JPWO2005102388A1 - 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物 - Google Patents

新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物 Download PDF

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Abstract

［要約］［課題］ ＢＬＴ２に選択的に結合する化合物、および皮膚疾患をはじめとするＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤が切望されている。［解決手段］ ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを提供する。ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、特に一般式（Ｉ）［化１］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（式中の記号は明細書中に記載の通り）は、ＢＬＴ２結合活性を有するので、ＢＬＴ２介在性疾患、例えば、皮膚疾患、腸疾患、ＨＩＶ感染、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変、癌等の予防および／または治療剤として有用である。［選択図］ なし

Description

本発明は、医薬として有用な新規なＢＬＴ２介在性疾患、ＢＬＴ２結合剤、ＢＬＴ２に結合する新規化合物およびその化合物からなる医薬用途に関する。詳しくは、（１）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる皮膚疾患の予防および／または治療剤、（２）一般式（Ｉ）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＢＬＴ２結合剤、（３）一般式（Ｉ−１）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、および（４）一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの医薬用途に関する。
ロイコトリエンＢ４（５［Ｓ］，１２［Ｒ］−ジヒドロキシ−６，１４−シス−８，１０−トランス−エイコサテトラエン酸、以下ＬＴＢ４と略記する。）は、アラキドン酸カスケードにより産生される脂質メディエーターであり、細胞膜表面に存在する受容体に結合することで白血球の遊走、活性酸素の産生、ライソゾーム酵素の放出等を促し、炎症反応や細菌感染に対する防御等の生体にとって重要な役割を担っていると考えられている。
ＬＴＢ４の受容体としては、既にＧタンパク質共役型受容体であるＢＬＴ１とＢＬＴ２の２種の受容体が報告されている（J.Exp.Med., Volume 192, Number 3, 2000, 421-）。これらの受容体は、ＧｉやＧｑ等のＧタンパク質と結合しており、リガンドであるＬＴＢ４が結合することにより、細胞内カルシウムイオン濃度の上昇、アデニル酸シクラーゼ活性の抑制等の細胞内シグナルを惹起することが確認されている。ＢＬＴ１およびＢＬＴ２のアミノ酸レベルでの相同性は４５％と高いものの、両受容体に対するＬＴＢ４の親和性は異なっており、ＢＬＴ１はＬＴＢ４に対してＫｄ値0.15ｎＭの強い特異的結合を示すのに対し、ＢＬＴ２はＬＴＢ４に対して、Ｋｄ値22ｎＭの低親和性の結合を示す。また両受容体の発現様式にも違いがあり、ＢＬＴ１は白血球に強い発現があり、極めて厳密な臓器特異的発現分布を示しているのに対して、ＢＬＴ２は脾臓やリンパ球に最も強い発現がみられ、肝臓や卵巣をはじめ、多くの臓器に遍在的に分布していることが報告されている。
このように、両受容体のＬＴＢ４に対する反応性および、発現分布に違いがあることから、両受容体は生体内において、互いに異なる作用を担っていることが推測される。したがって、ＢＬＴ１に対して作用する化合物と、ＢＬＴ２に対して作用する化合物は異なる薬理作用を示すと考えられる。これまで、ＢＬＴ１に対して作用する化合物は喘息や関節リウマチをはじめとする白血球浸潤が関与する疾患に対して有用であると考えられている。一方、ＢＬＴ２に対して作用する化合物は、ＢＬＴ２介在性疾患、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（以下、ＨＩＶと略記する。）感染、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変または癌等の予防および／または治療に有効であることが考えられている。
しかしながら、ＢＬＴ２が小腸や皮膚ケラチノサイトに高発現していること、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が乾癬や皮膚炎をはじめとする皮膚疾患、または潰瘍性大腸炎をはじめとする腸疾患の予防および／または治療剤として有用であることについて報告した例は、これまで一切ない。
また、ＢＬＴ２特異的なアゴニストまたはアンタゴニストおよびその用途が報告された例はこれまでに全くない。
一方、ビフェニル構造を有する化合物が、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用やペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御作用を有することが知られている（例えば、特許文献１、２、３および４参照。）。
特開平６−７２９８５号明細書 特開平６−１８４０８６号明細書 特開平６−２１１８１４号明細書 国際公開第９９／１２５３４号
医薬品として有用なＢＬＴ２に結合する化合物を見出し、皮膚疾患をはじめとするＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤を新規に提供する。
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、ＢＬＴ２が皮膚ケラチノサイトや小腸に高発現していること、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグがＢＬＴ２結合活性を有すること、特に一般式（Ｉ−１）で示される新規化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグがＢＬＴ２結合活性を有し、皮膚疾患や移植に対する拒絶反応をはじめとするＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤として有用であること等を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる皮膚疾患の予防および／または治療剤、
（２）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、ＢＬＴ２アゴニスト作用を有する化合物である前記（１）記載の剤、
（３）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、ＢＬＴ２アンタゴニスト作用を有する化合物である前記（１）記載の剤、
（４）皮膚疾患が、乾癬、皮膚炎、皮膚癌、角化症、色素沈着症または脱毛症である前記（１）記載の剤、
（５）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、一般式（Ｉ）
Figure 2005102388
（式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよい環状基を、Ｘは酸性基を、Ｙは結合手または主鎖の原子数１−３個のスペーサーを、Ｅは置換基を有していてもよいアミノ基を表わす。）で示される化合物である前記（１）記載の剤、
（６）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、一般式（Ｉ−１）
Figure 2005102388
（式中、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される前記（５）記載の剤、
（７）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと免疫抑制薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬および副腎皮質ステロイドから選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
（８）一般式（Ｉ）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記（５）と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなるＢＬＴ２結合剤、
（９）ＢＬＴ２結合剤が、ＢＬＴ２アゴニスト作用剤である前記（８）記載の剤、
（１０）ＢＬＴ２結合剤が、ＢＬＴ２アンタゴニスト作用剤である前記（８）記載の剤、
（１１）ＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤である前記（８）記載の剤、
（１２）ＢＬＴ２介在性疾患が、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変または癌である前記（１１）記載の剤、
（１３）ＢＬＴ２介在性疾患が、腸疾患またはヒト免疫不全ウイルス感染である前記（１１）記載の剤、
（１４）前記（８）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、副腎皮質ステロイド、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦ−α阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬、ＥＤＧ−１作動薬、ＥＤＧ−６作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬およびケモカイン受容体拮抗薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬、
（１５）一般式（Ｉ−１）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記（６）と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
（１６）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における皮膚疾患の予防および／または治療方法、
（１７）皮膚疾患の予防および／または治療剤を製造するための、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用、
（１８）一般式（Ｉ）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記（５）と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療方法、
（１９）ＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記（５）と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本明細書中、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物としては、ＬＴＢ４受容体の一つであるＢＬＴ２に特異的に結合し、ＢＬＴ２アゴニストまたはＢＬＴ２アンタゴニスト作用を有する化合物であればよく、その構造や作用の強弱、または特異性の有無によって限定されるものではない。
本明細書中、ＢＬＴ２アゴニストとは、ＢＬＴ２に対してＬＴＢ４と同様の作用を示す化合物を意味し、ＢＬＴ２アンタゴニストとは、ＢＬＴ２に対するＬＴＢ４の作用に拮抗する化合物を意味する。これらの分類は、ＢＬＴ２を発現する細胞等（例えば、ＢＬＴ２過剰発現細胞等）を用いて、ＬＴＢ４によって誘導されるイベント、例えば、後記の実施例に記載の如く細胞内カルシウムイオン濃度の上昇活性等をモニタリングすることによって判断することができる。具体的には、例えば、ＢＬＴ２発現細胞に対して、細胞内カルシウムイオン濃度の上昇活性を有すればＢＬＴ２アゴニスト、ＢＬＴ２発現細胞においてＬＴＢ４による細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を阻害することができればＢＬＴ２アンタゴニストと判断することができる。
本明細書中、ＢＬＴ２アゴニストとしては、例えば、後記の実施例に記載の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇活性が、ＥＣ５０値で１００μＭ以下の化合物等が含まれる。また、ＢＬＴ２アンタゴニストとしては、例えば、後記の実施例に記載の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇の阻害活性が、ＩＣ５０値で１００μＭ以下の化合物等が含まれる。
本明細書中、ＢＬＴ２介在性疾患としては、既に見出されている疾患および新たに見出されるＢＬＴ２が介在する疾患が含まれる。例えば、皮膚疾患、腸疾患、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変、癌等が含まれる。
本明細書中、皮膚疾患としては、組織学的に見て皮膚組織に病変があるか、または細胞学的に見てケラチノサイト（特に皮膚ケラチノサイト）に機能異常があるかのいずれかの条件を満たす疾患であればよく、特に限定されない。具体的には、例えば、湿疹、ケロイド、狼瘡付随皮膚外傷、座瘡（例えば、尋常性座瘡等）、皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等）、乾癬（例えば、尋常性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症等）、角化症（例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、毛包性角化症等）、疣（例えば、コンジローム、尖形コンジローム、性病疣贅、ウイルス疣贅、伝染性軟属腫、白斑症、小水疱水疱性扁平苔癬のようなヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染を含む疣贅等）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、局在性良性表皮腫瘍（例：角皮症、表皮母斑等）等）等が挙げられる。さらに、本発明における皮膚疾患には、毛根部ケラチノサイトの機能異常に伴う疾患（例えば、脱毛症（例：先天性脱毛症（びまん性先天性脱毛症、先天性三角形脱毛症等）、後天性脱毛症（脱毛性毛包炎、円形脱毛症、毛包性ムチン沈着症等）等）等）や色素沈着症（例えば、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着等）等も含まれる。
本明細書中、腸疾患としては、例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、過敏性腸症候群、大腸炎等が挙げられる。
本発明において、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを、上記の皮膚疾患に用いる場合、該化合物がＢＬＴ２アゴニストであるか、またはＢＬＴ２アンタゴニストであるかによって使いわけることが好ましい。具体的には、前記した皮膚疾患のうち、例えば、脱毛症（例：先天性脱毛症（びまん性先天性脱毛症、先天性三角形脱毛症等）、後天性脱毛症（脱毛性毛包炎、円形脱毛症、毛包性ムチン沈着症等）等）や色素沈着症（例：しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着）等であればＢＬＴ２アゴニストを、例えば、湿疹、ケロイド、狼瘡付随皮膚外傷、座瘡（例えば、尋常性座瘡等）、皮膚炎（例えば、脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等）、乾癬（例えば、尋常性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症等）、角化症（例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、毛包性角化症等）、疣（例えば、コンジローム、尖形コンジローム、性病疣贅、ウイルス疣贅、伝染性軟属腫、白斑症、小水疱水疱性扁平苔癬のようなヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染を含む疣贅等）、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、局在性良性表皮腫瘍（例：角皮症、表皮母斑等）等）等であればＢＬＴ２アンタゴニストを用いることが好ましい。
本発明において、ＢＬＴ結合活性を有する化合物としては、例えば、以下の一般式（Ｉ）
Figure 2005102388
（式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよい環状基を、Ｘは酸性基を、Ｙは結合手または主鎖の原子数１−３個のスペーサーを、Ｅは置換基を有していてもよいアミノ基を表わす。）で示される化合物が好ましい。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＢＬＴ２結合活性を有するので、ＢＬＴ２に結合させ、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用を発現させる用途に用いることができる。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、「同素環」または「複素環」から任意の２個の水素原子を除いてできる二価基が挙げられる。
