JP2001520221A - ウロキナーゼ阻害薬としてのイソキノリン類 - Google Patents

ウロキナーゼ阻害薬としてのイソキノリン類

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 R1及びR2の一方がHで、もう一方がN=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2であり、他の置換基が本明細書中に定義の通りである式（I）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩は、ウロキナーゼ（uPA）阻害薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウロキナーゼ阻害薬として有用なある種のイソキノリン類に関し、
特にウロキナーゼ阻害薬として有用なイソキノリニルグアニジン類に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ウロキナーゼ（尿型プラスミノゲン活性化因子又はuPA；国際生化学連合分類 番号EC．3．4．21．31）は、多様な種類の細胞（平滑筋細胞、線維芽細胞、内皮
細胞、マクロファ-ジ及び腫瘍細胞）によって産生されるセリンプロテアーゼで 、細胞侵入及び組織改造に主要な役割を果たしていると考えられている。uPAの ための主物質はプラスミノゲンで、これが細胞表面に結合したuPAによってセリ ンプロテアーゼプラスミンに変換される。局所的に産生された高濃度のプラスミ
ンは、細胞外マトリックスを破壊することによって細胞侵入を媒介する。細胞侵
入及び組織改造が関与する重要な過程は、創傷修復、骨再建、脈管形成、腫瘍の
侵入及び転移拡散などである。
【０００３】 ウロキナーゼ阻害薬の有益な効果が、抗ウロキナーゼモノクロナール抗体及び
ある種のその他公知のウロキナーゼ阻害薬を用いて報告されている。例えば、抗
ウロキナーゼモノクロナール抗体は、インビトロで腫瘍細胞の侵入性（W．Holla
sら、Cancer Res．51：3690；A．Meissauerら、Exp．Cell Res．192：453（19
91）；インビボで腫瘍の転移及び侵入（L．Ossowski，J．Cell Biol．107：243
7（1988）；L．Ossowskiら、Cancer Res．51：274（1991））及びインビボで脈
管形成（J．A．Jerdanら、J．Cell Biol．115［3 Pt 2］：402a（1991）を遮
断すると報告されている。また、中等度の効力しか持たない公知のウロキナーゼ
阻害薬であるAmiloride（登録商標）も、インビボで腫瘍転移（J．A．Kellenら 、Anticancer Res．，8：1373（1988））及びインビトロで脈管形成／毛細血管
網形成（M．A．Alliegroら、J．Cell Biol．115［3 Pt 2］：402a）を抑制す
ると報告されている。
【０００４】 ウロキナーゼ阻害薬による処置に関して特に興味深い状態は、慢性皮膚潰瘍（
静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍及び褥瘡を含む）などであるが、これは、高齢者層にお
ける病的状態の主要原因で、保健医療システムに相当な経済的負担をもたらして
いる。慢性皮膚潰瘍は、過度に制御されないタンパク分解性の分解を特徴とし、
潰瘍の拡大、機能性マトリックス分子（例えばフィブロネクチン）の喪失、及び
上皮化や潰瘍治癒の遅延をもたらす。いくつかのグループが、創傷環境における
過度の分解の原因となる酵素について調べ、プラスミノゲン活性化因子の役割に
光が当てられるようになった（M．C．Staceyら、Br．J．Surgery，80，596；M．
Palolahtiら、Exp．Dermatol．，2，29，1993；A．A．Rogersら、Wound Repair and Regen． ，3，273，1995）。正常のヒト皮膚にはプラスミノゲン活性化因
子の量は少なく、このプラスミノゲン活性化因子は血管に局在し、組織型プラス
ミノゲン活性化因子（tPA）として識別されるものである。これとは全く対照的 に、慢性潰瘍には、ウロキナーゼ型のプラスミノゲン活性化因子（uPA）の量が 多く、潰瘍周辺及び病変部位全体にわたってびまん性に局在し、創傷液中に容易
に検出可能である。
【０００５】 uPAは、創傷治癒にいくつかの方法で影響を与えうる。プラスミノゲンの活性 化によって産生されるプラスミンは、間接的（マトリックスメタロプロテアーゼ
の活性化を通じて）及び直接的手段によって細胞外マトリックスの破壊を引き起
こすことができる。プラスミンは、ゼラチン、フィブロネクチン、プロテオグリ
カンコアタンパク質、並びに主要物質であるフィブリンを含むいくつかの細胞外
マトリックス成分を分解することが示されている。マトリックスメタロプロテア
ーゼ（MMPs）の活性化はいくつかの炎症細胞プロテアーゼ（例えばエラスターゼ
及びカテプシンG）によって行われ得るが、uPA／プラスミンのカスケードは、そ
の部位におけるMMPsの活性化に関与し、細胞外マトリックスの全成分の分解に広
範な能力を提供している。さらに、uPAは、プラスミンの産生に影響を及ぼすほ か、フィブロネクチンの直接開裂を触媒し、抗増殖性ペプチドを生じさせること
がわかっている。従って、創傷環境にuPAが過剰発現すると、制御されないマト リックス分解及び組織修復の阻害が促進される可能性がある。そこで、この酵素
の阻害薬は、慢性創傷の治癒を促進する可能性を有する。
【０００６】 tPAのようないくつかの関連酵素は、これもプラスミンの産生を通じて作用す るのであるが、線維素溶解カスケードに重要な役割を演ずる。このため、阻害薬
は、tPAとプラスミンの両方に比べ、uPAに対する適切な効力と選択性を有し、抗
線維素溶解副作用の可能性を回避することが重要となる。
【０００７】 そのような効力ある選択的ウロキナーゼ阻害薬の有用性は、ウロキナーゼが介
在する広範囲の侵入性生物的過程によって注目されている。これらの過程は、創
傷治癒、網膜症などの脈管形成依存の状態、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位
への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線
維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転
移拡散、及び関節炎における組織破壊などであるが、これらに限らない。
【０００８】 各種の芳香族アミジン類がuPAを阻害することが報告されている（J．D．Gerat
z，M．C．-F．Cheng，Thromb．Diathes．haemorrh．（Stuttg．），33，230，19
75；J．Sturzebecher，F．Markwardt，Pharmazie，33，599，1978；J．D．Gerat
zら，Thromb．Res．，24，73，1981）。これらの出版物に報告されている化合物
は、一般的に、他の関連セリンプロテアーゼと比較して、uPAに対する選択性が 比較的弱い及び／又は無い。EP0568289 A2は、tPA及びプラスミンに関して非常
に大きな効力と選択性を有する一連のベンゾ［b］チオフェン-2-カルボキシアミ
ジン類を開示している（M．J．Towleら、Cancer Res．，53，2553，1993；A．J
．Bridgesら、Bioorg．Med．Chem．，1，403，1993も参照）。
【０００９】 uPA阻害薬としてのグアニジン誘導体に関する報告は殆どない。Amiloride（登
録商標）（以下参照）は、弱いがuPAの選択的阻害薬であり（J．-D．Vassalli，
D．Belin，FEBS Letters，214，187，1987）、各種の置換フェニルグアニジン 類が同程度の効力を有すると報告されている（H．Yangら、J．Med．Chem．，33 ，2956，1990）。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
【化６】
【００１２】 本明細書中に記述する化合物は、ウロキナーゼ酵素活性の効力ある可逆的競合
性阻害薬であり、線維素溶解酵素の組織型プラスミノゲン活性化因子（tPA）及 びプラスミンを含むある種の他の重要なプロテアーゼに比べ、ウロキナーゼに対
して選択性を有する。
【００１３】 今回クレームした化合物は、ウロキナーゼ阻害に対して、tPA及びプラスミン のような他のプロテアーゼ阻害を上回る選択性を有し、また可逆的に阻害すると
いう事実のために、トロンボゲン形成性を持たずに済む。
【００１４】 そこで、本発明により、式（I）：
【００１５】
【化７】
【００１６】 ［式中、R1及びR2の一方はHで、もう一方はN=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2であ り、 R3は、H、ハロゲン、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1 -6 アルキル、又は場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6ア ルコキシであり、 R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、場合によりハロ ゲン又はOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6 アルキル、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキ シ、CN、CO（場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルキ ル）、（Cm-アルキレン）CO2R8、（Cn-アルキレン）CN、O（Cn-アルキレン）CN 、O（Cn-アルキレン）CO2R8、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）N
R9COR10、O（Cn-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）NR9SO2R11、（Cm-ア
ルキレン）S（O）pR11、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、CH=CHCOR8、CH=CHCONR9R 10 、CH=CHSO2R8、CH=CHSO2NR9R10、CH=CHSO2アリール、又は 式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であるか、 又は、R4、R5、R6及びR7のうちの2個が隣接する炭素原子と結合している場合、 それらは一緒になって-O（Cn-アルキレン）O-部分を形成することができ、 R8は、H、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルキル
、又はアリール（C1-6アルキレン）であり、 R9及びR10は、それぞれ独立して、H、場合により1個以上のハロゲンによって 置換されているC1-6アルキル、アリール（C1-6アルキレン）、アリール、ヘテロ
アリール又はヘテロアリール（C1-6アルキレン）であるか、 又は、R9及びR10は、アルキレン部分によって一緒に連結し、それらが結合して いる原子と共に、場合によりO又はS原子又はNR12基から選ばれる追加のヘテロ基
を組み込んだ4-〜7-員環を形成してもよく、 R11は、アリール、ヘテロアリール、又は場合により1個以上のハロゲンによっ
て置換されているC1-6アルキルであり、 R12は、H、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルキ ル、又はCO（場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルキ ル）であり、 Xは、直接の連結、Cn-アルキレン、O、（Cn-アルキレン）O、O（Cn-アルキレ ン）、CH（OH）、C（C1-6アルキル）OH、CO、S（O）p（Cm-アルキレン）、（Cm-
アルキレン）S（O）p、CH=CH、又はC≡Cであり、 “アリール”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン及びOHから独立
して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、場合によ り1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アル キレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（場合により1個以上のハロゲンによって
置換されているC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン ）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-
アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2 NR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、CH=C
HSO2アリール1、CH=CHCOR13、及びCH=CHCONR14R15から独立して選ばれた1個以上
の置換基によって置換されているフェニル又はナフチルであり、 “ヘテロアリール”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の
中の任意の利用可能な原子によって結合している、場合によりベンゾ縮合した5-
又は6-員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオキ
ソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾ
リル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、 前記“ヘテロアリール”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又は
OHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル 、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、O
（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（場合により1個以上のハロゲ ンによって置換されているC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn- アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR 15 、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、（Cm-アル キレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、CH=CHCOR13、CH=CHCONR14 R15、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、又はCH=CHSO2アリール1から独立して選ば
れる1個以上の置換基によって置換されており、 “het”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の任意の 利用可能な原子によって“X”部分に結合している、場合によりベンゾ縮合した5
-又は6-員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオ キソリル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキ
サジニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピラニル、
又はそれらの完全不飽和、部分若しくは完全飽和の類似体から選ばれ、 そのような“het”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン及びOHか ら独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、場 合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、O（Cn -アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（場合により1個以上のハロゲンに よって置換されているC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アル キレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、
O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、（Cm-アルキレ ン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、CH=CHCOR13、CH=CHCONR14R15 、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、及びCH=CHSO2アリール1から独立して選ばれ る1個以上の置換基によって置換されており、 “アリール1”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はOHから独 立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、場合に より1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-ア ルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、CO（場合により1個以上のハロゲンによっ
て置換されているC1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレ ン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（C n -アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）S
O2NR14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、CH
=CHCOR13、及びCH=CHCONR14R15から独立して選ばれた1個以上の置換基によって 置換されているフェニル又はナフチルであり、 R13は、H、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルキ ル、又はアリール2（C1-6アルキレン）であり、 R14及びR15は、それぞれ独立して、H、場合により1個以上のハロゲンによって
