MS m/z 397(M+1)+ 13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ175.36，175.13，172.92，167.13。实施例36Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O3-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，5-二甲氧基扁桃酸(0.08g；0.38mmol；按Synthesis(合成)(1974)，724中所述的方法制得)和H-Pro-Pab(Z)(0.16g；0.42mmol；见实施例35(ii))制备副标题化合物，得到61mg(28％)产物。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.70-7.80(t，NH)，7.08-7.50(m，9H)，6.30-6.50(m，3H)，5.20(s，2H)，5.00-5.10(m，1H)，4.25-4.70(m，3H)，3.60-3.80(m，6H)，3.35-3.55(m，1H)，2.95-3.25(m，1H)，1.70-2.25(m，4H).(ii)Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3，5-二OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.06g；0.10mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到35mg(72％)产物。1H NMR(500 MHz；D2O)：δ7.23-7.80(m，4H)，6.41-6.65(m，3H)，5.35-5.45(m，1H)，4.35-4.60(m，3H)，3.80(s，3H)，3.10-3.75(m，5H)，1.70-2.35(m，4H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ175.28，175.05，174.03，173.46，172.80，172.73，167.11，166.95。实施例37Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-甲氧基扁桃酸(0.27g；1.5mmol)和H-Pro-Pab(Z)(0.57g；1.5mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到158mg(20％)产物。FAB-MS m/z 545(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.77-7.84(m，2H)，7.01-7.48(m，8H)，6.80-6.91(m，3H)，5.20-5.24(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，4.30-4.72(m，3H)，3.68-3.79(m，3H)，3.38-3.57(m，1H)，2.91-3.17(m，1H)，1.68-2.31(m，4H).(ii)Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.06g；0.11mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到39mg(75％)。LC-MS m/z 411(M+1)+，409(M-1)- 1H NMR(400 MHz；D2O)：δ6.81-7.84(m，8H)，5.47(s，1H)，4.35-4.59(m，3H)，3.60-3.88(m，4H)，3.07-3.29(m，1H)，1.74-2.37(m，4H).实施例38Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，4-亚甲二氧基扁桃酸(0.20g，1.0mmol，按Synthesis(合成)(1974)724中所述的方法制得)制备副标题化合物，得到0.22g(44％)产物。1H NMR(400 MHz；acetone-d6)：δ6.68-8.12(m，12H)，5.94-6.05(m，2H)，5.18(s，2H)，3.81-5.12(m，6H)，2.30-2.54(m，2H).(ii)Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.11g；0.20mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到72mg(76％)产物。1H NMR(500 MHz；D2O)：δ6.64-7.80(m，7H)，5.91-6.01(m，2H)，4.80-5.24(m，2H)，3.88-4.57(m，4H)，2.11-2.84(m，2H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ 176.03，175.70，175.07，174.82，168.86。实施例39Ph(3-OMe 4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-4-羟基-3-甲氧基扁桃酸(0.40g；2.0mmol)和H-Pro-Pab(Z)(0.76g；2.0mmol；见实施例35(ii))制备副标题化合物，得到132mg(12％)产物。FAB-MS m/z 561(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ6.62-7.84(m，12H)，5.20-5.25(m，2H)，4.15-5.08(m，3H)，3.42-3.84(m，4H)，2.91-3.25(m，1H)，1.66-2.37(m，4H).(ii)Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.048；0.09mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到23mg(55％)产物。FAB-MS m/z 427(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；D2O)：δ6.72-7.83(m，7H)，5.42(s，1H)，4.38-4.68(m.3H)，3.55-4.10(m，4H).3.09-3.29(m，1H)，1.72-2.37(m，4H).13C NMR(75.5 MHz；D2O)脒和羰基碳：δ175.12，173.25，167.09.实施例40Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-2-羟基-2-苯基丁酸(0.36g；2.0mmol)和H-Pro-Pab(Z)(0.76g；2.0mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得57mg(5％)产物。FAB-MS m/z 543(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.24-7.88(m，14H)，5.23(s，2H)，4.444.81(m，3H)，2.98-3.25(m，2H)，1.49-2.32(m，6H)，0.85-0.95(m，3H).(ii)Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R，S)C(Et)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.055g；0.1mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到34mg(72％)产物。FAB-MS m/z 409(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；D2O)：δ7.33-7.82(m，9H)，4.38-4.60(m，3H)，3.19-3.71(m，2H)，1.54-2.34(m，6H)，0.73-0.90(m，3H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ182.05，176.42，175.73，175.59，174.70，174.47，167.18。实施例41Ph(3，5-二Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-3，5-二甲基扁桃酸
按照上面实施例15(i)所述的方法，从3，5-二甲基苯甲醛(5.0g；37mmol)制备副标题化合物，得到2.8g(42％)产物。1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.05(s，2H)，6.94(s，1H)，5.0(s，1H)，2.28(s，6H).(ii)Ph(3，5-二Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，5-二甲基扁桃酸(0.27g；1.5mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到0.403g(51％)产物。FAB-MS m/z 529(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；CDCl3)δ6.85-7.88(m，12H)，5.22-5.26(m，2H)，4.84-5.03(m，2H)，4.43-4.62(m，2H)，3.57-4.13(m，2H)，2.25-2.74(m，8H).(iii)Ph(3，5-二Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3，5-二Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.102g；0.194mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到74mg(84％)产物。FAB-MS m/z 395(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ6.76-7.82(m，7H)，4.80-5.27(m，2H)，3.87-4.62(m，4H)，2.20-2.87(m，8H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ182.07，175.60，174.49，174.37，173.96，173.23，173.09，173.05，172.93，166.98，166.90。实施例42Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-硝基扁桃酸(0.30g；1.5mmol)制备副标题化合物，得到0.40g(48％)产物。LC-MS m/z 545(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.16-8.22(m，13H)，5.18-5.23(m，2H)，4.85-5.15(m，2H)，4.08-4.60(m，3H)，3.65-3.81(m，1H)，2.31-2.71(m，2H).(ii)Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.102g；0.19mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到0.074g(89％)产物。LC-MS m/z 382(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ6.58-7.82(m，8H)，4.80-5.25(m，2H)，3.60-4.60(m，4H)，2.12-2.88(m，2H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ 181.96，175.27，174.25，173.84，173.19，173.01，166.93。实施例43Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
向Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.100g；0.18mmol；见上面实施例42(i))和CH2Cl2(10ml)的混合物中加入茴香醚(0.030g；0.27mmol)和三氟甲磺酸(0.138g；0.92mmol)。反应混合物于室温搅拌10分钟。加入水并用Na2CO3水溶液调节至pH9。真空下除去CH2Cl2，留下的水层用乙醚萃取(3×5ml)，随后冷冻干燥。粗产物通过制备型RPLC，冷冻干燥后得到62mg(60％)标题化合物。1H NMR(400MHz；D2O)：δ7.38-8.31(m，8H)，4.83-5.50(m，2H)，4.03-4.57(m，4H)，2.17-2.86(m，2H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ181.5，173.84，173.39，173.15，173.04，172.96，172.80，166.85。实施例44Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-硝基扁桃酸(0.30g；1.5mmol)和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.75g；1.65mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到0.61g(73％)产物。LC-MS m/z 560(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.26-8.23(m，13H)，5.20-5.28(m，3H)，4.33-4.73(m，3H)，3.46-3.68(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，1.79-2.33(m，4H)(ii)Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.104g；0.19mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到64mg(76％)产物。LC-MS m/z 396(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ6.74-7.82(m，8H)，5.34-5.40(m，1H)，4.35-4.58(m，3H)，3.09-3.78(m，2H)，1.75-2.35(m，4H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ182.04，175.38，175.18，173.12，173.04，167.07实施例45Ph(3-NO2)-(R或S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照实施例43所述的方法，从Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.117g；0.21mmol；见上面实施例44(i))制备标题化合物。一些级份经浓缩得到23mg(45％)非对映体比例＞99∶1的化合物。LC-MS m/z 424(M-1)-；426(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ7.31-8.35(m，8H)，5.50-5.71(m，1H)，3.64-4.57(m，4H)，3.24-3.32(m，1H)，1.76-2.42(m，4H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ175.21，173.98，172.58，172.18，167.12，166.82(较早出来的级份经浓缩得到22mg(43％)非对映体比例＞99∶1的上述化合物的差向异构体)。实施例46Ph(3，4-(O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，4-亚甲二氧基扁桃酸(0.20g，1.0mmol，按Synthesis(合成)(1974)724中所述的方法制得)和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.35g；0.91mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到80mg(16％)产物。FAB-MS m/z 559(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ6.69-7.89(m，12H)，5.91-6.04(m，2H)，4.30-5.28(m，2H)，3.00-3.61(m，6H)，1.95-2.35(m，4H).(ii)Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的方法，从Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.08g；0.14mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到48mg(73％)产物。FAB-MS m/z 425(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ6.81-7.85(m，7H)，5.90-6.05(m，2H)，5.33-5.44(m，1H)，4.37-4.90(m，3H)，3.62-3.77(m，1H)，3.13-3.28(m，1H)，1.80-2.36(m，4H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ175.37，175.09，173.66，173.08，173.00，167.03。实施例47Ph(3，5-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph(3，5-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，5-二氟扁桃酸(0.28g；1.5mmol)和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.75g；1.65mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到0.42g(51％)产物。LC-MS m/z 549(M-1)-；551(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ6.72-7.84(m，12H)，5.22(s，2H)，5.08(s，1H)，4.34-4.73(m，3H)，3.41-3.60(m，1H)，2.96-3.19(m，1H)，1.80-2.34(m，4H)(ii)Ph(3，5-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph(3，5-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.104g；0.19mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到79mg(88％)产物。LC-MS m/z 415(M-1)-；417(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；D2O)：δ6.86-7.80(m，7H)，5.50(s，1H)，3.58-4.72(m，4H)，3.19-3.32(m，1H)，1.80-2.37(m，4H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ181.87，175.21，174.98，174.12，172.57，172.12，171.97，167.10，165.24。实施例48Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Azo-Pab x HOAc(i)Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn
(R)-扁桃酸(3.0g，19.7mmol)溶于DMF(50ml)中，并加入碳酸铯(3.21g，9.86mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物用水(200ml)稀释，水层用EtOAc萃取。分离后有机层用NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。得到副标题化合物4.2g(88％)。LC-MS m/z 265(M+Na)+ 1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.17-7.44(m，10H)，5.12-5.27(m，3H)(ii)Ph-(R)CH(O-CH2-CH＝CH2)-C(O)OBn
在氮气氛和黑暗下，将Ph-(R)CH(OH)-C(O)OBn(1.0g；4.13mmol；由上面步骤(i)制得)、硫酸镁(0.1g；0.83mmol)和氧化银(I)(2.58g；11.2mmol)在石油醚(bp 40～60℃；25ml)中的混合物于室温搅拌。滴加烯丙基溴(0 75g；6.19mmol)，随后分2次加入氧化银(I)(2.58g；11.2mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。然后将混合物经硅藻土过滤并蒸发滤液，得到1.143g(98％)副标题化合物。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.50(m，10H)，5.89-5.99(m，1H)，5.09-5.31(m，4H)，4.99(s，1H)，4.03-4.11(m，2H).(iii)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn
Ph-(R)CH(O-CH2-CH＝CH2)-C(O)OBn(0.74g；2.62mmol；由上面步骤(ii)制得)N-甲基吗啉-N-氧化物(0.425g；3.15mmol)和四氧化锇(0.0027g；0.01mmol)在水∶丙酮(2∶1；10ml)中的混合物于室温搅拌2天。加入焦亚硫酸钠(1.5g；7.89mmol)并将混合物搅拌1小时。然后反应混合物经硅藻土过滤并蒸发滤液。得到副标题化合物0.51g(62％)。1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.16-7.44(m，10H)，5.09-5.20(m，2H)，4.96(s，1H)，3.55-3.97(m，5H).(iv)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn
Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)OBn(0.51g；1.61mmol；由上面步骤(iii)制得)溶于丙酮(20ml)中。加入对甲苯磺酸一水合物(0.007g；0.037mmol)，混合物于室温搅拌24小时。加入碳酸钾(0.09g)，反应混合物于室温搅拌1小时。然后混合物经硅藻土过滤并蒸发滤液，得到0.559g(97％)副标题化合物。1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.18-7.48(m，10H)，5.01-5.21(m，3H)，4.27-4.40(m，1H)，4.02-4.11(m，1H)，3.76-3.90(m，1H)，3.49-3.67(m，2H)，1.34-1.41(m，6H)(v)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH
Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OBn(0.183g；0.51mmol；由上面步骤(iv)制得)溶于乙醇(10ml)中。加入Pd/C(5％；0.09g)，反应混合物在大气压下氢化1小时。然后混合物经硅藻土过滤并蒸发滤液，得到0.137g(100％)副标题化合物。LC-MS m/z 265(M-1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.28-7.48(m，5H)，4.97(s，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.43-3.65(m，2H)，1.30-1.37(m，6H)(vi)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH(0.165g；0.62mmol；由上面步骤(v)制得)制备副标题化合物，得到0.20g(52％)产物。LC-MS m/z 613(M-1)-；615(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.22-7.88(m，14H)，5.22(s，2H)，4.87-4.95(m，2H)，3.40-4.54(m，9H)，2.36-2.76(m，2H)，1.22-1.42(m，6H).(vii)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab xHOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(O-CH2(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.20g；0.325mmol；由上面步骤(vi)制得)制备标题化合物，得到179mg(100％)产物。LC-MS m/z 479(M-1)-，481(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ7.33-7.80(m，9H)，4.81-5.31(m，2H)，3.94-4.59(m，6H)，3.25-3.80(m，3H)，2.16-2.88(m，2H)，1.29-1.44(m，6H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ181.99，173.12，172.93，172.18，166.84。(viii)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab x HOAc(0.094g；0.17mmol；由上面步骤(vii)制得)溶于HOAc∶H2O(4∶1；10ml)中，反应混合物于室温搅拌24小时。将混合物蒸发，残余物溶于水中并冷冻干燥。得到标题化合物85mg(100％)。LC-MS m/z 439(M-1)-；441(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)： 7.32-7.78(m，9H)，4.81-5.28(m，2H)，3.28-4.56(m，9H)，2.15-2.90(m，2H)13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ179.14，172.93，172.89，172.51，171.96，166.54。实施例49Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph-(R)CH(O-CH2(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从Ph-(R)CH(O-CH2(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)OH(0.108g；0.4mmol；见上面实施例48(v))和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.202g；0.46mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到0.10g(40％)产物。LC-MS m/z 627(M-1)-；629(M+1)+；651(M+Na)+ 1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ7.23-7.87(m，14H)，5.03-5.27(m，3H)，3.34-4.64(m，10H)，1.71-2.39(m，4H)，1.23-1.41(m，6H)(ii)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab xHOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.100g；0.159mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到85mg(96％)产物。LC-MS m/z 493(M-1)-，495(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz，D2O)：7.30-7.82(m，9H)，5.22-5.38(m，1H)，4.32-4.62(m，4H)，4.01-4.11(m，1H)，3.22-3.83(m，5H)，1.78-2.22(m，4H)，1.33-1.44(m，6H)13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ181.47，174.74，173.53，171.64，171.50，171.00，170.94，166.58。(iii)Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(OH)-CH2OH)-C(O)-Pao-Pab x HOAc
按照上面实施例48(viii)所述的方法，从Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-O-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Pro-Pab x HOAc(0.038g；0.069mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到35mg(98％)产物。LC-MS m/z 453(M-1)-；455(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ7.30-7.82(m，9H)，5.20-5.38(m，1H)，3.18-4.60(m，10H)，1.70-2.38(m，4H)13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ180.26，174.74，173.47，171.80，171.26，166.61。实施例50Ph-(R或S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)C(O)-Aze-Pab x HOAc和Ph-(S或R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH
按照上面实施例48(iv)所述的类似方法，从α-羟基托品酸(3.5g；20.35mmol；按Guthrie等Can.J.Chem.(加拿大化学杂志)(1991)69，1904所述方法制得)制备副标题化合物，得到3.37g(74％)产物。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.30-7.65(m，5H)，4.95(d，1H)，4.10(d，1H)，1.70(s，3H)，1.50(s，3H).(ii)Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH(0.25g；1.12mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到0.30g(53％)产物。1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.90(m，14H)，5.22(s，2H)，3.70-5.10(m，7H)，2.15-2.75(m，2H)，1.40-1.65(m，6H).(iii)Ph-(R或S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc和
Ph-(S或R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.30g；0.53mmol；由上面步骤(ii)制得)、甲酸铵(0.30g，4.76mmol)、甲酸(3滴)和Pd/C(5％，0.30g)在甲醇(10ml)中的混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，并蒸发滤液。粗产物经制备型RPLC处理。一些级份经浓缩得到80mg(35％)非对映体比例＞99∶1的化合物50A。较后出来的级份经浓缩得到80mg(35％)非对映体比例为98∶2的化合物50B。化合物50A：LC-MS m/z 437(M+1)+ 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.28-7.85(m，9H)，3.70-4.95(m，7H)，2.10-2.55(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50(s，3H)化合物50B：LC-MS m/z 437(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.25-7.80(m，9H)，3.70-5.00(m，7H)，2.25-2.45(m，2H)，1.60(s，3H)，1.48(s，3H).实施例51Ph-(R或S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl和Ph-(S或R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl(i)Ph-(R或S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