本明細書中、「同素環」としては、例えば、「飽和環状炭化水素」または「不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、「３−１５員の飽和環状炭化水素」等が挙げられる。該「３−１５員の飽和環状炭化水素」としては、例えば、(a)シクロアルカン（例：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン環等）、(b)飽和多環化合物（例：パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等）等が挙げられる。また、「不飽和環状炭化水素」としては、例えば、「３−１５員の不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。該「３−１５員の不飽和環状炭化水素」としては、例えば、(a)シクロアルケン（例：シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン環等）、(b)芳香族炭化水素（例：ベンゼン、アズレン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン環等）、(c)不飽和多環化合物（例：ペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフテン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン環等）等が挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１−７個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環、または多環式複素環等が挙げられる。「窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１−７個のヘテロ原子を含んでいてもよい単環、または多環式複素環」としては、例えば、「３−１５員の不飽和単環、または多環式複素環」、「３−１５員の飽和単環、または多環式複素環」等が挙げられる。該「３−１５員の不飽和単環、または多環式複素環」としては、例えば、(a)芳香族単環式複素環（例：ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等）、(b)芳香族縮合複素環（例：インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等）、(c)非芳香族不飽和複素環（例：アゼピン、ジアゼピン、ピラン、オキセピン、チオピラン、チエピン、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環等）等が挙げられる。また、「３−１５員飽和単環、または多環式複素環」としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロアゾシン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロ−β−カルボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。
環Ａまたは環Ｂとして好ましくは、単環式芳香環から任意の二個の水素原子を除いてできる二価基が挙げられる。ここで、「単環式芳香環」としては、例えば、ベンゼン環、前記「芳香族単環式複素環」等が挙げられ、特に、ベンゼン環が好ましい。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」としては、例えば、[1]置換基（例えば、(a)Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基、(b)アミノ基、(c)スルホ基、(d)ハロゲン原子、(e)カルボキシル基、(f)シアノ基、(g)ニトロ基、(h)オキソ基、(i)チオキソ基、(j)水酸基、(k)メトキシ基、(l)トリフルオロメチル基、(m)トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい炭化水素基、[2]置換基（例えば、(a)置換基（例えば、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)トリフルオロメチル基、(4)トリフルオロメトキシ基、(5)アセチルオキシ基等）を有していてもよいＣ１−８脂肪族炭化水素基、(b)置換基（例えば、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)トリフルオロメチル基、(4)トリフルオロメトキシ基、(5)アセチルオキシ基等）を有していてもよい環状炭化水素基、(c)アミノ基、(d)スルホ基、(e)ハロゲン原子、(f)カルボキシル基、(g)シアノ基、(h)ニトロ基、(i)オキソ基、(j)チオキソ基、(k)水酸基、(l)メトキシ基、(m)メトキシカルボニル基、(n)トリフルオロメチル基、(o)トリフルオロメトキシ基、(p)アセチル基等）を有していてもよい複素環基、[3]置換基を有していてもよいアミノ基、[4]Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル基等）、[5]フェニルスルホニル基、[6]ハロゲン原子、[7]カルボキシル基、[8]シアノ基、[9]ニトロ基、[10]オキソ基、[11]チオキソ基、[12]保護されていてもよい水酸基、[13]保護されていてもよいメルカプト基、[14]置換基を有していてもよいカルバモイル基、[15]置換基を有していてもよいスルファモイル基、[16]Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、[17]スルホ基、[18]スルフィノ基、[19]ホスホノ基、[20]アミジノ基、[21]イミノ基、[22]ジヒドロキシボリル基、[23]Ｃ１−６アシル基（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等）等が挙げられる。これらの任意の置換基は、環Ａまたは環Ｂのそれぞれの置換可能な位置に１−５個、好ましくは１−３個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、「炭化水素基」としては、例えば、[1]脂肪族炭化水素基、[2]環状炭化水素基、[3]環状炭化水素基−脂肪族炭化水素基または[4]環状炭化水素基−環状炭化水素基等が挙げられる。
本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」等が挙げられる。該「Ｃ１−８の脂肪族炭化水素基」は、直鎖状または分枝状であってもよく、例えば、(a)Ｃ１−８アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、(b)Ｃ２−８アルケニル基（例：ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基等）、(c)Ｃ２−８アルキニル基（例：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基等）等が挙げられる。
本明細書中、「環状炭化水素基」とは、「環状炭化水素」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基を意味し、「環状炭化水素」としては、前記「同素環」と同様のものが挙げられる。
本明細書中、「環状炭化水素基−脂肪族炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と前記「脂肪族炭化水素基」が結合したものが挙げられ、例えば、(a)Ｃ７−１６アラルキル基（例：ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフタレン−１−イルメチル基等）、(b)Ｃ８−１６アラルケニル基（例：３−フェニル−２−プロペニル、２−（２−ナフチルビニル）、４−シクロブチル−１−ブテニル基等）、(c)（Ｃ３−８シクロアルキル）−（Ｃ１−４アルキル）基（例：シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、１−メチル−１−シクロヘキシルメチル基等）、(d)（Ｃ３−８シクロアルケニル）−（Ｃ１−４アルキル）基（例：３−シクロヘキシルメチル基等）等が挙げられる。
本明細書中、「環状炭化水素基−環状炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」が２つ連結したものが挙げられ、例えば、３−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル基等が挙げられる。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂの置換基中に含まれる「Ｃ１−８脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基等が挙げられる。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂの置換基中に含まれる「環状炭化水素基」としては、前記「同素環」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等が挙げられる。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂの置換基中に含まれる「複素環基」としては、前記「複素環」から任意の一個の水素原子を除いてできる一価基等が挙げられる。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂの置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、(a)置換基を有していてもよい炭化水素基、(b)スルホ基、(c)置換基を有していてもよい炭化水素基と結合したスルホニル基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａまたは環Ｂの置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂの置換基としての「保護されていてもよい水酸基」または「保護されていてもよいメルカプト基」における「保護基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａまたは環Ｂの置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ａまたは環Ｂの置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」または「置換基を有していてもよいスルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａまたは環Ｂの置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
本明細書中、スルホ基とは、−ＳＯ３Ｈ基を意味する。
本明細書中、スルフィノ基とは、−ＳＯ２Ｈ基を意味する。
本明細書中、ホスホノ基とは、−ＰＯ（ＯＨ）２基を意味する。
本明細書中、ジヒドロキシボリル基とは、−Ｂ（ＯＨ）２基を意味する。
本明細書中、Ｘで示される「酸性基」としては、例えば、[1]水酸基、[2]アルコキシ基、[3]カルボキシル基、[4]スルホ基、[5]スルフィノ基、[6]スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１０１ＳＯ３Ｈ（Ｒ１０１は水素原子または前記「炭化水素基」を表わす。））基、[7]ホスホノ基、[8]フェノール基または[9]脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステッド酸等が挙げられる。
本明細書中、「アルコキシ基」としては、例えば、「Ｃ１−８アルコキシ基」等が挙げられる。該「Ｃ１−８アルコキシ基」は、直鎖状または分枝状であってもよく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを意味する。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」としては、例えば、
Figure 2005102388
等が挙げられる。
本明細書中、フェノール基とは、−Ｃ６Ｈ４ＯＨ基を意味する。
Ｘで示される「酸性基」として好ましくは、カルボキシル基、
Figure 2005102388
等が挙げられる。さらに好ましくは、カルボキシル基が挙げられる。
本明細書中、Ｙで示される「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
本明細書中、Ｙで示される「主鎖の原子数１−３のスペーサー」とは、主鎖の原子が１−３個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。例えば１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個として数える。「主鎖の原子数１−３のスペーサー」としては、例えば、[1]−Ｏ−、[2]−Ｓ−、[3]−ＣＯ−、[4]−ＳＯ−、[5]−ＳＯ２−、[6]置換基を有していてもよい窒素原子および[7]置換基を有していてもよい二価のＣ１−３脂肪族炭化水素基からなる群より任意に選択される１−３個を組み合わせてなる、主鎖の原子が１−３個連なっている二価基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい窒素原子」としては、−ＮＨ−の他、該「−ＮＨ−」基中の水素原子が任意に、置換基を有していてもよい炭化水素基に置換したものを表わす。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、前記と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、[a]水酸基、[b]オキソ基、[c]チオキソ基、[d]ハロゲン原子、[e]シアノ基、[f]ニトロ基、[g]カルボキシル基、[h]Ｃ１−４アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、[i]アミノ基、[j]前記「脂肪族炭化水素基」で置換された第１または第２アミノ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−８個、好ましくは１−５個置換していてもよい。「置換基を有していてもよい二価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」における「二価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」としては、例えば、[a]Ｃ１−３アルキレン基（例：−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−等）、[b]Ｃ２−３アルケニレン基（例：−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−等）、[c]Ｃ２−３アルキニレン基（例：−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい二価のＣ１−３脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、[a]Ｃ１−８アルキル基、[b]Ｃ１−８アルコキシ基、[c]ハロゲン原子、[d]水酸基、[e]オキソ基、[f]チオキソ基、[g]アミノ基、[h]＝Ｎ−ＯＲｎ基（基中、Ｒｎは水素原子または前記「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−５個、好ましくは１−２個置換していてもよい。
Ｙとして好ましくは、置換基を有していてもよい二価のＣ１−３脂肪族炭化水素基が挙げられ、さらに好ましくは、メチレン基が挙げられる。
本明細書中、Ｅで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」における「置換基」としては、例えば、[1]置換基を有していてもよい炭化水素基、[2]スルホ基、[3]置換基を有していてもよい炭化水素基と結合したスルホニル基等が挙げられる。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、前記と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、[a]置換基（例えば、(1)Ｃ１−４アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい前記「炭化水素基」、[b]置換基（例えば、(1)前記「炭化水素基」、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基、(14)アセチル基等）を有していてもよい前記「複素環基」、[c]−ＮＲ３Ｒ４、[d]Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル基等）、[e]フェニルスルホニル基、[f]ハロゲン原子、[g]カルボキシル基、[h]シアノ基、[i]ニトロ基、[j]オキソ基、[k]チオキソ基、[l]−ＯＲ５、[m]メルカプト基、[n]Ｃ１−４アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等）、[o]フェニルチオ基、[p]カルバモイル基、[q]前記「炭化水素基」で置換されたアミノカルボニル基（例：Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル基等）、[r]スルファモイル基、[s]前記「炭化水素基」で置換されたアミノスルホニル基（例：メチルアミノスルホニル基等）、[t]アミノ基で置換された前記「炭化水素基」によって置換されたアミノスルホニル基（例：ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル基等）、[u]Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、[v]スルホ基、[w]スルフィノ基、[x]ホスホノ基、[y]アミジノ基、[z]イミノ基、[aa]ジヒドロキシボリル基、[bb]Ｃ１−４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル基等）、[cc]Ｃ１−６アシル基（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等）、[dd]ベンゾイル基、[ee]ヒドロキシイミノ基、[ff]アルキルオキシイミノ基（例：メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ基等）等が挙げられる。これらの任意の置換基は、置換可能な位置に１−５個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、[1]水素原子、[2]置換基を有していてもよい炭化水素基、[3]スルホ基、[4]置換基を有していてもよい炭化水素基と結合したスルホニル基を表わす。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、前記と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、[a]置換基（例えば、(1)Ｃ１−４アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい前記「炭化水素基」、[b]置換基（例えば、(1)前記「炭化水素基」、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基、(14)アセチル基、(15)メトキシカルボニル基等）を有していてもよい前記「複素環基」、[c]アミノ基、[d]Ｃ１−６アシルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ基等）、[e]ハロゲン原子、オキソ、アミノ、カルバモイル基等で置換されていてもよい前記「炭化水素基」で置換された第１または第２アミノ基（例：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルメチルアミノ基等）、[f]Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基（例：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ基等）、[g]フェニルスルホニルアミノ基、[h]Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル基等）、[i]フェニルスルホニル基、[j]ハロゲン原子、[k]カルボキシル基、[l]シアノ基、[m]ニトロ基、[n]オキソ基、[o]チオキソ基、[p]水酸基、[q]ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、デシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ基等）、[r]Ｃ３−８シクロアルコキシ基（例：シクロヘキシルオキシ基等）、[s]置換基（例えば、(1)Ｃ１−４アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、(2)ハロゲン原子、(3)トリフルオロメチル基、(4)トリフルオロメトキシ基等）で置換されていてもよいフェノキシ基、[t]５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ基、[u]メルカプト基、[v]Ｃ１−４アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等）、[w]フェニルチオ基、[x]カルバモイル基、[y]前記「炭化水素基」で置換されたアミノカルボニル基（例：Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル基等）、[z]スルファモイル基、[aa]前記「炭化水素基」で置換されたアミノスルホニル基（例：メチルアミノスルホニル基等）、[bb]アミノ基で置換された前記「炭化水素基」によって置換されたアミノスルホニル基（例：ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル基等）、[cc]Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、[dd]スルホ基、[ee]スルフィノ基、[ff]ホスホノ基、[gg]アミジノ基、[hh]イミノ基、[ii]ジヒドロキシボリル基、[jj]Ｃ１−４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル基等）、[kk]Ｃ１−６アシル基（例：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等）、[ll]ベンゾイル基、[mm]ヒドロキシイミノ基、[nn]Ｃ１−４アルキルオキシイミノ基（例：メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ基等）等が挙げられる。これらの任意の置換基は、置換可能な位置に１−５個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、Ｒ５は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、該「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−１）
