CN101137650A - 作为因子xi和ix的抑制剂治疗血栓的2-[异喹啉-s-羰基]氨基]-丙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(X)的芳基和杂芳基化合物。本发明的化合物可以用作IX因子和/或X1因子的拮抗剂或部分拮抗剂，因此可以用于抑制凝血的内源性途径。式(X)中，R102选自－C(O)OH、－C(O)OCH3、－C(O)O－叔丁基、－C(O)NH－OCH2－苯基、C(O)NHOH和－C(O)NHSO2CH3，并且其中R101、R103、R104和Y按照说明书中的定义。

Description

作为因子XI和IX的抑制剂治疗血栓的2-[异喹啉-S-羰基]氨基]-丙酸衍生物
相关申请的陈述
本申请是于2004年8月6日提交的美国申请NO.10/913,168的部分连续申请，该美国申请按照美国法典35章节119依次要求下列美国临时专利申请的优先权：于2003年8月8日提交的题为“作为抗病毒剂的芳基和杂芳基化合物”的申请，序列号No.60/493,879；于2003年8月8日提交的题为“芳基和杂芳基化合物及调节红细胞产生的方法”的申请，序列号No.60/493,878；于2003年8月8日提交的题为“芳基和杂芳基化合物及调节凝固的方法”的申请，序列号No.60/493,903，其均全文引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及由于结合并抑制XI因子或XI和IX因子的功能而成为内源性凝结途径的拮抗剂的芳基和杂芳基化合物及组合物，以及这些化合物和组合物的使用方法。
发明背景
止血，是阻止损伤血管流血，需要血管、血小板和血浆因子的协同努力，以最终形成止血封闭物(hemostatic seal)或血凝块。在正常止血中，这些因子的集体活性通过调节机制平衡，以限制血小板和纤维蛋白在损伤区域的聚集。
血管损伤后，血管因子通过受伤血管的局部收缩和压迫降低血管的血流量。同时，血小板粘附至血管壁损伤部位并形成被称作止血栓的聚集物，该止血栓形成了止血封闭物的第一个关键要素。血小板还释放因子，在凝血反应中为酶/辅因子复合物的形成提供表面膜部位和组分。通过一系列相互作用和酶原活化的传播，一种血浆因子的活化形式催化下一种血浆因子的活化。这种凝血级联最终形成纤维蛋白凝块。纤维蛋白凝块，即从止血栓释放并锚定止血栓的不溶性纤维蛋白基质，是止血封闭物的第二个关键要素。
具体地，所讨论的凝血级联包括两种相互依赖的途径，内源性途径和外源性途径。两种途径最终催化X因子向Xa因子转化的蛋白水解活化。
血管或带负电荷表面的损伤通过内源性途径启动凝血。如在图1中看到的那样，内源性途径的主要组分包括VIII因子(非酶辅因子)和IX及XI因子(酶原丝氨酸蛋白酶)。内源性途径的启动导致XI因子活化为XIa因子。XIa因子，以及与外源性途径有关的VIIa因子/组织因子复合物的存在，催化IX因子活化为IXa因子。IXa因子的存在，与适当磷脂表面的VIII因子的活化形式结合，导致X酶复合体(10)的形成。X酶复合体催化Xa因子从酶原X因子转化生成。
血液接触受伤组织通过外源性途径启动凝血。如在图1中看到的那样，外源性途径的主要组分是VII因子(酶原丝氨酸蛋白酶)和组织因子(膜结合蛋白)。组织因子起到VII因子必需的非酶辅因子的作用。外源性途径的启动被认为是由痕量级的活化型VII因子(VIIa因子)活化VII因子而导致的自动催化事件，这两种因子均与血管损伤部位的膜表面新近暴露的组织因子结合(20)。VIIa因子/组织因子复合体直接催化X因子形成Xa因子。
一旦初始的内源性或外源性级联反应导致了X因子的活化，Xa因子就催化凝血级联的倒数第二个步骤，即丝氨酸蛋白凝血酶的形成。如在图2中看到的那样，当包括Xa因子、非酶辅因子Va和底物凝血酶原的凝血酶原酶复合物装配在适当的磷脂表面(30)上时，发生凝血酶的形成。
一旦形成，凝血酶就作为反馈回路的一部分起作用，控制V和VIII因子的活化。此外，凝血酶还催化VIII因子的活化及纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。最后，VIIIa因子与纤维蛋白相互作用，以催化血栓或交联纤维蛋白凝块的形成。
在正常止血中，血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)的过程是微妙平衡的。血块形成和溶解的过程之间轻微的不平衡可以导致出血过量或血栓。许多重大的疾病状态都与止血异常有关。就冠状动脉血管而言，由已形成的粥样硬化斑块的破裂导致的异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定性心绞痛的主要原因。此外，用溶栓疗法或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)治疗冠状动脉血栓闭塞通常伴随着病变血管的急性血栓再闭合，这需要立即解决。就静脉血管而言，下肢或腹部区域经历过大手术的患者遭受静脉血管血栓形成的比例很高，这可以导致病变肢体的血流量减少并且是肺栓塞的诱因。弥散性血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒感染和癌症过程中发生在两种血管系统内，其特征在于凝血因子的快速消耗和系统性凝血，系统性凝血导致在整个血管系统中发生致命血栓的形成，从而导致广泛的器官衰竭。
动脉血管中的致病性血栓是现代医学关注的主要临床问题。它是西方世界死亡诱因之一的急性心肌梗塞的最主要原因。复发性动脉血栓也仍然是分别用溶栓剂或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)使闭塞冠状血管用酶法或机械再通后失败的主要原因之一[Ross，A.M.，Thrombosis in Cardiovascular Disorder，p.327，W.B.Saunders Co.(Fuster，V.and Verstraete，M.edit.1991)；Califf，R.M.and Willerson，J.T.，Id.atp389]。与静脉血管的血栓事件相反，动脉血栓是凝血级联导致的纤维蛋白形成和细胞组分，尤其是形成大量动脉血栓的血小板之间复杂的相互作用的结果。肝素，临床最广泛使用的静脉给药的抗凝血剂，没有显示出在治疗或预防急性动脉血栓或血栓再形成中的普遍有效性[Prins，M.H.and Hirsh，J.，J.Am.Coll.Cardiol.，67：3A(1991)]。
除了通常发生在PTCA后的不可预知的复发性血栓再闭塞外，该程序后1-6个月，30-40％的患者发生再通血管的深度再狭窄[Califf，R.M.et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，17：2B(1991)]。这些患者需要用重复的PTCA或冠状动脉旁路术进一步治疗，以解除新形成的狭窄。机械性损伤血管的再狭窄不是血栓形成的过程，而是周围平滑肌细胞过度增殖反应的结果，该增殖反应随着时间的推移导致病变血管的血管腔直径由于增加的肌肉块而减小。至于动脉血栓，目前没有有效的药理疗法用于预防机械性再通后的血管再狭窄。
为了治疗血栓性病症已形成了许多策略。许多抗血栓性疗法都以干扰止血系统为基础。由于止血系统不再充分响应潜在的损伤，因而这类方法具有固有的出血风险。因此，抗血栓的利益通常与抗止血的风险相关。为了试图提高利益-风险比，正在持续开发抗血栓剂。不同的抗血栓策略包括给药凝血酶形成的通用抑制剂，例如肝素或维生素K拮抗剂；给药特异性凝血酶抑制剂；给药特异性Xa因子抑制剂；以及给药血小板活化和粘附抑制剂。
在抗血栓利益相对抗止血风险比方面，对现有抗血栓策略进行的评价显示，干扰止血系统的一个特定步骤而不是更普遍的阶段的策略，其利益风险比趋向于更好[L A.Harker，Biomedical Progress vol8，1995，17-26]。例如，Xa因子的特异性抑制剂的开发是对普遍和特异性凝血酶抑制剂的改良。但是，这种方法阻断了凝血酶产生的共有(内源性和外源性)途径(见图1)，从而阻断了凝血酶依赖性的血小板活化。因此，对于选择性单一抑制一种止血途径，同时保留另一种途径不受影响的更具特异性的抗血栓剂，存在着需求。
发明概述
本发明提供式(I或X)的化合物、药物组合物和治疗心血管疾病的方法。本发明的实施方案提供下文所绘的式(I或X)的化合物。本发明的实施方案还提供制备式(I或X)的化合物及包括式(I或X)的化合物的药物组合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供使用式(I或X)的化合物及包括式(I或X)的化合物的药物组合物在人类或动物的病症中的应用。。
通过抑制XI因子和/或IX因子和XI因子的生理活性，式(I或X)的化合物可以用作内源性凝血途径的调节剂。式(I或X)的化合物可以用于多种应用，包括处理、治疗、控制和/或作为部分由利用XI/IX因子的内源性凝血途径导致的人类疾病的助剂。这些疾病或疾病状态包括心肺旁路、中风、心肌梗塞、与手术程序或长期限行有关的深静脉血栓、急慢性炎症和血液透析相关凝血。
附图简述
本发明将参考附图进行描述，其中：
图1描述了内源性和外源性凝血级联，从受伤时间到X因子活化包括的步骤。
图2描述了初始的内源性和外源性凝血级联后，从Xa的形成开始到最后形成血栓的步骤。
发明详述
正常止血与两种凝血途径有关：内源性和外源性。这两种凝血途径在Xa因子形成处会合(图1和2)。但是，这两种凝血途径是相互依赖的，因为完全消除内源性途径可以导致出血不受控制。例如，B型血友病完全缺乏IX因子或IX因子的功能，并具有特征为严重出血性病症的表型。因此，，直接VIIa因子/组织因子直接活化的X因子，其绕开了对VIII因子和IX因子的需要，但不足以正常止血。相反地，VIIIa/IXa因子磷脂X因子活化剂(X酶复合体)(20)的形成是正常止血所必需的。
用XI因子拮抗剂或XI/IX双因子拮抗剂对内源性凝血途径的选择性抑制可以提供抑制与一些手术、中风、心肌梗塞和血液透析相关的凝血级联、同时保留与外部损伤，例如创伤或未破口脓肿相关的凝血途径的方法。XI和IX因子主要与内源性凝血途径有关。对XI因子具有活性或对XI/IX因子具有双重活性的拮抗剂通过抑制血管内血栓形成，可以在内源性凝血途径相关的疾病方面具有治疗利益。此外，XI因子的拮抗剂或XI/IX因子的双重拮抗剂通过削弱与愈合伤口相关的血管外止血而没有有害的或不可控制的出血的副作用。
IX因子的一些点突变部分抑制其功能，并导致表现为非致命性出血性病症的轻度或中度表型[Bowen，D.J.，J.Clin.Pathol：Mol.Pathol.55：1-18(2002)]。这些点突变导致IX因子表现得似乎其受部分拮抗剂的支配。在部位拮抗剂，甚至饱和水平的部分拮抗剂的存在下，IX因子应当保持一些活性。作为IX因子点突变的结果，其活性连同内源性途径相关凝血一起降低，但一些残余活性仍然保持，这使外源性途径保持了完整。此外，对抗XI因子的γ-羧基谷氨酸域的抗体在血栓动物模型中显示出有效性，而出血时间没有增加。[Refino，CJ.，etαl.TlirombHaemost82(3)1188-1195(1999)]。
本发明提供了式(I或X)的化合物、药物组合物和抑制XI因子和/或IX因子和XI因子凝血活性的方法。用选择性抑制X因子活化的内源性途径的药剂抑制止血可以使外源性途径保持完整，并使少量但却是止血重要量的Xa因子和凝血酶的形成。
本发明的实施方案提供下文所绘的式(I或X)的化合物。本发明的实施方案还提供制备式(I或X)的化合物及包括式(I或X)的化合物的药物组合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I或X)的化合物及包括式(I或X)的化合物的药物组合物在治疗人类或动物的病症中的应用。通过抑制XI因子和/或IX因子和XI因子的生物活性，式(I或X)的化合物可以用作内源性凝血途径的调节剂。式(I或X)的化合物可以用于多种应用，包括处理、治疗、控制和/或作为部分由利用XI/IX因子的内源性凝血途径导致的人类疾病的助剂。这些疾病或疾病状态包括心肺旁落、中风、心肌梗塞、与手术程序或长期限行有关的深静脉血栓、急慢性炎症和血液透析相关凝血。
第一方面，本发明提供了包括式(I或X)的至少一个部分的化合物。
一方面，本发明提供了式I所代表的化合物：
Ar2-K
(I)
其中，
Ar2包括任选取代1-7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基。在一个实施方案中，Ar2包括任选取代1-7次的芳基、杂芳基或稠合芳基杂环基。在另一个实施方案中，Ar2包括任选取代1-7次的苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、异喹啉基、嘧啶基、四氢异喹啉基、quinoxazoyl或喹唑啉基。在另一个实施方案中，Ar2包括具有1-5个取代基的取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基、2-喹唑啉基或3-四氢异喹啉基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟代烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-亚芳基-芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-烷基；
q)-亚芳基-烷基；
r)-亚芳基-芳基；
s)-亚芳基-杂芳基；
t)-杂亚芳基-芳基；
u)-杂亚芳基-杂芳基；
v)-杂亚芳基-杂环基；
w)-亚芳基-杂环基；
x)-亚芳基-亚芳基-烷基；
y)-T1-烷基；
z)-T1-芳基；
aa)-T1-亚烷基-芳基；
bb)-T1-亚烯基-芳基；
cc)-T1-亚烷基-杂芳基；
dd)-T1-亚烯基-杂芳基；
ee)-T1-环亚烷基-芳基；
ff)-T1-环亚烷基-杂芳基；
gg)-T1-亚杂环基-芳基；
hh)-T1-亚杂环基-杂芳基-；
ii)-T1-亚芳基-烷基；
jj)-T1-亚芳基-烯基；
kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；
mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；
nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；
pp)-亚芳基-T1-烷基；
qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；
rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；
ss)-T1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-T1-杂芳基；
uu)-亚烷基-T1-环烷基；
vv)-亚烷基-T1-杂环基；
ww)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；
xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
yy)-亚烷基-T1-烷基；
zz)-亚烷基-T1-R20；
aaa)-亚芳基-T1-R20；
bbb)-亚烷基-环烷基；
ccc)-T1-亚芳基-T2-亚烷基-芳基；
ddd)-T1-亚芳基-芳基；
eee)-T1-亚烷基-环烷基；
fff)-T1-环烷基；
ggg)-T1-杂环基-T2-芳基；
hhh)-T1-炔基；
iii)-T1-亚烷基-T2-烷基；或
jjj)-氢；
其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-C(O)-、-CON(R21)-、-N(R21)C(O)-、-N(R21)CON(R22)-、-N(R21)C(O)O-、-OC(O)N(R21)-、-N(R21)SO2-、-SO2N(R21)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R21)SO2N(R22)-、
或
Figure A20068000695800292
并且其中R20、R21、R22和R23独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-alkynene-杂环基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-芳基、-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基、或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；并且
其中T2包括直键、-CH2-、-O-、-N(R24)-、-C(O)-、-CON(R24)-、-N(R24)C(O)-、-N(R24)CON(R25)-、-N(R24)C(O)O-、-OC(O)N(R24)-、-N(R24)SO2-、-SO2N(R24)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R24)SO2N(R25)-，其中R24和R25独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、alkynene-杂环基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、和-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，Ar2包括具有1-5个取代基的取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，所述取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟代烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-亚芳基-烷基；
l)-T1-烷基；
m)-T1-亚烷基-芳基；
n)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
o)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
p)-亚芳基-T1-烷基；或
q)-氢；
其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-或-N(R21)C(O)-；其中R20和R21独立地包括：-氢、-烷基或-芳基。
K包括下式的基团：
Figure A20068000695800301
其中，
c等于0、1或2；其中0、1和2的值包括直键、任选被取代基取代1-4次的-CH2-和-CH2-CH2-，其中所述取代基或术语取代是指包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或-羟基的基团。在一个实施方案中，c等于0或1。在另一个实施方案中，c等于0。
G包括：-氢、-CO2R1、-CH2OR1、-C(O)-R1、-C(R1)＝N-O-R2、-C(O)N(R1)(R2)、-C(O)-NH-NH2、酸性电子等排体或酯电子等排体，其中R1和R2独立地包括：-氢、-烷基、烷氧基、烷基羟基、烷基-N，N′-二烷基-氨基、烷基-氨基-酰基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基，或者当R1和R2与G中的氮基键合时，R1和R2可以结合起来形成具有式-(CH2)m-Z2-(CH2)n的环，其中m和n独立地为1、2、3或4；Z2包括-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NH(SO2)-、-S(O2)N(H)-、-(O)CO-、-NHS(O2)NH-、-OC(O)-、-N(R24)-、-N(C(O)R24)-、-N(C(O)NHR12)-、-N(S(O2)NHR24)-、-N(SO2R24)-或-N(C(O)OR24)-；其中R24包括氢、芳基、烷基或亚烷基-芳基。在一个实施方案中，G包括：-氢、-CO2R1、-CH2OR1、-C(O)-R1、-C(R1)＝N-O-R2或酸性电子等排体；其中R1和R2独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。在另一个实施方案中，G包括：-氢或-CO2R1；其中R1包括：-氢、-烷基或-芳基。在另一个实施方案中，G包括：-氢或-CO2H。在另一个实施方案中，G包括：-CO2R1或酯电子等排体，其中R1包括-烷基、-亚烷基-芳基或-芳基。
