SK4872000A3 - Isoquinolines as urokinase inhibitors - Google Patents

Isoquinolines as urokinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK4872000A3
SK4872000A3 SK487-2000A SK4872000A SK4872000A3 SK 4872000 A3 SK4872000 A3 SK 4872000A3 SK 4872000 A SK4872000 A SK 4872000A SK 4872000 A3 SK4872000 A3 SK 4872000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkylene
optionally substituted
halogen
alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK487-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Gordon Barber
Roger Peter Dickinson
Paul Vincent Fish
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK4872000A3 publication Critical patent/SK4872000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Izochinolíny ako inhibítory urokinázy
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka určitých izochinolínov užitočných ako inhibítory urokinázy, najmä izochinolinylguanidínov užitočných ako inhibítory urokinázy.
Doterajší stav techniky
Urokináza (plazminogénový aktivátor urinárneho typu alebo uPA; klasifikačné číslo International Union of Biochemistry EC.3.4.21.31), je serínová proteáza produkovaná velkým množstvom rôznych bunkových typov (bunky hladkých svalov, fibroblasty, endoteliálne bunky, makrofágy a nádorové bunky). Bolo dokázané, že hrajú dôležitú úlohu pri bunkovej invázii a tkanivovej premene. Základným substrátom pre uPA je plazminogén, ktorý je konvertovaný uPA viazaným na povrch bunky a získa sa serínový proteázový plazmín. Lokálne produkované vysoké koncentrácie plazmínu sprostredkovávajú bunkovú inváziu poruchou extracelulárnej matrice. Dôležité postupy zahŕňajúce bunkovú inváziu a premenu tkanív zahŕňajú hojenie rán, prestavbu kostí, angiogenézu, invazívnosť nádorov a rozvoj metastáz.
Uspokojivé účinky urokinázových inhibítorov boli opísané použitím antiurokinázových monoklonálnych protilátok a určitých ďalších známych inhibítorov urokinázy. Napríklad antiurokinázové monoklonálne protilátky boli opísané ako blokujúce bunkovú invazívnosť in vitro (W. Hollas, a kol., Cancer Res. 51:3690; A. Meissauer, a kol., Exp. Celí. Res.
• · · · • · ·· • · * · · • · · · ·· ·· • · • · ·· · ·· «t
192:453 (1991); nádorové metastázy a inváziu in vivo (L. Ossowski, J. Celí Biol. 107:2437 (1988)); L. Ossowski, a kol., Cancer Res. 51:274 (1991)) a angiogenézu in vivo (J. A. Jerdan a kol., J. Celí Biol. 115 [3 Pt 2]: 402a (1991).
Aj Amilorid™, známy inhibítor urokinázy miernej potencie je uvádzaný ako inhibítor nádorových metastáz in vivo (J. A. Kellen a kol., Anticancer Res., 8:1373 (1988) a angiogenézy a tvorby kapilárnej siete in vitro (M. A. Alliergo a kol., J. Celí Biol. 115 [3 Pt 2]: 402a).
w*
Stavy zvláštneho záujmu na liečbu inhibítormi urokinázy zahŕňajú chronické kožné vredy (zahŕňajúce žilné vredy a otlačeniny a preležaniny), ktoré sú dôležitou príčinou vzniku chorobnosti starnúcej populácie a predstavujú značné ekonomické problémy v zdravotnom systéme. Chronické kožné vredy sú charakterizované nadbytkom nekontrolovanej degradácie vedúcej k rozšíreniu vredu, strate funkčnosti matricových molekúl (napríklad fibronektínu) a retardácii epitelizácie a hojenia vredov. Rada výskumných skupín skúmala enzýmy, ktoré spôsobujú nadbytok degradácie v prostredí rán a bola objasnená úloha plazminogénových aktivátorov (M.C. Stacey a kol., Br. J. Surgery, 80, 596; M. Palolahti a kol., Exp. Dermatol., 2, 29, 1993; A.A. Rogers a kol., Wound Repair and Regen., 3, 273, 1995). Normálna ludská koža vykazuje nízku úroveň plazminogénových aktivátorov, ktoré sú lokalizované do krvných ciev a identifikované ako plazminogénový aktivátor (tPA). Naproti tomu chronické vredy vykazujú vysoké úrovne plazminogénového aktivátora urokinázového typu (uPA), lokalizovane rozptýlené na okraji a v lézii vredu a sú lahko detegovatelné v kvapaline rany.
uPA môže pôsobiť na hojenie rany niekolkými spôsobmi. Plazmín produkovaný aktiváciou plazminogénu môže spôsobiť kolaps • t ·· ·♦ ·· · ··· ···· · · ·· • · · ···· · · · • ···· · · ·· · · · · · • · · · · · ··· ··· · ·· ·· ·· ··· extracelulárnej matrice nepriamymi (cez aktiváciu matricovej metaloproteázy) aj priamymi spôsobmi. Bolo dokázané, že plazmín degraduje niektoré zložky extracelulárnych matricových komponentov, zahŕňajúcich želatínu, fibronektín, proteoglykánové jadrové proteíny a taktiež jeho hlavný substrát, fibrín.
Zatial čo aktivácia matricových metaloproteáz (MMP) sa môže uskutočňovať radom zápalových bunkových proteáz (napríklad elastáza a katepsín G), kaskáda uPA/plazmín môže byť dokázaná v aktivácii MMP in situ, poskytujúc širokú kapacitu na degradáciu všetkých zložiek extracelulárnej matrice. Ďalej okrem tohto účinku na produkciu plazmínu bolo ukázané, že uPA katalyzuje priame štiepenie fibronektínu za vzniku antiproliferatívnych peptidov. Teäjd nadmerná expresia uPA v prostredí rany silno podporuje nekontrolovanú degradáciu matrice a inhibíciu obnovy tkaniva. Inhibítory enzýmu sú účinnými pri podpore hojenia chronických rán.
Niektoré príbuzné enzýmy, ako je tPA, ktoré tiež pôsobia cez produkciu plazmínu hrajú dôležitú úlohu vo fibrinolytickej kaskáde. Následkom toho je dôležité, aby inhibítor mal adekvátnu silu a selektivitu voči uPA aj voči tPA a plazmínu, aby sme sa vyhli antifibrinolytickým vedľajším účinkom.
Užitočnosť takých silných a selektívnych inhibítorov urokinázy je vysvetlená širokým rozsahom invazívnych biologických postupov sprostredkovaných urokinázou. Postupy zahŕňajú, nie však s obmedzením, hojenie rán, stavy závislé od angiogenézy, stavy, ako je retinopatia, prestavba kostí, implantácia embrya do maternice, infiltrácia imúnnych buniek do zápalových miest, ovulácia, spermatogenéza, premena tkanív v priebehu hojenia rán a orgánové diferenciácie, fibróza, lokálna invázia nádorov do susedných oblastí, metastatické rozvinutie nádorových buniek z primárnych miest na ·
···
• · ····
9
9 9 9
9 99
9 9 9 ··
9 9 9
99 tt sekundárne miesta a deštrukcia tkaniva pri artritíde.
Uvádzajú sa rôzne aromatické amidíny, ktoré inhibujú uPA (J.D. Geratz, M.C.F. Cheng, Thromb. Diathes. haemorrh. (Stuttg.),
33, 230, 1975; J. Sturzebecher, F. Markwardt, Pharmazie, 33, 599, 1978; J.D. Geratz a kol., Thromb. Res., 24, 73, 1981). Zlúčeniny uvádzané v týchto publikáciách sú relatívne slabé a/alebo neselektívne voči uPA než k ostatným príbuzným serínovým proteázám. EP 0 568 289 A2 opisuje rad benzo[b]tiofén-2-karboxamidínov s podstatne väčšou silou a selektivitou vzhladom na tPA a plazmín (viď aj M.J. Towle a kol., Cancer Res. (53, 2553, 1993; A.J. Bridges a kol.,
Bioorg. Med. Chem., 1, 403, 1993).
Existuje niekoľko správ o guanidínových derivátoch ako inhibítoroch uPA. Amilorid™ (viď ďalej) je slabý, ale selektívny inhibitor uPA (J.D. Vassalli, D. Belin, FEBS Letters, 214, 187, 1987) a o rôzne substituovaných fenylguanidínových fenylguanidínoch sa uvádza, že majú rovnakú silu (H. Yang a kol., J. Med. Chem., 33, 2956, 1990).
tt
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými reverzibilne-kompetitívnymi inhibítormi urokinázovej enzymatickej aktivity so selektivitou voči urokináze relatívne k určitým iným dôležitým proteázám, zahŕňajúcim fibrinolytické enzýmy plazminogénového aktivátora tkanivového ··· • · · • ···· · • · ··· · • · · • t· • · · • · · ·· ·· ·· • · ·
• · · • · ·· typu (tPA) a plazmín.
Selektivita nárokovaných zlúčenín pri inhibícii urokinázy prevyšuje inhibíciu iných proteáz, ako je tPA a plazmín^a skutočnosť, že inhibujú reverzibilne, ich chráni pred trombogénnymi vlastnosťami.
Predkladaný vynález poskytuje izochinolinylguanidínové deriváty všeobecného vzorca I:
alebo ich farmaceutický pŕijatelné soli, kde jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je skupina N=C(NH2)2 alebo NHC(=NH)NH2,
R3 je H, halogén, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo Ci_6alkoxy, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu,
R4, R5, R6 a R7 je každý nezávisle H, OH, halogén, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, CO(Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R8, (Cn - alkylén)CN, 0(Cn - alkylén)CN, 0(Cn - alkylén)CO2R8, (Cm - alkylén)CONR9R10, ·· ·· • · 9 · ·
9999 9 · • · ·· • · ·
99 (Cm - alky lén) NR9COR10, 0(Cn - alkylén) CONR9R10, (C„ - alkylén) NR9SO2Rn, (Cm - alkylén)S(O) pRn, (Cm - alkylén) SO2NR9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10,
CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2aryl alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het, alebo kde dva z R4, R5, R6 a R7 sú naviazané na susedných atómoch uhlíka a môžu spoločne tvoriť časť -0(Cn - alkylén)0-,
R' je H, Ci-4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo aryl (Ci_6alkylén),
Rc a R10 je každý nezávisle H, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, aryl (Ci_6alkylén) , aryl, heteroaryl alebo heteroaryl (Ci_6alkylén), alebo R9 a R10 môžu byť spolu viazané alkylénovou časťou za vzniku, s atómami, na ktorých'sú naviazané, 4- až 7-členný kruh, prípadne obsahujúci ďalšiu heteroskupinu, vybranú zo súboru zahŕňajúceho atóm 0 alebo S, alebo skupinu NR12,
R*1 je aryl, heteroaryl alebo Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi,
R je H, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo CO(Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi),
X je priama väzba, Cn - alkylén, 0, (Cn - alkylén)0, 0(Cn alkylén), CH (OH), C (Ci_6alkyl) OH, CO, S(O)p(Cm - alkylén), (Cm - alkylén)S (0) p, CH=CH alebo C=C, aryl je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný ···· · · ·· ·· • · · • ·· • · · • · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén) CN, CO (Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R13,
0(Cn - alkylén) CO2R13, (Cm - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén)NR14COR15, O(Cn - alkylén)CONR14R15, (Cm - alkylén) S (0)pR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, (Cm - alkylén)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15,
CH=CHSO2aryl1, CH=CHCOR13 a CH=CHCONR14R15, heteroaryl je prípadne benzokondenzovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina viazaná ktorýmkoľvek vhodným atómom v heterocykle alebo benzénovom kruhu (ak je prítomný), kde heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa dioxolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyranyl, kde uvedený heteroaryl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo OH, Ci-6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN,
0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN, CO(Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R13, 0(Cn - alkylén) CO2R13, (Cm - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) NR14COR15,
0(Cn - alkylén) CONR14R15, (Cm- alkylén) NR14SO2R16, (Cn - alkylén) S (0)pR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2aryl1, het je prípadne benzokondenzovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina viazaná k časti X ktorýmkoľvek vhodným atómom v heterocykle alebo benzénovom kruhu (ak je prítomný), ·· • · ···· kde heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa dioxolyl, dioxolanyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, oxazinyl, tiazinyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyranyl alebo ich úplne nasýtené, čiastočne alebo úplne nasýtené analógy, kde uvedený het je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi a OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN,
0(Cn - alkylén) CN, (Cn - alkylén) CN, CO (Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R13, O(Cn - alkylén) CO2R13, (Cm - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) NR14COR15,
0(C„ - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) NR14SO2R16, (Cm - alkylén) S (O) PR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 a CH=CHSO2ar yl1, aryl1 je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci_6alkyl, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituenty nezávisle vybranými z halogénu alebo OH, Cx_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén) CN, (Cn - alkylén) CN, CO(Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R13, 0(Cn - alkylén) CO2R13, (Cm - alkylén)CONR14R15, (Ca - alkylén) NR14COR15, O(Cn - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) S (0)pR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, (Cm - alkylén) NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15,
CH=CHCOR13 a CH=CHCONR14R15,
R13 je H, Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo aryl2 (Ci_6alkylén),
R·4 a R15 je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, Ci-ealkyl, prípadne substituovaný halogénom, aryl2 (Ci_6alkylén), aryl2, heteroaryl1 alebo heteroaryl1 (Ci-6alkylén) alebo R9 a R10 môžu byť spolu naviazané alkylénovou časťou za vzniku, s atómami, na ktorých sú naviazané, 4- až
7-členného kruhu, prípadne obsahujúceho ďalšiu heteroskupinu, vybranú z atómu 0 alebo S alebo skupinu NR12,
R10 je aryl2, heteroaryl1 alebo C1-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, aryl2 je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituenty nezávisle vybranými z halogénu alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN alebo CO(Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), heteroaryl1 je prípadne benzokondenzovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina viazaná ktorýmkoľvek vhodným atómom v heterocykle alebo benzénovom kruhu (ak je prítomný), kde heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa dioxolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyranyl, kde uvedený heteroaryl je skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle • · · ···· · · • ·
·· ·· vybranými z halogénu alebo OH, Ci-galkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén) CN alebo CO (Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), kde C-alkylén viažuce skupiny uvedené v definíciách vyššie sú lineárne alebo rozvetvené a sú prípadne substituované jednou alebo viacerými (Ci-6alkylovými skupinami, prípadne substituovanými jedným alebo viacerými halogénmi) skupinami, m je celé číslo od 0 do 3, n je celé číslo od 1 do 3, p je celé číslo od 0 do 2.
Farmaceutický prijatelné soli sú dobre známe odborníkom a príklady zahŕňajú soli, ktoré uvádza Berg a kol. v J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Vhodné kyslé adičné soli sú tvorené z kyselín, ktoré tvoria netoxické soli a zahŕňajú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, dusičnany, sírany, hydrogensírany, fosforečnany, hydrogenfosforečnany, acetáty, trifluorácietáty, glukonáty, laktáty, salicyláty, citráty, tartaráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, formiáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Ak jeden alebo viac substituentov v zlúčenine všeobecného vzorca I obsahuje kyslú časť, vhodné farmaceutický prijatelné zásadité adičné soli môžu byť tvorené zo zásad, ktoré tvoria netoxické soli a zahŕňajú hlinité, vápenaté, lítne, ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · • · ···· horečnaté, draselné, sodné, zinočnaté soli a soli na báze farmaceutický aktívnych amínov, ako sú dietylamínové soli.
Alkylové skupiny zahŕňajú alkylovú časť alkoxyskupín a môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cyklické, kde to počet atómov umožňuje.
Halogén zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako geometrické izoméry. Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako tautoméry. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu vykazovať jedno alebo viac asymetrických centier, a tak existovať v dvoch alebo viacerými stereoizomérnych formách. Predkladaný vynález zahŕňa všetky individuálne tautoméry, stereoizoméry a geometrické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Výhodne je R1 skupina N=C(NH2)2 alebo NHC(=NH)NH2 a R2 je H.
Výhodne sú aspoň dva R4, R5, R6 a R7 H.
Výhodne R3 je H, halogén alebo Ci_4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Výhodnejšie R3 je H, Cl, Br alebo metyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Najvýhodnejšie R je H, Cl alebo metyl.
Výhodne R4 je H, OH, halogén, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, CN, (Cm-alkylén) CONR9R10, 0 (Cn-alkylén) CONR9R10, (Cm-alkylén) SO2NR9R10, alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het.
• · ···· ·
Výhodnejšie R4 je H, Br, OH, CN, Ci_6alkoxy, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými OH, SO2NR9R10,
CONR9R10, OCH2CONR9R10, OCH2aryl, het alebo aryl.
Ešte výhodnejšie R4 je H, Br, OH, CN, Ci_6alkoxy, Ci-galkyl, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými ze súboru, ktorý zahŕňa OH, SO2NR9R10, CONH (aryl (Ci-6alkyl)),
CONH2, OCH2CONR9R10, OCH2aryl, fenyl alebo naf tyl.
Najvýhodnejšie R4 je H, Br, CN, OCH3, SO2NH2, CH2OH, CONH2,
OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH alebo Ph.
Výhodne R5 je H, halogén alebo Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle z halogénu alebo OH.
Výhodnejšie R5 je H, Br alebo metyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
Najvýhodnejšie R5 je H, Br alebo metyl.
Výhodne R6 je H, halogén, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (C„ - alkylén) CN, (Cm - alkylén)CONR9R10, (Cm - alkylén)C02R8, (Cra - alkylén) SO2NR9R10, (Cm - alkylén) S (0) pR11 alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het.
Výhodnejšie R6 je H, Cl, Br, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa OH, Ci_6alkoxy, CN, (Cm - alkylén) CONR9R10, (Cm - alkylén) CO2R8, (Cm - alkylén) S (0) pR11 (Cm - alkylén) SO2NR9R10 alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het, kde X je priama väzba,
CH=CH, CH (OH), CO, OCH2, CH2O alebo CH2.
Ešte výhodnejšie R6 je H, Br, metyl, prípadne substituovaný
OH, etyl, prípadne substituovaný OH, cyklopentyl, prípadne
9
9999 ·· ·· ·· · · · · · • · ·· · · • · · · · · · · 9 9 9 9 ·· ·· ·· ·· •
999 substituovaný 0Hz cyklohexyl, prípadne substituovaný OH, Ci-6alkoxy, CN, O(Cn - alkylén) CN, (Cn - alkylén) CN, SO2R11/
SR11, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9R10, skupina vzorca X-(prípadne substituovaný fenyl) alebo X-het1, kde X je priama väzba, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O alebo CH2, a kde fenylová časť viazaná cez X je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, Ci-6älkylovou skupinou, prípadne substituovanou jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými z halogénu a OH, Ci_6alkoxyskupinou, prípadne substituovanou jedným alebo viacerými halogénmi alebo CO2R13, kde het1 je prípadne benzokondenzovaný dioxolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, alebo ich čiastočne alebo úplne nasýtené analógy, a kde taká het1 skupina viazaná cez X je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými Ci_6al kýlovými skupinami, prípadne substituovanými jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými z halogénu a OH.
Ďalej, výhodnejšie R6 je H, Br, CO2H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH3,
1,3-benzo[d]dioxol-5-yl, CN, CH2OH, CONHBn, 4-metoxyfenyl,
1- hydroxycyklohexyl, 1-hydroxycyklopentyl, COPh, CH(OH)CH3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2,
SO2NHPh, SO2NH(cyklopentyl) , S02 (pyrolidino) ,
S02 (morfolino), S02 (N-metylpiperazino), (2-metylimidazol-1-yl)metyl, (2-metylbenzimidazol-l-yl)metyl, .benzofuran-2-yl, tien-3-yl, tien-2-yl, 4-metylpentyl,
2- metoxyefnyl, 3-metoxyfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl,
2,6-dimetoxyfenyl, 3-karboxyfenyl, 3-kyanofenyl alebo
3- chlórfenyl.
Najvýhodnejšie R6 je CH(OH)Ph, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl,
4- metoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, SO2NH2, SO2NHPh,
SO2NH(cyklopentyl), S02 (pyrolidino), S02 (morfolino), SO2Ph,
SPh, S02 (N-metylpiperazino) alebo 3-karboxyfenyl.
• · ·· ·· 99 ··· · · · · ·· ··· ···· · · • ···· ·· ·· ··· · • · ···*·* ··· · ·· ·· ··
Výhodne R7 je H.
Výhodná skupina zlúčenín je skupina, kde R1 je N=C(NH2)2 alebo NH(C(=NH)NH2, každý z R2, R4, R5 a R7 sú H, R3 je Br alebo Cl a R6 je 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, CH(OH)Ph, SO2Ph,
SPh, 3-karboxyfenyl alebo 3-metoxyfenyl.
Ďalšia výhodná skupina zlúčenín sú zlúčeniny, kde dva z R4,
Rc', R6 a R7 sú viazané na susedných atómov uhlíka a spoločne tvoria časť OCH2O.
Ešte ďalšia výhodná skupina zlúčenín sú zlúčeniny z príkladov a ich soli.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa:
(4-chlór-7- (2-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
(4-chlór-7- (3-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
(4-chlór-7- (4-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
(4-chlór-7- (2, 6-dimetoxyf enyl) izochinolin-l-yl) guanidín; (4-bróm-7- (3-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
(4-bróm-7- (4-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
(4-chlór-7- (α-hydroxybenzyl) izochinolin-l-yl) guanidín; (4-chlór-7- (3-karboxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín; l-guanidino-7-sulfamoylizochinolín;
l-guanidino-7-fenylsulfamoylizochinolín;
4-chlór-l-guanidino-7-fenylsulfamoylizochinolín;
4-chlór-7-cyklopentylsulfamoyl-l-guanidinizochinolín;
hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7- (1-pyrolidinosulfonyl) i zochinolínu;
hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-morfolinsulfonylizochinolínu 4-chlór-l-guanidino-7- [ (N-metylpiperazino) sulfonyl] izochinolín;
• · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · ·· ··· · · • ······· ··· · ·· ·· ·· ···
4-chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfanyl)izochinolín;
4-chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfonyl)izochinolín;
a ich soli.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu alebo soľ podľa vyššie uvedených definícií a farmaceutický prijateľný adjuvans, nosič alebo riedidlo.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je zlúčenina alebo sol podľa vyššie uvedených definícií na použitie ako liečivo.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie zlúčeniny alebo soli podía vyššie uvedenej definície na prípravu liečiva na liečbu stavu alebo procesu sprostredkovaného uPA, ako je chronický kožný vred, angiogenéza (neovaskularizácia), prestavba kostí, implantácia embrya do maternice, infiltrácia imúnnych buniek do zápalových miest, ovulácia, spermatogenéza, premena tkanív v priebehu hojenia rán a orgánové diferenciácie, fibróza, lokálna invázia nádorov do susedných oblastí, metastatické rozvinutie nádorových buniek z primárnych miest na sekundárne miesta a deštrukcia tkaniva pri artritíde.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia stavu alebo procesu sprostredkovaného uPA, ako je chronický kožný vred, angiogenéza (neovaskularizácia), prestavba kostí, implantácia embrya do maternice, infiltrácia imúnnych buniek do zápalových miest, ovulácia, spermatogenéza, premena tkanív v priebehu hojenia rán a orgánové diferenciácie, fibróza, lokálna invázia nádorov do susedných oblastí, metastatické rozvinutie nádorových buniek z primárnych miest na sekundárne miesta a deštrukcia tkaniva pri artritíde, zahŕňajúci podanie • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · terapeutického množstva zlúčeniny alebo soli alebo kompozície podía vyššie uvedených definícií.