Figure 2005102388
（式中、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物等が挙げられる。
本明細書中、環Ａ１または環Ｂ１で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」における「置換基」としては、例えば、環Ａまたは環Ｂの置換基として前記した基等が挙げられる。これらの任意の置換基は、各ベンゼン環のそれぞれの置換可能な位置に１−５個、好ましくは１−３個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、[a]置換基（例えば、(1)Ｃ１−４アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい前記「炭化水素基」、[b]置換基（例えば、(1)前記「炭化水素基」、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4）ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7）ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基、(14)アセチル基等）を有していてもよい前記「複素環基」、[c]−ＮＲ６Ｒ７、[d]ハロゲン原子、[e]シアノ基、[f]オキソ基、[g]チオキソ基、[h］−ＯＲ８等が挙げられる。これらの任意の置換基は、「炭化水素基」の置換可能な位置に、１−５個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は前記と同じ意味を表わし、該「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、[a]置換基（例えば、(1）Ｃ１−４アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、(2）アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基等）を有していてもよい前記「炭化水素基」、[b]置換基（例えば、(1）前記「炭化水素基」、(2)アミノ基、(3)スルホ基、(4)ハロゲン原子、(5)カルボキシル基、(6)シアノ基、(7)ニトロ基、(8)オキソ基、(9)チオキソ基、(10)水酸基、(11)メトキシ基、(12)トリフルオロメチル基、(13)トリフルオロメトキシ基、(14)アセチル基、(15)メトキシカルボニル基等）を有していてもよい前記「複素環基」、[c]ハロゲン原子、[d]カルボキシル基、[e]シアノ基、[f]ニトロ基、[g]オキソ基、[h]水酸基、[i]ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、デシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメトキシ基等）、[j]Ｃ１−４アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等）、[k]Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）等が挙げられる。これらの任意の置換基は、「炭化水素基」の置換可能な位置に、１−５個置換していてもよく、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同じでも異なっていてもよい。
一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、好ましくは、例えば、実施例で記載された化合物等が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましくは、以下の（１）−（４６）に示す化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
（１）Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−［（ペンチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］セリン、
（２）Ｎ−［（ペンチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］セリン、
（３）Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（４）ジエチル ｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝（２−シアノエチル）マロネート、
（５）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（６）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（７）Ｎ−ブチル−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（８）メチル ２−｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝−３−フェニルプロパノエート、
（９）Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１０）メチル Ｎ−［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボノチオイル］グリシネート、
（１１）Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１２）Ｎ−ブチル−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１３）Ｎ−ブチル−Ｎ’−フェニル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１４）デシル Ｎ−［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］チロシネート、
（１５）Ｎ’−ビフェニル−２−イル−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１６）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１７）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（１８）エチル ２−｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート、
（１９）エチル ３−｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート、
（２０）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−メチルフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２１）Ｎ−ブチル−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２２）Ｎ’−ベンジル−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２３）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２４）エチル Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］グリシネート、
（２５）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−エチルフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２６）Ｎ’−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２７）Ｎ’−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２８）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２−エトキシフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（２９）Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ウレア、
（３０）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（３１）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（３２）エチル Ｎ−［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−Ｏ−エチル−α−メチルチロシネート、
（３３）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（３４）エチル ［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］カーバメート、
（３５）メチル ３−｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート、
（３６）Ｎ−ブチル−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（３７）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（３８）Ｎ−ブチル−Ｎ’−［１−（３−イソプロペニルフェニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（３９）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（４０）２−｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸、
（４１）エチル ２−｛［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート、
（４２）メチル Ｎ−［（ブチル｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）グリシネート、
（４３）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、
（４４）Ｎ−ブチル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（４５）Ｎ−ブチル−Ｎ’−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア、または
（４６）Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ウレア。
なお、上記化合物中、化合物（５）、（７）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）、（１７）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（３０）、（３４）、（３９）、（４０）、（４３）および（４５）はＢＬＴ２アゴニスト活性を有し、その他の化合物はＢＬＴ２アンタゴニスト活性を有する。
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基によって四級化されたものを表わす。Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化、アルキルスルホニルアミド化（例えば、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３等）、アリールスルホニルアミド化された化合物（例えば、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ等）等）が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３−１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性、吸収性および代謝安定性に優れ、かつ長時間薬理活性（ＢＬＴ２結合活性）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、循環器への作用等の毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している［ザ・メルク・マニュアル・オブ・ダイアグノウシス・アンド・セラピー（第１７版）、メルク＆Ｃｏ．出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.）参照］。
本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ（評価と改善の科学）」、現代医療社、１９９８年７月６日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
本発明化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭを用いて行った。例えば以下に示す化合物は、３’−｛［４−メトキシベンゾイル）（４−フェニルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩と命名された。
Figure 2005102388
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、それ自身公知であるか、または公知の方法、例えば欧州特許公開第０６３２００８号明細書、国際公開第９９／５８５１３号パンフレット、国際公開第００／４８９８２号パンフレット、国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット、国際公開第０３／０９７８５１号パンフレット等に記載の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法等に従って、またはそれらの方法等を適宜組み合わせることにより製造することができる。
以下、具体的な製造法の例として、一般式（Ｉ−１）で示される化合物の製造法を記載する。
一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、一般式（II）
Figure 2005102388
（式中、環Ａ１Ｐおよび環Ｂ１Ｐはそれぞれ環Ａ１および環Ｂ２と同じ意味を表わし、ＲＰはカルボキシル基の保護基を表わす。ただし、環Ａおよび環Ｂによって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基およびチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（III）
Figure 2005102388
（式中、Ｒ１ＰおよびＲ２ＰはそれぞれＲ１およびＲ２と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐによって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基およびチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例：ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（例：水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム等）の存在下、０−４０℃の温度で行なわれる。
また、当業者にとっては容易に考えられることではあるが、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物および一般式（II）または（III）で示される出発原料が、水酸基、カルボキシル基、アミノ基またはメルカプト基を有する場合、それらの官能基をあらかじめ適切に保護した後、反応に付し、引き続き、保護基の脱保護反応を行なうことによって目的とする本発明化合物を製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェナシル基、ベンジル基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis（T．W．Greene，John Wiley & Sons Inc，1999））に記載されたものも用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いた脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応等）は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基等の脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、０℃〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、溶媒（エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０℃〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基等の脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、Ｒ１が
