MXPA00003715A - Isoquinolinas - Google Patents
IsoquinolinasInfo
- Publication number
- MXPA00003715A MXPA00003715A MXPA/A/2000/003715A MXPA00003715A MXPA00003715A MX PA00003715 A MXPA00003715 A MX PA00003715A MX PA00003715 A MXPA00003715 A MX PA00003715A MX PA00003715 A MXPA00003715 A MX PA00003715A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkylene
- optionally substituted
- halogens
- compound
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 title description 5
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 378
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 111
- -1 R3 is H Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 claims description 4
- VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-3-amine Chemical class C1=CC=C2C=NC(N)=CC2=C1 VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims description 4
- WFWVGNODYCIFAT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-phenylsulfanylisoquinolin-1-yl)guanidine Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 WFWVGNODYCIFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXVKRCPMWGQPQV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-7-(4-methoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(Br)=CN=C2NC(N)=N)C2=C1 QXVKRCPMWGQPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNEJXIJKGKRBBF-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(phenylsulfamoyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=CC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 NNEJXIJKGKRBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001161 Embryo, Mammalian Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N carbodiimide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- LZCYTJFZWSPVRX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-morpholin-4-ylsulfonylisoquinolin-1-yl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 LZCYTJFZWSPVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXVHAOFNNRNCRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-sulfamoylisoquinolin-1-yl)guanidine Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=C1 FXVHAOFNNRNCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRVVFOKWKSWIIV-UHFFFAOYSA-N 2-(7-sulfamoylisoquinolin-1-yl)guanidine Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(NC(=N)N)=NC=CC2=C1 NRVVFOKWKSWIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCACCYBLVLISIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-7-(3-methoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(NC(N)=N)=NC=C(Br)C3=CC=2)=C1 HCACCYBLVLISIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZXRBCPKMICCFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(2,6-dimethoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2NC(N)=N)C2=C1 RZXRBCPKMICCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJODTPBPYVAHPU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(2-methoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2NC(N)=N)C2=C1 RJODTPBPYVAHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOZIDBOJSUCARX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(4-methoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2NC(N)=N)C2=C1 MOZIDBOJSUCARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QABOEPAYXSLSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(cyclopentylsulfamoyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1S(=O)(=O)NC1CCCC1 QABOEPAYXSLSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQIZHNTYJAUADB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-[hydroxy(phenyl)methyl]isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 YQIZHNTYJAUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFKKRFPXGHPURP-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(benzenesulfonyl)-4-chloroisoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RFKKRFPXGHPURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UXNWIRHZMHGOCE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-1-(diaminomethylideneamino)isoquinolin-7-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 UXNWIRHZMHGOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XJVLWXLPNJUSJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(3-methoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(NC(N)=N)=NC=C(Cl)C3=CC=2)=C1 XJVLWXLPNJUSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBCZLHDJYLATSU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylisoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2NC(N)=N)C2=C1 LBCZLHDJYLATSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 abstract description 33
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 abstract description 33
- 229960005356 Urokinase Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 98
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 21
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940012957 Plasmin Drugs 0.000 description 15
- 230000000896 plasminic Effects 0.000 description 15
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWXXBZNOKYQKAI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,4-dichloroisoquinoline Chemical compound BrC1=CC=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=C1 KWXXBZNOKYQKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- UMSWWSIVPWVJOX-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 UMSWWSIVPWVJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 6
- MBXFJGWNDTUZLK-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-1-ylguanidine Chemical class C1=CC=C2C(NC(=N)N)=NC=CC2=C1 MBXFJGWNDTUZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEWAZISAXQEMSD-UHFFFAOYSA-N 4,7-dibromo-1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Cl)=NC=C(Br)C2=C1 UEWAZISAXQEMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- UVTOICZCRRXFKE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloroisoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=C1 UVTOICZCRRXFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSOQUMUVLWHPJE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7-phenylisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C(Br)=CN=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 OSOQUMUVLWHPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 4
- 229960004198 Guanidine Drugs 0.000 description 4
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 4
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000415 inactivating Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 4
- APVMHUHJACMXQC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1Cl APVMHUHJACMXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRIRNGJIZUGYSW-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-7-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN=C(Cl)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 MRIRNGJIZUGYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BECTWGZDTRBAKT-UHFFFAOYSA-N 4,7-dibromoisoquinoline Chemical compound BrC1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 BECTWGZDTRBAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEVLSXLCXOABID-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-phenylsulfanyl-2H-isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CNC(=O)C2=CC=1SC1=CC=CC=C1 IEVLSXLCXOABID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARFRYDWJEYTVKQ-UHFFFAOYSA-N 7-(benzenesulfonyl)-1,4-dichloroisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ARFRYDWJEYTVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N Amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 229960000789 Guanidine Hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N Guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L Mercury(II) chloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-M chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-] IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000037320 fibronectin Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- XVJDHUCBVHTPGE-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-5-carbonitrile Chemical compound N1=CC=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 XVJDHUCBVHTPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 3
- OOKDUVACNODXCS-UHFFFAOYSA-N (1-chloroisoquinolin-5-yl)methanol Chemical compound N1=CC=C2C(CO)=CC=CC2=C1Cl OOKDUVACNODXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIURRYWQBBCCK-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(B(O)O)=C1 XUIURRYWQBBCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMIYJSROVCVYDT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-phenylsulfanylisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1SC1=CC=CC=C1 FMIYJSROVCVYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYDCGSGYCLVGBE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloroisoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 GYDCGSGYCLVGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACEJDYURLYZBIC-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1Cl ACEJDYURLYZBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAFGPNHTRJDGQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O LAFGPNHTRJDGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIICCQLUDZKLTP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-7-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 CIICCQLUDZKLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNPFZYJJRELEK-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CN=C(Cl)C2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 CUNPFZYJJRELEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGPXPKUWHWKUCX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroisoquinolin-5-yl)oxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2C(OCC(=O)O)=CC=CC2=C1Cl FGPXPKUWHWKUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCZJLYXSQORFQG-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-methoxyphenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=CN=C2NC(N)=N)C2=C1 UCZJLYXSQORFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWIXKFNHOXLBU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2H-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CNC(=O)C2=C1 MVWIXKFNHOXLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWFLTLTPVIRCV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1Br XUWFLTLTPVIRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYJGJXYPSARKLW-UHFFFAOYSA-N 5-phenylisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CN=CC=C12 GYJGJXYPSARKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KADVOJZKYIJXOL-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 KADVOJZKYIJXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNNTUJSIGVWFAS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 QNNTUJSIGVWFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPEJLOXOMBAXES-UHFFFAOYSA-N 6-methylisoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC(C)=CC=C21 PPEJLOXOMBAXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRWRDWYNNLDIAJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-2H-isoquinolin-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(Cl)=CNC(=O)C2=C1 YRWRDWYNNLDIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCRQKUXTYFUCV-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CN=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 TZCRQKUXTYFUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M Caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 2
- 229940083094 Guanine derivatives acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 101700063093 NHP1 Proteins 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N Phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710016618 SPAM1 Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- DWFDGERFICTFQW-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C=C(OCO3)C3=CC2=C1 DWFDGERFICTFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 2
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N deuterio 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NNWBKIYQULHEMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxidoisoquinolin-2-ium-5-yl)oxyacetate Chemical compound [O-][N+]1=CC=C2C(OCC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 NNWBKIYQULHEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic Effects 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- JGMSGABJHLXRRW-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1=CN=CC2=CC(C#N)=CC=C21 JGMSGABJHLXRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N methylphenylketone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083145 peripherally acting antiadrenergic agents Guanine derivatives Drugs 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- PMCCOHUIGALTLG-UHFFFAOYSA-N (1-chloroisoquinolin-7-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=C2C=CN=C(Cl)C2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 PMCCOHUIGALTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBRCGQMPVGLSFL-UHFFFAOYSA-N (1-chloroisoquinolin-7-yl)methanol Chemical compound C1=CN=C(Cl)C2=CC(CO)=CC=C21 LBRCGQMPVGLSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1B(O)O BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXXKWPYNMZFTE-UHFFFAOYSA-N (C-ethylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;bromide Chemical compound Br.CCSC(N)=N SWXXKWPYNMZFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (C-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUASGMIEWUEZBQ-HNQUOIGGSA-N (E)-hydrazinylidenemethanesulfinic acid Chemical compound N\N=C\S(O)=O OUASGMIEWUEZBQ-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDLAGKPKRGMEM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-(2,6-dimethoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2Cl)C2=C1 HLDLAGKPKRGMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRROHLVCWIHJRF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-(2-methoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2Cl)C2=C1 XRROHLVCWIHJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFDKYFXIRSNLQQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2C=C3C(Cl)=NC=C(Cl)C3=CC=2)=C1 VFDKYFXIRSNLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGBMEAHQVBYAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-(4-methoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2Cl)C2=C1 UZGBMEAHQVBYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNYXXFAFYOFBU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-(4-methylphenyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2Cl)C2=C1 GUNYXXFAFYOFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXGJLWEVINSID-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=CN=C2Cl)C2=C1 QZXGJLWEVINSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRQVHJJIBKKAI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-pyrrolidin-1-ylsulfonylisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1S(=O)(=O)N1CCCC1 LNRQVHJJIBKKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHMMBGNNZYXDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-7-thiophen-3-ylisoquinoline Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1C=1C=CSC=1 CPHMMBGNNZYXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPYJMHFRVGRIB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-N-cyclopentylisoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1S(=O)(=O)NC1CCCC1 LKPYJMHFRVGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVLMYOEHNCZPU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloroisoquinolin-7-yl)ethanol Chemical compound C1=CN=C(Cl)C2=CC(C(O)C)=CC=C21 UKVLMYOEHNCZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(B(O)O)=CC2=C1 PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWDLUGQTRKBNA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboximidamide Chemical class C1=CC=C2SC(C(=N)N)=CC2=C1 JZWDLUGQTRKBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1 KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPGFQCSZJTVOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-phenylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 MXPGFQCSZJTVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLOFZIVPVZYMKC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 SLOFZIVPVZYMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKBNFQWNBALDD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-methylisoquinoline Chemical compound ClC1=NC=CC2=CC(C)=CC=C21 VBKBNFQWNBALDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYVDURNOPQPKDA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-(chloromethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CN=C(Cl)C2=CC(CCl)=CC=C21 GYVDURNOPQPKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYLSKOZWMZQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-(phenoxymethyl)isoquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=CC2=CC=C1COC1=CC=CC=C1 SIYLSKOZWMZQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXSVHSERPJZLV-VOTSOKGWSA-N 1-chloro-7-[(E)-2-phenylethenyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=CC2=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 FDXSVHSERPJZLV-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HVFQIZTVWSDSOD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-phenylisoquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 HVFQIZTVWSDSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBITMDMVGZIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-7-phenylmethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RXZBITMDMVGZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNBTDOCTQRBJQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-N-phenylisoquinoline-7-sulfonamide Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=CC2=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 MNNBTDOCTQRBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBHGEXPKAZNZJI-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1C=O ZBHGEXPKAZNZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFDSWMDWPVWKF-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1C#N CXFDSWMDWPVWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQPVNODELDKQF-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-5-sulfonic acid Chemical compound N1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1Cl FGQPVNODELDKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJHRPRUORFITO-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 KFJHRPRUORFITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFENHDBFUKTMSO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroisoquinolin-5-yl)oxyacetamide Chemical compound N1=CC=C2C(OCC(=O)N)=CC=CC2=C1Cl LFENHDBFUKTMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSSVZNQKASCMU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-sulfamoylisoquinolin-1-yl)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=C1 FGSSVZNQKASCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAPVDOYSSFEQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxyisoquinolin-1-yl)guanidine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=N)N)=NC=CC2=C1O XSAPVDOYSSFEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGPZVZUHUMNQX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylmethoxyisoquinolin-1-yl)guanidine Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=N)N)=NC=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 KMGPZVZUHUMNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUXHYKFBPHJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-sulfamoylisoquinolin-1-yl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(NC(=N)N)=NC=CC2=C1 KPUXHYKFBPHJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIDPDINDYEGTA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-7-(2-cyanophenyl)isoquinolin-1-yl]guanidine Chemical compound C1=C2C(N=C(N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N KWIDPDINDYEGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMOZADWWQAIQB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC(C)=NC2=C1 TYMOZADWWQAIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZBBQARSJQOHD-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-5-phenylisoquinolin-2-ium Chemical compound C=1C=CC2=C[N+]([O-])=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MNZBBQARSJQOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMKFXBCGVKRIF-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-5-phenylmethoxyisoquinolin-2-ium Chemical compound C=1C=CC2=C[N+]([O-])=CC=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 PJMKFXBCGVKRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTIAMIGMZHWHP-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-7-phenylmethoxyisoquinolin-2-ium Chemical compound C=1C2=C[N+]([O-])=CC=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PHTIAMIGMZHWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHMSCWFBWITKK-UHFFFAOYSA-N 2-oxidoisoquinolin-2-ium-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 JTHMSCWFBWITKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical class NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1H-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQYMUPERFRTJO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-N'-nitropyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N[N+]([O-])=O)N=1 YJQYMUPERFRTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXIWMLAVYUAQW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,4-dichloroisoquinolin-7-yl)benzonitrile Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1C1=CC=CC(C#N)=C1 RLXIWMLAVYUAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMBIFWXHRTCTQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dibromo-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C[N+]([O-])=CC(Br)=C21 WNMBIFWXHRTCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLWZHVSSOJUHV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-dichloroisoquinolin-7-yl)sulfonylmorpholine Chemical compound C=1C=C2C(Cl)=CN=C(Cl)C2=CC=1S(=O)(=O)N1CCOCC1 NOLWZHVSSOJUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOLEEUPRKEANW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-7-(3-chlorophenyl)isoquinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2C=C3C(Cl)=NC=C(Br)C3=CC=2)=C1 DLOLEEUPRKEANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTNUNTZEDZPYDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-7-(3-methoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(Cl)=NC=C(Br)C3=CC=2)=C1 UTNUNTZEDZPYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEHYJUBBCJZJT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-7-(4-methoxyphenyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(Br)=CN=C2Cl)C2=C1 YSEHYJUBBCJZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYZNERFUGJBMW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-7-(4-methylphenyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(Br)=CN=C2Cl)C2=C1 LKYZNERFUGJBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHKZPQNXFETBG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-7-phenylisoquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=C(Br)C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZTHKZPQNXFETBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYWBVCSVSWVUPL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-oxido-7-phenylisoquinolin-2-ium Chemical compound C=1C2=C[N+]([O-])=CC(Br)=C2C=CC=1C1=CC=CC=C1 NYWBVCSVSWVUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJUCAQGGKWKRQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-oxo-2H-isoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2C(Cl)=CNC(=O)C2=C1 BKJUCAQGGKWKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMWTYNVRSUXFF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound BrC1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 ZMMWTYNVRSUXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECAAVNQZQPFEY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=CC2=CC2=C1OCO2 LECAAVNQZQPFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAHGGQULSSGQW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-chloroisoquinoline Chemical compound BrC1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 VOAHGGQULSSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEATMVVGQUULZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromoisoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC(Br)=CC=C21 ZTEATMVVGQUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMZVJKGFOHAAT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C=CC2=CC(C)=CC=C21 CCMZVJKGFOHAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPKXITZHIMGNY-UHFFFAOYSA-N 6-oxido-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-ium Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RBPKXITZHIMGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTKYMUGRJCIDV-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,4-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2C=C3C(Cl)=NC=C(C3=CC=2)Cl)=C1 PNTKYMUGRJCIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYJFQKMCLKAEF-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2=CC=C3C=CN=C(C3=C2)Cl)=C1 ZCYJFQKMCLKAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBOWECJWVFLCF-UHFFFAOYSA-N 7-(1-benzofuran-2-yl)-1,4-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2OC(C=3C=C4C(Cl)=NC=C(C4=CC=3)Cl)=CC2=C1 YEBOWECJWVFLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFHJMHGYOEVFH-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C=1C2=C[N+]([O-])=CC=C2C=CC=1CC1=CC=CC=C1 YQFHJMHGYOEVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRDQGRZLHHBPE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 QLRDQGRZLHHBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOKREQUHLPVFR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2H-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 DSOKREQUHLPVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMHZRIFLRGRML-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8aH-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC2C1=CC=NC2=O GDMHZRIFLRGRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLVFJBBNUITLZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline;hydrochloride Chemical class Cl.C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 MKLVFJBBNUITLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N AcOH acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 229940072107 Ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N Bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710004059 CWINV3 Proteins 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 229940001468 Citrate Drugs 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000668709 Dipterocarpus costatus Species 0.000 description 1
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 241001379910 Ephemera danica Species 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940030980 Inova Drugs 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GLGWJJXWLUCJCF-UHFFFAOYSA-N P(=O)(Cl)(Cl)Cl.BrC=1C=C2C=CN=C(C2=CC1)Cl Chemical compound P(=O)(Cl)(Cl)Cl.BrC=1C=C2C=CN=C(C2=CC1)Cl GLGWJJXWLUCJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020656 PBr5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019201 POBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic Elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic Elastase Proteins 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L Sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N Trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940045860 White wax Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPGSNEYSJPIZCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;N-[6-amino-1-(4-nitroanilino)-1-oxohexan-2-yl]-1-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(=O)N1C(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC1 KPGSNEYSJPIZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[methylsulfanyl(phenylmethoxycarbonylamino)methylidene]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N=C(SC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CGAMNSKIHXUDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 108010074800 chromozym PL Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- DKOISUJEGWEZRP-UHFFFAOYSA-N dibromophosphanyl hypobromite Chemical compound BrOP(Br)Br DKOISUJEGWEZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZPBFJCUISVKMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-chloroisoquinoline-5-carboxylate Chemical compound N1=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=C1Cl WZPBFJCUISVKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFBNJALFNRJKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-chloroisoquinolin-5-yl)oxyacetate Chemical compound N1=CC=C2C(OCC(=O)OCC)=CC=CC2=C1Cl NFFBNJALFNRJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIPMSQCRENDMKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isoquinolin-5-yloxyacetate Chemical compound N1=CC=C2C(OCC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 UIPMSQCRENDMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical class [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLIKYKRDYKKEBJ-UHFFFAOYSA-N methyl N'-nitrocarbamimidate Chemical compound CO\C(N)=N/[N+]([O-])=O GLIKYKRDYKKEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZZNZJENFNFOJ-UHFFFAOYSA-N methyl N'-nitrocarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N[N+]([O-])=O FLZZNZJENFNFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000406 phosphotungstic acid polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Inorganic materials [H-].[K+] OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1C=CC=N1 UCQFSGCWHRTMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Chemical class 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical class [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004332 silver Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DQCYGMOBLZGOOP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (NE)-N-[(isoquinolin-3-ylamino)-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C=NC(NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1 DQCYGMOBLZGOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamothioyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=S)NC(=O)OC(C)(C)C CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic Effects 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que uno de R1 y R2 es H y el otro es N=C(NH2)2 0 NHC(=NH)NH2, y los otros sustituyentes son como se han definido en este documento, son inhibidores de la uroquinasa (uPA).
