BG104328A - Изохинолини като инхибитори на урокиназа - Google Patents

Изохинолини като инхибитори на урокиназа Download PDF

Info

Publication number
BG104328A
BG104328A BG104328A BG10432800A BG104328A BG 104328 A BG104328 A BG 104328A BG 104328 A BG104328 A BG 104328A BG 10432800 A BG10432800 A BG 10432800A BG 104328 A BG104328 A BG 104328A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
optionally substituted
alkylene
compound
halogen
halogen atoms
Prior art date
Application number
BG104328A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Barber
Roger DICKINSON
Paul FISH
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG104328A publication Critical patent/BG104328A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения и фармацевтично приемливите им соли с формула@@в която един от заместителите R1 и R2 означава Н, а другият означава N=C(NH2)2 или NHC(=NH)NH2, а останалите заместители имат посочените в описанието значения. Съединенията са инхибитори на урокиназата.

Description

ИЗОХИНОЛИНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА УРОКИНАЗА ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до някои изохинолини, полезни като инхибитори на урокиназа, и по-специално до изохинолинилгванидини, полезни като инхибитори на урокиназа.
Урокиназата (пикочен активатор на плазминогена или ПАП (иРА); класификационен номер ЕС.3.4.21.31 на Международен съюз по биохимия) е серинпротеаза, която се продуцира от най-различен тип клетки (клетки на гладки мускулни влакна, фибробласти, ендотелни клетки, макрофаги и туморни клетки). Предполага се, че тя играе ключова роля в клетъчната инвазия и регенерация • · ♦· ·· ·· · 1: · « · · zi.i· · · - - на тб£аните?.,Ос£4Овен.* Ъубстрат за ПАП плазминогена, който се превръща серинпротеазен плазмин от свързаната към повърхността на клетките урокиназа. Локално продуцираният плазмин с висока концентрация медиира клетъчната инвазия, чрез разрушаване на извънклетъчния матрикс. Важни процеси, включващи клетъчна инвазия и регенерация на тъканите, са заздравяването на рани, възстановяване на костите, ангиогенеза, инвазията на туморите и разпространение на метастазите.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Докладвано е полезното действие на инхибиторите на урокиназа, като са използвани антиурокиназни моноклонирани антитела и някои други известни инхибитори на урокиназа. Например, докладвано е, че антиурокиназни моноклонирани антитела блокират in vitro способността към инвазия на туморни клетки (W. Hollas et al., Cancer Res. 51:3690; A. Meissauer et al., Exp. Cell Res. 192:453 (1991)); туморни метастази и инвазия in vivo (L. Ossowski, J.Cell Biot. 107:2437 (1988)); L. Ossowski et al., Cancer Res. 51:274 (1991)) и ангиогенеза in vivo (J. A. Jerdan et al., J. Cell Biol. 115(3 Pt 2]:402a (1991). Докладвано е също така, че Амилорид (Amiloride™), известен инхибитор на урокиназата, който е само с умерена сила, инхибира туморните метастази in vivo (J.A. Kellen et al., Anticancer Res., 8:1373 (1988)) и образуването на ангиогенезна / капилярна мрежа in vitro (М.A. Alliegro et al., J. Cell Biol. 115(3 Pt 2]:402a).
Състоянията, които са от особен интерес за лечението с инхибитори на урокиназа, включват хронични дермални улкуси (включително венозни и диабетични улкуси, както и декубитуси), които са основен източник на заболеваемост при устаряващото население и предизвикват значително икономическо натоварване на системите на здравеопазването. Хроничните дермални улкуси се характеризират с неконтролирано протеолитично разграждане в резултат на разрастване на раните, загуба на молекули от функционалния матрикс (напр. фйбрдмектиА) И забаййне* на епителизацията и заздравяване на язвите. Голям брой научни колективи са изследвали ензимите, отговорни за прекаденото разграждане на мястото около раните и е изтъкната ролята на активаторите на плазминогена (М.С. Stacey et al., Br. J. Surgery, 80, 596; M. Palolahti et al., Exp. Dermatol., 2, 29, 1993; A.A. Rogers et al., Wound Repair and Regen., 3, 273.1995). В нормалната човешка кожа са налице ниски нива на активатори на плазминогена, които са локализирани в кръвоносните съдове и са идентифицирани като тъканен тип активатори на плазминогена (ΤΑΠ=ίΡΑ). Противно на това, при хроничните язви са налице високи нива на пикочен тип активатор на плазминогена (ПАП), локализиран дифузно в периферията на язвата и лезията, който се открива лесно в течностите на раната.
ПАП може да окаже влияние върху зарастването на раната по няколко начина. Плазминът, получен чрез активирането на плазминогена, може да предизвика разрушаване на извънклетъчния матрикс, както индиректно (чрез активиране на металопротеазите на матрикса), така и чрез директно действие. Показано е, че плазминът разгражда няколко извънклетъчни компонента на матрикса, включително желатин, фибронектин, протеини на протеогликановото ядро, както и неговия основен субстрат, фибрина. Докато активирането на матриксните металопротеази може да бъде извършено от голям брой протеази на възбуждащи клетки (напр. еластаза и катепсин Г), за веригата ПАП/плазмин се включва в активирането на матриксните металопорази „на място,, (in situ), като по този начин създава голяма способност за разграждане на всички компоненти в извънклетъчния матрикс. Още повече, в допълнение към способността му да продуцира плазмин, е показано, че ПАП катализира директно разцепването на фибронектин, давайки антипролиферативни пептиди. По такъв начин, свръхекспресията на ПАП в околността на раната е в състояние да промотира неконтролируемо разграждане на матрикса и ·· · *4 ·· ·· «4 4 I ·· ······« ··· инхибиране на възстановяването, на «тъканта· Етсрзащо инхибиторите на ензима са в състояние да промотират заздравяването на хронични рани.
Няколко близки ензима, като ТАП, които действуват също така чрез продукцията на плазмин, играят ключова роля във фибринолизната верига. Поради това е от значение, инхибиторът да притежава съответната сила и селективност към ПАП, спрямо ТАП, така и спрямо плазмина, за да се избегне възможността от поява на антифибринолизни странични ефекти.
Ползата от такива мощни и селективни инхибитори на урокиназа е показана от най-разнообразни биологични инвазионни процеси, медиирани от урокиназа. Тези процеси включват, но без да се ограничават само до тях, следните: заздравяване на рани, състояния, зависещи от ангиогенезата, като ретинопатия, възстановяване на кости, имплантация на ембрионални клетки в матката, инфилтрация на имунни клетки в местата на възпаление, овулация, сперматогенеза, регенерация на тъканите по време на заздравяване на раните и диференциация на органите, фиброза, локална туморна инвазия в съседни области, метастази на туморни клетки от първични във вторични области и разрушаване на тъканите при артрит.
Докладвани са различни ароматни амидини, които инхибират урокиназата (J.D. Geratz, M.C.-F. Cheng, Thromb. Diathes. haemorrh. (Stuttg.), © 33, 230, 1975; J. Stuerzebecher, F. Makwardt, Pharmazie, 33, 599, 1978; J.D.
Geratz et al., Thromb. Res., 24, 73, 1981). Докладваните съединения в тези публикации по принцип са слаби и/или неселективни спрямо урокиназата отколкото спрямо други подобни серинпротеази. В ЕР 0 568 289 А2 са описани серия от бензо[Ь]тиофен-2-карбоксамидини със значително поголяма сила и селективност спрямо ТАП и плазмин (вижте също M.J. Towle et al., Cancer Res., 53, 2553, 1993; A.J. Bridges et al., Bioorg. Med. Chem., 1, 403,1993).