R3包括：氢、-烷基、亚烷基-芳基、-芳基或-亚烷基-环烷基。在一个实施方案中，R3包括：氢。在另一个实施方案中，R3包括：-烷基、亚烷基-芳基或-亚烷基-环烷基。
R4包括：氢、-烷基、-亚烷基-环烷基或-亚烷基-杂环基、-亚烷基。
R5包括：氢、-烷基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-杂环基、-烷氧基、烷基羟基、烷基-N，N′-二烷基-氨基或-烷基-氨基-酰基。在一个实施方案中，R4包括：氢，并且R5包括：烷基、-烷氧基、烷基羟基或-亚烷基-环烷基。
J1、J2、J3、J4、J5独立地包括-C(R25)(R26)-或直键，其中R25和R26独立地包括氢、-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、烷氧基、烷基羟基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-亚烷基-芳基、-CO2H、-亚烷基-CO2H、-CO2-烷基或-亚烷基-CO2-烷基、-酸性电子等排体或-酯电子等排体，并且其中的环包括氮，J1-J5包含至少4个碳原子，J1-J5中至少有1个被-CO2H、-亚烷基-CO2H、-CO2-烷基或-亚烷基-CO2-烷基、-酸性电子等排体或-酯电子等排体取代。
Z1包括-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NH(SO2)-、-S(O2)N(H)-、-(O)CO-、-NHS(O2)NH-、-OC(O)-、-N(R6)-、-N(C(O)R6)-、-N(C(O)NHR6)-、-N(S(O2)NHR6)-、-N(SO2R6)-或-N(C(O)OR6)-；其中R6包括：-氢、烷基、芳基或亚烷基-芳基。在一个实施方案中，Z1包括-CH2-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O2)-、-N(R6)-或-N(C(O)OR6)-，其中R6包括烷基或亚烷基-芳基。
V包括：-(CH2)b-S-(CH2)a-、-(CH2)b-S-、-S-(CH2)a-、-(CH2)b-S(O2)-(CH2)a-、-(CH2)b-S(O2)-、-S(O2)-(CH2)a-、-(CH2)b-O-(CH2)a、-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a、-(CH2)b-O-、-(CH2)b-N(R7)、-(CH2)a-或直键；其中a等于0、1或2，b等于1或2，并且R7包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中0、1和2的值包括直键、任选被取代基取代1-4次的-CH2-和-CH2-CH2-，其中所述取代基或术语取代是指包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或-羟基的基团。在一个实施方案中，V包括：-(CH2)b-O-(CH2)a-、-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-、-(CH2)b-O-、-(CH2)b-N(R7)、-(CH2)a-或直键；其中a等于0、1或2，b等于1或2，并且R7包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中0、1和2的值包括直键、任选被取代基取代1-4次的-CH2-和-CH2-CH2-，其中所述取代基或术语取代是指包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或-羟基的基团。在另一个实施方案中，V包括：-(CH2)a-、-(CH2)b-O-(CH2)a-或直键，其中a等于1或2，并且b等于1。在另一个实施方案中，V包括：-(CH2)a-或直键，其中a等于1。
X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-、-N(R8)CO-、-N(R8)CON(R9)-、-OC(O)N(R8)-、-SO2N(R8)-或-N(R8)SO2N(R9)-；其中R8和R9独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-环亚烷基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚杂环基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-C(H)(R10)(R11)、-亚烷基-N-(R10)(R11)或-亚烷基-环烷基，
其中R10包括H、烷基、亚烷基-芳基、亚烷基-杂芳基、芳基、或杂芳基，并且R11包括H、-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-亚烷基-芳基、-C(O)-O-亚烷基-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-亚烷基-芳基、-C(O)-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-亚烷基-芳基、-S(O)2-NH-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-NH-芳基或-S(O)2-NH-杂芳基；
R10和R11可以结合起来形成与R10和R11所连氮或碳原子键合的具有式-(CH2)m-Z2-(CH2)n-的环，其中m和n独立地为1、2、3或4；Z2独立地包括-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NH(SO2)-、-S(O2)N(H)-、-(O)CO-、-NHS(O2)NH-、-OC(O)-、-N(R12)-、-N(C(O)R12)-、-N(C(O)NHR12)-、-N(S(O2)NHR12)-、-N(SO2R12)-或-N(C(O)OR12)-；或者
R10和R11可以与其所连氮或碳原子一起形成杂环基或杂芳基环。
R12包括氢、芳基、烷基、或亚烷基-芳基；
在一个实施方案中，X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-、-N(R8)CO-或-N(R8)CON(R9)-，其中R8和R9独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。在另一个实施方案中，X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-或-N(R8)CO-，其中R8包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。在另一个实施方案中，X包括-CON(R8)-，其中R8包括-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚烷基-环烷基。
Ar1包括任选取代1-7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基。在一个实施方案中，Ar1包括任选取代1-7次的单环或双环芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，Ar1包括任选取代1-7次的苯基、吡啶基、吲哚基、萘基、苯硫基、噻唑或苯并噻唑。在另一个实施方案中，Ar1包括具有1-5个取代基的苯基，其中的取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟代烷基；
h)-D1-R14；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-杂芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-D1-R14；
q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R14；
r)-亚烷基-亚芳基-芳基；
s)-亚烷基-杂亚芳基--芳基；
t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；
u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R14；
v)-亚烷基-亚芳基-烷基；
w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
x)y)-亚芳基-环烷基；
z)-杂亚芳基-烷基；
aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；
bb)-D1-烷基；
cc)-D1-芳基；
dd)-D1-杂芳基；
ee)-D1-亚芳基-D2-R14；
ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；
gg)-D1-亚烷基-杂芳基；
hh)-D1-亚烷基-芳基；
ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14；
kk)-D1-亚芳基-烷基；
ll)-D1-杂亚芳基-烷基；
mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；
nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
oo)-D1-亚芳基-亚芳基-芳基；
pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
uu)-亚芳基-D1-烷基；
vv)-亚芳基-D1-环烷基；
ww)-亚芳基-D1-杂环基；
xx)-亚烷基-D1-芳基；
γy)-亚烷基-D1-杂芳基；
zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14；
aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14；
bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；
ccc)-亚烷基-D1-环烷基；
ddd)-亚烷基-D1-杂环基；
eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；
fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；
ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
hh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
iii)-亚烷基-D1-烷基；
jjj)-亚烷基-D1-R14；
kkk)-亚芳基-D1-R14；
lll)-杂亚芳基-D1-R14；
mmm)-D1-炔基；
nnn)-D1-亚烷基-环烷基；
ooo)-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14；或
ppp)-氢；
其中D1包括-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)2-、-S(O)2-亚烷基、-O-、-N(R15)-、-C(O)-、-CON(R15)-、-N(R15)C(O)-、-N(R15)CON(R16)-、-N(R15)C(O)O-、-OC(O)N(R15)-、-N(R15)SO2-、-SO2N(R15)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R15)SO2N(R16)-、
Figure A20068000695800361
或
Figure A20068000695800362
并且其中R14、R15、R16和R17独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚烷基-杂亚芳基-烷基。
D2包括-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)2-、-S(O)2-亚烷基、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-CON(R18)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)CON(R19)-、-N(R18)C(O)O-、-OC(O)N(R18)-、-N(R18)SO2-、-SO2N(R18)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R18)SO2N(R19)-、
并且其中R18和R19独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，Ar1包括单取代苯基，其中取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、-D1-芳基、-D1-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚芳基-D1-烷基；其中D1包括-O-、-N(R15)-、-CON(R15)-或-N(R15)C(O)-，并且其中R15包括：-氢、-烷基或-芳基。
在另一个实施方案中，Ar1包括被下列取代基中的至少一个取代的苯基：
-D1-R14；
-烷基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-亚芳基-烷基；
-D1-烷基；
-D1-芳基；
-D1-杂芳基；
-D1-亚芳基-D2-R14；
-D1-亚烷基-杂芳基；
-D1-亚烷基-芳基；
-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14
-亚芳基-D1-烷基；
-亚烷基-D1-烷基；
-亚烷基-D1-R14；
-亚芳基-D1-R14；
-D1-炔基；
-D1-亚烷基-环烷基；
-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14
其中，
D1和D2独立地包括：-O-或-S(O2)-，并且
R14包括氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-芳基、-亚烷基-芳基。
在另一个实施方案中，Ar1包括未取代的苯基或联苯基。
Ar1、Ar2、R1-R26中的烷基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚芳基可以任选被取代基取代1-4次，其中所述取代基或术语取代是指包括下列取代基的基团：
a)-氢；
b)-氟；
c)-氯；
d)-溴；
e)-碘；
f)-氰基；
g)-硝基；
h)-全氟代烷基；
i)-Q-全氟代烷基；
j)-Q-R27；
k)-Q-烷基；
l)-Q-芳基；
m)-Q-亚烷基-芳基；
n)-Q-亚烷基-NR27R28；或
o)-Q-烷基-W-R28；
其中Q和W独立地包括：-CH2-、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-CON(R29)-、-N(R29)C(O)-、-N(R29)CON(R30)-、-N(R29)C(O)O-、-OC(O)N(R29)-、-N(R29)SO2-、-SO2N(R29)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-或-N(R29)SO2N(R30)-，其中R27、R28、R29和R30独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，化合物由式(I)表示，其中c等于0；G包括：-氢或-CO2H；V包括：-CH2-或直键；X包括：-CON(R8)-或-N(R8)CO-，其中R8包括：-氢；Ar1包括单取代苯基，其中取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、-D1-芳基、-D1-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚芳基-D1-烷基，其中D1包括-O-或-N(R15)-，其中R15包括：-氢、-烷基或-芳基；并且Ar2包括具有1-5个取代基的取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，所述取代基独立地包括：-氢、-氟、-氯、-溴、碘、-氰基、-硝基、-全氟代烷基、-T1-R14、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-T1-烷基、-T1-亚烷基-芳基、-T1-亚烷基-亚芳基-芳基、-T1亚烷基-亚芳基-烷基或-亚芳基-T1-烷基；其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-或-N(R21)C(O)-；其中R21包括：-氢、-烷基或-芳基。Ar1和Ar2中的烷基、芳基、亚烷基和亚芳基可以任选被取代基取代1-4次，其中所述取代基或术语取代是指包括：-氢、-氟、-氯、-溴、碘、-氰基、-硝基或-全氟代烷基的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20068000695800391
其中，
R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基任选被-Br或-CH3取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、-噻吩基和苯并噻吩基，其中R103除-H之外的上述各个可能性都任选被一个或多个选自由下列基团的成员取代：
-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
-丙烯基、-3，3-二甲基-丁烯基、-异丙烯基、-苯基、-亚苯基-甲基、-亚苯基-丙基、-亚苯基-三氟甲基、-亚苯基-氯化物、-环戊基、-环戊烯基和-呋喃基；
R104选自-O-环亚己基-乙基、-O-环亚己基-叔丁基、-O-环亚己基-异丙基、-O-亚苯基-叔丁基、-亚苯基-叔丁基和-C(O)-亚苯基-叔丁基；
并且Y选自-H、-亚甲基-环戊基、-氨基-环己基、-亚甲基-亚噻吩基-甲基、亚甲基-亚噻吩基-溴化物和四氢毗喃基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20068000695800401
其中，
R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基任选被-Br或-CH3取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中除-H外，R103的上述各个可能性都任选被一个或多个选自由下列基团的成员取代：
-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
-丙烯基、-3，3-二甲基-丁烯基、-异丙烯基、-苯基、-亚苯基-甲基、亚苯基-三氟甲基、-亚苯基-氯化物、环戊基、环戊烯基和呋喃基；
R104选自-O-环亚己基-乙基、-O-环亚己基-叔丁基、-O-环亚己基-异丙基、-O-亚苯基-叔丁基、-亚苯基-叔丁基和-C(O)-亚苯基-叔丁基；
并且Y选自-H、-亚甲基-环戊基、-氨基-环己基、-亚甲基-亚噻吩基-甲基、亚甲基-亚噻吩基-溴化物和四氢吡喃基。
本发明还涉及式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20068000695800411
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基任选被-Br或-CH3取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103上述的各个可能性除-H外都任选被一个或多个选自下列基团的成员取代：-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