Treba si uvedomiť, že odkaz na liečbu zahŕňa profylaxiu a zmiernenie symptómov stavov sprostredkovaných uPA.
Vynález ďalej poskytuje spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú opísané ďalej a v príkladoch. Odborník ocení, že zlúčeniny podía vynálezu je možné pripraviť inými spôsobmi, ako sú opísané v opise vynálezu, aplikáciou metód tu opísaných v sekcii ďalej a/alebo ich adaptáciami a metódami známymi v stave techniky.
V spôsoboch uvedených ďalej, ak nie je uvedené inak, majú substituenty význam uvedený v odkazoch na zlúčeninu všeobecného vzorca 1.
Spôsob 1
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať z príslušného 1- alebo 3-aminoizochinolínového derivátu všeobecného vzorca II
reakciou s kyánamidom (NHCN) alebo reakčným činidlom, ktoré pôsobí ako NHC+=NH synton, ako sú deriváty karboxamidínu, napríklad lH-pyrazol-l-karboxamidín (M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsudea, J. Org. Chem., 1992, 57, 2497), jeho 3,5-dimetylpyrazolový analóg (M. A. Brimble a kol., J. Chem'. Soc. Perkin Trans. I (1990), 311), jednoduché ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· 99 • · · • 9
9 9
9
9
O-alkyltiouróniové soli alebo S-alkylizotiouróniové soli, ako je O-metylizotiourea (F. El-Fehail a kol., J. Med.
Chem. (1986), 29, 984), S-metyltiouróniumsulfát (S. Botros a kol., J. Med. Chem. (1986) 29874; P. S. Chauhan a kol.,
Ind. J. Chem., 1993, 32B, 858) alebo S-etylizotiouróniumbromid (M. L. Pedersen a kol. J. Org. Chem. (1993) 58, 6966). Alternatívne sa môže použiť kyselina aminoiminometánsulfínová alebo kyselina aminoiminometánsulfónová (A. E.
Miller a kol., Synthesis (1986) 777; K. Kim a kol., Tet.
Lett. (1988) 29, 3183).
Ďalšie spôsoby tejto transformácie sú odborníkovi známe (viď napríklad Comprehensive Organic Group Transformatios, 1995, Pergamon Press, diel 6, str. 639, T. L. Gilchrist (vyd.); Patai: Chemistry of Functional GRoups, diel 2 The Chemistry of Amidines and Imidates, 1991, 488).
Arr.inoizochinolíny II sa môžu pripraviť štandardnými publikovanými metódami (viď napríklad The Chemistry of Heterocyclic Compounds, diel 38, časť 2, John Wiley & Sons, Ed. F. G. Kathawala, G. M. Coppolq, H. F. Schuster), zahŕňajúci napríklad prešmyk z príslušného karboxyderivátu (prešmyk typu Hoffmann, Curtius, Lossen, Schmidt) a nasledujúcu deprotekciu.
Aminoizochinolíny II sa môžu alternatívne pripraviť priamym nahradením odštepujúcej sa skupiny, ako je Cl alebo Br, s dusíkatým nukleofilom, ako je azid (následne redukciou) alebo amoniak, alebo katalýzou Pd cez vhodný amín (napríklad benzylamín) a následne deprotekciou použitím štandardných podmienok známych v stave techniky.
1-(Chlór alebo bróm)izochinolíny sa môžu pripraviť ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · * · · • · · · ·· ·♦ «» · spracovaním príslušných N-oxidov všeobecného vzorca III s POCI3 alebo POBr3 v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, za refluxu.
(ΙΠ)
Halogénizochinolíny sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť rôznymi metódami, napríklad metódami opísanými v: Goldschmidt, Chem. Ber. (1895) 28, 1532; Brown a Plasz, J. Het. Chem. (1971 6, 303; US patent 3 930 837; Halí a kol., Can. J. Chem. (1966) 44, 2473; White, J. Org. Chem. (1967) 32, 2689; a Ban, Chem. Pharm. Bull. (1964) 12, 1296.
1,4-(Dichlór- alebo dibróm)izochinolíny sa môžu pripraviť metódami opísanými M. Robinsonom a kol. v J. Org. Chem. (1958) 23, 1071, reakciou príslušnej izokarbostyrylovej zlúčeniny s PCI5 alebo PBR5.
Spôsob 2
Žlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť z príslušného aminoizochinolínového derivátu, ako je definované v spôsobe I vyššie, reakciou s činidlom, ktoré pôsobí ako chránený amidínový(2+) synton IV,
2+
PNH ^NHP, (IV) ' ako je zlúčenina PNHC (=X) ΝΗΡχ, PN=CXNHPi alebo PNHCX=NPi ·· · • · «··· ·· ·· ·· • · · ♦ · · · 9 9·· 99
9 ·· ··· · • · · 9 9 9 ·· ·· · kde X je odštepujúca sa skupina, ako je Cl, Br, I, mesylát, tosylát, alkyloxy atď., kde P a Pi môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú N-chrániace skupiny, ktoré sú velmi dobre známe zo stavu techniky, ako je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, arylsulfonyl, ako je toluénsulfonyl, nitro atď.
Príklady reakčných činidiel, ktoré pôsobia ako syntony IV zahŕňajú N,N'-chránené S-alkyltiouroniové deriváty, ako je N, N' -bis (terc-butoxykarbonyl) -S-Me-izotiourea,
N, N'bis(benzyloxykarbonyl)-S-metylizotiourea alebo ich sulfónové deriváty (J. Org. Chem., 1986, 51, 1882) alebo
S-aryltiouróniové deriváty, ako je
N, N'-bis (terc-butoxykarbonyl)-S-(2,4-dinitrobenzén) (S. G Lammin, B. L. Bedgrift, A. J. Ratcliffe, Tet. Lett. 1996, 37, 6815) alebo monochránené analógy, ako je metylester kyseliny [ (4-metoxy-2, 3, 6-trimetylfenyl) sulfonyl] karbamimidotiónovej alebo príslušné 2,2,5,7,8-pentametylchromán-6-sulfonylové analógy (D. R. Kent, W. L. Cody, A. M. Doherty, Tet. Lett., 1996, 37, 8711) alebo S-metyl-N-nitrózoizotiomočovina (L. Fishbein a kol., J. Am. Chem. Soc. (1954) 76, 1877) alebo rôzne substituované tiomočoviny, ako je N, N'-bis(terc-butoxykarbonyl)tiomočovina (C. Levallet, J. Lerpiniere, S. Y. Ko, Tet. 1997, 53, 5291) s alebo bez prítomnosti promótora, ako je Mukaiyamovo činidlo (Yong, Y.
F.; Kovalski, J. A; Lipton, M. A. J. Org. Chem., 1997, 62, 1540) alebo soli medi, ortuti alebo striebra, najmä chlorid ortuťnatý. Ako vhodné N-chránené O-alkylizomočoviny sa môžu použiť aj také, ako je O-metyl-N-nitrósoizotiomočovina (N. Heybor a kol. Rec. Chim. Tráv. Pays-Bas (1962) 81, 69). Alternatívne sa môžu použiť guanylačné činidlá známe odborníkom zo stavu techniky, ako je lH-pyrazol-1-[N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)karboxamidín, príslušný bis-Cbz • ·· ·· • · · · · • · · · ·· ···· · · · · · • · · · · • ·· ·· ·· • · · • · · • · ·· · derivát (M. S. Bernatowicz, Y Wu, G. R. Matsudea, Tet. Lett. 1993, 34, 3389) alebo mono-Boc alebo mono-Cbz deriváty (B. Drake, Synthesis, 1994, 579, M. S. Bernatowicz. Tet. Lett. 1993, 34, 3389). Podobne sa môže použiť 3,5-dimetyl-l-nitroguanylpyrazol (T. Wakayima a kol., Tet. Lett. (1986) 29, 2143.
Reakcia sa konvenčné uskutočňuje použitím vhodného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, N,N-dimetylformamid (DMF), metanol.
Reakcia sa konvenčné uskutočňuje aj pridaním chloridu meďnatého k zmesi aminoizochinolínu II) a derivátu tiomočoviny typu IV vo vhodnej zmesi zásada/rozpúšťadlo, ako je trietylamín/dichlórmetán.
Produkt tejto reakcie je chránený izochinolínguanidín V, ktorý môže byť konvenčné spracovaný na odstránenie chrániacej skupiny získa sa I alebo jej sol. Napríklad, ak P a/alebo Pi je terc-butoxykarbonyl, konvenčné sa odstránenie ochrannej skupiny uskutoční použitím kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová (TFA) alebo kyselina chlorovodíková, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a získa sa bistrifluóracetátová sol I.
Ak P a/alebó R, je hydrogenolyzovatelná skupina, ako je ··· • · • · · • · · • ···· • · ·· · · ·· ·· • · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· benzyloxykarbonylová skupina, odstránenie chrániacej skupiny sa uskutoční hydrogenolýzou.
Ďalšie režimy ochrana/odstránenie chrániacej skupiny zahŕňajú: nitro (K. Suzuki a kol., Chem. Pharm. Bull. (1985) 33, 1528, Nencioni a kol., J. Med. Chem. (1991) 34, 3373, B. T. Golding a kol, J.C.S. Chem. Comm. (1994) 2613;
p-toluénsulfonyl (J. F. Callaghan a kol. Tetrahedron (1993)
3479;
mesitylsulfonyl (Shiori a kol., Chem. Pharm. Bull. (1987) 35, 2698, tamtiež (1987) 35, 2561, tamtiež, (1989) 37, 3432, tamtiež, (1987) 35, 3880, tamtiež, (1987) 35, 1076;
2-adamantoyloxykarbonyl (Iuchi a kol., tamtiež, (1987) 35,
4307; a metylsulfonyletoxykarbonyl (Filippov a kol., Syn. Lett.
(1994) 922).
Pre odborníkov je zrejmé, že pri príprave zlúčenín podlá vynálezu môžu byť použité i iné spôsoby na ochranu funkčnej skupiny a na následné odstránenie chrániacej skupiny, napríklad ako opísal v Protective Groups in Organic Synthesis, T W Green a P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991) a ako opísal P. J. Kocienski v Protective Groups, Georg Thieme Verlag (1994).
Spôsob 3
Zlúčeniny vzorca I, kde R1 je guanidinyl a R2 je H alebo R1 je H a R2 je guanidinyl, sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca VI:
(VI) ·· kde Z je naviazaný v 1- alebo 3-polohe, ako je vhodné, a je vhodnou odštepujúcou sa skupinou, ako je Cl, Br alebo OPh, nahradením odstupujúcej skupiny volnou zásadou guanidínu.
Volná zásada guanidínu môže byť konvenčné tvorená in situ z vhodnej soli, ako je hydrochlorid, uhličitan, dusičnan alebo síran s vhodnou zásadou, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo iné zásady alkalických kovov, výhodne v suchom aprotónovom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), DMSO,
N,N-dimetylformamid (DMF), etylénglykoldimetyléter (DME),
N,N-dimetylacetamid (DMA), toluén alebo ich zmesi.
Alternatívne môže byť tvorená z vhodnej soli použitím alkoxidu vo vhodnom alkoholovom rozpúšťadle, ako je terc-butoxid draselný, v terc-butanole alebo v aprotónovom rozpúšťadle, ako je uvedené vyššie.
Takto vytvorený guanidín môže byť kombinovaný s 1- alebo
3-izochinolínovým derivátom a reakcia za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže uskutočniť pri teplote miestnosti do teploty 200 °C, výhodne od približne 50 °C do 150 °C, výhodne 4 hodiny až 6 dní.
Spôsob 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo viac R4 7 je alebo obsahuje hydroxyskupinu, sa môžu pripraviť z vhodne chráneného hydroxyderivátu, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo viac z R4-7 je alebo obsahuje OP2, kde P2 vhodná O-chrániaca skupina, ako je O-benzyl. Benzylová skupina môže byť napríklad odstránená katalytickou hydrogenáciou použitím paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol pri približne 20 °C a zvýšenom tlakú, prípadne v prítomnosti nadbytku kyseliny, • · ···· ·· ·· • · · « • · ·· • · · I • · · ·· ·· ako je HCI alebo AcOH alebo TFA, alebo inými známymi spôsobmi odstránenia chrániacej skupiny.
Vhodné chrániace skupiny a ochrana/odstránenie chrániacej skupiny sa môžu nájsť v textoch od Greena a Wutsa a Koncienskiho vyššie.
Spôsob 5
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R4-R7 je alebo obsahuje karboxylickú skupinu' alebo karbamoylovú skupinu, sa môžu pripraviť z príslušnej zlúčeniny, kde substituent je nitril, úplnou alebo čiastočnou hydrolýzou. Zlúčeniny podía vynálezu, kde R4-R7 je alebo obsahuje skupinu karboxylovej kyseliny, sa môžu pripraviť z príslušnej zlúčeniny, kde substituent je karbamoylová časť, hydrolýzou. Hydrolýza sa môže uskutočniť metódami veľmi dobre známymi v stave techniky, napríklad ako sú uvedené v Advanced O^rganic Chemistry J.
March, 3. vydanie (Wiley-Interscience), kapitola 6-5 a odkazoch tu uvedených. Konvenčné sa hydrolýza môže uskutočniť použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri zvýšenej teplote a produkt tvorí hydrochloridovú soľ.
Spôsob 6
Kde to je žiaduce alebo nevyhnutné, zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na svoju farmaceutický prijateľnú soľ.
Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže konvenčné pripraviť zmiešaním roztokov zlúčeniny všeobecného vzorca I a žiadanej kyseliny alebo zásady, ako je vhodné. Soľ sa môže vyzrážať z roztoku a zhromaždiť filtráciou alebo rr.ôže byť zhromaždená inými spôsobmi, ako je odparenie rozpúšťadla.
• · ····
Všeobecné metódy interkonverzie
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo viac. R3-R7 je alebo obsahuje Cl alebo Br, sa môžu dehalogenovať za vzniku príslušných hydridových zlúčenín všeobecného vzorca I hydrogenolýzou, vhodne použitím paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátorom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri približne 20 °C a pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je guanidinyl a jeden alebo viac R4-R7 je alebo obsahuje karboxyskupinu, sa môžu pripraviť zo zlúčeniny s hydrolyzovatelnou skupinou a získa sa karboxylová časť, napríklad príslušný nitril alebo ester, hydrolýzou, napríklad kyslou hydrolýzou s napríklad kone. vodnou HCl pri spätnom toku. Ostatné spôsoby hydrolýzy sú známe zo stavu techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden alebo viac R4-R7 obsahuje amidovú časť, sa môžu pripraviť reakciou prípadne chránenej príslušnej karboxylovej zlúčeniny, buď priamou kopuláciou s amínom alebo cez východiskovú tvorbu príslušného chloridu kyseliny a následnou reakciou s amínom a potom odstránením chrániacej skupiny, ak je to vhodné. Také premeny sú dobre známe zo stavu techniky.
Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú elektrofilnú skupinu pripojenú k aromatickému kruhu, sa môžu pripraviť reakciou príslušnej hydridovej zlúčeniny s elektrofilným činidlom.
Napríklad sulfonylácia aromatického kruhu použitím štandardných reakčných metód, ako je dymivá kyselina sírová, poskytuje príslušnú kyselinu sulfónovú. Tá potom môže byť • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · • · 99 · · • · ·· ··· · • · · · · · · ··· · 99 99 99 9 prípadne premenená na príslušný sulfónamid metódami známymi zo stavu techniky, napríklad najprv konverziou na sulfonylchlorid nasledovanou reakciou s amínom.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť technikami krížovej kopulácie, ako je reakcia zlúčeniny obsahujúcej brómový substituent pripojený napríklad k aromatickému kruhu, s napríklad derivátom kyseliny boronovej, olefínom alebo derivátom cínu spôsobmi známymi zo stavu techniky, napríklad metódami opísanými v niektorých z príprav uvedených ďalej.
Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu majúce elektrofilný substituent sa môžu pripraviť cez výmenu halogén/kov a následnou reakciou s elektrofilným činidlom. Napríklad brómový substituent môže reagovať s litiačným činidlom, ako je n-butyllítium a následne s elektrofilným činidlom, ako je COs, aldehyd alebo ketón, za vzniku príslušnej kyseliny alebo alkoholu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú dostupné buď metódami tu opísanými v spôsoboch a príkladoch alebo ich vhodnou adaptáciou použitím metód známych zo stavu techniky. Treba vziať do úvahy aj to, že syntetické transformačné metódy tu uvedené sa môžu uskutočniť radom rôznych sekvencii, ktoré vedú k účinnej príprave žiadanej zlúčeniny. Odborník môže využiť svoje skúsenosti na výber najefektívnejšej sekvencie reakcií na prípravu žiadanej zlúčeniny.
Odborníkovi v oboru je zrejmé, že v priebehu syntézy zlúčenín podlá vynálezu môže byť za účelom ochrany citlivých skupín potrebné zavádzať a odstraňovať chrániace skupiny. Toto zavádzanie -a odstraňovanie chrániacich skupín možno uskutočňovať ·· ·· ·· • · ···· · · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· · použitím obvyklých postupov, ktoré sú opísané napríklad v
Protective Groups in Organic Synthesis, T W Grene a P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc (1991) a P. J. Kocienski v Protective Groups, Georg Thieme Verlag (1994).
Zlúčeniny a ich soli podía vynálezu sa môžu oddeľovať a čistiť konvenčnými spôsobmi.
Separácia diastereomérov sa môže uskutočňovať konvenčnými spôsobmi, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo H.P.L.C, stereizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli. Individuálny enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže pripraviť aj z príslušného opticky čistého medziproduktu alebo rozštiepením na enantioméry, ako je H.P.L.C príslušného racemátu použitím vhodného chirálneho nosiča alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí tvorených reakciou príslušného racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo zásadou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli možno podávať človeku samotné, obvykle sa však podávajú v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom vybraným s ohľadom na zvolený spôsob podávania a na štandardnú farmaceutickú prax. Tak napríklad ich možno podávať orálne vo forme tabliet, vrátane sublinguálnych, vo forme tabliet, ktoré obsahujú také excipienty, ako škrob, laktózu, alebo vo forme toboliek alebo ovúl, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu buď samotnú alebo v zmesi s excipientmi. Tieto zlúčeniny tiež možno podávať vo forme elixírov, roztokov alebo suspenzií, obsahujúcicharomáty alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež možno podávať parenterálne, napríklad intravenóznymi, intramuskulárnymi alebo subkutánnymi injekciamiNa parenterálne podávanie budú najvhodnejšie • · • · · ···· · · ·· ·· • · · · • · ·· ·· ·· ·· ·· sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovať ešte ďalšie látky, napríklad soli alebo glukózu, v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku vzhľadom na krv. Môžu byť podávané topicky vo forme sterilných krémov, gélov, suspenzií, lotionov, mastí, práškov, sprejov, liečiv zavedených obväzmi alebo kožou. Napríklad môžu byť včlenené do krému obsahujúceho vodnú alebo olejovitú emulziu polyetylénglykolu alebo kvapalného parafínu alebo môžu byť včlenené do masti obsahujúcej bielu voskovú parafínovú zásadu alebo hydrogél s derivátmi celulózy alebo popyakrylátovými derivátmi alebo ostatnými modifikátormi viskozity alebo suchého prášku alebo kvapalného spreja alebo aerosólu použitím propelentov bután/propán, HFA alebo CFC alebo liečivá včlenené do obväzov, napríklad tylových obväzov s bielym mäkkým parafínom alebo polyetylénglykolmi impregnované gázové obväzy alebo s hydrogélovými, hydrokoloidnými, alginátovými alebo filmovými obväzmi. Zlúčenina alebo soľ môže byť podaná aj intraokulárne ako očné kvapky s vhodnými tlmivými roztokmi, modifikátormi viskozity (napríklad derivátmi celulózy),konzervačné činidlá (napríklad benzalkóniumchlorid (BZK)) a činidlá na úpravu prilnavosti, napríklad chlorid sodný.
Všetky formulácie môžu obsahovať aj vhodné stabilizátory a konzervačné činidlá.
Pri orálnom alebo parenterálnom podaní človeku prichádza pre zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli do úvahy denná dávka v rozpätí od 0,001 až 20, výhodne od 0,01 do 20, výhodnejšie od 0,1 do 10 a najvýhodnejšie od 0,5 do 5 mg/kg (vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastočných dávok). Tablety alebo kapsuly zlúčenín budú obsahovať od 0,1 až 500, výhodne od 50 do 200 mg aktívnej zlúčeniny a podlá toho, ako je to vhodné, sa budú podávať raz, dvakrát alebo viackrát za deň.
·· ·· ·· • · ···· · · • · · · · • · ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ··
V každom prípade určí najvhodnejšiu dávku pre toho ktorého pacienta ošetrujúci lekár, pričom táto dávka sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a odpovede pacienta na podaný preparát. Vyššie uvedené dávky predstavujú len príklady dávok pre priemerného pacienta, pričom sa pochopiteľne môžu vyskytnúť individuálnejprípady, kedy bude nutné aplikovať vyššie alebo nižšie dávky.
Treba si uvedomiť, že odkazy na liečbu zahŕňajú aj profylaxiu a zmiernenie symptómov stavu, ktorý má byť liečený.
Skúšobné metódy
Zlúčeniny boli testované na svoju schopnosť inhibovať ľudskú urokinázu, ludský tPA a ľudský plazmín, použitím v podstate rovnakých metód, ako opísal Yang a kol., J. Med. Chem., (1990) 33, 2961. Urokinázová skúška sa uskutoční použitím S-2444 (Quadratech 820357) ako substrátu a ako urokináza sa použila HMWT Human Urokinase (Calbiochem 672081). Skúška tPA sa uskutoční použitím S-2288 (Quadratech 820832) tPA substrátu, Quadratech 321116 ako tPA stimulátora a ako tPA sa použije Human tPA (Quadratech 881157).
Plazmínová skúška sa uskutočnila použitím ludského plazmínu (Quadratech 810665) pôsobiaceho na Chromozym-PL (Boehringer 378461) ako substrát.
Ako vyplýva z uvedeného ďalej, substancie podľa vynálezu sú selektívne inhibítory UPA:
Príklad č.
Ki uPA
249 ·' 400 vs plazmín* 204 68 (NM) vs. tPA*
380 ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · ·· · · · ·· ·· ··· · · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··· • · ····
63 >1000 286.