Figure 2005102388
（式中、Ｒ１０１は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１ａ）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（IV）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ２Ｐによって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基およびチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（V）
Figure 2005102388
（式中、Ｒ１０１ＰはＲ１０１と同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ１０１Ｐによって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基およびチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製造することができる。
このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０℃〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０℃〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。また、市販の酸ハライドを用いてもよい。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法によって行うことができる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（例えば、アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
出発原料として用いられる一般式（II）、（III）、（IV）または（V）、または試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］等を適宜改良し、組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
例えば、一般式（II）で示される化合物は、一般式（VI）
Figure 2005102388
（式中、Ｚはハロゲン原子またはトリフラートを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VII）
Figure 2005102388
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を下記の反応に付すことによって製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（例えば、ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）等）存在下、室温〜１２０℃で反応させることにより行われる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物である。一方、ＢＬＴ２は脾臓やリンパ球に最も強い発現がみられ、肝臓や卵巣をはじめ、多くの臓器に遍在的に分布しており、さらにＢＬＴ２はケラチノサイトや小腸に高発現しているため、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、ＢＬＴ２介在性疾患、例えば、皮膚疾患［例えば、湿疹、ケロイド、狼瘡付随皮膚外傷、座瘡（例：尋常性座瘡等）、皮膚炎（例：脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等）、乾癬（例：尋常性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症等）、角化症（例：脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、毛包性角化症等）、疣（例：コンジローム、尖形コンジローム、性病疣贅、ウイルス疣贅、伝染性軟属腫、白斑症、小水疱水疱性扁平苔癬のようなヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染を含む疣贅等）、皮膚癌（例：基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、局在性良性表皮腫瘍（例：角皮症、表皮母斑等）等）、脱毛症（例：先天性脱毛症（例：びまん性先天性脱毛症、先天性三角形脱毛症等）、後天性脱毛症（脱毛性毛包炎、円形脱毛症、毛包性ムチン沈着症等）等）、色素沈着症（例：しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着等）等］、腸疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病等）、過敏性腸症候群、大腸炎等）、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、喘息等）、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変または癌等の予防および／または治療に有用である。
本発明化合物は、（１）該本発明化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）該本発明化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）該本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬剤との併用においては、１つの製剤中に両成分を配合した配合薬の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比も、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜増減することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、他の薬剤を0.01乃至100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に選択される１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の湿疹、ケロイド、狼瘡付随皮膚外傷、座瘡（例：尋常性座瘡等）、皮膚炎（例：脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等）、乾癬（例：尋常性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症等）、角化症（例：脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症、毛包性角化症等）、疣（例：コンジローム、尖形コンジローム、性病疣贅、ウイルス疣贅、伝染性軟属腫、白斑症、小水疱水疱性扁平苔癬のようなヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染を含む疣贅等）、皮膚癌（例：基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、局在性良性表皮腫瘍（例：角皮症、表皮母斑等）等の皮膚疾患の予防および／または治療薬としては、例えば、ＳＨ酵素賦活薬（例：Ｌ−システイン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例：硫酸ゲンタマイシン等）、アレルギー性疾患治療薬（例：塩酸オロパタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸フェキソフェナジン、ベシル酸ベポタスチン、トラニラスト、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、塩酸アゼラスチン、塩酸イソチペンジル、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸フェキソフェナジン、オキサトミド、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸イソチペンジル、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸フェキソフェナジン、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、ベシル酸ベポタスチン等）、アンピシリン・スルバクタム相互プロドラッグ（例：トシル酸スルタミシリン等）、イミダゾール系抗真菌薬（例：ケトコナゾール等）、インダゾール系抗潰瘍・抗炎症薬（例：ベンダザック等）、カルシウム製剤（例：水酸化カルシウム等）、セファロスポリン系抗生物質（例：セファレキシン、セフロキシムアキセチル等）、セフェム系抗生物質（例：塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフポドキシムプロキセチル等）、テトラサイクリン系抗生物質（例：塩酸ドキシサイクリン、塩酸ミノサイクリン等）、にきび治療薬（例：プレグナンジオール等）、ニューキノロン系抗菌薬（例：エノキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、エノキサシン等）、パントテン酸製剤（例：複合パンカル顆粒等）、ビタミンＡ（例：パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ等）、ビタミンＢ２（例：リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ２・Ｂ６製剤（例：リボフラビン・塩酸ピリドキシン等）、ビタミンＢ６（例：塩酸ピリドキシン等）、ビタミンＣ（例：アスコルビン酸等）、ビタミンＥ・Ａ製剤（例：トコフェロール・ビタミンＡ油等）、ビタミンＨ（例：ビオチン等）、フェニルプロピオン酸系消炎・鎮痛薬（例：スプロフェン、イブプロフェンピコノール等）、フェノチアジン系抗ヒスタミン・抗パーキンソン薬（例：塩酸プロメタジン等）、フェノチアジン系抗ヒスタミン薬（例：酒石酸アリメマジン、メキタジン等）、プロピオン酸系消炎鎮痛薬（例：ケトプロフェン等）、ペネム系抗生物質（例：ファロペネムナトリウム等）、ベンツヒドリルエーテル系抗ヒスタミン薬（例：フマル酸クレマスチン等）、マクロライド系抗生物質（例：エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロキタマイシン等）、リンコマイシン系抗生物質（例：クリンダマイシン等）、医療用ガス（例：二酸化炭素等）、引赤発疱薬（例：カンタリスチンキ等）、解熱消炎鎮痛薬（例：フルフェナム酸アルミニウム等）、外皮用薬（例：イオウ・カンフル等）、角化症治療薬（例：尿素等）、角化症治療用芳香族テトラエン誘導体（例：エトレチナート等）、角質軟化・抗白癬薬（例：サリチル酸等）、活性型ＶＤ３角化症・尋常性乾癬治療薬（例：タカルシトール等）、漢方製剤（例：消風散、十味敗毒湯、当帰芍薬散、麻杏よく甘湯、温経湯、越婢加朮湯、葛根湯、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、柴胡清肝湯、消風散、真武湯、十味敗毒湯、大黄牡丹皮湯、治頭瘡一方、桃核承気湯、当帰飲子、八味地黄丸、防風通聖散、竜胆瀉肝湯、升麻葛根湯等）、肝機能改善薬（例：グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド等）、肝臓疾患・アレルギー用薬（例：グリチロン錠等）、肝臓障害用薬・抗アレルギー薬（例：強力ネオミノファーゲンシー等）、肝臓抽出製剤（例：肝臓エキス・フラビンアデニンジヌクレオチド等）、寄生性皮膚疾患用薬（例：イオウ等）、気管支拡張・鎮咳薬（例：ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等）、局所収れん薬（例：カラミン等）、血液凝固阻止薬（例：ヘパリンナトリウム等）、血液成分製剤（例：ヒスタミン加人免疫グロブリン等）、抗アレルギー性精神安定薬（例：パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン等）、抗ヒスタミン薬（例：ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン等）、抗ブラジキニン性抗ヒスタミン薬（例：塩酸ホモクロルシクリジン等）、抗プラスミン薬（例：イプシロン−アミノカプロン酸、トラネキサム酸等）、抗ペラグラ因子ビタミン（例：ニコチン酸、ニコチン酸アミド等）、抗炎症血行促進・皮膚保湿薬（例：ヘパリン類似物質等）、抗菌・抗炎症痔疾患治療薬（例：プロクトセディル等）、抗腫瘍性抗生物質（例：塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン等）、抗生物質（例：フシジン酸ナトリウム等）、抗生物質製剤（例：クロマイ−Ｐ軟膏等）、合成ペニシリン（例：アモキシシリン、塩酸レナンピシリン等）、殺菌消毒薬（例：レゾルシン等）、酸安定性マクロライド系抗生物質（例：ロキシスロマイシン等）、持続性選択Ｈ１−受容体拮抗・アレルギー治療薬（例：ロラタジン等）、持続性選択Ｈ１−受容体拮抗薬（例：エバスチン、塩酸セチリジン等）、痔疾治療薬（例：大腸菌死菌・ヒドロコルチゾン等）、消炎・鎮痛薬（例：ウフェナマート等）、消炎薬（例：アズレン等）、神経−免疫調整・鎮痛・鎮静・抗アレルギー薬（例：ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液等）、尋常性乾癬治療薬（例：カルシポトリオール等）、生体酸化還元平衡薬（例：グルタチオン等）、代謝異常改善薬（例：パンテチン、パンテノール、パントテン酸カルシウム等）、鎮痒・収れん・消炎薬（例：酸化亜鉛・サリチル酸等）、鎮痒・消炎薬（例：ヒドロコルチゾン・クロタミトン等）、鎮痒薬（例：クロタミトン等）、二次性副甲状腺機能亢進症・尋常性乾癬等角化症治療薬（例：マキサカルシトール等）、皮膚びらん治療薬（例：アクリノール・チンク油等）、皮膚疾患，ハンセン病治療薬（例：ジアフェニルスルホン等）、皮膚疾患外用薬（例：モクタール、アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、エキザルベ、デキサメタゾン・脱脂大豆乾留タール、強力レスタミンコーチゾン軟膏、酸化亜鉛、脱脂大豆乾留タール、脱脂大豆乾留タール・ジフェンヒドラミン、複合Ｄ・Ｍ錠等）、皮膚軟化薬（例：グリセリンカリ液等）、非ステロイド系抗炎症薬（例：ブフェキサマク、グリチルレチン酸等）、副腎皮質ステロイド（例：アムシノニド、オイリッチクリーム、ケナコルト−ＡＧ、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸ベタメタゾン・リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、注射用コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等）、副腎皮質ステロイド・抗生物質配合薬（例：塩酸オキシテトラサイクリン・ヒドロコルチゾン、塩酸テトラサイクリン・酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタゾン・硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン・フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン・プレドニゾロン、硫酸フラジオマイシン・メチルプレドニゾロン、硫酸フラジオマイシン・リン酸ベタメタゾンナトリウム、硫酸フラジオマイシン・吉草酸ベタメタゾン等）、副腎皮質ステロイド配合薬（例：ベタメタゾン・ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等）、複合ビタミン薬（例：ワッサーＶ顆粒等）、複合抗生物質製剤（例：硫酸コリスチン・硫酸フラジオマイシン等）、補酵素型ビタミンＢ２（例：フラビンアデニンジヌクレオチド等）、補酵素型ビタミンＢ２・Ｂ６製剤（例：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム・リン酸ピリドキサール等）、補酵素型ビタミンＢ６（例：リン酸ピリドキサール等）、免疫抑制・アトピー性皮膚炎治療薬（例：タクロリムス水和物等）、免疫抑制薬（例：シクロスポリン等）が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の脱毛症（例：先天性脱毛症（例：びまん性先天性脱毛症、先天性三角形脱毛症等）、後天性脱毛症（脱毛性毛包炎、円形脱毛症、毛包性ムチン沈着症等）等）、色素沈着症（例：しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着等）等の皮膚疾患予防および／または治療薬としては、例えば、ビタミンＣ（例：アスコルビン酸等）、ビタミンＣ製剤（例：アスコルビン酸・パントテン酸カルシウム等）、漢方製剤（例：桂枝加竜骨牡蛎湯等）、肝臓疾患・アレルギー用薬（例：グリチロン錠等）、殺菌消毒薬（例：レゾルシン等）、生体酸化還元平衡薬（例：グルタチオン等）、脱毛・浸出液・白血球減少抑制薬（例：セファランチン等）、副交感神経興奮薬（例：塩化アセチルコリン等）、副交感神経刺激薬（例：塩化カルプロニウム等）、副腎皮質ステロイド（例：アムシノニド、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸ベタメタゾン・リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸メチルプレドニゾロン、注射用コハク酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等）等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の自己免疫疾患の予防および／または治療薬としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（例：サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、グリチルレチン酸、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合薬、非ピリン系感冒薬等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ、遅効性抗リウマチ薬）（例：金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン、メトトレキセート、レフルノミド等）、副腎皮質ステロイド（例：外用薬として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等）、免疫抑制薬（例：タクロリムス（ＦＫ５０６）、シクロスポリン、シロリムス（ラパマイシン）、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェレートモフェチル、シクロフォスファミド等）、消炎酵素薬（例：塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合薬等）、軟骨保護薬（例：ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン阻害薬等）、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦ−α阻害薬（例：インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト等）、プロスタグランジン合成酵素阻害薬（例：サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等）、ＩＬ−６阻害薬（例：ＭＲＡ等）、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬（例：アナキンラ等）、ＥＤＧ−１作動薬、ＥＤＧ−６作動薬、プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）（例：ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例：ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＯＮＯ−６１２６等）、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ケモカイン受容体拮抗薬（例：ケモカインレセプターの内因性のリガンド（例：ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Eotaxin）、ＭＤＣ等）またはその誘導体（例：ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等）、および非ペプチド性低分子化合物（例：ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２，ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４受容体アンタゴニストおよびアゴニスト等）またはケモカインレセプター（例：Ｐｒｏ−１４０等）に対する抗体等）、接着分子阻害薬（例：抗インテグリンα4抗体等）等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群の予防および／または治療薬の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン（例えば、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４等）拮抗薬、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のアトピー性皮膚炎に対する予防および／または治療薬としては、例えば、ステロイド薬、非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制薬、ＰＧ類、抗アレルギー薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フォルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の動脈硬化に対する予防および／または治療薬としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系製剤、プロブコール製剤、陰イオン交換樹脂、ＥＰＡ製剤、ニコチン酸製剤、ＭＴＰ阻害薬、その他の抗コレステロール薬、ＥＤＧ−２アンタゴニスト等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他のクローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療薬としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の過敏性腸症候群に対する予防および／または治療薬としては、例えば、抗不安薬（例：ベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系等）、抗うつ薬（例：モノアミン遊離薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ、ＳＳＲＩ）、ドーパミン（Ｄ２）拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、β３作動薬、ニューロテンシン拮抗薬、ＮＫ１拮抗薬、三環式抗うつ薬、四環式抗うつ薬等）、抗コリン薬、親和性ポリアクリル樹脂、止痢薬、粘膜麻痺薬、膨張性下剤、塩類下剤、線維製剤、整腸薬、自律神経調節薬、カルシウム拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、セロトニン拮抗薬（例：５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ４拮抗薬等）、セロトニン作動薬（例：５−ＨＴ４作動薬、５−ＨＴ１Ａ作動薬等）、消化器機能調節薬（例：ＣＣＫ−Ａ拮抗薬、β３作動薬、ニューロテンシン拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、ＮＫ１拮抗薬、ＮＫ２拮抗薬、５−ＨＴ１Ａ作動薬、ムスカリン作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ＣＲＦ拮抗薬等）、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）作動薬等が挙げられる。
本発明化合物と組み合わせて用いられる他の大腸炎に対する予防および／または治療薬としては、例えば、ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、プロスタグランジン類、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、エラスターゼ阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬等が挙げられる。
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用薬を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１００μｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、５０μｇから５００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用薬を投与する際には、例えば、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えば、ハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
（１）ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは皮膚疾患の予防および／または治療に有効である。
（２）本発明化合物は、ＢＬＴ２に結合活性を有する。したがって、ＢＬＴ２介在性疾患、例えば、皮膚疾患、腸疾患、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変または癌等の予防および／または治療に有効である。
マウス各組織でのＢＬＴ２ｍＲＮＡ発現パターン（ノーザンブロッティング）を示す。 マウス各組織でのＢＬＴ２ｍＲＮＡ発現量（定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を示す。 マウス皮膚ケラチノサイトにおけるＢＬＴ２ｍＲＮＡの発現を示す（Ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）。 ＢＬＴ２発現細胞をＢＬＴ２アゴニストで処理した際の細胞内カルシウム濃度の上昇を示す。 ＢＬＴ１もしくはＢＬＴ２発現細胞をＢＬＴ２アゴニストで処理した際のＥＲＫリン酸化活性を示す。 マウス皮膚から調製した初代培養ケラチノサイトにαケラチン５が発現していることを示す。 マウス皮膚から調製した初代培養ケラチノサイトをＢＬＴ２アゴニストで処理した際のＥＲＫリン酸化活性を示す。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
ＭＳは特に記載していなければＥＳＩ（エレクトロンスプレーイオン）法を用い、陽イオン（pos.）のみの検出を行なった。
ＨＰＬＣの条件は、以下の通りである。
（１）条件Ａ（分析）
使用機器：Waters LC/MS
カラム：Xterra（登録商標）MS C18５μｍ，4.6x50mm I.D.
流速：３mL/min
溶媒：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
Figure 2005102388
実施例１（１）〜１（７５）
＜反応１＞
Ｗａｎｇ樹脂（アルゴノート テクノロジー社）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。Ｗａｎｇ樹脂のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に相当するヨード安息香酸、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＷａｎｇ樹脂に対しそれぞれ３当量ずつ加え、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を加えた。反応混合液を室温で１８時間反応させた。樹脂をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノールおよび１，２−ジメトキシエタンで順次洗浄した。
＜反応２＞
得られた樹脂の脱気した１，２−ジメトキシエタン懸濁液に相当するホルミルフェニルボラン酸（２当量）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（２当量）を加えた。そこに、触媒量の二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。反応混合液を６０℃で１６時間反応させた。反応混合液を室温まで冷却し、ろ過した。樹脂を１，２−ジメトキシエタン／水（２：１）、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。
＜反応３＞
得られた樹脂を１％酢酸／１，２−ジクロロエタンで洗浄した。ここに、相当する0.5ｍｏｌ／Ｌアミン化合物の１％酢酸／１，２−ジクロロエタン溶液（５当量）を加え、混合液を室温で５時間反応させた。混合液に0.5ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムの１％酢酸／１，２−ジクロロエタン溶液（５当量）を加え、さらに一晩反応させた。樹脂をろ過し、メタノール、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
＜反応４＞
得られた樹脂を１，２−ジクロロエタンで洗浄した。ここに、相当する１ｍｏｌ／Ｌアシルクロライドの１，２−ジクロロエタン溶液（５当量）およびジイソプロピルエチルアミンの１，２−ジクロロエタン溶液（7.5当量）を順次加えた。反応混合液を一晩反応させ、樹脂をろ過し、１，２−ジクロロエタン、メタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄した。
＜反応５＞
得られた樹脂に0.1ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシドの３０％メタノール／テトラヒドロフラン溶液（１当量）を加えた。混合液に0.5ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１当量）を加え、濃縮し、以下の本発明化合物を得た。
実施例１（１）
２’−｛［ベンジル（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
Figure 2005102388
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.03分； MS : 300.25, 436.34 (M + H)+。
実施例１（２）
２’−｛［（フェニルアセチル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.14分； MS : 328, 464 (M + H)+。
実施例１（３）
２’−｛［フェニル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.12分； MS : 286, 436 (M + H)+。
実施例１（４）
２’−｛［（２−フェニルエチル）（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.16分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（５）
２’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.23分； MS : 478 (M + H)+。
実施例１（６）
２’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.37分； MS : 458 (M + H)+。
実施例１（７）
２’−｛［（４−クロロベンゾイル）（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.1分； MS : 232, 442 (M + H)+。
実施例１（８）
２’−｛［（４−クロロベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.23分； MS : 328, 484 (M + H)+。
実施例１（９）
２’−｛［（４−クロロベンゾイル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.41分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（１０）
２’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.09分； MS : 480 (M + H)+。
実施例１（１１）
３’−｛［フェニル（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.02分； MS : 422 (M + H)+。
実施例１（１２）
３’−｛［（フェニルアセチル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.31分； MS : 444 (M + H)+。
実施例１（１３）
３’−｛［フェニル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.12分； MS : 436 (M + H)+。
実施例１（１４）
３’−｛［ベンジル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.15分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（１５）
３’−｛［（２−フェニルエチル）（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.19分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（１６）
３’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.24分； MS : 478 (M + H)+。
実施例１（１７）
３’−｛［ブチル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.14分； MS : 416 (M + H)+。
実施例１（１８）
３’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.4分； MS : 458 (M + H)+。
実施例１（１９）
３’−｛［（４−クロロベンゾイル）（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.11分； MS : 442 (M + H)+。
実施例１（２０）
３’−｛［ベンジル（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.19分； MS : 456 (M + H)+。
実施例１（２１）
３’−｛［（４−クロロベンゾイル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.23分； MS : 470 (M + H)+。
実施例１（２２）
３’−｛［（４−クロロベンゾイル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.43分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（２３）
３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.96分； MS : 438 (M + H)+。
実施例１（２４）
３’−｛［ペンタノイル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.21分； MS : 430 (M + H)+。
実施例１（２５）
３’−｛［ベンジル（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.06分； MS : 436 (M + H)+。
実施例１（２６）
３’−｛［（フェニルアセチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.1分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（２７）
３’−｛［（フェニルアセチル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.15分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（２８）
３’−｛［（フェニルアセチル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.31分； MS : 444 (M + H)+。
実施例１（２９）