Налице са и няколко доклада за гванидинови производни като инхибитори на урокиназата. Амилорид™ (Amiloride™)(вижте по-долу) е • ·· · ·· ·· ·· ··· ···· 9 · f··· ···· • ♦ ·*··♦·»····· слаб, но селективен инхибитор м& y0OKkfNa’3ai(J.-tX«Vassalli, D. Belin, FEBS
Letters, 214, 187, 1987), а са докладвани и различни заместени фенилгванидини, които притежават подобна сила. (H.Yang et al., J. Med.
Chem., 33, 2956,1990).
Амилорид
NH2
Съединенията, описани в изобретението са мощни обратимоконкурентни инхибитори на урокиназното ензимно действие, като са селективни спрямо урокиназата в сравнение с други важни протеази, включително фибролизните ензими: тьканен активатор на плазминогена и плазмина.
Селективността на съединенията от представеното изобретение при инхибиране на урокиназата, а не на други протеази като тьканен активатор на плазмина и плозмин и фактът, че те инхибират обратимо, ги предпазва от притежаването на тромбогенни свойства.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно представеното изобретение, дадено е изохинолинилгвани-
диново производно с формула (I):
r4 ί3
I ο
Ri
или фармацевтично приемливата й сол, в която: единият от Rt и R2 е Н, а другият е N=C(NH2)2 или NHC(=NH)NH2, • * е· ·♦····· ·· ·
R3 е Н, хапоген, алкил, евен^аяйо з*ам‘естен о«едмн или повече атома халоген или означава CV6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген,
R4, R5, R6 и R7 означават независимо един от друг Η, ОН, халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, ΟΟ(Ου6 алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алкилен)СО2П8, (Сп-алкилен)СМ, О(СПалкилен)СМ, О(Сп-апкилен)СО2Р8, (Cm-anKnneH)CONR9R10, (Ст-алкилен)NR9COR10, O(Cn-anKnneH)CONR9R10, (Cm-anKnneH)NR9SO2R11, (Ст-алкилен)-3(O)pRn, (Cm-anKnneH)SO2NR9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2apnn или представлява група c форпмула Х-арил или Х-хет, или, когато два от R4, R5, R6 и R7 са свързани към съседни въглеродни атома, те могат да бъдат взети заедно за получаването на частта -О(СПапкилен)О-,
R8 е Н, С^б алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома или представлява арил(С^ алкилен),
R9 и R10 са независимо един от друг Η, Ον6 алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген, арил(С!^алкиден), арил, хетероарил или хетероарил(С^ алкилен) или
R9 и R10 могат да бъдат свързани с алкиленова група за образуването, заедно с атомите, към които са свързани, на 4- до 7-елементен пръстен, евентуално включващ допълнителен хетероатом, подбран от О или S или групата NR12,
R11 е арил, хетероарил или CV6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, ζ
• · • · * · ♦ · · φ · ·· • « · · · · 4 · ·· • « ♦ ♦ ·«·*··· · ··
R12 е Η, Ον6 алкил, евентуално заместен с един:или’тов*ече халогенни атома или е 00(0^6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома),
X е пряка връзка, Сп-алкилен, 0, (Сп-алкилен)О, О(Сп-алкилен), СН(ОН), С(С1.6алкил)ОН, CO, 3(0)р(Ст-алкилен), (Ст-алкилен)5(0)р, СН=СН или С=С „арил,, означава фенил или нафтил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани независимо от халоген, Ον6 алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген и OH, Ci_s алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, 0(Сп-алкилен)С1\1, (Сп-алкилен)С1\1, СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алкилен)СО2Р13, О(Сп-алкилен)CO2R13, (Cm-anKnneH)CONR14R15, (Cm-anKMneH)NR14COR15, О(Сп-алкилен)CONR14R15, (Cm-anKnneH)S(O)pR13, (Cm-anKMneH)SO2NR14R15, (Ст-алкилен)МRi4SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2apnn1, CH=CHCOR13 и CH=CHCONR14R15, „хетероарил,, означава евентуално бензокондензирана 5- или 6-елементна хетероциклена група, свързана чрез някой наличен атом от хетероцикления или бензенов (ако има такъв) пръстен, като хетероциклената група е подбрана от следните радикали: диоксолил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазопил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пириЙазинил, пиразинил и пиранил, споменатата „хетероарилова,, група евентуално може да бъде заместена с един или повече заместители, независимо подбрани от: халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, алкокси, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, CN, 0(Сп-алкилен)С1\1, (Сп-алкилен)СМ, СО(С,^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогена), (Ст-алки-лен)СО2Р13, О(Сп-алкилен)СО2Р13, (Cm-anKnneH)CONR14R15, (Cm-anKnneH)NR14COR15, 0(Cn• ^ · * · ·*·^·» · · · ♦ · anKnneH)CONR14R15( (Cm-anKHneH^RftSO^e, ЧСт-Злкотпен)3(О)рЯ13, (CmanKMneH)SO2NR14R15l CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13,
CH=CHSO2NR14R15 или CH=CHSO2apnn1( „хет„ означава евентуално бензокондензирана 5- или 6-елементна хетероциклена група, свързана към частта „Х„ чрез някой наличен атом от хетероцикления или бензенов (ако има такъв) пръстен, като хетероциклената група е подбрана от следните радикали: диоксолил, диоксоланил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, оксазинил, тиазинил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и пиранил, или с напълно ненаситен, частично или напълно наситен техен аналог, като споменатата „хет„ група евентуално може да бъде заместена с един или повече заместители, независимо подбрани от: халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, С16 алкокси, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Сп-алкилен)СМ, СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогена), (Ст-апкилен)СО2Р13, О(Сп-алкилен)СО2Р13, (Cm-anKnneH)CONR14R15, (Cm-anKnneH)NR14COR15, O(CnanKnneH)CONR14R15, (Cm-anKHneH)NR14SO2R16, (Cm-anKnneH)S(O)pR13, (CmanKnneH)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 и СН=СНЗО2арил1, „арил1(, означава фенил или нафтил, евентуално заместени с един или повече заместителя, подбрани от халоген или ОН, алкокси, евентуално заместен с един или повече халогена, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Спалкилен)СМ, СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогена), (Ст-алкилен)СО2Р13, О(Сп-алкилен)СО2Р13, (Ст-алкилен)CONR14R15, (Cm-anKnneH)NR14COR15, O(Cn-anKnneH)CONR14R15, (Ст-алкилен)-
9.