* hodnota selektivity
Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu sú pomenované ako deriváty guanidínu a niektoré ako deriváty izochinolínu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Teploty topenia sa stanovili použitím Gallenkampovho zariadenia a sú nekorigované. Údaje nukleárnej magnetickej rezonancie boli získané použitím spektrometra Varian Unity 300 alebo Varian Inova 400 a sú uvedené v dieloch na milión z tetrametylsilánu. Hmotnostné spektrálne údaje boli získané na Finnigan Mat. TSQ 7000 alebo Fizons Instruments Trio 1000. Vypočítané a pozorované ióny sa uvádzajú vo vzťahu k izotopickej kompozícii najnižšia hmotnosť. Výraz éter, ak nie je uvedené inak, znamená dietyléter. Ph znamená fenylovú skupinu, Bn znamená benzylovú skupinu a Me znamená metylovú skupinu. TLC znamená chromatografiu na tenkej vrstve. TFA znamená kyselinu trifluóroctová.
Príklad 1: Izochinolinylguanidín
NH,
Hydrid sodný (192 mg, 60% disperzia v minerálnom oleji, 4,8 mmol) sa pridá v jednej dávke pod atmosférou dusíka a pri teplote miestnosti ku guanidínhydrochloridu (465 mg, 4,9 mmol) v DMSO (6,0'ml) a zmes sa mieša, kým vývoj vodíka • · ···· ·· ·· • · · ·· • · · · • · · ·· ·· ·· • · · · • · ·· · neprestane. Potom sa pridá 1-chlórizochinolín (300 mg, 1,83 mmol) a zmes sa zohrieva pri 100 °C 3 dni.
Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa priamo čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi dichlórmetán:metanol:amoniak 0,880 (95:5:0,5 až 90:10:1) ako eluentu a získa sa 1-izochinolinylguanidín (195 mg, 1,0 nur.ol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 163 až 165 °C;
ZH NMR (δ, DMSO-dg, 400 MHz) 6,95 (1H, d), 7,4 (1H, dd) , 7,55 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,85 (1H, d), 8,55 (1H, d);
LRMS 187 (MH), 373 (M2H);
Elementárna analýza-nájdené: C, 61,66; H, 5,37; N, 29,10. Vypočítané pre C10H10N4 + 0,45 H2O; C, 61,81; H, 5,65; N, 28,83.
Ďalšie zlúčeniny pripravené rovnakou všeobecnou metódou použitím príslušných východiskových materiálov sú uvedené v tabuľke 1 ďalej.
Príklady 2 a 3 sú charakterizované ako príslušné hydrochloridové soli, pripravené pridaním éterickej HCI k roztoku zásady a odparením do sucha.
Príklady 28 a 29 sú charakterizované ako trifluóracetátové soli pripravené rozpustením volnej zásady v trichlóroctovej kyseline a odparením do sucha.
• · ··*· ·· ·· » · · , * b · ··
B ‘ ·*'
B 0 · · ' ·· .·* ·· • · · * · to •S
Λ
C ra ra c
c
1»
E ω
-J O ♦í t>
xi
S o. Ä
0i
Pi
M
Ol
Ol _ra
Ol S 01 cn m
K -Γ c§Š
Ol
J3L
-W
M I £ OÔ
K in r-t 00 k »
O- o>
Ο» o
Ol
CM
S m cx r» »Λ)
W ^ + ·-» >3 ä s m >
-< u XZ * 2- ŕM cn
M m
I * a 7, a £
KO n
£ £ *2 rn m c;
Os ffi · Ό O O G.
,Τ η5*°° O K — tn _ .Z* ©o
Í3
W ou
I ° ’C
A CQ o\ m· □
rh • · ·· ·· ·· · ····• ·· · · ••i·.
• ···· · · · · · · • · ··· · ··..<-· « ·· ..··· «Λ >n o·
X. ro· O\ *0 vo'-c’
M M S {=> rr?
S ‘Λ hí G, ό W ŕ\l /s Ή TJ VO
N ’C
m
G. vo
Γ*. i—4 << oo*
M a S «S «<
m \
<n *o
S'« ►m ·—1 fc-T vj ’—· o 'T o rC o-_ - 00
J? Ό* χ-ζ (J -o -O
Q í£ K U E 2 •o 01
K “ %_/ Ό
K
_ K ss
ΟΚΟ ol ,—x «0 K s s &
m p rn O.
® 1 JN a
rs
E
O 2
Ch v
oxŕ «
vo
XT
U o
o o
e •a
4) m >0 n o. sr >» v >
U od so ·* ·: θ T3 Ol s? “ z 2
Cs m
·» m
e
G.
*O
C a
U · “
CQ o> · a 3 s 00° e
•a
CQ *n £ s
O o s
KO >
□ r-‘ ·
: «n“ •O ol t? «
CM
U o
o o
o s
o
I
ΜΊ + E
O ô « 00 a o\
Ol °su . + .. 01 <S ΟΊ θ O £ rs a *-? a*o z
ΓΓ* · *»
T. ol ko — O o U o «o ra >c •σ in co
33···· ·
ffi Kf ÁZx tt «n ' f fO rC* tt^. z-A *TTJ W ffi ffi '-Oo' n.to ΙΛ vo M <-> r<* S N s^-<* 3 τ?<Ώ. .00 O ffi Z“Á O £S Ό κτ . - *o rc \j > ' - STA 2 K “ľ Ω ffi“ ffi »-H «—s >~s x—z 0 rs ttoô* ta ío ffi“ W ‘n ΙΛ Ό o\ * tt ’n' Z—' tt E S Χϋ JD 0 ^r S ffi M- 00 M A_Z Ό Ό 00 Ó 'T CO <N . Ό E °X tt tt 's . , X—» rs^-o Zite X^ hr? <n ä s· °°- * E ν' t ffi Ste·* gs'ffi S «n r* ^tt^, « 1 oo A 0 . θ Ό 'w ffi Q.Jo C. Ä ffi Ό sý _. »> Ό ffi * T“< •θ' '“, •O g ffi tt Ε» xs fe. * vo ffi “ν' '-Zffi vo S vo' 0 ^5 O Ό ^ffi t- ·-· 1 ffi E 0 0 vo >*-/ Ό vo tt ó tt So 8 8 vo“ “ “ν' ’Ξ' ffi - S tt 0 O «Γ» Kt 00 ·» • 0 O E 2 = Q - •v Ό Zffi E. ffi 0 S.00 S-Ť ό W tt ct Tis® s ďS /**\ s—» 8 Sov tffi“ en x5 x-* Ό θ ttte to f? tt 2 Ά Q <> r* 00
~ ffi ro rrq ov S rs tt. og 8S r- te ~ S rs 6. ó ffi 0 S CA 2? m 5 io tt rs & sŕ tt tt te ro ώ vo tt Ό 5 N S cs tt. «0 O vo E Ό S CS G.
tt + ac t- g tt « te - . - 1 ™ G r- S 0 . H- S + O o vo > O A £ σ»ί 5 °\ s ac z .•e χ te „ — lo ·—1 Z Z (J 0“ tt 1 • M 4* ►T*' m z-s u θ tt“ 0. ffi v\ tt *« sf VO . „ Š κί Ό S O ď °í. g. + .. m VO >ζ CS VO .>$Orf u “ % ŕ? - 10 Lx_ · — •a CS tt. *o «— -.5> . « -< vo Z Z U O IO tt + ffi“ 2- 2 O kt tt ·« te 0 .. S m *o ôo S ttfj °i §. + 7 0 o Ä _ rs n *?.> 9 u £ υ O Z 5 • ~n.z ľJ Ό *t! - ľS,rs tt. vo rZ O 0 v? tt K 'Ί 0 + vo Ώ s. 0 χ\ M >4> «Ν Ov J-· e JE vo ••2 7 . £ á í\ u . i. O 0 .. 10 σν P- 1 <s rs t? to S' U vd Z £ . Sn Z ·· XA* tt O ľŠ, rs 4z> cs tt š?- _ — 0 vo Z Z U o-tt .. O ffi M -T AT «—4 y_J f*** kt a. 10 2* » sj CS s * S °'t ôô S + U f, p w ►U c< s- > O O ix? U es 2 S - • 1 a r? vo _j ΙΟ Γη O · S, rs oZ'Vo t? . „0 rn z Z U + κΓ
00 0 CM CM 0 0 Λ CA 1 Γ— 00 CA vn 1 m r*. 0 (N CM Λ
. C3 € § ” —I CS ΚΙ- Χ 3 ta ·= S Ä * CO š 0 m 2 « r \ Ä s § «- - O vo 0 P) u .= 0 B O Ό 0 rt 9—*
c n 0 1 in Jľ cs te ffi 0 z 90 «Α u tt 0 rs ffi O 1 tn <s ffi z 0 u 1 »n Λ CL, 1 IO rs ffi Z rs O co «Ο
1 · 1 1 1 1 ,
00 CA 0 •-M es
·· • · ····
9ť ··
X, «Λ T oo” vo ® é s' K o d oo” ‘n ok °\i<· Ό . ,__ x~~x ν' -d E jrT SS §« A v* O 1-1 x-x C/3 J3 Ό E E Q xr — s-/ '•S *> * HM E 5 1—l V^z tý O* 7? ►-Γ *- E 43 ^—4 —1 3 θ Á r* S <-> O «ό Ό m - , «ΕΚ “C ·—' ·— Y ^-Z O sr> l/s 00 «η m S ^00- Q -C z-C C-Ό Ό (CDCI3,400 MHz) 5,3-6,8 (4H, br s), 7,05 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,9 (1H, s) x—\ «Λ <n * x H-4 px At 1 ·— O ^00 E ’ľ. d E OO. C* ro 00 'nA ffi x~x S *σ o E 0 — ΓΏ . SO Q t< ô 7? C/ϊ C §x Q vo X^X E 00 w 1 J? °s E S· E 3 x p-” d ô 00 r-” t<* 7Γ«\ _ ffi t· w 'É? x 0 G *—1 0 xf ZE m „ CN Os V^°° SÍ^'e §3 x Q ~ CM x—* P* x-> gš o S f- t-' * 1 JO z-s „ vO </l S 7; E 0 so“ X £ 7? Ez 00 E £ S ? E § í? E es j?E os O CN ώ <x A x—x ô E E E ·—< * *c? <n P <O E“ “θ' >—3 ·« ° O O E 3 E r-'d ô 0 r-Γ ocT 7? WH °O S z~x § E 9 E §5 Et r? 7?
265,267 (MH) x-x . -s 8£ x—x m S <> CM x-x #» x“x p E r- £ n ™ — S □ CM x—* “ 0 m £ íU A n-* ►7-4 mm r- S ρί J? «*3 SO ^-Z os £ SS
óo 4. E S £98 E“ *« ® G • - § «Ώ. \ £ S o o . ·. O + ..OS xt a. ' nm *^£ôs‘ U5«k2 • θ o. o Z “ o írí v ·ľ2, <N o s° 5 „ £2 o «n 2 Z U o” en 1 . - Cl S - 9 rn e E ffi £ U 2 A».Š 'fós S ‘S ° n. V? £X u g a £ 4 ° “ 2 'Á O d M 1 1 1 S d B. ô «Τ' μ_Γ « ΓΊ —* “ § E Z co 53 «n g. oso 01 g; . t d oi Z ~ vo SO 4^ ·: 00 K* Έ s, - z Z U r-
vo 1 M- xr *-—< s o o oo s 00 0 os 0 —' CN 1 1 m 1 F—4 1—1 CM
d .. o c O Ό S « d ’E O CN <O ^»4 m x 3 c s υ *σ Im CN d 0 .- sn .£ OS Ό d 0 0 JC 0 0 »-. szs •k ? JC 0 0 Os Tť Ί § 1—4
u CQ 1 VO U s SO U CQ 1 r* o S O ri JC CU t 1 . 0 G/U 5? t< O Ž 1 M r*
, 1 1 1 1 1
m xt <n Xo r* 00 Os ^4
· • · ···· .35· ·· ·· • · · · • · ·· • · · 9 9 • · · ·99 99 • · • » • · • ·
í t š-ä z-í ά w Os ® $ CN OO í s w w S O Ό O r-? ca 1 « vs *5* É O .r, 0 —T r~* e. c, 00 e SA <—1 1 ° A.OO r- « Ä **™S G·'» E w s w—1 \-x 00 A.t< r- . ν' Ό E ►yT S ΙΛ z’~s § R“. s' E Λ O u »a V) x> os gaí“ľ Q n· C? E ό o°°s *9 c? 7? CN XJ „ ^E’S Ό U ° S G, “ľ00' Γ' í? X? wgä ss.H 0 f CO 0 - Ό w *© * u ^3 E X» O sC- w Z) so £ S ti O Os K E joos so^O-o <0 t*TE2 S gš c*s « 00 »Se? '—s — N * £ η χ S E 0 O Ό m m CA . 00 os S ÍN 1 S—4 w CO O z-4. 00 r- E w Q x? Ϊ ΰ-Ό Γ' ^ U) 0 . XJ E u1 S E W ^(<Έ 7? - S εί Xi « 00 0 E ·> 0 CA Č? S- . sa —r Q E <ζ ru, «Α ά H sa ” + r-Too G 0 E e' § GO Q SA O G* m co «’ W Um CN _ G.^'w 00 So rf w »A t^· s-m rí «Λ W . «Α —Γ Ό 00 * — GW ío OS O WM CN »A E so áťs s ·§·<« í—* ·» *rt O ’ 0® G so rs t~- α 84 £ Q θ' \s cn C . •'S E E. & «p °o ΝΓ00. O? M »O S W SA oo g e' · bs ° szs CĎ O OS* V CN - O » „ «2 ” ffi G
/—s „ E m C3 Os s CN O 2J § CN é, r- E CN ωΕ SS z**» E 00 £ CN & « z*s c? e K CM CA SO CA Ci so S» 0 £ s§.
ÔO cn * ΰ U *t & 4? -r ±1 O?22 ·£ cn — oš £ °' ^ > + E ω «r :O X M Sm 7.MS ws <3\ » « · Γ1 ZZ u U rn a 1 so .. u gj 'í e· 0 θ' rc « Jľ ~ š E ^.- O ~ xŕ Ä ZC Ό - . . - o 0 cs CA § . OO vs i . , > vo SA O Z A~? : cq rr Ή CN TA so ·£ -T - cn Α·Ζ SJ so SO .ΛΓ f-s Os OS ° CA E. ó + so 0 s. 0 E £ CA ΐΰ Ά v-, Q. SO *5 >. + Ό - Ό C 1 U r^ Z .. oô ro 2 e rn J fN £ Π N Τ’ CN y CN Z Z U Ί 2 1
r— 1 ca 0 CN sa Ν' O CN 0 CN CN Λ 0 so V Ν' 1 CN CA CN SA S 1 00 »-*4 vn ·—*
•t § í r-í m υ 0 O JC 0 r- Q 0 O Ä 0 00 —‘ Ν’ M 0 O J5 O tOO ·—< 0U\ O 00 00 CN SA SO Os CN u 0 c 0 x> Ξ <M
c g 1 r* Z u 1 r* E O CM E O 1 r*· x: Om O rs E O 1 c- CN , _L 7;® s E Ύ xj O O « ·= >^ 1 CN 1 1 —-- ' E S K *T ώ «o O t? £ S E >* N Z ŕ .= <- C O u 1 r*
1 1 1 1 1 1 ,!
0 CN CN CN CN m CM N- CN vn CM O CM
• · »···
46·· • · · • · • · ·
Λ K ΊΟ *? «Λ γΜ VO_ Γ-' γ-~ u? Ό W ÍC ·—* »—< >s ο Ο\ νο 'μ' Ν ζΖ' —< w -ÍX' S LC O CM °° CJ z * O Z*> ® ffi 'c?'“'' O E °0 0 00 S 5 ÚS/T) h Os Λ 4lc \<Λ LC r-·' v \ -T LC 0 *-* 67* N W LC 00 0 2 f'® Ä * *·*** 0 0 Ό **1 * 00 - LC - Qo^ £ 3 k H ·—» s—* Γ- v—* (TFAD, 400 MHz) 7,2 (2H, dd), 7,7 (1H, dd), 7,75 (2H, d), 8,15 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,35 (lH,d), 8,45 (1H, d), 8,9 (lH,s) ts £? ·. *0 ä® 00 ΤΓ «n Γ Z-N ® K Ό O G> Jt* VO O S OO ™ V í? 3 ^® 2 eo O »r O 0 LC ·v 00 q rc ό š U <u r“V . Ό \Σ> v) t** °°^ ÍC IZÍ w LC vo* Ί o LC 4 0 0 xe 'N'VC? 5 0 LC 0 ·— m '-x ^Ί z— “Q VO M LC x^LC o\~ S - -
293 (MH) z*x ~ ® x-*\ ~ ® S S CN G· «- š 0 s m C2- _ s? R S.
ôv U Ί u . ~ u > LC c t A“ ~ * 5 rc O • ä —ľ* ™ z 2 S 0 ffi Tí 1' a + N « rc >; _ Ί rs ό > O ° «Λ U A Z + w VO <N iX -» r % · * ·: m kj rn 0 J_. ►H cn r» 4? . £ K 0 z zuuS ·-* - č? N u < ςΓ* Λ (t< - k s t: * . á - ôo 03 ”2 -1 Ί Ί |+ $>*°Κ ·· vď m r? wS D —< fi, V C· so *» *-* ·» ιλΓ z z u u 2 VO S ;·έ°« äps <n £O Ovô<^«Á Ί 2 ’’ Ί '.'. rc hj rc •d ·-* i-. U-< —1 Iz'ot.z* - ú-' ό vn oo . iX ·. fll w > vn £. - °· LC X c 2 Tí . - S X. NT ΓΝ g O OV_ °°. φ rc 0 :> O 0 Z Z · · ^ rc 00 JN -d LC 5n •4y ~ 2 tc ~ Z Z U U Z 1
163-5 i 1 00 N 2 e 00 Z S 00 1 r- σν
U Ä 5ŕ Ί Ov 00 CO u 5 s Ov <N m U 0 ._ M- c OV Ό CS O Ό S-> Ί σν cm M U 0 0 Ä O Nŕ
7- CH(OH)- Ph 1 xs K aÍš •G (X O O 1 r~- 1 w 0 υ •Šs r~ O cl, Z > c gs. Λ 2 o _____ jŕ • >» >lO t~~ J= o >.
1 1 1 , 1
27 i i 00 CN s O O\ CN 0 m m
• ·· ·· • ···· ··· ···· ·· ·· · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ··
(MeOH-c/7,300 MHz) 1,2-2,0 (10H, m), 7,15 (IH, d), 7,7 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,0 (IH, d), 8,6(1 H, s) - 00 t/j OO λ •° 'm •v K ffi S-O xr o «γ «Γ κο Ό ffi o S «zv o o pm « <ô O CZV x_z «Λ 5? «zv ►_? 5 ŕ- s—x Γ*· v»x m w cf ov ov vo «^ £ x-^ **** w ·α <n K w S- «n ir> *o n.vo cn W <“> ·» V. -· N C? ►Ft Ό «zv § κ S- θ m m m ’ í, ►s^ ffi Y Tn'^' O l, «zv CZV »O Ov Q xr q <X S-X Ό 3 ffi r* ó f. p-’ °°_ M* ffi ffi cn O «zv °P- 00 m z< z~x W N μ, K S ffi O CN O r*v «zv . 00 X» M •X3 I ó -p CZV c 2 ffi Q oo z-s v-x v*x CZ) e* ►rf W Ψ r--£ P- - z z<^o M u> oo txf W ~ ►C ·—i n '— Ό '-'«n κ4· OO CN íC •'ľ“·» 33 $ ffi S }s r- -Σ ·° - m CL· - oo -S K z-A r- θ'0 O ffi co -Í. -v ÍE 2 X ô ό' -σ' oo~ K w CN ·-« i_!z K-z O Ό 00 w P- » r “ ta ffi «ZV cn W °o ^CN 00 «ZV . P- «ZV z—. cn vo \ ÍS<E K 5· m θ .O ·» O r 00 ° -f Í E Ó *7 CZV o OV *5 P·** P·* Q S Ό Ό
285 (MH) r*“1 o m z-» Ov £ aS m CV z-x U· K sS Ov CN m r.-g SS r-l O CO r-'S 2§z O\ Oí PJ <*l s»x
ôo (Ň ►rj 2 S- s ° o xf ϊϊ ·—< O vo S , » - S + vo W O- s > °ffi U 'n % óv «n jr «n r» - >ÍŽ, «ZV - Z 2 ύ U s - Š CN o. ® S S- £ AT« + ~ o S ° § S o · y o · ~ m 44 ~ ' x oo Ír! ^Ko2 Ξ « . - «Λ Ov VO ‘Q e” n-' f CL. xf K aj| A ·· oo *> ° <n n. g. + — >> XT vo '“Λ S u U?5_«? ri 2'S 9,2' a c κ * 2 U U 2 + . «n O K xf u . *-« · fc E “ X· & w O\ * *β> —Λ ►t-1 C —** •J-· g O m <*v S + r j °° g. O ľ. c?v OV >, tf d ro ° o £ ~ vo 2 g Z vo JC ·- Γ2. —· tt «zv — 4? . 20 oo Z U o“ xf - ô vq e tc xŕ o. . * -u x § o- r. xf 55 + J7 3· 1 o xf v°. > g K υ pi 4J vrf £ ~ £ 5 2 U ď S
186.5 -188 00 o —< cn S cn cn c oo o ov o —· CN 1 Ό 1 1/Ί «—4 st 1 CM OV
100°C, 16h «1 u o O Ä O 00 i-η rH U o c §? u 0 J- o o o —< -V U o o o «— xf u « 0 Ό § n r- CN
7-(l- hydroxy- cyklohex- y|: Im r- 1 O s Φε- r~ cu 1 o O S CN V .C p- cl, 1 o o 2 1 m Λ ft, 1 o o S xf Vä P- CL,
1 G G G o G
32 m m xf C*V u*v m VO m r* m
• · ·· ·· ·· · ··· · · · · 0 0 ·· ··· e 0 00 · · · • 0000 00 0· 00< · * • · · 0 0 0 0*0 0
... · ·· «» · ......