置換されているC1-6アルキル、アリール2（C1-6アルキレン）、アリール2、ヘテ
ロアリール1又はヘテロアリール1（C1-6アルキレン）であるか、 又は、R9及びR10は、アルキレン部分によって一緒に連結し、それらが結合して いる原子と共に、場合によりO又はS原子又はNR12基から選ばれる追加のヘテロ基
を組み込んだ4-〜7-員環を形成してもよく、 R16は、アリール2、ヘテロアリール1、又は場合により1個以上のハロゲンによ
って置換されているC1-6アルキルであり、 “アリール2”は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン又はOHから独 立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、場合に より1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-ア ルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、又はCO（場合により1個以上のハロゲンに
よって置換されているC1-6アルキル）から独立して選ばれた1個以上の置換基に よって置換されているフェニル又はナフチルであり、 “ヘテロアリール1”は、ヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合） の中の任意の利用可能な原子によって結合している、場合によりベンゾ縮合した
5-又は6-員環のヘテロサイクリック基であり、該ヘテロサイクリック基は、ジオ
キソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサ
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、 前記“ヘテロアリール1”基は、場合により、ハロゲン、場合によりハロゲン 又はOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アル キル、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、C
N、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、又はCO（場合により1個以上 のハロゲンによって置換されているC1-6アルキル）から独立して選ばれる1個以 上の置換基によって置換されており、 上記定義における“C-アルキレン”連結基は、線状又は分枝であり、場合によ
り1個以上の（場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルキ
ル）基によって置換されており、 mは、0〜3の整数であり、 nは、1〜3の整数であり、 また、pは、0〜2の整数である］のイソキノリニルグアニジン誘導体又はその 製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】 製薬学的に許容しうる塩は、当業者に周知であり、例えば、BergeらがJ．Phar m．Sci． ，66，1-19（1977）に記載しているものなどである。適切な酸付加塩は
、非毒性塩を形成する酸から形成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アス
コルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩
、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩及びp-トルエンスルホン酸塩を含む。
【００１８】 式（I）の化合物上の1個以上の置換基が酸性部分を含有する場合、製薬学的に
許容しうる適切な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成でき、アルミ
ニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウ
ム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミンのような製薬学的に活性なアミン塩を含
む。
【００１９】 アルコキシ基のアルキル部分を含むアルキル基は、直鎖、分枝鎖又は炭素原子
数が許せば環状であり得る。
【００２０】 “ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。 式（I）のある種の化合物は、幾何異性体として存在しうる。式（I）のある種
の化合物は、互変異性体として存在しうる。式（I）の化合物は、一つ以上の不 斉中心を有することができるので、二つ以上の立体異性体の形態で存在しうる。
本発明は、式（I）の化合物のすべての個々の互変異性体、立体異性体及び幾何 異性体、並びにそれらの混合物を含む。
【００２１】 好ましくは、R1はN=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2で、R2はHである。 好ましくは、R4、R5、R6及びR7のうちの少なくとも二つはHである。
【００２２】 好ましくは、R3は、H、ハロゲン又は場合により1個以上のハロゲンによって置
換されているC1-6アルキルである。
【００２３】 更に好ましくは、R3は、H、Cl、Br又は場合により1個以上のハロゲンによって
置換されているメチルである。
【００２４】 最も好ましくは、R3は、H、Cl、Br又はメチルである。 好ましくは、R4は、H、OH、ハロゲン、場合によりハロゲン又はOHから独立し て選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、場合により1
個以上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、（Cm-アルキレ ン）CONR9R10、O（Cn-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、又
は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基である。
【００２５】 更に好ましくは、R4は、H、Br、OH、CN、C1-6アルコキシ、場合により1個以上
のOHによって置換されているC1-6アルキル、SO2NR9R10、CONR9R10、OCH2CONR9R1 0 、OCH2アリール、het又はアリールである。
【００２６】 また更に好ましくは、R4は、H、Br、OH、CN、C1-6アルコキシ、場合により1個
以上のOHによって置換されているC1-6アルキル、SO2NR9R10、CONH（アリール（C 1-6 アルキル））、CONH2、OCH2CONR9R10、OCH2アリール、フェニル又はナフチル
である。
【００２７】 最も好ましくは、R4は、H、Br、CN、OCH3、SO2NH2、CH2OH、CONH2、OCH2CONH2 、CONHBn、OBn、OH又はPhである。
【００２８】 好ましくは、R5は、H、ハロゲン、又は場合によりハロゲン若しくはOHから独 立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキルである。 更に好ましくは、R5は、H、Br、又は場合により個以上のハロゲンによって置換 されているメチルである。 最も好ましくは、R5は、H、Br又はメチルである。
【００２９】 好ましくは、R6は、H、ハロゲン、場合によりハロゲン又はOHから独立して選 ばれた1個以上の置換基によって置換されているC1-6アルキル、場合により1個以
上のハロゲンによって置換されているC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）
CN、（Cn-アルキレン）CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）CO2 R8、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、（Cm-アルキレン）S（O）pR11又は式：X-ア リール若しくはX-hetで表される基である。
【００３０】 更に好ましくは、R6は、H、Cl、Br、場合により1個以上のOHによって置換され
ているC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-
アルキレン）CO2R8、（Cm-アルキレン）S（O）pR11、（Cm-アルキレン）SO2NR9R 10 又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であり、式中、Xは直接の連結
、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH2、CH2O又はCH2である。
【００３１】 また更に好ましくは、R6は、H、Br、場合によりOHによって置換されているメ チル、場合によりOHによって置換されているエチル、場合によりOHによって置換
されているシクロペンチル、場合によりOHによって置換されているシクロヘキシ
ル、C1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、SO2R1 1 、SR11、CONR9R10、CO2R8、SO2NR9R10、式：X-（場合により置換されているフ ェニル）若しくはX-het1で表される基であり、 式中、Xは直接の連結、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH2、CH2O又はCH2であり、 Xを介して結合しているフェニル部分は、場合により、1個以上のハロゲン、場
合によりハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換さ れているC1-6アルキル、場合により1個以上のハロゲンによって置換されているC 1-6 アルコキシ、又はCO2R13によって置換されており、 “het1”は、場合によりベンゾ縮合したジオキソリル、フリル、チエニル、イ
ミダゾリル、又はそれらの部分若しくは完全飽和の類似体であり、 Xを介して結合しているそのような“het1”基は、場合により、場合によりハロ ゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されている1個以
上のC1-6アルキルによって置換されている。
【００３２】 また更に好ましくは、R6は、H、Br、CO2H、（E）CH=CHPh、Ph、OCH3、1，3-ベ
ンゾ［d］ジオキソール5-イル、CN、CH2OH、CONHBn、4-メトキシフェニル、1-ヒ
ドロキシシクロヘキシル、1-ヒドロキシシクロペンチル、COPh、CH（OH）CH3、C
H（OH）Ph、CCH3（OH）Ph、OCH2Ph、SO2Ph、SPh、CH2OPh、SO2NH2、SO2NHPh、SO 2 NH（シクロペンチル）、SO2（ピロリジノ）、SO2（モルホリノ）、SO2（N-メチ
ルピペラジノ）、（2-メチルイミダゾール1-イル）メチル、（2-メチルベンズイ
ミダゾール1-イル）メチル、ベンゾフラン-2-イル、チエン-3-イル、チエン-2- イル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3，5-ジ メトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、3-カルボキシフェニル、3-シア ノフェニル又は3-クロロフェニルである。
【００３３】 最も好ましくは、R6は、CH（OH）Ph、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニ
ル、4-メトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NH （シクロペンチル）、SO2（ピロリジノ）、SO2（モルホリノ）、SO2Ph、SPh、SO 2 （N-メチルピペラジノ）又は3-カルボキシフェニルである。
【００３４】 好ましくは、R7はHである。 好適な化合物群は、R1がN=C（NH2）2又はNH（C（=NH）NH2であり、R2、R4、R5 及びR7のそれぞれがHであり、R3がBr又はClであり、R6が2-メトキシフェニル、4
-メトキシフェニル、CH（OH）Ph、SO2Ph、SPh、3-カルボキシフェニル又は3-メ トキシフェニルである化合物群である。
【００３５】 別の好適な化合物群は、R4、R5、R6及びR7のうちの2個が隣接する炭素原子に 結合し、一緒になってOCH2O部分を形成する化合物群である。
【００３６】 さらに別の好適な化合物群は、実施例の化合物及びそれらの塩である。 最も好適な化合物は、 （4-クロロ-7-（2-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（2，6-ジメトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン ； （4-ブロモ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-ブロモ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（α-ヒドロキシベンジル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（3-カルボキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； 1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン； 1-グアニジノ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン； 4-クロロ-7-シクロペンチルスルファモイル-1-グアニジノイソキノリン； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-（1-ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-［（N-メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン
； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン； 及びそれらの塩から選ばれる。
【００３７】
【発明の実施の態様】 本発明の別の態様は、前述の定義による化合物又は塩と製薬学的に許容しうる
アジュバント、担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００３８】 本発明のさらに別の態様は、治療薬としての使用のための、前述の定義による
化合物又は塩である。
【００３９】 本発明のまたさらに別の態様は、前述の定義による化合物又は塩を、慢性皮膚
潰瘍、脈管形成（血管新生）、骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞
の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接
領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び
関節炎における組織破壊のような、uPAが介在する状態又は過程を処置する治療 薬の製造のために使用することである。
【００４０】 更に本発明の別の態様は、前述の定義による化合物又は塩の治療量を投与する
ことを含む、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、骨再建、子宮内胚子着床、
炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中の組織
改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発部位から続発部位への腫瘍
細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊のような、uPAが介在する状態又 は過程の処置法である。
【００４１】 処置の意味には、uPAの介在する状態の予防並びに確定症状の緩和も含まれる ことが理解されよう。
【００４２】 本発明は、更に本発明の化合物の製造法も提供する。これらは以下及び実施例
に記載される。当業者には、本発明の化合物が、本明細書の以下の項に記載の方
法の応用及び／又はそれらと当該技術分野で公知の方法の応用によって、本明細
書中に記載した以外の方法によっても製造できることが理解されるであろう。
【００４３】 以下の方法において、置換基は、別途記載のない限り、上記式（I）の化合物 に関して上記に定義した通りである。
【００４４】 方法1 式（I）の化合物は、対応する何れか適切な1-又は3-アミノイソキノリン誘導 体（II）：
【００４５】
【化８】
【００４６】 を、シアナミド（NH2CN）、又はカルボキシアミジン誘導体のような“NHC+=NH”
シントンとして作用する試薬と反応させることによって得られる。カルボキシア
ミジン誘導体の例は、1H-ピラゾール1-カルボキシアミジン（M．S．Bernatowicz
，Y．Wu，G．R．Matsueda，J．Org．Chem．，1992，57，2497）、その3，5-ジメ
チルピラゾール類似体（M．A．Brimbleら、J．Chem．Soc．Perkin Trans．I（1
990）311）、O-メチルイソチオウレア（F．El-Fehailら、J．Med．Chem．（1986
）29，984）、S-メチルイソチオウロニウムスルフェ-ト（S．Botrosら、J．Med ．Chem．（1986）29，874；P．S．Chauhanら、Ind．J．Chem．，1993，32B，858
）、又はS-エチルイソチオウロニウムブロミド（M．L．Pedersenら、J．Org．Ch em． （1993）58，6966）のようなO-アルキルチオウロニウム又はS-アルキルイソ
チオウロニウムの単塩である。あるいは、アミノイミノメタンスルフィン酸又は
アミノイミノメタンスルホン酸を使用してもよい（A．E．Millerら、Synthesis （1986）777；K．Kimら、Tet．Lett．（1988）29，3183）。
【００４７】 この変換のための他の方法は当業者に公知である（例えば、“Comprehensive
Organic Functional Group Transformations”，1995，Pergamon出版、第6 巻p639，T．L．Gilchrist（編集）；Pataiの“Chemistry of Functional Gro
ups”第2巻“The Chemistry of Amidines and Imidates”，1991，488参照
）。
【００４８】 アミノイソキノリン（II）は、例えば対応するカルボキシ誘導体からの転位（
Hoffmann，Curtius，Lossen，Schmidt-型転位）とその後の脱保護を含む、標準 の公表法（例えば、“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”第38巻P