S(O)pRi3, (Cm-anKi/ineH)SO2NR14R15)· • 9 9·· · · ? · (О^алкипен | N R’Xo^R* 6,
CH=CHSO2R13,
CH=CHSO2NR14R151 CH=CHCOR13 и CH=CHCONR14R15)
R13 е H, Cv6 алкил, евентуално заместен c един или повече халогенни атома или означава арии^С^ алкилен),
R14 и R15 означават независимо един от друг Н, С,.6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, арил^С,^алкилен), арил2, хетероарил! или хетероарилДС^ алкилен) или
Rg и R1o могат да бъдат свързани един с друг чрез алкиленова част, за да образуват, с атомите към които са свързани, 4- до 7-елементент пръстен, евентуално включващ допълнителна хетерогрупа, подбрана от О или S или групата NR12,
R16 означава арил2, хетероарил! или алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, „арил2„ означава фенил или нафтил, евентуално заместени с един или повече заместители, независимо подбрани от: халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или OH, CV6 алкокси, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)С1М, (Сп-алкилен)СМ или СО(С,^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома), „хетероарил1я означава евентуално бензокондензирана 5- или 6-елементна хетероциклена група, свързана чрез някой наличен атом от хетероцикления или бензенов (ако има такъв) пръстен, като хетероциклената група е подбрана от следните радикали: диоксолил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинйл, пиридазинил, пиразинил и пиранил, споменатата група „хетероарилц, евентуално може да бъде заместена с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместителя, независимо ·· подбрани от халоген или ОН, СЬ6»йл^кси>евейтуал11о’заместен с един или повече халогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)С1\1, (Сп-алкилен)СМ или СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома), при което свързващите групи „С-алкилен„ в дефинициите, дадени по-горе, са неразклонени или разклонени и евентуално са заместени с една или повече групи (Cv6 алкил, еветуално заместен с един или повече халогенни атома), m е цяло число от 0 до 3, η е цяло число от 1 до 3 и р е цяло число от 0 до 2.
Фармацевтично приемливите соли са добре известни на специалистите от тази област и включват, напр. тези соли, споменати от Berge et al., в J. Pharm, Sei.. 66,1-19 (1977). Подходящите киселинни адитивни соли се получават от киселини, които образуват нетоксични соли и включват солите: хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, хидрогенфосфат, ацетат, трифлуороацетат, глюконат, лактат, салицилат, цитрат, тартарат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, формиат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат и р-толуенсулфонат.
Когато един или повече от заместителите на съединението с формула (I) съдържат киселинна част, подходящите фармацевтично приемливи базични адитивни соли могат да се получат от бази, които образуват нетоксични соли и включват солите на алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий, цинк и фармацевтично активни амини, като диетаноламин.
Алкиловите групи, включително и алкилната част на алкоксигрупите могат да бъдат с разклонена, неразклонена верига или циклени, когато броят на въглеродните атоми позволява това.
„Хало„ означава флуоро, хлоро, бромо и йодо.
• 11 ·· · ·« ·· ···» · · · · · · · • · · · * · ···· • · е · · ···· · · · · ·
Някои от съединенията с формула ‘(if мсгат’да ‘съществуват и като геометрични изомери. Някои от съединенията с формула (I) могат да съществуват и като тавтомери. Съединенията с формула (I) могат да притежават един или повече асиметрични центрове, така че те да съществуват в две или повече стереоизомерни форми. Представеното изобретение включва всички отделни тавтомери, стереоизомери и геометрични изомери на съединенията с формула (I), както и смесите им.
За предпочитане е Rt да означава N=C(NH2)2 или NHC(=NH)NH2, a R2 да означава Н.
За предпочитане е най-малко два от R4, R5, R6 и R7 да означават Н.
За предпочитане е R3 да означава Н или алкил, евентуално заместен с един или повече халогена.
По-предпочитаемо е R3 да означава Н, CI, Вг или метил, евентуално заместен с един или повече атома халоген.
Най-препоръчително е, когато R3 означава Н, CI, Вг или метил.
За предпочитане е R4 да означава Η, ОН, халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, алкокси, евентуално заместен с един или повече халогена, CN, (Cm-anKnneH)CONR9R10, O(Cn-anKnneH)CONR9R10, (Cmалкилен) SO2N R9Ri ο,
По-препоръчително е R4 да означава Н, Вг, OH, CN, С,^ алкокси, СЬб алкил, евентуално заместен с един или повече OH, SO2NR9R10, CONR9R10, OCH2CONR9R10, ОСН2арил, хет или арил.
Още по-препоръчително е R4 да означава Н, Вг, OH, CN, С,^ алкокси, С^ алкил, евентуално заместен с един или повече OH, SO2NR9R10, СОМН(арил(С^ алкил)), OCH2CONR9R10, ОСН2арил, фенил или нафтил,
Най-препоръчително е R4 да означава Н, Вг, OH, CN, ОСН3, SO2NH2, СН2ОН, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH или Ph (Bn = бензил; Ph = фенил).
·♦ ···· ··· ···♦ • · · · · · · · · · • · ·· ······· · · ·
За предпочитане е R5 да· означава Й, халоГбн или CV6 алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН.
По-препоръчително е R5 да означава Н, Вг или метил, евентуално заместен с един или повече атома халоген.
Най-препоръчително е R5 да означава Н, Вг или метил.
За предпочитане е R6 да означава Н, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители независимо подбрани от халоген или ОН, Ον6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, О(Сп-апкилен)С1М, (Сп-алкилен)СМ, (Cm-anKnneH)CONR9R10, (Ст-алкилен)CO2R8 (Cm-anKnneH)SO2NR9R10, (Ст-алкилен)8(О)рВ11 или група с формула Xарил или Х-хет.
По-препоръчително е R6 да означава Н, CI, Вг, алкил, евентуално заместен с един или повече ОН, Ον6 алкокси, CN, (Cm-anKHneH)CONR9R10, (Ст-алкилен)СО2Н8, (Cm-anKHneH)S(O)pR11( (Cm-anKnneH)SO2NR9R10, или група с формула Х-арил или Х-хет, където X е пряка връзка, СН=СН, СН(ОН), CO, ОСН2, СН2О или СН2.
Още по-препоръчително е, когато R6 означава Н, Вг метил, евентуално заместен с ОН, етил, евентуално заместен с ОН, циклопентил, евентуално заместен с ОН, цихлохексил, евентуално заместен с ОН, алкокси, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Сп-алкилен)СМ, SO^, SR^, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9Rw група c формула Х-(евентуално земестен фенил) или Xхеть където X е пряка връзка, СН=СН, СН(ОН), CO, ОСН2, СН2О или СН2 и където фенилната част, свързана чрез X е евентуално заместена с един или повече атома халоген, С^ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители подбрани независимо от халоген и ОН, С^ алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген или CO2R13, където ·· · ·♦ ·· ·· ··· · · · · • · · · · · · · · • ·· ······· J · · ,,χθη,, означава евентуално бензомзиденз’йран*диоКЪо/1йл, фурил, тиенил, имидазолил или частично или напълно наситен техен аналог, и тази ,,χβη,, група, свързана чрез X, евентуално е заместена с една или повече алкилови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген и ОН.
Още по-препоръчително е R6 да означава Н, Br, СО2Н, (E)CH=CHPh, Ph, ОСН3, 1,3-бензо[с!]диоксол-5-ил, CN, СН2ОН, CONHBn, 4-метоксифенил,
1-хидроксициклохексил, 1-хидроксициклопентил, COPh, СН(ОН)СН3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2, SO2NHPh, ЗО2МН(циклопентил) 8О2(пиролидино), вО2(морфолино), вО2(М-метилпиперазино), (2-метилимидазол-1 -ил)метил, (2-метилбензимидазол-1 -ил)метил, бензофуран-2-ил, тиен-3-ил, тиен-2-ил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3-карбоксифенил,
3-цианофенил или 3-хлорофенил,
Най-препоръчително е, когато R6 означава CH(OH)Ph, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,6-диметоксифенил, SO2NH2, SO2NHPh, 8О21МН(циклопентил), вО2(пиролидино), 8О2(морфолино), SO2Ph, SPh, 8О2(1\1-метилпиперазино) или 3-карбоксифенил.
За предпочитане е R7 да означава Н.