３’−｛［フェニル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.1分； MS : 436 (M + H)+。
実施例１（３０）
３’−｛［ベンジル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.14分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（３１）
３’−｛［（２−フェニルエチル）（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.18分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（３２）
３’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.23分； MS : 478 (M + H)+。
実施例１（３３）
３’−｛［ベンジル（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.17分； MS : 456 (M + H)+。
実施例１（３４）
３’−｛［（４−クロロベンゾイル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.2分； MS : 470 (M + H)+。
実施例１（３５）
３’−｛［（４−クロロベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.25分； MS : 484 (M + H)+。
実施例１（３６）
３’−｛［ベンジル（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.04分； MS : 452 (M + H)+。
実施例１（３７）
３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.11分； MS : 480 (M + H)+。
実施例１（３８）
３’−｛［ベンジル（シクロペンチルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.13分； MS : 414 (M + H)+。
実施例１（３９）
３’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.24分； MS : 442 (M + H)+。
実施例１（４０）
３’−｛［ペンタノイル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.19分； MS : 430 (M + H)+。
実施例１（４１）
４’−｛［ベンゾイル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.11分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（４２）
４’−｛［ベンジル（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.06分； MS : 436 (M + H)+。
実施例１（４３）
４’−｛［（フェニルアセチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.09分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（４４）
４’−｛［（フェニルアセチル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.16分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（４５）
４’−｛［ブチル（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.04分； MS : 402 (M + H)+。
実施例１（４６）
４’−｛［（フェニルアセチル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.34分； MS : 444 (M + H)+。
実施例１（４７）
４’−｛［（２−フェニルエチル）（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.17分； MS : 464 (M + H)+。
実施例１（４８）
４’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.23分； MS : 478 (M + H)+。
実施例１（４９）
４’−｛［ブチル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.14分； MS : 416 (M + H)+。
実施例１（５０）
４’−｛［（３−フェニルプロパノイル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.42分； MS : 458 (M + H)+。
実施例１（５１）
４’−｛［（４−クロロベンゾイル）（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.09分； MS : 442 (M + H)+。
実施例１（５２）
４’−｛［（４−クロロベンゾイル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.18分； MS : 470 (M + H)+。
実施例１（５３）
４’−｛［（４−クロロベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.24分； MS : 485 (M + H)+。
実施例１（５４）
４’−｛［ブチル（４−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.17分； MS : 422 (M + H)+。
実施例１（５５）
４’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.09分； MS : 480 (M + H)+。
実施例１（５６）
４’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.17分； MS : 428 (M + H)+。
実施例１（５７）
４’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.25分； MS : 442 (M + H)+。
実施例１（５８）
４’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.43分； MS : 422 (M + H)+。
実施例１（５９）
４’−｛［ペンタノイル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.19分； MS : 430 (M + H)+。
実施例１（６０）
３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（４−フェニルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.15分； MS : 494 (M + H)+。
実施例１（６１）
４’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.02分； MS : 480 (M + H)+。
実施例１（６２）
４’−｛［（４−メトキシベンゾイル）（４−フェニルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.11分； MS : 494 (M + H)+。
実施例１（６３）
４’−｛［（２，２−ジフェニルエチル）（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.15分； MS : 542 (M + H)+。
実施例１（６４）
４’−｛［（２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル）（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.19分； MS : 470 (M + H)+。
実施例１（６５）
４’−｛［｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.35分； MS : 498 (M + H)+。
実施例１（６６）
４’−｛［（２−エチルヘキシル）（４−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.33分； MS : 474 (M + H)+。
実施例１（６７）
４’−｛［［２−（４−クロロフェニル）エチル］（ペンタノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.19分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（６８）
４’−｛［［２−（２−クロロフェニル）エチル］（ペンタノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.21分； MS : 450 (M + H)+。
実施例１（６９）
４’−｛［［２−（２−メトキシフェニル）エチル］（ペンタノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.10分； MS : 446 (M + H)+。
実施例１（７０）
４’−｛［（２，２−ジフェニルエチル）（ペンタノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.26分； MS : 492 (M + H)+。
実施例１（７１）
４’−｛［｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝（ペンタノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.52分； MS : 448 (M + H)+。
実施例１（７２）
４’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.11分； MS : 428 (M + H)+。
実施例１（７３）
４’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.17分； MS : 442 (M + H)+。
実施例１（７４）
４’−｛［（シクロペンチルカルボニル）（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.28分； MS : 504 (M + H)+。
実施例１（７５）
４’−［（（シクロペンチルカルボニル）｛［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 ナトリウム塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 4.59分； MS : 460 (M + H)+。
実施例２（１）〜２（４３）
実施例１の反応３で得られた樹脂を１％酢酸／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で洗浄した。ここに、相当する0.5ｍｏｌ／Ｌアルデヒド誘導体の１％酢酸／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５当量）を加え、混合液を室温で５時間反応させた。混合液に0.5ｍｏｌ／Ｌ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５当量）を加え、さらに一晩反応させた。樹脂をろ過し、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび１，２−ジクロロエタンで洗浄した。得られた樹脂に２０％トリフルオロ酢酸／１，２−ジクロロエタンを加え、３０分間反応させた。混合液をろ過し、得られた溶液を濃縮し、以下の本発明化合物を得た。
実施例２（１）
３’−｛［ベンジル（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005102388
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.6分； MS : 442 (M + H)+。
実施例２（２）
４’−｛［（４−シアノベンジル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.59分； MS : 441 (M + H)+。
実施例２（３）
２’−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.47分； MS : 408 (M + H)+。
実施例２（４）
２’−｛［（４−クロロベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.64分； MS : 470 (M + H)+。
実施例２（５）
２’−｛［ベンジル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.56分； MS : 436 (M + H)+。
実施例２（６）
２’−｛［（２−フェニルエチル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.62分； MS : 450 (M + H)+。
実施例２（７）
３’−｛［（４−シアノベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.55分； MS : 461 (M + H)+。
実施例２（８）
３’−｛［ベンジル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.63分； MS : 436 (M + H)+。
実施例２（９）
３’−｛［ビス（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.72分； MS : 464 (M + H)+。
実施例２（１０）
４’−｛［（４−メトキシベンジル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.58分； MS : 452 (M + H)+。
実施例２（１１）
２’−｛［ベンジル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.51分； MS : 436 (M + H)+。
実施例２（１２）
２’−｛［（４−クロロベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.59分； MS : 470 (M + H)+。
実施例２（１３）
２’−｛［ブチル（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.46分； MS : 408 (M + H)+。
実施例２（１４）
２’−｛［ベンジル（４−シアノベンジル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.55分； MS : 433 (M + H)+。
実施例２（１５）
２’−｛［（４−シアノベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.48分； MS : 461 (M + H)+。
実施例２（１６）
２’−｛［ビス（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.61分； MS : 464 (M + H)+。
実施例２（１７）
２’−｛［ベンジル（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.51分； MS : 414 (M + H)+。
実施例２（１８）
３’−｛［ベンジル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.57分； MS : 436 (M + H)+。
実施例２（１９）
３’−｛［（４−シアノベンジル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.47分； MS : 447 (M + H)+。
実施例２（２０）
３’−｛［（シクロヘキシルメチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.64分； MS : 428 (M + H)+。
実施例２（２１）
４’−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.46分； MS : 408 (M + H)+。
実施例２（２２）
４’−｛［ベンジル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.51分； MS : 422 (M + H)+。
実施例２（２３）
４’−｛［ベンジル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.56分； MS : 436 (M + H)+。
実施例２（２４）
４’−｛［ベンジル（ブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.4分； MS : 374 (M + H)+。
実施例２（２５）
４’−｛［（４−クロロベンジル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.61分； MS : 456 (M + H)+。
実施例２（２６）
４’−｛［（４−クロロベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.66分； MS : 470 (M + H)+。
実施例２（２７）
４’−｛［（４−クロロベンジル）（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.39分； MS : 410 (M + H)+。
実施例２（２８）
４’−｛［ブチル（４−クロロベンジル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.51分； MS : 408 (M + H)+。
実施例２（２９）
４’−｛［（４−メトキシベンジル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.52分； MS : 452 (M + H)+。
実施例２（３０）
４’−｛［（４−メトキシベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.58分； MS : 466 (M + H)+。
実施例２（３１）
４’−｛［（４−シアノベンジル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.46分； MS : 447 (M + H)+。
実施例２（３２）
４’−｛［（４−シアノベンジル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.53分； MS : 461 (M + H)+。
実施例２（３３）
４’−｛［ブチル（４−シアノベンジル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.35分； MS : 399 (M + H)+。
実施例２（３４）