2i
W K X—z Z“~x •λ «n „ t'·' i w .r ‘39 O\ X Ul QQ VO _ oo E ’S' Š *7 in S ov. o. o VO OO O ί 7/? * * x?X W Ô CO 00 Ov s vo’r; (DMSO- d6,300 MHz) 8.5 (IH, s), 8.15-7.8 (2H, m), 7.8-7.0 (5H, m), 7.35 (IH, t), 6.75 (2H, d), 3.6 (6H, s) W tn **—* t** *o •n E w *n X CS W vo vo’ Vj ·» N VO Γΐ, «ί O ***** § E O uh O X en cs 22· §»-=· U *° T*' s í?- '*—* *O *»-z (DMSO- d6, 300 MHz) 8,95 (IH, s), 8,15 (IH, s), 8,1 (IH, d), 8,05 (IH, d), 7,95 (IH, s), 7,9 (1 H, d), 7,85 (IH, d), 7,7 (IH, t) 1 ΜΊ *« Z-X ^ς·ο to « lx ttí rO S * W w s° oo G. . t- 7? Ov C vo w’ 'Z? ffi O S oo’ o oo Š'-·' Q C vj O e X M es £ 5 ^ZL^ Q co
357, 359 (MH) 1 Ov Vj o- B S δ en •vi- en _r X £ S m o -» x ô Z es £ ov + es S m S m x_> en x_> VJ O en z-x s § en C»
? 8 σ O L? °- CS cš .c Π «n E S o ri’* sits?: z*' O ísi Ô OV > V o CO *?- S § M· O ri U + »jT .. ·Ώ. £ E ·- * zuS§ * g VJ O· V) ” M· - c -S ~ X jl °o»-; xf § + oo δ ŕľ + r- £ o · Ή, «Λ J2 10 O O b ffi ·: ^ ítí 2? £J •~-j 60 .S x. S rT Ό 00 Z Z U - w AT θ X oo jj ttí rm & U. « O - VJ K 1 Ϋ'ς. G. cl O m M •n < ^X’ov S Si v O o O E ~ .·. ov. £ u Z •d ľ£ X en · - 5 _ Ľ O ov Z Z U + rn c\ g Js en °· o óv - -g > ‘q. X S oo ov • - S > »n Ά o o . OO CL . Q <s ŕ> J £ ^Ου^· .. °ϊ sj X Z Š £ E <-> <0' ** r—í Ω z Z’ O o xf · vo o ŕS e «š m q. a xp - « m *n XC!'• - 5 ® U d —* ’>o + ..vo es o n x? > Z 4? r j . ŕ~j X Z °R =u^- 1= X o °i x3 ^-i « r*v •45* . Σο . z z U + X
210- 212 ô vo m m #—1 ( 1 o cs M U Λ o m 1 l»'d es
n U o ΙΟ Λ O oo O Ä 0 o oo O\ «—« O O\ O\ O o O J5 O 00 »—( « és - s *°- O {VI »—I
7-(3,5- -dimetoxy— -Ph Á- V£> 1 ·» di CX P 3S --f .= ou rÍ 1 . 1 . o Γ- O Ph 1 z u 1 en V Λ r- eu z^\ ' C en υ x-z r- 1
u O U U •*x u
38 Ov m O xf xr cs
• · ···· • · · • a·* • ·. ·
A A__. ·.
·· • · • · • · * ··
SO „ b «10 Λ W O\ M í fc— w S, s ío < W • z-£ ľt. **** O Ό w C-- Ό CA S cn ι—Γ CA o · O . Q U 40 fcrT S-a vo K ^5 « r^ľ* ·— 1 Hr. * [η Ό rs 5 ι/ί ►? cc Ä o) K „ 1—1 fc?* —1 *-> x—z P* ^-Z trt v> £5 Os K Ό O a cn ffi z-s S N „ v-x h“1 ***> 5 ό S o a‘«? o G. z-ä M- “ a i - *-< g Eo IÍC °°ľ k—/ o Ί0 s—\ t*^ w ‘ľa X-\ r-s CZ> x-z t? 00 ^0° W S M- W ΐγ'Ξζ oo in z-s 00 N . HH Λ—\ Ä *o 85 »n «S oo ? O oo x> V—X 'fcX x—x xf w - r» „ a z-S m r-l <Λ OO b r^*n -° » CA ►jľ í$- OO m- fcT Z-^ ''S ffi trt S- tS-fc-J· r*?^a i <n *-< o r** a ό z< S ►u·’0 g S K O *fcZ _ m s_z -3 t-’ °V .co O Ό zA οο ό σ |gg S- «Λ c- °. oq °° so θ ^co- K c, a <n d cs oo '«'‘í a ô o S . o a a o cs »-· *_z . SO os Ό ·· “s t* r* oc? • » r ΓΊ /'-x z-s oo E E Λ ffi* X~ Q vo cn >mX '^-X \S
337,339 (MH) CA CS cn - ffi Γ- S £ ΓΩ s-x <n a s- s cn O CS {g s m C- t** £ z-4 £ <n §,
+ . <50 O a p*· q5 n . ·» cn o. a gs aľ s ►H g O SO <f « + o & O ť <n CS >* n- cs CS / > £ Ď u d ω £ ~ ^Jru * ri SO JĽ =i *—1 oo cn ca S . Ξ O CA Z Z O d'cn + en O 5· Ía*a ® s ° ŕ* 5 + g °° g. o «o *** U ·“* Ό > Z SO u uu°r. °s - £ z -ó 2® 3 d 'S1 „ _4 t—« »“« z z o o* <n . - š-“ r~- m S rs cs °·· wí fc-Γ C SO a hW Ä θ * * 00 >ΰ SO °°fc 5- + S- s- -? -j <*i ’Λσ υ5« S •s 09 f \ ·>* ·: Ό ffi SÍO ľ° o ** ^S* i * ® fc- ** z Z u u Z .. o- m _ °° -'£ 2 - i Ξ- ° ?-I°S S s- »n , - č ? o 0 Q “ jj g · :’ so U so H, - 'o ►£·»*cŕ - * ** ►M ·* 2 Z O O Z ~ + ffi %á o lt s- o· ' h5* o . s> K ~ a § vs u-» CA W ° r j θ a. + ~ d >n >* xr cs O Γ ξΰχ; ^«rSC ·: C-rU S, fc-. fc-1 c» « * ,fc U —cn z z υ o s-
>220 m cs cS rs CS l 1 r** 1 <n o cs in 1 m o CM
·» o o f o O 00 4 ^-1 n U o o o x -H 00 •k V Š O Ό O CSJ •s Έ o ? 2 « * u 0 O Ä O 00
7-(2- benzo- furanyl) x-*s a o X 1 ·* t (J Oc Im OQ 1 r· r-~ O ž ri Ž
U u Ih ffl »-i CQ U CQ
m M· Tf m M1 so S r* •^r
Stá « c, 5 k in CS CS m 1Λ z-^ _ 00 w - M O ffi ^»00rn W . S~> OO <> * ·—« N * ffi oo S Γ-- O - o X ·σ Q stf· 3 *o w « k-“ tá -c n. a: 5 8 ó xr s Q z-^ <2* Ό ·σ c ffi G-ffi S ^-S O ,<> ·—· „ Ό s_z tu<n M W 00. ^£S 00 «n „ Γ— m ro'^ “ z-, r- W £} t-J S ΙΛ 5? m o o oo“ o ffi M1 5J *0 ·» ·* «m ffi O *7 CZ) θ' O 5 <o K> rt. - - 6 *0 *σ «n S Λ Z> •O Ό »—< £«~: z V—z *0 m rr* r?ai o.zA'r-CO m ‘o o W ® °°S O ΝΊ 5? O r- z! <*s O >S ό oo 27“ ^3 - r-? - A K oo O 2? O in -J“ m Q X. S °i. <Z> P~ 00 - o' ttí o5 o ú“' 'w z-í z. ΙΛ K S CN -° i—' ·> SO S 7? SQ. ffi «7 o *· ® 2? tľai τ? ó ^tá (Z> ~ ± Sg v_z q ζ-ς°\ O ·σ r-
371,373 (MH) m Γ' m ΓΠ X-Z M 1^· r- m z-x «n cs S t*· r^· 2 m m O - K m S CN O
o os Q u xr <*> B. Λ1 K S o ós s + CN A ® ri m «'s xt . £tt . z z u υ z + ôo O wí OS p <x H-1 ro o. K -t S aí s o ργ °°-1. o u oó m <, .. so > Z xr □ αηυ-: . ~ K Z Ó '4? . Ľ o ;Z Z O oV • *· * S s“ U 0Ô s Zt u 2 tri a o γμ .,« + tc z so o u Ť. θ- S Z o £ /.Srfrf U M, PQ + M xr 21 o K ·. xr tc < «n •O — SO o *\ •5*»—r »*ľ* *-* 2 Z CJ W «n 1
oo o xŕ »n r> 1 V) O\ ·—1 *n 1 m 00 »—t 2 Z* N o «—4 '
O 0 O JC o oo V—4 u 0 O JS O 00 ·—t m u 0 O J3 O OO V Έ O X3 o m
1 O υ S 1 C*> z-s VÍc t- Ol, 1 o OJ xr z—s τ' & r- cl 1 U 1 rn .-x hú Λ r~ cl 1 o «Ν . a: A a so O
Br U « U oq 1
48 OS Xf o m >n
ra .5 o
c o
K) ·· · • · · • ···· • · ·*· · r*· (N
Ό ra
S
o.
£ o
o
G.
3 *1 υ 24 —Í 3
V Ό
Έ S
CX « 22
O
CZi
ΚΛ •o o
>
O ra *>» c
Q. O O O tí £ ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· oo
Cs <N r
r*t
C\
XT r* o
v-s
* <3
S ŕ g 73 aj
CÄ O ) ’C υ ffi c
o •o ·· • · • · • · · • · ··.
Eloy, F.; DeryckereHelv. Chim. Acta. 1969,52,1755.
Braye, R.; Eloy, F.; Hoogzand, C.; Lenaers, R. Eur. J. Med. Chem., Chim. Therap. 1974, 9, 197. Copp, F.C.; Franzrnartn, K.W.; Grundy, J.; Whalley, W.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985,2455. Bevis, M.J.; Forbes, E.J.; Naik, N.N.; UfF, B.C. Tetrahedron, 1971,27,1253.
n «o. u Ό *t? C* M -c ·—' >-» ·—» ·>—>
• · : ···· · · ·· ··
B · · ·
B · ·· • · · • · · ·· ·· • · 9 · ··
Príklad 52: 3-Izochinoliguanidín a jeho bis(trifluóracetátová) sol
(TFA)2
Chlorid ort^uťnatý (192 mg, 0,707 mmol) sa pridá v jednej dávke pod N2 a pri teplote 23 °C k miešanej zmesi 3-aminoizochinolínu (84,5 mg, 0,586 mmol), N,N1-di-terc-butoxykarbonyl-S-metylizotiomočoviny (Bergeron, R. J; McManis, J. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703) (204 mg, 0,703 mmol), a trietylamínu (250 μΐ, 1,79 mmol) v CH2C12 (3,0 ml). Zmes sa mieša 26 hodín a potom sa priamo čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle
I použitím zmesi hexány-EtOAc (98:2 až 95:5) ako eluentu a získa sa 3-(N',N''-di-terc-butoxykarbonyl-N-guanidinyl)izochinolín (189,4 mg, 0,492 mmol) ako biela tuhá látka.
» ΤΗ NMR (δ, CDC13, 300 MHz) 1,55 (18, s), 7,45 (IH, dd)., 7,65 (IH, dd), 7,85-7,9 (2H, m), 8,7 (IH, br s), 9,0 (IH, s), 10,5 (IH, br s), 11,6 (IH, br s);
LRMS 387 (MH).
•Kyselina trifluóroctová (2,5 ml) sa pridá k roztoku 3-(N',N''-diterc-butoxykarbonyl-N-guanidinyl) izochinolínu (181 mg,
0,468 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa zriedi CH2C12 (5 ml) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa bis(trifluóracetát) 3-izochinolinylguanidínu (186,9 mg, 0,449 mmol) ako biela tuhá látka.
NMR (δ, MeOH-d4, 400 MHz), 4,8-5,0 (4H, br s), 7,4 (IH,
s), 7,6 (IH, dd), 7,75 (IH, dd), 7,85 (IH, d), 8,05 (IH, d), • · ·· · • · ···· • · • · · • · • · · • · · ·· ·· ·· ·· • · • · · • · • · • · ·· ·
9,1 (1Η, s);
LRMS 187 (MH);
Elementárna analýza-nájdené: C, 40,46; H, 2,77; N, 13,36. Vypočítané pre C10H10N4 + 2TFA: C, 40,59; H, 2,92; N, 13,52.
Príklad 53: (5-Hydroxyizochinolin-l-yl)guanidín
Roztok (5-benzyloxyizochinolin-l-yl)guanidínu (290 mg, 1,0 mmol) v EtOH (10 ml) obsahujúci 10% Pd-C (60 mg) a zriedeniu HCI (1,5 ml, 2 M, 3,0 mmol) sa mieša pod atmosférou H2 (0,4 MPa) pri-60'°C 3 dni. Pridá sa ďalší katalyzátor (30 mg) a HCI (0,5 ml) a hydrogenácia pokračuje ďalšie 3 dni. Zmes sa filtruje cez Arbocel, premyje sa EtOH a a filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak (90:10:1 až 84:14:2) ako eluentu a získa sa (5-hydroxyizochinolin-l-yl)guanidín (66 mg, 0,33 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia > 150 °C, rozklad;
XH NMR (Ô, DMSO-d6, 400 MHz), 3,0-3,4 (1H, br s), 7,05 (1H,
d), 7,35 (1H, dd), 7,4-8,4 (3H, br s), 7,45 (1H, br s), 7,95 (1H, d), 8,1 (1H, d), 10,5-11,0 (1H, br s);
LRMS 203 (MH);
Elementárna analýza-nájdené: C, 52,00; H, 5,35; N, 23,00.
··
Vypočítané pre C10H10N4O+O,66H2O+0,3CH2C12: C, 51,64; H, 5,01; N, 23,38.
Príklad 54: (7-(4-Metoxyfenyl)izochinolin-l-yl)guanidín
Roztok (4-bróm-7-(4-metoxyfenyl)izochinolin-l-yl)guanidínu (38 mg, 0,1 mmol)a priemyselný metylovaný alkohol (2,0 ml) obsahujúci 5% Pd-C (10 mg) sa mieša pod atmosférou H2 (0,35 MPa) pri teplote 23 ’C 3 dni. Zmes sa prefiltruje cez Arbocel™, premyje sa etanolom, filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi dichlórmetán:metanol:0,88 amoniak (97:3:0,3) ako eluentu a získa sa ((7-(4-metoxyfenyl)izochinolin-1-yl)guanidín (24 mg, 0,08 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia > 174 °C;
XH NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz), 3,25 (4H, br s, zameniteíný), 3,8 (3H, br s), 7,05 (2H, d), 7,5-7,6 (IH, m), 7,85 (2H, d), -8,0 (IH, d), 8,05-8,15 (2H, m), 8,75 (IH, s);
LRMS 293 (MH).
Príklad 55
Hydrochlorid (7-(3-karboxyfenyl)-4-chlórizochinolin-l-yl)guanidínu • ·· ·· ; » · · · s · · · ·· ···· ·: :: · · · • ·· ·· ·· ·
HCl
Roztok (4-chlór-7-(kyanofenyl)izochinolin-l-yl)guanidínu (69 mg, 0,21 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (10 ml) sa zohrieva pri spätnom toku 20 hodín. Po'ochladení sa zrazenina odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vysokom vákuu pri teplote 0 °C a získa sa soľ uvedená v názve (55 mg, 0,16 mmol) ako nie úplne biely prášok.
Teplota topenia 312 až 316 °C;
XH NMR (δ, DMSO-de, 300 MHz) 13,4-11,2 (IH, br s), 9,4-7,8 (5H, br s), 9,2 (IH, s),.8,45-8,1 (5H, m), 8,0 (IH, d), 7,65 (IH, t);.
LRMS 341, 343 (MH) ;
Elementárna analýza-nájdené: C, 53,25; H, 3,80; N, 14,28. Vypočítané pre C17H14C12N4O2+O,33 H2O: C, 53,29; H, 3,86; N, 14,62.
Príklad 56 »
(i) l-Guanidino-7-sulfamoylizochinolín
t ·· • · * ···· · · • ·
• · · ·· ·· ··
Hydrochlorid guanidínu (42 mg, 0,44 mmol) sa pridá v jednej dávke k suspenzii NaH (13 mg, 80% disperzia hmotn. v minerálnom oleji, 0,43 mmol) v DMSO (1,5 ml) a zmes sa zohrieva na 60 °C pod N2 30 minút. Pridá sa l-chlór-7-iz.ochinolínsulfónamid (37 mg, 0,152 mmol) a zmes sa zohrieva na 100 °C 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím CH2Cl2-MeOH-0, 880NH3 (97:3:0,3 až 90:10:1) ako eluentu'a získa sa zlúčenina uvedená v názve (34 mg, 0,13 mmol) ako nie úplne biela tuhá látka.
Teplota topenia 198 až 200 °C (rozklad).
(DMSO-d6, 400 MHz) <5 7,0 (1H, d), 7,1-7,4 (4H, br s), 7,3 (2H, s), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,0 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 266 (MH+) .
Analýza-nájdené: C, 41,38; H, 3,97; N, 24,09. Vypočítané pre CioHhN502S.O,05CH2C12.Í, 1H2O: C, 41,72; H, 4,63; N, 24,20.
(ii) Dihydrochlorid l-guanidino-7-sulfamoylizochinolínu l-Guanidino-7-sulfamoylizochinolín (12 mg, 0,045 mmol) sa rozpustí v roztoku etanolu nasýteného plynným HCI (1,0 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s dichlórmetánom (CH2C12) a získa sa dihydrochlorid l-guanidino-7-sulfamoylizochinolínu (13 mg, 0,043 mmol) ako biela tuhá látka.
(DMSO-d6/ 400 MHz) δ 7,6 (2H, s), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H,
s), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4-9,0 (4H, br s), 9,1 (1H, d), 11,0 (1H, s) ppm.
Nájdené: C, 34,80; H, 3,85; N, 19,68. Vypočítané pre C10H11N5O2S. 2HC1.0, 5H2O. 0, lEtOH: C, 34,82; H, 4,18; N, 19,91.
·· · • · é··· · · • · • ·
··
Príklad 57 l-Guanidino-7-fenylsulfamoylizochinolín
O
II
N—S
II
Cl
O
II
N—S II
T
N
Hydrochlorid guanidínu (100 mg, 1,05 mmol) sa pridá v jednej dávke k suspenzii hydridu sodného (NaH) (30 mg, 80% disperzia, hmotn. v minerálnom oleji, 1,0 mmol) v dimetylsulfoxide (DMSO) (3,5 ml) a zmes sa zohrieva na 60 °C pod dusíkom (N2) minút. Pridá sa l-chlór-7-fenylsulfamoylizochinolín (110 mg, 0,345 mmol) a zmes sa zohrieva pri 100 °C 3 dni. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou (silikagél, použitím zmesi
CH2Cl2-metanol-0,88ONH3 (97:3:0,3 až 90:10:1) ako eluentu) a získa sa l-guanidino-7-fenylsulfamoylizochinolín (16 mg,
0,047 mmol) ako nie úplne biela tuhá látka.
Teplota topenia 186 až 188 °C.
XH (DMSO-de, 400 MHz) δ 6,95 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,1-7,3 (4H, br s), 7,15-7,2 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,0 (1H, d), 9,0 (1H, s), 10,2 (IH, s) ppm.
LRMS 341 (MH+) .
Nájdené: C, 51,44; H, 4,14; 19,50. Vypočítané pre
CjoHi5N502S.O, 1CH2Ci2.1,2H2O: C, 52,05; H, 4,78; N, 18,85.
Príklad 58 (i) 4-Chlór-l-guanidino-7-sulfamoylizochinolín • · ····
Cl
NH
Cl
Cl
nh2
Hydrochlorid guanidínu (70 mg, 0,73 mmol) sa pridá v jednej dávke k suspenzii NaH (21 mg, 80% disperzia hmotn. v minerálnom oleji, 0,66 mmol) v DMSO (2,0 ml) a zmes sa zohrieva na 50 °C pod N2 30 minút. Pridá sa 1,4-dichlór-7-sulfamoylizochinolín (70 mg, 0,25 mmol) a zmes sa zohrieva na 90 °C 18 hodín. Chladná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (EtOAc) a vodu a organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO$) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím CH2Cl2-MeOH-0,880NH3 (95:5:0,5 až 90:10:1) ako eluentu a získa sa 4-chlór-l-guanidino-7-sulfamoylizochinolín (50 mg, 0,167 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 230 °C (rozklad). · XH (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,1-7,5 (4H, br s), 7,4 (2H, br s),
8,0 (IH, d), 8,1 (IH, s), 8,15 (IH, d), 9,1 (IH, s) ppm.
LRMS 300, 302 (MH+) , 599 (M2H+) .
Nájdené: C, 39,49; H, 3,37; N, 22,63. Vypočítané pre
C10Hi0C1N5O2S. 0,25H2O: C, 39,48; H, 3,48; N, 23,02.
(ii) Hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-sulfamoylizochinolínu
4-Chlór-l-guanidino-7-izochinolínsulfónamid (30 mg, 0,10 mmol) sa rozpusti v roztoku EtOH nasýtenom plynným HCI (2,0 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu.
Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s ·· • · ···· ·· • · · ·
9··
9 9 · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ·
CH2C12 a získa sa hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-izochinolínsulfónamidu (32 mg, 0,095 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 296 °C (rozklad).
XH (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,6 (2H, s), 7,7 (1H, d), 8;2 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4-9,0 (4H, br s),’9,l (1H, d),' 11,0 (1H, s) ppm.
LRMS 300, 302 (MH+), 599 (M2H+) . .
Nájdené: C, 35,55; H, 3,26; N, 20,13; Vypočítané pre C,0HioC1N502S. 1,0HC1.0,5CH2C12: C, 35,46; H, 3,29; N, 20,57.
Príklad 59
4-Chlór-7-tyklopentylsulfamoyl-l-guanidínizochinolín
Zlúčeninauvedená v názve sa pripraví rovnakou všeobecnou metódou ako v príklade 56.
Teplota topenia > 250 °C (rozklad).
XH (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,2-1,4 (4H, m), 1,4-1,6 (4H, m), 3,4 «·· • · »··· ·· • · « • · * · · • · · ·· • · ·· • · ·» (IH, m), 7,7-7,8 (IH br d), 8,0-8,2 (2H, m), 9,1 (IH, s) ppm. LRMS 368 (MH+) .
Nájdené: C, 48,23; H, 4,97; N, 18,44. Vypočítané pre Ci5Hi8ClN502S.0,1CH2C12: C, 48,19; H, 4,87; N, 18,61.
Príklad 60
Hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-(1-pyrolidinosulfonyl)izochinolínu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakou všeobecnou metódou ako v príklade 56.
Teplota topenia 299 až 300 °C.
XH (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 1,6-1,7 (4H, m), 8,2-8,9 (4H, br s),
8,3 (IH, d), 8,4 (IH, d), 8,5 (IH, s)', 9,1 (IH, s) ppm.
LRMS 354 (MH+) .
z
Nájdené: C, 43,71; H, 4,69; N, 16,67. Vypočítané pre Ci4Hi6C1N5O2S.HCl. 0, 3EtOAc: C, 43,81; H, 4,69; N, 16,81
Príklad 61
O
Cl
·· ···
Hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-morfolinosulfonylizochinolínu •· ·· ··• ·· · ···· · · • · tft • · • ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakou všeobecnou metódou ako v príklade 56.
Teplota topenia 285 °C (rozklad).
*H (kyselina trifluóroctová-d, 400 ΜΗζ) δ 3,4 (4H, s), 4,1 (4H, s), 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, s), 8,65 (1H, d), 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 370, 372 (MH+) .