Предпочетена група съединения са тези, в които Ri означава N=C(NH2)2 или NH(C(=NH)NH2, като всеки един от R2, R4, R5 и R7 означава Н; R3 e Br или Cl; Re е 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, CH(OH)Ph, SO2Ph, SPh, 3-карбоксифенил или 3-метоксифенил.
Друга предпочетена група съединения са тези, в които два от R4, R5, R6 и R7 са свързани към съседни въглеродни атома и са взети заедно за образуването на частта ОСН2О.
Друга предпочетена група са съединенията от примерите и техните соли.
Най-предпочетените съединения са подбрани от:
>шй№мйниь шмиЖгг • · ·· · ·♦ ♦· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · ··*· · · · · · (4-хлоро-7-(2-метоксифенил)изохипелим-1-ил)гванидмн;*··* (4-хлоро-7-(3-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
(4-хлоро-7-(4-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
(4-хлоро-7-(2,6-диметоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
(4-бромо-7-(3-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
(4-бромо-7-(4-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
(4-хлоро-7-(а-хидроксибензил)изохинолин-1-ил)гванидин;
(4-хлоро-7-(3-карбоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин;
1-гванидино-7-фенилсулфамоилизохинолин;
4-хлоро-1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин;
4-хлоро-7-циклопентилсулфамоил-1-гванидиноизохинолин;
4-хлоро-1 -гванидино-7-(1 -пиролидиносулфонил)изохинолин хидрохлорид; 4-хлоро-1 -гванидино-7-морфолиносулфонилизохинолин хидрохлорид;
4-хлоро-1-гванидино-7-[(М-метилпиперазино)сулфонил)]изохинолин; 4-хлоро-1 -гванидино-7-(фенилсулфанил)изохинолин;
4-хлоро-1-гванидино-7-(фенилсулфонил)изохинолин;
и солите им.
Друга цел на изобретението е фармацевтичен състав, включващ съединение или сол, съгласно горните дефиниции и фармацевтично приемлива прибавка, носител или разредител.
Друга цел на изобретението е съединение или сол, съгласно горните дефиниции за приложение като лекарствено средство.
Друга цел на изобретението е използване на съединение или на негова сол, съгласно дадените по-горе дефиниции за получаването на лекарствено средство за лечение на състояние или процес, медиирани от ПАП, като хронични дермални улцери, ангиогенеза (неоваскуларизация), възстановяване на кост, имплантация на зародиш в матката, инфилтрация на имунни клетки в местата с възпаление, овулация, сперматогенеза, • 15 ·· · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · • · ···· ···· • · · · · ···♦ · · · · · регенерация на тъканите по ‘време ’на’ заздравяване на рана и диференциация на органите, фиброза, локална инвазия на тумори в съседни области, метастазно разпространение на туморни клетки от първични във вторични места и разграждане на тъканта при артрит.
Друга цел на изобретението е използване на съединение или на негова сол, съгласно дадените по-горе дефиниции за получаването на лекарствено средство за лечение на състояние или процес, медиирани от ПАП, като хронични дермални улцери, ангиогенеза (неоваскуларизация), възстановяване на кост, имплантация на зародиш в матката, инфилтрация на имунни клетки в местата с възпаление, овулация, сперматогенеза, регенерация на тъканите по време на заздравяване на рана и диференциация на органите, фиброза, локална инвазия на тумори в съседни области, матестазно разпространение на туморни клетки от първични във вторични места и разрушаване на тъканта при артрит, включващ даването на терапевтично количество от съединение, негова сол или състав, съгласно дадените по-горе дефиниции.
Трябва да се отбележи, че в термина „лечение,, се включва както профилактика, така и облекчаване на установените симптоми на състоянията, медиирани от урокиназа.
Освен това изобретението дава методи за получаване на съединенията на изобретението, които са описани по-долу и в примерите. Специалистите ще отбележат, че съединенията на изобретението могат да се получат и по методи, различни от описаните в изобретението, чрез адаптиране на описаните по-долу методи и/или чрез адаптиране на методи, известни от практиката.
В методите, дадени по-долу, ако не е подчертано специално, заместителите са както дефинираните по-горе във връзка със съединенията с формула (I), дадена по-горе.
1β • ·
Метод 1
Съединенията с формула (I) могат да се получат от съответното 1 - или
3-аминоизохинолиново производно (II), в завимост от случая:
чрез взаимодействие с цианамид (NH2CN) или с реагент, който действува като ,,NHC+=NH„ синтон, като карбоксамидинови производни, напр. 1Нпиразол-1-карбоксамидин (М. S. Bernstowicz, Y. Wu, G. R. Matsueda, J. Org. Chem., 1992, 57 , 2497), 3,5-диметилпиразоловия му аналог (M.A. Brimble et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1990)311), прости О-алкилтиоуронови соли или S-алкилизотиоуронови соли като О-метилизотиокарбамид (F. El-Fehail et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 984), S-метилизотиоуронов сулфат (S. Botros et al., J. Med. Chem. (1986), 29, 874; P.S. Chauhan et al., Ind. J. Chem., 1993, 32B, 858 ) или S-етилизотиоуронов бромид (M.L. Pedersen et al., J. Org. Chem. (1993) 58, 6966). Съответно, могат да се използват аминоиминометансулфинова киселина или аминоиминометансулфонова киселина (А.Е. Miller et al., Synthesis (1986) 777; K.Kim et al., Tet. Lett. (1988) 29,3183).
Ha специалистите са известни и други методи за това превръщане (вижте, например, „Comprehensive Organic Functional Group Transformations,,, 1995, Pergamon Press, Vol. 6, p. 639, T.L. Gilchrist (Ed.); Patai’s „Chemistry of Functional Groups,,, Vol. 2. „The Chemistry of Amidines and Imidates,,, 1991,488).
Аминоизохинолините (II) могат да се получат по стандартни, вече публикувани методи (вижте напр. „The Chemistry of Heterocyclic Compounds,, Vol. 38, Pt. 2 John Wiley & Sons, Ed. F.G. Kathawala, G.M. Coppolq, H.F. Schuster), включително и чрез прегрупиране от съответните • · · · · · · · · карбокси производни (прегрупирания*0т тйПа На Hdffmahn, Curtius, Lossen, Schmidt) и последващо деблокиране.
Аминоизохинолините (II) могат да бъдат получени и чрез директно заместване на отцепваща се група, като CI или Вг с азотен нуклеофил, като азид (последвано от редукция), или с амоняк или чрез катализ с паладий с подходящ амин (напр. бензиламин), последвано от деблокиране при стандартни условия, добре известни от практиката.
1-(хлоро или бромо)изохинолини могат да се получат чрез обработка на съответни N-оксиди с формула (III), с РОС13 или с РОВг3 в инертен разтворител, какъвто е метиленхлоридът, под обратен хладник.
(Ill)
Халогенизохинолините са търговско достъпни или могат да се получат по различни методи, например, като описаните в: Goldschmidt, Chem. Ber. (1895), 28,1532; Brown and Plasz, J. Het. Chem. (1971) 6, 303; U.S. Patent 3,930,837; Hall et al., Can. J. Chem. (1966) 44, 2473; White, J. Org. Chem. ф (1967) 32,2689 and Ban, Chem.Pharm. Bull. (1964) 12,1296.
1,4-(дихлоро- или дибромо)изохинолини могат да се получат по метода, описан от М. Robison et al., in J. Org. Chem. (1958) 23,1071, чрез взаимодействие на съответното изокарбостирилно съединение с РС15 или с РВг5. Метод 2
Съединенията с формула (I) могат да се получат от съответното аминоизохинолиново производно (II), както е дефинирано в Метод 1, погоре, посредством реакция с реагент, който действува като защитен амидин(2+) синтон (IV), • 18 ·· · ·· ·· «··· ··« «*··
PNH NHP!