Description
ISOQUINOLINAS
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta invención se refiere a ciertas isoquinolinas útiles como inhibidores de uroquinasa y, en particular, a isoquinolinilguanidinas útiles como inhibidores de la uroquinasa. La uroquinasa (activador del plasminógeno de tipo urinario o uPA; International Union of Biochemistry, número de clasificación EC. 3.4.21.31 ) es una proteasa sérica producida por una gran diversidad de tipos celulares (células de músculo liso, fibroblastos, células endoteliales, macrófagos células tumolares). Se ha implicado como pieza clave en la invasión celular y en la remodelación de los tejidos. Un sustrato principal para el uPA es el plasminógeno, que se convierte por la uPA unido a la superficie celular para producir la proteasa sérica plasmina. Las altas concentraciones de plasmina producidas localmente median en la invasión celular rompiendo la matriz extracelular. Los procesos importantes que implican invasión celular y remodelación de los tejidos incluyen la curación de heridas, la remodelación ósea, la angiogénesis, la invasión tumoral y la extensión de la metástasis. Se ha presentado efectos beneficiosos de los inhibidores de la uroquinasa usando anticuerpos monoclonales anti-uroquinasa y ciertos otros inhibidores de la uroquinasa conocidos. Por ejemplo, se ha informado que los anticuerpos monoclonales anti-uroquinasa bloquean la capacidad de invasión de células tumorales in vitro (W. Hollas, et al, Cáncer Res. 51 :3690; A. Meissauer, et al, Exp. Cell Res. 192:453 (1991 ); metástasis tumoral e invasión in vivo (L. Ossowski, J. Cell Biol. 107:2437 (1988)); L. Ossowski, et al, Cáncer Res. 51 :274 (1991 )) y angiogénesis in vivo (J. A. Jerdan et al, J. Cell. Biol II5 [3 Pt 2]: 402a (1991 ). También se ha informado que el Amiloride™, un inhibidor de las uroquinasa conocido con una potencia sólo moderada, inhibe la metástasis tumoral in vivo (J. A. Kellen et al, Anticarcer Res., 8:1373 (1998)) y la angiogénesis/formación de redes de capilares n vitro (M. A. Alliegro et al, J. Cell. Biol 115 [3 Pt 2]: 402a). Las afecciones de interés particular para el tratamiento con inhibidores de la uroquinasa, incluyen las úlceras dérmicas crónicas (incluyendo úlceras venosas, úlceras diabéticas y llagas de presión) que son causa principal de morbididad en la población de edad avanzada y ocasionan una carga económica significativa sobre los sistemas sanitarios. Las úlceras dérmicas crónicas se caracterizan por degradación proteolítica excesiva incontrolada que provoca la extensión de la úlcera, pérdida de moléculas de la matriz funcional (por ejemplo, fibronectina) y retraso de la epitelización y curación de la úlcera. Varios grupos han investigado las enzimas responsables de la degradación excesiva que se produce alrededor de las heridas y se ha resaltado el papel de los activadores de plasminógeno (M. C. Stacey et al., BR. J. Surgery, 80, 596; M. Palolahti et al., Exp. Dermatol., 2, 29, 1993; A. A. Rogers et al., Wound Repair and Regen., 3, 273, 1995). La piel humana normal demuestra bajos niveles de activadores de plasminógeno que se localizan en los vasos sanguíneos y se identifican como activadores de plasminógeno de tipo tisular (tPA). En un contraste marcado, las úlceras crónicas demuestran altos niveles de activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) localizado de forma difusa a lo largo de toda la periferia de la úlcera y de la lesión, y fácilmente detectable en los fluidos de la herida. Los uPA podrían afectar a la curación de las heridas de varias formas. La plasmina, producida por activación del plasminógeno, puede producir la rotura de la matriz extracelular tanto por medios indirectos (por activación de las metaloproteasas de la matriz) como por medios directos. Se ha demostrado que la plasmina degrada varios componentes de la matriz extracelular, incluyendo la gelatina, fibronectina, proteínas del núcleo de proteoglucano, así como su sustrato principal, la fibrina. Aunque la activación de las metaloproteasas de la matriz (MMP) puede realizarse por varias proteasas de células inflamatorias (por ejemplo, la elastasa y la catepsina G), la cascada uPA/plasmina se ha implicado en la activación de las MMP in situ, proporcionando una amplia capacidad para degradar todos los componentes de la matriz extracelular. Además, aparte de su efecto sobre la producción de plasmina, se ha demostrado que la uPA cataliza la escisión directa de la fibronectina, produciendo péptidos antiproliferativos. Así pues, la sobre-expresión de uPA alrededor de la herida tiene la capacidad de promover la degradación incontrolada de la matriz y la inhibición de la reparación de los tejidos. Así pues, los inhibidores de la enzima tienen la capacidad de promover la curación de heridas crónicas.
Varias enzimas relacionadas, tales como tPA, que también actúan mediante la producción de plasmina, desempeñan un papel clave en la cascada fibrinolítica. A causa de esto, es importante que un inhibidor tenga la potencia y selectividad adecuadas por un uPA, con respecto a tPA y a la plasmina, para evitar la posibilidad de efectos secundarios anti-fibrinolíticos. La utilidad de tales inhibidores potentes y selectivos de uroquinasa se subraya por el amplio espectro de procesos biológicos invasivos mediados por la uroquinasa. Estos procesos incluyen, pero sin limitación, la curación de heridas, afecciones dependientes de angiogénesis, tales como retinopatía, reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes es sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la curación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores hacia áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis. Se ha informado que diversas amidinas aromáticas inhiben los uPA (J. D. Geratz, M.C. -F. Cheng, Thromb. Diathes. haemorrh. (Stuttg), 33, 230, 1975; J. Stürzebecher, F. Markwardt, Pharmazie, 33, 599, 1978; J. D. Geratz et al., Thromb. Res., 24, 73, 1981 ). Los compuestos presentados en estas publicaciones generalmente son relativamente débiles y/o no selectivos para el uPA con respecto a otras proteasas de serina relacionadas. El documento EP 0 568 289 A2 describe una serie de benzo[b]tiofeno-2-carboxamidinas con una potencia y selectividad significativamente mayores con respecto al tPA y a la plasmina (véase también M. J. Towle et al., Cáncer Res., 53, 2553, 1993; A. J. Bridges et al., Bioorg. Med. Chem., 1, 403, 1993). Hay algunos informes de derivados de guanidina como inhibidores del uPA. El Amiloride™ (véase más adelante) es un inhibidor débil pero selectivo del uPA (J. -D. Vassalli, D. Belin, FEBS Letters, 214, 187, 1987) y se ha informado que hay varias fenilguanidinas sustituidas que tienen un nivel similar de potencia (H. Yang et al., J. Med. Chem., 33, 2956, 1990).
Amiloride
Los compuestos descritos en este documento son potentes inhibidores competitivos reversiblemente de la actividad enzimática de la uroquinasa, y tienen selectividad por la uroquinasa con respecto a ciertas otras proteasas importantes, incluyendo las enzimas fibrinolíticas activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y plasmina. La selectividad de los compuestos reivindicados en la presente invención para la inhibición de la uroquinasa, sobre la inhibición de otras proteasas tales como tPA y plasmina, y el hecho de que inhiban reversiblemente, impide que tengan propiedades trombogéneticas. Así pues, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un derivado de isoquinolinilguanidina de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que .uno de R1 y R2 es H y el otro es N=C(NH2)2 o NHC(=NH)NH2, R3 es H, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cada uno de R4, R5, R6 y R7 es, independientemente, H, OH, halógeno, alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente con uno o más halógenos, CN, CO (alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R8, (Cn-alquileno)CN, O(Cn-alquileno)CN, O(Cn-alquileno)CO2R8, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9COR10, O(Cn-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9 SO2R11, (Cm-alquileno)S(O)pR11, (Cm-alquileno)SO2R9R10, CH=CHCOR8, CH=CONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2 arilo, o un grupo de fórmula X-arilo o X-het, o cuando dos de R4, R5, Rd y R7 están nidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente para formar un radical -O- (Cn-alquileno) O-, R8 es H, alquilo d-ß opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o arilo (alquileno C1-6), cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H, alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, aril(alquileno C-i-ß), arilo, heteroarilo o heteroaril(alquileno C-i-ß), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un grupo hetera selectivo adicional entre un átomo O o S o un grupo NR12, R11 es arilo, heteroarilo o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, R12 es H, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o CO (alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), X es un enlace directo, Cn-alquileno, O, (Cn-alquileno)O, O(Cn-alquilleno), CH(OH), C(alquilo C1-6)OH, CO, S(O) p (Cm-alquileno), (Cm-alquileno)S(O)p, CH=CH, o C=CH, "arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo d-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm- alquileno) NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, (Cm-alquileno)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2arilo1,CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, "heteroarilo" es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno enlazado por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y piranilo, estando dicho grupo "heteroarilo" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno) NR14COR15,
O(Cn-alquileno)CONR >1144RD115D, (Cm-alqu¡leno)NR14SO2R , (C rrr alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, CH=CHCOR13,
CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 o CH=CHSO2arilo1. "het" es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido al radical X por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, o un análogo del mismo completamente insaturado, parcial o completamente saturado, estando dicho grupo "het" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (Cm-alquileno)CO2R13, O(Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14SO2R16, (Cm-alquileno)S(O)pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, CH=CHCOR13,
CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 y CH=CHSO2arilo1, "arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientes entre halógeno u OH, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CN, O (Cn-alquileno) CN, (alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, (Cm-alquileno) }CO2R13, O (Cn-alquileno)CO2R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, O(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)S(O) 12pR13, (Cm-alquileno)SO2NR14R15, (Cm-alquileno)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, R13 es H, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o arilo2 (alquileno C1-6), cada uno de R14 y R15 es, independientemente, H, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, arilo2 (alquileno C?-6), arilo2, heteroarilo1 o heteroarilo1 (alquileno C-?-6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo de O o S o un grupo NR12, R16 es arilo2, heteroarilo1 o alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, "arilo2" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, o CO(alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), "heteroarilo1" es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente condensado con benceno unido por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), grupo heterocíclico que se selecciona entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pihdilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo "heteroarilo" opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C-t-ß opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN o CO(alquilo d-ß opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), donde los grupos de enlace "C-alquileno" en las definiciones anteriores son lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (alquilo C-?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), m es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 3, y p es un número entero de 0 a 2. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los especialistas en la técnica e incluyen, por ejemplo, las mencionadas por Berge et al, en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácido que forman sales no tóxicas e incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato.
Cuando uno o más de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (I) contienen un radical ácido, pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases que forman sales no tóxicas, e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y aminas farmacéuticamente activas tales como la dietanolamina. Los grupos alquilo, incluyendo el radical alquilo de grupos alcoxi, pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclicos, cuando el número de átomos lo permita. "Halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los tautómeros individuales, estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. Preferiblemente, R1 es N=C(NH2)2 o NHC(=NH) NH2 y R2 es H. Preferiblemente, al menos dos de R4, R5, R6 y R7 son H. Preferiblemente, R3 es H, halógeno o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Más preferiblemente, R3 es H, Cl, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Aún más preferiblemente, R3 es H, Cl, Br o metilo. Preferiblemente R4 es H, OH, halógeno o alquilo C?_6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C-?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, O(Cn-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)SO2NR9R10, o un grupo de fórmula X-arilo o X-het. Más preferiblemente, R4 es H, Br, OH, CN, alcoxi d-6, alquilo d. 6 opcionalmente sustituido por uno o más OH, SO2NR9R10, CONR9R10, OCH2arilo, het o arilo. Aún más preferiblemente, R4 es H, Br, CN, OCH3, SO2NH2, CH2OH, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH o Ph. Preferiblemente, R5 es H, halógeno o alquilo d-ß opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH. Más preferiblemente, R5 es H, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Aún más preferiblemente, R5 es H, Br o metilo. Preferiblemente, R6 es H, halógeno, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, O(Cm-alquileno)CO2R8, (Cm-alquileno)SO2NR9R10, (Cm-alquileno)S(O)pR1 o un grupo de fórmula X-arilo o X-het. Más preferiblemente, R6 es H, Cl, Br, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más OH, alcoxi d-6, CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm- alquileno)CO2R8, (Cm-alquileno)S(O)pR11, (Cm-alquileno)SO2NR9R10 o un grupo de fórmula X-arilo o X-het, donde X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O o CH2. Aún más preferiblemente, R6 es H, Br, metilo opcionalmente sustituido por OH, etilo opcionalmente sustituido por OH, ciclopentilo opcionalmente sustituido por OH, ciciohexilo opcionalmente sustituido por OH, alcoxi, C?-6, CN, O(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, SO2R11, SR11, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9R10, un grupo de fórmula X-(opcionalmente fenilo sustituido) o X-het1, donde X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2,
CH2O o CH2, y donde el radical fenilo unido a través de X está opcionalmente sustituido por un o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o CO2R13, donde "het1" es un dioxolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o un análogo de los mismos parcial o totalmente saturado, condensado con benceno, estando dicho grupo "het1" unido a X opcionalmente sustituido por uno o más alquilos -ß opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH. Aún más preferiblemente, R6 es H, Br, CO2H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH3, 1 ,3-benzo[d]dioxol-5-ilo, CN, CH2OH, CONHBn, 4-metoxifenilo, 1-hidroxiciclohexilo, 1-hidroxiciclopentilo, COPh, CH(OH)CH3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2, SO2NHPh,
SO2NH(ciclopentilo), SO2(pirrolidino), SO2(morfolino), SO2(N-metilpiperazino),
(2-metilimidazol-1 -ilo)metilo, (2-metilbencimidazol-1 -il)metilo-benzofurano-2-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo o 3-clorofenilo. Más preferiblemente, R6 es CH(OH)Ph, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NH
(ciclopentilo), SO2 (pirrolidino), SO2 (morfolino), SO2Ph, SPh, SO2(N-metilpiperazino) o 3-carboxifenilo. Prefepblemente, R7 es H. Un grupo preferido de compuestos es uno en el que R1 es
N=C(NH2)2 o NH(C(=NH)NH2, cada uno de R2, R4 R5 y R7 son H, R3 es Br o Cl y R6 es 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH(OH)Ph, SO2Ph, SPh, 3-carboxifenilo o 3-metoxifenilo. Otro grupo preferido de compuestos son aquellos en los que dos de R4, R5, R6 y R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes y se toman conjuntamente para formar un radical OCH2O. Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos de los ejemplos y las sales de los mismos. Los compuestos más preferidos se seleccionan entre: (4-cloro-7-(2-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina;
(4-cloro-7-(2,6-dimetoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-bromo-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-bromo-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-cloro-7-(a-hidroxibencil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-cloro-7-(3-carboxifenil)isoquinolin-1 -il)guanidina; 1-guanid¡no-7-sulfamoilisoquinol¡na; 1-guanidino-7-fenilsulfamoilisoquinolina; 4-cloro-1-gunidino-7-sulfamoilisoquinolina; 4-cloro-7-ciclopentilsulfamoil-1-guanidinoisoquinolina; clorhidrato de 4-cloro-1 -guanidino-7-(1 -pirrolidinosulfonil)isoquinolina; clorhidrato de 4-cloro-1 -guanidino-7-morfolinosulfonilisoquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-[(N-metilpiperazino)sulfonil]¡soquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)isoquinolina; y las sales de los mismos; Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores y un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores para uso como un medicamento. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto o sal de acuerdo con las definiciones anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o proceso mediado por uPA, tal como úlcera dérmica crónica, angiogénesis (neovascularización), reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la reparación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis. Otro aspecto más de la invención es un procedimiento para tratar una afección o proceso mediado por uPA, tal como úlcera dérmica crónica, angiogénesis (neovascularización), reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la reparación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores en áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis, que comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto o sal o composición de acuerdo con las definiciones anteriores. Se apreciará que la referencia a tratamiento incluye la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos de las afecciones medidas por uPA. La invención además proporciona procedimientos para la producción de compuestos de la invención, que se describen más adelante y en los ejemplos. La persona especialista apreciará que los compuestos de la invención podrían obtenerse por procedimientos distintos de los descritos en este documento, mediante adaptación de los procedimientos descritos aquí en las secciones posteriores y/o adaptación de los mismos, y de los procedimientos conocidos en la técnica. En los procedimientos mostrados a continuación, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I) anterior.