Figure A20068000695800412
R104选自由下列基团：
Figure A20068000695800413
并且Y选自下列基团：-H，
Figure A20068000695800421
另一个实施方案是其中R104是
Figure A20068000695800422
并且R103是
任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基的化合物。此外，另一个实施方案涉及其中R101是-H的化合物和其中Y选自下列基团的化合物：
Figure A20068000695800423
另一个实施方案中，Y是-亚甲基-环戊基。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括有效治疗量的式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物：
Figure A20068000695800431
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基任选被-Br或-CH3取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103上述的各个可能性除-H外都任选被一个或多个选自下列基团的成员取代：-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
R104选自由下列基团：
Figure A20068000695800433
并且Y选自下列基团：-H，
Figure A20068000695800441
Figure A20068000695800442
和
其它实施方案是其中R104是
Figure A20068000695800444
并且其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基的药物组合物。
另一个实施方案中，R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基。
其它实施方案是具有上述式(X)的化合物的药物组合物，其中R101是H，或者Y选自下列基团：
Figure A20068000695800445
更尤其是Y为-亚甲基-环戊基。
本发明还涉及抑制IX因子的正常生物功能的方法，包括向受试者给药式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20068000695800451
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基任选被-Br或-CH3取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103的上述各个可能性除-H外都任选被一个或多个选自下列基团的成员取代：-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
Figure A20068000695800452
R104选自由下列基团组成的组：
Figure A20068000695800453
并且Y选自下列基团：-H，
Figure A20068000695800461
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制IX因子的正常生物功能的方法，其中式(X)的化合物被作为药物组合物的一部分递送。
在另一个实施方案中，抑制IX因子的正常生物功能的方法使用了式(X)的化合物，其中R104是
Figure A20068000695800462
或者，其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基。
另一个实施方案是抑制IX因子的正常生物功能的方法，其中施用了式(X)的化合物，并且R101是-H。或者其中Y选自下列基团：
Figure A20068000695800463
另一种抑制IX因子的正常生物功能的方法是给药Y为-亚甲基-环戊基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗中风、心肌梗塞、动脉瘤或血栓症的方法，包括向受试者给药式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A20068000695800471
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基任选被-Br或-CH3取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103的上述各个可能性除-H外都任选被一个或多个选自下列基团的成员取代：-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
Figure A20068000695800472
并且Y选自下列基团：-H和
Figure A20068000695800481
在另一个实施方案中，治疗上文所列举疾病的方法包括将式(X)的化合物作为药物组合物的一部分给药。
在另一个实施方案中，治疗上文所列举疾病的方法包括给予式(X)的化合物，其中R104是
Figure A20068000695800482
或者其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基。根据权利要求30的方法，其中R101是-H。
一种治疗上文所列举疾病的方法使用了选自下列的化合物：
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-苯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-异丙基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙烯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-对甲苯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-呋喃-2-基-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸；
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸；
[[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸；
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯；
{(4-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
苯并[b]噻吩-3-基-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基]-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸；
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸；
(5-溴-噻吩-2-基)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；
3-(5-溴-呋喃-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-呋喃-2-基)-丙酸；
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-反式-乙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯酰基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸；
3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-2(R)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺；
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-2(S)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺；
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-苄氧基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺；以及
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-羟基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺。
在另一个实施方案中，治疗上文所列举疾病的方法包括式(X)的给药，其中Y选自下列基团：
Figure A20068000695800521
在另一个实施方案中，治疗上文所列举疾病的方法包括式(X)的给药，其中Y是-亚甲基-环戊基，
包括在本发明的范围内的还有上述式(I或X)所代表化合物的单个对映异构体，及其完全或部分消旋混合物。本发明还涵盖了上式所代表化合物的单个对映异构体与其非对映异构体的混合物，在所述非对映异构体中，有一个或多个手性中心被反转。
本发明的化合物列于下表1中。
表1
Figure A20068000695800531
Figure A20068000695800541
Figure A20068000695800551
Figure A20068000695800561
Figure A20068000695800571
Figure A20068000695800591
表1所列化学结构中，杂原子，例如氧和氮的未用掉的化合价均假定由氢原子用完。
另一方面，本发明包括含有式(I或X)的化合物及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本文所用术语“低级”是指含有1-6个碳之间的基团。
本文所用术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的“烷基”可以包含一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文所用“烷基”的例子包括但不限于甲基、正丁基、叔丁基、正丙基、异丁基和异丙基等。
本文所用术语“亚烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链二价烃基，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的“亚烷基”可以包含一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文所用“亚烷基”的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
本文所用术语“烯基”是指含有2-10个碳和至少1个碳-碳双键的烃基，其任选被选自下列基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的“烯基”可以包含一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文所用术语“亚烯基”是指含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的“亚烯基”可以包含一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文所用“亚烯基”的例子包括但不限于乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。
本文所用术语“炔基”是指含有2-10个碳和至少一个碳-碳叁键的烃基，其任选地被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的“炔基”可以包含一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文所用术语“亚炔基”是指含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键的直链或支链二价烃基，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的“亚炔基”可以包含一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文所用“亚炔基”的例子包括但不限于乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
本文所用“环烷基”是指任选具有一个或多个不饱和度并且含有3-12个碳原子的脂环烃基，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。“环烷基”包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
本文所用术语“亚环烷基”是指含有3-12个碳原子，并且任选具有一个或多个不饱和度的非芳香族二价脂环烃基，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。本文所用“亚环烷基”的例子包括但不限于环丙-1，1-二基、环丙-1，2-二基、环丁-1，2-二基、环戊-1，3-二基、环己-1，4-二基、环庚-1，4-二基或环辛-1，5-二基等。
本文所用术语“杂环”或术语“杂环基”是指任选具有一个或多个不饱和度，并且包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的取代杂原子的3-12元杂环，其任选地被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的环可以任选稠合至一个或多个其它“杂环”或环烷基环上。“杂环”的例子包括但不限于四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，3-二恶烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪等。
本文所用术语“亚杂环基”是指任选具有一个或多个不饱和度，并且包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子的3-12元杂环双基，其任选被选自下列基团的取代基取代，：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。这样的环可以任选稠合至一个或多个苯环或一个或多个其它“杂环”或环烷基环上。“亚杂环基”的例子包括但不限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二恶烷-2，3-二基、1，3-二恶烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等。
本文所用术语“芳基”是指苯环或稠合至一个或多个任选取代的苯环上的任选取代的苯环系统，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。芳基的例子包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、1-蒽基等。
本文所用术语“亚芳基”是指苯环双基或稠合至一个或多个任选取代的苯环上的苯环系统双基，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。“亚芳基”的例子包括但不限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基等。
本文所用术语“杂芳基”是指包含一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-7元芳环或多环芳杂环，其中N-氧化物和硫一氧化物以及硫二氧化物是许可的杂芳替代物，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。对于多环芳环系统，一个或多个环可以包含一个或多个杂原子。本文所用“杂芳基”的例子有呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑等。
本文所用术语“杂亚芳基”是指包含一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-7元芳环双基或多环芳杂环双基，其中N-氧化物和硫一氧化物以及硫二氧化物是许可的杂芳替代物，其任选被选自下列基团的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、被烷基任选取代的氨基、羧基、四唑基、被烷基任选取代的氨甲酰基、被烷基任选取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷氧基、被烷氧基、烷基或芳基任选取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素或低级全氟代烷基，允许有多种取代度。对于多环芳环系统双基，一个或多个环可以包含一个或多个杂原子。本文所用“杂亚芳基”的例子有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所用术语“稠合环烷基芳基”是指环烷基稠合至芳基上，这两个部分共用两个原子，并且其中芳基是取代点。本文所用“稠合环烷基芳基”的例子包括5-茚满基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、
Figure A20068000695800661
等。
本文所用术语“稠合环烷基亚芳基”是指稠合环烷基芳基，其中的芳基是二价的。例子包括
Figure A20068000695800671
等。
本文所用术语“稠合芳基环烷基”是指芳基稠合至环烷基上，这两个部分共用两个原子，并且其中环烷基是取代点。本文所用“稠合芳基环烷基”的例子包括1-茚满基、2-茚满基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)、
Figure A20068000695800672
等。
本文所用术语“稠合芳基亚环烷基”是指稠合芳基环烷基，其中的环烷基是二价的。例子包括
Figure A20068000695800673
等。
本文所用术语“稠合杂环基芳基”是指杂环基稠合至芳基上，这两个部分共用两个原子，并且其中芳基是取代点。本文所用“稠合杂环基芳基”的例子包括3，4-亚甲基二氧基-1-苯基、
Figure A20068000695800674
等。
本文所用术语“稠合杂环基亚芳基”是指稠合杂环基芳基，其中的芳基是二价的。例子包括
Figure A20068000695800675
等。
本文所用术语“稠合芳基杂环基”是指芳基稠合至杂环基上，这两个部分共用两个原子，并且其中杂环基是取代点。本文所用“稠合芳基杂环基”的例子包括2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)、
Figure A20068000695800681
等。
本文所用术语“稠合芳基亚杂环基”是指稠合芳基杂环基，其中的杂环基是二价的。例子包括等。
本文所用术语“稠合环烷基杂芳基”是指环烷基稠合至杂芳基上，这两个部分共用两个原子，并且其中杂芳基是取代点。本文所用“稠合环烷基杂芳基”的例子包括5-氮杂-6-茚满基、
Figure A20068000695800683
等。
本文所用术语“稠合环烷基杂亚芳基”是指稠合环烷基杂芳基，其中的杂芳基是二价的。例子包括等。
本文所用术语“稠合杂芳基环烷基”是指杂芳基稠合至环烷基上，这两个部分共用两个原子，并且其中环烷基是取代点。本文所用“稠合杂芳基环烷基”的例子包括5-氮杂-1-茚满基、