(IV) напр. съединението PNHC(=X)NHP1, PN=CXNHP1 или PNHCX=NP1, където X е отцепваща се група като Cl, Br, I, мезилат, тозилат, алкилокси и т.н., а Р и Р; могат да бъдат еднакви или различни и означават N-защитни групи, които са добре известни в практиката, като трет.-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, арилсулфонил като толуенсулфонил, нитро и др.
Примерите за реагенти, които действуват като синтони (IV), включват: Ν,Ν’-защитени-З-алкилтиоуронови производни като N,Ν’-бис(трет.-бутоксикарбонил-8-Ме-изотиокарбамид, М,М’-бис(бензилоксикарбонил)-8-метилизотиокарбамид или техни производни на сулфоновата киселина (J. Огд. Chem. 1986, 51, 1882), или S-арилтиоуронови производни като N.N’бис(трет.-бутоксикарбонил)-8-(2,4-динитробензен) (S.G. Lammin, В. L. Pedgrift, A.J. Ratcliffe, Tet. Lett. 1996, 37, 6815) или монозащитени аналози като метилов естер на [(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)сулфонил]карбамидсярна киселина или съответния 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сулфонилов аналог (D.R. Kent, W.L. Cody, A.M. Doherty, Tet. Lett., 1996, 37, 8711) или Sметил-И-нитроизотиокарбамид (L. Fischbein et al., J. Am. Chem. Soc., (1954) 76, 1877) или различни заместени тиокарбамиди, като Ν,Ν’-6πο(τρβτ.бутоксикарбонил)тиокарбамид (С. Lavallet, J. Lerpiniere, S.Y. Ko, Tet. 1997, 53, 5291) c или без промотор, какъвто е реагента на Mukaiyama (Yong, Y.F.; Kowalski, J.A.; Lipton, M.A. J. Org. Chem., 1997, 62,1540) или медни, живачни или сребърни соли, особено живачен(Н) хлорид. Могат да бъдат използвани също така и подходящо N-защитени О-алкилизокарбамиди, като О-метил-Nнитроизокарбамид (N. Heyboer et al., Rec. Chim. Trav. Pays-Bas (1962), 81, 69). Съответно, могат да се използват и други известни от практиката гванилиращи агенти, като 1-Н-пиразол-1-[М,М’-бис(трет.-бутоксикарбонил)]карбоксамидин, съответното бис-Cbz производно (M.S. Bernatowicz, Y.Wu, • 19 ·· ··· ·· ···· ······· • » ········
G.R. Matsueda, Tet. Lett. 1993, 34, t?389j'или*МогАт да* be Използват моно-Вос или моно-Cbz производни (B.Drake, Synthesis, 1994, 579, M.S. Bernatowicz, Tet. Lett. 1993, 34, 3389) По същия начин може да се използва и 3,5диметил-1-нитрогванилпиразол (Т. Wakayima et al., Tet.Lett. (1986), 29, 2143).
Реакцията може да се проведе удобно, с използване на подходящ разтворител като дихлорометан, Ν,Ν-диметилформамид (ДМф), метанол.
Реакцията протича също така добре чрез прибавяне на живачен(П) хлорид към смес от аминоизохинолин (II) и тиокарбамидно производно от типа (IV) в подходяща смес база/разтворител, напр. триетиламин/дихлорометан.
R4 R3
Продуктът от тази реакция представлява защитен изохинолинилгванидин (V), който може удобно да се деблокира, за да даде съединенито (I) или негова сол. Например, ако защитната група Р и/или Р, е трет.-бутоксикарбонил, подходящо е деблокирането да се извърши с киселина, напр. трифлуорооцетна (ТфО) или солна киселина в подходящ разтворител, като дихлорометан, за да се получи бис-трифлуороацетатната сол на (I).
Ако Р и/или Р, е група, която може да се хидрогенолизира, напр. бензилоксикарбонил, деблокирането може да се извърши с хидрогенолиза.
Други режими на защита/деблокиране включват:
нитрогрупа (К. Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull. (1985), 33, 1528, Nencioni et al., J. Med.Chem., (1991), 34, 3373, B.T. Golding et al., J. C. S. Chem. Comm. (1994) 2613);
р-толуенсулфонил (J.F. Callaghan et al., Tetrahedron (1993), 49,3479);
·· · • · · • · · ♦ ·· ·· • · · · • · · · • · · · · ···· · · · · · мезитилсулфонил (Shiori et ek, dherrn*Phttrm. 51/7//(1987), 35, 2698, ibid.
(1987), 35, 2561, ibid., (1989), 37, 3432, ibid., (1987), 35, 3880, ibid., (1987), 35,
4307;
метилсулфонилетоксикарбонил (Filippov et al., Syn. Lett. (1994), 922).
За специалистите ще бъде ясно, че по време на синтеза на съединението на изобретението могат да се използват и други режими на защита/деблокиране чрез конвенционалните техники, напр. както описаните в „Protective Groups in Organic Synthesis,, от T.W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1991) и от P.J. Kocienski „Protective Groups,,, Georg Thieme Verlag (1994).
Метод 3
Съединенията c формула (I), в която е гванидинил и R2 е Н или R, е Н a R2 е гванидинил, могат да се получат от съединенията с формула (VI):
в която Z е свързан на 1-во или 3-то място и представлява подходяща отцепваща се група, като Cl, Вг или OPh, чрез заместване на отцепващата се група със свободната база гванидин.
Свободната база гванидин може да се получи удобно „на място,, от подходяща сол, напр. хидрохлорид, карбонат, нитрат или сулфат с подходяща база като натриев хидрид, калиев хидрид или друга база на алкален метал, за предпочитане в сух, непротонен разтворител като тетрахидрофуран (ТХФ), диметилсулфоксид (ДМСО), Ν,Ν-диметилформамид (ДМф), диметилетер на етиленгликол (ДМЕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА), толуен или в смесите им. Респективно, тя може да се получи от подходяща сол, като се използва алкоксид в алкохолен разтворител, напр.
······· • · ·· ··· ···· ·········· калиев трет.-бугоксид в трет.-бутаногс^лй.вг непрсггонед разтворител, като дадените по-горе.
Така полученият свободен гванидин може да се комбинира с 1- или 3изохинолиново производно и реакцията за получаване на съединенията с формула (I) може да се проведе от стайна температура до 200°С, за предпочитане от около 50°С до 150°С, за предпочитане, между 4 часа и 6 дни.
Метод 4
Съединения с формула (I), в които един или повече от R4.7 е или съдържа хидроксилна група, могат да се получат от подходящо „защитено,, хидроксилно производно, т.е. съединение с формула (I), в която един или повече от R4.7 е или съдържа групата „ОР2„ , където Р2 е подходяща 0защитна група, като О-бензил. Бензилната група може да се отстрани, напр. чрез каталитично хидрогениране с катализатор паладий върху активен въглен в подходящ разтворител, напр. етанол, при около 20°С и повишено налягане, най-добре в излишък от киселина, като HCI или АсОН (оцетна киселина) или ТфО или чрез други методи на деблокиране.
Подходящи О-защитни групи, като и процесите на защита/деблокиране могат се намерят в трудовете на Greene и Wilts и в тези на Kocienski, вижте по-горе.