Nájdené: C, 41,69; H, 4,32; N, 16,17. Vypočítané pre C:4Hi6ClN5O3S. HCI. 0, 5MeOH: C, 41,24; H, 4,53; N, 16,58.
Príklad 62
4-Chlór-l-guanidino-7-[(N-metylpiperazino)sulfonyl]izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakou všeobecnou metódou ako v príklade 56.
Teplota topenia 262-263 °C (rozklad).
*H (kyselina trifluóroctová-d, 400 ΜΗζ) δ 3,1 (3H, s), 3,3 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,2 (2H, s), 8,3 (1H, d),
8,5 (1H, s), 8’,7 (1H, d), 9,0 (1H, s) ppm.
· · ··· ···· ··· • 9 · ···· 9 9 • ···· ·· ·· ··· · • · ···· ·· ··· · ·· ·· ·· ·
LRMS 383, 385 (MH+) .
Nájdené: C, 46,70; H, 4,99; N, 21,62. Vypočítané pre CisHigClNsOžS. 0,25MeOH: C, 46,86; H, 5,16; N, 21,50.
Príklad 63
NaH (13,6 mg, 80% disperzia, hmotn. v minerálnom oleji, 0,45 mmol) sa pridá v jednej dávke k roztoku hydrochloridu guanidínu (44 mg, 0,46 mmol) v DMSO (2 ml) a zmes sa zohrieva pri 80 °C pod N2 10 minút. Pridá sa 1,4-dichlór-7-(fenylsulfanyl)izochinolín (60 mg, 0,195 mmol) a zmes sa zohrieva na 80 °C 1 hodinu. Chladná zmes sa vleje do vody- (20 ml) a extrahuje sa EtOAc (3 x 15 ml). Spojené organické extrákty sa premyjú solankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa do sucha. Zvyšok sa extrahuje zmesou hexány-i-Pr2O a tento organický roztok sa dekantuje a potom sa mieša s roztokom HCl v Et2O a získa sa zrazenina. Biela tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a suší sa vo vákuu a získa sa 4-chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfanyl)izochinolín (51 mg, 0,13 mmol).
XH (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,3-7,5 (5H, m), 7,7 (IH, d), 8,1-9,2 (4H, br s), 8,1 (IH, d), 8,3 (IH, s), 9,0 (IH, s), 11,3 (IH, s) ppm.
LRMS 329 (MH+) .· ·· ·· • · ···· ·· • · · · · · ·· • · ·· · · · • · ·· ··· · · • ···· ·· · • ·· ·· ·· ···
Analýza-nájdené: C, 50,54; H, 3,95; N, 14,81. -Vypočítané pre C;6Hi3C1N4S.HCl. 0,75H2O: C, 50,73; H, 4,12; N, 14,79.
Príklad 64
4-Chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfonyl)izochinolín
NaH (18 mg, 80% disperzia, hmotn. v minerálnom oleji, 0,60 mmol) sa pridá v jednej dávke k roztoku hydrochloridu guanidínu (90 mg, 0,94 mmol) v DMSO (2 ml) a zmes sa zohrieva pri 50 °C pod N2 30 minút. Pridá sa 1,4-dichlór-7- (fenylsulfonyl)izochinolín (80.mg, 0,236 mmol) a zmes sa zohrieva na 50-60 QC 0,5 hodiny. Chladná zmes sa vleje do vody (30 ml) a extrahuje ša EtOAc (3 x 20 ml) . Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc a pridá sa roztok HCl v Et2O (IM) a získa sa zrazenina. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s EtOAc a získa sa 4-chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfonyl)izochinolín (65 mg, 0,18 mmol) ako žltá látka.' ΧΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,6-7,75 (3H, m), 8,1-9,2 (4H, br s),
8,2 (2H, d), 8,35 (IH, d), 8,4 (IH, d), 8,45 (IH, s), 9,5 (IH, s), 11,7 (IH, s) ppm.
LRMS 361 (MH+) .
Analýza-nájdené;: C, 48,17; H, 3,75; N, 3,16. Vypočítané pre • · ···· ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · ·· · · * • · · · ··· · · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ···
Ci6Hi3C1N4O2S. HCI. O, 25H2O. O, 2EtOAc: C, 48,11; H, 3,87; N,
13,36.
Príprava 1
4.7- Dibrómizochinolín
Bróm (2,77 ml, 53,8 mmol) sa pridá po kvapkách v priebehu 20 minút k miešanej suspenzii 1:1 zmesi hydrochloridu 5- a 7-brómizochinolínu (pripravený cyklizáciou dimetyl-(3-brómbenzylidén)aminoacetálu podľa postupu, ktorý opísal F. T.
Tyson J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 183-5)(11,43 g, 48,2 mmol) v nitrobenzéne (12,5 ml) a zmes sa zohrieva na 170 °C 5 hodín. Zmes sa ochladí na 80 °C, zriedi sa toluénom (50 ml) a získa sa zrazenina, ktorá sa nechá pri 23 °C cez noc.
Materské lúhy sa dekantujú toluénom (2 x 20 ml). Tuhá látka sa vylúhuje vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml, 1 M), extrahuje sa éterom (3x100 ml) a éterová fáza sa suší nad síranom horečnatým (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (96:4 až 80:20) ako eluentu a získa sa
4.7- dibrómizochinolín (5,91 g, 20,6 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 107 až 110 °C.
XH (δ, CDC13, 300 ΜΗζ) 7,9 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,1 (1H, .s);
LRMS 285, 287 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 37,90; H, 1,67; N, 4,83.
Vypočítané pre C9H5Br2N: C, 37,67; H, 1,76; N, 4,88.
Príprava 2
4-Bróm-7-fenylizochinolín • ·
Zmes 4,7-dibŕómizochinolínu (556 mg, 1,93 mmol), tetrakis(trifenylfosfín) paládia (0) (73 mg, 3 mol%), kyseliny fenylboronovej (238 mg, 1,95 mmol) a· vodného roztoku uhličitanu sodného (Na2CO3) (3,9 ml, 1,0 M, 3,9 mmol) v DME (12 ml) sa zohrieva pri spätnom toku pod dusíkom 20 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (EtOAc) (100 ml), premyje sa vodou (30 ml) , suší sa nad MgSO^ a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (95:5 až 80:20) ako eluentu a získa sa
4-bróm-7-fenylizochinolín (389 mg, 1,37 mmol) ako slámovo
sfarbená tuhá látka.
*H NMR (δ, CDC13, 300 MHŽ) 7,4- 7,6 (3H, m), 7,65-7,75 (2H,
m), 8,1 (IH, d), 8,15 (IH, s), 8,2 (IH, d), 8,7 (IH, s), 9,2
(IH, s).
LRMS 283, 284, 286.
• Príprava 3
7-Bróm-l,4-dichlórizochinolín e
(i) Roztok kyseliny 4-brómškoricovej (5,03 g, 22,2 mmol) v tionylchlorida (SOCI2) (15 ml) sa mieša pri 23 °C 16 hodín a potom sa zohrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s toluénom (3x) a získa sa chlorid kyseliny 4-brómš-koricovej ako oranžovo hnedá tuhá látka v kvantitatívnom výťažku.
NMR (Ô, CDC13, 300 MHz) 6,65 (IH, d), 7,4 (2H, d), 7,8 (IH, d).
(ii) Roztok azidu sodného (NaNj) (2,2 g, 33,8 mmol) vo vode (7,5 ml) sa pridá pri -10 °C po kvapkách a v priebehu 5 minút k miešanému roztoku chloridu kyseliny 4-brómškoricovej (22,2 mmol) v acetóne (22 ml). Heterogénna zmes sa mieša pri • · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · ·· ··· · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · teplote 0 °C 1 hodinu a zriedi sa vodou (25 ml).
Zrazenina sa pozbiera filtráciou a suší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným (P2O5) a získa sa azid kyseliny 4-brómškoricovej (5,22 g, 20,7 mmol) ako zlatisto sfarbená»tuhá látka.
XH NMR (δ, CDC13, 300 MHz) 6,4 (IH, d), 7,4 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,65 (IH, d).
(iii) Tento stupeň je silne explozívny - buď opatrný a použi ochranu
Zohriaty roztok azidu kyseliny 4-brómškoricovej (5,22 g, 20,7 mmol) v difenyléteri (Ph2O) (25 ml) sa pridá pri 270 °C po kvapkách v priebehu 15 minút k miešanému Ph2O (10 ml) . Zmes sa zohrieva na 270 °C 1,5 hodiny, ochladí sa na 23 °C a potom sa vleje do hexánov (400 ml). Zrazenina sa pozbiera filtráciou s hexánmi (2 x 100 ml), premyje sa a čistí sa kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (6:4 až 100% EtOAc) ako eluentu a získa sa 7-brómizochinolón (1,64 g, 7,3 mmol) ako biela tuhá.látka.
XH NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 6,55 (IH, d), 7,25-7,15 (IH, m), 7,6 (IH, d), 7,8 (IH, d), 8,'25 (IH, s), 11,4 (IH, br s).
(iv) Zmes 7-brómizochinolónu (1,28 g, 5,69 mmol) a PCI5 (2,04 g, 9,80 mmol) sa zohrieva na 140 °C 5 hodín. Chladná zmes sa ochladí ľadom (50 g) a pridá sa 0,880 amoniak do alkalickej reakcie (lakmusový papierik). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml) a spojené organické fázy sa sušia nad MgSO^ a odparlA sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou t
chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexán-EtOAc (97:3 až 95:5) ako eluentu a získa sa 7-bróm-l,4-dichlórizochinolín (1,13 g, 4,08 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 133,5 až 135 °C.
XH (δ, CDC13, 300 MHz) 7,9 (IH, d), 8,1 (IH, d), 8,35 • · • · ···· (IH, s), 8,5 (IH, s).
LRMS 276, 278 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 39,04; H, 1,32; N, 5,06. Vypočítané pre CgfyBrC^N: C, 39,03; H, 1,4'6; N, 5,06.
Príprava 4
6-Brómizochinolín N-oxid
Kyselina octová (8 ml) a 30% peroxid vodíka (4 ml) sa zohrieva na 80 °C 1 hodinu. Chladný roztok kyseliny peroxyoctovej sa pridá k 6-brómizochinolínu (Tyson, F. T. J.
A. Chem. Soc., 1939, 61, 183) (0,389 g, 1,87 mmol) a zmes sa zohrieva na 80 °C 18 hodín, 2mes sa zriedi vodou (15 ml) a koncentruje sa vo vákuu na cca polovicu objemu a zvyšok sa extrahuje CH2CI2 (2x25 ml) . Spojené organické podiely sa premyjú nasýteným vodným NaHCO^ (25 ml), sušia sa nad MgSO4 a odparia sa na olej. Azeotropovaním s PhMe (3x) a potom CH2CI2 (3x) sa získa 6-brómizochinolín-N-oxid (0,420 g, kvánt.) ako krémovo sfarbená tuhá látka.
3H (δ, CDC1>, 300 MHž) 7,6-7,65 (2H, m), 7,77 (IH, dd) ,
8,0 (IH, s), 8,2 (IH, dd), 8,85 (IH, s).
LRMS 223, 226 (MH).
Nasledujúce zlúčeniny príprav 5 až 8 sa pripravia podobným spôsobom.
Príprava 5 (i) 5-Brómizochinolín-N-oxid a (ii) 7-brómizochinolín-N-oxid
Zlúčeniny uvedené v názve (zmes 1:1) sa pripravia zo zmesi
1:1 5-brómizochinolínu a 7-brómizochinolínu ako biely prášok.
*>
• e • ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · ·· · · ··· · • · · · · · ·
Teplota topenia 149 až 151 °C.
*H NMR (δ, CDC13, 300 MHz) 7,5 (IH, dd) , 7,6-7,7 (4H, m),
7,85 (IH, d), 7,9 (IH, s), 8,05 (IH, d), 8,1 (IH, dd), 8,2 (IH, dd), 8,7 (IH, s), 8,75 (IH, s).
LRMS 224 (MH).
Príprava 6 (i) 5-Kyanoizochinolín-N-oxid a (ii) 7-kyanoizochinolínN-oxid
Zlúčeniny uvedené v názve (zmes 1:1) sa pripravia zo zmesi 1:1 5-kyanoizochinolínu a 7-kyanoizochinolínu (Tyson, F. T. J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 183) ako svetlo^žltý prášok. ςΗ NMR (δ, DMSO-de, 300 MHz) 7,8 (IH, dd) , 7,85 (IH, d), 8,05
(IH, d), 8,1 (IH, d), 8,15 (IH, s), 8,2 (IH, s), 8,25-8,35
(2H, m), 8,45 (IH, s),-9,0 (IH, s) 9,1 (IH, s).
LRMS 171 (MH) , 341 (M2H).
Príprava 7
4,7-Dibrómizochinolín-N-oxid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4,7-dibrómizochinolínu.
JH (δ, DMSO-de, 300 MHz) 7,85 (IH, d), 7,9 (IH, d), 8,25 (IH, s), 8,65 (IH, s), 8,95 (IH, s).
LRMS 302, 303, 305, 306 (MH).
Príprava 8
4-Bróm-7-fenylizochinolin-N-oxid '
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 4-bróm-fenylizochinolínu ako citrónoÝo sfarbená tuhá látka.
·· • · · ···· · · ·· • · • ·· • · • · · ·· ·· 1H NMR (δ, DMSO-de, 300 ΜΗζ) 7,4-7,6 (3Η, d), 7,75-7,85 (2Η, m), 8,05 (2H, s), 8,25 (1H, s), 8,6 (1H, s), 9,0 (1H, s). LRMS 299, 301 (MH).
Príprava 9
7-Benzyloxyizochinolín-N-oxid «
Roztok 7-benzyloxyizochinolínu (medzinárodná patentová prihláška č. WO 94/20459 (0,50 g, 2,13 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa mieša s kyselinou 3-chlórperbenzoovou (mCPBA) (1,1 g, 3,19 mmol) pri'teplote miestnosti 2,5 hodiny. Zmes sa zriedi s'
CH2C12 a potom sa premyje ditioničitanom sodným (1 M), uhličitanom draselným (IM) a solankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO$. a odparí sa do sucha a získa sa 7-benzyloxyizochinolín-N-oxid (0,521 g, 2,09 mmol) ako krémovo sfarbený prášok.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 5,15 (2H, s), 7,25 (1H, d),
7.,3-7,5 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,6 (1H, s).
LRMS 252 (MH).
Nasledujúce zlúčeniny prípravy 10-14 sa pripravia podobným spôsobom:
Príprava 10
5-(Etoxykabonylmetoxy)izochinolín-N-oxid
Zlúčénina uvedená v názve sa pripraví z 5-(etoxykarbonylmetoxy)izochinolínu (viď britskú patentovú prihlášku č.
GB 2065121 A) ako žltohnedá tuhá látka.
XH NMR (δ, ČDC13, 400 MHz) 1,3 (3H, t), 4,2 (2H, q), 4,8 (2H, ·· • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
s), 6,8 (1H, d), 7,3 (1H, d), 7,4 (1H, dd), 8,05-8,15 (2H, m), 8,7 (1H, s).
LRMS 248 (MH).
Príprava 11
5-Benzyloxychinolín-N-oxid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 5-benzyloxyizochinolínu (viď japonská patentová prihláška JP 51070772) ako žltá tuhá látka.
2Η (δ, CDC13, 400 MHz) 5,2 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,3-7,5 (6H, m), 8,1 (2H, s), 8,7 (1H, s).
LRMS 252 (MH).
Príprava 12
5-Fenylizochinolín-N-oxid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 5-fenylizochinolínu
(Pridgen, L. N. J. viskózny olej. Het. Chem. 1980, 17, 1289) ako žltý
ςΗ NMR ('δ, DMSO-dg, 400 MHz) 7,4-7,5 (6H, m), 7,6 (1H, d),
7,7 (1H, dd), 7,9 (1H, d), 8,1 (1H, d), 9,0 (1H, s).
LRMS 222 (MH).
Príprava 13
6-Metylizochinolín-N-oxid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 6-metylizochinolínu (Brown, E. V. J. Org. Chem. .1977, 42, 3208) ako nie úplne biela tuhá -látka.
·· • · · • · • · · • · ·· · • · · • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· (δ, DMSO-de, 400 MHz) 2,5 (3H, s), 7,5 (IH, d), 7,7 (IH, s), 7,75-7,85 (2H,m), 8,1 (IH, d), 8,85 (IH, s).
LRMS 160 (ΜΗ), 319 (M2H) .
Príprava 14
6,7-(Metyléndioxy)izochinolín-N-oxid
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z.6,7-(metyléndioxy)izochinolínu (P. Fritsch, Ann. 1895, 286, 1) ako krémovo sfarbená tuhá látka.
JH (δ, DMSO-de, 400 MHz) 6,1 (2H, s), 7,05 (IH, s), 7,15 (IH, s), 7,7 (IH, d), 8,0 (IH, d), 8,7 (IH, s).
LRMS 190 (MH), 379 (M^H).
Príprava 15
6-Bróm-l-chlórizochinolín
Oxychlorid fosforečný (0,60 ml, 6,44 mmol) sa pridá v jednej dávke k miešanému roztoku 6-brómizochinolín-N-oxidu (409 mg,
1,83 mmol) v ΟΗχΟΙχ (10 ml) a zmes sa zohrieva pri spätnom toku 6 hodín. Nadbytok rozpúšťadla sa odparí vo vákuu, zvyšok sa suspenduje vo vode (10 ml) a alkalizuje sa s 0,880 amoniakom. Táto zmes sa extrahuje s CH2CI2 (2 x 25 ml) a spojené organické podiely sa sušia nad MgSO^ a odparením sa získa surový produkt. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (90:10) ako eluentu sa získa 6-bróm-l-chlórizochinolín (215 mg, 0,86 mmol) ako krémovo sfarbená tuhá látka.
Teplota topenia 105 až 107 °C.
rH (δ, CDC13, 300 MHz) 7,5 (IH, d), 7,75 (IH, dd) , 8,05 (IH, d), 8,2 (IH, d), 8,3 (IH, d).
·· • · • · • · • · ·· ···· ··· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· ···
LRMS 244 (ΜΗ).
Elementárna analýza: Nájdené: C, 44,50; H, 1,98; N, 5,73. Vypočítané pre CgHsBrCIN: C, 44,58; H, 2,08; N, 5,78.
Zlúčeniny príprav 16 až 25 uvedené ďalej sa pripravia podobne z príslušných N-oxidov z prípravy 15:
Príprava 16 l-Chlór-5-(etoxykarbonylmetoxy)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 5-(etoxykarbonylmetoxy) izochinolín-N-oxidu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 52 až 54 °C.
XH NMR (8, CDC13, 300 MHz) 1,3 (3H, t), 4,3 (2H, q), 4,8 (2H, s), 7,0 (IH, d), 7,65 (IH, dd), 7,9 (IH, d), 8,1 (IH, d), 8,3 (IH, d).
LRMS 265 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 58,70; H, 4,48; N, 5,18. Vypočítané pre C13H12CINO3: C, 58,77; H, 4,48; N, 5,18.
Príprava 17
5-Benzyloxy-l-chlórizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 5-benzyloxyizochinolín-N-oxidu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 95 až 96 eC.
(δ, CDC13, 300 MHz) 5,2 (2H, s), 7,1 (IH, d), 7,3-7,5 (5H, m), 7,55 .(IH, dd), 7,85 (IH, d), 8,0 (IH, d), 8,2 (IH,
d) .
LRMS 270, 272 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 71,18; H, 4,43; N, 5,09.
·· • ·
Vypočítané pre C16H12CINO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19.
·· ·· ···· · · • · • ·
• · ·· ·
Príprava 18 l-Čhlór-5-fenylizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 5-fenylizochinolínN-oxidu ako olej.
3H NMR (δ, CDC13, 400 MHz) 7,35-7,55 (5H, m), 7,6-7,75 (3H, m), 8,2 (1H, d), 8,35 (1H, d).
LRMS 240, 242 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 74,66; H, 4,17; N, 5,81. Vypočítané pre C15H10CIN + 0,1H20: C, 74, 66; H, 4,26; N, 5,80.
Príprava 19
1-Chlór-6-metylizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 6-metylénizochinolín-N-oxidu ako slamovo sfarbená tuhá látka.
3H (δ, CDC13, 300 MHz) 2,6 (3H, s), 7,45-7,6 (2H, m), 7,6 (1H, s), 8,2-8,3 (2H, m).
LRMS 178, 180 (MH).
Príprava 20
7-Bróm-l-izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zmesi 5- a
7-brómizochinolín-N-oxidov a oddelí sa od 5-bróm-l-chlórizo« chinolínu chromatografiou a získa sa biela tuhá látka.
*H NMR (δ, CDC13, 300 MHz) 7,5 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H,
d) , 8,3 (1H, d), 8,5 (1H, s).
• · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
LRMS 244, 246 (ΜΗ).
Príprava 21 l-Chlór-7-kyanoizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zmesi 5- a 7-kyanoizochinolín-N-oxidov a oddelí sa od l-chlór-5-kyanoizochinolínu chromatografiou a získa sa biely prášok.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 7,7 (IH, d), 7,9 (IH, d), 7,95 (IH, d), 8,45 (IH, d), 8,75 (IH, s).
LRMS 189 (MH).
Príklad 22
7-Benzyloxy-l-Chlórizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-benzylizochinolín-N-oxidu ako biely prášok.
Teplota topenia 128 až 131 °C.
XH NMR (δ, CDC13, 400 MHz) 5,2 (2H, s), 7,3-7,5 (7H, m), 7,65 (IH, s), 7,75 (IH, d), 8,35 (IH, d).
LRMS 270, 272 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 71,04; H, 4,47; N, 5,12. Vypočítané pre C16H12CINO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19.
Príprava 23 l-Chlór-4,7-dibrómizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 4,7-dibrómizochinolínN-oxidu ako biela tuhá látka.
XH (δ, CDC13,. 400 MHz) 7,9 (IH, dd), 8,05 (IH, d), 8,45 • · ···· · (1Η, s), 8,5 (1H, d).
LRMS 321 (MH).
Príprava 24
4-Bróm-l-chlór-7-fenylizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 4-bróm-7-fenylizochinolín-N-oxidu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 144 až 147 °C.
*H (Ô, CDC13, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, m), 7,7-7,75 (2H, m),
8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,5 (1H, s).
LRMS 321 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 56,71; H, 2,89; N, 4,30. Vypočítané pre CisHgBrCIN: C, 56,55; H, 2,85; N, 4,40.
Príprava 25 l-Chlór-6,7-(metyléndioxy)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 6,7-(metyléndioxy)izochinolín-N-oxidu ako krémová tuhá látka.
XH NMR (δ, CDC13, 300 MHz) 6,15 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,4 (ÍH, d), 7,6 (1H, s), 8,1 (1H, d).
LRMS 207, 210 (MH).