Figure A20068000695800685
等。
本文所用术语“稠合杂芳基亚环烷基”是指稠合杂芳基环烷基，其中的环烷基是二价的。例子包括
Figure A20068000695800686
等。
本文所用术语“稠合杂环基杂芳基”是指杂环基稠合至杂芳基上，这两个部分共用两个原子，并且其中杂芳基是取代点。本文所用“稠合杂环基杂芳基”的例子包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基、
Figure A20068000695800691
等。
本文所用术语“稠合杂环基杂亚芳基”是指稠合杂环基杂芳基，其中的杂芳基是二价的。例子包括
Figure A20068000695800692
等。
本文所用术语“稠合杂芳基杂环基”是指杂芳基稠合至杂环基上，这两个部分共用两个原子，并且其中杂环基是取代点。本文所用“稠合杂芳基杂环基”的例子包括5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基、
Figure A20068000695800693
等。
本文所用术语“稠合杂芳基杂亚环基”是指稠合杂芳基杂环基，其中的杂环基是二价的。例子包括
Figure A20068000695800694
等。
本文所用术语“酸性电子等排体”是指可在生理pH条件下电离而带净负电荷的取代基。这种“酸性电子等排体”的例子包括但不限于杂芳基，例如但不限于异噁唑-3-醇-5-基、1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基。所述酸性电子等排体包括但不限于杂环基，例如但不限于咪唑烷-2，4-二酮-5-基、咪唑烷-2，4-二酮-1-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基或5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基、1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-4-基或1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-5-基。
本文所用术语“酯电子等排体”是指代谢上稳定并且可以保持相应酯对靶蛋白的选择性和亲和性的取代基。这种“酯电子等排体”的例子包括但不限于杂芳基，例如但不限于1，3-噁唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、5-烷基-1，3-噁唑-2-基、2-烷基-1，3-噁唑-5-基、4-烷基-1，2，3-噁二唑-5-基、3-烷基-1，2，4-噁二唑-5-基、2-烷基-1，3，4-噁二唑-5-基、4-烷基-1，2，3-噻二唑-5-基、3-烷基-1，2，4-噻二唑-5-基、2-烷基-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、3-烷基-1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基和1-烷基-四唑-5-基；芳基，例如但不限于3，5-二氟-4-烷氧基苯基；以及杂环基，例如但不限于1-烷基-咪唑烷-2，4-二酮-5-基、咪唑烷-2，4-二酮-1-基、3-烷基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基和5-烷氧基-4H-吡喃-4-酮-2-基。酯电子等排体的杂环基、芳基和杂芳基中的烷基可以用苯基或烷基苯基替代。
本文所用术语“直键”作为结构可变物说明的一部分，是指取代基与作为“直键”的可变物直接侧面(前面和后面)连接。
本文所用术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯氧基”是指基团RaO-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔氧基”是指基团RaO-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“烯基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是烯基。
本文所用术语“炔基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra是炔基。
本文所用术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文所用术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是芳基。
本文所用术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra是杂芳基。
本文所用术语“烷氧基羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra是烷基。
本文所用术语“酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文所用术语“芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是芳基。
本文所用术语“杂芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra是杂芳基。
本文所用术语“任选”表示随后描述的事件可能发生或者不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件。
本文所用术语“取代”是指用指定的取代基或多个取代基取代，除非另有说明，均允许多种取代度。
本文所用术语“包含”可以指O、S、SO、SO2、N或N-烷基中的任何一个或多个在上文定义的烷基、烯基、炔基或环烷基取代基中的任何位置上的嵌入取代，包括，例如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
本文所用术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中为式(X或XI)的化合物)和溶剂形成的化学计量可变的复合物。符合本发明的目的的这样的溶剂基本不干扰溶质的生物活性。溶剂可以是，例如水、乙醇或乙酸。
本文所用术语“生物可水解酯”是药物物质(在本发明中为式(X或XI)的化合物)的酯，其或者a)不干扰母体物质的生物活性，但赋予该物质有利的体内特性，如作用持续时间、起效等，或者b)无生物活性，但容易在受试者体内转化为生物活性成分。其优点是，例如，生物可水解酯口服后从肠道吸收，并在血浆内转化为式(X或XI)。这样的许多例子在本技术领域是公知的，并且包括，例如，低级烷基酯(例如，C1-C4)、低级酰氧基烷基酯、低级烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。
本文所用术语“生物可水解的酰胺”是药物物质(在本发明中为通式(I或X)的化合物)的酰胺，其或者a)不干扰母体物质的生物活性，但赋予该物质有利的体内特性，如作用持续时间、起效等，或者b)无生物活性，但容易在受试者体内转化为生物活性成分。其优点是，例如，生物可水解的酰胺口服后从肠道吸收，并在血浆内转化为式(I或X)。这样的许多例子在本技术领域是公知的，并且包括，例如，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。
本文所用术语“前药”包括生物可水解的酰胺和生物可水解的酯，并且包括a)其中这样一种前药中的生物可水解功能性包括在式(I或X)的化合物中的化合物，以及b)可在特定官能团处生物氧化或还原产生式(I或X)的药物物质的化合物。这些官能团的例子包括但不限于1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4-环己二烯，叔丁基等。
当术语“烷基”或“芳基”或任何一个他们的前缀根出现在取代基的名称(例如、芳基烷氧基芳氧基)中时，应将其诠释为包括上文给出的对“烷基”和“芳基”的那些限定。碳原子的指定数目(例如、C1-10)应独立地指烷基、烯基或炔基或环烷基部分中的碳原子数目，或者指术语“烷基”以其前缀根出现在其中的大取代基的烷基部分的碳原子数目。
本文所用术语“氧”应指取代基＝O。
本文所用术语“卤素”应包括碘、溴、氯和氟。
本文所用术语“巯基”应指取代基-SH。
本文所用术语“羧基”应指取代基-COOH。
本文所用术语“氰基”应指取代基-CN。
本文所用术语“氨基磺酰基”应指取代基-SO2NH2。
本文所用术语“氨甲酰基”应指取代基-C(O)NH2。
本文所用术语“硫烷基”应指取代基-S-。
本文所用术语“亚磺酰基”应指取代基-S(O)-。
本文所用术语“磺酰基”应指取代基-S(O)2-。
化合物可以按照下列反应流程图(其中的可变物与前文定义的一致或者在下文中定义)，用容易获得的起始原料、试剂和常规合成程序制备。在这些反应中，同样可能使用本领域技术人员自己知道，但未更详细提及的变体。
本发明还提供在式(I或X)的化合物的制备中用作中间体的化合物的合成方法，及制备式(I或X)的化合物的方法。
流程图XIV描述了式(66)的化合物的合成过程。R85和R86可以是例如但不限于氢、烷基或-亚烷基-芳基的基团。R81可以是例如天然或非天然氨基酸侧链的基团。R82可以是例如芳基、杂芳基、烷基或环烷基的基团。R84可以是例如但不限于烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-亚烷基-环烷基或-亚烷基-芳基的基团。
化合物(62)代表含氮稠合杂环基芳基环系统，其可以通过本领域已知方法合成，例如，相应氨基酸与羰基化合物R85C(O)R86进行酸催化缩合，然后用例如但不限于BOC的保护基团在氮处进行保护。在碱例如DIEA的存在或缺失下，在溶剂例如DMF或DCM中，用肽偶联剂，例如DIC或HBTU和氨基酯，例如(63)处理(62)，得到(64)。结构与(63)相似的胺也可以用来提供没有甲氧基羰基官能度的(64)。(64)的苯酚官能度通过在例如THF溶剂中的伯醇或仲醇，于-20℃至25℃的温度下用偶氮二羧酸二烷基酯和三苯基膦处理(64)而被功能化，得到其中R82是烷基、取代烷基或环烷基的(65)。也可以用芳基或杂芳基硼酸和乙酸铜(II)处理(64)，得到其中R82是芳基或杂芳基的(65)。视情况将(65)的PG1基团除去；因而游离的氮用R83使之功能化，其中R83表示例如但不限于烷基亚磺酰基、烷氧基羰基或酰基或烷酰基的基团。通过用例如氢氧化锂的THF-甲醇水溶液，于0℃-25℃的温度下处理而除去中间体的甲酯，得到(66)。
流程图XIV
Figure A20068000695800751
流程图XV绘制了式(70)的化合物的合成过程。R85、R82和R81具有流程图XIV所描述的含义。按照流程图XIV中的方法将(67)的酚官能度功能化，可以用试剂例如TFA除去PG1保护基，其中PG1是tBOC。用例如二氯二氰基醌(DDQ)的试剂在例如甲苯的溶剂中，于25℃-110℃的温度下处理(68)，在用例如氢氧化锂的试剂在例如THF水溶液的溶剂中水解酯后，得到酸(69)。通过与流程图XIV中所述相似的方法，将酸(69)与氨基酯或其它胺偶联，如果有酯存在，将酯用碱水溶液水解，得到(70)。
流程图XV
Figure A20068000695800761
流程图XVI描述了中间体和其它式I的化合物的合成过程。酸(69)与功能化的溴芳基丙氨酸酯或其它类似溴代芳香取代胺偶联，在前述条件下得到(71)。采用流程图II中所述条件将(71)转化为(72)。类似地，(69)与羟基芳基丙氨酸酯或其它类似羟基芳基或羟基杂芳基取代胺偶联，得到(73)，按照流程图III中所述方法将其功能化，得到(74)。
流程图XVI
Figure A20068000695800762
流程图XVII描述了式(79)的化合物的合成过程。R85、R82和R81具有为流程图XIV所描述的含义。PG2表示羟基保护基。在例如DCM的溶剂中，于0℃-25℃的温度下，用例如草酰氯的试剂处理N-酰化氨基酸酯(75)，得到亚氨基氯(imidoyl chloride)中间体，该中间体先用试剂，例如但不限于FeCl3的DCM溶液处理，然后用硫酸的甲醇溶液处理，得到环化的产物；伴随发生PG2(其中PG2是叔丁基或苄基)的去除，得到(76)。当上述这些步骤期间PG2未被除去时，可以用TFA或HCl的二恶烷溶液处理将其除去，其中PG2是叔丁基。(76)用Pd/C在二甲苯中于25-130的温度下处理，或用乙酸酮(II)在DCM中处理，使之脱氢，得到(77)。按照流程图XIV的方法使(77)的酚官能度功能化；同样，酯水解后的产物(78)与胺或氨基酸酯偶联，水解后得到酸(79)。
流程图XVII
Figure A20068000695800771
本文所用术语“氨基保护基”是指氨基的取代基，其通常用来在化合物的其它官能团发生反应时封闭或保护该氨基官能度。这种氨基保护基的例子包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，氨基甲酸乙酯类保护基，例如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基-羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、叔丁氧基羰基(“BOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-benzisoxalyl甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等；苯酰基甲基磺酰基、2-(硝基)苯基亚磺酰基、二苯基氧化膦基等氨基保护基。只要衍生后的氨基对后来在式(I或X)的化合物的其它位置发生的反应的条件稳定，并且可以在目标点处被移除而不破坏分子的其余部分，所使用的氨基保护基的种类并不严格。常用氨基保护基有烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和三苯甲基。用于头孢菌素、青霉素和肽技术领域的类似的氨基保护基也包括在上述术语内。相关术语“保护氨基”是指被上文所讨论的氨基保护基取代的氨基。
本文所用术语“羟基保护基”是指醇基的取代基，其通常用来在化合物的其它官能团发生反应时封闭或保护该醇官能度。这种醇保护基的例子包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、三氯乙酰基、氨基甲酸乙酯类保护基如苄氧基羰基及三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷基的例子有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和thexyl二甲基甲硅烷基。只要衍生后的醇基对后来在该分子式的化合物的其它位置发生的反应的条件稳定，并且可以在目标点处被移除而不破坏分子的其余部分，所使用的醇保护基的选择并不严格。相关术语“保护羟基”或“保护醇”是指被上文所讨论的羟基保护基取代的羟基。
本文所用术语“羧基保护基”是指羧基的取代基，其通常用来在化合物的其它官能团发生反应时封闭或保护-OH官能度。这种醇保护基的例子包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苄基和三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷基的例子有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和thexyl二甲基甲硅烷基。只要衍生后的醇基对后来在该分子式的化合物的其它位置发生的反应的条件稳定，并且可以在目标点处被移除而不破坏分子的其余部分，所使用的羧基保护基的选择并不严格。相关术语“保护羧基”是指被上文所讨论的羧基保护基取代的羧基。
J.W.Barton，″Protective Groups In Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，NewYork，N.Y，1981描述了上述术语涉及的前基团(progroup)的其它例子。
本发明进一步提供了包括本发明的XI因子或IX/XI双因子调节化合物的药物组合物。本文所用术语“药物组合物”是指一种组合物，其可以通过例如口服、局部、胃肠外、喷雾吸入或直肠等方式，以包括常规无毒载体、稀释剂、佐剂、媒介物等的单位剂量制剂的形式给予哺乳动物宿主。本文所用术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉、肌内、脑池内注射，或通过输注技术。
本文所用术语“IX因子”是指凝血因子IX，包括其活化或未活化的形式。
本文所用术语“有效治疗量”是指将引起动物或人所寻求的治疗反应的药物或药剂的量。
含有本发明的化合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如片剂、圆锭、菱锭、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。准备口服使用的组合物可以按照任何已知方法制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的成分，以提供制药学上精致和可口的制剂。片剂可以包括活性成分与适于制造片剂的药学上可接受的无毒赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或者用已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以用描述于美国专利NO.4,356,108、4,166,452和4,265,874的技术包衣，以形成控释的治疗性渗透片。
口服使用的制剂也可以表现为硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者表现为软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂可以包括活性化合物与适于制造水性混悬剂的赋形剂的混合物。这样的赋形剂有悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙基-烯氧十六醇(Heptadecaethyl-eneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇的部分酯(partialesters)的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的部分酯(partial esters)的缩合产物，如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可以包括一种或多种着色剂、一种或多种芳香剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过使活性成分悬浮于植物油中而制成，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油，例如液体石蜡。油性混悬剂可以包括增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上文所述甜味剂及调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水制备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂提供了活性化合物与分散或润湿剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂以上文已提及的那些作为例子。其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂同样可以出现。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，例如大豆油、卵磷脂及获自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，例如山梨醇酐单油酸酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂同样可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂也可以包括缓和剂(demulcent)、防腐剂及调味和着色剂。药物组合物可以是无菌注射用水性或油质混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知方法用上文所述适宜的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂同样可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用的有水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油(fixed oils)被方便地作为溶剂或悬浮介质使用。为这一目的，任何用合成甘油单酯或甘油二酯的温和的固定油(fixed oils)都可以使用。此外，发现了脂肪酸如油酸在制备注射剂中的用途。