Метод 5
Съединенията на изобретението, в които R4-R7 са или съдържат карбоксилна или карбамоилна група могат да се получат от съответното съединение, в което заместителят е нитрил, чрез пълна или частична хидролиза. Съединенията на изобретението, в които R4-R7 са или съдържат карбоксилна група могат да бъдат получени от съответното съединение, в което заместителят е карбамоилна част, чрез хидролиза. Хидролизата може да се проведе по добре известни от практиката методи, например съгласно тези, споменати в „Advanced Organic Chemistry,,, J. March, 3rd Ed.
(Wiley-lnterscience), глава 6-5 и:, в.: литературните* ’източници.
Удобно, хидролизата се провежда с концентрирана солна киселина, при повишена температура и продуктът образува хидрохлорид.
Метод 6
Когато е желателно или необходимо съединението с формула (I) се превръща във фармацевтично приемливата му сол. фармацевтично приемлива сол на съединение с формула (I) може да бъде получена удобно чрез смесване на разтвори на съединението с формула (I) и на желаната киселина или база. Солта може да се утаи от разтвора и да се събере с филтруване или по друг начин, напр чрез изпаряване на разтворителя. Обши методи на вътрешно превръщане
Съединения с формула (I), в които един или повече от R3-R7 са или съдържат CI или Вг, могат да бъдат дехалогенизирани за получаване на съответните хидридосъединения с формула (I), чрез хидрогенолиза, подходящо е използването на катализатор паладий върху активен въглен, в подходящ разтворител, като етанол, при около 20°С и повишено налягане.
Съединенията с формула (I), в която Rt означава гванидинил, а един или повече от R4-R7 са или съдържат карбоксилна група, могат да се получат от съединение, притежаващо хидролизируема група, напр. съответен нитрил или естер, която при хидролиза, например, киселинна хидролиза с конц. HCI под обратен хладник, дава карбоксилна част. Други методи на хидролиза са познати от практиката.
Съединенията с формула (I), в която един или повече от R4-R7 съдържат амидна част, могат да се получат чрез реакция на евентуално защитеното съответно карбоксилно съединение или чрез директно свързване с избран амин или чрез първоначално образуване на съответния киселинен хлорид и последващо взаимодействие с амин, последвано от деблокиране, ако е наложително. Такива превръщания са добре известни в практиката.
Някои от съединенията .с .формула • · · · • · · · fl),:’.КОЙТО притежават електрофилна група, свързана към ароматния пръстен, могат да се получат чрез реакция между съответното хидридно съединение и електрофилен реагент.
Например, сулфонилирането на ароматния пръстен с използване на стандартни реактиви и методи, като димяща сярна киселина, дава съответната сулфонова киселина. Тя, след това може да бъде превърната в съответния сулфонамид по известни от практиката методи, напр. чрез първоначално превръщане в сулфонилхлорид, последвано от реакция с амин.
Някои от съединенията на изобретението могат да се получат чрез техниките на кръстосано свързване, напр. чрез взаимодействие на съединение, съдържащо заместител бром, напр. в ароматния пръстен, с производно на борната киселина, олефин или калаено производно, по добре известни от практиката методи, напр. по методите, описани в някои от препаративните примери, дадени по-долу.
Някои от съединенията на изобретението, притежаващи електрофилен заместител, могат да се получат чрез обмен халоген/метал, последван от реакция с електрофилен агент. Например, съединение със заместител бром може да реагира с литиев агент, като п-бутиллитий и след това с електрофилен агент, като СО2, алдехид или кетон, за получаването съответно на киселина или алкохол.
Съединенията на изобретението се получават или съгласно методите, описани в Методи и Примери за изпълнение на изобретението или чрез подходящото им адаптиране, по методи известни от практиката. Трябва да се разбира, че методите на синтез и превръщания, споменати тук, могат да се проведат в различна последователност с цел да се синтезират ефективно желаните съединения. Опитният химик ще използва своят опит и • · ··· ·· · · ·· ·· · · · ···· • · · · · · · · · · • · · · ·,···· · · · · · знания, за да създаде най-ефектИвнйта ЪоЪлйдо^атЬйнбст от реакции за синтеза на дадено желано съединение.
За специалистите е ясно, че чувствителните функционални групи ще трябва да бъдат защитени и деблокирани по време на синтеза на съединенията на изобретението. Това може да се постигне чрез традиционни техники, например съгласно описаните в „Protective Groups in Orgdnic Synthesis,, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1991) и от P.J. Kocienski в „Protecting Groups,,, Georg Thieme Verlag (1994).
Съединенията и солите на изобретението могат да се разделят и пречистят по традиционните методи.
Разделянето на диастереомерите може да се постигне чрез конвенционалните методи, напр. чрез фракционна кристализация, хроматография или високо ефективна течна хроматография (ВЕТХ) на стереоизомерната смес на съединение с формула (I) или на негови подходящи соли или производни. Даден енантиомер на съединение с формула (I) може да се получи също така от съответното оптично чисто междинно съединение или чрез разделяне, напр. с ВЕТХ на съответния рацемат посредством подходяща хирална подложка или чрез фракционна кристализация на диастереомерни соли, получени при реакция на съответния рацемат с подходяща оптичноактивна киселина или база.
За приложение в хуманната медицина, съединенията с формула (I), или солите им могат да се приемат самостоятелно, но по правило се приемат смесени с фармацевтично приемлива добавка, разредител или носител, подбрани с оглед на съответния път на приемане и стандартната фармацевтична практика. Например, те могат да бъдат приемани орално, включително и подезично, под формата на таблетки, съдържащи такива ексципиенти като нишесте или лактоза или в капсули или овули, самостоятелно или в смес с ексципиенти, както и под формата на еликсири, разтвори или суспензии, съдържащи ароматизатори или оцветители. Те ·· ·· · · · ···· • · · · · · ···· могат да бъдат инжектирани nape4TepwQH0,:’Haiipw^p, интравенозно, мускулно или подкожно. За парентерално приемане, най-добре е да се използват под формата на стерилен воден разтвор или суспензия, която може да съдържа и други субстанции, напр. достатъчно сол или глюкоза, за да стане разтворът изотоничен с кръвта. Те могат да бъдат прилагани местно, под формата на стерилни кремове, гелове, суспензии, лосиони, мехлеми, прахове, спрейове, превръзки, съдържащи лекарствена форма или чрез кожен пластир. Например, те могат да бъдат включени в крем, представляващ водна или маслена емулсия на полиетиленгликоли или течен парафин, или могат да бъдат включени в мехлем, съставен от бял восък на мека парафинова основа или като хидрогел с целулоза или полиакрилатни производни или други модификатори на вискозитета, или като сух прах или течен спрей или аерозол с пропеланти бутан/пропан, HFA, CFC (флуорохлоровъглеводороди), като превръзки с включено лекарствено средство, или като тюлена превръзка с бял мек парафин или превръзки от газ (плат), импрегнирани с полиетиленгликоли или с хидрогел, хидроколоид, алгинат или като
Съединението или солта могат да бъдат
филмообразуващи превръзки.
приемани интраокуларно под формата на капки за очи със съответните буфери, модификатори на вискозитета (напр. производни на целулозата), консерванти (напр.
бензалкониев хлорид) и агенти за настройка на повърхностната активност (напр. натриев хлорид).
Всички тези лекарствени форми могат да съдържат съответните стабилизатори и консерванти.