Procedimiento 1 Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del correspondiente derivado 1- o 3-aminoisoquinolina (II), según sea apropiado:
( l l ) mediante reacción con cianamida (NH2CN) o un reactivo que actúe como un sintón "NHC+=NH", tal como derivados de carboxamidina, por ejemplo, 1H-pirazol-1 -carboxamidina (M.S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem., 1992, 67, 2497), el análogo 3,5-dimetilpirazol del mismo (M.A. Brimble y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1990) 311 ), sales de O-alquiltiouronio simples o sales de S-alquilisotiouronio tales como O-metilisotiourea (F. El Fehail et al, J. Med. Chem. (1986), 29, 984), sulfato de S-metilisotiouronio (S. Botros et al, J. Med. Chem. (1986) 29, 874; P. S. Chauhan et al, Ind. J. Chem., 1993, 32B, 858) o bromuro de S-etilisotiouronio (M. L. Pedersen et al., J. Org. Chem. (1993) 58, 6966). Alternativamente, pueden usarse el ácido aminoiminometanosulfínico o el ácido aminoiminometanosulfónico (A. E. Miller et al, Synthesis (1986) 777; K. et al, Tet. Lett. (1988) 29, 3183). Los especialistas en la técnica conocen otros procedimientos para esta transformación (véase por ejemplo, "Comprensive Organic Funcional Group Transformations", 1995, Pergamon Press, Vol 6 p639, T. L. Gilchrist (Ed.); Patai's "Chemistry of Funcional Groups Vol. 2. "The Chemistry of Amidines y Imidates", 1991 , 488). Las aminoisoquinolinas (II) pueden prepararse por procedimientos convencionales publicados (véase, por ejemplo, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Vol. 38 Pt. 2 John Wiley & Sons, Ed. F. G. Kathawaia, G. M. Coppolq, H. F. Schuster) incluyendo, por ejemplo, mediante redisposición a partir del correspondiente derivado carboxi (redisposiciones de Hofmann, Curtius, Lossen y redisposiciones de tipo Schimidt) y la posterior desprotección. Alternativamente, las aminoisoquinolinas (II) pueden prepararse por desplazamiento directo de un grupo saliente, tal como Cl o Br, con un nucleófilo de nitrógeno tal como una azida (seguido por reducción), por amoniaco o a través de catálisis con Pd con una amina adecuada (tal como bencilamina), seguido por desprotección usando condiciones convencionales bien conocidas en la técnica. Las 1 -(cloro o bromo) isoquinolinas pueden prepararse por tratamiento de los correspondientes N-óxidos de fórmula (lll) con POCI3 o POBr3, respectivamente, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno a reflujo.
( i i l ) Las haloisoquinolinas se pueden adquirir en el mercado o, alternativamente, pueden prepararse por diversos procedimientos, por ejemplo, los descritos en Goldschmidt, Chem. Ver. (1895) 28, 1532; Brown y
Plasz, J. Het. Chem. (1971 ) 6, 303; Patente de Estados Unidos 3.390.837;
Hall y otros, Can. J. Chem. (1966) 44, 2473; White, J. Org. Chem. (1964) 12,
1296. Las 1 ,4-(dicloro o dibromo)isoquinolinas pueden prepararse por el procedimiento descrito por M. Robinson y otros J. Org. Chem (1958) 23,
1071 , mediante reacción del correspondiente compuesto isocarbostirilo con
PCI5 o PBr5.
Procedimiento 2 Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse a partir del correspondiente derivado de aminoisoquinolina (II) como se ha definido en el procedimiento 1 anterior, mediante reacción con un reactivo que actúa como un sintón (IV) de amidina (2+) protegida,
2+ PNH NHP1
( I V )
tal como un compuesto PNHC(=X)NHP1, PN=CXNHP1 o PNHCX=NP?, donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I mesilato, tosilato, alquiloxi, etc., y donde P y P1 pueden ser iguales o diferentes y son grupos N-protectores, tales como son bien conocidos en la técnica, tales como 7-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo tal como toluenosulfonilo, nitro, etc. Los ejemplos de reactivos que actúan como sintones (IV) incluyen derivados de S-alquiltiouronio N,N'-protegidos, tales como N,N'-bis(T-butoxicarbonil)-S-Me-isotiourea, N,N'-bis(benciloxicarbonil) -S-metilisotiourea, o derivados de ácido sulfónico de éstos (J. Org. Chem. 1986, 51 , 1882), derivados de S-ariltiouronio tales como N,N'-bis(t-butoxicarbonil) -S-(2,4-dinitrobenceno) (S. G. Lammin, B. L. Pedgrift, A. J. Ratcliffe, Terr 1996, 37, 6815), análogos mono-protegidos tales como éster metílico del ácido [(4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil)-sulfonil] -carbamimidotioico o el correspondiente análogo 2, 2, 5, 7, 8-pentametilcroman-6- sulfonilo (D. R. Kent, W.L. Cody, A.
M. Doherty, Tet. Lett., 1996, 37, 8711 ) o S-metil-N-nitroisotiourea (L. Fishbein y otros, J. Am. Chem. Soc. (1954) 76, 1877) o diversas tioureas sustituidas tales como N, N'-bis(t-butoxicarbonil)tiourea (C. Levallet, J. Lerpiniere, S. Y. Ko, tet. 1997, 53, 5291) con o sin la presencia de un promotor, tal como un reactivo de Mukaiyama (Yong, Y. F.; Kowaiski, J. A.; Lipton, M. A. J. Org. Chem., 1997, 62, 1540), o sales de cobre, mercurio o plata, particularmente con cloruro de mercurio (II). Convenientemente, también puede usarse O-alquilisoureas N-protegidas, tales comola O-metil-N-nitroisourea (N.Heyboer y otros, Rec. Chim. Trav. Pays-Bas (1962) 81 , 69). Alternativamente, pueden usarse otros agentes de guanilación conocidos por los especialistas en la técnica, tales como 1-H-pirazol-1-[N,N'-bis(t-butoxicarbonil)]carboxamidina, el correspondiente derivado bis-Cbz (M. S. Bernatowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, Tet. Lett., 1993, 34, 3389) o derivados monoBoc o mono-Cbz (ß. Drake. Synthesis, 1994, 579, M. S. Bernatowicz, Tet. Lett 1993, 34, 3389). Análogamente, puede usarse 3, 5-dimetil-1 -nitroguanilpirazol (T. Wakayima y otros, Tet. Lett (1986) 29, 2143). La reacción puede realizarse convenientemente usando un disolvente adecuado, tal como diclorometano, N, N-dimetilformamida (DMF) y metanol. La reacción también se realiza convenientemente añadiendo cloruro de mercurio (II) a una mezcla de la aminoisoquinolina (II) y un derivado de tiourea de tipo (IV) en una mezcla adecuada de base/disolvente, tal como trietilamina/diclorometano.
( V ) El producto de esta reacción es la isoquinolinilguanidina (V) protegida, que convenientemente puede desprotegerse para dar (I) o una sal del mismo. Por ejemplo, si el grupo protector P y/o P-? es t-butoxicarbonilo, convenientemente la desprotección se realiza usando un ácido, tal como el ácido trifluoroacético (TFA) o el ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, para dar la sal bistrifluoroacetato de (I). Si P y/o Pi es un grupo hidrógenolizable, tal como benciloxicarbonilo, la desprotección podría realizarse por hidrogenolisis. Otros regímenes de protección/desprotección incluyen: nitro (K.
Suzuki y otros, Chem. Pharm. Bull (1985) 33, 1528, Nencioni y otro, J. Med. Chem. (1991 ) 34, 3373, B. T. Golding y otros, J.C.S. Chem. Comm. (1994) 2613; p-toluenosulfonilo (J. F. Callaghan y otros, Tetrahedron (1993)49 3479; mesitilsulfonilo (Shiori y otros, Chem. Pharm. Bull, (1987) 35, 2698, ibid. (1987) 35, 2561 , ibidK., (1989) 37, 3432, ibid., (1987)35, 3880, ibid, (1987) 35, 1076;
2-adamantoiloxicarbonilo (luchi et al., ibid., (1987) 35, 4307; y metilsulfoniletoxicarbonilo (Filippov et al, Syn. Lett. (1994) 922). Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden conseguirse otros regímenes de protección y desprotección posterior durante la síntesis de un compuesto de la invención, por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley y Sins Inc. (1991) y P.J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlang (1994).
Procedimiento 3 Los compuestos con la fórmula (I) en la que R1 es guanidinilo y R2 es H, o R1 es H y R2 es guanidinilo, pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (VI):
( V I ) en la que Z está unido en la posición 1 ó 3, según sea apropiado, y es grupo saliente adecuado tal como Cl, Br u OPh, mediante desplazamiento del grupo saliente por la base libre de guanidina. La base libre de guanidina convenientemente puede generase in situ a partir de una sal adecuada, tal como el clorhidrato, carbonato, nitrato o sulfato, con una base adecuada tal como hidruro sódico, hidruro potásico u otra base de metal alcalino, preferiblemente en un disolvente seco no prótico, tal como tetrahidrofurano (THF), DMSO, N, N-dimetilformamida (DMF), etilenglicol dimetil éter (DME), N,N-dimetil acetamida (DMA), tolueno o mezclas de los mismos. Alternativamente, puede generase a partir de una sal adecuada usando un alcóxido en un disolvente alcohólico, tal como t-butóxido potásico en t-butanol, o en un disolvente no prótico como se ha indicado anteriormente. La guanidina libre así formada puede combinarse con el derivado de 1- ó 3-isoquinolina y la reacción para formar compuestos de fórmula (I) puede realizarse a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200°C, preferiblemente entre 50°C y 150°C, preferiblemente durante un periodo de 4 horas a 6 días.
Procedimiento 4 Los compuestos de la fórmula (I) en la que uno o más de R4"7 es o contiene un grupo hidroxi, pueden prepararse a partir de un derivado hidroxi convenientemente "protegido", es decir un compuesto de la fórmula (I) en la que uno o más de R4"7 es o contiene "OP2", donde P2 es un grupo O-protector adecuado tal como O-bencilo. El grupo bencilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio sobre carbón en un disolvente adecuado tal como etanol, a aproximadamente 20°C y a presión elevada, opcionalmente en presencia de un exceso de ácido tal como HCl o AcOH, o TFA, o por otros procedimientos de desprotección conocidos. Los grupos O-protectores adecuados y la protección/desprotección pueden encontrarse en los textos de Greene y Wutus, y Kocienski, supra.
Procedimiento 5 Los compuestos de la invención en los que R4-R7 es o contiene un grupo de ácido carboxílico o un grupo carbamoílo, pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto en el que el sustituyente es un nitrilo por hidrólisis completa o parcial. Los compuestos de la invención en los que R4-R7 es o contiene un grupo de ácido carboxílico, pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto en el que el sustituyente es un radical carbamoílo por hidrólisis. La hidrólisis puede realizarse por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los mencionados en "Advanced Organic Chemistry" por J. March, 3o edición (Wiley-lnterscience), capítulos 6-5, y las referencias de este documento. Convenientemente, la hidrólisis se realiza usando ácido clorhídrico concentrado a temperaturas elevadas y el producto forma la sal clorhidrato.
Procedimiento 6 Cuando se desee necesario, el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse convenientemente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recogerse por otros medios, tal como por evaporación del disolvente.
Procedimientos generales de interconversión Los compuestos de la fórmula (I), en la que uno o más de R3-R7 es o contiene Cl o Br, pueden deshalogenarse para dar los correspondientes compuestos hidruro de fórmula (I) mediante hidrogenolisis, convenientemente usando un catalizador de paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como el etanol a aproximadamente 20° C y a presión elevada. Los compuestos de fórmula (I), en la que R1 es guanidinilo y uno o más de R4-R7 es o contiene un grupo carboxi, pueden prepararse a partir de un compuesto con un grupo hidrolizable para dar un radical carboxi, por ejemplo, un nitrilo o éster correspondiente, mediante hidrólisis, por ejemplo, mediante hidrólisis acida con, por ejemplo, HCl concentrado acuoso a reflujo. En la técnica son bien conocidos otros procedimientos de hidrólisis. Los compuestos de la fórmula (I), en la que uno o más de R4-R7 contiene un radical amina, pueden obtenerse mediante la reacción de un compuesto carboxi correspondiente opcionalmente protegido, por acoplamiento directo con la amina de elección o mediante la formación inicial del cloruro de ácido correspondiente y la posterior reacción con la amina, seguido por desprotección si es adecuado. Tales transformaciones son bien conocidas en la técnica. Ciertos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo electrófilo unido a un anillo aromático pueden obtenerse por reacción del correspondiente compuesto hidruro con un reactivo electrófilo. Por ejemplo, la sulfonilación del anillo aromático usando reactivos y procedimientos convencionales, tales como ácido sulfúrico de pirólisis, da un ácido sulfónico correspondiente. Este después puede convertirse opcionalmente en la correspondiente sulfonamida por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, convirtiendo en primer lugar en el cloruro de sulfonilo, seguido por reacción con una amina. Ciertos compuestos de la invención pueden obtenerse por técnicas de acoplamiento cruzado, tales como mediante la reacción de un compuesto que contiene un sustituyente bromo unido, por ejemplo, a un anillo aromático con, por ejemplo, un derivado de ácido borónico, una olefina o un derivado de estaño, por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por los procedimientos descritos en ciertas preparaciones descritas más adelante. Ciertos compuestos de la invención que tienen un sustituyente electrófilo pueden obtenerse mediante intercambio de halógeno/metal, seguido por la reacción con un reactivo electrófilo. Por ejemplo, un sustituyente bromo puede reaccionar con un agente de litiación, tal como n-butil -litio y posteriormente un reactivo electrófilo, tal como CO2, un aldehido o una cetona, para dar respectivamente un ácido o un alcohol. Los compuestos de la invención se pueden adquirir por cualquier procedimiento descrito en este documento, en los procedimientos y ejemplos, o por una adaptación adecuada de los mismos usando procedimientos conocidos en la técnica. Debe entenderse que los procedimientos de transformación sintéticos mencionados aquí, pueden realizarse en diversas secuencias diferentes en el orden en el que los compuestos deseados puedan ensamblarse eficazmente. Los químicos especialistas usarán su criterio y experiencia en cuanto a la secuencia de reacciones más eficaz para la síntesis de un compuesto dado. Será evidente para los especialistas en la técnica, que puede ser necesario proteger y desproteger grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991 ), y por P. J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994). Los compuestos y sales de la invención pueden separarse y purificarse por procedimientos convencionales. La separación de diastereómeros puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un intermediario correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC, del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente reactivo adecuado. Para el uso humano, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales, pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un ayudante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado con respecto a la ruta seleccionada de administración y la practica farmacéutica convencional. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo vía sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezclas con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se usan de la mejor manera en forma de una solución o suspensión acuosa estéril, que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o glucosa como para hacer a la solución isotónica con la sangre. Pueden administrase tópicamente en forma de cremas estériles, geles, suspensiones, lociones, pomadas, polvos, pulverizaciones, vendas con fármaco incorporado o mediante un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una mezcla que consta de una emulsión acuosa o aceitosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden incorporarse en una pomada que consta de una base de parafina blanda de cera blanca, o como un hidrogel con celulosa, derivados de poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o como un polvo seco, pulverización líquida o aerosol con butano/propano, HCA o CFC como propulsores, o como una venda con fármaco incorporado, tal como una venda de tul, vendas de gasa impregnadas con polietilenglicoles o parafina blanda blanca, o vendas con hidrogel, hidrocoloides, alginato o películas. El compuesto o sal también puede administrarse intraocularmente, en forma de gotas oftálmicas, con tampones, modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa), conservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes apropiados para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico). Todas las formulaciones también pueden contener estabilizantes y conservantes apropiados. Para la administración oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) o sus sales será de 0.001 a 20, preferiblemente de 0.01 a 20, más preferiblemente de 0.1 a 10, y aún más preferiblemente de 0.5 a 5 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 0.1 a 500, preferiblemente de 50 a 200 mg de compuesto activo para la administración individual o múltiple, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea la más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio; por supuesto, habrá casos individuales en los que se requieran dosis mayores o menores, y tales dosis están dentro del alcance de esta invención. Se apreciará que la referencia a tratamientos incluye la profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos de la afección a tratar.