组合物也可以是供本发明的化合物直肠给药的栓剂的形式。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此能在直肠中融化从而释放出药物。这样的材料包括，例如可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，可以考虑含有本发明的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、混悬液剂等。对于本申请的目的，局部应用应包括漱口剂和漱喉剂。
本发明的化合物还可以以脂质体传递系统，如小单层脂质体，大单层脂质体和多层脂质体的形式给药。脂质体可以由多种磷脂，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明还提供本发明的前药。
结构中有碱性或酸性基团的本发明的化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的无毒盐，其通常由游离碱与适宜的有机或无机酸反应，或者酸与适宜的有机或无机碱反应制备。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙基磺酸盐(Esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三甲基铵盐和戊酸盐。当存在酸性取代基如-COOH时，则可以形成铵盐、吗啉盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等用作剂型。当存在碱性基团，如氨基或碱性杂芳基，如吡啶基时，酸性盐包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苦味酸盐等，并且包括与列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中的药学上可接受的盐相关的酸。
其它非药学上可接受的盐可以用于本发明的化合物的制备，并且这些形成了本发明的另一个方面。
另外，式(I或X)的一些化合物可以与水或者常用有机溶剂形成溶剂化物。这样的溶剂化物也包含在本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包括有效治疗量的式(I或X)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在药物组合物的一个实施方案中，式(I或X)的化合物是XI因子的拮抗剂或IX/XI因子活性的拮抗剂。在药物组合物的另一个实施方案中，式(I或X)的化合物是XI因子活性或IX/XI因子活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括在生理可耐受剂量下抑制不完整活性的化合物。在药物组合物的另一个实施方案中，式(I或X)的化合物是XI因子活性或IX/XI因子活性的部分拮抗剂，其中式(I或X)的化合物抑制高达95％的XI因子或IX/XI因子活性。在药物组合物的另一个实施方案中，式(I或X)的化合物是XI因子活性或IX/XI因子活性的部分拮抗剂，其中式(I或X)的化合物抑制高达80％的XI因子或IX/XI因子活性。在药物组合物的另一个实施方案中，式(I或X)的化合物是XI因子活性或IX/XI因子活性的部分拮抗剂，其中式(I或X)的化合物抑制高达50％的XI因子或IX/XI因子活性。在药物组合物的另一个实施方案中，式(I或X)的化合物拮抗XI或IX/XI因子介导的凝血。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包括有效治疗量的式(I或X)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述有效治疗量的式(I或X)当与外源性凝血级联相比时优先抑制内源性凝血级联。在药物组合物的一个实施方案中，所述有效治疗量的式(I或X)抑制大于80％的内源性凝血级联，而对外源性凝血级联的抑制小于50％。在药物组合物的另一个实施方案中，所述式(I或X)的有效治疗量包括足以达到并维持持久的血液水平的量，所述持久的血液水平至少部分拮抗XI因子或IX/XI因子的生物活性。在另一个实施方案中，所述持久的血液水平包括范围为约0.01μM至2mM的浓度。在另一个实施方案中，所述持久的血液水平包括范围为约0.05μM至100μM的浓度。在另一个实施方案中，所述持久的血中浓度包括范围为约0.1μM至约30μM的浓度。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包括有效治疗量的式(I或X)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述有效治疗量包括足以至少部分抑制受试者中XI因子或IX/XI因子生物活性的式(I或X)的化合物的量，足以至少部分缓解至少一种XI因子或IX/XI因子介导疾病的式(I或X)的化合物的量，或足以至少部分抑制受试者的内源性凝血级联的式(I或X)的化合物的量。在药物组合物的一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导的疾病包括中风。在药物组合物的另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导的疾病包括深静脉血栓。在药物组合物的另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导疾病包括深静脉血栓，其中所述血栓与手术程序、长期限行、后天或遗传性前凝血状态有关，所述后天或遗传性前凝血状态包括抗磷脂抗体综合症、蛋白C缺乏症和蛋白S缺乏症，或急慢性炎症，包括反复流产或系统性红斑狼疮(SLE)。在另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导疾病包括与肾病的血液透析和/或静脉血液过滤治疗相关的过度凝血。在另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导的疾病包括心血管疾病。在另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导的疾病包括心血管疾病，其中所述心血管疾病包括心肌梗塞、心律失常或动脉瘤。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括有效治疗量的式(I或X)的化合物，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述药物组合物被用于替代或补充减少凝血的化合物。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括有效治疗量的式(I或X)的化合物，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其进一步包括一种或多种治疗剂。
另一方面，本发明提供了抑制XI因子或IX/XI因子的正常生物功能的方法，包括向需要的受试者给药式(I或X)的化合物。在方法的实施方案中，所述式(I或X)的化合物是XI因子或IX/XI因子活性的拮抗剂。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物拮抗XI因子或IX/XI因子介导的凝血。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物以足以部分拮抗所述受试者的XI因子或IX/XI因子的生物活性的量给药。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物是XI因子或IX/XI因子活性的拮抗剂。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物拮抗XI因子或IX/XI因子介导的凝血。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物以足以部分拮抗所述受试者的XI因子或IX/XI因子的生物活性的量给药。在方法的另一个实施方案中，所述药物组合物以口服剂量单位或胃肠外使用的剂量单位的形式给药。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物以范围为约0.01至1,000mg/kg体重/天的剂量给药。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物以范围为约0.1至100mg/kg体重/天的剂量给药。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物以范围为约0.5至10mg/kg体重/天的剂量给药。在另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物被用于替代或补充减少凝血的化合物。
另一方面，本发明提供了抑制XI因子或IX/XI因子的正常生物功能的方法，包括向需要的受试者给药式(I或X)的化合物，其中所述式(I或X)的化合物以包括有效治疗量的所述式(I或X)的化合物、以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式向所述受试者给药。在方法的一个实施方案中，所述有效治疗量的式(I或X)的化合物包括足以至少部分抑制所述受试者的内源性凝血级联的量的式(I或X)的化合物。在方法的另一个实施方案中，所述有效治疗量的式(I或X)当与外源性凝血级联相比时优先抑制内源性凝血级联。在方法的另一个实施方案中，所述有效治疗量的式(I或X)抑制大于80％的内源性凝血级联，而对外源性凝血级联的抑制小于50％。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物的有效治疗量包括足以达到并维持持久的血液水平的量，至少部分拮抗XI因子或IX/XI因子的生物活性。在另一个实施方案中，所述持久的血液水平包括范围为约0.01μM至2mM的浓度。在另一个实施方案中，所述持久的血液水平包括范围为约0.05μM至100μM的浓度。在另一个实施方案中，所述持久的血液水平包括范围为约0.1μM至约30μM的浓度。在方法的另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包括一种或多种治疗剂。
另一方面，本发明提供了抑制XI因子或IX/XI因子的正常生物功能的方法，包括向需要的受试者给药式(I或X)的化合物，其中所述式(I或X)的化合物是XI因子或IX/XI因子的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括在生理可耐受剂量下抑制不完整活性的化合物。在方法的一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物抑制高达95％的XI因子或IX/XI因子活性。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物抑制高达80％的XI因子或IX/XI因子活性。在方法的另一个实施方案中，所述式(I或X)的化合物抑制高达50％的XI因子或IX/XI因子活性。
另一方面，本发明提供了抑制XI因子或IX/XI因子的正常生物功能的方法，包括向需要的受试者给药式(I或X)的化合物，其中所述式(I或X)的化合物以包括有效治疗量的所述式(I或X)的化合物、及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式向所述受试者给药，其中所述有效治疗量的式(I或X)的化合物包括足以治疗或预防XI因子或IX/XI因子介导疾病的量的式(I或X)的化合物。在方法的一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导疾病包括中风。在方法的另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导疾病包括深静脉血栓。血栓可能与手术程序、长期限行、后天或遗传性前凝血状态有关，所述后天或遗传性前凝血状态包括抗磷脂抗体综合症、蛋白C缺乏症和蛋白S缺乏症，或急慢性炎症，包括反复流产或系统性红斑狼疮(SLE)。在方法的另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导疾病包括与肾病的血液透析和/或静脉血液过滤治疗相关的凝血。在方法的另一个实施方案中，所述XI因子或IX/XI因子介导疾病包括心血管疾病。心血管疾病可能与心肌梗塞、心律失常或动脉瘤有关。
本发明的另一方面，本发明的XI因子或IX/XI双因子调节剂被用于辅助治疗或与其它已知治疗剂联合治疗。
本文所用术语“治疗”是指对患者所患特定病症的全范围治疗，包括该病症引起的所有症状中的一种或大多数症状的缓解，直到该特定病症的完全治愈或预防该病症发作。
以下是可以与本发明的IXa因子拮抗剂联合使用的佐剂及其它治疗剂的未穷尽列表：
1.镇痛剂：阿司匹林
2.非甾体抗炎药(NSAIDs)：布洛芬、萘普生、双氯芬酸
3.疾病缓解性抗风湿药(DMARDs)：甲氨蝶呤、金制剂、羟氯喹、柳氮磺吡啶
4.生物反应调节剂，DMARDs：依那西普、英夫利昔单抗、糖皮质激素
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防IXa因子介导疾病的方法，该方法包括向需要的受试者给药有效治疗量的式(I或X)的化合物，单独或与选自抗生素、激素、生物反应调节剂、镇痛剂、NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、溶栓剂、抗抑郁剂和抗惊厥剂的治疗剂联合。
本发明的式(I或X)的化合物可以以约0.01至1000mg/kg被治疗受试者体重的剂量水平给药。在另一个实施方案中，本发明的式(I或X)的化合物可以以0.01至100mg/kg的剂量范围给药。在另一个实施方案中，本发明的式(I或X)的化合物可以以0.5至10mg/kg体重/天的剂量范围给药。与载体材料组合以产生单个剂量的活性成分的量将根据被治疗宿主和特定给药模式而改变。例如，准备对人口服给药的制剂可以包含1mg至2g的式(I或X)的化合物及适当和方便量的载体材料，所述载体材料可以在总组合物的约5％至95％的范围内变动。剂量单位形式通常含有约5mg至约500mg的活性成分。该剂量可以由临床医生根据被治疗受试者的具体临床状况而使之个体化。因此，应该了解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、日常饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药和所治疗特定疾病的严重度。
用于本发明的方法的通常程序在下文中描述。
本公开内容中使用的树脂类试剂的通用名和定义为：
Merrifield：对氯甲基聚苯乙烯
羟基Merrifield：对羟甲基聚苯乙烯
Wang：(4-羟甲基)苯氧甲基聚苯乙烯
Wang碳酸酯：4-(对硝基苯碳酸酯)苯氧甲基聚苯乙烯
Rink树脂：4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmco-氨甲基)-苯氧基聚苯乙烯树脂
Wang溴树脂：(4-溴甲基)苯氧甲基聚苯乙烯
THP树脂：3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基聚苯乙烯
聚醛树脂可以指以下树脂：
4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯
3-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯
4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)丁酰基-氨甲基聚苯乙烯
2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯
2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基-甲基聚苯乙烯
2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基聚苯乙烯
(3-甲酰基吲哚基)乙酰氨基甲基聚苯乙烯
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)接枝(聚乙二醇)-聚苯乙烯；或
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)甲基聚苯乙烯
实施例中用到的缩写词如下：
APCI＝大气压化学电离
BOC＝叔丁氧基羰基
BOP＝(1-苯并三唑氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐
d＝天
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCE＝1，2-二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIEA＝二异丙基乙胺
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲氨基吡啶
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPU＝1，3-二甲基亚丙基脲
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
ELISA＝酶联免疫吸附分析法
ESI＝电喷雾电离
ether＝二乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
FBS＝胎牛血清
g＝克
h＝小时
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HMPA＝六甲基磷三酰胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑
Hz＝赫兹
i.v.＝静脉内
kD＝千道尔顿
L＝升
LAH＝氢化锂铝
LDA＝二异丙基酰胺锂
LPS＝脂多糖
M＝摩尔的
m/z＝质荷比
mbar＝毫巴
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mM＝毫摩尔的
mmol＝毫摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
MS＝质谱
N＝正常
NMM＝N-甲基吗啉，4-甲基吗啉
NMR＝核磁共振光谱
p.o.＝口服
PBS＝磷酸缓冲盐溶液
PMA＝豆蔻酰佛波醇乙酯
ppm＝百万分率
psi＝磅/平方英寸
Rf＝TLC比移值
rt＝室温
s.c.＝皮下
SPA＝邻近闪烁分析法
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃基
TLC＝薄层色谱
TMSBr＝溴代三甲基硅烷，三甲基甲硅烷基溴
Tr＝保留时间
通常程序A
向羧酸(1.0mmol)的DMF溶液中加入氨基酸甲酯(1.2mmol)、HBTU(1.1mmol)和DIEA(4.0mmol)，混合物搅拌过夜。反应完成后，加入足够量的水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到酰胺。粗品经快速层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到纯品。