４’−｛［ベンジル（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.55分； MS : 435 (M + H)+。
実施例２（３５）
４’−｛［（２−フェニルエチル）（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.64分； MS : 450 (M + H)+。
実施例２（３６）
４’−｛［ビス（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.69分； MS : 464 (M + H)+。
実施例２（３７）
４’−｛［（３−フェニルプロピル）（１−プロピルブチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.75分； MS : 444 (M + H)+。
実施例２（３８）
４’−｛［ベンジル（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.57分； MS : 414 (M + H)+。
実施例２（３９）
４’−｛［（シクロヘキシルメチル）（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.63分； MS : 428 (M + H)+。
実施例２（４０）
４’−｛［ブチル（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.52分； MS : 380 (M + H)+。
実施例２（４１）
４’−｛［ベンジル（ペンチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.49分； MS : 388 (M + H)+。
実施例２（４２）
４’−｛［ペンチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.59分； MS : 402 (M + H)+。
実施例２（４３）
４’−｛［（３−フェニルプロピル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩
ＨＰＬＣ保持時間 : 3.46分； MS : 437 (M + H)+。
実施例３
メチル ４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボキシレート
メチル ４’−メチルビフェニル−２−カルボキシレート（8.78g）の四塩化炭素（500mL）溶液に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（6.91g）とＮ−ブロモサクシンイミド（302mg）を加え、アルゴン雰囲気下、６時間還流した。室温に冷却後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：5）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（9.30g）を得た。
TLC : Rf 0.59 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)；
NMR (CDCl3) : δ 7.89-7.82 (m, 1H), 7.63-7.26 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (s, 2H)。
実施例４
メチル ４’−ホルミルビフェニル−２−カルボキシレート
エタノール（50mL）にナトリウム（85mg）を少量ずつ加え溶液とし、２−ニトロプロパン（3.56g）を加えた。ここに、実施例３で製造した化合物（8.40g）のエタノール（10mL）溶液を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：5）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（5.02g）を得た。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 10.07 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.63-7.34 (m, 5H), 3.66 (s, 3H)。
実施例５
メチル ４’−［（ベンジルアミノ）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート
実施例４で製造した化合物（120mg）のメタノール（3mL）溶液に０℃でベンジルアミン（128mg）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合液に水素化ホウ素シアノナトリウム（62mg）を加え、酢酸をpHが5.5付近になるまで滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（94mg）を得た。
TLC : Rf 0.51 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 7.85-7.79 (m, 1H), 7.58-7.22 (m, 12H), 3.87 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。
実施例６
メチル ４’−｛［ベンジル（ペンタノイル）アミノ］メチル｝ビフェニル−２−カルボキシレート
実施例５で製造した化合物（85mg）のピリジン（2mL）溶液にペンタノイル クロライド（62μL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（101mg）を得た。
TLC : Rf 0.55 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)；
NMR (CDCl3) : δ 7.89-7.80 (m, 1H), 7.60-7.16 (m, 12H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.68 and 3.66 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 3H)。
実施例７
４’−｛［ベンジル（ペンタノイル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2005102388
実施例６で製造した化合物（45mg）のジオキサン（2mL）とメタノール（1mL）の混合溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（0.3mL）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（37mg）を得た。
TLC : Rf 0.59 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 7.98-7.91 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.47-7.14 (m, 11H), 4.62 (s, 2H), 4.48 and 4.49 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例８
メチル ４’−（アニリノメチル）ビフェニル−２−カルボキシレート
実施例４で製造した化合物（120mg）のメタノール（3mL）溶液にフェニルアミン（56mg）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合液に水素化ホウ素ナトリウム（37mg）を加え、1.5時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝1：2）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（124mg）を得た。
TLC : Rf 0.42 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)；
NMR (CDCl3) : δ 7.86-7.80 (m, 1H), 7.58-7.14 (m, 9H), 6.78-6.64 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.20-4.00 (br, 1H), 3.65 (s, 3H)。
実施例９
４’−｛［ペンタノイル（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2005102388
実施例８で製造した化合物を用いて、実施例６→実施例７と同様の反応に付すことにより、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.59 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
NMR (CDCl3) : δ 7.92 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.46-7.16 (m, 9H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１０
メチル ４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２−カルボキシレート
実施例４で製造した化合物（400mg）のメタノール（10mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（111mg）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（400mg）を得た。
TLC : Rf 0.33 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
NMR (CDCl3) : δ 7.86-7.80 (m, 1H), 7.60-7.26 (m, 7H), 4.75 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。
実施例１１
メチル ４’−（アジドメチル）ビフェニル−２−カルボキシレート
実施例１０で製造した化合物（345mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15mL）溶液にアジ化ナトリウム（650mg）、トリフェニルホスフィン（935mg）および四臭化炭素（1.18g）を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：6）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（380mg）を得た。
TLC : Rf 0.53 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)；
NMR (CDCl3) : δ 7.86 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 7H), 4.40 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。
実施例１２
メチル ４’−（アミノメチル）ビフェニル−２−カルボキシレート 塩酸塩
実施例１１で製造した化合物（370mg）のメタノール（6mL）溶液に１０％パラジウム−炭素（180mg）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合液をアルゴン置換し、セライト（商品名）を通してろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（10mL）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液（1mL）を加えて攪拌し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物（380mg）を得た。
NMR (CDCl3) : δ 8.40-8.10 (brs, 3H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.55-7.31 (m, 6H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.61 (s, 3H)。
実施例１３
４’−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸
Figure 2005102388
実施例５で製造した化合物の代わりに実施例１２で製造した化合物を用いて、ペンタノイル クロライドの代わりにフェニルアセチル クロライドを用いて、実施例６→実施例７と同様の反応に付し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.67 (クロロホルム：メタノール＝8：2)；
NMR (CDCl3) : δ 7.94 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.14 (m, 12H), 5.91-5.80 (br, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H)。
［生物学的実施例］
本発明化合物が、ＢＬＴ２結合活性を有すること、ならびにケラチノサイトにおけるＢＬＴ２の発現およびその機能は、以下の実験によって証明された。
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
生物学的実施例１：細胞内Ｃａ ２＋ の濃度変化をモニターすることによるＢＬＴ２拮抗作用の評価
ヒトＢＬＴ２遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞（J.Exp.Med. Volume 192, Number 3 2000, 421-参照。）を用いて該受容体アンタゴニストの活性評価を行なった。ＢＬＴ２発現細胞は、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン／ストレプトマイシン、ブラスチサイジン（５μｇ／ｍｌ）含有Ｈａｍ’ｓＦ１２培地（GIBCO BRL社製、No.11765-047）を用いて培養した。まず、Ｆｕｒａ２−ＡＭ（Dojindo社製、No.348-05831）を細胞内へ取り込ませるため、細胞を５μＭ Ｆｕｒａ２−ＡＭ溶液（１０％ＦＢＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭプロベネシド（Sigma社製、No.P-8761）含有Ｈａｍ’ｓＦ１２培地）で、３７℃、６０分間インキュベーションした。次に２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ プロベネシドを含むＨａｎｋｓ液で１回洗浄し、アッセイまで同Ｈａｎｋｓ液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（浜松ホトニクス社製、FDSS-2000）にプレートをセットし、３０秒間無刺激で測定し、本発明化合物の溶液を添加した。その３分後にＬＴＢ４（終濃度：３μＭ）を添加して、添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度を３秒間隔で測定した（励起波長３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ、蛍光波長５００ｎｍ）。本発明化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、終濃度が１ｎＭ〜１０μＭになるように添加した。ＢＬＴ２拮抗活性は、本発明化合物を含まないＤＭＳＯを添加したウェルでのＬＴＢ４（終濃度：３μＭ）によるピーク値をコントロール値（Ａ）とし、化合物で処理した細胞でのＬＴＢ４添加前の値から添加後の値の差（Ｂ）とを比較し、抑制率（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００を算出した。
ＩＣ５０値は、抑制率５０％を示す本発明化合物の濃度として算出した。
なお、同様にしてＢＬＴ１に対する拮抗活性を測定した。
例えば、実施例１（３２）で製造した化合物のＢＬＴ２に対するＩＣ５０値は1.8μＭであり、ＢＬＴ１に対しては拮抗活性を示さなかった。
生物学的実施例２：細胞内Ｃａ ２＋ の濃度変化をモニターすることによるＢＬＴ２作動活性の評価
本発明化合物（終濃度：１ｎＭ〜１０μＭ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液）をＢＬＴ２過剰発現細胞に添加し、その３分後にＬＴＢ４（終濃度：３μＭ）を添加して、ＬＴＢ４添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を３秒間隔で測定した（励起波長３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ、蛍光波長５００ｎｍ）。
化合物のＢＬＴ２に対する作動活性は、評価化合物の代わりにＤＭＳＯを添加したウエルでのＬＴＢ４刺激でのピーク値をコントロール値（Ｃ）とし、評価化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値（Ｄ）とを比較し、以下の数式を用いて、細胞内Ca2+濃度上昇率（％）＝（Ｄ／Ｃ）×１００を算出した。化合物の各濃度での上昇率を求めＥＣ５０値を算出した。
なお、同様にしてＢＬＴ１に対する作動活性を測定した。
例えば、実施例１３で製造した化合物のＢＬＴ２に対するＥＣ５０値は0.045μMであり、ＢＬＴ１に対しては作動活性を示さなかった。
生物学的実施例３：マウスＢＬＴ２のＣＨＯ細胞への発現
ｍＢＬＴ２のＯＲＦは、ＢａｍＨＩの制限酵素部位を有するセンスプライマー（sense primer ; 5'-CGGGATCCCGCATGTCTGTCTGCTACCGTC-3' （配列番号１））およびＥｃｏＲＩの制限酵素部位を有するアンチセンスプライマー（antisense primer ; 5'-CGGAATTCTACCATTCTTGACTGTCTT-3' （配列番号２））を用いてＰＣＲで増幅した。ＰＣＲ産物はＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで切断し、発現プラスミド（pcDNA3 [Invitrogen]）に組み込んだ。インサートの配列は、ＤＮＡシークエンスにより確認した。抗生物質（ストレプトマイシン（100μg/mL）、ペニシリン（100μg/mL））を含む１０％ウシ胎児血清含有Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地を用いて細胞培養用プレート（6cm）に培養したＣＨＯ細胞に、リポフェクタミンプラス（Life technologies）を用いてプラスミドＤＮＡ（3μg）をトランスフェクトし、抗生物質（G418 [wako]、1mg/mL）の存在下２週間培養することによって耐性株を得た。得られた１９個の耐性株を限界希釈法により培養することで安定発現細胞株を得た。
生物学的実施例４：ノーザンブロッティング