Ph-(R或S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(0.060g；0.12mmol；由上面实施例50制得的化合物50A)溶于乙酸(4ml)中并加入水(1ml)。混合物于室温搅拌过夜，随后于90℃搅拌6小时。加入浓盐酸(1ml)，该混合物于室温搅拌5分钟。在甲苯和EtOH存在下真空除去乙酸和HCl，残余物溶于水(4ml)中并冷冻干燥。粗产物通过制备型RPLC得到9mg(16％)标题化合物。LC-MS m/z 395(M-1)-，397(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.20-7.85(m，9H)，3.90-4.70(m，5H)，3.30-3.70(m，2H)，2.00-2.65(m，2H)(ii)Ph-(S或R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Aze-Pab x HCl
按照上面步骤(i)所述的方法，从Ph-(S或R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(0.060g；0.12mmol；由上面实施例50制得的化合物50B)制备标题化合物，得到22mg(40％)。LC-MS m/z 397(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.20-7.85(m，9H)，3.90-4.75(m，6H)，3.50-3.60(m，1H)，2.10-2.50(m，2H).实施例52Ph-(R或S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc和Ph-(S或R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(i)Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)OH(0.25g；1.12mmol；见上面实施例50(i))制备副标题化合物，得0.19g(32％)产物。FAB-MS m/z 585(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.95(m，14H)，5.25(s，2H)，5.10-5.20(m，1H)，4.32-4.70(m，3H)，3.65-3.95(m，2H)，3.00-3.25(m，1H)，1.30-2.35(m，10H).(ii)Ph-(R或S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc和
Ph-(S或R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc
按照上面实施例50(iii)所述的方法，从Ph-(R，S)C-(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.37g；0.63mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物。一些级份经浓缩得到120mg非对映体比例＞99∶1的化合物52A。较后出来的级份经浓缩得到非对映体比例为98∶2的化合物52B。化合物52A：LC-MS m/z 451(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.25-7.80(m，9H)，4.35-5.05(m，4H)，3.80-3.95(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.75-1.90(m，3H)，1.55(s，3H)，1.45(s，3H).化合物52B：LC-MS m/z 451(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.25-7.80(m，9H)，4.40-5.10(m，4H)，3.30-3.80(m，3H)，1.75-2.20(m，4H)，1.50-1.55(m，6H)实施例53Ph-(R或S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl和Ph-(S或R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Ph-(R或S)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例51(i)所述的方法，从Ph-(R或S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(0.060g；0.12mmol；由上面实施例52制得的化合物52A)制备标题化合物，得到2mg(2％)产物。LC-MS m/z 409(M-1)-，411(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.20-7.85(m，9H)，4.40-4.60(m，3H)，4.05-4.30(m，1H)，2.95-3.90(m，3H)，1.60-2.20(m，4H).(ii)Ph-(S或R)C(OH)(CH2OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例51(i)所述的方法，从Ph-(S或R)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab x HOAc(0.060g；0.12mmol；由上面实施例52制得的化合物52B)制备标题化合物，得到1mg(1％)产物。LC-MS m/z 409(M-1)-，411(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.25-7.85(m，9H)，4.40-4.65(m，3H)，4.05-4.20(m，1H)，3.25-3.75(m，3H)，1.40-2.20(m，4H).实施例54Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R)-(-)-2-羟基-2-苯基丙酸(0.20g；1.2mmol)和H-Pro-Pab(Z)x2HCl(0.50g；1.1mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到0.13g(22％)产物。1H-NMR(500MHz；CDCl3)：δ7.18-7.87(m，14H)，5.25(s，2H)，4.37-4.61(m，3H)，3.03-3.19(m，2H)，1.50-2.17(m，7H)(ii)Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的类似方法，从Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.13g；0.25mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到94mg(89％)产物。FAB-MS m/z 395(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ7.37-7.91(m，9H)，4.33-4.61(m，3H)，3.15-4.01(m，2H)，1.72-2.33(m，7H)13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：176.06，175.49，174.88，166.90实施例55Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(S)-(+)-2-羟基-2-苯基丙酸(0.20g；1.2mmol)和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.50g；1.1mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到0.19g(33％)产物。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.77(m，14H)，5.22(s，2H)，4.53-4.58(m，1H)，4.32-4.44(m，2H)，3.13-3.38(m，2H)，1.53-2.04(m，7H).(ii)Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的方法，从Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.12g；0.23mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到80mg(82％)产物。FAB-MS m/z 395(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；D2O)：δ7.35-7.84(m，9H)，4.47-4.63(m，3H)，3.30-3.70(m，2H)，1.60-2.29(m，7H).13C-NMR(75.5MHz；D2O；由于旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ175.58，175.23，174.79，167.07。实施例56Ph-(3，4-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Ph-(3，4-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3，4-二氟扁桃酸(0.20g；1.06mmol)和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.53g；1.17mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到445mg(76％)产物。LC-MS m/z 549(M-1)-；551(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ6.98-7.74(m，12H)，5.16-5.21(m，2H)，5.06-5.01(m，1H)，4.224.56(m，3H)，3.32-3.58(m，1H)，2.88-3.12(m，1H)，1.70-2.12(m，4H).(ii)Ph-(3，4-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例1(v)所述的方法，从Ph(3，4-二F)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.175g；0.31mmol；由上面步骤(i)制得)制备标题化合物，得到127mg(88％)产物。LC-MS m/z 417(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.11-7.86(m，7H)，5.37(s，1H)，4.36-5.00(m，4H)，3.66-3.78(m，1H)，1.80-2.31(m，4H)13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ174.66，174 40，171.96，171.82，166.48。实施例57Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-Pab x HOAc(i)Boc-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3