За орално и парентерално приемане от човека, нивото на дневната доза на съединенията с формула (I) или на техните соли ще бъде от 0.001 до 20, за предпочитане от 0.01 до 20, по-предпочитаемо от 0.1 до 10 и найпредпочитаемо от 0.5 до 5 мг/кг (в единична или в отделни дози). Таблетките или капсулите със съединенията ще съдържат от 0.1 до 500, за • · ··· · · ·· ·· ·· ··· ··«· • · ···· ···· предпочитане от 50 до 200 мг а1Щ1ЕШ садта^а* разпределени в един ли няколко приема, на подходящи интервали от време.
Във всеки от случаите, лекарят ще определи актуапната доза, която ще бъда най-подходяща за отделния пациент и ще варира в зависимост от възрастта, теглото и индивидуалния отговор на пациента. Дадените погоре дозировки са примерни за усреднен случай; разбира се, те могат да бъдат индивидуално променяни, когато са необходими по-високи или пониски дозировки, и като такива попадат в обсега на действие на изобретението.
Трябва да се отбележи, че терминът „лечение,, включва профилактика, както и облекчаване на установените симптоми на състоянието, което се лекува.
Методи за тестване
Съединенията са тествани за способността им да инхибират човешка урокиназа (ПАП), човешки тъканен активатор на плазминогена(ТАП) и човешки плазмин, като са използвани по същество същите методи, както описаните от Yang et al., J. Med. Chem., (1990), 33, 2961. Тестването на урокиназа е проведено с използването на S-2444 (Quadratech 820357) като субстрат, а използваната урокиназа е HMWT Human Urokinase (Calbiochem 672081). ТАП-изпитанието се проведено с S-2288 (Quadratech 820832) ТАПсубстрат, Quadratech 321116 като ТАП стимулатор и използваният тъканен активатор на плазминогена е Human tRA (Quadratech 881157). Оценката на плазмина се извършва с човешки плазмин (Quadratech 810665), действуващ върху Cromozym-PL (Boehringer 378461) като субстрат.
Както е показано по-долу, съединенията на изобретението са селективни инхибитори на пикочен активатор на плазминогена (урокиназа):
Пример номер • · · · · · • · ·· ··· · • · · · · · · К| ПАП (пМ) .:спрямО.ГАП* ’ • · · • · · • · · .* ‘.спрямо плазмин*
15 249 380 204
19 400 88 68
35 63 > 1000 286
* селективни цифри
Някои от съединенията на изобретението са представени като
производни на гванидина, а някои като производни на изохинолина. ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Точките на топене са определени с апаратура за определяне точката на топене на Gallenkamp и са некоригирани. Данните от ядрения магнитен резонанс са получени със спектрометър Varian Unity 300 или с Varian Inova 400 и са представени в част за милион (ppm) из тетраметилсилан. Данните за масспектрите са получени на масспектрометри Finnigan Mat.TSQ 7000 или на Fisons Instruments Trio 1000. Цитираните изчислени и наблюдавани йони се отнасят за изотопен състав с най-ниската маса. Под означението „етер,, в този дял, трябва да се разбира диетилов етер, ако не е споменато специално. ,,Ph„ означава фенил, „Вп„ означава бензил „Ме„ означава метил, ТСЛ означава тънкослойна хроматография. ТфО означава трифлуорооцетна киселина.
Пример 1:1-изохинолинилгванидин
Натриев хидрид (192 мг, 60% дисперсия в минерално масло, 4.8 ммола) се прибавя, на една порция към разбъркван разтвор на гванидин хидрохлорид (465 мг, 4.9 ммола) в ДМСО (6.0 мл) под азотна атмосфера, при стайна температура и сместа се разбърква до спиране на отделянето на водород.
·· · · ··· ···· • · ···· ··· · • · ·· ······· ·· ·
Прибавя се 1-хлороизохинолин (300 мЬ 1.83»МмЪла)Гм*(?е.бместа се нагрява при 100°С в продължение на 3 дни. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства директно с колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол:амоняк 0.880 (95:5:0.5 до 90:10:1) за получаването на 1 -изохинолинилгванидин (195 мг, 1.0 ммола) като твърд бял продукт.
Т.т. 163-5°С;
1Н ЯМР (δ, ДМСО-06, 400 MHz) 6.95 (1Н, d), 7.4 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.65 (1 Η, d), 7.85 (1H, d),8.55 (1H,d);
MCHP (масспекгрометрия c ниска разрешаваща способност) 187 (ΜΗ), 373 (М2Н);
Елементен анализ: измерен: С, 61.66; Н, 5.37; Ν, 29.10. Изчислен за C10H10N4 + 0.45 Н2О: С, 61.81; Н, 5.65; N, 28.83.
Другите съединения, получени по същия общ метод, с използване на съответните изходни материали, са дадени в Таблица 1, по-долу.
Примери 2 и 3 са охарактеризирани като съответните хидрохлоридни соли, получени чрез прибавяне на етерна HCI към разтвор на свободната база и изпаряване до сухо.
Примери 28 и 29 са охарактеризирани с трифлуороацетатните соли, получени чрез разтваряне на свободната база в трифлуорооцетна киселина и изпаряване до сухо.
• · · · · ·♦ · · ·· ·· ··· · · · · ♦ · ···· · · · · • · ·· ······· ·· · • · · · · ···· ······ ·· · · · · ·
см т (Заб.: Ако не е посочено изрично, заместителите са Н)
си
οΟ (ДМСО-de + TFAD, 300 MHz) 7.85 (1Н, dd), 8.0 (1 h, dd), 8.15 (1Н, d), 8.25 (1 Η, s), 8.5(1 Η, d), 14.4-15.0 (4H,brs). (ДМС0-06, 400 MHz) 7.1-7.5 (4h, br s), 7.6 (1H, dd), 7.8 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 8.1 (1H, s), 8.7 (1H, d) '· ·· · · · • · · · · • ·~ · · · · · 5» ϋΕ· з?··* CD = ¢2 in Тл r? - co i | ? S T см T T-, ν' — co i s o - Ό co w jf to Π ZZ' S T ю o 5 Q S. Nin rt- S Ό — b- Ό Ό w ^-=. L_ TJ T X o S' ю CD °9 CD 1 Ш . in Ν' X 13 ~ τ г ю s 2 co co Λ Ό z—-. ό ·°. °. Q τ τ' ο 7=, i (CDCI3, 400 MHz) 3.95 (ЗН, s), 6.9 (1Н, d), 7.35 (1Н, dd), 7.45 (1Н, d), 8.0 (1Н, d), 8.25 (1Н, d)
МС-HP* 221,223 (ΜΗ) 265, 267 (ΜΗ) 1 201 (MH) 265,267 (ΜΗ) 217 (ΜΗ)
Елементен анализ 1 Ο ζ ζ <Ν Ζ Ο .......... “ ω τ ·° χ - Ο 5 Λ η m η ο σ> ω Ο ο Ο ϊ η θ Φ s -Γ ο. , X Φ CD CM CO 2 ο co οο co 1 ζ + ζ ~ Ζ. θ> ίτ τ: co CO co co Ο> _ - X τ Τ ο . - ο 4t 8 β 3 Ο 1 ° LJ Τ Η ч Ο. Τ φ co ο °° 2 CD Μ- Φ Ο —: 0 S CM Ο CM 0 - ,ιμ CD см Τ S to CM in - 0 T Z + Z 2 0® in Z S ~ CM x τ 0 N- . C '04 A ° O O ¢0 cm CO co I (5 c; ° cm O CM « s q in 2 τ o cm co co s s + z
Η ο l-o 131-3 165.5- 168 46-47 182-4
Условия на реакцията трет.BuOH, 60°С, 4ч трет,BuOH, 90°С, 4 ч 100°C 5 дни трет.BuOH, обр. хладник, 4 дни 100°C 3.5 дни
ΐγ чГ СЕ 1 1 1 5-Вг 5-OMe
С0 СС о co Me 1
Q. с о* OJ Ό CO s Тп □) CD
.31
• ·
(ДМС0-с16, 400 MHz) 5.3 (2H, s), 7.3-7.4 (4H, m), 7.5 (2H, d), 7.65 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.3 (1H, d) (ДМСО-de, 400 MHz) 4.55 (2H, s), 7.0 (1H, d), 7.2 - 7.8 (8H, br m), 7.95 (1H, d); 8.2 (1H, d) (flMC0-d6, 400 MHz) 4.8 (2H, s), 5.2 (1H, br s), 7.00-7.65 (4H, br m), 7.65 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.5 (1H, d). • 4 • • · « · · • · · ······ • US) · · • · Ί--♦ · _ · CD S Ж NΌ 13 Ό ί X X V“ CD CD ν' x n 2 το -ΤΟ - 4 « -0 CD g 64 =σ | ί ί • · · B — • · · · . • · · ·—.v Y x xT _ in X Φ τ-, 00 in Ж CO Ό 2. x N -rX — «5 1П CO o r< o ’ E ό z ο ί 5 2 (ДМСО-de, 400 MHz) 7.0-7.4 (4H, br s), 7.45-7.5 (3H, m), 7.55 (1H, d), 8.0 (1H, d); 8.1 (1H, d); 8.65 (1H, d).