Príprava 26
Kyselina 3,5-dimetoxyfenylboronová
K l-bróm-3,5-dimetoxybenzénu (1,4 g, 6,45 mmol) (Dean, N. B;
Whalley, W. B. J. Chem. Soc. 1954, 4638) v THF (60 ml) sa pridá pod dusí'kom pri -70 °C n-BuLi (2,6 ml, 2,5 M v ·· • · • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · · · ·· ·· hexánoch). Po 10 minútach sa číry žltý roztok spracuje trimetylborátom (1,5 ml, 13,2 mmol) v THF (2 ml) a zmes sa mieša ďalšiu hodinu, potom sa nechá zohriať v priebehu 3 hodín na teplotu miestnosti a nechá sa ochladiť vodou (10 ml). Po zriedení vodou (50 ml) sa zmes extrahuje metylénchloridom (2x). Spojené organické podiely sa premyjú solankou a koncentráciou sa získa nie úplne biela tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru a získa sa biela tuhá látka (400 mg, 2,2 mmol).
Teplota topenia 195 až 197 °C.
*H NMR (δ, DMSO-dÄ, 300 MHz) 3,7 (3H, s), 3,75 (3H, s),
6,45-6,5 (IH, m), 6,85-6,95 (2H, m).
LRMS 183 (MH).
Príprava 27
1,4-Dichlór-7-(4-metylfenyl)izochinolín
Zmes 7-bróm-l, 4-dichlórizochinolínu (276 mg, 1,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) (60 mg, 5 mol %), kyseliny 4-metylfenylboronovej (137 mg, 1,0 mmol) a vodného Na2CO3 (2,0 ml, 1,0 M, 2,0 mmol) v DME (6 ml) sa zohrieva pri spätnom toku pod N2 20 hodín. Zmes sa zriedi EtOAc (100 ml), premyje sa vodou (30 ml), suší sa nad MgSOíŕ a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (99:1 až 97:3) ako eluentu a získa sa 1,4-dichlór-7-(4-metylfenyl)izochinolín (139 mg, 0,48 mmol) ako tuhá látka.
lH (δ, CDC13, 300 MHz) 2,45 (3H, s), 7,35 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,1 (IH, dd), 8,25 (IH, d), 8,3 (IH, s), 8,5 (IH, d) .
LRMS 288, 290, 292 (MH).
: :.:.. • · ··· · ·· ·· • · · · • · ··
Nasledujúce zlúčeniny príprav 28-41 sa pripravia podobným spôsobom.
Príprava 28 l-Chlór-7-fenylizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l-chlórizochinolínu a kyseliny fenylboronovej ako olej.
:Η (Ô, CDC13, 400 ΜΗζ) 7,4-7,55 (3H, m), 7,65 (IH, d),
7,75 (2H, d), 7,9 (IH, d), 8,05 (IH, d), 8,3 (IH, d), 8,55 (IH, s).
LRMS 240 (MH).
Príprava 29 l-Chlór-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l-chlórizochinolínu a kyseliny 3,4-metyléndioxyfenylboronovej (3anwell, M. G.; Cowden, C. J. Aust. J. Chem. 1994, 47, 2235) ako biely prášok.
(δ, CDC13, 400 MHz) 6,1 (2H, s), 7,05 (IH, d), 7,3 (IH, d), 7,4 (IH, s), 7,9 (IH, d), 8,1 (IH, d), 8,15 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,3 (IH, s).
LRMS 284, 286 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 67,54; H, 3,51; N, 4,87. Vypočítané pre C16H10ClNO2: C, 67,74; H, 3,55; N, 4,94.
Príprava 30
7- (2-Benzofuranyl)-1,4-dihydroizochinolín ··· • · ···· ·· • · i • · • · · • · · ·· ·· ·· ·· * · ·· • · · < · • · • · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu a kyseliny benzo[b]furán-2-boronovej ako žltá tuhá látka.
Teplota topenia 162 °C.
iH (δ, CDC13, 400 MHz) 7,25-7,3 (2H, m), 7,3 (1, dd) ,
7,55-7,65 (2H, m), 8,25 (2H, d), 8,3 (IH, d), 8,75 (IH, S). LRMS 316 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 62,93; H, 2,79; N, 4,33. Nájdené pre C17H9C12NO: C, 63,21; H, 2,97; N, 4,32.
Príprava 31
1.4- Dichlór-7-(3-tienyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu a kyseliny tiofén-3-boronovej ako žltá tuhá látka.
Teplota topenia 109 °C.
JH (δ, CDC13, 400 MHz) 7,45 (IH, d), 7,5 (IH, d), 7,7 (IH, s), 8,1 (IH, d), 8,2 (IH, d), 8,3 (IH, s), 8,45 (IH, s).
LRMS 280, 282 (MH).
Príprava 32
1.4- Dichlór-7-(2-metoxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu a kyseliny 2-metoxyfenylboronovej ako svetlokrémová tuhá látka.
ςΗ (δ, CDC13, 400 MHz) 3,8 (3H, s), 7,05 (IH, d), 7,1 (H, dd), 7,35-7,45 (2H, m), 8,05 (IH, d), 8,2 (IH, d), 8,3 (IH,
s) , 8,4 (IH, s) .
LRMS 304, 306 (MH).
• · ···· ·· ·· · · · . · · ·· · ϊ ϊ · · · • · · · · • ·· ··
Príprava 33
1,4-Dichlór-7-(3-metoxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu a kyseliny 3-metoxyfenylboronovej ako svetložltá krémová tuhá látka.
XH (δ, CDC13, 300 MHz) 3,95 (3H, s), 7,0 (1H, d), 7,25
(1H, s), 7,3 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,1 (1H, dd), 8,25 (1H,
d), 8,35 (1H, s), 8,5 (1H, s) .
LRMS 304, 306, 308 (MH).
Príprava 34
1,4-Dichlór-7-(4-metoxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dihydroizochinolínu a kyseliny 4-metoxyfenylboronovej ako svetložltá tuhá látka.
Teplota topenia 124 až 126 °C.
(δ, CDC13, 400 MHz) 3,9 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,7 (2H, d), 8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 (1H, s), 8,45 (1H, s) .
LRMS 304, 306, 308 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 62,28; H, 3,56; N, 4,46. Vypočítané pre Ci6HuC12NO + 0,05 CH2C12: C, 62,50; H, 3,63;
N, 4,54.
Príprava 35
1,4-Dichlór-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlór69 ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · ·· ·· ··· · • · · · · · φ ·· • · ···· izochinolínu a kyseliny 3,4-metyléndioxyfenylboronovej ako tuhá látka.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 6,1 (2H, s), 7,1 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,45 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,4 (1H, s), 8,45 (1H, s).
LRMS 318, 320 (MH).
Príprava 36
1,4-Dichlór-7-(3,5-dimetoxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu a kyseliny 3,5-dimetoxyfenylboronovej ako nie úplne biela tuhá látka.
Teplota topenia 140 až 142 °C.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 3,85 (6H, s), 6,55 (1H, s), 6,8
(2H, s)8,1 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,3 ( 1H, s), 8,5 (1H, s)
LRMS 333, 335, 337 (MH).
Elementárna analýza-nájdené : C, 61, 17; H, 4,05; N, 3,78.
Vypočítané pre C17H13CI2NO2 + 0,14 EtOAc: C, 60,86; H, 4,11;
N, 4,04.
Príprava 37
7-(3-Kyanofenyl)-1,4-dichlórizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 42 zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu a kyseliny 3-kyano fenylboronovej (medzinárodná prihláška vynálezu WO
94/11372) a získa sa biela tuhá látka.
Teplota topenia 197-i °C.
1H NMR (δ, CDC13, 300 MHz) 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,3 (1H,
d), 8,1 (1H, d), 8,0 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,65 • · ···· ·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · ·· · · · • ·· ··· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· (IH, d) .
LRMS 298, 300.
Elementárna analýza-nájdené: C, 64,01; H, 2,67; N, 9,20.
Vypočítané pre Ci6H8Cl2N2: C, 64,24; H, 2,70; N, 9,36.
Príprava 38
4-Bróm-l-chlór-7- (3-chlórfenyl) izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 42. z l-chlór-4,7-dibrómizochinolínu a kyseliny 3-chlór fenylboronovej ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 140 až 142 °C.
XH (Ô, CDC13, 300 MHz) 7,4-7,55 (2H, m), 7,6 (IH, d),
7,75 (IH, s), 8,1 (IH, d), 8,3 (IH, d), 8,5 (2H, s).
LRMS 352, 354, 356 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 50,38; H, 2,20; N, 3,93.
Vypočítané pre Ci5H8BrCl2N: C, 50,60; H, 2,33; N, 3,93.
Príprava 39
4-Bróm-l-chlór-7- (4-metylfenyl) izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 42 z l-chlór-4,7-dibrómizochinolínu a kyseliny 4-merylfenylboronovej ako tuhá látka.
Teplota topenia 108 až 110 °C.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 2,4 (3H, s), 7,3 (2H, d), 7,6 (2H,
d), 8,1 (IH, d), 8,2 (IH, d), 8,4 (IH, s), 8,45 (IH, s).
LRMS 332, 334, 336 (MH).
Príprava 40 • · ···· ·· ·· ·· • · · 0 · · · • · ·· 0 0 ·· ·· ··· ·
0 0 0 0 0 0
4-Bróm-l-chlór-7-(4-metoxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 42 z l-chlór-4,7-dibrómizochinolínu a kyseliny 4-metoxy fenylboronovej ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 94 až 96 °C.
(δ, CDC13, 400 MHz) 3,85 (3H, s), 7,0 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,05 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,4 (2H, s).
LRMS 348, 350, 352 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 55,16; H, 3,13; N, 4,02.
Vypočítané pre CisHnBrClNO: C, 55,12; H, 3,18; N, 4,02.
Príprava 41
4-Bróm-l-chlór-7-(3-metoxyfenyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 42 z l-chlór-4,7-dibrómizochinolínu a kyseliny 3-metoxy
fenylboronovej ako biela tuhá látka.
3H (δ, CDC13, 400 MHz) 3,9 (3H, s), 6,9- •7,05 (2H, m), 7,3
(1H, d), 7,4 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,45 (1H, s),
8,5 (1H, s).
LRMS 347, 349, 351 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 55,49; H, 3,20; N, 3,94. Vypočítané pre CigHuBrClNO: C, 55,12; H, 3,18; N, 4,02.
Príprava 42
1,4-Dichlór-7-(2,6-dimetoxyfenyl)izochinolín
Roztok 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu (396 mg, 1,42 mmol) a kyseliny 2,6-dimetylboronovej (261 mg, 1,43 mmol) (J. Chem.
Soc. Chem. -‘Commun. 1995, 1085) v bezvodom DME (10 ml) sa • · aaaa ·· ·· • · a • ·· • · a ·· • · • · · • · • · · • a ·· a spracuje s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) (38 mg, 19 mol %) a fluoridom céznym (485 mg, 3,19 mmol) a vzniknutá zmes sa zohrieva pri spätnom toku pod N2 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, rozdelí sa medzi EtOAc (35 ml) a vodu (10 ml), suší sa a odparí do sucha a získa sa tuhá látka, ktorá sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (99:1 až 96:4) ako eluentu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako nie úplne biela tuhá látka (120,6 mg, 0,36 mmol).
XH (δ, CDC13, 300 MHz) 8,35 (IH, s), 8,3 (IH, s), 8,2 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,35 (IH, t), 6,7 (2H, d), 3,75 (6H, s) .
LRMS 334, 336, 338 (MH).
Príprava 43 l-Chlór-7-(2-fenyl-E-etenyl)izochinolín
Roztok 7-bróm-l-chlórizochinolínu (200 mg, 0,80 mmol), styrénu (94 mg, 0,90 mmol), tri-o-tolylfosfinu (30 mg, 12 mol%) octanu paládnatého (Pd(OAc)2) (10 mg, 5 mol%) a trietylamínu (0,34 ml, 2,5 mmol) v DMF sa umiestni do MOS-2000TM (650 W) a pôsobí sa naň mikrovlnami a ožarovaním pri sile 7x40s (reakcia sa sleduje TLC). Zmes sa vleje do vody a extrahuje sa EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO^, odparia sa vo vákuu a zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexán-EtOAc (100:0 až 95:5) ako eluentu a získa sa 1-chlór- (2-fenyletylén-l-yl)izochinolín (135 mg, 0,508 mmol) ako žltá tuhá látka.
Teplota topenia 118 až 121 °C.
ľH (δ, CDC13, 300 MHz), 7,3-7,35 (3H, m), 7,44 (2H, dd) ,
7,55-7,65 (3H, m), 7,8 (IH, d), 8,0 (IH, d), 8,25 (IH, d), • · · 4 ·· ·· ·· • » ····
8,3 (IH, s).
LRMS 266, 268 (MH) .
Elementárna analýza-vypočítané: C, 76,87; H, 4,61; N, 5,18. Vypočítané pre C17H12CIN: C, 7 6,84; H, 4,55; N, 5,27.
Príprava 44 l-Chlór-5-izochinolínkarboxaldehyd
Roztok n-BuLi (1,76 ml, 2,5 M v hexánoch, 4,4 mmol) sa pridá pri -78 °C pod N2 k miešanému roztoku 5-bróm-l-chlórizochinolínu (Braye, E.; Eloy, F.; Hoogzand, C.; Lenaers, R. Eur. J. Med. Chem., Chim. Therap. 1974, 9, 197) (1,0 g, 4,12 mmol) v THF-éter (36 ml, 1:1). Po 20 minútach sa pridá DMF (0,66 ml, 8,5 mmol) a po ďalších 30 minútach pri -78 °C sa reakčná zmes ochladí EtOH (3 ml) a ohreje sa na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedi éterom (150 ml), premyje sa nasýteným NH4C1 (50 ml), solankou, suší sa nad MgSO4 a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (95:5 až 50:50) ako eluentu a získa sa l-chlór-5-izochinolínkarboxaldehyd (308 mg, 1,61 mmol) ako biela tuhá látka.
(δ, CDC13, 400 MHz) 7,9 (IH, d), 8,5 (IH, d), 8,7 (IH, d), 9,0 (IH, d), 10,4 (IH, s).
LRMS 192, 194 (MH).
Príprava 45 l-Chlór-7-izochinolínkarboxaldehyd
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 44 zo 7-bróm-l-chlórizochinolínu ako biela tuhá látka.
··
Έ (δ, DMS0-d6, 300 MHz) 7,95 (ΙΗ, d), 8,2 (2H, s), 8,4 (IH, d), 8,85 (IH, s), 10,2 (IH, s).
LRMS 192, 194 (MH).
Príprava 46
Hydrochlorid 7-karboxy-l-chlórizochinolínu
Roztok n-BuLi (1,2 ml, 2,5 M v hexánoch, 3,0 mmol) sa pridá pri -78 ’C pod N2 po kvapkách k miešanému roztoku 7-bróm-l-chlórizochinolínu (0,64 g, 2,64 mmol) v THF (10 ml) a éteru (10 ml). Po 20 minútach sa pridá drvený CO2 (nadbytok) v jednej dávke a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok NaOH (20 ml, 0,5 M) a éter (50 ml). Vodná fáza sa okyslí s kone. HCI, extrahuje sa s EtOAc (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty sa sušia nad MgSO4 a odparením sa získa hydrochlorid 7-karboxy-l-chlórizochinolínu (0,277 g,
1,13 mmol) ako nie úplne biela tuhá látka.
XH (δ, DMSO-de, 300 MHz) 7,95 (IH, d), 8,15 (IH, d), 8,3 (IH, d), 8,3 (IH, d), 8,4 (IH, d), 8,8 (IH, s), 13,5 (IH, br s).
LRMS 208, 210 (M+H).
Príprava'47 l-Chlór-7-(1-hydroxycyklohex-l-yl)izochinolín
Roztok 7-bróm-l-chlórizochinolínu (200 mg, 0,82 mmol) a bezvodého THF (4 ml) sa spracuje pri -78 ’C s BuLi (1,3 M v cyklohexáne, 0,7 ml, 0,91 mmol) a získa sa tmavozelený roztok, ktorý sa po 4 minútach ochladí cyklohexanónom (100 ml, 0,96 mmol). Chladiaci kúpel sa odstráni a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia, mieša sa 20 minút a ochladí sa • · · ···· ·· • ······ ·· ··· · • · ······ ·· · ·· ·· ·· · ·· ·· kvapkou vody. THF sa odstráni vo vákuu a k zýyšku sa pridá voda, ktorý sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (5 ml) a solankou (5 ml) a potom sa sušia nad MgSO4 a kondenzujú sa na silikagéle (1 g) a čistia sa kolónovou chromatografiou (silikagél, 15 g) použitím zmesi hexánov-EtOAc (100:15 až 100:20) ako eluentu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela tuhá látka (83 mg, 0,32 mmol).
Teplota topenia 109,5 až 111 °C.
*H (δ, CDC13, 300 MHz) 1,3-2,1 (11H, m), 7,55 (IH, d), 7,85 (IH, d), 7,95 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,45 (IH, s).
LRMS 262, 264 (MH).
Nasledujúce zlúčeniny príprav 48-51 sa pripravia podobným spôsobom:
Príprava 48 l-Chlór-7-(1-hydroxycyklopent-l-yl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l-chlórizochinolínu ochladením vytvoreného aniónu s cyklopentanónom a získa sa žltá tuhá látka.
XH (δ, CDC13, 300 MHz) 1,5-2,2 (9H, m), 7,6 (IH, d), 7,8 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,45 (IH, s).
LRMS 248, 250 (MH).
Príprava 49 l-Chlór-7-(1-hydroxy-l-fenyletyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l-chlprizochinolínu ochladením vytvoreného aniónu s acetofenónom a ·· • ·
Ί6 ···· ·· ·· • · · 1 • · ·· • · · « • · · I ·· ·· získa sa krémová tuhá látka.
Teplota topenia 134 až 135 °C.
ľH (δ, CDC13, 400 ΜΗζ) 2,0 (3H, m), 2,3 (1H, br s), 7,2-7,35 (3H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,5 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,45 (1H, s).
LRMS 284, 286 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 71,49; H, 5,06; N, 4,90. Vypočítané pre CnH14ClNO + 0,08 EtOAc: C, 71,54; H, 5,07; N, 4,82.
Príprava 50 l-Chlór-7-(α-hydroxybenzyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l-chlórizochinolínu ochladením vytvoreného aniónu s benzaldehydom a získa sa biela tuhá látka.
ΧΗ (δ, CDC13, 300 ΜΗζ) 2,45 (1H, d), 6,05 (1H, d), 7,2-7,45 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,7 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,4 (1H, s)
LRMS 270, 272 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 70,11; H, 4,63; N, 4,85. Vypočítané pre C16H12CIN + 0,2 EtOAc: C, 70,22; H, 4,77; N,
4,87.
Príklad 51
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-bróm-l,4-dichlórizochinolínu ochladením vytvoreného aniónu s benzaldehydom a získa sa biela tuhá látka.
Teplota topenia 121 až 122 °C.
XH (Ô, CDC13, 300 MHz) 2,3-2,6 (1H, br s), 6,1 (1H, s), ·· • · · • · • · • · ·· · ·· · • · · • ···· · • · ··· · ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
7,25-7,5 (5H, m), 7,85 (IH, d), 8,15 (IH, d), 8,3 (IH, s), 8,45 (IH, s).
LRMS 304, 306 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 62,55; H, 3,45; N, 4,61. Vypočítané pre Ci6HnCl2NO + 0,2 vody: C, 62,44; H, 3,73; N, 4,55.
Príprava 52 l-Chlór-7-(1-hydroxyetyl)izochinolín
Kaša l-chlór-7-izochinolínkarboxaldehydu (148 mg, 0,78 mmol) v bezvodom THF (8 ml) sa pri -78 °C spracuje s MeLi (1,0 M v THF, 0,86 ml, 0,86 mmol) 30 minút. Po 15 minútach sa roztok zohreje na 0 °C a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom zriedi s EtOAc (30 ml), premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho (20 ml), solankou (20 ml), suší sa nad MgSO4 a kondenzuje sa na oranžovohnedý olej. Čistením kolónovou chromatografiou na silikagéle (25 g) použitím zmesi hexánov-EtOAc (10:3) ako eluentu sa získa zlúčenina uvedená v názve ako belavý olej (85 mg, 0,41 mmol) .
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 1,55 (3H, d), 2,15 (IH, s), 5,1 (IH, q), 7,55 (IH, d), 7,7-7,8 (2H, m), 8,2 (IH, d), 8,25 (IH, d). LRMS 208, 210 (MH) .
Príprava 53 l-Chlór-5-hydroxymetylizochinolín
Roztok l-chlór-5-izochinolínkarboxaldehydu (308 mg, 1,6 mmol) a borohydridu sodného (NaBH4) (68 mg, 1,8 mmol) v MeOH (6 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí vočfou (2 ml) a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa • · ···· suspenduje v CH2CI2, premyje sa vodou, soľankou a potom sa suší nad MgSO4 a odparí sa. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (80:20 až 50:50) ako eluentu a získa sa l-chlór-5-(hydroxymetyl) izochinolín (240 mg, 1,23 mmol) ako biela tuhá látka.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 2,0 (IH, br s), 5,15 (IH, s), 7,7 (IH, dd), 7,8 (IH, d), 7,9 (IH, d), 8,35 (2H, m).
LRMS 193 (ΜΗ), 387 (M2H).
Príprava 54 l-Chlór-7-hydroxymetylizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 53 z l-chlórizochinolín-7-karboxaldehydu a získa sa biely prášok.
Teplota topenia 118 až 121 °C.
XH (Ô, DMSO-de, 300 MHz) 4,7 (2H, d), 5,5 (IH, t), 7,8 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,0 (IH, d), 8,2 (IH, s), 8,25 (IH, d).
LRMS 194, 196 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 62,24; H, 4,34; N, 7,01. Vypočítané pre CioHeClNO: C, 62,01; H, 4,16; N, 7,23.
Príprava 55
Hydrochlorid l-chlór-7-chlórmetylizochinolínu l-Chlór-7-(hydroxymetyl)izochinolín (510 mg, 2,63 mmol) sa pomaly pridá pri teplote miestnosti k tionylchloridu (4 ml) a vzniknutá zmes sa mieša 1,5 hod. za vzniku úplného roztoku. Tionylchlorid sa odstráni vo vákuu a pridá sa metylénchlorid (20 ml). Vzniknutý biely prášok sa odstráni filtráciou a premyje sa ďalším metylénchloridom (20 ml) a • · ···· potom sa suší vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (400 mg, 1,61 mmol). Druhá časť (112 mg, 0,45 mmol) sa získa odparením metylénchloridu a trituráciou so zmesou éter/metylénchlorid.
Teplota topenia 138 až 140 °C.
XH (δ, DMSO-de, 300 MHz) 5,0 (2H, s), 7,8-7,95 (2H, m), 8,05 (1H, d), 8,25-8,35 (2H, m). Elementárna analýza-nájdené: C, 47,98; H, 3,17; N, 5,58. Vypočítané pre Ci0H8C13N: C, 48,32;
H, 3,24; N, 5,64.