Boc-(R，S)Pic(4-羟基)-OCH3(1.1g；4.25mmol；按Gillard等J.Org.Chem.(有机化学杂志)(1996)61，2226所述方法制得)、PCC(1.8g；8.5mmol)和分子筛(粉末；3；1.0g)在CH2Cl2(20ml)中的混合物于室温搅拌4小时。加入乙醚(60ml)，反应混合物经短硅胶柱过滤，用EtOAc∶己烷(1∶1)洗脱。滤液经蒸发得到1.0g(92％)副标题化合物。FAB-MS m/z 258(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ4.75-5.20(m，1H)，3.55-4.15(m，5H)，2.40-2.90(m，4H)，1.30-1.65(m，9H)(ii)H-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3
Boc-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3(0.48g；1.87mmol；由上面步骤(i)制得)用三氟乙酸的CH2Cl2溶液(50％，4ml)于室温下处理30分钟。将反应混合物蒸发，残余物溶于CH2Cl2中，用Na2CO3水溶液洗涤，干燥(K2CO3)和蒸发。得到副标题化合物0.23g(78％)。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ3.65-3.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.30-2.70(m，4H).(iii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3
按照上面实施例3(ii)所述的类似方法，从H-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3(0.22g；1.4mmol；由上面步骤(ii)制得)和Ph(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH(0.372g；1.4mmol；按Hamada等J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1989)111，669所述方法制得)制备副标题化合物，得到288mg(51％)产物。FAB-MS m/z 406(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.50(m，5H)，5.25-5.70(m，2H)，4.15-4.75(m，1H)，3.20-3.80(m，4H)，2.00-2.90(m，3H)，1.30-1.65(m，1H)，0.85-1.15(m，9H)，0.10-0.35(m，6H).(iv)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-OH
Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3(0.28g；0.69mmol；由上面步骤(iii)制得)和氢氧化锂(2M，10ml)在THF(10ml)中的溶液组成的混合物于室温搅拌1.5小时。真空下除去THF，残余物用KHSO4(2M)酸化(pH2)并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。得到0.24g(89％)副标题化合物。FAB-MS m/z 392(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.20-7.55(m，5H)，5.15-5.75(m，2H)，4.10-4.30(m，1H)，3.20-3.80(m，1H)，2.05-3.00(m，4H)，1.35-1.55(m，1H)，0.90-1.05(m，9H)，0.10-0.25(m，6H)(v)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-Pab(Z)
按照上面实施例1(ii)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-OH(0.227g；0.58mmol；由上面步骤(iv)制得)制备副标题化合物，得到92mg(24％)产物。FAB-MS m/z 657(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ6.90-7.90(m，14H)，5.10-5.80(m，4H)，3.60-4.70(m，3H)，2.10-3.20(m，4H)，1.40-1.70(m，1H)，0.80-1.10(m，9H)，0.00-0.25(m，6H).(vi)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-Pab(Z)
按照上面步骤(ii)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-Pab(Z)(0.09g；0.14mmol；由上面步骤(v)制得)制备副标题化合物，得到61mg(82％)产物。FAB-MS m/z 543(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ6.95-7.90(m，14H)，5.00-5.55(m，4H)，3.95-4.70(m，2H)，3.20-3.70(m，2H)，1.20-2.80(m，4H)(vii)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-Pab x HOAc
按照上面实施例15(iii)所述的方法，从Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-氧)-Pab(Z)(0.061g；0.11mmol；由上面步骤(vi)制得)制备标题化合物，得到46mg(90％)产物。LC-MS m/z 407(M-1)-；409(M+1)+
1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ7.20-7.85(m，9H)，5.00-5.80(m，2H)，4.35-4.55(m，2H)，
3.40-4.05(m，2H)，1.80-3.10(m，4H)实施例58Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R或S)Pic(4-亚甲基)-Pab x HOAc和Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S或R)Pic(4-亚甲基)-Pab x HOAc(i)Boc-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OCH3
甲基三苯基溴化鏻(2.68g；7.5mmol)在真空下干燥20分钟，然后在0℃下将其悬浮在无水THF(20ml)中。滴加丁基锂(1.6N己烷溶液；4.7ml；7.5mmol)，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物冷却至-78℃并加入Boc-(R，S)Pic(4-氧)-OCH3(1.3g；5.0mmol；见上面实施例57(i))。反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵，分离后水层用乙醚萃取2次。合并的有机层经干燥和蒸发得到粗产物，将其通过快速层析纯化，用EtOAc∶己烷(30∶70)洗脱，得到480mg(37％)副标题化合物。FAB-MS m/z 256(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；CDCl3)：δ4.70-5.10(m，3H)，3.95-4.15(m，1H)，3.70(s，3H)，2.10-3.10(m，5H)，1.35-1.60(m，9H).(ii)H-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OCH3
在室温下将Boc-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OCH3(0.48g；1.88mmol；由上面步骤(i)制得)与三氟乙酸(50％CH2Cl2溶液，6ml)反应40分钟。将反应混合物蒸发，残余物溶于CH2Cl2中，用Na2CO3(饱和的)洗涤，干燥(K2CO3)和蒸发。得到0.27g(95％)副标题化合物。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ4.70-4.85(m，2H)，3.75(m，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.10-2.30(m，3H)(iii)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OCH3
按照上面实施例3(ii)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)OH(0.37g；1.4mmol；按Hamada等J.Am.Chem.Soc(美国化学会志)(1989)111，669所述方法制得)和H-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OCH3(0.21g；1.4mmol；由上面步骤(ii)制得)制备副标题化合物，得到0.283g(52％)产物。FAB-MS m/z 404(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.25-7.55(m，5H)，5.15-5.70(m，2H)，4.20-4.85(m，3H)，3.65-3.75(m，3H)，1.90-3.20(m，5H)，0.90-1.10(m，9H)，0.10-0.30(m，6H).(iv)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OH
按照上面实施例57(iv)所述的方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OCH3(0.28g；0.69mmol；由上面步骤(iii)制得)制备副标题化合物，得到0.24g(89％)产物。FAB-MS m/z 390(M+1)+
1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.15-7.50(m，5H)，5.15-5.95(m，2H)，3.55-5.00(m，3H)，
1.75-3.25(m，5H)，0.85-1.05(m，9H)，0.10-0.25(m，6H).