Procedimientos de ensayo Los compuestos se ensayaron con respecto a su capacidad de inhibir la uroquinasa humana, tPa humano y plasmina humana, usando sustancialmente los mismos procedimientos han sido descritos por Yang et. al, J. Med. C/7e/tr(1990) 33, 2961. El ensayo de uroquinasa se realizó usando S-2444 (Quadratech 820357) como sustrato, y la uroquinasa usada fue HMWT Human Urokinase (Calbiochem 672081 ). El ensayo de tPA se realizó usando el sustrato de tPA S-2288 (Quadratech 820832), el estimulador de tPA Audratech 321116, y el tPA usado fue human tPA (Quadratech 881157). El ensayo de plasmina se realizó usando plasmina humana (Quadratech 810665) actuando sobre Chromozym-PL (Boehringer 378461 ) como sustrato. Como se demuestra más adelante, las sustancias de la invención son inhibidores selectivos de uPA :
Ejemplo No. K¡ uPA (nM) frente a TPA* frente a plasmina 15 249 380 204 19 400 88 68 35 63 >1000 286 * cifras de selectividad
Algunos de los compuestos de la invención se denominan
derivados de guanidina y otros se denominarán derivados de isoquinolina.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES
Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión Gallenkapm y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear se obtuvieron usando un espectrómetro Varían Unity 300 o Varían Inova 400, y está indicados en partes por millón para el tetrametilsilano. Los datos del espectro de masas se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o en Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados indicados se refieren a la composición isotópica de menor masa. La referencia a "éter" en esta sección, debe leerse como éter dietílico, a menos que se especifique otra cosa. "Ph" representa el grupo fenilo, "Bn" representa el grupo bencilo y "Me" representa el grupo metilo. "TLC" significa cromatografía de capa fina. "TFA" representa ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 1 1 -Isoquinolinilguanidina
Se añadió hidruro sódico (192 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 4.8 mmoles) en una porción, a una solución agitada de clorhidrato de guanidina (465 mg, 4.9 mmoles) en DMSO (6.0 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se añadió 1-cloroisoquinolina (300 mg, 1.83 mmoles), y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 días. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol: amoníaco 0.880 (95:5: 0.5 a 90:10:1 ) como eluyente para dar 1-isoquinolinilguanidina (195 mg, 1.0 mmoles) en forma de un sólido blanco. P.F. 163-165°C; 1H RMN (d, DMSO-de, 400 MHz) 6.95 (1 H, d), 7.4 (1 H, dd), 7.55
(1 H, dd), 7.65 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.55 (1 H, d); LRMS 187 (MH), 373 (M2H); Análisis elemental:
Encontrado: C, 61.66; H, 5.37; N, 29.10. Calculado para C10H10N4 + 0.45 H2O: C, 61.81 ; H, 5.65; N, 28.83. En el cuadro 1 mostrado a continuación, se presentan otros compuestos preparados por el mismo procedimiento general, usando los materiales de partida apropiados. Los ejemplos 2 y 3 se caracterizaron como las correspondientes sales clorhidrato, preparadas por la adición de HCl etéreo a una solución de la base libre y evaporación hasta la sequedad. Los ejemplos 28 y 29 se caracterizaron como las sales trifluoroacetato, preparadas por disolución de la base libre en ácido trifluoroacético y evaporación hasta la sequedad.
CUADRO 1
(NB, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son H)
3
? oo
*
cn
(a) Disolvente DMSO a menos que se especifique otra cosa (b) Aislado como un subproducto durante la preparación del Ejemplo 27 /Referencias (c)a (h) relacionadas con las preparaciones de los materiales de partidaj (c) Robinson, M. M; Robinson, B.L. J. Org. Chem. 1958, 23, 1071
(d) Sanders, G.M.; van Dijk, M; den Hertog, H.J. Re . Trav. Chim. Pays-Bas. 1974, 93, 298 (e) Eloy, F; Deryckere Helv. Chim. Acta. 1969, 52, 1755 (f) Braye, R; Eloy, F; Hoogzand, C; Lenaers, R. Eur. J. Med.
Chem., Chim. Therap 1974, 9, 298 (g) Copp, F.C.; Franzmann, K.W. ; Grundy, J.; Whalley, W.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, 2455. (h) Bevis, M.J.; Forbes, E.J. ; Naik, N.N.; Uff, B.C. Tetrahedron, 1971 , 27, 1253
EJEMPLO 52 Isoquinolinilquanidina y la sal bis (trifluorocetato) de la misma
Se añadió cloruro de mercurio (II) (192 mg, 0.707 mmoles), en una porción, a una mezcla agitada de 3 aminoisoquinolina (84.5 mg, 0.586 mmoles), A/./V-di-t-butoxicarbonil-S-metilisotiourea (Bergeron, R.J; mcManis, J. S. J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703) (204 mg, 0.703 mmoles) y trietilamina (250 µl, 1.79 mmoles) en CH2CI2 (3.0 ml) bajo N2 a 23°C. La mezcla se agitó durante 26 horas y después se purificó directamente por cromatografía en columna bajo gel de sílice, usando hexanos-EtOAc (98:2 a 95:5) como eluyente, para dar 3-(?/',?/"-di-t-butoxicarbonil-N-guanidinil) isoquinolina 189,4 mg, 0.492 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1 H RMN (d, CDCL3, 300 MHz) 1.55 (18, s), 7.45 (1 H, dd), 7.65 (1 H, dd), 7.85-7.9 (2H, m), 8.7 (1 H, s a), 9.0 (1 H, s), 10.5 (1 H, s a), 11.6 (1 H, s a); LRMS 387 (MH) Se anadió ácido trifluoroacético (2.5 ml) a una solución 3-(N',N"-di-t-butoxicarbonil-N-guanidinil) isoquinolina (1.81 mg, 0.468 mmoles) en
CH2CI2 (1.5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y los solventes se evaporaron al vacío para producir bis (trifluoroacetato) de 3-isoquinolinilguanidina (186.9 mg, 0.449 mmoles) en forma de un sólida blanco. 1 H RMN (d, MeOH-d4, 400 MHz) 4.8-5.0 (4H, s a), 7.4 (1 H, s), 7.6 (1 H, dd), 7.75 (1 H, dd), 7.85 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 9.1 (1 H, s); LRMS 187 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 40.46; H, 2.77; N, 13.36. Calculado para C10H10N4 + 2 TFA: C, 40.59; H, 2.92; N. 13.52.
EJEMPLO 53 (5-H¡drox¡isoquinolin-1-il)quanidina
Una solución de (5-benciloxiisoquinolin-1-il) guanidina (290 mg, 1.0 mmoles) en EtOH (10 ml) que contenía Pd al 10%/C (60 mg) y HCl diluido (1.5 ml, 2M, 3.0 mmoles) se agitó bajo una atmósfera de H2 (4 atmósferas) a 60°C durante 3 d. Se añadieron una porción adicional de catalizador (30 mg) y HCl (0. 5 ml) y se continuo la hidrogenación durante 3 d más. La mezcla se filtró a través de Arbocel aclarando con EtOH, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclormetano: metanol: amoniaco 0.88 (90:101 a (84:14:2) como eluyente, para dar (5-hidrox¡isoquinolin-1-il)guanidina (66 mg. o.33 mmoles) en forma de un sólido blanco. P.F. 150°C desc. 1 HRM (d, DMSO-de, 400 MHz) 3.0-3.4 (1 H, s a), 7.05 (1 H, d), 7.35 (1 H, dd), 7.4-8.4 (3H, s a), 7.45 (1 H, s a), 7.95 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 10.5-11.0 (1 H, s a); LRMS 203 (HM); Análisis Elemental: Encontrado: C, 52.00; H, 5.35; N, 23.00. Calculado para C10H?0N4O + 0.66 H2O + 0.3 CH2CI2: C, 51.64; H, 5.01 ; N, 23.38.
EJEMPLO 54 (7-(4-Metoxifenil) isoquinolin-1 -il)guanidina
Una solución de (4-bromo-7-(4-metoxifenil) isoquinolin-1-il) guanidina (38 mg, 0.1 mmoles) en alcoholes industriales metilados (2.0 ml) que contenía Pd al 5%/C (10 mg) se agitó bajo una atmósfera de H2 (3,5 atmósferas) a 23°C durante 3 días. La mezcla se filtró a través de Arbocel™ aclarando con etanol, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0.3) como eluyente, para dar (7-(4-metoxifenil) isoquinolin-1-il) guanidina (24 mg, 0.08 mmoles) en forma de un sólido blanco. P.F. 174°C. 1 HRM (d, DMSO-d& 400 MHz) 3.25 (4H, s a, intercambiable), 3.8 (3H, s a), 7.05 (2H, d), 7.5-7.6 (1 H, m), 7.85 (2H, d), 8.0 (1 H, d); 8.05-8.15 (2H, m), 8.75 (1 H. s); LRMS 293 (MH)
EJEMPLO 55 Clorhidrato de (7-(3-carboxifenil)-4-cloroisoquinolin-1 -iPguanidina
Una solución de (4-cloro-7-(cianofenil) isoquinolin-1-il) guanidina
(69 mg, 0.21 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, el precitado se extrajo por filtración, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío a 80°C para producir la sal del título (55 mg, 0.16 mmoles) en forma de un polvo blanquecino. P.F. 312-316°C; 1 HRM (d, DMSO-de, 300 MHz) 13.4-11.2 (1 H, s a), 9.4-7.8 (5H, s a), 9.2 (1 H, s), 8.45-8.1 (5H, m), 8.00 (1 H, d), 7.65 (1 H, t); LRMS 341 , 343 (HM); Análisis Elemental: Encontrado: C, 53.25; H, 3.80; N, 14.28. Calculado para C17H14CI2N402 + 0.33 H20: C, 53.29; H. 386, N. 14.62.
EJEMPLO 56 (i) 1 -Guanidinio-7-sulfamoilisoquinolina
Se añadió clorhidrato de guanidina (42 mg, 0.44 mmoles) en una porción, a una suspensión de NaH (13 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0.43 mmoles) en DMSO (1.5 ml) y la mezcla se calentó a 60°C bajo N2 durante 30 minutos. Se añadió 1-cloro-7-isoquinolinosulfonamida (37 mg, 0.152 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH2CI2-MeOH-NH3 0.880 (97:3:0.3 a 90:10:1) como eluyente, para dar el compuesto del título (34 mg, 0.13 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. PF 198-200°C (desc.) 1 H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.0 (1 H, d), 7.1-7.4 (4H, s a), 7.3 (2H, s), 7.8 (1 H, d), 7.9 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 9.1 (1 H, s) ppm LRMS 266 (HM+); Análisis Elemental: Encontrado: C, 41.38, H, 3.97, N, 24.09. Calculado para doHuNsO^'O.Od CH2C|2*1 ,1 H20: C, 41.72; H, 4.63; N, 24.20
¡i) Diclorhidrato de 1-guan¡dino-7-sulfamoilisoqu¡nolina Se disolvió 1-guanididino-7-sulfamoilisoqu¡nolina (12 mg, 0.045 mmoles) en una solución de etanol saturado con gas HCl (1.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con diclorometano (CH2CI2) para dar diclorhidrato de 1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina (13 mg, 0.043 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1 H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.6 (2H, s), 7.7 (1 H, d), 8.2 (1 H, s), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.4-9.0 (4H, s a), 9.1 (1 H, d), 11.0 (1 H, s) ppm. Encontrado: C, 34.80; H, 3.85; N, 19.68. Calculado para doH??N502'S HCI'05 H2O*0.1 EtOH: C, 34.82; H, 418; N, 19.91.
EJEMPLO 57 1-Guanidinio-7-fenilsulfamoilisoquinolina
Se añadió clorhidrato de guanidina (100 mg, 1.05 mmoles) en una porción, a una suspensión de hidruro sódico (NaH) (30 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 1.0 mmoles) en dimetiisulfóxido (DMSO) (3.5 ml) y la mezcla se calentó a 60°C bajo nitrógeno (N2) durante 30 minutos. Se añadió 1-cloro-7-fenilsulfamoilisoquinolina (110 mg, 0.345 mmoles) y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 días. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, usando CH2CI2-metanol-NH3, 0.880 (97:3:0.3 a 90:10:1 ) como eluyente), para dar 1-guanidino-7-fenilsulfamoilisoquinolina (16 mg, 0.047 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. PF 186-188°C. 1 H (DMSO-de, 400 MHz) d 6.95 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.1-7.3 (4H, s a), 7.15-7.2 (2H, m), 7.7 (1 H, d), 7.75 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 9.0 (1 H, s) 10.2 (1 H, s) ppm. LMRS 341 (MH+). Encontrado: C, 51.44; H, 4.14; N, 19.50. Calculado para C?ßH?5N5?2S#0.1 CH2CI2*1.2 H2O: C, 52.05; H, 4.78; N, 18.85.
EJEMPLO 58 (i) 4-Cloro-1 -guanidino-7-sulfamoilisoquinolina
Se añadió clorhidrato de guanidina (70 mg, 0.73 mmoles) en una porción, a una suspensión de NaH (21 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0.66 mmoles) en DMSO (2.0 ml) y la mezcla se calentó a 50°C bajo N2 durante 30 minutos. Se añadió 1 ,4-dicloro-7-sulfamoilisoquinolina (70 mg, 0.25 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo (EtOAc) y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando CH2CI2-MeOH-NH3 0.880 (95:5:0.5 a 90:10:1 ) como eluyente, para dar 4-cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina (50 mg, 0.167 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 230°C (desc). 1 H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.1-7.15 (4H, s a), 7.4 (2H, s a), 8.0 (1 H, d), 8.1 (1 H, s), 8.15 (1 H, d), 9.1 (1 H, s ) ppm. LRMS 300, 302 (MH+), 599 (M2H+) Encontrado: C, 39.49; H, 3.37; N, 22.63. Calculado para C?oH10CIN502S.0.25 H20: C, 39.48; H, 3.48; N, 23.02.
(¡i) Clorhidrato de 4-cloro-1-quan¡dino-7-sulfamoilisoquinol¡na Se disolvió 4-cloro-1-guanidino-7-isoquinolinosulfonamida (30 mg, 0.10 mmoles) en una solución de EtOH saturada con gas HCl (2.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con CH2CI2 para dar clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-isoquinolinosulfonamida (32 mg, 0.095 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 296°C (desc.) 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.6 (2H, s), 7.7 (1 H, d), 8.2 (1 H, s), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.4-9.0 (4H, s a), 9.1 (1 H, d), 11.0 (1 H, s) ppm. LRMS 300, 302 (MH+), 599 (M2H+). Encontrado: C, 35.55; H, 3.26; N, 20.13. Calculado para C?oH10CIN5?2S«1.0 HCL.0.5 CH2CI2: C, 35.46, H, 3.29; N, 20.57.
EJEMPLO 59 4-cloro-7-ciclopentilsulfamoil-1-quanidinoisoquinolina
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que el ejemplo 56. PF>250°C (desc.) 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 1.2-1.4 (4H, m), 1.4-1.6 (4H, m), 3.4 (1H, m), 7.7-7.8 (1 H, d a), 8.0-8.2 (2H m), 9.1 (1 H, s) ppm. LRMS 368 (MH+) Encontrado: C, 48.23; H, 4.97; N, 18.44.Calculado para
C15H18CIN5O2S.0.1 CH2CI2: C, 48.19; H, 4.87; N, 18.61.
EJEMPLO 60 Clorhidrato de 4-cloro-1-quanidino-7-(1-pirrolidinosulfonil) isoquinolina
La sal del título se preparó por el mismo procedimiento general que el ejemplo 56. PF 299-300°C 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 1.6-1.7 (4H, m), 3.2-3.3 (4H, m), 8.2-8.9 (4H, s a), 8.3 (1 H, d), 8.4 (1 H, d), 8.5 (1 H, s), 9.1 (1 H, s) ppm. LRMS 354 (MH+) Encontrado: C, 43.71 ; H, 4.69; N, 16.67. Calculado para
C?4H16CIN5O2S«HCI.0.3 EtOAc: C, 43.81 ; H, 4.69; N, 16.81.
EJEMPLO 61 Clorhidrato de 4-cloro-1 -quanidino-7-morfolinosulfonilisoquinolina
La sal del título se preparó por el mismo procedimiento general que el ejemplo 56. PF 285°C (desc.) 1H (Acido trifluoroacético-d, 400 MHz) d 3.4 (4H, s), 4.1 (4H, s), 8.3 (1 H, d), 8.5 (1 H, s), 8.65 (1 H, d), 9.1 (1 H, s) ppm. LRMS 370, 372 (MH+). Encontrado: C, 41.69; H, 4.32; N, 16.17. Calculado para
C?4H16CIN5O3S«HC 0.5 MeOH: C, 41.24; H, 4.53, N, 16.58.
EJEMPLO 62 4-cloro-1-quanidino-7-r(N-metilpiperaz¡no)sulfonillisoquinolina
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que el ejemplo 56. PF 262-263°C (desc.) 1H (Acido trifluoroacético-d, 400 MHz) d 3.1 (3H, s), 3.3 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.9 (2H, m), 4.2 (2H, s), 8.3 (1 H, d), 8.5 (1 H, s), 8.7 (1 H, d), 9.0 (1 H, s) ppm. LRMS 383, 385 (MH+) Encontrado: C, 46.70; H, 4.99; N, 21.62. Calculado para C15H19CIN6?2S.0.25 MeOH: C, 46.86; H, 5.16; N, 21.50.
EJEMPLO 63
Se añadió NaH (13.6 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0.45 mmoles) en una porción, a una solución de clorhidrato de guanidina (44 mg, 0.46 mmoles) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó a 80°C bajo N2 durante 1 °0m minutos. Se añadió 1 ,4-dicloro-7-(fenilsulfanil)-isoquinolina (60 mg, 0.195 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla enfriada se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. El residuo se extrajo con hexanosx-/-Pr20, esta solución orgánica se decantó y después se agitó con una solución de HCl en Et20 para dar un precipitado. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina (51 mg, 0.13 mmoles). 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 7.3-7.5 (5H, m), 7.7 (1 H, d), 8.1-9.2
(4H, s a), 8.1 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 9.0 (1 H, s), 11.3 (1 H, s) ppm. LRMS 329 (MH+) Análisis encontrado: C, 50.54; H, 3.95; H, 14.81 : Calculado para C16H13CIN4O2S.HCU0.75 H20: C, 0.75 H20: C, 50.73; H, 4.12; N, 14.79.
