CN113877483B - 医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法 - Google Patents
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Abstract
一种连续反应装置，包括第一加料器、第二加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、产物容器、第三泵、第三加料器；连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及出口，第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器、第三加料器位于氮气气氛中。还有一种3‑氯异喹啉硼酸系列的合成方法，其利用前述连续反应装置以进行。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法。
背景技术
3-氯异喹啉硼酸系列是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，本申请提及的3-氯异喹啉-8-硼酸鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的生产风险的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
此外，现有技术还存在着这样的问题，即3-氯异喹啉-5-硼酸等一系列物质本身非常不稳定，在聚集了一定量后，容易发生分解甚至产生爆炸，该物质往往只能少量随制随用，但是这样不能满足较大量的原料需求。而且本申请的原料3-氯-5-溴异喹啉、正丁基锂及硼酸三甲酯都非常不稳定，接触空气容易被氧化变为其他物质，极大地影响反应的产率，经反复对比试验，利用间歇式反应器，如反应釜，四口瓶等，即使全程氮气保护，在反应物和产物聚集到一定量时，危险性依然较高，出现了爆炸的情况。因此，间歇式进行此反应是非常危险的。即使进行严格的氮气保护，也没有明显地减弱风险。
发明内容
本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从3-氯-5-溴异喹啉出发，直接得到3-氯异喹啉-5-硼酸，以及其他三个类似反应，反应过程非常危险，即使氮气保护也无法显著地的问题，本申请通过连续反应器解决了该问题，二是产物3-氯异喹啉-5-硼酸本身很危险，甚至不能暴露在常温的空气中，否则很快变性为别的物质，这在本申请中都得到了解决。
本发明要求保护一种连续反应装置，其特征在于：包括第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器。
连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及反应器出口，连续反应器中的盘管体积不小于30ml。
第一泵的入口连接的进液管插入第一加料器中，第一泵的出口连接的出液管连接第一入口；第二泵的入口连接的进液管插入第二加料器中，第二泵的出口连接的出液管连接第二入口；第三泵的入口连接的进液管插入第三加料器中，第三泵的出口连接的出液管连接第三入口；反应器出口的出液管插入产物容器中。
第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器、第三加料器均位于氮气气氛中；产物容器中具有不少于1000ml的冰水混合物。
第一泵、第二泵、第三泵均是连续流反应器泵，且流路可拆开；第一加料器和第二加料器、第三加料器的容积均不小于1L，产物容器容积不小于5L；连续反应器具备恒温控制，连续反应器外壳为不锈钢。
一种3-氯异喹啉硼酸系列的连续制备方法，使用如前所述的一种连续反应装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)原料制取步骤：控制温度在15-25℃之间，将10g的3-氯-5-溴异喹啉以0.5g/min以下的速度加入并溶解于95-105ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器；控制体系在-75℃至-65℃之间，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配32ml的正丁基锂及110-130ml的发烟硫酸，将32ml的正丁基锂以0.5ml/min以下的速度滴加于110-130ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器；控制体系在15-25℃之间，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配15g的硼酸三甲酯及18-20ml的四氢呋喃，将15g的硼酸三甲酯以0.5g/min以下的速度加入并溶解于18-22ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器。
(2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为-80℃至-75℃，使第一原料通过第一泵以流速2.4-2.6mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4-5mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为3.5-4.5min；当第一原料和第二原料开始进料3.5-4.5min后，使第三原料通过第三泵以流速0.6-0.7mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中。
(3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至1-2析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1-2析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3-氯异喹啉-5-硼酸。
(4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-6-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-6-硼酸；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-7-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-7-硼酸；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-8-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-8-硼酸。优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。
与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了三种反应原料不易制取可保存的问题，通过合适的温度下缓慢滴加，可以制得足够应用的原料，根据实践经验，原料制备时不控温，加入速度不够慢，都不行，有爆炸的风险，而且为两个加料器配置氮气气氛也进一步保护了原料，经试验，未经氮气气氛保护的原料会发生变异或爆炸，不能长时间存放，氧气对其威胁极大；经试验，保持氮气保护意义重大，在目前的比较从容加入的情况，产率可轻松达到80％以上，如果不氮气保护原料，反应不完全，反应产率不足的额情况常常发生，此种情况产率例如是57％，49％，64％等，甚至根本无法得到有意义的量的产物，由于大量原料被空气氧化，反应无法进行。第二，产物3-氯异喹啉-5-硼酸等非常活泼，大量在常温下存在即非常危险，间歇式反应器无法解决此问题，连续式反应器不仅解决了此问题，还使得聚集的产物直接进入大量的冰水混合物中，使其聚集的风险也降到最低。第三，本申请的两种原料的制备滴加速度，连续式反应器的进料速度比，停留时间，都是进行了专门研究的试验的结果，是经过了充分试验所选取的较好数值选择，不是不付出创造性劳动就能得到的，这些数值的设置对于本领域技术人员非显而易见。三种组分之间不是有确切的化学计量比的反应，连续反应的实际数值与认为完全反应的间歇式反应的比例等往往不同，这种实际效果更好的配比必须通过申请人针对性的试验得到，不是事先能够预期得到的。