(v)Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-OH(0.235g；0.6mmol；由上面步骤(iv)制得)和H-Pab(Z) x HCl(0.211g；0.66mmol)制备副标题化合物，得到0.124g(35％)产物。FAB-MS m/z 655(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.10-7.90(m，14H)，5.15-5.70(m，4H)，4.10-5.05(m，4H)，1.75-3.05(m，6H)，0.80-1.10(m，9H)，0.00-0.25(m，6H).(vi)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-Pab(Z)
按照上面实施例57(vi)所述的类似方法，从Ph-(R)CH(OTBDMS)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-Pab(Z)(0.08g；0.12mmol；由上面步骤(v)制得)制备副标题化合物，得到0.06g(91％)产物。LC-MS m/z 541(M+1)+ 1H-NMR(500 MHz；CD3OD)：δ7.15-7.90(m，14H)，5.20-5.80(m，4H)，4.35-4.90(m，4H)，3.70-4.15(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，1.10-2.90(m，4H).(vii)Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R或S)Pic(4-亚甲基)-Pab x HOAc和
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(S或R)Pic(4-亚甲基)-Pab x HOAc
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-亚甲基)-Pab(Z)(0.035g；0.065mmol；由上面步骤(vi)制得)、乙酸铵(0.50g，7.4mmol)和咪唑(0.20g；3.0mmol)在甲醇(5ml)中的混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残余物通过制备型RPLC。一些级份经浓缩得到1.8mg化合物58B。后出来的级份经浓缩得到7mg化合物58A。化合物58A：LC-MS m/z 405(M-1)-；407(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ7.15-7.80(m，9H)，5.65-5.70(m，1H)，4.80-5.25(m，1H)，4.45-4.60(m，2H)，3.60-4.00(m，2H)，1.30-3.30(m，6H).化合物58B：LC-MS m/z 407(M+1)+ 1H-NMR(400MHz；D2O)：δ7.30-7.80(m，9H)，5.45-5.75(m，1H)，4.80-5.20(m，1H)，4.35-4.70(m，3H)，3.75-3.90(m，1H)，1.70-3.05(m，6H)实施例59Ph(3-Cl)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc(i)(R，S)-3-氯扁桃酸
按照上面实施例15(i)所述的方法，从3-氯苯甲醛(7.03g；50mmol)制备副标题化合物，得到2g(21％)产物。LC-MS m/z 185(M-1)-，370(2M-1)- 1H NMR(400 MHz；CD3OD)：δ7.28-7.51(m，4H)，5.14(s，1H).(ii)Ph(3-Cl)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-氯扁桃酸(0.149g；0.8mmol；由上面步骤(i)制得)制备副标题化合物，得到0.30g(70％)产物。1H-NMR(500 MHz；CDCl3)：δ7.08-7.84(m，13H)，5.18-5.24(m，2H)，4.86-5.01(m，2H)，4.02-4.56(m，3H)，3.57-3.76(m，1H)，2.30-2.72(m，2H).(iii)Ph(3-Cl)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab x HOAc
按照上面实施例43所述的方法，从Ph(3-Cl)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.10g；0.19mmol；由上面步骤(ii)制得)制备标题化合物，得到55mg(63％)产物。LC-MS m/z 399(M-1)-，401(M+1)+ 1H-NMR(400 MHz；D2O)：δ7.10-7.85(m，8H)，4.82-5.37(m，2H，3.96-4.79(m，4H，2.14-2.85(m，2H)13C-NMR(100.6MHz；D2O；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ174.00，173.17，172.83，172.61，166.59。实施例60Ph(3-Cl，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl(i)Ph(3-Cl，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)
按照上面实施例3(ii)所述的方法，从(R，S)-3-氯-4-羟基扁桃酸(0.25g；1.23mmol)和H-Pro-Pab(Z) x 2HCl(0.615g；1.35mmol；见上面实施例35(ii))制备副标题化合物，得到382mg(55％)产物。LC-MS m/z 564(M-1)- 1H-NMR(400 MHz；CD3OD)：δ6.80-7.85(m，12H)，5.16-5.25(m，3H)，4.35-4.51(m，3H)，3.45-3.75(m，1H)，3.07-3.42(m，1H)，1.72-2.18(m，4H).13C-NMR(100.6MHz；CD3OD；由于非对映体/旋转异构体而复杂化)脒和羰基碳：δ174.62，174.27，173.02，172.88，170.41，165.04。(ii)Ph(3-Cl，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab x HCl
按照上面实施例43所述的类似方法，从Ph(3-Cl，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab(Z)(0.10g；0.177mmol；由上面步骤(i)制得)、三氟乙酸(3.7ml；48mmol)和茴香硫醚(1.04ml；8.85mmol)制备标题化合物，得到57mg(70％)产物。LC-MS m/z 431(M+1)+ 1H NMR(500 MHz；D2O：δ6.84-7.86(m，7H)，5.29-5.42(m，1H)，4.30-4.68(m，3H)，3.05-4.05(m，2H)，1.70-2.37(m，4H).实施例61