EJEMPLO 64 4-cloro-1-quanid¡no-7-(fenilsulfonil)isoquinolina
Se añadió NaH (18 mg, dispersión al 80% en peso en aceite mineral, 0.60 mmoles) en una porción, a una solución del clorhidrato de guanidina (90 mg, 0.94 mmoles) en DMSO (2 ml) y la mezcla se calentó a 50°C bajo N2 durante 30 minutos. Se añadió 1 ,4-dicloro-7-(fenilsulfonil) isoquinolina (80 mg, 0.236 mmoles) y la mezcla se calentó a 50-60X durante 0.5 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se añadió una solución de HCl en Et20(1 M) que dio un precipitado. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se trituró con EtOAc para dar 4-cloro-1-guanid¡no-7-(fenilsulfonil)isoquinolina (65 mg, 0.18 mmoles) en forma de un sólido amarillo. 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.6-7.75 (3H, m), 8.1-9.2 (4H, s a), 8.2 (2H, d), 8.35 (1 H, d), 8.4 (1 H, d), 8.45 (1 H, s), 9.5 (1 H, s), 11.7 (1 H, s) ppm. LRMS 361 (MH+) Análisis encontrado: C, 48.17; H, 3.75; N, 13.16. Calculado para C16C13CIN4O2S.HC 0.25 H2O»0.2 EtOAc: C, 48.11 ; H, 3.87; N, 13.36.
PREPARACIÓN 1 4,7-dibromoisoquinolina
Se añadió gota a gota bromo (2.77 ml, 53.8 mmoles), durante 20 minutos, a una suspensión agitada de una mezcla 1 :1 de clorhidratos de 5- y 7-bromoisoquinolina (preparados por ciclación de dimetil (3-bromobenciliden) aminoacetal de acuerdo con el procedimiento de F.T. Tyson J. Am. Chem. Soc. 1939, 61 , 183-185) (11.43 g, 48.2 mmoles) en nitrobenceno (12.5 ml) y la mezcla se calentó a 170°C durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 80°C, se diluyó con tolueno (50 ml) que dio un precipitado y se dejó a 23°C durante una noche. Las aguas madre se decantaron aclarando con tolueno (2 x 20 ml). El sólido se dirigió en hidróxido sódico acuoso (100 ml, 1 M), se extrajo con éter (3 x 100 ml) y la fase de éter se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO )y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (96:4 a 80:20) como eluyente, para dar 4,7-dibromoisoquinolina (5.91 g, 20.6 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 107-110°C 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 7.9 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.75 (1H, s), 9.1 (1H, s); LRMS 285, 287 (MH); Análisis elemental-encontrado: C, 37.90; H, 1.67; N, 4.83. Calculado para C9H5Br2N: C, 37.67; H, 1.76; N, 4.88.
PREPARACIÓN 2 4-bromo-7-fenilisoquinolina
Una mezcla de 4,7-dibromoisoquinolina (556 mg, 1.93 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (73 mg, 35 en mmoles), ácido fenilborónico (238 mg, 1.95 mmoles) y carbonato sódico acuoso (Na2CO3) (3.9 ml, 1.0 M, 3.9 mmoles) en DME (12 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (95:5 a 80:20) como eluyente, para dar 4-bromo -7-fenilisoquinolina (389 mg, 1.37 mmoles) en forma de un sólido de color paja; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.6 (3H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.1 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.2 (1 H, d), 8.7 (1 H, s), 9.2 (1 H, s); LRMS 283, 284, 286.
PREPARACIÓN 3 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina
(i) Una solución de ácido 4-bromocinámico (5.03 g, 22.2 mmoles) en cloruro de tionilo (SOCI2) (15 ml) se agitó a 23°C durante 16 h y después se calentó a reflujo durante 2 h más. Los disolventes se evaporaron al vació y el residuo se hizo azeotrópico con tolueno (x 3) para producir cloruro de 4-bromocinamoílo en forma de un sólido naranja-pardo en rendimiento cuantitativo. 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 6.65 (1 H, d), 7.4 (2H, d), 7.6 (2H, d), 7.8 (1 H, d). (ii) Una solución de azida sódica (NaN3) (2.2 g, 33.8 mmoles) en agua (7.5 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una solución agitada de cloruro de 4-bromocinamoílo (22.2 mmoles) en acetona (22 ml) a -10°C. La mezcla heterogénea se agitó a 0°C durante 1 h y se diluyo con agua (25 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo (P205) para dar 4-bromocinamoílo azida (5.22 g, 20.7 mmoles) en forma de un sólido de color dorado. 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 6.4 (1 H, d), 7.4 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.65 (1 H, d). (iii) [NB esta etapa es potencialmente explosiva -tener cuidado y usar una pantalla amortiguadora] Una solución caliente de 4-bromocinamoil azida (5.22 g, 20.7 mmoles) en éter difenílico (Ph20) (25 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a Ph20 agitando (10 ml) a 270°C. La mezcla se calentó a 270°C durante 1.5 horas, se enfrió hasta 23°C y después se vertió en hexanos (400 ml). El precipitado se recogió por filtración aclarando con hexanos (2 x 100 ml) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc) como eluyente, para dar 7-bromoisoquinolina (1.64 g, 7.3 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 6.55 (1 H, d), 7.25-7.15 (1 H, m), 7.6 (1 H, d), 7.8 (1 H, d), 8.25 (1 H, s), 11.4 (1 H, s a). (iv) Una mezcla de 7-bromoisoquinolona (1.28 g, 5.69 mmoles) y
PCI5 (2.04 g, 9.80 mmoles) se calentó a 140°C durante 5 h. La mezcla enfriada se inactivo con hielo (50 g) y se añadió amoniaco 0.880 hasta que se hizo alcalina según se determina con papel de tornasol. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (97:34 a 95:5) como eluyente, para dar 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina (1.13 g, 4.08 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 133.5-1.35°C 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 7.9 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 8.35 (1 H, s), 8.5 (1 H, s); LRMS 276, 278 (MH); Análisis elemental - encontrado: C, 39.04; H, 1.32; N, 5.06.
Calculado para C9H4BrCI2N: C, 39.03; H, 1.46; N, 5.06.
PREPARACIÓN 4 N-óxido de 6-bromoisoquinolina
Se calentaron ácido acético (8 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (4 ml) a 80°c durante 1 h. La solución enfriada de ácido peracético se añadió a 6-bromoisoquinolina (Tyson, F. T. J. Am. Chem. Soc, 1939, 61 , 183) (0.389 g, 1.87 mmoles) y la mezcla después se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen y el residuo se extrajo con CH2CI2 (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml), se secaron sobre MgSO y se evaporaron hasta dejar un aceite. Azeotropizando con PhMe (x 3) y después con CH2CI2 (x 3) se obtuvo N-óxido de 6-bromoisoquinolina (0.420 g, cuant) en forma de un sólido de color crema. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.6-7.65 (2H, m), 7.77 (1 H, dd), 8.0 (1 H, s), 8.2 (1 H, dd), 8.85 (1 H, s). LRMS 223, 226 (MH). Los siguientes compuestos de las preparaciones 5 a 8 se prepararon de forma similar:
PREPARACIÓN 5 (i) N-óxido de 5-bromoisoquinolina y (¡i) N-óxido de 7-bromoisoquinolina
Los compuestos del título (mezcla 1:1) se prepararon a partir de una mezcla 1:1 de 5-bromoisoquinolina y 7-bromoisoquinolina, en forma de un polvo blanco. PF 149-151 °C; 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 7.5 (1H, dd), 7.6-7.7 (4H, m), 7.85 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.1 (1H, dd), 8.2 (1H, dd), 8.7 (1H, s), 8.75 (1H,s); LRMS 224 (MH).
PREPARACIÓN 6 (i) N-óxido de 5-cianoisoquinolina y (ii) N-óxido de 7-cianoisoquinolina
Los compuestos del título (mezcla 1:1) se prepararon a partir de una mezcla 1:1 de 5-cianoisoquinolina y 7-cianoisoquinolina (Tyson, F. T. J. Am. Chem. Soc, 1939, 61, 183), en forma de un polvo amarillo claro. 1H RMN (d, DMSO-de, 300 MHz) 7.8 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.2 (1H, s), 8.25-8.35 (2H, m), 8.45 (1H, s), 9.0(1 H, s), 9.1 (1H, s); LRMS 171 (MH),341 (M2H).
PREPARACIÓN 7 N-óxido de 4.7-dibromoisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-dibromoisoquinolina. 1H (d, DMSO-d3, 300 MHz) 7.85 (1 H, d), 7.9 (1 H, d), 8.25 (1 H, s), 8.65 (1H, s), 8.95 (1 H, s); LRMS 302, 303, 305, 306 (MH).
PREPARACIÓN 8 N-óxido de 4-bromo-7-fenillisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-7-fenilisoquinolina en forma de un sólido de color limón. 1H RMN (d, DMSO-d3, 300 MHz) 7.4-7.6 (3H, d), 7.75-7.85 (2H, m), 8.05 (2H, s), 8.25 (1 H, s), 8.6 (1 H, s), 9.0 (1 H, s); LRMS 299, 301 (MH).
PREPARACIÓN 9 N-óxido de 7-benciloxiisoquinolina
Una solución de 7-benciloxiisoquinolina (publicación de la solicitud de patente Internacional No WO 94/20459) (0.50 g, 2.13 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) se agitó con ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA) (1.1 g, 3.19 mmoles) a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y después se lavó con ditionita sódica (1 M), carbonato potásico (1 M) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío para dejar N-óxido de 7-benciloxiisoquinolina (0.521 g, 2.09 mmoles) en forma de un polvo de color crema. 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 5.15 (2H, s), 7.25 (1 H, d), 7.3-7.5 (5H, m), 7.55 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 8.6 (1 H, s); LRMS 252 (MH). Los siguientes compuestos de las preparaciones 10-14 se prepararon de una forma similar:
PREPARACIÓN 10 N-óxido de 5-(etoxicarbonilmetoxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(etoxicarbonilmetoxi)isoquinolina (véase la publicación de la solicitud de patente británica GB 2065121 A) en forma de un sólido de color castaño. 1H RMN (d, CDCI3, 400 MHz) 1.3 (3H, t), 4.2 (2H, q), 4.8 (2H, s), 6.8 (1 H, d), 7.3 (1 H, d), 7.4 (1 H, dd), 8.05-8.15 (2H, m), 8.7 (1 H, s); LRMS 248 (MH).
PREPARACIÓN 11 N-óxido de 5-benciloxiisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-benciloxiisoquinolina (véase la solicitud de patente japonesa JP 51070772) en forma de un sólido amarillo. 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 5.2 (2H, s), 6.95 (1 H, d), 7.25 (1 H, d), 7.3-7.5 (6H, m), 8.1 (2H, s), 8.7 (1 H, s); LRMS 252 (MH).
PREPARACIÓN 12 N-óxido de 5-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-fenilisoquinolina (Pridgen, L. N. J. het. Chem. 1980, 17, 1289) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. 1H (d, DMSO-d3, 400 MHz) 7.4-7.5 (6H, m), 7.6 (1 H, d), 7.7 (1 H, dd), 7.9 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 9.0 (1 H, s); LRMS 222 (MH).
PREPARACIÓN 13 N-óxido de 6-metilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-metilisoquinolina (Brown, E. V. J. Org. Chem. 1977, 42, 3208) en forma de un sólido blanquecino. 1H (d, DMSO-d3, 300 MHz) 2.5 (3H, s), 7.5 (1H, d), 7.7 (1H, s), 7.75-7.85 (2H, m), 8.1 (1H, d), 8.85 (1H, s); LRMS 160 (MH), 319 (M2H).
PREPARACIÓN 14 N-óxido de 6,7-(metilendioxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 6,7-(metilendioxi)isoquinolina (P. Fritsch, Ann. 1985, 286, 1) en forma de un sólido de color crema. 1H (d, DMSO-d3, 400 MHz) 6.1 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.7(1H,d), 8.0 (1H,d), 8.7(1 H,s); LRMS 190 (MH), 379 (M2H).
PREPARACIÓN 15 6-bromo-1 -cloroisoquinolina
Se añadió oxicloruro de fósforo (0.66 ml, 6.44 mmoles) en una porción, a una solución agitada de N-óxido de 6-bromoisoquinolina (409 mg, 1.83 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. El exceso de disolventes se evaporó al vacío, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se basificó con amoniaco 0.880. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO y se evaporaron al vacío para dejar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (90:10) como eluyente, dio 6-bromo-1 -cloroisoquinolina (215 mg, 0.86 mmoles) en forma de un sólido de color crema. PF 105-107°C 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 7.5 (1 H, d), 7.75 (1 H, dd), 8.05
(1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, d); LRMS 244 (MH). Análisis elemental - encontrado: C, 44.50; H, 1.98; N, 5.73. Calculado para C9H5BrCIN: C, 44.58; H, 2.08; N, 5.78. Los compuestos de las preparaciones 16-25 que aparecen a continuación se prepararon de forma similar a la preparación 15, a partir de los correspondientes N-óxidos.
PREPARACIÓN 16 1-cloro-5- etoxicarbonilmetoxi)isoquinolilna
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 5-(etoxicarbonilmetoxi) isoquinolina en forma de un sólido blanco PF 52-54°C 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 1.3 (3H, t), 4.3 (2H, q), 4.8 (2H, s), 7.0 (1 H, d), 7.65 (1 H, dd), 7.9 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 8.3 (1 H, d); LRMS 265 (MH). Análisis elemental - encontrado: C, 58.70; H, 4.48; N, 5.18. Calculado para C13H12CINO3: C, 58.77; H, 4.48; N, 5.18.
PREPARACIÓN 17 5-benciloxi-1 -cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 5-benciloxiisoquinolina en forma de un sólido blanco. PF 95-96°C; 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 5.2 (2H, s), 7.1 (1 H, d), 7.3-7.5 (5H, m), 7.55 (1 H, dd), 7.85 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 8.2 (1 H, d); LRMS 270, 272 (MH); Análisis elemental 1 - encontrado: C, 71.18; H, 4.43; N, 5.09. Calculado para d6H?2CINO: C, 71.25; H, 4.48; N, 5.19.
PREPARACIÓN 18 1 -cloro-5-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 5-fenilisoquinolina en forma de un aceite. 1H RMN (d, CDCI3, 400 MHz) 7.35-7.55 (5H, m), 7.6-7.75 (3H, m), 8.2 (1 H, d), 8.35 (1 H, d); LRMS 240, 242 (MH); Análisis elemental - encontrado: C, 74.66; H, 4.17; N, 5.81. Calculado para C15H10CIN + 0.1 H2O: C, 74.66; H, 4.26; N, 5.80.
PREPARACIÓN 19 1 -cloro-6-metilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 6-metilisoquinolina en forma de un sólido de color paja. 1H RMN (d, CDCI3, 300 MHz) 2.6 (3H, s), 7.45-7.6 (2H, m), 7.6 (1 H, s), 8.2-8.3 (2H, m); LRMS 178-180 (MH).
PREPARACIÓN 20 7-bromo-1 -cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla N-óxido de 5- y 7-bromoisoquinolina y se separó de la 5-bromo-1-cloroisoquinolina por cromatografía, para dar un sólido blanco. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.5 (1H, d), 7.7 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.3 (1H,d),8.5(1H,s); LRMS 244, 246 (MH).
PREPARACIÓN 21 1 -cloro-7-cianoisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla N-óxido de 5- y 7-cianoisoquinolina y se separó de la 1-cloro-5-cianoisoquinolina por cromatografía, para dar un polvo blanco. 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 7.7 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.45 (1H,d), 8.75(1 H, s); LRMS 189 (MH).
PREPARACIÓN 22 7-benciloxi-1 -cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 7-bencilisoquinolina, dando un polvo blanco. PF 128-31 °C 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 5.2 (2H, s), 7.3-7.5 (7H, m), 7.65 (1 H, s), 7.75 (1 H, d), 8.35 (1 H, d); LRMS 270, 272 (MH); Análisis elemental: encontrado: C, 71.04; H, 4.47; N, 5.12. Calculado para d6H12CINO: C, 71.25; H, 4.48; N, 5.19.
PREPARACIÓN 23 1 -cloro-4,7-dibromoisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 4,7-dibromoisoquinolina en forma de un sólido blanco. 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 7.9 (1 H, dd), 8.05 (1 H, d), 8.45 (1 H, s), 8.5 (1 H, d); LRMS 321 (MH).
PREPARACIÓN 24 4-bromo-1-cloro-7-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 4-bromo-7-fenilisoquinolina en forma de un sólido blanco. PF 144-147°C 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.75 (2H, m), 8.1 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.45 (1 H, s), 8.5 (1 H, s); LRMS 321 (MH); Análisis elemental: encontrado: C, 56.71 ; H, 2.89; N, 4.30. Calculado para C15H9BrCIN: C, 56.55; H, 2.85; N, 4.40.
PREPARACIÓN 25 1-cloro-6 -(metilendioxi)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del N-óxido de 6,7-(metilendioxi)isoqu¡nolina en forma de un sólido de color crema. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 6.15 (2H, s), 7.05 (1 H, s), 7.4 (1 H, d), 7.6 (1 H, s), 8.1 (1 H, d); LRMS 207, 210 (MH).