通常程序B
向苯酚(1mmol)和芳基或杂芳基氟化物(2mmol)在DMF的混合物中加入固体碳酸钾(5mmol)，混合物在80℃加热12h。反应完成后，加入足够量的水，混合物用乙酸乙酯萃取。反应完成后，加入足够量的水，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到粗品。所得粗制的原料经快速层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到目标醚。
通常程序C
向酯在THF-CH3OH(4∶1)的溶液中加入2N氢氧化锂溶液(5当量)，所得反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加热至室温。反应完成后，混合物用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂，得到产物。
通常程序D
向芳基溴化物或杂芳基溴化物(1mmol)在DME或甲苯的溶液中加入硼酸(2当量)、Pd(PPh3)4(约10mol％)、2N Na2CO3溶液(3mmol)。混合物在75℃加热12h。反应完成后，减压蒸干溶剂，残留物用柱层析纯化，得到目标酯。将所得酯按照程序C中所述方法水解，产生酸。
通常程序E
向苯胺或胺(1.0mmol)在DCE(10mL)的溶液中加入醛(2.0-2.2mmol)、乙酸(3.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5mmol)或氰基硼氢化钠，混合物搅拌过夜。反应完成后，加入50mL DCM，有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。真空下除去溶剂，得到的产物用快速层析法纯化。
通常程序F
向苯胺或胺(1.0mmol)在DCM(10mL)的溶液中加入磺酰氯(1.0mmol)、吡啶(10.0mmol)，混合物搅拌过夜。反应完成后，加入50mLDCM，有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在真空下除去溶剂，得到的磺酰胺用快速层析法纯化。
通常程序G
向烧瓶中装入苯酚或苯胺(1.0当量)、Cu(OAc)2(1.0当量)、芳基硼酸(1.0-3.0)和粉末状4A分子筛。反应混合物用CH2Cl2稀释，得到约0.1M在苯酚或苯胺中的溶液，加入Et3N(5.0当量)。在环境大气下于25℃搅拌该有色非均质反应混合物24h后，所得浆液过滤，并通过快速层析从有机滤液中分离出二芳基醚或二芳基胺。
通常程序H
向苯酚(1.0mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入烷基卤化物(1.2mmol)(烷基氯化物则加入催化量的NaI)和碳酸钾(2.5mmol)，混合物在70℃加热过夜。反应完成后，加入5mL乙酸乙酯和5mL水。有机层用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到的醚用快速层析法纯化。
通常程序I
向酯在THF的溶液中加入氢氧化锂(3-4当量)、水和甲醇。THF/水/甲醇的比例是4∶1∶1。反应混合物室温搅拌1-1.5h。加入10％柠檬酸溶液，调节pH至6-7。加入乙酸乙酯，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到产物。
通常程序J
在0℃向搅拌中的苯胺(2mmol)溶解在含吡啶(4mmol)的DCM溶液中加入酸性氯化物(2.5mmol)。反应混合物室温搅拌3h，用DCM萃取，1M HCl和盐水洗涤，蒸发，然后经柱层析纯化得到酰胺。
通常程序K
在室温下向搅拌中的胺或苯胺(1mmol)溶解在含三乙胺(4mmol)的DCM溶液中加入氯甲酸酯(1.5mmol)。反应混合物搅拌1-1.5h。浓缩反应混合物，经层析法纯化得到氨基甲酸盐。
通常程序L
在室温下向搅拌中的胺或苯胺(1mmol)溶解在含DIEA(4mmol)的DCM溶液中加入异氰酸酯(1.5mmol)。反应混合物搅拌1-1.5h。浓缩反应混合物，经层析法纯化得到脲。
通常程序M
通过向溶液中通入N2气体10min，使芳基溴化物或杂芳基溴化物(1mmol)和Pd(PPh3)4(10mol％)在无水恶烷的溶液脱气。向该溶液中加入烯基锡(1.2mmol)，溶液再脱气10min，然后在N2下于80℃加热过夜。反应冷却至室温，加入KF溶液，反应混合物搅拌30min。将沉淀的固体过滤，过滤漏斗上的固体残留物用大量乙酸乙酯洗涤，以洗出产物。滤液经快速柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)浓缩和纯化，得到相应的偶联产物。将该产物按照通常程序C中所述方法水解，得到酸。
通常程序N
向烯烃在无水甲醇或乙酸乙酯的溶液中加入Pd/C(10wt％)，在氢气(1大气压)的气氛下搅拌反应2-18h。对于某些烯烃底物，反应在3-4大气压的氢气下进行。反应混合物在硅藻土垫上过滤，用甲醇洗涤。滤液减压浓缩，得到预期的还原产物。
上述通常方法只是为了举例说明。可以任选使用的其它条件包括：使用其它溶剂、替换试剂的化学计量、替换反应温度和替换纯化方法。
实施例
在运行4个Waters1525二元HPLC泵，并装备有Mux-UV2488多通道UV-Vis检测器(在215和254nM处记录)和Leap TechnologiesHTS PAL自动进样器的平行MUXTM系统上，用Sepax GP-C18柱(4.6×50mm)梯度洗脱，得到LC-MS数据。从25％B(97.5％乙腈、2.5％水、0.05％TFA)和75％A(97.5％水、2.5％乙腈、0.05％TFA)至100％B，运行三分钟梯度。该系统与使用电喷雾电离的Waters Micromass ZQ质谱仪连接。除非另有说明，所有MS数据均以正离子模式获得。1HNMR数据在Varian400MHz光谱仪上获得。
实施例E-1
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸
向搅拌中的0℃的H-Tyr(O-tert-Bu)-OMe HCl(15g，52.1mmol)、NEt3
(13.1g，129.7mmol)在400mL DCM的溶液中加入环戊基乙酰氯(8.4g，57.3mmol)。反应混合物加热至室温，并继续搅拌45min。然后有机层用水、1.0N HCl和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。蒸干溶剂，得到19g酰胺，该酰胺未经纯化直接用于下一个步骤。
LCMS：438(M+1)+
向搅拌的0℃上述酰胺(19g，52.1mmol)在400mL无水DCM的溶液中加入草酰氯(7.9g，63.1mmol)。反应混合物恢复至室温，再继续搅拌1h。然后反应混合物冷却至-10℃，向其中分次加入无水FeCl3(10.1g，62.3mmol)。继续在室温下搅拌12h，反应混合物用200mL2.0M的HCl处理2h。分离有机层，用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并减压浓缩。向泡沫状的残留物中加入甲醇(400mL)和浓H2SO4(10mL)，反应物加热回流12h，蒸干甲醇，粗品用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。水层用NH4OH(pH>9)碱化，并用DCM(2×100mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，蒸干溶剂，得到7.0g1-环戊基甲基-7-羟基-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS：288(M+1)+
将上述化合物(7g，24.3mmol)溶解在200mL DCM中，然后加入8.8g(48.6mmol)乙酸铜(II)和12.3g(121mmol)NEt3。所得混合物室温搅拌2.0h，过滤，滤液浓缩，然后用乙酸乙酯和己烷柱层析洗脱，得到6.6g1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS：286(M+1)+
将3.0g(10.5mmol)上述苯酚、2.7g(15.7mmol)4-叔丁基苯基硼酸、1.9g(10.5mmol)乙酸酮(II)和1g粉碎的4A分子筛加至115mLDCM中。向该搅拌的溶液中加入5.3g(115mmol)NEt3，继续搅拌12h。过滤并蒸干溶剂，然后以己烷和乙酸乙酯为洗脱剂柱层析，得到1.5g7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS：418(M+1)+
在室温下向搅拌的1.5g(3.6mmol)酯在9.0mL THF和2.16mLMeOH的溶液中加入2.16mL的2NLiOH。继续搅拌30min，混合物用1.0N HCl(pH约等于3)酸化，并用2×25mL乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，得到1.37g为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.05(d，2H)，3.15(d，2H)，2.35(m，1H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.30(m，2H).LCMS：404(M+1)+
实施例E-2
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯
Figure A20068000695800971
按照通常程序A，用市售的(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸制备的(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸甲酯HCl处理化合物E-1，制备标题化合物。
实施例E-3
7-(反式-4-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸
Figure A20068000695800972
将0.7g(2.5mmol)1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例E-1中制备)、3.0g(5.0mmol)三苯基膦聚苯乙烯树脂(1.10mmol/g)和0.42g(2.7mmol)顺式-4-叔丁基环己醇置于25mL DCM中。在0℃向其中加入DIAD(0.6g，3.0mmol)。反应混合物振摇2h。过滤并蒸干溶剂，然后用己烷/乙酸乙酯柱层析，得到0.75g产物，将该产物按照通常程序C中所述方法水解，得到669mg为淡黄色固体的标题化合物。
LCMS：410(M+1)+
实施例E-4
6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸
Figure A20068000695800981
如通常程序A中的描述，12.5g(54.3mmol)2-氨基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯与环戊基乙酸(6.97g，54.3mmol)反应。化合物用乙酸乙酯在己烷的溶液梯度洗脱纯化，得到9.1g的2-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
LCMS307(M+1)+.
将一部分来自前面步骤的原料(4.0g，13.1mmol)溶解在120mL无水DCM中，向其中加入4-叔丁基苯基硼酸(2.0当量，26.2mmol，4.66g)、乙酸酮(II)(1.1当量，14.4mmol，2.62g)和2.0g粉末状4A分子筛。向搅拌的混合物中加入三乙胺(3.0当量，39.3mmol，5.5mL)，反应按照通常程序G进行。经层析法用乙酸乙酯的己烷溶液在硅胶上洗脱纯化，得到2.50g的3-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-丙酸甲酯。
LCMS：439(M+1)+.
将1.77g(4.07mmol)3-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-丙酸甲酯溶解在40mL无水甲苯中，加入磷酰氯，混合物在90℃加热数小时，然后冷却。除去溶剂和过量试剂，残留物经硅胶柱层析用20-30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化，得到380mg环化产物，6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS421(M+1)+.
将前面反应的产物(380mg，0.91mmol)溶解在9mL干DCM中，加入三乙胺(5.0当量，4.53mmol，0.63mL)和乙酸酮(II)(2.2当量，1.99mmol，362mg)，混合物室温搅拌数小时。溶液浓缩，经硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到378mg6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS419(M+1)+.
取全部上述原料(378mg，0.905mmol)，按照通常程序C水解，得到为白色固体的标题化合物(365mg)。
LCMS405(M+1)+.
实施例E-5
2(R)-氨基-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯HCl
Figure A20068000695800991
向(2R)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸甲酯HCl(14.0g，46.59mmol)(用市售(2R)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸制备)在DCM(250mL)的悬液中加入NaHCO3(9.78g，116.49mmol)、水(100mL)。将溶液搅拌10min，加入叔丁氧羰基酐(Boc-anhydride)(12.20g，55.91mmol)。反应搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到17.0g3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯。
如通常程序M中所述，用三丁基-异丙烯基-锡烷(17.88g，54.07mmol)和Pd(PPh3)4(4.8g，4.15mmol)处理15.0g(41.17mmol)3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯，得到8.50g2(R)-叔丁氧基羰基氨基3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。
以通常程序N，将8.50g2(R)-叔丁氧基羰基氨基3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯用Pd/C和H2气(1大气压)处理，得到8.20g的2(R)-叔丁氧基羰基氨基3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯用HCl/二恶烷(4.0M)处理，得到7.10g标题化合物。
实施例E-6
2(S)-氨基-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯HCl
Figure A20068000695801001
该标题化合物通过用于制备化合物E-5的类似程序制备。
实施例E-7
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-羧酸
Figure A20068000695801002
除了用四氢-吡喃-4-甲酰氯代替环戊基乙酰氯外，该标题化合物通过用于制备化合物E-1的类似程序合成。
实施例E-8
1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羧酸
Figure A20068000695801003
向0℃的化合物E-1(1.0mmol)在THF的溶液中加入4-异丙基环己醇(1.5mmol)、三苯基膦聚苯乙烯树脂(1.10mmol/g，2.50mmol)和DIAD(2mmol)。反应加热至室温，并搅拌4h。反应混合物过滤，浓缩。粗品用快速柱层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，得到1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羧酸甲酯。将该酯以通常程序C水解，得到标题化合物。
实施例E-9
1-环戊基甲基-7-(4-反式-乙基-环己氧基)-异喹啉-3-羧酸
Figure A20068000695801011
除了使用4-顺式-4-乙基-环己醇外，该标题化合物通过用于制备化合物E-8的类似程序制备。
实施例E-10
7-(4-叔丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸
Figure A20068000695801012
在环境温度下向(3S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯(1.47g，5.0mmol)在干DMF(25mL)的溶液中先后加入碘甲烷(1.2当量，6.0mmol，0.37mL)和二异丙基乙基胺(1.5当量7.5mmol，1.31mL)，反应混合物室温搅拌3-4h，在该时间点LC/MS分析显示了产物的存在。将反应混合物倾入50mL水中，用DCM(3×50mL)萃取，合并的DCM萃取物用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并减压浓缩。粗品用硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(3S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯(1.13g)。
LCMS：308(M+1)+.
如通常程序G中描述的那样，上述苯酚(1.20g，3.91mmol)与4-(叔丁基)苯基硼酸(1.6当量，6.26mmol，1.11g)、乙酸酮(II)(1.0当量3.91mmol，710mg)反应。经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)得到750mg目标产物，(3S)-7-(4-叔丁基苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔丁酯3-甲酯。
LCMS：440(M+1)+
将一部分的上述原料(400mg，0.91mmol)置于干燥的含有磁性转子的4打兰的小瓶中，用4N的无水HCl的1，4-二恶烷(1.0mL，4.0mmol，4.4当量)溶液处理。反应在环境温度下搅拌1h，至TLC显示反应完全。在真空下除去溶剂和残余HCl，粗品(3S)-7-(4-叔丁基苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐未经进一步纯化而被直接使用。
LCMS：340(M+1)+
将上述粗品溶解在18mL干甲苯中，一次性加入DDQ(3.0当量，2.73mmol，620mg)。混合物加热回流2h，然后冷却至室温，并减压浓缩。粗制的残留物直接置于硅胶柱顶上，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，得到229mg7-(4-叔丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸甲酯。将一部分酯(208mg，0.62mmol)如通常程序C中所描述的那样水解，得到199mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.05(d，2H)，3.15(d，2H)，2.35(m，1H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.30(m，2H).LCMS：322(M+1)+.