t．2 John Wiley＆Sons，編集F．G．Kathawala，G．M．Coppolq，H．F．Schus
ter参照）によって製造できる。
【００４９】 あるいは、アミノイソキノリン（II）は、Cl又はBrのような脱離基をアジドの
ような窒素求核試薬で直接置換することによって（次いで還元）、又はアンモニ
アによって、又は適切なアミン（例えばベンジルアミン）を用いたPd触媒作用の
後、当該技術分野で周知の標準条件を用いた脱保護によって、製造することもで
きる。
【００５０】 1-（クロロ又はブロモ）イソキノリンは、対応する式（III）のN-オキシドを 、還流させながら塩化メチレンのような不活性溶媒中で、それぞれPOCl3又はPOB
r3で処理することによって製造できる。
【００５１】
【化９】
【００５２】 ハロイソキノリンは市販されているが、例えば：Goldschmidt，Chem，Ber．（
1895）28，1532；Brown及びPlasz，J．Het．Chem．（1971）6，303；米国特許第
3，930，837号；Hallら，Can．J．Chem．（1966）44，2473；White，J．Org．Ch em． （1967）32，2689；及びBan，Chem．Pharm．Bull．（1964）12，1296に記載
の各種の方法によっても製造できる。
【００５３】 1，4-（ジクロロ-又はジブロモ）イソキノリンは、M．RobisonらがJ．Org．Ch em． （1958）23，1071に記載した方法によって、対応するイソカルボスチリル化
合物をPCl5又はPBr5と反応させることにより製造できる。
【００５４】 方法2 式（I）の化合物は、方法1で定義した対応するアミノイソキノリン誘導体（II
）から、保護アミジン（2＋）シントン(IV)：
【００５５】
【化１０】
【００５６】 として作用する試薬との反応を通じて得られる。保護アミジン（2＋）シントン(
IV)は、例えば、化合物PNHC（=X）NHP1、PN=CXNHP1又はPNHCX=NP1［式中、Xは、
Cl、Br、I、メシレ-ト、トシレ-ト、アルキルオキシなどの脱離基、P及びP1は、
同じ又は異なってよいN-保護基で、例えば当該技術分野で周知のt-ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、トルエンスルホニルのようなアリールスル
ホニル、ニトロなど］である。 シントン(IV)として作用する試薬の例は、N，N
’-ビス（t-ブトキシカルボニル）-S-Me-イソチオウレア、N，N’-ビス（ベンジ
ルオキシカルボニル）-S-メチルイソチオウレア、又はこれらのスルホン酸誘導 体のようなN，N’-保護-S-アルキルチオウロニウム誘導体（J．Org．Chem．1986
，51，1882）、又はN，N’-ビス（t-ブトキシカルボニル）-S-（2，4-ジニトロ ベンゼン）のようなS-アリールチオウロニウム誘導体（S．G．Lammin，B．L．Pe
dgrift，A．J．Ratcliffe，Tet．Lett．1996，37，6815）、又は［（4-メトキシ
-2，3，6-トリメチルフェニル）スルホニル］-カルバミミドチオ酸メチルエステ
ル若しくは対応する2，2，5，7，8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル類似体 のようなモノ保護類似体（D．R．Kent，W．L．Cody，A．M．Doherty，Tet．Lett ． ，1996，37，8711）、又はS-メチル-N-ニトロイソチオウレア（L．Fishbeinら
，J．Am．Chem．Soc．（1954）76，1877）又はN，N’-ビス（t-ブトキシカルボ ニル）チオウレア（C．Levallet，J．Lerpiniere，S．Y．Ko，Tet．1997，53，5
291）のような各種の置換チオウレアを含み、Mukaiyama試薬（Yong，Y．F．；Ko
walski，J．A．；Lipton，M．A．J．Org．Chem．，1997，62，1540）、又は銅、
水銀若しくは銀塩のようなプロモ-タ-の存在と共に、又は不在下で、特に塩化水
銀（II）と共に用いる。O-メチル-N-ニトロイソウレアのようなN-保護O-アルキ ルイソウレアも使用するのが適切である（N．Heyboerら，Rec．Chim．Trav．Pay s-Bas （1962）81，69）。あるいは、当業者に公知の、1-H-ピラゾール1-［N，N ’-ビス（t-ブトキシカルボニル）］カルボキシアミジン、対応するビス-Cbz誘 導体（M．S．Bernatowicz，Y．Wu，G．R．Matsueda，Tet．Lett．1993，34，338
9）又はモノBoc若しくはモノ-Cbz誘導体のような他のグアニル化剤を使うことも
できる（B．Drake．．Synthesis，1994，579，M．S．Bernatowicz．．Tet．Lett ． 1993，34，3389）。同様に、3，5-ジメチル-1-ニトログアニルピラゾールを使
用してもよい（T．Wakayimaら、Tet．Lett．（1986）29，2143）。
【００５７】 反応は、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド（DMF）、メタノールの
ような適切な溶媒を用いて都合よく実施できる。
【００５８】 反応は、トリエチルアミン／ジクロロメタンのような適切な塩基／溶媒混合物
中のアミノイソキノリン（II）と（IV）型チオウレア誘導体との混合物に、塩化
水銀（II）を添加することによっても都合よく実施できる。
【００５９】
【化１１】
【００６０】 本反応の生成物は保護イソキノリニルグアニジン（V）で、これを都合よく脱 保護して（I）又はその塩を得ることができる。例えば、保護基P及び／又はP1が
t-ブトキシカルボニルの場合、脱保護は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中
でトリフルオロ酢酸（TFA）又は塩酸のような酸を用いて都合よく実施され、（I
）のビストリフルオロ酢酸塩が得られる。
【００６１】 P及び／又はP1が、ベンジルオキシカルボニルのような水素化分解可能な基の 場合、脱保護は水素化分解によって実施できる。
【００６２】 他の保護／脱保護方式は、 ニトロ（K．Suzukiら、Chem．Pharm．Bull．（1985）33，1528，Nencioniら、J ．Med．Chem． （1991）34，3373，B．T．Goldingら、J．C．S．Chem．Comm．（1
994）2613； p-トルエンスルホニル（J．F．Callaghanら、Tetrahedron（1993）49 3479； メシチルスルホニル（Shioriら、Chem．Pharm．Bull．（1987）35，2698，ibid ． （1987）35，2561，ibid．，（1989）37，3432，ibid．，（1987）35，3880， ibid． ，（1987）35，1076； 2-アダマントイルオキシカルボニル（Iuchiら、ibid．，（1987）35，4307；及 び メチルスルホニルエトキシカルボニル（Filippovら、Syn．Lett．（1994）922）
などである。
【００６３】 本発明の化合物の合成中、他の保護及びその後の脱保護方式が、例えばT W
Greene及びP G M Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesi
s”，John Wiley and Sons Inc．（1991）、並びにP．J．Kocienskiによる “Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag（1994）に記載の従来技術に よって達成できることは、当業者には明らかであろう。
【００６４】 方法3 R1がグアニジニルでR2がH、又はR1がHでR2がグアニジニルである式（I）の化 合物は、式（VI）：
【００６５】
【化１２】
【００６６】 ［式中、Zは何れか適切な1-又は3-位に結合し、Cl、Br、又はOPhのような適切な
脱離基である］の化合物から、脱離基をグアニジンの遊離塩基によって置換する
ことにより、得ることができる。
【００６７】 グアニジンの遊離塩基は、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）、DMSO、N，
N-ジメチルホルムアミド（DMF）、エチレングリコールジメチルエーテル（DME）
、N，N-ジメチルアセトアミド（DMA）、トルエン又はそれらの混合物のような乾
燥非プロトン性溶媒中で、塩酸塩、炭酸塩、硝酸塩、又は硫酸塩のような適切な
塩から、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はその他のアルカリ金属塩基の
ような適切な塩基を用いて、その場で都合よく生成させることができる。あるい
は、t-ブタノール中カリウムt-ブトキシドのようなアルコール溶媒中、又は上記
の非プロトン性溶媒中で、アルコキシドを用いて適切な塩から生成させることも
できる。
【００６８】 このようにして生成した遊離グアニジンは、1-又は3-イソキノリン誘導体と化
合させることができ、式（I）の化合物を形成するための反応は、室温〜200℃、
好ましくは約50℃〜150℃で、好ましくは4時間〜6日間実施されうる。
【００６９】 方法4 式（I）の化合物は、1個以上のR4-7がヒドロキシ基であるかヒドロキシ基を含
む場合、適切に“保護”されたヒドロキシ誘導体、すなわち1個以上のR4-7が“O
P2”（P2はO-ベンジルのような適切なO-保護基）であるか“OP2”を含む式（I）
の化合物、から製造できる。ベンジル基は、例えばエタノールのような適切な溶
媒中で木炭上パラジウム触媒を用い、約20℃及び高圧で、場合により過剰のHCl 若しくはAcOH、又はTFAのような酸の存在下で接触水素化によって、又は他の公 知の脱保護法によって除去できる。
【００７０】 適切なO-保護基及び保護／脱保護は、上記Greene及びWuts、並びにKocienski によるテキストに見ることができる。
【００７１】 方法5 R4-R7がカルボン酸基又はカルバモイル基であるかそれを含む本発明の化合物 は、置換基がニトリルである対応する化合物から完全又は部分加水分解によって
製造することができる。R4-R7がカルボン酸基であるかそれを含む本発明の化合 物は、置換基がカルバモイル部分である対応する化合物から加水分解によって製
造できる。加水分解は、当該技術分野で周知の方法、例えばJ．Marchによる“Ad
vanced Organic Chemistry”第3版（Wiley-Interscience）6-5章、及び収載の
参考文献に記載の方法によって実施できる。便宜上、加水分解は、濃塩酸を用い
、高温で実施する。生成物は塩酸塩を形成する。
【００７２】 方法6 所望又は必要であれば、式（I）の化合物はその製薬学的に許容しうる塩に変 換される。式（I）の化合物の製薬学的に許容しうる塩は、式（I）の化合物の溶
液と適宜所望の酸又は塩基を一緒に混合することによって都合よく製造できる。
塩は、溶液から析出され得るのでろ過によって回収するか、溶媒蒸発などのその
他の手段によって回収できる。
【００７３】 相互転換の一般法 1個以上のR3-R7がCl又はBrであるかそれを含む式（I）の化合物を、エタノー ルのような適切な溶媒中で木炭上パラジウム触媒を適切に用い、20℃及び高圧で
水素化分解することにより、脱ハロゲン化して対応する式（I）のヒドリド化合 物を得ることができる。
【００７４】 R1がグアニジニルで1個以上のR4-R7がカルボキシ基であるかそれを含む式（I ）の化合物は、加水分解可能な基を有する化合物から製造できる。すなわち、加
水分解、例えば還流させた濃HCl水溶液を用いた酸性加水分解により、カルボキ シ部分、例えば対応するニトリル又はエステルを得る。他の加水分解法は当該技
術分野で周知である。
【００７５】 1個以上のR4-R7がアミド部分を含有する式（I）の化合物は、場合により保護 された対応するカルボキシ化合物の反応を通じて製造できる。すなわち、選択し
たアミンとの直接カップリングによって、又は、まず対応する酸塩化物の形成、
次いでアミンとの反応、その後適切であれば脱保護の経路を通して、の何れかに
よる。このような変換は当該技術分野で周知である。
【００７６】 芳香環に結合した求電子基を有するある種の式（I）の化合物は、対応するヒ ドリド化合物を求電子試薬と反応させることによって製造できる。
【００７７】 例えば、発煙硫酸のような標準の試薬と方法を用いた芳香環のスルホニル化に
より、対応するスルホン酸を得る。次に、場合により、当該技術分野で公知の方
法、例えば、まずスルホニルクロリドへの転化、次いでアミンとの反応により、
これを対応するスルホンアミドに転化することができる。
【００７８】 本発明のある種の化合物はクロスカップリング技術によって製造できる。例え
ば、芳香環などに結合したブロモ置換基を含む化合物を、当該技術分野で周知の
方法、例えば以下の、ある製造に記載された方法によって、例えばホウ酸誘導体
、オレフィン又はスズ誘導体と反応させる。
【００７９】 求電子置換基を有する本発明のある種の化合物は、ハロゲン／金属交換後、求
電子試薬との反応を通じて製造できる。例えば、ブロモ置換基を、n-ブチルリチ
ウムのようなリチウム化試薬と反応させ、次いでCO2、アルデヒド又はケトンの ような求電子試薬と反応させ、それぞれ酸又はアルコールを得る。
【００８０】 本発明の化合物は、本明細書の方法及び実施例に記載の方法、又は当該技術分
野で公知の方法を用いたそれらの適切な応用の何れかによって得られる。本明細
書中に記載の合成変換法は、所望の化合物を効率よく回収するために様々に異な
る流れで実施できることは理解されよう。専門の化学者は、所定の標的化合物の
合成にとって最も効率よい反応の流れを求めて判断と技能を行使することになろ
う。
【００８１】 本発明の化合物の合成中、感受性の高い官能基は保護と脱保護が必要になりう
ることは当業者には明らかであろう。これは、例えばT W Greene及びP G M
Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley
and Sons Inc．（1991）、及びP．J．Kocienskiによる“Protecting Groups ”，Georg Thieme Verlag（1994）に記載のような従来技術によって達成でき る。
【００８２】 本発明の化合物及び塩は、従来の方法によって分離及び精製できる。 ジアステレオマ-の分離は、例えば、式（I）の化合物又はその適切な塩若しく
は誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又はH．P．L．C．
などの従来技術によって達成できる。式（I）の化合物の個々のエナンチオマ-も
、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体（chiral supp
ort）を用いた対応するラセミ化合物のH．P．L．C．などによる分割によって、 又は対応するラセミ化合物と適切に光学活性の酸若しくは塩基との反応によって
形成されたジアステレオマ-塩の分別結晶によって、製造できる。
【００８３】 ヒトに使用するために、式（I）の化合物又はそれらの塩は単独でも投与でき るが、一般的には、意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に関して選択され
た製薬学的に許容しうる佐剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。例えば、
舌下を含め経口的には、デンプンやラクト-スのような賦形剤を含む錠剤の形態 で、あるいは単独で又は賦形剤と混合してカプセル又はオビュール(ovules)で、
あるいは着香料又は着色料を含むエリキシル、溶液又は懸濁液の形態で投与でき
る。また、非経口的、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に注射することもできる。
非経口投与の場合、無菌水溶液又は懸濁液の形態で使用するのが最善である。こ
れには、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質
が含まれてよい。また、本発明の化合物又はその塩は、無菌クリーム、ゲル、懸
濁液、ロ-ション、軟膏、散布剤、スプレ-、薬物配合包帯の形態で又は皮膚パッ
チを通じて局所的に投与することもできる。例えば、当該化合物又はその塩を、
水性又は油性エマルジョンのポリエチレングリコール又は流動パラフィンからな
るクリームに配合できる。あるいは白色ワセリン基剤からなる軟膏に配合できる
。あるいはセルロ-ス又はポリアクリレ-ト誘導体又は他の粘度調節剤と共にヒド
ロゲルとして、あるいは乾燥散剤又は液体スプレ-又はブタン／プロパン、HFA若
しくはCFCプロペラントと共にエアゾールとして、あるいは白色ワセリン又はポ リエチレングリコール含浸ガ-ゼ包帯と用いるチュール包帯か、ヒドロゲル、ヒ ドロコロイド、アルギネ-ト若しくはフィルム包帯と用いるチュール包帯として の薬物配合包帯として、使用することができる。本化合物又は塩は、適切な緩衝
剤、粘度調節剤（例えばセルロ-ス誘導体）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニ ウム（BZK））及び濃度(tenicity)調節剤（例えば塩化ナトリウム）を含む点眼 薬として眼内に投与することもできる。
【００８４】 これらの製剤はいずれも適切な安定剤及び保存剤も含み得る。 ヒト患者への経口及び非経口投与の場合、式（I）の化合物又はそれらの塩の 日用量は、0．001〜20、好ましくは0．01〜20、更に好ましくは0．1〜10、最も 好ましくは0．5〜5mg／kg（単回量又は分割量）であろう。従って、当該化合物 の錠剤又はカプセルは、必要に応じて一時に1個又は2個以上を投与するために、
0．1〜500、好ましくは50〜200mgの活性化合物を含むことになる。
【００８５】 いずれにしても個々の患者に最適の実際量は医師が決定することになるが、そ
の量は個々の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上記の用量は
平均的な例であり、これより高用量又は低用量の範囲が有効な個々のケ-スも当 然ながらあり得るが、これも本発明の範囲内である。
【００８６】 処置の意味には、予防並びに処置される状態の確定症状の緩和も含まれること
は理解されよう。
【００８７】
【実施例】
試験法 化合物の、ヒトウロキナーゼ、ヒトtPA及びヒトプラスミン阻害能力は、Yang らがJ．Med．Chem．，（1990）33，2961に記載したのと実質的に同一の方法を用
いて試験した。ウロキナーゼ検定は、基質にS-2444（Quadratech820357）を用い
て実施し、使用したウロキナーゼはHMWT Human Urokinase（Calbiochem672081