PREPARACIÓN 26 Acido 3,5-dimetoxifenilborónico
A 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno (1 ,4 g, 6.45 mmoles) (Dean, N. B.; Whalley, W. B. J. Chem. Soc. 1954, 4638) en THF (60 ml) bajo nitrógeno a -70°C, se añadió n-BuLi (2.6 ml, 2.5 M en hexanos). Después de 10 minutos, la solución amarilla transparente se trató con borato de trimetilo (1.5 ml, 13.2 mmoles) en THF (2 ml) y se agitó durante una hora más, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivo con agua (10 ml). Después de la dilución con agua (50 ml), la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (x 2). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se concentraron hasta que se obtuvo un sólido blanquecino que se recristalizó en éter dietílico para dar un sólido blanco (400 mg, 2.2 mmoles). PF 195-197°C; 1H RMN (d, DMSO-de, 400 MHz) 3.7 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.45- 6.5 (1 H, m), 6.85-6.95 (2H, m); LRMS 183 (MH);
PREPARACIÓN 27 1.4-dicloro-7-(4-metilfenil)isoquinolina
Una mezcla de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina (276 mg, 1.0 mmoles), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (65 mg, 5% en moles), ácido 4- metilfenilborónico (137 mg, 1.00 mmoles) y Na2C03 acuoso (2.0 ml, 1.0 M,
2.0 mmoles) en DME (6 ml) se calentó a reflujo bajo N2 durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (99:1 a 97:3) como eluyente, para dar 1 ,4-dicloro-7-(4-metilfenil)isoquinolina (139 mg, 0.48 mmoles) en forma de un sólido. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 2.45 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.65 (2H, d),
8.1 (1 H, dd), 8.25 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.5 (1 H, d); LRMS 288, 290, 292 (MH). Los siguientes compuestos de las preparaciones 28-41 se prepararon de forma similar:
PREPARACIÓN 28 1 -Cloro-7-fenilisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina y ácido fenilborónico en forma de un aceite. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.55 (3H, m), 7.65 (1 H, d), 7.75 (2H, d), 7.9 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.55 (1 H, s); LRMS 240 (MH).
PREPARACIÓN 29 1-Cloro-7-(3,4-metilenodioxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir del 7-bromo-1-cloroisoquinolina y el ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico (Banwell, M. G.; Cowden, C. J. Aust. J. Chem. 1994, 47, 2235), en forma de un polvo blanco. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 6.1 (2H, s), 7.05 (1 H, d), 7.3 (1 H, d), 7.4 (1 H, s), 7.9 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.3 (1 H, s); LRMS 284, 286 (MH); Análisis elemental: Encontrado. C, 67.54; H, 3.51 ; N, 4.87. Calculado para C16H10C1 NO2: C, 67.74; H, 3.55; N, 4.94.
PREPARACIÓN 30 7-(2-Benzofuranil)-1,4-diclorisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido benzo [b] furan-2-borónico en forma de un sólido amarillo. PF 162°C; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.25-7.3 (2H, m), 7.3 (1 H, dd), 7.55-7.65
(2H, m), 8.25 (2H, d), 8.3 (1 H, d), 8.75 (1 H, s); LRMS 316 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 62.93; H, 2.79; N, 4.33.
Calculado para C17H9CI2NO: C, 63.21 ; H, 2.97; N, 4.32.
PREPARACIÓN 31 1 ,4-Dicloro-7-(3-tienil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido tiofeno-3-borónico, en forma de un sólido amarillo. PF 109°C; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.45 (1 H, d), 7.5 (1 H, d), 7.7 (1 H, s), 8.1 (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.45 (1 H, s); LRMS 280, 282 (MH).
PREPARACIÓN 32 1,4-D¡cloro-7-(2-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido 2-metoxifenilborónico, en forma de un sólido de color crema claro. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 3.8 (3H, s), 7.05 (1 H, d), 7.1 (1 H, dd), 7.35-7.45 (2H, m), 8.05 (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.4 (1 H, s); LRMS 304, 306 (MH).
PREPARACIÓN 33 l ^-Dicloro^-O-metoxifeniPisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido 3-metoxifenilborónico en forma de un sólido de color crema claro. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 3.95 (3H, s), 7.0 (1 H, d), 7.25 (1 H, s), 7.3 (1 H, d), 7.45 (1 H, dd), 8.1 (1 H, dd), 8.25 (1 H, d), 8.35 (1 H, s), 8.5 (1 H, s); LRMS 304, 306, 308 (MH).
PREPARACIÓN 34 1,4-D¡cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido 4-metoxifenilborónico en forma de un sólido de color amarillo claro. PF 124-126°C; 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 3.9 (3H, s), 7.05 (2H, d), 7.7 (2H, d), 8.1 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.45 (1 H, s); LRMS 304, 306, 308 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 62.28; H, 3.56; N, 4.46. Calculado para dßH-nCfeNO + 0.05 CH2CI2: C, 62.50; H, 3.63; N, .54.
PREPARACIÓN 35 1,4-D¡cloro-7-(3,4-metilendioxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico en forma de un sólido. 1H (d, DMSO-d6, 400 MHz) 6.1 (2H, s), 7.1 (1 H, d), 7.35 (1 H, d), 7.45 (1 H, s), 8.25 (1 H, d), 8.35 (1 H, d), 8.4 (1 H, s), 8.45 (1 H, s); LRMS 3118, 320 (MH).
PREPARACIÓN 36 1 ,4-Dicloro-7-(3,5-dimetoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido 3,5-dimetoxifenilborónico en forma de un sólido blanquecino. PF 140-142°C; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 3.85 (6H, s), 6.55 (1 H, s), 6.8 (2H, s), 8.1 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.5 (1 H, s); LRMS 333, 335, 337 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 61.17; H 4.05; N, 3.78. Calculado para C17H13CI2NO2 + 0.14 EtOAc: C, 60.86; H, 4.11 ; N, 4.04.
PREPARACIÓN 37 7-(3-Cianofenill)-1,4-dicloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó de forma similar a la preparación 42, a partir de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina y ácido 3-cianofenilborónico (Publicación de la Solicitud de Patente Internacional no. WO94/11372) para dar un sólido blanco. PF 197-199°C; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 8.5 (1 H, s), 8.4 (1 H, s), 8.3 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 8.0 (1 H, s), 7.95 (1 H, d), 7.7 (1 H, d), 7.65 (1 H, d); LRMS 298, 300; Análisis elemental: Encontrado: C, 64.01 ; H, 2.67; N, 9.20. Calculado para d6H8CI2N2: C, 64.24; H, 2.70; N, 9.36.
PREPARACIÓN 38 4-Bromo-1-cloro-7-(3-clorofenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoqu¡nolina y ácido 3-clorofenilborónico en forma de un sólido blanco. PF 140-142X; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.55 (2H, m), 7.6 (1 H, d), 7.75 (1 H, s), 8.1 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.5 (2H, s);
LRMS 352, 354, 356 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 50.38; H, 2.20; N, 3.93. Calculado para C15H8BrCI2N: C, 50.60; H, 2.33, N, 3.93.
PREPARACIÓN 39 4-bromo-1-cloro-7-(4-metilfenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoquinolina y ácido 4-metilfenilborónico en forma de un sólido. PF 108-110°C; 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 2.4 (3H, s), 7.3 (2H, d), 7.6 (2H, d), 8.1 (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.4 (1 H, s), 8.45 (1 H, s); LRMS 332, 334, 336 (MH).
PREPARACIÓN 40 4-Bromo-1-cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-dibromoisoquinolina y ácido 4-metoxifenilborónico, en forma de un sólido blanco. PF 94-96°C; 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 3.85 (3H, s), 7.0 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.05 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 8.4 (2H, s); LRMS 348, 350, 352 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 55.16, H, 3.13; N, 4.02. Calculado para deHnBrCINO: C, 55.12; H, 3.18; N, 4.02.
PREPARACIÓN 41 4-Bromo-1-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la preparación 42, a partir de 1-cloro-4,7-díbromoisoquinolina y ácido 3-metoxifenilborónico en forma de un sólido blanco. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 3.9 (3H, s), 6.9-7.05 (2H, m), 7.3 (1 H, d), 7.4 (1 H, d), 8.1 (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.45 (1 H, s), 8.5 (1 H, s); LRMS 347, 349, 351 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 55.49; H, 3.20; N, 3.94. Calculado para C16HnBrCINO: C, 55.12; H, 3.18, N, 4.02.
PREPARACIÓN 42 1 ,4-Dicloro-7-(2,6-dimetoxifenil)-isoquinolina
Una solución de 7-bromo-1 ,4-dicloroisoquinolina (396 mg, 1 ,42 moles) y ácido 2,6-dimetoxifenilborónico (261 mg, 1.463 mmoles) (J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995, 1085) en DME anhidro (10 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (38 mg, 19% en moles) y fluoruro de cesio (485 mg, 3.19 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se dividió entre EtOAc (35 ml) y agua (10 ml), se secó y se evaporó para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (99:1 a 96:4) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (120.6 mg, 0.36 mmoles). 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 8.35 (1 H, s), 8.3 (1 H, s), 8.2 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 7.35 (1 H, t), 6.7 (2H, d), 3.75 (6H, s); LRMS 334, 336, 338 (MH).
PREPARACIÓN 43 1-Cloro-7-(2-fenil-E-etenil)isoquinolina
Una solución de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina (200 mg, 0.80 mmoles), estireno (94 mg, 0.90 mmoles), tri-o-tolilfosfina (30 mg, 12% en moles), acetato de paladio (II) (Pd(Oac)2) (10 mg, 5% en moles) y trietilamina (0.34 ml, 2.5 mmoles) en DMF (0.75 ml) se puso en un microondas MOS-2000™ (650 W) y se irradió a la potencia total durante 7 x 40 s(reacción controlada por TLC). La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS0 , se evaporaron al vacío y el residuo se'purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (100:0 a 95:5) como eluyente, para dar 1-cloro-(2-fenileten-1- il)isoquinolina (135 mg, 0.508 mmoles) en forma de un sólido amarillo. PF 118-121 °C; 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 7.3-7.35 (3H, m), 7.44 (2H, dd), 7.55-7.65 (3H, m), 7.8 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.3 (1 H, s); LRMS 266, 268 (MH); Análisis elemental: Encontrado: C, 76.87; H, 4.61 ; N, 5.18. Calculado para C?7H12CIN: C, 76.84; H, 4.55; N, 5.27.
PREPARACIÓN 44 1-Cloro-5-isoquinolinocarboxaldehído
Una solución de n-BuLi (1.76 ml, 2.5 M en hexanos, 4.4 mmoles) se añadió a una solución agitada de 5-bromo-1 -cloroisoquinolina (Braye, E.; Eloy, F.; Hoogzand, C; Lenaers, R. Eur. J. Med. Chem., Chim. Therap. 1974, 9, 197) (1.0 g, 4.12 mmoles) en THF-éter (36 ml, 1 :1 ) a -78°C bajo N2. Después de 20 minutos, se añadió DMF (0.66 ml 8.5 mmoles) y después de 30 minutos más a -78°C, la reacción se interrumpió con EtOH (3 ml) y se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (150 ml), se lavó con NH4CI saturado (50 ml) y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (95:5 a 50:50) como eluyente, para dar 1-cloro-5-isoquinolinocarboxaldehído (308 mg, 1.61 mmoles) en forma de un sólido blanco.
1H (d, CDCI3, 400 MHz) 7.9 (1 H, dd), 8.25 (1 H, d), 8.5 (1 H, d), 8.7 (1 H, d), 9.0 (1 H, d), 10.4 (1 H, s); LRMS 192, 194 (MH).
PREPARACIÓN 45 1-Cloro-7-isoquinolinocarboxaldehído
El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la de la preparación 44, a partir de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina, en forma de un sólido blanco. 1H (d, DMSO-de, 300 MHz) 7.95 (1 H, d), 8.2 (2H, s), 8.4 (1 H, d), 8.85 (1 H, d), 10.2 (1 H, s); LRMS 192, 194 (MH).
PREPARACIÓN 46 Clorhidrato de 7 -carbox¡-1 -cloroisoquinolina
Una solución de n-BuLi (1.2 ml, 2.5 M en hexanos, 3.0 mmoles) se añadió gota a gota a una solución agitada de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina (0.64 g, 2.64 mmoles) en THF (10 ml) y éter (10 ml) a -78°C bajo N2. Después de 20 minutos, se añadió CO2 sólido triturado (exceso) en una porción y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se dividió entre NaOH acuoso (20 ml, 0.5 M) y éter (50 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl conc., se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgS04 y se evaporaron para dejar clorhidrato de 7-carbox¡-1 -cloroisoquinolina (0.277 g, 1.13 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. 1H (d, DMSO-d6, 300 MHz) 7.95 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 8.3 (1 H, d),
8.4 (1 H, d), 8.8 (1 H, s), 13.5 (1 H, s a); LRMS 208, 210 (MH).
PREPARACIÓN 47 1 -Cloro-7-(hidroxiciclohex-1 -iDisoquinolina
Una solución de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina (200 mg, 0.82 mmoles) en THF anhidro (4 ml) a -78°C se trató con s-BuLi (1.3 M en ciciohexano, 0.7 ml, 0.91 mmoles) para producir una solución de color verde oscuro que, después de 4 minutos, se inactivo con ciciohexanona (100 ml, 0.96 mmoles). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó reaccionar a temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y se inactivo con una gota de agua. El THF se retiró al vacío y se añadió agua (5 ml) al residuo, el cual se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), después se secaron sobre MgSO4, se condensaron sobre gel de sílice (1 g) y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 15 g) usando hexanos-EtOAc (100:15 a 100:20) como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (83 mg, 0.32 mmoles). PF 109.5-111 °C 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 1.3-2,1 (11 H, m), 7.55 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 7.95 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.45 (1 H, s); LRMS 262, 264 (MH). Los siguientes compuestos de las preparaciones 48-51 se prepararon de forma similar:
PREPARACIÓN 48 1 -Cloro-7-(1 -hidroxiciclopent-1 -iQisosquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-cloroisoquinolina inactivando el anión formado con ciclopentanona para dar un sólido amarillo. 1H (d, CDCI3) 300 MHz) 1.5-2.2 (9H, m), 7.6 (1 H, d), 7.8 (1 H, d),
7.9 (1 H, d), 8.25 (1 H, d), 8.45 (1 H, 2); LRMS 248, 250 (HM).
PREPARACIÓN 49 1 -Cloro-7-(1 -hidroxi-1 -feniletiPisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-clorisoquinolina inactivando el anión formado con acetofenona para dar un sólido de color crema. PF 134-135 ; 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 2.0 (3H, m), 2.3 (1 H, s a), 7.2-7,35 (3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.5 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.7 (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.45 (1 H, s); LRMS 284, 286 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 71.49; H, 5.06; N, 4.90. Calculado para C17H14CINO + 0.08 EtOAc: C, 71.54; H, 5.07; N,
4.82.
PREPARACIÓN 50 1-Cloro-7-(a-hidroxibencil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1-clorisoquinolina inactivando el anión formado con benzaldehído para dar un sólido blanco. 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 2.45 (1 H, d), 6.05 (1 H, d), 7.2-7.45 (5H, m), 7.55 (1 H, d), 7.7 (1 H, d), 7.75 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 8.4 (1 H, s); LRMS 270, 272 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 70.11 ; H, 4.63; N, 4.85. Calculado para C16H12CIN + 0.2 EtOAc: C, 70.22; H, 4.77; N, 4.87.
PREPARACIÓN 51 1 ,4-Dicloro-(7-a-hidroxibencil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 7-bromo-1 ,4-diclorisoquinolina inactivando el anión formado con benzaldehído para dar un sólido blanco. PF 121-122°C 1H (d, CDCI3, 300 MHz) 2.3-2.6 (1 H, s a), 6.1 (1 H, s), 7.25-7.5 (5H, m), 7.85 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 8.3 (1 H, s), 8.45 (1 H, s); LRMS 304, 306 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 62.55, H, 3.45; N, 4.61. Calculado para C16HnCI2NO + 0.2 agua: C, 64.44; H, 3.73; N, 4.55.
PREPARACIÓN 52 1 -Cloro-7-(1 -hidroxietil)isoquinolina
Una suspensión de 1-cloro-7-isoquinolinacarboxaldehído (148 mg, 0.78 mmoles) en THF anhidro (8 ml) a -78°C, se trató con MeLi (1.0 M en THF, 0.86 ml, 0.86 mmoles) durante 30 minutos. Después de 15 minutos, la solución se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con solución saturada de cloruro amónico (20 ml) y con salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se condenso para dar un aceite de color naranja/pardo. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) usando hexanos-EtOAc (10:3) como eluyente, dio el compuesto del título en forma de un aceite blanquecino (85 mg, 0.41 mmoles). 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 1.55 (3H, d), 2.15 (1 H, s), 5.1 (1 H, q),
7.55 (1 H, d), 7.7-7.8 (2H, m), 8.2 (1 H, d), 8.25 (1 H, d); LRMS 208, 210 (MH).
PREPARACIÓN 53 1-Cloro-5-hidroximetilisoquinolina
Una solución de 1-cloro-5-isoquinolinacarboxaldehído (308 mg, 1.6 mmoles) y borohidruro sódico (NaBH4) (68 MG, 1.8 mmoles) en MeOH (6 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml) y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH2CI2, se lavó con agua y con salmuera y después se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (80:20 50:50) como eluyente, para dar 1-cloro-5-(hidroximetil)isoquinolina (240 mg, 1.23 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 2.0 (1 H, s a), 5.15 (2H, s), 7.7 (1 H, dd), 7.8 (1 H, d), 7.9 (1 H, d), 8.35 (2H, m); LRMS 193 (MH), 387 (M2H).