实施例E-11
[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸叔丁酯
Figure A20068000695801021
按照通常程序E，通过用氨基-乙酸叔丁酯处理5-溴-噻吩-2-甲醛来制备标题化合物。
实施例E-12
[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯
Figure A20068000695801022
依照通常程序E，通过用氨基-乙酸甲酯处理5-溴-噻吩-2-甲醛来制备标题化合物。
实施例E-13
[(4-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯
依照通常程序E，通过用氨基-乙酸甲酯处理4-溴-噻吩-2-甲醛来制备标题化合物。
实施例E-14
[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯
Figure A20068000695801032
依照通常程序E，通过用氨基-乙酸甲酯处理5-甲基-噻吩-2-甲醛来制备标题化合物。
实施例1
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-苯基噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序D，用苯基硼酸处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-苯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯以通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：624(M+1)+
实施例2
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)噻吩-2-基]-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序D，用4-三氟苯基硼酸处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)噻吩-2-基]-丙酸甲酯。将该酯以通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：702(M+1)+
实施例3
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯
依照通常程序D，通过用环戊烯-1-基硼酸处理化合物E-2来制备标题化合物。
LCMS：638(M+1)+
实施例4
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸
将实施例3通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：624(M+1)+
实施例5
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯
依照通常程序N，通过用Pd/C和H2气(1大气压)处理实施例3来制备标题化合物。
LCMS：640(M+1)+
实施例6
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序C，通过水解实施例5来制备标题化合物。
LCMS：626(M+1)+
实施例7
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是用呋喃-3-硼酸处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：624(M+1)+
实施例8
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-异丙基苯基)-噻吩-2-基]丙酸
标题化合物的制备是用4-异丙基苯基硼酸处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-异丙基苯基)-噻吩-2-基]丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：676(M+1)+
实施例9
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙烯基-噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序M，用三丁基乙烯基锡烷和Pd(PPh3)4处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙烯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：584(M+1)+
实施例10
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-对甲苯基-噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序D，用4-甲基苯基硼酸处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-对甲苯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：648(M+1)+
实施例11
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序D，用4-氯苯基硼酸处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：668(M+1)+
实施例12
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙基-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序N，通过用Pd/C和H2(1大气压)处理实施例9来制备标题化合物。
LCMS：586(M+1)+
实施例13
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-呋喃-2-基-丙酸
如通常程序A中所描述的那样，化合物E-1(0.050g，0.012mmol)与(2S)-氨基-3-呋喃-2-基-丙酸甲酯盐酸盐(0.038g，0.018mmol，用市售(2S)-氨基-3-呋喃-2-基-丙酸制备)，得到0.066g2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-呋喃-2-基-丙酸甲酯。
所得酯通过通常程序C水解，得到0.060g标题化合物。
LCMS：542(M+1)+
实施例14
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸
除了使用2(S)-氨基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(用市售2(S)-氨基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸制备)外，通过用于制备实施例13的类似程序制备标题化合物。
所得酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：620(M+1)+
实施例15
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯
依照通常程序A，将化合物E-11(0.060g，0.195mmol)用化合物E-1(0.079g，0.195mmol)处理，得到36mg标题化合物。
LCMS：693(M+1)+
实施例16
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸
除了使用2(S)-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(用市售2(S)-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸制备)外，通过用于制备实施例13的类似程序制备标题化合物。
所得酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：588(M+1)+
实施例17
[[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸
依照通常程序A，将化合物E-14用化合物E-1处理，得到[[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸甲酯，其经通常程序C水解后得到标题化合物。
LCMS：572(M+1)+
实施例18
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯
依照通常程序E，用化合物E-1处理化合物E-12，得到标题化合物。
LCMS：651(M+1)+
实施例19
{(4-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸
依照通常程序A，用化合物E-1处理化合物E-13，得到{(4-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯，其经通常程序C水解后得到标题化合物。
LCMS：637(M+1)+
实施例20
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸
依照通常程序C将实施例18水解，得到标题化合物。
LCMS：637(M+1)+
实施例21
苯并[b]噻吩-3-基-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸
除使用氨基-苯并[b]噻吩-3-基-乙酸甲酯盐酸盐(获自市售氨基-苯并[b]噻吩-3-基-乙酸)外，通过用于制备实施例13的类似程序制备标题化合物。
所得酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：594(M+1)+
实施例22
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸
除了使用2(S)-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(获自市售2(S)-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸)外，通过用于制备实施例13的类似程序制备标题化合物。
所得酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：570(M+1)+
实施例23
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙烯基噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序M，用三丁基-丙烯基-锡烷处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙烯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯通过通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：598(M+1)+
实施例24
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙基噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序N，用Pd/C和H2(1大气压)处理2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙烯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯(在实施例23中制备)，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：600(M+1)+
实施例25
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序M，将化合物E-2用三丁基-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-锡烷处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。将该酯通过通常程序C水解，得到标题化合物。
LCMS：640(M+1)+
实施例26
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(羟甲基噻吩-2-基)))-丙酸甲酯(实施例26)：
向2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙烯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯(在实施例9中制备)(0.650g，1.09mmol)在丙酮∶水的溶液中，加入甲基吗啉-N-氧化物(0.340mL)和四氧化锇(2颗晶体)。溶液在0℃搅拌1.5h。加入乙酸乙酯，用Na2S2O4(饱和)的溶液、盐水萃取，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到0.600g 2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(1，2-二羟基-乙基)-噻吩-2-基]-丙酸甲酯。
在0℃向该甲酯(0.600g，0.954mmol)在THF∶水(1∶1，7mL)的溶液中加入NaIO4(0.816g，3.817mmol)。反应在0℃搅拌1.5h。加入EtOAc，分离有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到油状产物。粗品经快速柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到0.220g2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(甲酰基-噻吩-2-基]-丙酸甲酯。
在0℃向该甲酯(0.060g，0.100mmol)在无水甲醇(1.5mL)的溶液中加入NaBH4(15mg)。反应在0℃搅拌20min。LCMS显示目标产物中有约25％的酯基还原成醇。浓缩反应混合物，经快速柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到22mg2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(羟甲基噻吩-2-基]-丙酸甲酯(实施例26)。
实施例26-LCMS：602(M+1)+
实施例27
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(羟甲基噻吩-2-基]-丙酸
通过依照通常程序C水解实施例26，得到标题化合物。
LCMS：588(M+1)+
实施例28
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(甲基-噻吩-2-基)))-丙酸
向实施例26(0.060g，0.100mmol)的溶液中加入4MS和TMSCl(0.076mL)。在0℃向其中加入NaBH3CN(0.038g，0.601mmol)。溶液加热至室温，并搅拌18h。粗制的反应混合物用快速柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到8.5mg2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-甲基-噻吩-2-基]-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解，得到5.0mg标题化合物。
LCMS：572(M+1)+
实施例29
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是按照通常程序M中描述的那样，用三丁基-异丙烯基-锡烷和Pd(PPh3)4处理化合物E-2，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：598(M+1)+
实施例30
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序N，将2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基噻吩-2-基)-丙酸甲酯(在实施例29中制备)用Pd/C和H2气(1atm)处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：600(M+1)+
实施例31
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
按照通常程序A中描述的那样，化合物E-1(0.150g，0.37mmol)与(2R)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸甲酯HCl(0.145g，0.482mmol)(用市售(2R)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸)制备)反应，得到0.180g3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。所得酯通过通常程序C水解，得到0.158g标题化合物。
LCMS：637(M+1)+
实施例32
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序A，将化合物E-1用2(R)-氨基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸甲酯(获自市售2(R)-氨基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸)处理，得到2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：592(M+1)+
实施例33
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸
依照通常程序A，将化合物E-1用2(S)-氨基-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(获自市售2(S)-氨基-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸)处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：576(M+1)+
实施例34
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸
依照通常程序A，将化合物E-1用2(S)-氨基-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸甲酯HCl(获自市售2(S)-氨基-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸)处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：626(M+1)+
实施例35
(5-溴-噻吩-2-基)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸
依照通常程序A，将化合物E-1用氨基-(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸甲酯(获自市售氨基-(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸)处理，得到(5-溴-噻吩-2-基)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：622(M+1)+
实施例36
3-(5-溴-呋喃-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
依照通常程序A，将化合物E-1用2(S)-氨基-(5-溴-呋喃-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(获自市售2(S)-氨基-(5-溴-呋喃-2-基)-丙酸)处理，得到3-(5-溴-呋喃-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：620(M+1)+
实施例37
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
依照通常程序A，将化合物E-3用(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(用市售(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸制备)处理，得到3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：642(M+1)+
实施例38
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
依照通常程序A，将化合物E-4用(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(用市售(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩-2-基)-丙酸制备)处理，得到3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：636(M+1)+
实施例39
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序M，将3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(在实施例37中制备)用三丁基-异丙烯基-锡烷和Pd(PPh3)4处理，得到2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：604(M+1)+
实施例40
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序N，将2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯(在实施例39中制备)用Pd/C和H2(1大气压)处理，得到2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：606(M+1)+
实施例41
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-呋喃-2-基)-丙酸
依照通常程序A，用2(S)-氨基-3-(5-溴-呋喃-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(1.2mmol，用市售2(S)-氨基-3-(5-溴-呋喃-2-基)-丙酸制备)处理化合物E-1(1mmol)在DMF的溶液，得到3-(5-溴-呋喃-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
依照通常程序M，将上述溴化物(1mmol)用三丁基-异丙烯基-锡烷(1.5mmol)和Pd(PPh3)4(10mol％)处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-呋喃-2-基)-丙酸甲酯。
依照通常程序N将上述烯烃还原，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-呋喃-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：584(M+1)+
实施例42
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序A，将E-8(1mmol)用E-6(1.20mmol)处理，得到2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：592(M+1)+
实施例43
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序M，0.370g(0.570mmol)3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(在实施例31中制备)与三丁基-异丙烯基-锡烷(0.330g，0.997mmol)和Pd(PPh3)4(65mg，0.057mmol)反应，得到0.295g偶联的烯烃产物。将所得烯烃(95mg)如通常程序N中所描述的那样还原，得到84mg2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯(75mg)经通常程序C水解后，得到65mg为白色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDC13)：δ8.85(d，1H)，8.32(s，1H)，7.78(d，1H)，7.39(m，3H)，7.00(d，2H)，6.67(s，1H)，6.48(s，1H)，4.93(d，1H)，3.45(d，2H)，2.97(m，3H)，2.27(m，1H)，1.58(m，6H)，1.34(m，9H)，1.21(m，8H).LCMS：600(M+2)+.
LCMS：600(M+1)+
实施例44
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序A，用化合物E-6(1.2mmol)处理化合物E-10(1mmol)，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：517(M+1)+
实施例45
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-反式-乙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
标题化合物的制备是依照通常程序A，用化合物E-6(1.20mmol)处理化合物E-9(1mmol)，得到2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-乙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：578(M+1)+
实施例46
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
依照通常程序G，将1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯(在实施例E-1中制备)用4-异丙基苯基硼酸处理，得到7-(4-异丙基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到7-(4-异丙基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸。该酸与化合物E-6通过通常程序A偶联，得到2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：586(M+1)+
实施例47
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
其制备是将化合物E-7用化合物E-6处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：602(M+1)+
实施例48
2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
如通常程序M中所描述的那样，将3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(在实施例38中制备)用三丁基-异丙烯基-锡烷和Pd(PPh3)4处理，得到2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。依照通常程序N将其用Pd/C和H2(1大气压)处理，得到2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：600(M+1)+
实施例49
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
将1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯(在实施例E-1中制备)通过通常程序C水解，得到1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸。该酸(1mmol)与化合物E-6偶联，得到2(S)-[(1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羰基)氨基]-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。