）であった。tPA検定は、S-2288（Quadratech820832）tPA基質、tPA刺激薬とし てQuadratech321116を用いて実施し、使用したtPAはHuman tPA（Quadratech881
157）であった。プラスミン検定は、基質としてChromozym-PL（Boehringer37846
1）上で作用するヒトプラスミン（Quadratech810665）を用いて実施した。
【００８８】 以下に示すように、本発明の物質は選択的uPA阻害薬である。
【００８９】
【表１】実施例番号 KiuPA（nM）対tPA* 対プラスミン* 15 249 380 204 19 400 88 68 35 63 ＞1000 286 *選択計算値（selectivity figures）
【００９０】 本発明の一部の化合物はグアニジン誘導体として、一部はイソキノリン誘導体
として命名している。
【００９１】 実施例及び製造 融点は、Gallenkamp融点装置を用いて測定したが、未補正である。核磁気共鳴
データは、Varian Unity 300又はVarian Inova 400分光光度計を用いて得た
ものをテトラメチルシランからの百万分率で示す。質量スペクトルデータは、Fi
nnigan Mat．TSQ 7000又はFisons Instruments Trio 1000で得た。引用し た計算及び実測イオンは、最低質量の同位体組成物についてである。本節におけ
る“エーテル”は、別途記載のない限りジエチルエーテルのことである。“Ph”
はフェニル基を表し、“Bn”はベンジル基を表し、“Me”はメチル基を表す。“
TLC”は薄層クロマトグラフィーのことである。“TFA”はトリフルオロ酢酸を表
す。
【００９２】 実施例1：1-イソキノリニルグアニジン
【００９３】
【化１３】
【００９４】 水素化ナトリウム（192mg、鉱油中60％分散物、4．8mmol）を、DMSO（6．0mL ）中グアニジン塩酸塩（465mg、4．9mmol）の攪拌溶液に窒素下、室温で一度に 加え、水素の発生がおさまるまで混合物を攪拌した。1-クロロイソキノリン（30
0mg、1．83mmol）を加え、混合物を100℃で3日間加熱した。溶媒を真空で蒸発さ
せ、残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア0．880（95
：5：0．5〜90：10：1）を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによっ
て直接精製し、1-イソキノリニルグアニジン（195mg、1．0mmol）を白色固体と して得た。
【００９５】
【数１】
【００９６】 適当な出発物質を用い、同じ一般法によって製造した他の化合物を以下の表1 に示す。
【００９７】 実施例2及び3は、エーテルHClを遊離塩基の溶液に加え、蒸発乾固することに よって製造された対応する塩酸塩として確認された。
【００９８】 実施例28及び29は、遊離塩基をトリフルオロ酢酸に溶解し、蒸発乾固すること
によって製造されたトリフルオロ酢酸塩として確認された。
【００９９】
【化１４】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
【表６】
【０１０５】
【表７】
【０１０６】
【表８】
【０１０７】
【表９】
【０１０８】
【表１０】
【０１０９】 実施例52：3-イソキノリニルグアニジン及びそのビス（トリフルオロ酢酸）塩
【０１１０】
【化１５】
【０１１１】 塩化水銀（II）（192mg、0．707mmol）を、CH2Cl2（3．0mL）中3-アミノイソ キノリン（84．5mg、0．586mmol）、N，N’-ジ-t-ブトキシカルボニル-S-メチル
イソチオウレア（Bergeron，R．J．；McManis，J．S．J．Org．Chem．1987，52 ，1700-1703）（204mg、0．703mmol）、及びトリエチルアミン（250μL、1．79m
mol）の攪拌混合物に、N2下、23℃で一度に加えた。この混合物を26時間攪拌し 、次いで溶出液としてヘキサン-EtOAc（98：2〜95：5）を用い、シリカゲル上カ
ラムクロマトグラフィーによって直接精製して、3-（N’，N”-ジ-t-ブトキシカ
ルボニル-N-グアニジニル）イソキノリン（189．4mg、0．492mmol）を白色固体 として得た。
【０１１２】
【数２】
【０１１３】 トリフルオロ酢酸（2．5mL）を、CH2Cl2（1．5mL）中3-（N’，N”-ジ-t-ブト
キシカルボニル-N-グアニジニル）イソキノリン（181mg、0．468mmol）溶液に加
え、その混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物をCH2Cl2（5mL）で希釈し、溶
媒を真空で蒸発させて、3-イソキノリニルグアニジンビス（トリフルオロ酢酸塩
）（186．9mg、0．449mmol）を白色固体として得た。
【０１１４】
【数３】
【０１１５】 実施例53：（5-ヒドロキシイソキノリン-1-イル）グアニジン
【０１１６】
【化１６】
【０１１７】 10％Pd-C（60mg）及び希HCl（1．5mL、2M、3．0mmol）を含むEtOH（10mL）中 （5-ベンジルオキシイソキノリン-1-イル）グアニジン（290mg、1．0mmol）溶液
を、H2雰囲気下（4気圧）、60℃で3日間攪拌した。触媒（30mg）とHClを追加し 、さらに3日間水素化を続けた。この混合物をEtOHで濯ぎながらArbocelを通して
ろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタ
ノール：0．88アンモニア（90：10：1〜84：14：2）を用い、シリカゲル上カラ ムクロマトグラフィーによって精製して、（5-ヒドロキシイソキノリン-1-イル ）グアニジン（66mg、0．33mmol）を白色固体として得た。
【０１１８】
【数４】
【０１１９】 実施例54：（7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】 5％Pd-C（10mg）を含む工業用メチレーテッド・スピリット（メタノール変性 エタノール）（2．0mL）中（4-ブロモ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-
1-イル）グアニジン（38mg、0．1mmol）溶液を、H2雰囲気下（3．5気圧）、23℃
で3日間攪拌した。この混合物をエタノールで濯ぎながらArbocel（登録商標）を
通してろ過し、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてジクロロメタン
：メタノール：0．88アンモニア（97：3：0．3）を用い、シリカゲル上カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、（7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン
-1-イル）グアニジン（24mg、0．08mmol）を白色固体として得た。
【０１２２】
【数５】
【０１２３】 実施例55：（7-（3-カルボキシフェニル）-4-クロロイソキノリン-1-イル）グ アニジン塩酸塩
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】 濃塩酸（10ml）中（4-クロロ-7-（シアノフェニル）イソキノリン-1-イル）グ
アニジン（69mg、0．21mmol）溶液を、加熱して20時間還流した。冷却後、沈殿 物をろ過して取り出し、水洗して高真空下80℃で乾燥させて、標記塩（55mg、0 ．16mmol）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０１２６】
【数６】
【０１２７】 実施例56：（i）1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン
【０１２８】
【化１９】
【０１２９】 グアニジン塩酸塩（42mg、0．44mmol）を、一度にDMSO（1．5mL）中NaH（13mg
、鉱油中80重量％分散物、0．43mmol）懸濁液に加え、この混合物をN2下、60℃ で30分間加熱した。1-クロロ-7-イソキノリンスルホンアミド（37mg、0．152mmo
l）を加え、この混合物を100℃で24時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣
を、溶出液としてCH2Cl2-MeOH-0．880NH3（97：3：0．3〜90：10：1）を用い、 シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（34mg、
0．13mmol）をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３０】
【数７】
【０１３１】 （ii）1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン二塩酸塩 1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン（12mg、0．045mmol）を、HClガ
ス飽和エタノール溶液（1．0mL）に溶解し、この混合物を室温で1時間攪拌した 。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（CH2Cl2）と共沸させて、1-グ
アニジノ-7-スルファモイルイソキノリン二塩酸塩（13mg、0．043mmol）を白色 固体として得た。
【０１３２】
【数８】
【０１３３】 実施例57：1-グアニジノ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン
【０１３４】
【化２０】
【０１３５】 グアニジン塩酸塩（100mg、1．05mmol）を、ジメチルスルホキシド（DMSO）（
3．5mL）中水素化ナトリウム（NaH）（30mg、鉱油中80重量％分散物、1．0mmol ）懸濁液に一度に加え、この混合物を窒素（N2）下、60℃で30分間加熱した。1-
クロロ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン（110mg、0．345mmol）を加え、
この混合物を100℃で3日間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を、カラムク
ロマトグラフィー（溶出液としてCH2Cl2-メタノール-0．880NH3（97：3：0．3〜
90：10：1）を用いたシリカゲル）によって精製して、1-グアニジノ-7-フェニル
スルファモイルイソキノリン（16mg、0．047mmol）をオフホワイト色の固体とし
て得た。
【０１３６】
【数９】
【０１３７】 実施例58：（i）4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン
【０１３８】
【化２１】
【０１３９】 グアニジン塩酸塩（70mg、0．73mmol）を、DMSO（2．0mL）中NaH（21mg、鉱油
中80重量％分散物、0．66mmol）懸濁液に一度に加え、この混合物をN2下、50℃ で30分間加熱した。1，4-ジクロロ-7-スルファモイルイソキノリン（70mg、0．2
5mmol）を加え、この混合物を90℃で18時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エ チル（EtOAc）と水との間で分配させ、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgS
O4）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてCH2Cl2-MeOH-0．880NH3（95：5
：0．5〜90：10：1）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって 精製して、4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン（50mg、0．1
67mmol）を白色固体として得た。
【０１４０】
【数１０】
【０１４１】 （ii）4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン塩酸塩 4-クロロ-1-グアニジノ-7-イソキノリンスルホンアミド（30mg、0．10mmol） を、HClガス飽和EtOH溶液（2．0mL）に溶解し、この混合物を室温で1時間攪拌し
た。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2と共沸させて、4-クロロ-1-グアニジ ノ-7-イソキノリンスルホンアミド塩酸塩（32mg、0．095mmol）を白色固体とし て得た。
【０１４２】
【数１１】
【０１４３】 実施例59：4-クロロ-7-シクロペンチルスルファモイル-1-グアニジノイソキノ リン
【０１４４】
【化２２】
【０１４５】 標記化合物を実施例56と同じ一般法によって製造した。
【０１４６】
【数１２】
【０１４７】 実施例60：4-クロロ-1-グアニジノ-7-（1-ピロリジノスルホニル）イソキノリ ン塩酸塩
【０１４８】
【化２３】
【０１４９】 標記塩を実施例56と同じ一般法によって製造した。
【０１５０】
【数１３】
【０１５１】 実施例61：4-クロロ-1-グアニジノ-7-モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸 塩
【０１５２】
【化２４】
【０１５３】 標記塩を実施例56と同じ一般法によって製造した。
【０１５４】
【数１４】
【０１５５】 実施例62：4-クロロ-1-グアニジノ-7-［（N-メチルピペラジノ）スルホニル］ イソキノリン
【０１５６】
【化２５】
【０１５７】 標記化合物を実施例56と同じ一般法によって製造した。
【０１５８】
【数１５】
【０１５９】 実施例63：4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン
【０１６０】
【化２６】
【０１６１】 NaH（13．6mg、鉱油中80重量％分散物、0．45mmol）を、一度にDMSO（2mL）中
グアニジン塩酸塩（44mg、0．46mmol）溶液に加え、この混合物をN2下、80℃で1
0分間加熱した。1，4-ジクロロ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン（60m
g、0．195mmol）を加え、この混合物を80℃で1時間加熱した。冷却した混合物を
水中（20mL）に注ぎ、EtOAc（3×15mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩
水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空で蒸発させた。残渣を、ヘキサン-i-Pr2 Oで抽出し、この有機溶液をデカンテーションし、次にEt2O中HCl溶液と攪拌して
沈殿物を得た。ろ過により白色固体を回収し、真空乾燥して、4-クロロ-1-グア ニジノ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン（51mg、0．13mmol）を得た。
【０１６２】
【数１６】
【０１６３】 実施例64：4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン
【０１６４】
【化２７】
【０１６５】 NaH（18mg、鉱油中80重量％分散物、0．60mmol）を、一度にDMSO（2mL）中グ アニジン塩酸塩（90mg、0．94mmol）溶液に加え、この混合物をN2下、50℃で30 分間加熱した。1，4-ジクロロ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン（80mg、
0．236mmol）を加え、この混合物を50〜60℃で0．5時間加熱した。冷却した混合
物を水中（30mL）に注ぎ、EtOAc（3×20mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空で蒸発させた。残渣を、EtOAcに溶 解し、Et2O中HCl溶液（1M）を加えて沈殿物を得た。溶媒を真空で蒸発させ、残 渣をEtOAcと共に粉砕して、4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルホニル） イソキノリン（65mg、0．18mmol）を黄色固体として得た。
【０１６６】
【数１７】
【０１６７】 製造1：4，7-ジブロモイソキノリン 臭素（2．77mL、53．8mmol）を、ニトロベンゼン（12．5mL）中5-及び7-ブロ モイソキノリン塩酸塩（F．T．Tyson J．Am．Chem．Soc．1939，61，183-5の方
法に従って、ジメチル（3-ブロモベンジリデン）アミノアセタールの環化により
製造した）（11．43g、48．2mmol）の1：1混合物の攪拌懸濁液に、20分間かけて
滴下添加し、この混合物を170℃で5時間加熱した。該混合物を80℃に冷却し、ト
ルエン（50mL）で希釈して沈殿物を得た。これを23℃で一晩放置した。母液は、
トルエンで濯ぎながら（2×20mL）デカンテーションした。固形分は、水酸化ナ トリウム水溶液（100mL、1M）中で消化し、エーテルで抽出した（3×100mL）。 エーテル相を硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣 を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（96：4〜80：20）を用い、シリカゲル上カラ ムクロマトグラフィーによって精製して、4，7-ジブロモイソキノリン（5．91g 、20．6mmol）を白色固体として得た。
【０１６８】
【数１８】
【０１６９】 製造2：4-ブロモ-7-フェニルイソキノリン DME（12mL）中、4，7-ジブロモイソキノリン（556mg、1．93mmol）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0）（73mg、3mol％）、フェニルホ
ウ酸（238mg、1．95mmol）、及び炭酸ナトリウム水溶液（Na2CO3）（3．9mL、1 ．0M、3．9mmol）の混合物を、窒素下で還流させながら20時間加熱した。この混
合物を酢酸エチル（EtOAc）（100mL）で希釈し、水（30mL）で洗浄し、MgSO4上 で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（95：5 〜80：20）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、
4-ブロモ-7-フェニルイソキノリン（389mg、1．37mmol）を藁色固体として得た 。
【０１７０】
【数１９】
【０１７１】 製造3：7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン （i）塩化チオニル（SOCl2）（15mL）中4-ブロモケイ皮酸（5．03g、22．2mmo