PREPARACIÓN 54 1 -Cloro-7-hidroximetilisoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la preparación 53, a partir de 1-cloroisoquinolina-7-carboxaldehído, para dar un polvo blanco. PF 118-121 °C; 1H (d, DMSO-de, 300 MHz) 4.7 (2H, d), 5.5 (1 H, t), 7.8 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 8.2 (1 H, s), 8.25 (1 H, d); LRMS 194, 196 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 62.24, H, 4.34; N, 7.01. Calculado para C10H8CINO: C, 62,01 ; H, 4.16; N, 7.23.
PREPARACIÓN 55 Clorhidrato de 1-Cloro-7-clorometilisiquinolina
Se añadió lentamente 1-cloro-7-(hidroximetil)-isoqu¡nolina (510 mg, 2.63 mmoles) a cloruro de tionilo (4-ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 h dando la solución completa. El cloruro de tionilo se retiró al vacío y se añadió cloruro de metileno (20 ml). El precipitado blanco resultante se retiró por filtración y se lavó con cloruro de metileno adicional (20 ml), y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (400 mg, 1.61 mmoles). Se obtuvo una segunda recolección (112 mg, 0.45 mmoles) por evaporación del cloruro de metileno y trituración con éter/cloruro de metileno. PF 138-140°C; 1H (d, DMSO-de, 300 MHz) 5.0 (2H, s), 7.8-795 (2H, m), 8.05 (1 H, d), 8.25-8.35 (2H, m); Análisis Elemental: Encontrado: C, 47.98, H.3.17; N, 5.58. Calculado para C10H8CI3N: C, 48,32; H, 3.24; N, 5.64.
PREPARACIÓN 56 1 -Cloro-7-r(2-metil-1 H-imidazol-1 -illmetinisoquinolina
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 48 mg, 1.2 mmoles) a una solución de 2-metilimidazol (100 mg, 1.2 mmoles) en DMF seco 82 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de H2, después de lo cual se añadió la sal clorhidrato de 1-clor-7-(clorometil)-isoquinolina (150 mg, 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre MgS0 y se concentraron para dar un aceite que se suspendió en éter diisopropílico y se dejó cristalizar. El sólido se retiró por filtración para producir cristales blancos del compuesto del título (70 mg, 0.27 mmoles). Se obtuvo una recolección adicional de producto (70 mg, 0.27 mmoles) por concentración de las aguas madre.
1H (d, CDCI3, 400 MHz) 2.35 (2H, s), 5.2 (2H, s), 6.85 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.35 (1 H, d), 7.55 (1 H, d), 7.8 (1 H, d), 8.0 (1 H, s), 8.15 (1 H, d; LRMS 258, 260 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 65.14, H, 4.66; N, 16.28. Calculado para C14H12CIN3: C, 65,24; H, 4.69; N, 16.31. Los compuestos de las preparaciones 57 y 58 se obtuvieron de forma similar:
PREPARACIÓN 57 1 -Cloro-7-r(2 -metil-1 H-benxoídlimidazol-1 -il)metil1isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metilbencimidazol para dar un sólido de color crema. PF 245-247°C 1H (d, CDCI3, 400 MHz) 2.6 (3H, s), 6.6 (2H, s), 7.1-7.25 (3H, m)
7.3 (1 H, d), 7.5 (1 H, d), 7.7-7.8 (2H, m), 8.15 (1 H, s), 8.25 (1 H, s); LRMS 308, 310 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 70.16, H, 4.55; N, 13.54. Calculado para C18H CIN3: C, 70,24; H, 4.59; N, 13.65.
PREPARACIÓN 58 1 -Cloro-7-(fenoximetil)isoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de fenol, y el sólido blanquecino se usó sin purificación adicional. PF <60°C LRMS 270, 272 (MH).
PREPARACIÓN 59 Clorhidrato de 5-carboxi-1 -cloroisoquinolina
Una solución de 5-carboetoxi-1 -cloroisoquinolina (Patente alemana DE 2816863) (1.75 g, 7.4 mmoles) y NaOH (0.8 g, 20 mmoles) en MeOH-H20 (50 ml, 4:1 ) se agitó a 23°C durante 5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se dividió entre CH2CI2 y NaOH acuoso (2 M). la fase acuosa se acidificó con HCl conc. y se extrajo con abundante EtOAc (x 4). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se concentraron sobre MgS0 y se concentraron al vacío para dejar clorhidrato de 5-carbox¡-1 -cloroisoquinolina (1.8 g, 7.4 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1H (d, DMSO-d6, 300 MHz) 7.8 (1 H, dd), 8.4 (1 H, d), 8.5 (1 H, d), 8.6 (1 H, d), 8.7 (1 H, d), 13.6 (1 H, s a); LRMS 208, 210 (MH).
PREPARACIÓN 60 Clorhidrato de 5-carboximetoxi-1 -cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó de una forma similar a la de la preparación 59, a partir de 5-(etoxicarbonilmetoxi)-1 -cloroisoquinolina, dando un sólido blanco. PF >200°C; 1H (d, DMSO-de, 300 MHz) 4.9 (2H, s), 7.2 (1 H, d), 7.7 (1 H, dd), 7.8 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 12.6 (1 H, s a); LRMS 238 (MH).
PREPARACIÓN 61 5-carboxamido-1 -cloroisoquinolina
Una solución de clorhidrato de 5-carboxi-1 -cloroisoquinolina (395 mg, 1.62 mmoles) en SOCI2 (5 ml) que contenía DMF (1 gota) se calentó a reflujo bajo N2 durante 2 h. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se hizo azeotrópico con PhMe para producir clorhidrato de cloruro de 1-cloro-5-isoquinoílo (1.62 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. El cloruro de ácido se usó inmediatamente sin purificación o caracterización. Una solución de clorhidrato de cloruro de 1-cloro-5-isoquinoílo (1.62 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. El cloruro de ácido se usó inmediatamente sin purificación o caracterización.
Una solución de clorhidrato de cloruro de 1-clor-5-isoquinoílo (1.62 mmoles) en CH2CI2 (25 ml) saturado con NH3 se agitó a 23°C durante 18 h. Los disolventes se evaporaron al vacío, el residuo se redisolvió en CH2CI2 y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO y se concentró al vacío para dejar el producto bruto que se purificó por trituración con éter, para dar 5-carboxamido-1-clor¡soqu¡nol¡na (92 mg, 0.45 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1H (d, DMSO-de, 400 MHz) 7.7 (1 H, s a), 7.8 (1 H, dd), 8.0 (1 H, d), 8.1 (1 H, s a), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.4 (1 H, d); LRMS 206, 209 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 57.61 , H, 3.33; N, 13.30. Calculado para C?oH7CIN2 + 0.4 CH2CI2: C, 57,42; H, 3.40; N, 13.34. Los compuestos de las preparaciones 62 y 63 se prepararon de una forma similar:
PREPARACIÓN 62 5-(Carbamoilmetoxi)-1 -cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-carboximetoxi-1 -cloroisoquinolina, en forma de un polvo blanco. PF 163-166°C 1H (d, DMSO-de, 400 MHz) 4.6 (2H, s), 7.2 (1 H, d), 7.45 (1 H, s a), 7.65 (1 H, s a ), 7.7 (1 H, dd), 7.8 (1 H, d), 8.25-8.2 (2H, m); LRMS 237, 239 (MH); Análisis Elemental: Encontrado: C, 51.83, H, 4.13; N, 11.07. Calculado para d?H9CIN202 + H20: C, 51 ,88; H, 4.35; N, 11.00.
PREPARACIÓN 63 7-N-Bencilcarbamoil-1 -cloroisoquinolina
El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 7-carboxi-1 -cloroisoquinolina y bencilamina, y dio un sólido de color castaño. PF 144-145°C; 1H (d, DDCI3, 400 MHz) 4.7 (2H, d), 6.7 (1 H, s a), 7.45-7.25 (5H, m), 7.6 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.65 (1 H, s); LRMS 297 (MH), 593 (M2H).
PREPARACIÓN 64 1 -Cloro-5-sulfamoilisoquinolina
A una suspensión enfriada con hielo de ácido sulfúrico de pirólisis (SO3 al 20%, 2 ml) se añadió gota a gota con agitación 1-cloroisoquinolina (1.0 g, 6.1 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se calentó a 80°C durante 18 horas, después se enfrió en un baño de hielo, se vertió en hielo (70 g), se lavó con éter y se concentró al vacío. Los residuos se trataron con isopropanol dando un sólido blanco que se filtró y se secó para dar ácido 1-cloro-5-isoquinolinosulfónico (1.16 g, 4.77 mmoles). 1H (d, D20, 400 MHz) 7.6 (1 H, t), 8.18,84 (4H, m); LRMS 244 (MH). Una suspensión de ácido 1-cloro-5-cloroisoquinolinosulfónico
(1.14 g, 4.68 mmoles) en cloruro de tionilo (13 ml) y DMF (0.3 ml, 3.9 mmoles) se calentó a reflujo durante 3 horas. La concentración al vacío y la azeotropización con tolueno dio 1-cloro-5-clorosulfonilisoquinolina en forma de un sólido blanquecino que se usó inmediatamente. Una solución de 1-cloro-5-clorosulfonilisoquinolina (613 mg, 2.34 mmoles) en cloruro de metileno saturado con gas amoniaco (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró al vacío hasta que se obtuvo un sólido blanco y se purificó por cromatografía en columna sobre gol de sílice (pre-absorbida) usando EtOAc-hexanos (1 :1 ) como eluyente, para dar 1-cloro-5-sulfamoilisoquinolina en forma de un sólido blanco (206 mg, 0.85 mmoles). PF 216-218°C; 1H (d, DMSO-de, 400 MHz) 7.8 (1 H, s), 7.9 (1 H, t), 8.4 (1 H, d), 8.45 (1 H, s), 8.5 (1 H, d); LRMS 243, 245 (MH); Encontrado; C, 44.46; H, 3.01 ; N, 11.49. Calculado para C9H7CIN202S: C, 44.54; H, 2.91 ; N, 11.54.
PREPARACIÓN 65 1 -cloro-7-sulfamoilisoquinolina
Se añadió gota a gota n-butil-litio (0.35 ml, 2.5 M en hexanos, 0.875 mmoles) a una solución agitada de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina (200 mg, 0.825 mmoles) en tetrahidrofurano-éter (THF-Et20) (2.0 ml, 1 :1 ) bajo N2 a-78°C. Después de 5 minutos, la mezcla se añadió a una solución de cloruro de sulfurilo (S02CI2) (0.14 ml, 1.74 mmoles) en hexano (2.0 ml) a -25°C bajo N2, la mezcla se calentó hasta 23°C y se agitó durante 3 h. Se añadió amoniaco acuoso concentrado (3.0 ml, 0.880) y después todos los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con HCl acuoso (2 M) y salmuera y después se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (50:50 a 30:70) como eluyente, para dar el compuesto del título (37 mg, 0.152 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 220-222°C. 1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.9, (1 H, d), 8.2 (1 H, d), 8.3 (1 H, d), 8.4 (1H, d) 8.9 (1 H, s) ppm. LRMS 243, 245 (MH+).
PREPARACIÓN 66 1 -cloro-7-fenilsulfamoil¡soquinolina
Se añadió gota a gota n-butil-litio (0.88 ml, 2.5 M en hexanos, 2.2 mmoles) a una solución agitada de 7-bromo-1 -cloroisoquinolina (500 mg, 2.06 mmoles) en THF-éter (10 ml, 1 :1 ) bajo N2 a-78°C. Después de 5 minutos, la mezcla se añadió a una solución de SO2CI2 (0.35 ml, 4.36 mmoles) en hexano (10 ml) a -25°C bajo N2, la mezcla se calentó hasta 23°C y se agitó durante 4.5 h. Los disolventes se evaporaron al vacío, azeotropizando con PhMe, el residuo se suspendió en CH2CI2 (12 ml) y después se añadieron anilina (0.25 ml, 2.74 mmoles) y Net3 (1.15 ml, 8.25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con HCl acuoso (2 M) y salmuera y después se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (80:20 a 50:50) como eluyente, para dar el compuesto del título (116 mg, 0.36 mmoles) en forma de un sólido blanquecino. 1H (CD3OD, 400 MHz) d 7.0-7.15 (3H, m), 7.2-7.25 (2H, m), 7.8 (1 H, d), 8.1 (2H, 2 x d) 8.4 (1 H, d), 8.7 (1 H, s) ppm. LRMS 319, 321 (MH+).
PREPARACIÓN 67 7-clorosulfonil-1 ,4-dicloroisoquinolina (i)
Se añadió gota a gota una solución de ?/-clorosuccinimida (9.66 g, 72 mmoles) en acetonitrilo (MeCN) (80 ml) a una solución agitada de 1-(2H)-isoquinolona (10 g, 69 mmoles) en MeCN (250 ml) que se estaba calentando a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas más y después se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, aclarando con MeCN y después se secó al vacío para dar 4-cloro-1-(2H)-isoquinolona (11.3 G, 62.9 mmoles) en forma de un sólido de color rosa claro. 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 7.5, (1 H, dd), 7.6 (1 H, dd), 7.8-7.9 (2H, m), 8.25 (1 H, d) 11.5 (1 H, s a) ppm. LRMS 180, 182 (MH+), 359, 361 , 363 (M2H+). íiü
Se añadió por porciones 4-cloro-1-(2H)-isoquinolona (20.62 g, 115 mmoles) a ácido clorosulfónico agitado (61 ml, 918 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 100°C durante 3.5 d y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió en pequeñas porciones sobre agua enfriada con hielo [PRECAUCIÓN] y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua, se trituró con MeCN y después se secó al vacío para dar 4.cloro-7-clorosulfonil-1-(2H)-¡soquinolona (18.75 g, 67.4 mmoles) en forma de un sólido de color crema. 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.45, (1 H, s), 7.8 (1 H, d), 8.0 (1 H, d), 8.5 (1 H, s) 11.5 (1 H, s a) ppm. Encontrado: C, 39.37; H, 2.09; N, 4.94. Calculado para C9H5CI2N03S: C, 38.87; H, 1.81 ; N, 5.04.
Se añadió oxicloruro de fósforo (POCI3) (9.65 ml, 103.5 mmoles) a una suspensión agitada de 4-cloro-7-clorosulfonil-1-(2H)-isoquinolona (22.1 g, 79.6 mmoles) en MeCN (500 ml) a temperatura ambiente y la mezcla después se calentó a reflujo durante 15 h. Después de enfriar, la solución de
MeCN se separó del todo insoluble por decantación y se evaporó al vacío. El residuo se extrajo con EtAOc caliente y se evaporó hasta dejar un sólido que se agitó con Et20 (1.2 1 ) a temperatura ambiente durante la noche. La solución etérea se decantó del material insoluble y se evaporó al vacío para dar 7-clorosulfonil-1 ,4-dislcloroisoquinol¡na (20 g, 67 mmoles) en forma de un sólido amarillo claro. 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 8.2 (2H, s), 8.5 (1 H, s), 8.55 (1 H, s) ppm. Análisis Encontrado: C, 37.19; H, 1.34; N, 4.77. Calculado para C9H4CI3N02S: C, 36.45; H, 1.36; N, 4.72.
PREPARACIÓN 68 1 ,4-dicloro-7-sulfamoilisoquinolina
Se disolvió 7-clorosulfonil-1 ,4-dicloroisoquinolina (110 mg, 0.37 mmoles) en una solución de amoniaco metanólico saturado (NH3) (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los disolventes se evaporaron al vacío, el residuo se hizo azeotrópico con CH2CI2 y después se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para dar 1 ,4-dicloro-7-sulfamoilisoquinolina (98 mg, 0.35 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 7.8 (2H, s), 8.35 (1 H, d), 8.6 (1 H, s), 8.75 (1 H, s) ppm. LRMS 276, 278 (MH+).
PREPARACIÓN 69 7-ciclopentilsulfamoil-1 ,4-dicloroisoquinolina
Una mezcla de ciclopentilamina (0.10 ml, 1.0 mmoles), Net3 (0.17 ml, 1.2 mmoles) y 7-clorsulfonil-1 ,4-dicloroisoquinolina (250 g, 0.84 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) se agitó a 23°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (30 ml), se lavó con HCl diluido (2 M), con bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHC03) y con salmuera, se secó (MgSo4) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (250 mg, 0.72 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 165-167°C (desc). 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.3-1.95 (8H, m), 3.75 (1 H, sextete), 4.6 (1 H, d). 8.2 (1H, d), 8.4 (1 H, d), 8.5 (1H, s), 8.9 (1 H, s) ppm. LRMS 346 (MH+).
Encontrado: C, 48.76; H, 4.04; N, 7.98. Calculado para C14H14CI2N202S: C, 48.71; H, 4.09; N, 8.11.
PREPARACIÓN 70 1,4-d¡cloro-7-pirrolidinosulfonilisoquinolina
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que la preparación 69. PF197-199°C 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.8 (4H, m), 3.4 (4H, m), 8.2 (1H, d) 8.4 (1H,d), 8.5 (1H, s), 8.8(1H,s)ppm. LRMS 331, 333 (MH+). Encontrado: C, 47.23; H, 3.60; N, 8.32. Calculado para C?3H?2CI2N2O2S: C, 47.14; H, 3.65; N, 8.46.