目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法精细考究，原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，平均在80％以上，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。本申请方法重复百余次，未产生任何爆炸或类似效果，也都得到了有意义的产率数值，是一种安全有效的3-氯异喹啉-5-硼酸等系列生产方法，且现有技术中并无明确的技术启示。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是反应主要流程图。
图2是装置原理示意图。
图3是装置主要部件结构示意图。
图4是3-氯异喹啉-5-硼酸核磁图。
图5是3-氯异喹啉-6-硼酸核磁图。
图6是3-氯异喹啉-7-硼酸核磁图。
图7是3-氯异喹啉-8-硼酸核磁图。
附图标记：1、第一加料器，2、第二加料器，3、连续反应器，4、第一泵，5、第二泵，6、产物容器，7、第三泵，8、第三加料器，31、第一入口，32、第二入口，33、反应器出口，34、盘管，35、第三入口，41、第一泵入口，42、第一泵出口，51、第二泵入口，52，第二泵出口，71、第三泵入口，72、第三泵出口。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
一种连续反应装置，其特征在于：包括第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器。
连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及反应器出口，连续反应器中的盘管体积不小于30ml。
第一泵的入口连接的进液管插入第一加料器中，第一泵的出口连接的出液管连接第一入口；第二泵的入口连接的进液管插入第二加料器中，第二泵的出口连接的出液管连接第二入口；第三泵的入口连接的进液管插入第三加料器中，第三泵的出口连接的出液管连接第三入口；反应器出口的出液管插入产物容器中。加料器例如是出口较窄的容器，出口例如可以由插入出气管的密封塞密封。连续反应器可以是自制的，也可以是市售或定制的，内部接触液体的部位均由防腐蚀涂层或者由防腐蚀材料构成，不与常见酸碱发生化学反应。泵是采购市售产品，其流量可以在需求范围内进行调节，例如速度可以覆盖0.1ml/min至30ml/min。
第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；第一加料器和第二加料器、第三加料器均位于氮气气氛中；产物容器中具有不少于1000ml的冰水混合物。
第一泵、第二泵、第三泵均是连续流反应器泵，且流路可拆开；第一加料器和第二加料器、第三加料器的容积均不小于1L，产物容器容积不小于5L；连续反应器具备恒温控制，连续反应器外壳为不锈钢。恒温控制例如是外套于盘管的装置，例如是恒温水毯。
实施例2
一种3-氯异喹啉硼酸系列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
(1)原料制取步骤：控制温度在20℃，将10g的3-氯-5-溴异喹啉以0.4g/min的速度加入并溶解于100ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器。
控制体系在-70℃，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配32ml的正丁基锂及120ml的发烟硫酸，将32ml的正丁基锂以0.4ml/min的速度滴加于120ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器。
控制体系在20℃，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配15g的硼酸三甲酯及19ml的四氢呋喃，将15g的硼酸三甲酯以0.4g/min的速度加入并溶解于20ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器。
(2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为-78℃，使第一原料通过第一泵以流速2.5mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4.5mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为4min；当第一原料和第二原料开始进料4min后，使第三原料通过第三泵以流速0.62mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中。
(3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至2析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1.5析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3-氯异喹啉-5-硼酸。产率83.1％。
(4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-6-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-6-硼酸，产率84.7％；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-7-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-7-硼酸，产率83.92％；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-8-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-8-硼酸。产率87.70％。
实施例3
一种3-氯异喹啉硼酸系列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
(1)原料制取步骤：控制温度在20℃，将10g的3-氯-5-溴异喹啉以0.45g/min的速度加入并溶解于105ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器。
控制体系在-72℃，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配33ml的正丁基锂及125ml的发烟硫酸，将33ml的正丁基锂以0.45ml/min的速度滴加于125ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器。
控制体系在22℃，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配16g的硼酸三甲酯及21ml的四氢呋喃，将16g的硼酸三甲酯以0.45g/min的速度加入并溶解于21ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器。
(2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为-76℃，使第一原料通过第一泵以流速2.6mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4.7mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为4.5min；当第一原料和第二原料开始进料4min后，使第三原料通过第三泵以流速0.65mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中。
(3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至1.5析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1.3析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3-氯异喹啉-5-硼酸。产率83.9％。