Príprava 56 l-Chlór-7-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]izochinolín
Hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 48 mg, 1,2 mmol) sa pridá k roztoku 2-metylimidazolu (100 mg, 1,2 mmol) v suchom DMF (2 ml) a zmes sa mieša pri teplote vodíka, kým neprestane vývoj H2 a potom sa pridá hydrochloridová sol l-chlór-7-(chlórmetyl)izochinolínu (150 mg, 0,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, vleje sa do vody (10 ml) a extrahuje sa s EtOAc (3 x 10 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia sa nad MgSOí a kondenzujú sa na olej, ktorý sa prenesie do diizopropyléteru a nechá sa vykryštalizovať. Pevná látka sa odstráni filtráciou a získajú sa biele kryštály zlúčeniny uvedenej v názve (70 mg, 0,27 mmol). Ďalšia časť produktu (70 mg, 0,27 mmol) sa získa koncentráciou matečných lúhov.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 5,2 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d),
8,0 (1H, s), 8,15 (1H, d).
LRMS 258, 260 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 65,14; H, 4,66; N, 16,28. Vypočítané pre Ci4Hi2C1N3: C, 65,24; H, 4,69; N, 16,31.
• · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ·· · · • · · · · · · 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9· ·9 99 9
Zlúčeniny prípravy 57 a 58 sa pripravia podobným spôsobom: Príprava 57 l-Chlór-7-[(2-metyl-lH-benzo[d]imidazol-l-yl)metyl] izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 2-metylbenzimidazolu a získa sa krémová tuhá látka.
Teplota topenia 245 až 247 °C.
JH (δ, CDC13, 400 MHz) 2,6 (3H, s), 6,6 (2H, s), 7,1-7,25 (3H, m), 7,3 (IH, d), 7,5 (IH, d), 7,7-7,8 (2H, m), 8,15 (IH, s), 8,25 (IH, d).
LRMS 308, 310 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 70,16; H, 4,55; N, 13,54. Vypočítané pre Ci8H14ClN3: C, 70,24; H, 4,59; N, 13,65.
Príprava 58 l-Chlór-7-(fenoxymetyl)izochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z fenolu a nie úplne biela látka sa použije bez ďalšieho čistenia.
Teplota topenia <60 °C.
LRMS 270, 272 (MH).
Príprava 59
Hydrochlorid 5-karboxy-l-chlórizochinolínu
Roztok 5-karbetoxy-l-chlórizochinolínu (patent DE 2816863) (1,75 g, 7,4 mmol) a NaOH (0,8 g, 20 mmol) v MeOH-H2O (50 ml, 4:1) sa mieša pri 23 °C 5 hodín. Rozpúšťadlá sa
X odparia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi CH2CI2 a vodný NaOH • ·
• · · • · · ·· (2 Μ). Vodná fáza sa okyslí kone. HCI, extrahuje sa nadbytkom EtOAc (4 x). Spojené organické podiely sa premyjú solankou, sušia sa nad MgSO4 a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa hydrochlorid 5-karboxy-l-chlórizochinolínu (1,8 g, 7,4 mmol) ako biela tuhá látka.
XH (8, DMSO-d6, 300 MHz) 7,8 (1H, dd) , 8,4 (1H, d), 8,5 (1H, d), 8,6 (1H, d), 8,7 (1H, d), 13,6 (1H, br s).
LRMS 208, 210 (MH).
Príprava 60
Hydrochlorid 5-karboxymetoxy-l-chlórizochinolínu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podobným spôsobom ako v príprave 59 z 5-(etoxykarbonylmetoxy)-1-chlórizochinolínu a získa sa biela tuhá látka.
Teplota topenia>200 °C.
*H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 4,9 (2H, s), 7,2 (1H, d), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, d), 8,3 (1H, d), 12,6 (1H, br s). LRMS 238 (MH).
Príprava 61
5-Karboxamido-l-chlórizochinolín
Roztok hydrochloridu 5-karboxy-l-chlórizochinolínu (395 mg,
1,62 mmol) v SOCI2 (5 ml) obsahujúci DMF (1 kvapku) sa zohrieva pri spätnom toku pod N2 2 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s PhMe a získa sa hydrochlorid l-chlór-5-izochinoylchloridu (1,62 mmol) ako nie úplne biela tuhá látka. Chlorid kyseliny sa použije ihneď bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie.
• · ·»·· ·
Roztok hydrochloridu l-chlór-5-izochinoylchloridu (1,62 mmol) v NH3 nasýtenom CH2C12 (25 ml) sa mieša pri 23 °C 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa znovu rozpusti v CH2C12 a premyje sa vodou a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSOí a koncentruje sa vo vákuu a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí trituráciou éterom a získa sa
5-karboxamido-l-chlórizochinolín (92 mg, 0,45 mmol) ako biela tuhá látka.
XH (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 7,7 (1H, br s), 7,8 (1H, dd), 8,0 (1H, d), 8,1 (1H, br s), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d), 8,4 (1H, d,».
LRMS 206, 209 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 57,61; H, 33; N, 13,30. Vypočítané pre Ci0H7ClN2O + 0,04CH2Cl2: C, 57,42; H, 3,40; N, 13,34.
Zlúčeniny príprav 62 a 63 sa pripravia podobným spôsobom:
Príprava 62
5-(Karbamoylmetoxy)-1-chlórizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z hydrochloridu
5-karboxymetoxy-l-chlórizochinolínu ako biely prášok.
Teplota topenia 163 až 166 °C.
XH (δ, DMSO-d6, 400 MHz, 4,6 (2H, s), 7,2 (1H, d), 7,45 (1H, br s), 7,65 (1H, br s), 7,7 (1H, dd), 7,8 (1H, d), 8,25-8,2 (2H, m).
LRMS 237, 239 (MH).
Elementárna analýza-nájdené: C, 51,83; H, 4,1β; N, 11,07.
Vypočítané pre CnH9ClN2O2 + H2O: C, 51,88; H, -4,35; N, 11,00.
Príprava 63 • · e··· ·
7-N-Benzylkarbamoyl-l-chlórizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z hydrochloridu
7-karboxy-l-chlórizochinolínu a benzylamínu a získa sa žltohnedo sfarbená tuhá látka.
Teplota topenia 144 až 145 °C.
XH (δ, CDC13, 400 MHz) 4,7 (2H, d), 6,7 (IH, br s), 7,45-7,25 (5H, m), 7,6 (IH, d), 7,85 (IH, d), 8,15 (IH, d), 8,3 (IH, d), 8,65 (IH, s).
LRMS 297 (MH), 593 (M2H).
Príprava 64 • « l-Chlór-5-sulfamoylizochinolín
K ľadom chladenému roztoku dymivej kyseliny sírovej (20% SO3, 2 ml) sa pridá po dávkach za miešania 1-chlórizochinolín (1,0 g, 6,1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalšie 3 hodiny, potom sa zohrieva na 80 °C 18 hodín, ochladí
I sa v ladovom kúpeli a vleje sa do ľadu (70 g), premyje sa éterom a koncentruje sa vo vákuu. Zvyšok sa spracuje izopropanolom a získa sa biela tuhá látka, ktorá sa filtruje a suší a získa sa kyselina l-chlór-5-izochinolínsulfónová (1,16 g, 4,77 mmol).
*H (δ, D2O, 400 MHz) 7,6 (IH, t), 8,10,84 (4H, m).
LRMS 244 (MH).
Suspenzia kyseliny l-chlór-5-izochinolínsulfónovej (1,14 g,
4,68 mmol) v tionylchloride (13 ml) a DMF (0,3 ml, 3,9 mmol) sa zohrieva pri refluxe 3 hodiny. Koncentráciou vo vákuu a azeotropovaním s toluénom sa získa l-chlór-5-chlórsulfonylizochinolín ako nie úplne biela tuhá látka, ktorá sa ihneď • · • · ···· • ·· • · ι použije. Roztok l-chlór-5-chlóršulfonylizochinolínu (613 mg, 2,34 mmol) v metylénchloride nasýtenom plynným amoniakom (20 ml) sa mieša pri teplote miestností 18 hodín, koncentruje sa vo vákuu na bielu tuhú látku a čistí sa kolónovou chromatografiou na silikagéle (predabsorbovaný) použitím EtOAc - hexány (1:1) ako eluentu a získa sa l-chlór-5-sulmfamoylizochinolín ako biela tuhá látka (206 mg, 0, 85 mmol).
T
Teplota topenia 216 až 218 °C.
*H (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 7,8 (IH, s), 7,9 (IH, t), 8,4 (IH, d) , 8,45 (IH, s), 8,5 (IH, d).
LRMS 243, 245 (MH).
Nájdené: C, 44,46; H, 3,01; N, 11,49. Vypočítané pre CC.H7CIN2O2S: C, 44,54; H, 2,91; N, 11,54.
Príprava 65 l-Chlór-7-sulfamoylizochinolín
n-Butyllítium (0,35 ml, 2,5 M v hexánoch, 0,875 mmol) sa pridá po kvapkách, pod N2 a pri -78 °C k miešanému roztoku 7-bróm-l-chlórizochinolínu (200 mg, 0,825 mmol) v zmesi tetrahydrofurán-éter (THF-Et2O) (2,0 ml, 1:1). Po 5 minútach sa zmes pridá pod N2 a pri -25 °C k roztoku sulfurylchloridu (SO^Clj) (0,14 ml, 1,74 mmol) v hexáne (2,0 ml) a zmes sa..zohreje na 23 °C a mieša sa 3 hodiny. Pridá sa • · ··· ·· ·· .··.
• · · · · · • · ·· · i • · · · · · ;
• · · · ·««* ·· ·· ·· koncentrovaný vodný amoniak (3,0 ml, 0,880) a celé rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v EtOAc, premyje sa vodnou HCI (2 M), solankou a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (50:50 až 30:70) ako eluentu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (37 mg,
0,152 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 220 až 222 °C.
(CD3OD, 400 MHz) 8 7,9 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,3 (1H, d),
8,4 (1H, d), 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 243, 245 (MH+) .
Príprava 66 l-Chlór-7-fenylsulfamoyľizochinolín
n-Butyllítium (0,88 ml,.2,5 M v hexánoch, 2,2 mmol) sa pridá po kvapkách pod N2 a pri -78 °C k miešanému roztoku 7-bróm-l-chlórizochinolínu (500 mg, 2,06 mmol) v THF-éteri (10 ml, 1:1). Po 5 minútach sa zmes pridá pri -25 °C pod N2 k roztoku SO2C12 (0,35 ml, 4,36 mmol) v hexáne (10 ml) a zmes sa zohreje na 23 °C a mieša sa 4,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, azeotropuje sa s PhMe, zvyšok sa suspenduje v CH2C12 (12 ml) a potom sa pridá anilín (0,25 ml, 2,74' mmol) a NEt3 (1,15 ml, 8,25 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, premyje sa vodnou HCI (2 M), solankou a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou ··· • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · · • ·· ·· ·· • · · chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (80:20 až 50:50) ako eluentu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (116 mg, 0,36 mmol) ako nie úplne biela tuhá látka.
XH (CD3OD, 400 MHz) δ 7,0-7,15 (3H, m), 7,2-7,25 (2H, m), 7,8 (IH, d), 8,1 (2H, 2xd), 8,4 (IH, d), 8,7 (IH, s) ppm.
LRMS 319, 321 (MH+) .
Príprava 67
7-Chlórsulfonyl-l,4-dichlórizochinolín (i)
Roztok N-chlórsukcinimidu (9,66 g, 72 mmol) v acetonitrile (MeCN) (80 ml) sa pridá k miešanému roztoku
1-(2H) izochinolínu (10 g, 69 mmol) v MeCN (250 ml), ktorý bol zohrievaný pri spätnom toku. Zmes sa zohrieva pri spätnom toku ďalšiu 1,5 hodinu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa pozbiera filtráciou, prepláchne sa MeCN a potom sa suší vo vákuu a získa sa 4-chlór-l(2H)-izochinolón (11,3 g, 62,9 mmol) ako svetloružová tuhá látka.
XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,5 (IH, s), 7,6 (IH, dd), 7,8-7,9 (2H, m), 8,25 (IH, d), 11,5 (IH br s), ppm LRMS 180, 182 (MH+), 359, 361, 363 (M2H+) .
·· • ·
Φ· · • · · • ·· · • · ··· · • · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· (ii)
4-Chlór-l-(2Hj-izochinolinón (20,62 g, 115 mmol) sa pridá po kvapkách pri 0 ’C k zmesi kyseliny chlórsulfónovej (61 ml,
918 mmol). Zmes sa zohrieva pri 100 °C 3,5 dňa a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa pridá v malých dávkach do zmesi ľadu a vody [CAUTION] a vzniknutá zrazenina sa pozbiera filtráciou. Pevná látka sa premyje vodou, trituruje sa s MeCN a potom sa suší vo vákuu a získa sa 4-chlór-7-chlórsulfonyl-l-(2H)-izochinólón (18,75 g, 67,4 mmol) ako krémová tuhá látk-a.
XH (DMSO-d6, ‘400 MHz) δ 7,45 (IH, s), 7,8 (IH, d), 8,0 (IH, d), 8,5 (IH, s), 11,5 (IH, br s) ppm.
Nájdené: C, 39,37; H, 2,09; N, 4,94. Vypočítané pre C H5CI2NO3S: C, 38,87; H, 1,81; N, 5,04.
(iii)
ί ···· • · · · · · · • · ·· · · • 9 · · ··· · • · · · · · ·· ·· ·· *
Oxychlorid fosforečný (POCI3) (9,65 ml, 103,5 mmol) sa pridá pri teplote miestnosti k miešanej sus’penzii 4-chlór-7-chlórsulfonyl-1-(2H)-izochinolónu (22,1 g, 79,6 mmol) v MeCN (500 ml) a zmes sa zohrieva pri spätnom toku 5 hodín. Za chladenia sa MeCN roztok dekantuje od nerozpustného kalu a odparí sa do sucha. Zvyšok sa extrahuje s EtOAc a odparí sa a získa sa tuhá látka, ktorá sa mieša s Et2O (1,2 1) pri teplote miestnosti cez noc. Éterový roztok sa dekantuje od nerozpustného materiálu a odparí sa vo vákuu a získa sa 7-chlorsulfonyl-1,4-dichlórizochinolín (20 g, 67 mmol) ako svetložltá tuhá látka.
XH (DMSO-de, 400 ΜΗζ) δ 8,2 (2H, s), 8,5 (1H, s), 8,55 (1H, s) ppm.
Analýza-nájdené: C, 37,19; H, 1,34; N, 4,77. Vypočítané pre C-H4C13NO2S: C, 36,45; H, 1,36; N, 4,72.
Príprava 68
1,4-Dichlór-7-sulfamoylizochinolín
7-Chlórsulfonyl-l,4-dichlórizochinolín (110 mg, 0,37 mmol) sa rozpustí v roztoku nasýteného metanolového roztoku amoniaku (NH3) (10 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje s CH2C12 a potom sa rozdelí medzi EtOAc a vodu. Organická fáza sa premyje solankou, suší sa (MgSO4) a odparením vo vákuu sa získa 1,4-dichlór-7-sulfamoylizochinolín (98 mg, 0,35 mmol) • · • · · ·· • · ···· • · · · · • · ·· · · • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 ·· ako biela tuhá látka.
(DMSO-d6/ 400 MHz) 8 7,8 (2H, s), 8,35 (IH, d), 8,45 (IH, d), 8,6 (IH, s), 8,75 (IH, s) ppm.
LRMS 276, 278 (MH+) .
Príprava 69 z
7-Cyklopentylsulfamoyl-l,4-dichlórizochinolín
Zmes cyklopentylamínu (0,10 ml, 1,0 mmol), NEt3 (0,17 ml, 1,2 mmol) a 7-chlórsulfonyl-l, 4-dichlórizochinolínu (250 mg, 0,84 mmol) v CH2CI2 (15 ml) sa mieša pri 23 °C - 18· hodín.
Zmes sa zriedi s CH2C12 (30 ml), premyje sa zriedenou HCl (2 M) , nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) solankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (250 mg, 0,72 mmol) ako biela tuhá látka.
Teplota topenia 165 až 167 °C (rozklad).· JH (CDC13, 300 MHz) 8 1,3-1,95 (8H, m), 3,75 (IH, sextet),
4,6 (IH, d), 8,2 (IH, d), 8,2 (IH, d), 8,4 (IH, d),.8,5 (IH, s) , 8,9 (IH, s) ppm.
LRMS 346 (MH+) .
Nájdené: C, 48,76; H, 4,04; N, 7,98. Vypočítané pre
CuHi4C12N2O2S: C, 48,71; H, 4,09; N, 8,11.
I .
• · • · ·· • · · • · ·· • · 9 9 • 9 · · · • · 99 99 • · ····
9
9
9
Príprava 70
1, 4-Dichlór-7-pyrolidínsulfonylizochinolín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým všeobecným spôsobom ako príprava 69.
Teplota topenia 197 až l °C.
XH (CDC13, 300 MHz) δ 1,8 (4H, m), 3,4 (4H, m), 8,2 (IH, d),
8,4 (IH, d), 8,5 (IH, s), 8,8 (IH, s) ppm.
LRMS 331, 333 (MH+) .
Nájdené: C, 47,23; H, 3,60; N, 8,32. Vypočítané pre Cl3H12Cl2N2O2S: C, 47,14; H, 3,65; N, 8,46.
Príprava 71 r
1,4-Dichlór-7-morfolinosulfonylizochinolín
• · ··· ···· · · • ··· ·· ·· · · · · • · · · · · · «·· · ·· ·· ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve ša pripraví rovnakým všeobecným spôsobom ako príprava 69.
Teplota topenia 170 až 171 °C.
XH (CDCls, 400 ΜΗζ) δ 3,1 (4H, s), 3,8 (4H, s), 8,1 (IH, d),
8,4 (IH, s), 8,5 (IH, d), 8,8 (IH, s) ppm.
LRMS 348, 349 (MH+) .
Nájdené: C, 44,90; H, 3,43; N, 7,38. Vypočítané pre C13H12C12N2O3S: C, 44,97; H, 3,48; N, 8,07.
Príprava 72
Hydrochlorid 1,4-dichlór-7-(N-metylpiperazino)sulfonylizochinolínu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým všeobecným spôsobom ako príprava 69.
Teplota topenia 260 až 261,5 °C.
XH (CDCI3, 400 MHz) Ô 2,8*(3H, s), 3,1 (2H, br s), 3,5 (4H, br m), 4,0 (2H‘, br d), 8,1 (IH, d), 8,4 (IH, d), 8,5 (IH, s), 8,8 (IH, s), 13,5. (IH, br s) ppm.
LRMS 360, 362 (MH+) .
Nájdené: C, 41,93; H, 4,15; N, 10,08. Vypočítané pre C14H15C12N3O2S. HCl. 0, 4H2O: C, 41,63; H, 4,19; N, 10,40.
Príprava 73 ·· ···· · · ·· ·· • · · · • · ··
7-bróm-4-chlór-l(2H)-izochinolón
Roztok N-chlórsukcinimidu (4,13 g, 31 mmol) v MeCN (50 ml, sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 7-bróm-l-(2H)-izochinolónu (6,6 g, 29,5 mmol) v. MeCN (150 ml), ktorý sa zohrieval pri spätnom toku. Zmes sa zohrieva pri spätnom toku ďalšie 3 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina pozbiera filtráciou, premyje sa MeCN a potom sa suší ve vákuu a získa sa 7-bróm-4-čhlór-l(2H,-izochinolón (6,72 g,
26,0 mmol) ako biela tuhá látka.
.Teplota topenia 241 až 243 °C.
XH (DMSO-dg, 300 MHz) 8 7,5 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,8 (1H, dd), 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 259 (MH+), 517 (M2H+) .
Analýza-nájdené: C, 41,69; H, 1,90; N, 5,37. Vypočítané pre C?.H5BRrClNO: C, 41,80; H, 1,95; N, 5,42.
Príprava 74
NaH'(45 mg,
80% disperzia v minerálnom oleji,
1,5 mmol) sa ·· ·· ···· · * ·· • · · • ·· • · · • · · ·· ·· pridá pod N2 a pri 0 °C k miešanému roztoku
7-bróm-4-chlór-l-(2H)-izochinolónu (390 mg, 1,5 mmol) v THF (15 ml) a zmes sa mieša 5 až 10 minút a získa sa oranžový roztok. Tento roztok sa ochladí na -78 °C, po kvapkách sa pridá roztok n-BuLi (0,60 ml, 2,5 M v hexánoch, 1,5 mmol) a roztok sa mieša ďalších 15 minút. Pridá sa S-fenylbenzéntiosulfát (PhSO2SPh) (378 mg, 1,5 mmol) v THF (5 ml), roztok sa mieša pri -70 °C 10 minút a potom sa nechá zohriať pomaly na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (30 ml) a zmes sa extrahuje s EtOAc (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, solankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) ako eluentu, potom sa uskutoční rekryštalizácia z EtOAc a získa sa
4-chlór-7-(fenylsulfanyl)-1(2H)-izochinolón (186 mg, 0,64 mmol) ako biela tuhá látka. Druhá časť látky (40 mg,
0,14 mmol) sa získa z matečných lúhov.
/ XH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,35-7,5 (6H, m), 7,7 (IH, d), 7,8 (IH, d), 8,0 (IH, s) ppm.
LRMS 288) 290 (MH+) , 575 (M2H+) .
Analýza-nájdené: C, 61,85; H, 3,48; N, 4,81. Vypočítané pre C:5H10C1NOS. 0,25H2O: C, 61,64; H, 3,62; N, 4,79.
Príprava 75
1,4-Dichlór-7-(fenylsulfanyl)izochinolín
O
Cl ··· • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· · · • · ·· · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • '· ·
POC13 (46 μί, 0,50 mmol) sa pridá pri 23 °C k miešanej suspenzii 4-chlór-7-(fenylsulfanyl)-1-(2H)-izochinolónu (120 mg, 0,42 mmol) v MeCN (2 ml) a zmes sa zohrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny a získa sa číry roztok. Tento chladný roztok sa vleje do vody (20 ml) a zmes sa extrahuje s EtOAc (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, sušia sa (Na2SO4) a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (90:10) ako eluentu a získa sa 1,4-dichlór-7-(fenylsulfanyl)izochinolín (92 mg, 0,30 mmol) ako olej, ktorý státím tuhne.
(CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7,45 (3H, m), 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, dd) , 8,1 (1H, d), 8,1 (1H, s), 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 306, 308 (MH+) .
Analýza-nájdené: C, 57,90; H, 2,99; N, 4,67. Vypočítané pre C:5H9C12NS. 0,25H2O·: C, 57,98; H, 3,08; N 4,51.