在以上试验A中将实施例1-60的标题化合物进行了试验，并发现IC50TT值均小于0.3μM。缩写aq：       含水的Aze：      氮杂环丁烷-2-羧酸Boc：      叔丁氧基羰基Bn：       苄基Bu：       丁基Ch：       环己基DCC：      二环己基碳二亚胺DIPEA：    二异丙基乙基胺DMAP：     N，N-二甲氨基吡啶DMF：      二甲基甲酰胺EDC：      1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et：       乙基EtOH：     乙醇h：        小时HCl：      盐酸HOAc：     乙酸HOSu：     N-羟基琥珀酰亚胺H-Dig：    1-脒基-3-氨乙基氮杂环丁烷H-Dig(Z)： 3-氨乙基-1-(N-苄氧基羰基脒基)氮杂环丁烷H-Hig：    1-脒基-3-氨乙基吡咯烷H-Hig(Z)： 3-氨乙基-1-(N-苄氧基羰基脒基)吡咯烷H-Pac：    1-脒基-4-氨甲基环己烷H-Pac(Z)： 4-氨甲基-1-(N-苄氧基羰基脒基)环己烷H-Pic：    2-哌啶酸H-Pig：    1-脒基-3-氨甲基哌啶H-Pig(Z)： 3-氨甲基-1-(N-苄氧基羰基脒基)哌啶H-Pab：    1-脒基-4-氨甲基苯H-Pab(Z)： 4-氨甲基-1-(N-苄氧基羰基脒基)苯PCC：      氯铬酸吡啶鎓HPLC：     高效液相色谱Me：       甲基Ph：       苯基RPLC：     反相高效液相色谱Su：       琥珀酰亚胺TBDMS：    叔丁基二甲基甲硅烷基TBTU：     [四氟硼酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)
       脲鎓]THF：      四氢呋喃THP：      四氢吡喃基TMS：      三甲基甲硅烷基WSCI：     水溶性碳化二亚胺Z：        苄氧基羰基
前缀n、s、i和t具有通常的含义，n表示正，i表示异，s表示仲，t表示叔。如果没有另外的说明，那么氨基酸的立体化学是缺少的(S)。

Claims (40)

1.式I化合物或其药学上适用的盐，
Figure A9619678100021
其中p和q独立地代表零、1、2、3或4；
R1代表氢、2，3-环氧丙基、C1-6烷基(C1-6烷基可以任意地由1个或多个羟基取代或端接)、式Ia结构碎片，这里A1代表单键或C1-4亚烷基，Rx代表氢或C1-4烷基；条件是在Rx-C-C-A1链中少于6个碳原子，或者当p为零时R1与R2一起代表式Ib结构碎片，
Figure A9619678100023
这里Ry代表氢或C1-3烷基；
R2代表氢、Si(Me)3、萘基、吲哚基、CHR21R22或C1-4烷基(C1-4烷基可以任意地由1个或多个氟或羟基取代或端接)或C3-8环烷基或苯基(它们可以任意地由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、三氟甲基、N(H)R23、C(O)OR24取代)，或者当p代表零时，R2与R1一起代表式Ib结构碎片；
R3代表氢、Si(Me)3、萘基、吲哚基、CHR25R26或C1-6烷基(C1-6烷基可以任意地由1个或多个氟或羟基取代或端接)或C3-8环烷基或苯基(它们可以任意地由1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、亚甲二氧基、三氟甲基、N(H)R27或C(O)OR28取代)；
R21、R22、R25和R26独立地代表环己基或苯基；
R23和R27独立地代表氢、C1-4烷基或C(O)R29；
R24、R28和R29独立地代表氢或C1-4烷基；
R4代表氢或C1-4烷基；
Y代表由C1-4烷基、羟基、亚甲基或氧任意取代的C1-3亚烷基；
n代表零、1、2、3或4；
B代表式IVa、IVb或IVc结构碎片，
这里R5代表氢、卤素或C1-4烷基；
X1和X2独立地代表单键或CH2；
条件是当R1、R2和R4都代表氢，p代表零，Y代表(CH2)2时n代表1，并且
(a)R3代表未被取代的苯基，
(i)B代表式IVa结构碎片，R5代表氢，那么q不代表零或1；
(ii)B代表式IVb结构碎片，X1和X2均代表CH2，那么q不代表零；
(b)R3代表未被取代的环己基，B代表式IVa结构碎片，R5代表氢，那么q不代表零。
2.权利要求1所述化合物，其中当B代表式IVa、IVc或IVb结构碎片(这里式IVb结构碎片中X1和X2均代表CH2)时，n代表1。
3.权利要求1所述化合物，其中当B代表式IVb结构碎片(这里式IVb结构碎片中X1代表单键，X2代表单键或CH2)时，n代表2。
4.权利要求1或2所述化合物，其中当B代表式IVa结构碎片时，R5代表氢。
5.权利要求1～4项中任何一项所述化合物，其中R4代表氢。
6.权利要求1～5中任何一项所述化合物，其中p代表零。
7.权利要求1～6中任何一项所述化合物，其中Y代表CH2、(CH2)2、(CH2)3、CH2CH(CH3)CH2、CH2C(＝O)CH2或CH2C(＝CH2)CH2。
8.权利要求7所述化合物，其中Y代表CH2、(CH2)2或CH2C(＝CH2)CH2。
9.权利要求1～8中任何一项所述化合物，其中R1代表氢、甲基、2，3-二羟丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基。
10.权利要求9所述化合物，其中R1代表氢。
11.权利要求1～10中任何一项所述化合物，其中q代表零、1或2。
12.权利要求11所述化合物，其中q代表零。
13.权利要求1～12中任何一项所述化合物，其中R2代表氢、任意取代的C1-4烷基或任意取代的苯基。
14.权利要求13所述化合物，其中当R2代表任意取代的C1-4烷基时，该任意的取代基为羟基。
15.权利要求14所述化合物，其中所述羟基连接到与OR1相连的α-碳原子的α位上。
16.权利要求13所述化合物，其中R2代表氢、甲基、羟甲基或乙基。
17.权利要求1～16中任何一项所述化合物，其中R3代表C1-6烷基、萘基、吲哚基、任意取代的环己基或任意取代的苯基。
18.权利要求17所述化合物，其中R3代表任意取代的苯基或任意取代的环己基。
19.权利要求1～18中任何一项所述化合物，其中当R1和R2均代表氢，R3代表未被取代的苯基或未被取代的环己基，q代表零或1时，Y代表CH2或CH2C(＝CH2)CH2。
20.权利要求1～18中任何一项所述化合物，其中当R1代表氢，R3代表未被取代的苯基或未被取代的环己基，q代表零或1时，R2代表甲基、羟甲基或乙基。