(4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-6-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-6-硼酸，产率84.23％；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-7-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-7-硼酸，产率83.51％；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-8-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-8-硼酸。产率86.63％。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。本申请的三种原料的制备滴加速度，连续式反应器的进料速度比，停留时间，都是进行了专门研究的试验的结果，是经过了充分试验所选取的较好数值选择，不是不付出创造性劳动就能得到的，这些数值的设置对于本领域技术人员非显而易见。三中组分的反应比例不是有确切的化学计量比的反应，实际进料速度如何才能实现高产率是申请人进行了大量的结合实际的试验和调整才得到的，这种实际效果更好的配比必须通过申请人针对性的试验得到，不是事先能够预期得到的。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (2)
1.一种3-氯异喹啉硼酸系列的连续制备方法，使用如一种连续反应装置以进行，其特征在于，连续反应装置包括：
包括第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器；
连续反应器具备第一入口和第二入口、第三入口以及反应器出口，连续反应器中的盘管体积不小于30ml；
第一泵的入口连接的进液管插入第一加料器中，第一泵的出口连接的出液管连接第一入口；第二泵的入口连接的进液管插入第二加料器中，第二泵的出口连接的出液管连接第二入口；第三泵的入口连接的进液管插入第三加料器中，第三泵的出口连接的出液管连接第三入口；反应器出口的出液管插入产物容器中；
第一加料器、第二加料器、第三加料器、产物容器均为聚四氟乙烯容器；
第一加料器和第二加料器、第三加料器均位于氮气气氛中；
产物容器中具有不少于1000ml的冰水混合物；
第一泵、第二泵、第三泵均是连续流反应器泵，且流路可拆开；
第一加料器和第二加料器、第三加料器的容积均不小于1L，产物容器容积不小于5L；连续反应器具备恒温控制，连续反应器外壳为不锈钢；
连续制备方法包括以下步骤：
(1)原料制取步骤：控制温度在15-25℃之间，将10g的3-氯-5-溴异喹啉以0.5g/min以下的速度加入并溶解于95-105ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器；
控制体系在-75℃至-65℃之间，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配32ml的正丁基锂及110-130ml的发烟硫酸，将32ml的正丁基锂以0.5ml/min以下的速度滴加于110-130ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器；
控制体系在15-25℃之间，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配15g的硼酸三甲酯及18-20ml的四氢呋喃，将15g的硼酸三甲酯以0.5g/min以下的速度加入并溶解于18-22ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器；
(2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为-80℃至-75℃，使第一原料通过第一泵以流速2.4-2.6mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4-5mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为3.5-4.5min；当第一原料和第二原料开始进料3.5-4.5min后，使第三原料通过第三泵以流速0.6-0.7mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中；
(3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至1-2析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1-2析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3-氯异喹啉-5-硼酸；
(4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-6-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-6-硼酸；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-7-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-7-硼酸；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-8-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-8-硼酸。
2.如权利要求1所述的一种3-氯异喹啉硼酸系列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)原料制取步骤：控制温度在20℃，将10g的3-氯-5-溴异喹啉以0.4g/min的速度加入并溶解于100ml的浓硫酸之中，得到第一原料，保持氮气气氛将其放入第一加料器；
控制体系在-70℃，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配32ml的正丁基锂及120ml的发烟硫酸，将32ml的正丁基锂以0.4ml/min的速度滴加于120ml的发烟硫酸中，得到第二原料，保持氮气气氛将其放入第二加料器；
控制体系在20℃，每10g的3-氯-5-溴异喹啉匹配15g的硼酸三甲酯及19ml的四氢呋喃，将15g的硼酸三甲酯以0.4g/min的速度加入并溶解于20ml的四氢呋喃中，得到第三原料，保持氮气气氛将其放入第三加料器；
(2)反应步骤：连接好第一加料器、第二加料器、第三加料器、连续反应器、第一泵、第二泵、第三泵、产物容器的管线，将连续反应器内抽充氮气若干次，保持连续反应器温度为-78℃，使第一原料通过第一泵以流速2.5mL/min从第一入口流入连续反应器,使第二原料通过第二泵以流速4.5mL/min从第二入口流入反应器，反应液在连续反应器中停留时间为4min；当第一原料和第二原料开始进料4min后，使第三原料通过第三泵以流速0.62mL/min从第三入口流入反应器，连续反应器的出口的出液管的流出液直接流入产物容器的冰水混合物中；
(3)后处理步骤：待反应液全部流入产物容器后，将产物容器移至氮气保护气氛中，自然升温至常温，每次用100ml的乙酸乙酯萃取共三次，水相用6N的盐酸调节至pH值至2析出固体，有机相用6N的盐酸调节至pH值至1.5析出固体，合并固体，用50ml乙酸乙酯打浆得到3-氯异喹啉-5-硼酸；
(4)反复处理步骤：将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-6-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-6-硼酸；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-7-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-7-硼酸；将步骤(1)中的3-氯-5-溴异喹啉替换为3-氯-8-溴异喹啉，重复步骤(1)-(3)，得到3-氯异喹啉-8-硼酸。
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