Príprava 76 ,
1,4-Dichlór-7-(fenylsulfonyl)izochinolín
mCPBa (270 mg, 50-55% hmotn., 0,78 mmol) sa pridá pri 23 °C k miešanému roztoku 1,4-dichlór-7-(fenylsulfanyl)izochinolínu (120 mg, 0,39 mmol) v CH2C12 (20 ml) a zmes sa mieša 4 hodiny. Roztok sa premyje vodným NaHCO3 (3 x, 10%), solankou, suší sa (Na2SO4) a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chroamtografiou na silikagéle použitím zmesi hexány-EtOAc (70:30) ako eluentu a nasleduje kryštalizácia s CH2Cl2-i-Pr2O a získa sa 1,4-dichlór-7-(fenylsulfonyl)izochinolín (87 g, 0,25 mmol) ako biela tuhá látka.
3Η (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7,5-7,7 (3H, m), 8,05 (2H, d), 8,15 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,5 (1H, s), 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 338, 340 (MH+) .
Analýza-nájdené: C, 52,55; H, 2,59; N, 4,10. Vypočítané pre CL5H9CI2NO2S. 0,25H2O: c, 52,56; H, 2,79; N, '4,09.
• ·· ·· • · · · · • t · · ·· ' ··*· · f · · · • i · * · • ·· ··

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je skupina N=C(NH2)2 alebo NHC(=NH)NH2,
    R: je H, halogén, Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu .alebo Ci-6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu,
    R, R5, R6 a R7 je každý nezávisle H, OH, halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými subsťituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo ΌΗ, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, CO (Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R8, (Cn - alkylén)CN, 0(Cn - alkylén) CN, 0(Cn - alkylén) CO2R8, (Cm - alkylén) CONR9R10, (Cm - alkylén) NR9COR10, 0(Cn - alkylén) CONR9R10, (Cm - alkylén) NR9SO2Rn, (Cm - alkylén) S (0) PRU, (Cm - alkylén) SO2NR9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10,
    CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2aryl alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het, ·· ·· • · ·· : :
    • · ·· • · • 9
    9 9 · • * 99 alebo kde dva z R4, R5, R6 a R7 sú naviazané na susedných atómoch uhlíka a môžu spoločne tvoriť časť -0(Cn - alkylén)0-,
    R1- je H, Ci_4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo aryl (Ci_6alkylén),
    R a R10 je každý nezávisle H, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, aryl(Ci_6alkylén), aryl, heteroaryl alebo heteroaryl (Ci_6alkylén) , alebo R9 a R10 môžu byť spolu viazané alkylénovou časťou za vzniku, s atómami, na ktorých sú naviazané, 4- až 7-členný kruh, prípadne obsahujúci ďalšiu heteroskupinu, vybranú zo súboru zahŕňajúceho atóm 0 alebo S, alebo skupinu NR12,
    R11 je aryl, heteroaryl alebo Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi,
    R1'je H, Cj-ealkyl, prípadne substituovaný jedným alebo-viacerými halogénmi alebo CO(Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi),
    X je priama väzba, Cn - alkylén, 0, (Cn - alkylén)0, 0(Cn alkylén), CH (OH), C (Ci_6alkyl) OH, CO, S(O)p(Cm - alkylén), (Cm - alkylén)S (O) p, CH=CH alebo CsC, aryľ' je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN, COfCi-galkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R13,
    0 (Cn - alkylén)CO2R13, (Cm - alkylén)CONR14R15, (Cm - alkylén)'nR14C0R15, Ô(Cn - alkylén) CONR14R15, , (Ca - alkylén) S (Ο) PR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, (CB - alkylén) NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15,
    CH=CHSO2aryl1, CH=CHCOR13 a CH=CHCONR14R15, heteroaryl je prípadne benzokondenzovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina viazaná ktorýmkoľvek vhodným atómom v heterocykle alebo benzénovom kruhu (ak je prítomný) , kde heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa dioxolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl,· imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyranyl, kde uvedený heteroaryl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo OH, Ci-6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN,
    0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN, CO (Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm alkylén)CO2R13, 0(C„ - alkylén)CO2R13, (Cn - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) NR14COR15,
    0(Cn - alkylén)CONR14R15, (Cm- alkylén) NR14SO2R16, (Cm - alkylén) S (O) PR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2aryl1, het je prípadne benzokondenzovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina viazaná k časti X ktorýmkoľvek vhodným atómom v heterocykle alebo benzénovom kruhu (ak je prítomný), kde heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa dioxolyl, dioxolanyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, oxazinyl, tiazinyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyranyl alebo ich úplne nasýtené, čiastočne alebo úplne nasýtené analógy, kde uvedený het je pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, krorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi a OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN,
    0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN, CO(Ci-6alkyl, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén) CO2R13, 0(Cn - alkylén) CO2R13, (Cm - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) NR14COR15,
    O(Cn - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) NR14SO2R16, (Cra - alkylén) S (0)pR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 a CH-CHSOzaryl1, aryl1 je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituenty nezávisle vybranými' z halogénu alebo OH, Ci-6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN, CO(Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), (Cm - alkylén)CO2R13, 0(Cn - alkylén)CO2R13, (Cm - alkylén)CONR14R15, (Cm - alkylén)NR14COR15, 0(Cn - alkylén) CONR14R15, (Cm - alkylén) S (0)pR13, (Cm - alkylén) SO2NR14R15, (Cm - alkylén)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15,
    CH=CHCOR13 a CH=CHCONR14R15,
    R13 je H, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo aryl2 (Ci-6alkylén),
    R14 a R15 je každý nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, · Ci-6alkyl, prípadne substituovaný halogénom,
    100 aryl2 (Ci_6alkylén), aryl2, heteroaryl1 alebo heteroaryl1 (Ci_6alkylén) alebo R9 a R10 môžu byť spolu naviazané alkylénovou časťou za vzniku, s atómami, na ktorých sú naviazané, 4- až 7-členného kruhu, prípadne obsahujúceho ďalšiu heteroskupinu, vybranú z atómu 0 alebo S alebo skupinu NR12,
    R1S je aryl2, heteroaryl1 alebo Ci-ealkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, aryl2 je fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný jedným v
    alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituenty nezávisle vybranými z halogénu alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, 0(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN alebo CO(Ci-e~ alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), heteroaryl1 je prípadjie benzokondenzovaná 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina viazaná ktorýmkolvek vhodným atómom v heterocykle alebo benzénovom kruhu (ak je prítomný), kde heterocyklická skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa dioxolyl, furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl a pyranyl, kde uvedený heteroaryl je skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými z halogénu alebo OH, C].-6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, O(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén) CN alebo CO(Ci_6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi),
    101 • · ·· ·· ·· ··· · · · · · · · • · · · ·· · · • 10·· ·· · · ··· · • · ·. · · · 0 · ··· · 00 ·· ·· · kde C-alkylén viažuce skupiny uvedené v definíciách vyššie sú lineárne alebo rozvetvené a sú prípadne substituované jednou alebo viacerými (Ci_6alkylovými skupinami/ prípadne substituovanými jedným alebo viacerými halogénmi) skupinami, m je celé číslo od 0 do 3, n je celé číslo od 1 do 3, a
    p je celé číslo od 0 do 2.
  2. 2. Zlúčenina alebo sol podlá nároku 1, kde R1 je skupina N=C(NH2)2 alebo NHC(=NH)NH2 a R2 je H.
  3. 3. Zlúčenina alebo sol podlá nároku 1 alebo 2, kde R3 je. H, halogén alebo Ci_4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
    ’ 4. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 je H, OH, halogén, Ci_6alkyl, prípadne
    I substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle • vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci-6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, CN, (Cm-alkylén) CONR9R10, O (C„-alkylén) CONR9R10, (Cm-alkylén) SO2NR9R10, alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het.
    5. Zľúčenina alebo sol podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R5 je H, halogén alebo Cj.-6alkyl, prípadne • » substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle z halogénu alebo OH.
    102 ·· · • · · • ···· · • · «·· · ·· ·· • 9 9 ·
    9 9 99
    9 9 9 ·
    9 9 9 9
    99 99
    9 9 9
    9 ·
    9 9 9
    9 9
    99 9
    6. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 je H, halogén, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén alebo OH, Ci_6alkoxy, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, CN, O(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén) CN, (Cm - alkylén) CONR9R10, (Cm - alkylén) CO2R8, (Cm - alkylén) SO2NR9R10, (Cm - alkylén) S (O) pRn alebo skupina vzorca X-aryl alebo X-het.
    7. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R7 je H.
    8. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 je H, halogén alebo Ci-4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
    t
    9. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 je H, Br, OH, CN, Ci-ealkoxy, Ci_6alkyl, « prípadne substituovaný jedným alebo viacerými OH, SO2NR9R10,
    CONR9R10, OCH2CONR9R10, OCH2aryl, het alebo aryl.
    10. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R5 je H, Br alebo metyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
    11. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 je H, Cl, br, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa OH, Ci_6alkoxy, CN, r
    (Cn - alkylén) CONR9R10, (Cm - alkylén) CO2R8, (C„ - alkylén) S (O) pR11 (Cm - alkylén) SO2NR9R10 alebo skupina·’vzorca X-aryl alebo X-het, kde X je priama väzba, ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · ·
    103 • · ····
    CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O alebo CH2.
    12. Zlúčenina alebo sol podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 je H, Cl, Br alebo metyl.
    13. Zlúčenina alebo sol podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 je H, Br, OH, CN, Ci-6alkoxy, Ci-6alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými OH, SO2NR9R10, CONH (aryl (Ci-6alkyl)) , CONH2, OCH2CONR9R10, OCH2aryl, fenyl alebo naftyl.
    14. Zlúčenina alebo sol podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R5 je H, Br alebo metyl.
    15. Zlúčenina alebo sol podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 je H, Br, metyl, prípadne substituovaný OH, etyl, prípadne substituovaný OH, cyklopentyl, prípadne substituovaný OH, cyklohexyl, prípadné substituovaný OH, Ci-6alkoxy, ON, O(Cn - alkylén)CN, (Cn - alkylén)CN, SO2Rn, '
    SR11, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9R10, skupina vzorca X-(prípadne substituovaný fenyl) alebo X-het1, .
    kde X je priama väzba, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O alebo CH2, a kde fenylová časť viazaná cez X je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, Ci-6alkylovou skupinou, prípadne substituovanou jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými z halogénu a OH, Ci-6älkoxyskupinou, prípadne substituovanou jedným alebo viacerými halogénmi alebo CO2R13, kde het1 je prípadne benzokondenzovaný dioxolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, alebo ich čiastočne alebo úplne nasýtené analógy, a kde taká het1 skupina viazaná cez X je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Cx-ealkylovými skupinami,· prípadne substituovanými .jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými z halogénu a OH.
    • ·
    104 ··· ··· • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ··
    16. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 je H, .Br, CN, OCH3, SO2NH2, CH2OH, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OH alebo Ph.
    17. Zlúčenina alebo sol podía ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 je H, Br, CO2H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH3,
    1,3-benzo[d]dioxol-5-yl, CN, CH2OH, CONHBn, 4-metoxyfenyl,
    1- hydroxycyklohexyl, 1-hydroxycyklopentyl, COPh, CH(OH)CH3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2,
    SO2NHPh, SO2NH (cyklopentyl), SO2 (pyrolidino),
    S02 (morfolino), SO2 (N-metylpiperazino), (2-metylimidazol-l-yl)metyl, (2-metylbenzimidazol-l-yl)metyl, benzofuran-2-yl, tien-3-yl, tien-2-yl, 4-metylpentyl,
    2- metoxyefnyl, 3-metoxyfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl,
    2,6-dimetoxyfenyl, 3-karboxyfenyl, 3-kyanofenyl alebo <
    3- chlórfenyl.
    18. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 je CH(OH)Ph, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl,
  4. 4- metoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, SO2NH2, SO2NHPh,
    SO2NH(cyklopentyl), SO2 (pyrolidino), SO2 (morfolino), SÔ2Ph,
    SPh, SO2 (N-metylpiperazino) alebo 3-karboxyfenyl.
    19. Zlúčenina alebo soľ podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je N=C(NH2)2 alebo NH (C (=NH) NH2, každý z R2,
    R’, R5 a R7 je H, R3 je Br alebo Cl a R6 je 2-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, CH(OH)Ph, SO2Ph, SPh, 3-karboxyfenyl alebo 3-metoxyfenyl.
    20. Zlúčenina alebo sol podľa nároku 1, kde dva z R4, R5, R6 a R7 sú viazané k susedným atómom uhlíka a spoločne tvoria časť OCH2O.
    ··
    105 • ··«· · · • · · ··· ·
    21. Zlúčenina alebo sol podlá nároku 1, v podstate ako je opísaná v príkladoch predkladaného vynálezu.
    22. Zlúčenina alebo sol.podlá nároku 1, ktorou je:
    (4-chlór-7- (2-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
    (4-chlór-7- (3-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
    (4-chlór-7- (4-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
    (4-chlór-7- (2, 6-dimetoxyf enyl) izochinolin-l-yl) guanidín; (4-bróm-7-(3-metoxyfenyl)izochinolin-l-yl)guanidín;
    (4-bróm-7- (4-metoxyfenyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
    (4-chlór-7- (α-hydroxybenzyl) izochinolin-l-yl) guanidín;
    / (4-chlór-7- (3-karboxyfenyl) izochinolin-l-yl)guanidín;
    l-guanidino-7-sulfamoylizochinolín;
    l-guanidino-7-fenylsulfamoylizochinolín;
    4-chlór-l-guanidino-7-fenylsulfamoylizochinolín;
    4-chlór-7-cyklopentylsulfamoyl-l-guanidínizochinolín;
    hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-(1-pyrolidinosulfonyl)izochinolínu;
    hydrochlorid 4-chlór-l-guanidino-7-morfolinsulfonylizochinolínu 4-chlór-l-guanidino-7-[(N-metylpiperazino)sulfonyl]izochinolín;
    4-chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfanyl)izochinolín;
    4-chlór-l-guanidino-7-(fenylsulfonyl)izochinolín;
    a ich soli.
    23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu alebo sol podľa ktoréhokoľvek
    z.predchádzajúcich nárokov v zmesi s kompatibilným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
    24. Zlúčenina alebo sol podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 na použitie ako· liečivo.
    4···
    106
    25. Použitie zlúčeniny alebo soli, ako je definovaná v ktoromkolvek z nárokov 1 až 22, na prípravu liečiva na liečbu stavov alebo postupov sprostredkovaných uPA.
    26. Použitie podlá nároku 25, kde stav alebo proces je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa chronický kožný vred, angiogenézu (neovaskularizácia), prestavbu kostí, implantáciu embrya do maternice, infiltráciu imúnnych buniek do zápalových miest, ovuláciu, spermatogenézu, premenu tkanív v priebehu hojenia rán a orgánové diferenciácie, fibrózu, lokálnu inváziu nádorov do susedných oblastí, metastatické rozvinutie nádorových buniek z primárnych miest na sekundárne miesta a deštrukciu tkaniva pri artritíde.
    27. Spôsob liečby stavu alebo procesu sprostredkovaného uPA, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny alebo soli podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 22 alebo kompozície, ako je definované v nároku 23.
    28. Spôsob podlá nároku 27, kde stav alebo proces je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa chronický kožný vred, angiogenézu (neovaskularizácia), prestavbu kostí, implantáciu embrya do maternice, infiltráciu imúnnych buniek do . zápalových miest, ovuláciu, spermatogenézu, premenu tkanív » v priebehu hojenia rán a orgánové diferenciácie, fibrózu, lokálnu • inváziu nádorov do susedných oblastí, metastatické rozvinutie nádorových buniek z primárnych miest na sekundárne miesta a deštrukciu tkaniva pri artritíde.
    29. Spôsob prípravy zlúčeniny alebo soli podľa nároku 1, vyznačujúci sá tým, že zahŕňa reakciu
    1- alebo 3-aminoizochinolínového derivátu II, kde R3, R4, R5,
    107 ··· · ··· • · ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
    Rr a R7 majú význam definovaný v nároku 1:
    s kyánamidom (NH2CŇ) alebo iným činidlom, synton NHC+-NH.
    ktoré pôsobí ako
    30. Spôsob prípravy zlúčeniny alebo soli podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu 1alebo 3-aminoizochinolínového derivátu II, ako je definovaný v nároku 29 s činidlom, ktoré pôsobí ako chránený amidínový(2+) synton IV:
    2+
    PNH
    NHP, (IV) kde
    P a Pi sú N-chrániace skupiny, cez tvorbu zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej sol:
    (V)
    0 0 •
    • 0
    108 • 0 00 ···· · · 0 0
    0 · · 0 ·
    0 0 00 0 • · · 0 0 0
    0 0 0 0 ·
    00 00 ·· a následné odstránenie chrániacej skupiny.
    31. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam definovaný v nároku 1 a kde 7 je pripojený v 1- alebo 3-polohe a je odstupujúca skupina, pri ktorej,sa nahradí odstupujúca skupina volnou zásadou guanidí'nu.
    32. .Zlúčenina všeobecného vzorca v, ako je definovaná v nároku 30
SK487-2000A 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors SK4872000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9721964.6A GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-10-16 Isoquinolines
PCT/EP1998/006353 WO1999020608A1 (en) 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4872000A3 true SK4872000A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=10820680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK487-2000A SK4872000A3 (en) 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6248738B1 (sk)
EP (1) EP1023268B1 (sk)
JP (1) JP3600794B2 (sk)
KR (1) KR20010031163A (sk)
CN (1) CN1275979A (sk)
AP (1) AP959A (sk)
AR (1) AR015964A1 (sk)
AT (1) ATE240943T1 (sk)
AU (1) AU727315B2 (sk)
BG (1) BG104328A (sk)
BR (1) BR9812922A (sk)
CA (1) CA2306782C (sk)
CO (1) CO4990959A1 (sk)
DE (1) DE69814894T2 (sk)
DK (1) DK1023268T3 (sk)
DZ (1) DZ2624A1 (sk)
EA (1) EA002632B1 (sk)
ES (1) ES2197514T3 (sk)
GB (1) GB9721964D0 (sk)
GT (1) GT199800159A (sk)
HN (1) HN1998000158A (sk)
HR (1) HRP20000217A2 (sk)
HU (1) HUP0004491A3 (sk)
ID (1) ID23913A (sk)
IL (1) IL135122A0 (sk)
IS (1) IS5412A (sk)
MA (1) MA26552A1 (sk)
NO (1) NO20001924L (sk)
NZ (1) NZ503390A (sk)
OA (1) OA11348A (sk)
PA (1) PA8461601A1 (sk)
PE (1) PE121299A1 (sk)
PL (1) PL340035A1 (sk)
PT (1) PT1023268E (sk)
SK (1) SK4872000A3 (sk)
TN (1) TNSN98185A1 (sk)
TR (1) TR200001010T2 (sk)
UY (2) UY25211A1 (sk)
WO (1) WO1999020608A1 (sk)
YU (1) YU21100A (sk)
ZA (1) ZA989412B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005214A2 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
DE19940389A1 (de) 1999-08-25 2001-03-01 Wilex Biotechnology Gmbh Selektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogen Aktivators
ES2172376B1 (es) * 2000-01-28 2003-11-16 Servier Lab Nuevos derivados de isoquinoleinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE10013715A1 (de) 2000-03-20 2001-09-27 Wilex Biotechnology Gmbh Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators
GB0026490D0 (en) * 2000-10-30 2000-12-13 Pfizer Ltd Process
EP2036891A3 (en) * 2001-06-11 2009-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of P38
AR039891A1 (es) 2002-05-28 2005-03-09 Dimensional Pharm Inc Compuestos tiofen-amidinas, sus composiciones farmaceuticas y su uso para la preparacion de medicamentos para tratar enfermedades y trastornos mediados por c1s
EP4059923A1 (en) * 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
GB0326964D0 (en) * 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7872136B2 (en) 2005-02-25 2011-01-18 Kowa Co., Ltd. Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
MX2007016439A (es) 2005-06-24 2008-03-04 Wilex Ag Uso de inhibidores de urocinasa para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades neuropatologicas.
PL1992607T3 (pl) * 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
TWI795381B (zh) * 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CN106831575B (zh) * 2017-02-13 2019-04-16 北京六合宁远科技有限公司 一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法
CN113877483B (zh) * 2021-07-20 2023-11-24 烟台宁远药业有限公司 医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法
CN115286573A (zh) * 2022-08-04 2022-11-04 常州工程职业技术学院 一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999020608A1 (en) 1999-04-29
JP2001520221A (ja) 2001-10-30
UY25291A1 (es) 1999-07-19
AU1150899A (en) 1999-05-10
AR015964A1 (es) 2001-05-30
PT1023268E (pt) 2003-09-30
UY25211A1 (es) 2000-12-29
HUP0004491A2 (en) 2001-03-28
OA11348A (en) 2003-12-18
MA26552A1 (fr) 2004-12-20
PL340035A1 (en) 2001-01-15
JP3600794B2 (ja) 2004-12-15
HRP20000217A2 (en) 2000-10-31
HUP0004491A3 (en) 2002-10-28
DE69814894D1 (de) 2003-06-26
ES2197514T3 (es) 2004-01-01
CA2306782C (en) 2005-05-17
AP9801366A0 (en) 1998-12-31
NO20001924D0 (no) 2000-04-13
ZA989412B (en) 2000-04-17
EA200000320A1 (ru) 2000-10-30
HN1998000158A (es) 1999-02-09
GT199800159A (es) 2000-04-01
TR200001010T2 (tr) 2000-09-21
KR20010031163A (ko) 2001-04-16
TNSN98185A1 (fr) 2005-03-15
NZ503390A (en) 2002-03-28
ID23913A (id) 2000-05-25
DK1023268T3 (da) 2003-06-10
EP1023268A1 (en) 2000-08-02
GB9721964D0 (en) 1997-12-17
PE121299A1 (es) 1999-12-01
YU21100A (sh) 2002-11-15
BG104328A (bg) 2000-12-29
EP1023268B1 (en) 2003-05-21
DE69814894T2 (de) 2003-12-24
ATE240943T1 (de) 2003-06-15
BR9812922A (pt) 2000-08-08
EA002632B1 (ru) 2002-08-29
IL135122A0 (en) 2001-05-20
PA8461601A1 (es) 2000-05-24
AP959A (en) 2001-04-17
CA2306782A1 (en) 1999-04-29
DZ2624A1 (fr) 2003-03-08
IS5412A (is) 2000-03-21
US6248738B1 (en) 2001-06-19
NO20001924L (no) 2000-06-15
CO4990959A1 (es) 2000-12-26
CN1275979A (zh) 2000-12-06
AU727315B2 (en) 2000-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4872000A3 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
EP1828152B1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
EP1044967B1 (en) 2-Pyridinylguanidine urokinase inhibitors
US6949578B2 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
MX2007009429A (es) Pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
JP2006523716A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤として有用なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン化合物
AU6273696A (en) Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor xa inhibitors
US6093731A (en) Isoquinolines
CZ20001340A3 (cs) Isochinoliny jako inhibitory urokinázy
EP1077945B1 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
MXPA00003715A (es) Isoquinolinas
US20040043988A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
MXPA00003589A (en) 2-pyridinylguanidine urokinase inhibitors
CZ2001289A3 (cs) Isochinoliny jako inhibitory urokinasy