PREPARACIÓN 71 1,4-dicloro-7-morfolinosulfonilisoquinolina
El compuesto del título se preparó por el mismo procedimiento general que la preparación 69. PF 170-171 °C 1H (CDCI3, 400 MHz) d 3.1 (4H, s), 3.8 (4H, s), 8.1 (1 H, d), 8.4 (1 H, s), 8.5 (1 H, d), 8.8 (1 H, s) ppm. LRMS 347, 349 (MH+) Encontrado: C, 44.90; H, 3.43; N, 7,83 . Calculado para C?3F12CI2N203S: C, 44.97; H, 3.48; N, 8.07.
PREPARACIÓN 72 Clorhidrato de 1 ,4-dicloro-7-(N-metilpiperazino)sulfonilisoquinolina
La sal del título se preparó por el mismo procedimiento general, véase la preparación 69. PF 260.5-261.5°C. 1H (CDCI3, 300 MHz) d 2.8 (3H, s), 3.1 (2H, s a), 3.5 (4H, m a), 4.0 (2H, d a), 8.1 (1 H, d), 8.4 (1 H, d), 8.5 (1 H, s), 8.8 (1 H, s), 13.5 (1 H, s a) ppm. Encontrado: C, 41.93; H, 4.15; N, 10.08. Calculado para C14H?5CI2N202S • HCl • 0.4 H20: C, 41.63; H, 4.19; N, 10.40.
PREPARACIÓN 73 7-bromo-4-cloro-1(2H)-isoquinolina
Una solución de N-clorosuccinimida (4.13 g, 31 mmoles) en MeCN (50 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de 7-bromo-1-(2H)-isoquinolona (6.6 g, 29.5 mmoles) en MeCN (150 ml) que se calentó a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más y después se enfrío hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se aclaró con MeCN y después se secó al vacío para dar 7-bromo-4-cloro-1 (2H)-isoquinolona (6.72 g, 36.0 mmoles) en forma de un sólido blanco. PF 241-243°C. 1H ((DMSO-de, 300 MHz) d 7.5 (1 H, s), 7.73 (1 H, d), 7.8 (1 H, dd), 8.3 (1 H, s) ppm. LRMS 259 (MH+), 517 (M2H+). Análisis Encontrado: C, 41.69; H, 1.90; N, 5.37. Calculado para C9H5BrCINO: C, 41.80; H, 1.95; N, 5.42.
PREPARACIÓN 74 4-Cloro-7-(fenilsulfanil)-1(2H)-isoquinolona
Se añadió NaH (45 mg, dispersión al 80% en aceite mineral, 1.5 mmoles) a una solución agitada de 7-bromo-4-cloro-1-(2H)-isoquinolona (390 mg, 1.5 mmoles) en THF (15 ml) bajo N2 a 0°C y la mezcla se agitó durante 5-10 minutos para dar una solución transparente de color naranja. Esta solución se enfrió hasta -78°C, se añadió gota a gota a una solución de n-BuLi (0.60 ml, 2.5 M en hexanos, 1.5. moles) y la solución se agitó durante 15 minutos más. Se añadió una solución de S-fenil-bencenotiosulfato (PhSO2SPh) (378 mg, 1.5 mmoles) en THF (5 ml), la solución se agitó a -70°C durante 10 minutos y después se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH2CI2-MeOH-NH3 0.880 (95:5:0.5) como eluyente, seguido por recristalización en EtOAc para dar 4-cloro-7-(fenilsulfanil)-1 (2H)-isoquinolona (186 mg, 0.64 mmoles) en forma de un sólido blanco. Se obtuvo una segunda recolección de material (40 mg, 0.14 mmoles) a partir de las aguas madres. 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.35-7.5 (6H, m), 7.7 (1 H, d), 7.8 (1 H, d), 8.0 (1 H, s) ppm. LRE 288, 290 (MH+), 575 (M2H+). Análisis Encontrado: C, 61.85; H, 3.48; N, 4.81. Calculado para C15H10CINOS .0.25 H20: C, 61.64; H, 3.62; N, 4.79.
PREPARACIÓN 75 1 ,4-Dicloro-7-(fenilsulfanil)isoquinolina
Se añadió POCI3 (46 µl, 0.50 mmoles) a una suspensión agitada de 4-cloro-7-(fenilsulfanil)-1-(2H)-isoquinolona (120 mg, 0.42 mmoles) en MeCN (2 ml) a 23°C y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h para dar una solución transparente. Esta solución enfriada se vertió en agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-EtOAc (90:10) como eluyente, para dar 1 ,4-dicloro-7-(fenilsufanil) isoquinolina (92 mg, 0.30 mmoles) en forma de un aceite que se solidificó tras un periodo de reposo. 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.45 (3H, m), 7.55 (2H, m), 7.65 (1 H, dd), 8.1 (1 H, d), 8.1 (1H, s), 8.3 (1 H, s) ppm. LRMS 306, 308 (MH+). Análisis Encontrado: C, 57.90; H, 2.99; N; 4.67. Calculado para C15H9CI2NS • 0.25 H20: C, 57.98; H, 3.08; N, 4.51.
PREPARACIÓN 76 1 ,4-Dicloro-7-(fenilsulfonil) isoquinolina
Se añadió mCPBA (270 mg, 50-55% en peso, 0.78 mmoles) a una solución agitada de 1 ,4-d¡cloro-7-(fenilsufanil)isoquinolina (120 mg, 0.39 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 23°C y la mezcla se agitó durante 4 h. La solución se lavó con NaCHC?3 acuoso (x 3, 10%) y con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos- EtOAc (70:30) como eluyente, seguido por cristalización con CH2CI2-i-Pr20 para dar 1 ,4-dicloro-7-(fenilsulfonil)isoquinolina (87 mg, 0.25 mmoles) en forma de un sólido blanco. 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.5-7.7 (3H, m) 8.05 (2H, d), 8.15 (1 H, d), 8.35 (1 H, d), 8.5 (1 H, s), 9.05 (1 H, s) ppm. LRMS 338, 340 (MH+). Análisis Encontrado: C, 52.55; H, 2.59; N, 4.10. Calculado para C15H9CI2N02S «0.25 H20. C, 52.56, H, 2.79, N.4.09.
Claims (29)
1.- Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que uno de R1 y R2 es H y el otro es N=C(NH2)2 o NHC(=NH) NH2, R3 es H, halógeno, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o alcoxi C ß opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cada uno de R4, R5, R6 y R7 es, independientemente, H, OH, halógenos, alquilo C 6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alqu¡leno)C02R8, 0(Cn-alquileno)C02R8, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9R10, 0(Cn-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)NR9S02R11, (Cm-alquileno)S(0)pR11, (Cm-alqu¡leno)S02R J9bDR1l0u, CH=CHCOR°, CH=CHC0NR 99RD10, CH=CHS02R°, CH=CHS02NR >9aDR1l0u, CH=CHS02 arilo, o un grupo de fórmula X-arilo o X-het, o, cuando dos de R4, R5, R6 y R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse conjuntamente para formar un radical -O-(Cn.alquileno)O-, R8 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o arilo(alquileno (Crß). cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, aril(alquileno Crß), arilo, heteroarilo o heteroaril(alquileno C?-6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionados entre un átomo O o S o un grupo NR12, R11 es arilo, heteroarilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, R12 es H, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), X es un enlace directo, Cn-alquileno, O, (Cn-alquileno)O, 0(Cn-alquileno), CH(OH), C(alquilo d-6)OH, CO, S(0)p(Cm-alquileno), (Cm-alquilenos)S(0)p, CH=CH, o C=CH, "arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C ß opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)C02R13, 0(Cn-alquileno)C02R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, 0(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)S(0)pR13, (Cm-alquileno)S02NR14R15, (Cm- alquileno)NR14S02R16, CH=CHS02R13, CH=CHS02NR14R15, CH=CHS02arilo1, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, "heteroarilo" es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno enlazado por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolino, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo "heteroarilo" opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógenos u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, (Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)C02R13, 0(Cn-alquileno)C02R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, 0(Cn-alquileno)CORN14R15, (Cm-alquileno)NR14SOR16, (Cm-alquileno)S(0)pR13, (Cm-alquileno)S02NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHS02NR14R15 o CH=CHS02arilo1. "het" es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido al radical "X" por un átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, dioxolanilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazinilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, o un análogo del mismo completamente insaturado, parcial o completamente saturado, estando dicho grupo "het" opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN; CO(alquilo C 6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), (Cm-alquileno)C02R13, 0(Cn-alquileno)C02R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, 0(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14S02R16, (Cm-alquileno)S(0)pR13, (Cm-alqu¡leno)S02NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHS02R13, CH=CHS02NR14R15 y CH=CHS02arilo1, "arilo1" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C 6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, CO(alquilo C 6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, (Cm-alquileno)C02R13, 0(Cn-alquileno)C02R13, (Cm-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)NR14COR15, 0(Cn-alquileno)CONR14R15, (Cm-alquileno)S(0)12pR13, (Cm-alquileno)S02NR14R15, (Cm-alquileno)NR14S02R16, CH=CHS02R13, CH=CHS02NR14R15, CH=CHCOR13 y CH=CHCONR14R15, R13 es H, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o arilo2(alquileno d- o), cada uno de R14 y R15 es, independientemente, H, alquilo d-ß opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, arilo2(alquileno d-6), arilo2, heteroarilol o heteroarilo1(alquileno C?-6), o R9 y R10 pueden unirse entre sí por un radical alquileno para formar, con los átomos a los que están unidos, un anillo de 4 a 7 eslabones que incorpora opcionalmente un heterogrupo adicional seleccionado entre un átomo de O o S o un grupo NR12, R16 es arilo2, heteroarilo1 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, "arilo2" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C-?-6 opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, o CO(alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), "heteroarilo1" es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones opcionalmente condensado con benceno unido por cualquier átomo disponible en el anillo heterocíclico o de benceno (si está presente), seleccionándose dicho grupo heterocíclico entre dioxolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y piranilo, estando dicho grupo "heteroarilo" opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN o CO(alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), en los que los grupos de enlace "C-alquileno" en las definiciones anteriores son lineales o ramificadas y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), m es un número entero de 0 a 3, n es un número entero de 1 a 3 y p es un número entero de 0 a 2.
2.- Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es N=C(NH2)2 o NHC(=NH)NH2 y R2 es H.
3.- Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que el R3 es H, halógeno o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
4.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es H, OH, halógeno o alquilo d-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, 0(Cn-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)S02NR9R °, o un grupo de fórmula X-arilo o X-het.
5.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es H, halógeno o alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno u OH.
6.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es H, halógeno, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógenos u OH, alcoxi C-i-ß opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)C02R8, (Cm-alquileno)S02NR9R10, (Cm-alquileno)S(O) PR11 o un grupo de fórmula X-arilo o X-het.
7.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R7 es H.
8.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R3 es H, Cl, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
9.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es H, Br, OH, CN, alcoxi C?-6, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más OH, S02NR9R10, CONR9R10, OCH2CONR9R10, OCH2arilo, het o arilo.
10.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es H, Br o metilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
11.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R6'es H, Cl, Br, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más OH, alcoxi d-6, CN, (Cm-alquileno)CONR9R10, (Cm-alquileno)C02R8, (Cm-alquileno)S(0) PR11, (Cm-alquileno)S02NR9R1° o un grupo de fórmula X-arilo o X-het, en los que X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH20 o CH2.
12.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R3 es H, Cl, Br o metilo.
13.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es H, Br, OH, CN, alcoxi d-6, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por uno o más OH, S02NR9R10, CONH (aril(alquilo d-e)), CONH2, OCH2CONR9R10, OCH2arilo, fenilo o naftilo.
14.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es H, Br o metilo.
15.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es H, Br, metilo opcionalmente sustituido por OH, etilo opcionalmente sustituido por OH, ciclopentilo opcionalmente sustituido por OH, ciciohexilo opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-6, CN, 0(Cn-alquileno)CN, (Cn-alquileno)CN, S02R11, SR11, CONR9R10, C02R8, S02NR9R10, un grupo de fórmula X-(opcionalmente fenilo sustituido) o X-het1, en las que X es un enlace directo, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH20 o CH2, y en las que el radial fenilo unido a través de X está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alquilo d-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH, alcoxi C-?-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o C02R13, en las que "het1" es un dioxolilo, furilo, tienilo, imidazolilo o un análogo de los mismos parcial o totalmente saturado, condensado con benceno, estando dicho grupo "het1" unido a X opcionalmente sustituido por uno o más alquilos C?-6 opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y OH.
16.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es H, Br, CN, OCH3, S02NH2, CH2OH, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH o Ph.
17.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es H, Br, C02H, (E) CH=CHPh, Ph, OCH3, 1 ,3-benzo[d]dioxol-5-ilo, CN, CH2OH, CONHBn, 4-metoxifenilo, 1-hidroxiciclohexilo, 1-hidroxiciclopentilo, COPh, CH(OH)CH3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, S02Ph, CH2OPh, S02NH2, S02NHPh, S02NH (cíclopentilo), S02(pirrolidino), S02(morfolino), S02 (N-metilpiperazino), (2-metilimidazol-1 -il)metilo, (2-metilbencimidazol-1 -il)metilo, benzofuran-2-ilo, tien-3-ilo, tien-2-ilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-carboxifenilo, 3-cianofenilo o 3-clorofenilo.
18.- Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es CH(OH)Ph, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, S02NH2, S02NHPh, S02NH(ciclopentilo), S02(pirrolidino), S02(morfolino), S02Ph, SPh, S02(N-metilpiperazino) o 3-carboxifenilo.
19.- Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es N=C (NH2)2, cada uno de R2, R4, R5 y R7 son H, R3 es Br o Cl, y R6 es 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH(OH)Ph, S02Ph, SPh, 3- carboxifenilo o 3-metoxifenilo.
20.- Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dos de R4, R5, R6 y R7 están unidos a átomos de carbono adyacentes y se toman conjuntamente para formar un radial OCH20.
21.- Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 , sustancialmente como se describe en los ejemplos de este documento.
22.- Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado entre: (4-cloro-7-(2-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-cloro-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanid¡na; (4-cloro-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1 -il)guanidina; (4-cloro-7-(2,6-dimetoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-bromo-7-(3-metoxifenil)isoquinolin-1-il)guanidina; (4-bromo-7-(4-metoxifenil)isoquinolin-1 -il)guanidina; (4-cloro-7-( -hidroxibencil)isoquinolin-1 -il)guanidina; (4-cloro-7-(3-carboxifenil)isoquinolin-1 -il)guanidina; 1 -guanidino-7-sulfamoilisoquinolina; 1 -guanidino-7-fenilsulfamoilisoquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-sulfamoilisoquinolina; 4-cloro-7-ciclopentilsulfamoil-1-guanidinoisoquinolina; clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-(1-pirrolidinosulfonil)isoquinolina; clorhidrato de 4-cloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilisoquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-[(N-metilpiperazino)sulfonil]isoquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)isoquinolina; 4-cloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)isoquinolina; y las sales de los mismos.
23.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en mezcla con un adyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
24.- El uso de un compuesto o sal según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o composición del mismo según se define en la reivindicación 23, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o proceso mediado por uPA.
25.- El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la afección o proceso se selecciona entre úlcera dérmica crónica, angiogénesis (neo-vascularización), reestructuración ósea, implantación del embrión en el útero, infiltración de células inmunes en sitios inflamatorios, ovulación, espermatogénesis, remodelación de tejidos durante la curación de heridas y diferenciación de órganos, fibrosis, invasión local de tumores hacia áreas adyacentes, extensión metastática de células tumorales de sitios primarios a secundarios y destrucción de tejidos en la artritis.
26.- Un procedimiento para preparar un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende la reacción de un derivado 1-o 3-aminoisoquinolina (II), según sea apropiado, en el que R3, R4, R5 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1 : ( I I ) con cianamida (NH CN) u otro reactivo que actúe como un sintón "NHC+=NH".
27.- Un procedimiento para preparar un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1- o 3-aminoisoquinolina (II), según sea apropiado, según se define en la reivindicación 26, con un reactivo que actúa como un sintón (IV) de amidina (2+) protegida: ( I V ) en la que P y Pi son grupos N-protectores, mediante la formación de un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo: ( V ) y desprotección del mismo.
28.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI): ( V I ) en la que R3, R4, R5, R6, y R7 son como se han definido en la reivindicación 1 y en la que Z está unido a la posición 1 ó 3, según sea apropiado, y es un grupo saliente, mediante desplazamiento del grupo saliente por la base libre de guanidina.
29.- Un compuesto de fórmula (V) según se define en la reivindicación 27.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9721964.6 | 1997-10-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA00003715A true MXPA00003715A (es) | 2001-12-04 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2197514T3 (es) | Isoquinolinas como inhibidores de uroquinasa. | |
EP1044967B1 (en) | 2-Pyridinylguanidine urokinase inhibitors | |
AU722384B2 (en) | Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors | |
ES2310861T3 (es) | Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor viia. | |
WO2001012600A1 (en) | INHIBITORS OF FACTOR Xa | |
JP2003500385A (ja) | Xa因子阻害剤 | |
KR20030011268A (ko) | Xa 인자 억제제로서의 질소 함유 헤테로바이사이클 | |
US6093731A (en) | Isoquinolines | |
MXPA00003715A (es) | Isoquinolinas | |
EP1077945B1 (en) | Isoquinolines as urokinase inhibitors | |
CZ20001340A3 (cs) | Isochinoliny jako inhibitory urokinázy | |
MXPA00003589A (es) | Inhibidores de uroquinasa de 2-piridinilguanidina | |
MXPA01000888A (es) | Isoquinolinas |