l）溶液を23℃で16時間攪拌し、次いでさらに2時間還流させながら加熱した。溶
媒を真空で蒸発させ、残渣をトルエン（×3）と共沸させて、4-ブロモシンナモ イルクロリドを橙褐色固体として定量的収量で得た。
【０１７２】
【数２０】
【０１７３】 （ii）水（7．5mL）中アジ化ナトリウム（NaN3）（2．2g、33．8mmol）溶液を
、-10℃で、アセトン（22mL）中4-ブロモシンナモイルクロリド（22．2mmol）の
攪拌溶液に5分間かけて滴下添加した。この不均一混合物を0℃で1時間攪拌し、 水（25mL）で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、五酸化リン（P2O5）上で真
空乾燥し、4-ブロモシンナモイルアジド（5．22g、20．7mmol）を黄金色固体と して得た。
【０１７４】
【数２１】
【０１７５】 （iii）［注：本段階は爆発の可能性あり-注意を払い、爆風よけを使用のこと
］ ジフェニルエーテル（Ph2O）（25mL）中4-ブロモシンナモイルアジド（5．22g
、20．7mmol）の温溶液を、270℃で攪拌Ph2O（10mL）に15分間かけて滴下添加し
た。この混合物を270℃で1．5時間加熱し、23℃に冷却してからヘキサン（400mL
）中に注いだ。沈殿物をヘキサン（2×100mL）で濯ぎながらろ過により回収し、
溶出液としてヘキサン-EtOAc（6：4〜100％EtOAc）を用い、シリカゲル上カラム
クロマトグラフィーによって精製して、7-ブロモイソキノロン（1．64g、7．3mm
ol）を白色固体として得た。
【０１７６】
【数２２】
【０１７７】 （iv）7-ブロモイソキノロン（1．28g、5．69mmol）とPCl5（2．04g、9．80mm
ol）の混合物を140℃で5時間加熱した。冷却した混合物を氷（50g）でクエンチ ングし、0．880アンモニアをリトマス紙でアルカリ性になるまで加えた。この水
性混合物をジクロロメタン（3×50mL）で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾
燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（97：3〜95 ：5）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、7-ブ ロモ-1，4-ジクロロイソキノリン（1．13g、4．08mmol）を白色固体として得た 。
【０１７８】
【数２３】
【０１７９】 製造4：6-ブロモイソキノリンN-オキシド 酢酸（8mL）と30％過酸化水素（4mL）を80℃で1時間加熱した。冷却した過酢 酸溶液を6-ブロモイソキノリン（Tyson，F．T．J．Am．Chem．Soc．，1939，61 ，183）（0．389g、1．87mmol）に加え、次いでこの混合物を80℃で18時間加熱 した。該混合物を水（15mL）で希釈し、真空で約半分の体積に濃縮し、残渣をCH 2 Cl2（2×25mL）で抽出した。合わせた有機物をNaHCO3飽和水溶液（25mL）で洗 浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させたところ、後に油状物が残った。PhMe（×3
）、次いでCH2Cl2（×3）と共沸させ、6-ブロモイソキノリンN-オキシド（0．42
0g、定量）をクリーム色固体として得た。
【０１８０】
【数２４】
【０１８１】 以下の製造5〜8の化合物も同様に製造した。 製造5：（i）5-ブロモイソキノリンN-オキシド及び（ii）7-ブロモイソキノリ ンN-オキシド 標記化合物（1：1，混合物）を、5-ブロモイソキノリン及び7-ブロモイソキノ
リンの1：1混合物から、白色粉末として製造した。
【０１８２】
【数２５】
【０１８３】 製造6：（i）5-シアノイソキノリンN-オキシド及び（ii）7-シアノイソキノリ ンN-オキシド 標記化合物（1：1，混合物）を、5-シアノイソキノリン及び7-シアノイソキノ
リン（Tyson，F．T．J．Am．Chem．Soc．，1939，61，183）の1：1混合物から、
淡黄色粉末として製造した。
【０１８４】
【数２６】
【０１８５】 製造7：4，7-ジブロモイソキノリンN-オキシド 標記化合物を4，7-ジブロモイソキノリンから製造した。
【０１８６】
【数２７】
【０１８７】 製造8：4-ブロモ-7-フェニルイソキノリンN-オキシド 標記化合物を4-ブロモ-7-フェニルイソキノリンから、レモン色固体として製 造した。
【０１８８】
【数２８】
【０１８９】 製造9：7-ベンジルオキシイソキノリンN-オキシド CH2Cl2（20mL）中7-ベンジルオキシイソキノリン（国際特許出願公開番号WO94
／20459）（0．50g、2．13mmol）溶液を、3-クロロ過安息香酸（mCPBA）（1．1g
、3．19mmol）と共に室温で2．5時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、 次いで亜ジチオン酸ナトリウム（1M）、炭酸カリウム（1M）、及び食塩水で洗浄
した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ、7-ベンジルオキ シイソキノリンN-オキシド（0．521g、2．09mmol）がクリーム色粉末として残っ
た。
【０１９０】
【数２９】
【０１９１】 以下の製造10〜14の化合物も同様に製造した。 製造10：5-（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリンN-オキシド 標記化合物を5-（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン（英国特許出願
公開番号GB2065121A参照）から、黄褐色固体として製造した。
【０１９２】
【数３０】
【０１９３】 製造11：5-ベンジルオキシイソキノリンN-オキシド 標記化合物を5-ベンジルオキシイソキノリン（日本特許出願JP51070772参照）
から、黄色固体として製造した。
【０１９４】
【数３１】
【０１９５】 製造12：5-フェニルイソキノリンN-オキシド 標記化合物を5-フェニルイソキノリン（Pridgen，L．N．J．Het．Chem．1980 ，17，1289）から、黄色粘性油として製造した。
【０１９６】
【数３２】
【０１９７】 製造13：6-メチルイソキノリンN-オキシド 標記化合物を6-メチルイソキノリン（Brown，E．V．J．Org．Chem．1977，42 ，3208）から、オフホワイト色の固体として製造した。
【０１９８】
【数３３】
【０１９９】 製造14：6，7-（メチレンジオキシ）イソキノリンN-オキシド 標記化合物を6，7-（メチレンジオキシ）イソキノリン（P．Fritsch，Ann．18
95，286，1）から、クリーム色の固体として製造した。
【０２００】
【数３４】
【０２０１】 製造15：6-ブロモ-1-クロロイソキノリン オキシ塩化リン（0．60mL、6．44mmol）を、CH2Cl2（10mL）中6-ブロモイソキ
ノリンN-オキシド（409mg、1．83mmol）の攪拌溶液に一度に加え、この混合物を
還流させながら6時間加熱した。過剰の溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水中（10m
L）に懸濁させ、0．880アンモニアで塩基性化した。該混合物をCH2Cl2（2×25mL
）で抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ粗 生成物が残った。溶出液としてヘキサン-EtOAc（90：10）を用い、シリカゲル上
カラムクロマトグラフィーによって精製して、6-ブロモ-1-クロロイソキノリン （215mg、0．86mmol）をクリーム色の固体として得た。
【０２０２】
【数３５】
【０２０３】 以下の製造16〜25の化合物も、製造15の対応するN-オキシドから同様に製造し
た。
【０２０４】 製造16：1-クロロ-5-（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリン 標記化合物を5-（エトキシカルボニルメトキシ）イソキノリンN-オキシドから
、白色固体として製造した。
【０２０５】
【数３６】
【０２０６】 製造17：5-ベンジルオキシ-1-クロロイソキノリン 標記化合物を5-ベンジルオキシイソキノリンN-オキシドから、白色固体として
製造した。
【０２０７】
【数３７】
【０２０８】 製造18：1-クロロ-5-フェニルイソキノリン 標記化合物を5-フェニルイソキノリンN-オキシドから、油状物として製造した
。
【０２０９】
【数３８】
【０２１０】 製造19：1-クロロ-6-メチルイソキノリン 標記化合物を6-メチルイソキノリンN-オキシドから、藁色固体として製造した
。
【０２１１】
【数３９】
【０２１２】 製造20：7-ブロモ-1-クロロイソキノリン 標記化合物を5-及び7-ブロモイソキノリンN-オキシドの混合物から製造し、ク
ロマトグラフィーによって5-ブロモ-1-クロロイソキノリンから分離して、白色 固体を得た。
【０２１３】
【数４０】
【０２１４】 製造21：1-クロロ-7-シアノイソキノリン 標記化合物を5-及び7-シアノイソキノリンN-オキシドの混合物から製造し、ク
ロマトグラフィーによって1-クロロ-5-シアノイソキノリンから分離して、白色 粉末を得た。
【０２１５】
【数４１】
【０２１６】 製造22：7-ベンジルオキシ-1-クロロイソキノリン 標記化合物を7-ベンジルイソキノリンN-オキシドから製造し、白色粉末を得た
。
【０２１７】
【数４２】
【０２１８】 製造23：1-クロロ-4，7-ジブロモイソキノリン 標記化合物を4，7-ジブロモイソキノリンN-オキシドから、白色固体として製 造した。
【０２１９】
【数４３】
【０２２０】 製造24：4-ブロモ-1-クロロ-7-フェニルイソキノリン 標記化合物を4-ブロモ-7-フェニルイソキノリンN-オキシドから、白色固体と して製造した。
【０２２１】
【数４４】
【０２２２】 製造25：1-クロロ-6，7-（メチレンジオキシ）イソキノリン 標記化合物を6，7-（メチレンジオキシ）イソキノリンN-オキシドから、クリ ーム色固体として製造した。
【０２２３】
【数４５】
【０２２４】 製造26：3，5-ジメトキシフェニルホウ酸 THF（60mL）中1-ブロモ-3，5-ジメトキシベンゼン（1．4g、6．45mmol）（Dea
n，N．B；Whalley，W．B．J．Chem．Soc．1954，4638）に、窒素下、-70℃で、n
-BuLi（2．6mL、ヘキサン中2．5M）を加えた。10分後、この透明黄色溶液を、TH
F（2mL）中ホウ酸トリメチル（1．5mL、13．2mmol）で処理し、さらに1時間攪拌
して、3時間にわたり室温に温まらせ、次いで水（10mL）でクエンチングした。 水（50mL）で希釈後、混合物を塩化メチレンで抽出した（×2）。合わせた有機 物を食塩水で洗浄し、濃縮してオフホワイト色の固体とした。これをジエチルエ
ーテルから再結晶して白色固体（400mg、2．2mmol）を得た。
【０２２５】
【数４６】
【０２２６】 製造27：1，4-ジクロロ-7-（4-メチルフェニル）イソキノリン DME（6mL）中、7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン（276mg、1．0mmol）、 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（60mg、5mol％）、4- メチルフェニルホウ酸（137mg、1．00mmol）、及びNa2CO3水溶液（2．0mL、1．0
M、2．0mmol）の混合物を、窒素下で還流させながら20時間加熱した。この混合 物をEtOAc（100mL）で希釈し、水（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空 で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（99：1〜97：3）を用い、
シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、1，4-ジクロロ-7-（
4-メチルフェニル）イソキノリン（139mg、0．48mmol）を固体として得た。
【０２２７】
【数４７】
【０２２８】 以下の製造28〜41の化合物も同様に製造した。 製造28：1-クロロ-7-フェニルイソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1-クロロイソキノリン及びフェニルホウ酸から、油状 物として製造した。
【０２２９】
【数４８】
【０２３０】 製造29：1-クロロ-7-（3，4-メチレンジオキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1-クロロイソキノリン及び3，4-メチレンジオキシフェ
ニルホウ酸（Banwell，M．G．；Cowden，C．J．Aust．J．Chem．1994，47，2235
）から、白色粉末として製造した。
【０２３１】
【数４９】
【０２３２】 製造30：7-（2-ベンゾフラニル）-1，4-ジクロロイソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及びベンゾ［b］フラン-2-
ホウ酸から、黄色固体として製造した。
【０２３３】
【数５０】
【０２３４】 製造31：1，4-ジクロロ-7-（3-チエニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及びチオフェン-3-ホウ酸 から、黄色固体として製造した。
【０２３５】
【数５１】
【０２３６】 製造32：1，4-ジクロロ-7-（2-メトキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及び2-メトキシフェニルホ
ウ酸から、淡クリーム色固体として製造した。
【０２３７】
【数５２】
【０２３８】 製造33：1，4-ジクロロ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及び3-メトキシフェニルホ
ウ酸から、淡クリーム色固体として製造した。
【０２３９】
【数５３】
【０２４０】 製造34：1，4-ジクロロ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及び4-メトキシフェニルホ
ウ酸から、淡黄色固体として製造した。
【０２４１】
【数５４】
【０２４２】 製造35：1，4-ジクロロ-7-（3，4-メチレンジオキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及び3，4-メチレンジオキ シフェニルホウ酸から、固体として製造した。
【０２４３】
【数５５】
【０２４４】 製造36：1，4-ジクロロ-7-（3，5-ジメトキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及び3，5-ジメトキシフェ ニルホウ酸から、オフホワイト色の固体として製造した。
【０２４５】
【数５６】
【０２４６】 製造37：7-（3-シアノフェニル）-1，4-ジクロロイソキノリン 標記化合物を7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン及び3-シアノフェニルホウ
酸（国際特許出願公開番号WO94／11372）から、製造42と同様の方法で製造し、 白色固体を得た。
【０２４７】
【数５７】
【０２４８】 製造38：4-ブロモ-1-クロロ-7-（3-クロロフェニル）イソキノリン 標記化合物を1-クロロ-4，7-ジブロモイソキノリン及び3-クロロフェニルホウ
酸から、製造42と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２４９】
【数５８】
【０２５０】 製造39：4-ブロモ-1-クロロ-7-（4-メチルフェニル）イソキノリン 標記化合物を1-クロロ-4，7-ジブロモイソキノリン及び4-メチルフェニルホウ
酸から、製造42と同様の方法で、固体として製造した。
【０２５１】
【数５９】
【０２５２】 製造40：4-ブロモ-1-クロロ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を1-クロロ-4，7-ジブロモイソキノリン及び4-メトキシフェニルホ
ウ酸から、製造42と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２５３】
【数６０】
【０２５４】 製造41：4-ブロモ-1-クロロ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン 標記化合物を1-クロロ-4，7-ジブロモイソキノリン及び3-メトキシフェニルホ
ウ酸から、製造42と同様の方法で、白色固体として製造した。
【０２５５】
【数６１】
【０２５６】 製造42：1，4-ジクロロ-7-（2，6-ジメトキシフェニル）イソキノリン 無水DME（10mL）中7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリン（396mg、1．42mmol ）及び2，6-ジメトキシフェニルホウ酸（261mg、1．43mmol）（J．Chem．Soc． ，Chem．Commun．1995，1085）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（0）（38mg、19mol％）とフッ化セシウム（485mg、3．19mmol）で
処理し、得られた混合物をN2下で還流させながら16時間加熱した。反応混合物を
室温に冷却し、EtOAc（35mL）と水（10mL）の間で分配させ、乾燥蒸発させて固 体を得た。これを、溶出液としてヘキサン-EtOAc（99：1〜96：4）を用い、シリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をオフホワイ
ト色の固体（120．6mg、0．36mmol）として得た。
【０２５７】
【数６２】
【０２５８】 製造43：1-クロロ-7-（2-フェニル-E-エテニル）イソキノリン DMF（0．75mL）中7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（200mg、0．80mmol）、ス チレン（94mg、0．90mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（30mg、12mol％）、酢 酸パラジウム（II）（Pd（OAc）2）（10mg、5mol％）、及びトリエチルアミン（
0．34mL、2．5mmol）の溶液を、MOS-2000（登録商標）（650W）電子レンジ（mic
rowave）に入れ、全出力で7×40秒照射した（反応はTLCでモニタ-した）。この 混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ
、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（100：0〜95：5） を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、1-クロロ- （2-フェニルエテン-1-イル）イソキノリン（135mg、0．508mmol）を黄色固体と
して得た。
【０２５９】
【数６３】
【０２６０】 製造44：1-クロロ-5-イソキノリンカルボキシアルデヒド n-BuLi溶液（1．76mL、ヘキサン中2．5M、4．4mmol）を、THF-エーテル（36mL
、1：1）中5-ブロモ-1-クロロイソキノリン（Braye，E．；Eloy，F．；Hoogzand
，C．；Lenaers，R．Eur．J．Med．Chem．，Chim．Therap．1974，9，197）（1 ．0g、4．12mmol）の攪拌溶液にN2下、-78℃で加えた。20分後、DMF（0．66mL、
8．5mmol）を加え、さらに30分間-78℃に置いた後、EtOH（3mL）でクエンチング
し、室温に温めた。この混合物をエーテル（150mL）で希釈し、飽和NH4Cl（50mL
）、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液 としてヘキサン-EtOAc（95：5〜50：50）を用い、シリカゲル上カラムクロマト グラフィーによって精製して、1-クロロ-5-イソキノリンカルボキシアルデヒド （308mg、1．61mmol）を白色固体として得た。
【０２６１】
【数６４】
【０２６２】 製造45：1-クロロ-7-イソキノリンカルボキシアルデヒド 標記化合物を7-ブロモ-1-クロロイソキノリンから、製造44と同様の方法で、 白色固体として製造した。
【０２６３】
【数６５】
【０２６４】 製造46：7-カルボキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩 n-BuLi溶液（1．2mL、ヘキサン中2．5M、3．0mmol）を、THF（10mL）及びエー
テル（10mL）中7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（0．64g、2．64mmol）の攪拌溶
液にN2下、-78℃で滴下添加した。20分後、破砕した固体CO2（過剰）を一度に加
え、混合物を室温に温まらせた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をNaOH水溶液（20
mL、0．5M）とエーテル（50mL）の間で分配させた。水性相を濃HClで酸性化し、
EtOAcで抽出した（3×50mL）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発 させたところ、7-カルボキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩（0．277g、1．13mmo
l）がオフホワイト色の固体として残った。
【０２６５】
【数６６】
【０２６６】 製造47：1-クロロ-7-（1-ヒドロキシシクロヘキス-1-イル）イソキノリン 無水THF（4mL）中7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（200mg、0．82mmol）溶液 を-78℃でs-Buli（シクロヘキサン中1．3M、0．7mL、0．91mmol）で処理し、暗 緑色溶液を得た。4分後、これをシクロヘキサノン（100mL、0．96mmol）でクエ ンチングした。冷却浴を取り除き、反応混合物を大気温度に到達させ、20分間攪
拌して1滴の水でクエンチングした。THFを真空で除去し、残渣に水（5mL）を加 えて、これを酢酸エチルで抽出した（3×10mL）。合わせた有機抽出物を水（5mL
）、食塩水（5mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲル（1g）上で濃縮さ
せた。これを、溶出液としてヘキサン-EtOAc（100：15〜100：20）を用い、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、15g）によって精製して、標記化合物を白 色固体（83mg、0．32mmol）として得た。
【０２６７】
【数６７】
【０２６８】 以下の製造48〜51の化合物も同様の方法で製造した。 製造48：1-クロロ-7-（1-ヒドロキシシクロペント-1-イル）イソキノリン 標記化合物を、7-ブロモ-1-クロロイソキノリンから、生成したアニオンをシ クロペンタノンでクエンチングして製造し、黄色固体を得た。
【０２６９】
【数６８】
【０２７０】 製造49：1-クロロ-7-（1-ヒドロキシ-1-フェニルエチル）イソキノリン 標記化合物を、7-ブロモ-1-クロロイソキノリンから、生成したアニオンをア セトフェノンでクエンチングして製造し、クリーム色の固体を得た。
【０２７１】
【数６９】
【０２７２】 製造50：1-クロロ-7-（α-ヒドロキシベンジル）イソキノリン 標記化合物を、7-ブロモ-1-クロロイソキノリンから、生成したアニオンをベ ンズアルデヒドでクエンチングして製造し、白色固体を得た。
【０２７３】
【数７０】
【０２７４】 製造51：1，4-ジクロロ-7-（α-ヒドロキシベンジル）イソキノリン 標記化合物を、7-ブロモ-1，4-ジクロロイソキノリンから、生成したアニオン
をベンズアルデヒドでクエンチングして製造し、白色固体を得た。
【０２７５】
【数７１】
【０２７６】 製造52：1-クロロ-7-（1-ヒドロキシエチル）イソキノリン 無水THF（8mL）中1-クロロ-7-イソキノリンカルボキシアルデヒド（148mg、0 ．78mmol）のスラリ-を-78℃で、30分かけてMeLi（THF中1．0M、0．86mL、0．86
mmol）で処理した。15分後、溶液を0℃に温め、さらに1時間攪拌した。次に、反
応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）、食塩 水（20mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して橙／褐色油状物を得た。溶 出液としてヘキサン-EtOAc（10：3）を用い、シリカゲル（25g）上カラムクロマ
トグラフィーによって精製して、標記化合物を白みがかった油状物（85mg、0．4
1mmol）として得た。
【０２７７】
【数７２】
【０２７８】 製造53：1-クロロ-5-ヒドロキシメチルイソキノリン MeOH（6mL）中1-クロロ-5-イソキノリンカルボキシアルデヒド（308mg、1．6m
mol）及び水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）（68mg、1．8mmol）の溶液を室温で
2時間攪拌した。反応を水（2mL）でクエンチングし、真空で濃縮した。残渣をCH 2 Cl2中に懸濁し、水、食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた 。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（80：20〜50：50）を用い、シリカゲル
上カラムクロマトグラフィーによって精製して、1-クロロ-5-（ヒドロキシメチ ル）イソキノリン（240mg、1．23mmol）を白色固体として得た。
【０２７９】
【数７３】
【０２８０】 製造54：1-クロロ-7-ヒドロキシメチルイソキノリン 標記化合物を、1-クロロイソキノリン-7-カルボキシアルデヒドから、製造53 と同様の方法で製造し、白色粉末を得た。
【０２８１】
【数７４】
【０２８２】 製造55：1-クロロ-7-クロロメチルイソキノリン塩酸塩 1-クロロ-7-（ヒドロキシメチル）-イソキノリン（510mg、2．63mmol）を、塩
化チオニル（4mL）に大気温度でゆっくり添加し、得られた混合物を1．5時間攪 拌して完全溶液とした。塩化チオニルを真空で除去し、塩化メチレン（20mL）を
加えた。得られた白色沈殿物をろ過により取り出し、さらに塩化メチレン（20mL
）で洗浄し、次いで真空で乾燥させて標記化合物（400mg、1．61mmol）を得た。
第二の収穫（112mg、0．45mmol）は、塩化メチレンの蒸発及びエーテル／塩化メ
チレンとの粉砕によって得られた。
【０２８３】
【数７５】
【０２８４】 製造56：1-クロロ-7-［（2-メチル-1H-イミダゾール1-イル）メチル］イソキ ノリン 水素化ナトリウム（油中60％分散物、48mg、1．2mmol）を、乾燥DMF（2mL）中
2-メチルイミダゾール（100mg、1．2mmol）溶液に加え、H2の発生がおさまるま で室温で攪拌した。その後、1-クロロ-7-（クロロメチル）-イソキノリンの塩酸
塩（150mg、0．6mmol）を加えた。この反応混合物を3時間攪拌し、水（10mL）に
注ぎ入れ、EtOAcで抽出した（3×10mL）。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥 させ、油状物に濃縮した。これをジイソプロピルエーテル中に取り、結晶化させ
た。ろ過により固体を取り出し、標記化合物の白色結晶を得た（70mg、0．27mmo
l）。母液の濃縮により、更なる生成物の収穫（70mg、0．27mmol）を得た。
【０２８５】
【数７６】
【０２８６】 製造57及び58の化合物も同様の方法で製造した。 製造57：1-クロロ-7-［（2-メチル-1H-ベンゾ［d］イミダゾール1-イル）メチ ル］イソキノリン 標記化合物を、2-メチルベンズイミダゾールから製造し、クリーム色の固体を
得た。
【０２８７】
【数７７】
【０２８８】 製造58：1-クロロ-7-（フェノキシメチル）イソキノリン 標記化合物をフェノールから製造し、オフホワイト色の固体を更に精製せずに
使用した。
【０２８９】
【数７８】
【０２９０】 製造59：5-カルボキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩 MeOH-H2O（50mL、4：1）中5-カルベトキシ-1-クロロイソキノリン（独特許DE2
816863）（1．75g、7．4mmol）及びNaOH（0．8g、20mmol）の溶液を23℃で5時間
攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2とNaOH水溶液（2M）の間で分配
させた。水性相を濃HClで酸性化し、多量のEtOAcで抽出した（×4）。合わせた 有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、5-カル ボキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩（1．8g、7．4mmol）が白色固体として残っ
た。
【０２９１】
【数７９】
【０２９２】 製造60：5-カルボメトキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩 標記化合物を、5-（エトキシカルボニルメトキシ）-1-クロロイソキノリンか ら、製造59と同様の方法で製造し、白色固体を得た。
【０２９３】
【数８０】
【０２９４】 製造61：5-カルボキサミド-1-クロロイソキノリン DMF（1滴）を含むSOCl2（5mL）中5-カルボキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩 （395mg、1．62mmol）溶液を、N2下で2時間還流させながら加熱した。溶媒を真 空で蒸発させ、PhMeと共沸させて、1-クロロ-5-イソキノイルクロリド塩酸塩（1
．62mmol）をオフホワイト色の固体として得た。この酸塩化物を、精製も特徴付
けもせずに直ちに使用した。
【０２９５】 NH3飽和CH2Cl2（25mL）中1-クロロ-5-イソキノイルクロリド塩酸塩（1．62mmo
l）溶液を23℃で18時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に再溶 解して、水、食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した ところ、粗生成物が残った。これをエーテルとの粉砕によって精製し、5-カルボ
キサミド-1-クロロイソキノリン（92mg、0．45mmol）を白色固体として得た。
【０２９６】
【数８１】
【０２９７】 製造62及び63の化合物も同様の方法で製造した。 製造62：5-（カルバモイルメトキシ）-1-クロロイソキノリン 標記化合物を、5-カルボキシメトキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩から、白 色粉末として製造した。
【０２９８】
【数８２】
【０２９９】 製造63：7-N-ベンジルカルバモイル-1-クロロイソキノリン 標記化合物を、7-カルボキシ-1-クロロイソキノリン塩酸塩及びベンジルアミ ンから製造し、黄褐色固体として得た。
【０３００】
【数８３】
【０３０１】 製造64：1-クロロ-5-スルファモイルイソキノリン 発煙硫酸（20％SO3、2mL）の氷冷溶液に、1-クロロイソキノリン（1．0g、6．
1mmol）を攪拌しながら少しずつ加えた。室温で3時間攪拌後、反応を80℃で18時
間加熱し、次いで氷浴で冷却して、氷（70g）上に注ぎ、エーテルで洗浄して真 空で濃縮した。残渣をイソプロパノールで処理し、白色固体を得た。これをろ過
し、乾燥して、1-クロロ-5-イソキノリンスルホン酸（1．16g、4．77mmol）を得
た。
【０３０２】
【数８４】
【０３０３】 塩化チオニル（13mL）及びDMF（0．3mL、3．9mmol）中1-クロロ-5-イソキノリ
ンスルホン酸（1．14g、4．68mmol）の懸濁液を、3時間加熱還流した。真空での
濃縮及びトルエンとの共沸により、1-クロロ-5-クロロスルホニルイソキノリン をオフホワイト色の固体として得た。これを直ちに使用した。
【０３０４】 アンモニアガス飽和塩化メチレン（20mL）中1-クロロ-5-クロロスルホニルイ ソキノリン（613mg、2．34mmol）を、室温で18時間攪拌し、真空で濃縮して白色
固体を得た。これを、溶出液としてEtOAc-ヘキサン（1：1）を用い、シリカゲル
（前吸収）上カラムクロマトグラフィーによって精製し、1-クロロ-5-スルファ モイルイソキノリンを白色固体として得た（206mg、0．85mmol）。
【０３０５】
【数８５】
【０３０６】 製造65：1-クロロ-7-スルファモイルイソキノリン
【０３０７】
【化２８】
【０３０８】 n-ブチルリチウム（0．35mL、ヘキサン中2．5M、0．875mmol）を、テトラヒド
ロフラン-エーテル（THF-Et2O）（2．0mL、1：1）中7-ブロモ-1-クロロイソキノ
リン（200mg、0．825mmol）の攪拌溶液にN2下、-78℃で滴下添加した。5分後、 この混合物をヘキサン（2．0mL）中塩化スルフリル（SO2Cl2）（0．14mL、1．74
mmol）溶液に、-25℃N2下で加え、該混合物を23℃に温め、3時間攪拌した。濃ア
ンモニア水溶液（3．0mL、0．880）を加え、次いで全溶媒を真空で蒸発させた。
残渣をEtOAc中に懸濁させ、HCl水溶液（2M）、食塩水で洗浄し、次いで真空で蒸
発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（50：50〜30：70）を用い、シ
リカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物（37mg、0．1
52mmol）を白色固体として得た。
【０３０９】
【数８６】
【０３１０】 製造66：1-クロロ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン
【０３１１】
【化２９】
【０３１２】 n-ブチルリチウム（0．88mL、ヘキサン中2．5M、2．2mmol）を、THF-エーテル
（10mL、1：1）中7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（500mg、2．06mmol）の攪拌 溶液にN2下、-78℃で滴下添加した。5分後、この混合物をヘキサン（10mL）中SO 2 Cl2（0．35mL、4．36mmol）溶液に、-25℃N2下で加え、該混合物を23℃に温め 、4．5時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、PhMeと共沸させた。残渣をCH2Cl2 （12mL）中に懸濁させ、アニリン（0．25mL、2．74mmol）及びNEt3（1．15mL、8
．25mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、HCl水溶液（2M）、食塩 水で洗浄し、次いで真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてヘキサン-EtOAc（
80：20〜50：50）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製
し、標記化合物（116mg、0．36mmol）をオフホワイト色固体として得た。
【０３１３】
【数８７】
【０３１４】 製造67：7-クロロスルホニル-1，4-ジクロロイソキノリン （i）
【０３１５】
【化３０】
【０３１６】 アセトニトリル（MeCN）（80mL）中N-クロロコハク酸イミド（9．66g、72mmol
）溶液を、MeCN（250mL）中1-（2H）-イソキノロン（10g、69mmol）の攪拌溶液 に滴下添加し、これを還流下で加熱した。この混合物をさらに1．5時間還流下で
加熱し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をMeCNで濯ぎながらろ過により
回収し、真空乾燥して、4-クロロ-1-（2H）-イソキノロン（11．3g、62．9mmol ）を薄桃色固体として得た。
【０３１７】
【数８８】
【０３１８】（ii）
【０３１９】
【化３１】
【０３２０】 4-クロロ-1-（2H）-イソキノロン（20．62g、115mmol）を、攪拌クロロスルホ
ン酸（61mL、918mmol）に0℃で少しずつ加えた。この混合物を100℃で3．5時間 加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物を少量ずつ氷水に加え［注意］
、得られた沈殿物をろ過により回収した。この固体を水で洗浄し、MeCNで粉砕し
、次いで真空乾燥して、4-クロロ-7-クロロスルホニル-1-（2H）-イソキノロン （18．75g、67．4mmol）をクリーム色固体として得た。
【０３２１】
【数８９】
【０３２２】（iii）
【０３２３】
【化３２】
【０３２４】 オキシ塩化リン（POCl3）（9．65mL、103．5mmol）を、MeCN（500mL）中4-ク ロロ-7-クロロスルホニル-1-（2H）-イソキノロン（22．1g、79．6mmol）の攪拌
懸濁液に室温で加え、還流させながら15時間加熱した。冷却後、MeCN溶液を不溶