在0℃向搅拌的上述苯酚(1mmol)的溶液中加入Et3N(2mmol)和DMAP(cat.)在DCM的溶液，然后在0℃加入过量三氟甲磺酸酐(2mmol)。反应室温搅拌30min。分离有机层，用柠檬酸、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到预期的三氟化物，其未经进一步纯化而直接使用于下一个步骤。
依照通常程序D，将上述三氟化物(1mmol)用4-叔丁基苯基硼酸(2mmol)、Pd(PPh3)4(0.05mmol)和2N Na2CO3(3mmol)溶液处理，得到2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：584(M+1)+
实施例50
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯酰基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸
向直火干燥的烧瓶中加入实施例49的三氟化物(1mmol)、4-叔丁基苯基硼酸(1.40mmol)、PdCl2(dppf)(10mol％)、碳酸钾(3mmol)和粉碎的NaI(3mmol)。向烧瓶内充入CO气体，然后加入苯甲醚。混合物在CO气氛下于80℃加热48h。反应混合物冷却至室温，过滤，并用EtOAc洗涤。有机层用水、盐水洗涤，干燥并减压浓缩。粗品经快速层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到纯的2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯酰基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯。该酯经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：612(M+1)+
实施例51
3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
依照通常程序M，将化合物E-2(1.0g，1.53mmol)用三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.83g，2.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.177g，0.15mmol)处理，得到0.600g 3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。该酯(20mg)经通常程序C水解后，得到标题化合物。
LCMS：600(M+1)+
实施例52
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-(2R)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺
向实施例43(0.150g，0.250mmol)在DCM的溶液中加入草酰氯(0.063g，0.50mmol)，将溶液搅拌45min。溶液浓缩，固体在真空下干燥。将该固体溶解在DCM中，加入甲磺酰胺(0.070g，0.750mmol)，然后加入NEt3(0.100mL，0.750mmol)，反应搅拌2h。溶液浓缩，并用快速层析(硅胶，DCM：MeOH)纯化，得到7mg标题化合物。
LCMS：677(M+1)+
实施例53
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-(2S)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺
向实施例30(0.105g，0.17mmol)在THF的溶液中加入CDI(0.085g，0.526mmol)，反应室温搅拌6h。向其中加入甲磺酰胺(0.035g，0.36mmol)和DBU(0.040g，0.26mmol)在THF的溶液，反应在60℃加热3h，并室温搅拌3h。溶液减压浓缩，粗品通过用于实施例52的相同程序纯化，得到8mg的标题化合物。
LCMS：677(M+1)+
实施例54
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-苄氧基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺
依照通常程序A，将实施例43(0.090g，0.150mmol)在DMF的溶液用邻苄基羟基胺盐酸盐(27mg，0.165mmol)、HBTU(0.063g，0.165mmol)和DIEA(0.150mL，0.829mmol)处理。粗品经快速层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化，得到74mg标题化合物。
LCMS：705(M+1)+
实施例55
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-羟基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺
依照通常程序N，将实施例54(68mg，0.09mmol)用H2(1大气压)和Pd/C处理。粗品经快速层析(硅胶，CH2Cl2∶CH3OH)纯化，得到6mg标题化合物。
LCMS：615(M+1)+
生物分析
下列分析方法可以用于识别在拮抗IX因子的功能方面有效的式(I或X)的化合物。在拮抗IX因子的功能方面有效的式(I或X)的化合物可能是内源性凝血途径的抑制剂。
总体分析程序
IXa因子的基于荧光的分子分析：
为确定式(I或X)的化合物与IXa因子有关的IC50，在室温下将12μL不同浓度(2％的DMSO最终浓度)的式(I或X)的化合物的溶液与24μL FIXa(HCIXA-0050 Haemotologic Technologies Inc.EssexJunction，VT；3.9单位/mL)在缓冲液的溶液一起孵育10min，所述缓冲液含有80％乙二醇、10mM CaCl2、200mM NaCl和100mM Tris(pH7.4)，其中24μL FIXa的溶液具有3.9单位/mL的活性。通过加入12μL0.5mM的FIXa底物(Pefa-10148，来自Pentapharm Basel，Switzerland；甲磺酰基-D-环己基甘氨酰-甘氨酰-精氨酸-7-氨基-4-甲基coumarid单乙酸酯，获自Centerchem，Inc.)启动反应。在室温下孵育反应10min后，在Spectromax Gemini荧光读板仪中以340nm的激发波长和440nm的发射波长读板。然后根据供试化合物的不同浓度计算IC50。
XIa因子的基于显色的分子分析：
为确定式(I或X)的化合物与IXa因子有关的IC50，在室温下将12μL不同浓度(2％的DMSO最终浓度)的式(I或X)的化合物的溶液与10μL FIXa(HCXIA-0160来自Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction，VT)在缓冲液(含有50mM Tris(pH7.4)和150mMNaCl)的溶液及150μL缓冲液一起孵育10min，其中10μL FXIa的溶液具有2单位/mL的活性。通过加入20μL10mM的FXIa底物(Pefa-3371，来自Pentapharm Basel，Switzerland；Pyr-Phg-Arg-pNA单乙酸盐，来自Centerchem，Inc.)启动反应。在室温下孵育反应10min后，在Spectromax UV/vis读板仪中于405nm处读板。
FIXa的体外凝血分析
评价了本发明的式(I或X)的化合物对加入了外源性IXa因子的血浆凝固的抑制作用。在37℃将20μL含有2％DMSO的不同浓度式(I或X)的化合物的溶液与30μL3.2单位/mL的FIXa(HCXIA-0160，来自Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction，VT)在分析缓冲液的溶液、50μL用分析缓冲液稀释64倍的ALEXIN(trinity biosciences)及50μL重组人柠檬酸化的血浆(Sigma)一起孵育10min，所述分析缓冲液含20mM HEPES(pH7.4)和150mM NaCl。通过加入50μL40mM的CaCl2的分析缓冲液溶液启动反应。加钙后立即以动力学模式在405nm处于37℃读板。在Spectromax UV/vis读板仪上以10秒的间隔读板5-10min(取决于凝血时间)。
FXIa的体外凝血分析：
评价了本发明的式(I或X)的化合物对加入了外源性XI因子的血浆凝固的抑制作用。在37℃将20μL含有2％DMSO的不同浓度式(I或X)的化合物的溶液与30μL0.4单位/mL的FIXa(HCXIA-0160，来自Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction，VT)在分析缓冲液的溶液、50μL用分析缓冲液稀释64倍的ALEXIN(trinity biosciences)及50μL重组人柠檬酸化的血浆(Sigma)一起孵育10min，所述分析缓冲液含20mM HEPES(pH7.4)和150mM NaCl。通过加入50μL40mM的CaCl2分析缓冲液溶液启动反应。加钙后立即以动力学模式在405nm处于37℃读板。在Spectromax UV/vis读板仪上以10秒的间隔读板5-10min(取决于凝血时间)。
表1中的实施例以小于30μM的IC50或者在IXa因子荧光分析中抑制IX因子，在XIa因子显色分析中抑制XI因子，在IXa因子的体外凝血分析中抑制IX因子，或者在体外凝血分析中抑制XI因子。表1中的不同实施例也可能在一个以上的上述分析中具有小于30μM的IC50。
虽然已参考本发明的某些优选实施方案对本发明进行了描述和说明，但本领域技术人员将了解，可以在不超出本发明的精神和范围的条件下进行各种改变、修饰和替换。例如，对于IXa介导疾病，按照被治疗哺乳动物不同的反应的结果，可以使用不同于本文所述的优选剂量的有效剂量。同样地，观察到的特定药理反应可能根据并依赖于所选特定活性化合物、或是否存在药用载体、以及制剂类型和所用给药方式而不同，这些结果的预期变化或差异都符合本发明的目的和实施。此外，书面说明书中陈述的所有化合物都预期可能适于在书面说明书和所附权利要求书中出现的任何所述方法、过程、组合物和/或化合物。

Claims (57)

1.式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中，
R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基被-Br或-CH3任选取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103上述的各个可能性除-H外都被一个或多个选自下列基团的成员任选取代：
-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-丙烯基、-3，3-二甲基-丁烯基、-异丙烯基、-苯基、-亚苯基-甲基、-亚苯基-丙基、-亚苯基-三氟甲基、-亚苯基-氯化物、-环戊基、-环戊烯基和-呋喃基；
R104选自-O-环亚己基-乙基、-O-环亚己基-叔丁基、-O-环亚己基-异丙基、-O-亚苯基-叔丁基、-亚苯基-叔丁基和-C(O)-亚苯基-叔丁基；
并且Y选自-H、-亚甲基-环戊基、-氨基-环己基、-亚甲基-亚噻吩基-甲基、亚甲基-亚噻吩基-溴化物和四氢吡喃基。
2.式(X)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure A2006800069580002C2
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基被-Br或-CH3任选取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103上述的各个可能性除-H外都被一个或多个选自下列基团的成员任选取代：
-H，-CH3，-CF3，-Cl，-Br，-F，-C(O)CH3，-CH2CH3，-CH＝CH2，-CH2OH，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH3，
Figure A2006800069580003C1
R104选自下列基团：
Figure A2006800069580003C2
并且Y选自下列基团：H，
3.根据权利要求2的化合物，其中R104是
Figure A2006800069580004C1
4.根据权利要求2的化合物，其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基。
5.根据权利要求2的化合物，其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基。
6.根据权利要求3的化合物，其中R101是-H。
7.根据权利要求3的化合物，其中Y选自下列基团：
Figure A2006800069580004C2
8.根据权利要求2的化合物，其中式(X)的化合物选自：
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-苯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-异丙基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-对甲苯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-呋喃-2-基-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸，
[[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸，
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯，
{(4-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
苯并[b]噻吩-3-基-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸，
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸，
(5-溴-噻吩-2-基)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
3-(5-溴-呋喃-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-呋喃-2-基)-丙酸，
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-反式-乙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯酰基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-2(R)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺，
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-2(S)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺，
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-苄氧基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺，以及
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-羟基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺。
9.根据权利要求2的化合物，其中Y是-亚甲基-环戊基。
10.包括式(X)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物：
Figure A2006800069580008C1
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基被-Br或-CH3任选取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103上述的各个可能性除-H外都被一个或多个选自下列基团的成员任选取代：-H，-CH3，-CF3，-Cl，-Br，-F，-C(O)CH3，-CH2CH3，-CH＝CH2，-CH2OH，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH3，
Figure A2006800069580009C1
R104选自下列基团：
Figure A2006800069580009C2
并且Y选自：H，
Figure A2006800069580009C3
11.根据权利要求10的药物组合物，其中R104是
Figure A2006800069580009C4
12.根据权利要求10的药物组合物，其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基。
13.根据权利要求10的药物组合物，其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中R101是H。
15.根据权利要求10的药物组合物，其中Y选自下列基团：
16.根据权利要求10的药物组合物，其中Y是-亚甲基-环戊基。
17.根据权利要求10的药物组合物，其中药物组合物以约0.01至1,000mg/kg体重/天的剂量范围制备。
18.权利要求10的药物组合物，其中式(X)的化合物是XI因子或IX/XI因子活性的拮抗剂。
19.权利要求18的药物组合物，其中式(X)的化合物是XI因子和XI/IX因子活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括在生理剂量下抑制不完整活性的化合物。
20.权利要求18的药物组合物，包括有效治疗量的式(X)的化合物，其中所述有效治疗量的式(X)当与外源性凝血级联相比时优先抑制内源性凝血级联。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述式(X)的有效治疗量包括足以达到并维持至少部分拮抗XI因子或IX/XI因子的生物活性的持久的血液水平的量。
22.权利要求10的药物组合物，其中式(X)的化合物是IX因子活性的拮抗剂。
23.权利要求22的药物组合物，其中式(X)的化合物是IX因子活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括在生理剂量下抑制不完整活性的化合物。
24.权利要求10的药物组合物，包括有效治疗量的式(X)的化合物，其中所述有效治疗量包括足以至少部分抑制受试者的IX因子的生物活性的式(X)的化合物的量。
25.权利要求10的药物组合物，包括有效治疗量的式(X)的化合物，其中所述有效治疗量包括足以至少部分抑制受试者的IX因子的生物活性的式(X)的化合物的量。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述有效治疗量的式(X)与外源性凝血级联相比时优先抑制内源性凝血级联。
27.权利要求10的药物组合物，其中所述式(X)的有效治疗量包括足以至少部分缓解至少一种IX因子介导疾病的式(X)的化合物的量。
28.权利要求10的药物组合物，为口服剂量或胃肠外剂量单位的形式。
29.一种方法，包括向受试者使用式(X)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中R101选自-H或-CH2-噻吩基，其中-CH2-噻吩基中的噻吩基被-Br或-CH3任选取代；
R102选自-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)O-叔丁基、-C(O)NH-OCH2-苯基、-C(O)NHOH和-C(O)NHSO2CH3；
R103选自-H、-CH2-噻吩基、-CH2-苯基、-CH2-呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基，其中R103上述的各个可能性除-H外都任选被一个或多个选自下列基团的成员取代：-H、-CH3、-CF3、-Cl、-Br、-F、-C(O)CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、
Figure A2006800069580012C2
R104选自下列基团：
Figure A2006800069580012C3
并且Y选自下列基团：H，
Figure A2006800069580013C1
30.根据权利要求29的方法，其中式(X)的化合物被作为包括有效治疗量的所述式(X)的化合物及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物的一部分递送。
31.根据权利要求29的方法，其中R104是
Figure A2006800069580013C2
32.根据权利要求31的方法，其中R101是-H。
33.根据权利要求29的方法，其中R103是任选取代的-CH2-2-基-噻吩基或任选取代的-CH2-苯基。
34.根据权利要求29的方法，其中Y选自下列基团：
Figure A2006800069580013C3
35.根据权利要求29的方法，其中Y是-亚甲基-环戊基。
36.根据权利要求29的方法，其中式(X)的化合物选自下列化合物：
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-苯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊-1-烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-环戊基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-异丙基-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-对甲苯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-乙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-呋喃-2-基-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸，
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸叔丁酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸，
[[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸，
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸甲酯，
{(4-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
{(5-溴-噻吩-2-基甲基)-[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
苯并[b]噻吩-3-基-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[5-(3，3-二甲基-丁-1-烯基)-噻吩-2-基]-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-丙酸甲酯，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基噻吩-2-基)-丙酸，
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-氯-呋喃-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-丙酸，
(5-溴-噻吩-2-基)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸，
3-(5-溴-呋喃-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
3-(5-溴-噻吩-2-基)-2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙烯基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-反式-叔丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-呋喃-2-基)-丙酸，
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(R)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-反式-乙基-环己氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[1-环戊基甲基-7-(4-异丙基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯酰基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(5-异丙基-噻吩-2-基)-丙酸，
3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-2(S)-{[7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸，
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-2(R)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺，和，
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-(5-异丙基-噻吩-2-基甲基)-2(S)-甲磺酰氨基-2-氧-乙基]-酰胺，
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-苄氧基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺，以及
7-(4-叔丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸[1-羟基氨甲酰基-2-(5-异丙基-噻吩-2-基)-乙基]-酰胺。
37.根据权利要求29的方法，其中所述式(X)的化合物抑制高达95％的IX因子活性。
38.一种治疗中风、心肌梗塞、动脉瘤或血栓症的方法，包括权利要求29的方法。
39.权利要求29的方法，其中式(X)的化合物是IX因子活性的拮抗剂。
40.权利要求29的方法，其中所述式(X)的化合物是IX因子的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括在生理剂量下抑制不完整活性的化合物。
41.权利要求29的方法，其中式(X)的化合物拮抗IX因子介导的凝血。
42.权利要求29的方法，其中所述式(X)的化合物以足以部分拮抗所述受试者的IX因子的生物活性的量给药。
43.权利要求30的方法，其中所述式(X)的化合物的有效治疗量包括足以至少部分抑制所述受试者的内源性凝血级联的式(X)的化合物的量。
44.权利要求30的方法，其中所述有效治疗量的式(X)当与外源性凝血级联比较时优先抑制内源性凝血级联。
45.权利要求30的方法，其中所述式(X)的化合物的有效治疗量包括足以治疗或预防IX因子介导疾病的式(X)的化合物的量。
46.权利要求29的方法，其中所述药物组合物以口服剂量或胃肠外剂量单位的形式给药。
47.权利要求29的方法，其中所述式(X)的化合物以约0.01至1,000mg/kg体重/天的剂量范围给药。
48.权利要求45的方法，其中所述IX因子介导疾病包括中风。
49.权利要求45的方法，其中所述IX因子介导疾病包括深静脉血栓。
50.权利要求49的方法，其中所述血栓与手术程序、长期限行、后天或遗传性前凝血状态有关，所述后天或遗传性前凝血状态包括抗磷脂抗体综合症、蛋白C缺乏症和蛋白S缺乏症，或包括反复流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急慢性炎症。
51.权利要求45的方法，其中所述IX因子介导疾病包括与肾病的血液透析和/或静脉血液过滤治疗相关的凝血。
52.权利要求45的方法，其中所述IX因子介导疾病包括心血管疾病。
53.权利要求52的方法，其中所述心血管疾病包括心肌梗塞、心律失常或动脉瘤。
54.权利要求29的方法，其中所述式(X)的化合物被用于替代或补充减少凝血的化合物。
55.权利要求30的方法，其中所述药物组合物进一步包括一种或多种治疗剂。
56.一种抑制XI因子或IX/XI因子的正常生物功能的方法，包括权利要求29的方法。
57.一种抑制凝血的方法，包括权利要求29的方法。
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