21.权利要求1～20中任何一项所述化合物，其中当R3代表任意取代的苯基或任意取代的环己基时，R3可由1个或多个羟基、氟、氯、甲基、甲氧基、氨基、硝基、三氟甲基、亚甲二氧基、乙氧基或丙氧基取代。
22.权利要求21所述化合物，其中R3可由1个或多个羟基、一或二氟、氯、甲基、甲氧基或亚甲二氧基取代。
23.权利要求1～22中任何一项所述化合物，其中Y代表CH2。
24.权利要求1～23中任何一项所述化合物，其中B代表式IVa结构碎片。
25.权利要求1～24中任何一项所述化合物，其中在下式碎片中α-氨基酸碳为S-构型，
Figure A9619678100051
26.权利要求1～25中任何一项所述化合物，其中当R1和R2均代表氢，p代表零时，下式碎片中α-碳为R-构型，
27.权利要求1所述化合物，它们是
Ch-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ch-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-Me)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3，5-diOMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)-C(Et)-(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)-C((Et)-(OH)-C(O)-Pro-Pab；
(Ph)2C(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe，4-OH)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-Pac；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(cis-4-Me)-Pab；
Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-OMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，5-diOMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R，S)C(Me)(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3，5-diMe)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph(3-NH2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3-NO2)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，4-(-O-CH2-O-))-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，5-diF)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R)CH(O-CH2-(R，S)CH(-C-C(CH3)2-O-CH2-))-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(S)C(Me)(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph(3，4-diF)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R)CH(OH)-C(O)-(R，S)Pic(4-methylene)-Pab；
Ph(3-Cl)-(R，S)CH(OH)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Aze-Pab；
Ph-(R，S)C(-O-C(CH3)2-O-CH2-)-C(O)-Pro-Pab；
Ph-(R，S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Aze-Pab；or
Ph-(R，S)C(CH2OH)(OH)-C(O)-Pro-Pab.
28.一种药物制剂，其中包括权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐与药学上适用的辅助剂、稀释剂或载体。
29.用作为药物的权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐。
30.用于治疗其中凝血酶需要抑制的病症的权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐。
31.用于治疗血栓形成的权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐。
32.用作为抗凝血剂的权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐。
33.应用权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐作为有效成分，制备治疗其中凝血酶需要抑制的疾病的药物。
34.权利要求33所述用途，其中所述疾病是血栓形成。
35.应用权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐作为有效成分制备抗凝血药物。
36.治疗其中凝血酶需要抑制的疾病的方法，该方法包括给患有所述疾病或对所述疾病敏感的人服用治疗上有效剂量的权利要求1～27中任何一项所述化合物或其药学上适用的盐。
37.权利要求36所述方法，其中所述疾病为血栓形成。
38.权利要求36所述方法，其中所述疾病为在血液和组织中血液凝固性过高。
39.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括(a)使式V化合物与式VI化合物偶合，式V中p、q、R1、R2和R3定义同权利要求1，
Figure A9619678100082
式VI中R4、Y、n和B定义同权利要求1；
(b)使式VII化合物与式VIII化合物偶合，式VII中p、q、R1、R2、R3、R4和Y定义同权利要求1，
H2N-(CH2)n-B    VIII式VIII中n和B定义同权利要求1。
40.式XIV化合物，
Figure A9619678100091
其中B1代表式IVd、IVe或IVf结构碎片，
D1和D2独立地代表氢或苄氧基羰基，
p、q、R1、R2、R3、R4、Y、n、R5、X1和X2的定义同权利要求1，条件是D1和D2不都代表氢。
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