性スラッジからデカンテーションし、真空で蒸発させた。残渣を熱EtOAcで抽出 し、蒸発させて残った固体を、Et2O（1．2L）と共に室温で一晩攪拌した。エー テル溶液を不溶性物質からデカンテーションし、真空で蒸発させて、7-クロロス
ルホニル-1，4-ジクロロイソキノリン（20g、67mmol）を淡黄色固体として得た 。
【０３２５】
【数９０】
【０３２６】 製造68：1，4-ジクロロ-7-スルファモイルイソキノリン
【０３２７】
【化３３】
【０３２８】 7-クロロスルホニル-1，4-ジクロロイソキノリン（110mg、0．37mmol）を、飽
和メタノールアンモニア（NH3）溶液（10mL）に溶解し、この溶液を室温で1．5 時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2と共沸させ、次いでEtOAc と水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空で 蒸発させて、1，4-ジクロロ-7-スルファモイルイソキノリン（98mg、0．35mmol ）を白色固体として得た。
【０３２９】
【数９１】
【０３３０】 製造69：7-シクロペンチルスルファモイル-1，4-ジクロロイソキノリン
【０３３１】
【化３４】
【０３３２】 CH2Cl2（15mL）中シクロペンチルアミン（0．10mL、1．0mmol）、NEt3（0．17
mL、1．2mmol）及び7-クロロスルホニル-1，4-ジクロロイソキノリン（250mg、0
．84mmol）の混合物を23℃で18時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2（30mL）で希
釈し、希HCl（2M）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（NaHCO3）、食塩水で洗浄 し、乾燥させ（MgSO4）、真空で蒸発させて、標記化合物（250mg、0．72mmol） を白色固体として得た。
【０３３３】
【数９２】
【０３３４】 製造70：1，4-ジクロロ-7-ピロリジノスルホニルイソキノリン
【０３３５】
【化３５】
【０３３６】 標記化合物を製造69と同じ一般法によって製造した。
【０３３７】
【数９３】
【０３３８】 製造71：1，4-ジクロロ-7-モルホリノスルホニルイソキノリン
【０３３９】
【化３６】
【０３４０】 標記化合物を製造69と同じ一般法によって製造した。
【０３４１】
【数９４】
【０３４２】 製造72：1，4-ジクロロ-7-（N-メチルピペラジノ）スルホニルイソキノリン塩 酸塩
【０３４３】
【化３７】
【０３４４】 標記化合物を同じ一般法によって製造した。製造69参照。
【０３４５】
【数９５】
【０３４６】 製造73：7-ブロモ-4-クロロ-1-（2H）-イソキノリン
【０３４７】
【化３８】
【０３４８】 MeCN（50mL）中N-クロロコハク酸イミド（4．13g、31mmol）溶液を、MeCN（15
0mL）中7-ブロモ-1-（2H）-イソキノロン（6．6g、29．5mmol）の攪拌溶液に滴 下添加し、これを還流下で加熱した。この混合物をさらに3時間還流下で加熱し 、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物をMeCNで濯ぎながらろ過により回収し
、次いで真空乾燥して、7-ブロモ-4-クロロ-1-（2H）-イソキノロン（6．72g、2
6．0mmol）を白色固体として得た。
【０３４９】
【数９６】
【０３５０】 製造74：4-クロロ-7-（フェニルスルファニル）-1-（2H）-イソキノロン
【０３５１】
【化３９】
【０３５２】 NaH（45mg、鉱油中80％分散物、1．5mmol）を、THF（15mL）中7-ブロモ-4-ク ロロ-1-（2H）-イソキノロン（390mg、1．5mmol）の攪拌溶液に、N2下、0℃で加
えた。この混合物を5〜10分間攪拌し、透明の橙色溶液を得た。この溶液を-78℃
に冷却し、n-BuLi溶液（0．60mL、ヘキサン中2．5M、1．5mmol）を滴下添加し、
該溶液をさらに15分間攪拌した。THF（5mL）中S-フェニルベンゼンチオスルフェ
-ト（PhSO2SPh）（378mg、1．5mmol）溶液を加え、該溶液を-70℃で10分間攪拌 し、次いで室温にまでゆっくりと温まらせた。水（30mL）を加え、この混合物を
EtOAcで抽出した（3×20mL）。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥
させ（Na2SO4）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出液としてCH2Cl2-MeOH-0．880
NH3（95：5：0．5）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精
製し、その後EtOAcから再結晶させ、4-クロロ-7-（フェニルスルファニル）-1- （2H）-イソキノロン（186mg、0．64mmol）を白色固体として得た。第二の収穫 物質（40mg、0．14mmol）を母液から回収した。
【０３５３】
【数９７】
【０３５４】 製造75：1，4-ジクロロ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン
【０３５５】
【化４０】
【０３５６】 POCl3（46μL、0．50mmol）を、MeCN（2mL）中4-クロロ-7-（フェニルスルフ ァニル）-1-（2H）-イソキノロン（120mg、0．42mmol）の攪拌懸濁液に23℃で加
え、この混合物を還流させながら1．5時間加熱して透明溶液を得た。この冷却溶
液を水（20mL）に注ぎ入れ、混合物をEtOAcで抽出した（×3）。合わせた有機抽
出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空で蒸発させた。残渣を、溶出
液としてヘキサン-EtOAc（90：10）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、1，4-ジクロロ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン
（92mg、0．30mmol）を油状物として得た。これは放置すると固化した。
【０３５７】
【数９８】
【０３５８】 製造76：1，4-ジクロロ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン
【０３５９】
【化４１】
【０３６０】 mCPBA（270mg、50〜55重量％、0．78mmol）を、CH2Cl2（20mL）中1，4-ジクロ
ロ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン（120mg、0．39mmol）の攪拌溶液 に23℃で添加し、この混合物を4時間攪拌した。この溶液をNaHCO3水溶液（×3、
10％）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空で蒸発させた。残渣を、溶
出液としてヘキサン-EtOAc（70：30）を用い、シリカゲル上カラムクロマトグラ
フィーによって精製し、次いでCH2Cl2-i-Pr2Oで結晶化して、1，4-ジクロロ-7- （フェニルスルホニル）イソキノリン（87mg、0．25mmol）を白色固体として得 た。
【０３６１】
【数９９】
【手続補正書】
【提出日】平成１２年４月１７日（２０００．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 29/00 29/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 401/06 401/06 401/12 401/12 405/04 405/04 409/04 409/04 491/056 491/056 //(Ｃ０７Ｄ 491/056 (Ｃ０７Ｄ 491/056 317:48 317:48 217:22） 217:22） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フィッシュ，ポール・ヴィンセント イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ディキンソン，ロジャー・ピーター イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 4C034 AL03 AM05 AM10 4C063 AA01 BB08 CC15 CC34 CC76 CC92 DD06 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 GA07 GA09 GA12 MA04 NA14 ZA81 ZA89 ZB26

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、R1及びR2の一方はHで、他方はN=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2であり、 R3は、H、ハロゲン、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6ア
    ルキル、又は1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ であり、 R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、ハロゲン及びOH から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アル キル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、C
    O（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）、（Cm-ア ルキレン）CO2R8、O（Cn-アルキレン）CO2R8、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-ア ルキレン）CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）NR9COR10、O（C n -アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）NR9SO2R11、（Cm-アルキレン）S（
    O）pR11、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、CH=CHCOR8、CH=CHCONR9R10、CH=CHSO2R 8 、CH=CHSO2NR9R10、CH=CHSO2アリール、若しくは 式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であるか、 又は、R4、R5、R6及びR7のうちの2個は、隣りどうしの炭素原子へ連結されて いる場合は、それらは全体で-O（Cn-アルキレン）O-部分を形成することができ 、 R8は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、又
    はアリール（C1-6アルキレン）であり、 R9及びR10は、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンによって置換されて いてもよいC1-6アルキル、アリール（C1-6アルキレン）、アリール、ヘテロアリ
    ール若しくはヘテロアリール（C1-6アルキレン）であるか、 又は、R9及びR10は、アルキレン部分によって連結されており、それらが結合 している原子と共に、追加のヘテロ基（O又はS原子及びNR12基から選ばれる）を
    組み込んでもよい4-〜7-員環を形成してもよく、 R11は、アリール、ヘテロアリール、又は1個以上のハロゲンによって置換され
    ていてもよいC1-6アルキルであり、 R12は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、 又はCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）であ り、 Xは、直接の連結、Cn-アルキレン、O、（Cn-アルキレン）O、O（Cn-アルキレ ン）、CH（OH）、C（C1-6アルキル）OH、CO、S（O）p（Cm-アルキレン）、（Cm-
    アルキレン）S（O）p、CH=CH、又はC≡Cであり、 “アリール”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の 置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによっ て置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-ア ルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アル キル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレ
    ン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、
    （Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、（Cm-アルキレ ン）NR14SO2R16、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、CH=CHSO2アリール1、CH=CHCO
    R13、並びにCH=CHCONR14R15から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換
    されていてもよいフェニル又はナフチルであり、 “ヘテロアリール”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイク
    リック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れ
    かの利用可能な原子によって連結されており、このときヘテロサイクリック基は
    、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル
    、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
    リダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、 前記“ヘテロアリール”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれ
    た1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロ
    ゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN
    、（Cn-アルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよい
    C1-6アルキル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-
    アルキレン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CON
    R14R15、（Cm-アルキレン）NR14SO2R16、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm- アルキレン）SO2NR14R15、CH=CHCOR13、CH=CHCONR14R15、CH=CHSO2R13、CH=CHSO 2 NR14R15、並びにCH=CHSO2アリール1から独立して選ばれる1個以上の置換基によ
    って置換されていてもよく、 “het”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイクリック基で あってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何れかの利用可
    能な原子によって“X”部分に連結されており、このときヘテロサイクリック基 は、ジオキソリル、ジオキソラニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
    ル、オキサジニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリ
    ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピ
    ラニル、又はそれらの完全不飽和、部分若しくは完全飽和の類似体から選ばれ、 前記“het”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の
    置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによっ て置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-ア ルキレン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アル キル）、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレ
    ン）CONR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、
    （Cm-アルキレン）NR14SO2R16、（Cm-アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレ ン）SO2NR14R15、CH=CHCOR13、CH=CHCONR14R15、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15 、並びにCH=CHSO2アリール1から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換
    されていてもよく、 “アリール1”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の
    置換基によって置換されているC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによって置換 されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレ ン）CN、CO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル） 、（Cm-アルキレン）CO2R13、O（Cn-アルキレン）CO2R13、（Cm-アルキレン）CO