マウス各組織でのＢＬＴ２ｍＲＮＡの発現パターンを得るために、ノーザンブロッティングを行った。まず、マウス（C57Bl/6J Jcl [日本クレア]）組織のトータルＲＮＡを、ＲＮＡ抽出用試薬（Isogen [Wako]）を用いて抽出した。尚、マウス腹腔マクロファージは、マウス腹腔にチオグリコレート（4.05w/v%、2mL）を注入し、４日後に回収することで得た。また、マウス好中球は、マウス腹腔にカゼイン（2.0w/v%、2mL）を注入し、７時間後に回収することで得た。ポリ（Ａ）＋ＲＮＡは、ｍＲＮＡ抽出用キット（μＭＡＣＳ mRNA isolation kit [Miltenyi Biotec]）を用いてトータルＲＮＡ（200μg）から単離した。
マウス組織ｍＲＮＡ（5μg）およびマクロファージ、好中球のトータルＲＮＡ（10μg）は変性後、0.7％ホルムアルデヒド−アガロースゲルにて電気泳動し、ナイロンメンブレンフィルター（Hybond N+ [Amersham Biosciences]）に転写した。メンブレンを、ハイブリダイゼーションバッファー（Rapid Hyb hybridization solution [Amersham Biosciences]）中、[32P] dCTPラベルしたｍＢＬＴ２もしくはグリセルアルデハイド−３−フォスフェート デヒドロゲナーゼ（glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase ; G3PDH）のＯＲＦと、６５℃で２時間ハイブリダイズさせ、その後2×SSC、0.1%SDSを用いて洗浄した。さらに0.2×SSC、0.1%SDSを用いて２０分間（６５℃）、および、0.1×SSC、0.1%SDSを用いて１時間（６８℃）洗浄した。オートラジオグラフィーは、７日間露光することにより行った。
＜結果＞
ノーザンブロッティングによる解析を行った結果、ｍＢＬＴ２のｍＲＮＡは、小腸および皮膚に発現していることがわかった。主な転写産物は、1.5ｋｂおよび6.7ｋｂであった。結果を図１に示す。
生物学的実施例５：定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ
マウス各組織でのＢＬＴ２ｍＲＮＡの発現量を定量するために、定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲを行った。まずマウス組織ｍＲＮＡ（50ng）およびマクロファージ、好中球のトータルＲＮＡ（50ng）から、ｃＤＮＡを合成（Superscript II [Invitrogen]）し、蒸留水で１００倍に希釈した。次に、希釈済みｃＤＮＡ（5μL）、1× FastStart DNA Master SYBR Green I（Roche ; Molecular Biochemicals）、ＭｇＣｌ２（終濃度4mM）およびプライマー（0.5μM）をそれぞれ充填した２０μＬのマイクロキャピラリーをＰＣＲ反応液とし、ＰＣＲ（ライトサイクラーシステム [Roche Molecular Biochemicals]）を行った。尚、スタンダードとしては、pCXN2-mBLT2およびpcDNA3.1（mG3PDH cDNA含）を用い、プライマーとしては、以下のものを用いた；mBLT2 820+, 5'-ACAGCCTTGGCTTTCTTCAG-3' （配列番号３）; mBLT2 1013-, 5'-TGCCCCATTACTTTCAGCTT-3' （配列番号４）; GAPDH-1013+, GTGGACCTCATGGCCTACAT-5' （配列番号５）; GAPDH-1226-, 5'-GGGTGCAGCGAACTTTATTG-3' （配列番号６）。ＰＣＲ終了後、ライトサイクラー付属の解析ソフトを用いて、SYBR Green Iのシグナルとサイクル数とを指標に、ＢＬＴ２ｍＲＮＡおよびＧ３ＰＤＨｍＲＮＡの量を算出した。
＜結果＞
ＢＬＴ２ｍＲＮＡの量をＧ３ＰＤＨｍＲＮＡの量で補正した結果、ＢＬＴ２ｍＲＮＡは小腸に極めて多く発現しており、続いて皮膚に多く発現していることがわかった。また大腸や脾臓での発現量は低いものであった。結果を図２に示す。
生物学的実施例６：Ｉｎ Ｓｉｔｕハイブリダイゼーション
マウス（C57Bl/6J Jcl [日本クレア]）皮膚サンプルのパラフィン切片を、１０％ホルマリン含有ＰＢＳで固定し、ＢＬＴ２ｍＲＮＡの発現をnon-radioactive in situハイブリダイゼーション法にて観察した。まず、パラフィン包埋したマウス組織を４μｍ厚に切断し、シランコートガラスにマウント後、脱パラフィン処理を行った。その後、プロテイナーゼＫ（5μg/mL in PBS）で処理（室温、１０分間）し、グリシン（2mg/mL in PBS）で処理（室温、１５分間）することによりサンプルを作製した。サンプルは、無水酢酸（1mL in 400mL of 0.1M triethanolamine、pH8.0）中、室温で１５分間処理することによりアセチル化し、ＰＢＳで洗浄後、５０％ホルムアミド含有２×ＳＳＣに浸し、ハイブリダイゼーションに付した。ｍＢＬＴ２のＯＲＦフラグメント（７４１−９４１）を、ＨｉｎｄIIIの制限酵素部位を含むupstream primerおよびＥｃｏＲＩの制限酵素部位を含むdownstream primer とを用いてＰＣＲで増幅し、ディレクショナルクローニング法にてベクター（pSPT18）に組み込んだ。これをＨｉｎｄIIIで切断し、アンチセンスプローブを作製し、ＥｃｏＲＩで切断し、センスプローブを作製した。これらのプローブは、ＤＩＧ ＲＮＡラベリングキット(Roche Molecular Biochemicals)を用いてジゴキシゲニン−１１−ＵＴＰラベルした。ハイブリダイゼーションは、加湿下、４２℃で１６時間行った。サンプルは、５０％ホルムアミド含有２×ＳＳＣを用いて、４２℃で３回、２０分間洗浄した。ハイブリダイズしなかったプローブは、酵素（RNaseA（20μg/mL） in NaCl（500mM）、EDTA（1mM）、Tris-HCl（10mM、pH8.0））を用いて３０分間、３７℃で処理することにより切断した。さらにサンプルを、0.1×ＳＳＣを用いて、４２℃で３回、２０分間洗浄した後、ジゴキシゲニンラベルしたプローブを、DIG nucleic acid検出キット（Roche Mollecular Biochemical）を用いてキット添付のマニュアルに従って可視化した。また、メチルグリーンによる対比染色も施した。
＜結果＞
Ｉｎ Ｓｉｔｕハイブリダイゼーションの結果を図３に示す。Ａ、Ｃ、Ｅは、ｍＢＬＴ２のアンチセンスプローブを用いてハイブリダイゼーションを行った結果を表わし、Ｂ、Ｄ、Ｆはセンスコントロールプローブとハイブリダイゼーションを行った結果を表わす。（倍率：Ａ、Ｂ＝１４０倍；Ｃ、Ｄ＝２４０倍；Ｅ、Ｆ＝４３０倍）
ｍＢＬＴ２は、表皮の毛包ケラチノサイトや濾胞ケラチノサイトに発現していることがわかった。
生物学的実施例７：細胞内Ｃａ ２＋ 濃度の測定
生物学的実施例３で調製したｍＢＬＴ２発現ＣＨＯ細胞を、蛍光色素（Fura-2 AM [Dojin]、3μM）含有改変Hepes-Tyrode's BSA Buffer（Hepes-NaOH（25mM、pH7.4）、NaCl（140mM）、KCl（2.7mM）、CaCl2（1.0mM）、NaHCO3（12mM）、D-Glucose（5.6mM）、NaH2PO4（0.37mM）、MgCl2（0.49mM）、cremophour（0.01%）、fatty acid-free BSA（fraction V、0.1w/v%））中、３７℃で２時間培養し、蛍光色素を取り込ませた。細胞を二回洗浄し、Hepes-Tyrode's BSA Bufferに再懸濁（106cells/mL）した。細胞懸濁液（0.5mL）を、蛍光強度計（CAF-100 system [Jasco]）にアプライし、リガンドを含むジメチルスルホキシド（DMSO）溶液（5μL）を添加し、細胞内カルシウム濃度をモニタリング（励起波長３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ、蛍光波長５１０ｎｍ）した。
＜結果＞
リガンドとして、実施例９で製造した化合物（以下、化合物Ａと略記する。）を用いた場合の、細胞内カルシウム濃度の上昇を示すグラフを図４に示す。化合物Ａ（▲）は、ＬＴＢ４（◆）に比べて、低いＥＣ５０値（化合物Ａ：２１ｎＭ；ＬＴＢ４：１２１ｎＭ）を示した。尚、ｍＢＬＴ１を発現させたＣＨＯ細胞（▽）やｍｏｃｋ（□）に化合物Ａを加えても細胞内カルシウム濃度の上昇は観察されなかった。
生物学的実施例８：マウスケラチノサイトの単離と培養
４週齢マウス（C57Bl/6J Jcl [日本クレア]）の皮膚切片を、ディスパーゼ溶液（250PU/mL dispase in PBS）中、４℃で一晩処理した。表皮を真皮より剥離し、0.05％trypsin-EDTAを用いて５分間、分離させた。トリプシンは、１０％ＭＥＭ培地（Sigma）を用いて不活化した。遠心分離し、細胞をＥＧＦ（10ng/mL）およびコレラ毒素（10pM）含有Defined keratinocyte−ＳＦＭ培地に懸濁した。
生物学的実施例９：ＥＲＫリン酸化（１）
生物学的実施例３で調製したｍＢＬＴ２発現ＣＨＯ細胞を、１２ウェル培養用プレートに2.0×１０５cells/wellの細胞密度で培養した。２日後、0.1％ＢＳＡ含有Ｆ−１２培地に置換し、１２時間無血清培養を行った。細胞を0.1％ＢＳＡ含有Ｆ−１２培地中で１０分間プレインキュベーションし、種々の濃度のリガンドに５分間曝露した。
培地を除去し、細胞をライシスバッファー（Tris-HCl（20mM）、β-glycerophosphate（50mM）、EGTA（5mM）、Na3VO3（1mM）、DTT（2mM）、PMSF（1μM）、NP-40（1%）、250μL）で可溶化し、−８０℃で凍結した。融解後、２７ゲージ針を１０回通過させることにより分散させた。細胞溶解液は、１００℃で１０分間熱変性させ、１２％アクリルアミドＳＤＳ−ＰＡＧＥを行ったあと、セミドライトランスファーセル（SEMI-DRY TRANSFER CELL [Bio-Rad]）を用いてニトロセルロースメンブレン（Hybond ECL）に転写した。メンブレンは、ブロッキング液（Tween 20（0.1v/v%）およびskim milk（0.1w/v% for ERK ; 5w/v% for phospho-ERK）を含有するTris-buffered saline）を用い、４℃で一晩ブロッキングを行った。次に、メンブレンを、１０００倍希釈した一次抗体（抗phospho-ERK抗体（phospho-p44/p42 MAPK(Thr202/tyr204)抗体 [Cell Signaling TECHNOLOGY]）、抗ERK抗体（p44/p42 MAP Kinase Antibody [Cell Signaling TECHNOLOGY]））を含有するブロッキングバッファー中、２時間インキュベーションし、さらに２０００倍希釈したＨＲＰ標識二次抗体と反応させた後、ＥＣＬシステム（Amersham）を用いて検出を行った。
＜結果＞
ｍＢＬＴ２発現ＣＨＯ細胞およびｍＢＬＴ１発現ＣＨＯ細胞を用いて、ＬＴＢ４または化合物Ａで刺激した際のＥＲＫリン酸化のデータを図５に示す（図５上段：ｍＢＬＴ２発現ＣＨＯ細胞；下段；ｍＢＬＴ１発現ＣＨＯ細胞）。ＬＴＢ４および化合物Ａは、ＢＬＴ１発現ＣＨＯ細胞、ＢＬＴ２発現ＣＨＯ細胞ともにＥＲＫのリン酸化を誘導した。また、化合物ＡはＢＬＴ１発現ＣＨＯ細胞ではＥＲＫのリン酸化を誘導しなかった。
生物学的実施例１０：免疫細胞化学染色
生物学的実施例８で調製した細胞をチャンバースライドに培養し、固定液（メタノール：アセトン＝１：１）で固定した。ＰＢＳで洗浄し、１０％ヤギ血清および３％ＢＳＡを含有するＰＢＳでブロッキングを行った。その後、マウスケラチン５（mouse keratin 5 [Covance Research Products]）に対する抗体（1μg/mL）およびそれに対する蛍光標識二次抗体（Alexa Fluor R546 anti-rabbit IgG [Molecular probes]、10μg/mL）を用いて標本を染色し、蛍光顕微鏡を用いて観察を行った。
＜結果＞
マウスから調製した細胞は、殆どがマウスケラチン５陽性であった。従って、これらの細胞は、ケラチノサイトであることがわかった。結果を図６に示す。
生物学的実施例１１：ＥＲＫリン酸化（２）
また、生物学的実施例８で調製した初代培養ケラチノサイトを、１２ウェル培養用プレートに4.0×１０５cells/wellの細胞密度で培養した。培養１日後、Defined keratinocyte ＳＦＭ培地（GibcoBRL）に置換し、１２時間無血清培養を行った。細胞を0.1％ＢＳＡ含有Defined keratinocyte SFM培地中で１０分間プレインキュベーションし、生物学的実施例９と同様に刺激を行い、ＥＲＫのリン酸化を観察した。
＜結果＞
マウス初代培養ケラチノサイトを用いて、ＬＴＢ４または化合物Ａで刺激した際のＥＲＫリン酸化のデータを図７に示す。ＬＴＢ４および化合物Ａは、ともにマウス初代培養ケラチノサイトのＥＲＫリン酸化を誘導した。
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例１：
４’−｛［ペンタノイル（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０．０ｇ）および微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２：
４’−｛［ペンタノイル（フェニル）アミノ］メチル｝−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２００ｇ）、マンニトール（２ｋｇ）および蒸留水（５０Ｌ）を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
ＢＬＴ２はケラチノサイトに高発現しているため、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは皮膚疾患の予防および／または治療のための医薬としても有用である。また、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、ＢＬＴ２に結合活性を有し、ＢＬＴ２介在性疾患、例えば、皮膚疾患、腸疾患、ＨＩＶ感染、後天性免疫不全症候群、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変または癌等の予防および／または治療のための医薬としても有用である。

Claims (19)

  1. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる皮膚疾患の予防および／または治療剤。
  2. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、ＢＬＴ２アゴニスト作用を有する化合物である請求の範囲１記載の剤。
  3. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、ＢＬＴ２アンタゴニスト作用を有する化合物である請求の範囲１記載の剤。
  4. 皮膚疾患が、乾癬、皮膚炎、皮膚癌、角化症、色素沈着症または脱毛症である請求の範囲１記載の剤。
  5. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、一般式（Ｉ）
    Figure 2005102388
     （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよい環状基を、Ｘは酸性基を、Ｙは結合手または主鎖の原子数１−３個のスペーサーを、Ｅは置換基を有していてもよいアミノ基を表わす。）で示される化合物である請求の範囲１記載の剤。
  6. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物が、一般式（Ｉ−１）
    Figure 2005102388
     （式中、環Ａ１および環Ｂ１はそれぞれ独立してさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）で示される請求の範囲５記載の剤。
  7. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと免疫抑制薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬および副腎皮質ステロイドから選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
  8. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005102388
     （式中、すべての記号は請求の範囲５と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなるＢＬＴ２結合剤。
  9. ＢＬＴ２結合剤が、ＢＬＴ２アゴニスト作用剤である請求の範囲８記載の剤。
  10. ＢＬＴ２結合剤が、ＢＬＴ２アンタゴニスト作用剤である請求の範囲８記載の剤。
  11. ＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲８記載の剤。
  12. ＢＬＴ２介在性疾患が、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、動脈硬化、肝炎、肝硬変または癌である請求の範囲１１記載の剤。
  13. ＢＬＴ２介在性疾患が、腸疾患またはヒト免疫不全ウイルス感染である請求の範囲１１記載の剤。
  14. 請求の範囲８記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、副腎皮質ステロイド、免疫抑制薬、消炎酵素薬、軟骨保護薬、Ｔ細胞阻害薬、ＴＮＦ−α阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ＩＬ−６阻害薬、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害薬、ＥＤＧ−１作動薬、ＥＤＧ−６作動薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬およびケモカイン受容体拮抗薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
  15. 一般式（Ｉ−１）
    Figure 2005102388
     （式中、すべての記号は請求の範囲６と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  16. ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における皮膚疾患の予防および／または治療方法。
  17. 皮膚疾患の予防および／または治療剤を製造するための、ＢＬＴ２結合活性を有する化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
  18. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005102388
     （式中、すべての記号は請求の範囲５と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療方法。
  19. ＢＬＴ２介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）
    Figure 2005102388
     （式中、すべての記号は請求の範囲５と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
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