    NR14R15、（Cm-アルキレン）NR14COR15、O（Cn-アルキレン）CONR14R15、（Cm- アルキレン）S（O）pR13、（Cm-アルキレン）SO2NR14R15、（Cm-アルキレン）NR 14 SO2R16、CH=CHSO2R13、CH=CHSO2NR14R15、CH=CHCOR13、並びにCH=CHCONR14R15 から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル 又はナフチルであり、 R13は、H、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル、 又はアリール2（C1-6アルキレン）であり、 R14及びR15は、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンによって置換されて
    いてもよいC1-6アルキル、アリール2（C1-6アルキレン）、アリール2、ヘテロア
    リール1又はヘテロアリール1（C1-6アルキレン）であるか、 又は、R14及びR15は、アルキレン部分によって連結されており、それらが結合
    している原子と共に、追加のヘテロ基（O又はS原子及びNR12基から選ばれる）を
    組み込んでいてもよい4-〜7-員環を形成してもよく、 R16は、アリール2、ヘテロアリール1、又は1個以上のハロゲンによって置換さ
    れていてもよいC1-6アルキルであり、 “アリール2”は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1個以上の
    置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲンによっ て置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-ア ルキレン）CN、並びにCO（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1- 6 アルキル）から独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよ
    いフェニル又はナフチルであり、 “ヘテロアリール1”は、ベンゾ縮合していてもよい5-又は6-員のヘテロサイ クリック基であってヘテロサイクリック又はベンゾ環（存在する場合）の中の何
    れかの利用可能な原子によって連結されており、このときヘテロサイクリック基
    は、ジオキソリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、
    イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリ
    ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、
    ピリダジニル、ピラジニル及びピラニルから選ばれ、 前記“ヘテロアリール1”基は、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ば れた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハ
    ロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）
    CN、（Cn-アルキレン）CN、並びにCO（1個以上のハロゲンによって置換されてい
    てもよいC1-6アルキル）から独立して選ばれる1個以上の置換基によって置換さ れていてもよく、 上記定義における“C-アルキレン”連結基は、線状又は分枝であり、1個以上 の（1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキル）基によっ て置換されていてもよく、 mは、0〜3の整数であり、 nは、1〜3の整数であり、 並びに、pは、0〜2の整数である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩 。
  2. 【請求項２】 R1が、N=C（NH2）2又はNHC（=NH）NH2で、R2がHである、請 求項1に記載の化合物又は塩。
  3. 【請求項３】 R3が、H、ハロゲン又は1個以上のハロゲンによって置換され
    ていてもよいC1-6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
  4. 【請求項４】 R4が、H、OH、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ば れた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハ
    ロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、（Cm-アルキレン）C
    ONR9R10、O（Cn-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10、又は式 ：X-アリール若しくはX-hetで表される基である、請求項1〜3の何れか1項に記載
    の化合物又は塩。
  5. 【請求項５】 R5が、H、ハロゲン、又はハロゲン及びOHから独立して選ば れた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキルである、請求 項1〜4の何れか1項に記載の化合物又は塩。
  6. 【請求項６】 R6が、H、ハロゲン、ハロゲン及びOHから独立して選ばれた1
    個以上の置換基によって置換されていてもよいC1-6アルキル、1個以上のハロゲ ンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ、CN、O（Cn-アルキレン）CN、
    （Cn-アルキレン）CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-アルキレン）CO2R8、
    （Cm-アルキレン）SO2NR9R10、（Cm-アルキレン）S（O）pR11又は式：X-アリー ル若しくはX-hetで表される基である、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物又
    は塩。
  7. 【請求項７】 R7がHである、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物又は塩
    。
  8. 【請求項８】 R3が、H、Cl、Br又は1個以上のハロゲンによって置換されて
    いてもよいメチルである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物又は塩。
  9. 【請求項９】 R4が、H、Br、OH、CN、C1-6アルコキシ、1個以上のOHによっ
    て置換されていてもよいC1-6アルキル、SO2NR9R10、CONR9R10、OCH2CONR9R10、O
    CH2アリール、het又はアリールである、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物 又は塩。
  10. 【請求項１０】 R5が、H、Br又は1個以上のハロゲンによって置換されてい
    てもよいメチルである、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物又は塩。
  11. 【請求項１１】 R6が、H、Cl、Br、1個以上のOHによって置換されていても
    よいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、CN、（Cm-アルキレン）CONR9R10、（Cm-ア
    ルキレン）CO2R8、（Cm-アルキレン）S（O）pR11、（Cm-アルキレン）SO2NR9R10 又は式：X-アリール若しくはX-hetで表される基であり、式中、Xは直接の連結、
    CH=CH、CH（OH）、CO、OCH2、CH2O又はCH2である、請求項1〜10の何れか1項に記
    載の化合物又は塩。
  12. 【請求項１２】 R3が、H、Cl、Br又はメチルである、請求項1〜11の何れか
    1項に記載の化合物又は塩。
  13. 【請求項１３】 R4が、H、Br、OH、CN、C1-6アルコキシ、1個以上のOHによ
    って置換されていてもよいC1-6アルキル、SO2NR9R10、CONH（アリール（C1-6ア ルキル））、CONH2、OCH2CONR9R10、OCH2アリール、フェニル又はナフチルであ る、請求項1〜12の何れか1項に記載の化合物又は塩。
  14. 【請求項１４】 R5が、H、Br又はメチルである、請求項1〜13の何れか1項 に記載の化合物又は塩。
  15. 【請求項１５】 R6が、H、Br、OHによって置換されていてもよいメチル、O
    Hによって置換されていてもよいエチル、OHによって置換されていてもよいシク ロペンチル、OHによって置換されていてもよいシクロヘキシル、C1-6アルコキシ
    、CN、O（Cn-アルキレン）CN、（Cn-アルキレン）CN、SO2R11、SR11、CONR9R10 、CO2R8、SO2NR9R10、式：X-（置換されていてもよいフェニル）若しくはX-het1 で表される基であり、 式中、Xは直接の連結、CH=CH、CH（OH）、CO、OCH2、CH2O又はCH2であり、 式中、Xを介して連結されているフェニル部分は、1個以上のハロゲン、ハロゲ
    ン及びOHから独立して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよいC 1-6 アルキル、1個以上のハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルコキシ
    、又はCO2R13によって置換されていてもよく、 式中、“het1”は、ベンゾ縮合していてもよいジオキソリル、フリル、チエニ
    ル、イミダゾリル、又はそれらの部分若しくは完全飽和の類似体であり、 及び、Xを介して連結されている前記“het1”基が、ハロゲン及びOHから独立 して選ばれた1個以上の置換基によって置換されていてもよい1個以上のC1-6アル
    キルによって置換されていてもよい、請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物又
    は塩。
  16. 【請求項１６】 R4が、H、Br、CN、OCH3、SO2NH2、CH2OH、CONH2、OCH2CON
    H2、CONHBn、OBn、OH又はPhである、請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物又 は塩。
  17. 【請求項１７】 R6が、H、Br、CO2H、（E）CH=CHPh、Ph、OCH3、1，3-ベン
    ゾ［d］ジオキソール5-イル、CN、CH2OH、CONHBn、4-メトキシフェニル、1-ヒド
    ロキシシクロヘキシル、1-ヒドロキシシクロペンチル、COPh、CH（OH）CH3、CH （OH）Ph、CCH3（OH）Ph、OCH2Ph、SO2Ph、SPh、CH2OPh、SO2NH2、SO2NHPh、SO2 NH（シクロペンチル）、SO2（ピロリジノ）、SO2（モルホリノ）、SO2（N-メチ ルピペラジノ）、（2-メチルイミダゾール1-イル）メチル、（2-メチルベンズイ
    ミダゾール1-イル）メチル、ベンゾフラン-2-イル、チエン-3-イル、チエン-2- イル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3，5-ジ メトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、3-カルボキシフェニル、3-シア ノフェニル又は3-クロロフェニルである、請求項1〜16の何れか1項に記載の化合
    物又は塩。
  18. 【請求項１８】 R6が、CH（OH）Ph、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェ
    ニル、4-メトキシフェニル、2，6-ジメトキシフェニル、SO2NH2、SO2NHPh、SO2N
    H（シクロペンチル）、SO2（ピロリジノ）、SO2（モルホリノ）、SO2Ph、SPh、S
    O2（N-メチルピペラジノ）又は3-カルボキシフェニルである、請求項1〜17の何 れか1項に記載の化合物又は塩。
  19. 【請求項１９】 R1がN=C（NH2）2又はNH（C（=NH）NH2であり、R2、R4、R5 及びR7のそれぞれがHであり、R3がBr又はClであり、R6が2-メトキシフェニル、4
    -メトキシフェニル、CH（OH）Ph、SO2Ph、SPh、3-カルボキシフェニル又は3-メ トキシフェニルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
  20. 【請求項２０】 R4、R5、R6及びR7のうちの2個が、隣りどうしの炭素原子 へ連結されており、全体でOCH2O部分を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩
    。
  21. 【請求項２１】 本明細書の実施例において記載されている、請求項1に記 載の化合物又は塩。
  22. 【請求項２２】 （4-クロロ-7-（2-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イ
    ル）グアニジン； （4-クロロ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（2，6-ジメトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン ； （4-ブロモ-7-（3-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-ブロモ-7-（4-メトキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（α-ヒドロキシベンジル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； （4-クロロ-7-（3-カルボキシフェニル）イソキノリン-1-イル）グアニジン； 1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン； 1-グアニジノ-7-フェニルスルファモイルイソキノリン； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-スルファモイルイソキノリン； 4-クロロ-7-シクロペンチルスルファモイル-1-グアニジノイソキノリン； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-（1-ピロリジノスルホニル）イソキノリン塩酸塩； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-モルホリノスルホニルイソキノリン塩酸塩； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-［（N-メチルピペラジノ）スルホニル］イソキノリン
    ； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルファニル）イソキノリン； 4-クロロ-1-グアニジノ-7-（フェニルスルホニル）イソキノリン； 及びそれらの塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物又は塩。
  23. 【請求項２３】 請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物又は塩を含み、適
    合性のあるアジュバント、希釈剤又は担体を混合してなる医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 薬として用いられる、請求項1〜22の何れか1項に定義され
    た化合物又は塩。
  25. 【請求項２５】 uPAの介在する状態又は過程の処置に用いる薬の製造にお ける、請求項1〜22の何れか1項に定義された化合物又は塩の使用。
  26. 【請求項２６】 状態又は過程が、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、
    骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷
    修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発
    部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊から選
    ばれる、請求項25に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物若しくは塩、又は
    請求項23に定義された組成物の、有効量を投与することを含む、uPAの介在する 状態又は過程の処置方法。
  28. 【請求項２８】 状態又は過程が、慢性皮膚潰瘍、脈管形成（血管新生）、
    骨再建、子宮内胚子着床、炎症部位への免疫細胞の浸潤、排卵、精子形成、創傷
    修復及び器官分化中の組織改造、線維形成、隣接領域への腫瘍の局所侵入、原発
    部位から続発部位への腫瘍細胞の転移拡散、及び関節炎における組織破壊である
    、請求項27に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 1-又は3-アミノイソキノリン誘導体（II）： 【化２】 （式中、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1に定義の通り） の一と、シアナミド（NH2CN）又は“NHC+=NH”シントンとして作用する別の試薬
    との反応を含む、請求項1に記載の化合物又は塩の製造方法。
  30. 【請求項３０】 請求項29に定義の通りの1-又は3-アミノイソキノリン誘導
    体（II）の一と、保護アミジン（2＋）シントン（IV）： 【化３】 ［式中、P及びP1は、式（V）： 【化４】 の化合物又はその塩の形成を通じて、N-保護基である］として作用する試薬との
    反応及びその脱保護を含む、請求項1に記載の化合物又は塩の製造方法。
  31. 【請求項３１】 式（VI）： 【化５】 ［式中、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項1に定義の通りであり、Zは1-又は3-位の
    何れかに結合しており、脱離基である］の化合物の、遊離塩基のグアニジンによ
    る脱離基の置き換えによる反応を含む、請求項1に記載の式（I）の化合物又はそ
    の塩の製造方法。
  32. 【請求項３２】 請求項30に定義された式（V）の化合物。
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