293 (MH) X o CD CM X N. CM 1! 9 05 й £ H CM CM CM in X s CD CD CM
ο A CD X oo cm - θ Ю Z + X Y O - rю- s X- -¾ d r- O cm T-: л o CO CO cm <j § δ : S in CD 2 CT o Ю « ” CD X X + $= O . CM 00 x Ж cm “ s cm 10 - ° T z + Ξ Й o £ Ю z S CM χ °~ •st , Γ <м co Ο Q Φ Λ M in co X O c Й O LO φ S t-ζ co 2 t q cm CO CO X X + Z ο 2* < in X CM 8 z ; ξ σ> Ο o in X X^ O 8 d4 O CO cm in co T O <=; ° S . . O CD CO • S Ή CD 2 t Q CM co co x x + z + £ Ο X ο t co CM ~ CD z s 1П + coin Z in 1 f S 8 J θ CD (C CD CO Q - . CM O 5 1 S ° in 2 T CM CM co co o .-: X X ό oj CM in CM X in ό + 5 z ω 5 .- см ” ° co ли Z . . - = X x X O - ° ф N- O > N si fl CO •st (0 o in Q q O . + z 2 zr Ο ш CO CO CM CO X X X St
o CM 1 co o CM o o CM Λ CD I N N- 00 σ> in co n- o CM CM Λ
100°C 2.5 дни X $ s δ 5 Q. co O p i o « O in CO o° X °o O in co o° X °O d o in №“ CO O S 0 1 § 5 4— co
5-OBn CM z o o 1 CM X o o 1 Ю X O CM X o 1 in CM X z o o 1 LO x: Q_ 1 in CM X z CM o ω 1 in
1 1 I • 1
N co σ> o t— Т“ CM
(ДМС0-с16, 300 MHz) 6.95 (1H, d), 6.95- 7.4 (4H, br s), 7.55 (1H, d), 7.9-8.0 (2H, m); 8.5 (1H, d). (flMC0-d6, 300 MHz) 7.1 (1H, d); 7.4 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.0-8.4 (4H, br s), 7.95 (1H, d); 8.55 (1H,d). (CDCI3, 400 MHz) 5.3-6.8 (4H, br s), 7.05 (1H, d), 7.5 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.9 (1H, d) (ДМСО-dg, 300 MHz) 3.8 (3H, s), 7Ϊ05.-Ϊ. 7.5 (6H, m), 7.6 (1H, d), 7.8 (1H, d)j£ft. (1H,s). • · · · (ДМСО-dg, 300 MHz) 7.0-7.45 (6Н,;Ьг.? m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.7-7.8 (3H, 7.9-8.0 (2H, m); 8.95 (1H, s). /.. • · • · • · · • · · • · ΙΛ t >.*··. T— in СЛ -X. Γ4- - w co s g ? 0 CD Й X -r x: 05 i Ό - ώ 8 Ξ CO - cm Ή cT I-' = ό γ 1 B x £ · (ДМСО-de, 300 MHz) 7.0-7.45 (10H, m), 7.6-7.75 (3H, m), 7.85-8.0 (2H, m); 8.65 (1H,s).
265-267 (MH) 201 (MH) 265 (MH) ii co Я § 263 (MH) X — co X to 2 0 co 289 (MH) I
• O . p co P X in 8 P ω z + T 3 z 8 ω m ” —-Γ σ> x T o . - Q Q Μ- CO см Ύ co I 0 c: ϋ ® o in P S O O S 2Γ o CM CO CO S S + Z 1 co CM ’Cf O ό _ 0 Z 2 + σί cn ” cm Z co to co T~ X T o c? 2 cm Q ’ct CO CO oθ δ _~ s O 5 zr n co co I S S O I t 1 cm n co I ’T. in z ° s CD + co CD -r- ιη Z -,- to z T ID P5 ” l> CO O ID CM co -1-- Γ4- CO X 5 S CM 2 T co co s s 0
144-6 80 c 1 разл. 198-200 I 1 1 1 211-3
100°C 3 дни Ί 120°C 6 дни обр. хл. 3 дни 95°C 2 дни 100°C 50 часа 90°C 40 часа 100°C 5 дни
6-Br I 6-Me 7-Br 7-OMe 7-Ph 0 CM Si 1 7-Е-стирил
1 1 - 1 1 1 1
co in S' co Г- co T σ>
(MeOH-d4, 300 MHz) 5.3 (2H, s); 7.3-7.4 (3H, m), 7.5-7.6 (4H, m), 7.8-7.95 (2H, m); 8.1 (1H, d). (flMCO-d6, 400 MHz) 7.0 (1H, d); 7.07.45 (4H, br s), 7.75 (1H, d), 7.8 (1H, d); 8.0 (1H, d); 8.95 (1H, s). (ДМСО-de, 300 MHz) 4.7 (2H, d); 5.25 (1H, t); 7.6 (1H, d); 7.85 (1H, d); 8.0 (1H, d); 8.0-9.4 (4H, br s); 8.15 (1H, d); 8.65 (1H,s). (flMCO-d61 300 MHz) 5.3 (2H, s); 6.§5 · (1H, dd); 7.1 (2H, d); 7.25 (2H, dd); Z.6 . (1H, d); 7.9 (1H, d); 8.05 (1H, d); 8.15 . (1H, d); 8.9 (1H, s); 8.2-9.2 (4H, br s)f^ • · · · > · · · · · >·«··· ·· · -Γ» · · · · -¼ · · · · CO CO co CM Y zz _ E -σ X X 1 :> $2 o in ю O CO Х 't f< CO cS in ZZ < + СЛ — ώ O 5 5 ® Ο Ύ ^-z Q in Ό CO U ϊ ϊ Y (0 x, X- (flMCO-d6, 4θθ MHz) 2.9 (3H, s); 5.85 (2H, s); 7.4-7.6 (3H, m); 7.65 (1H, d); 7.7-7.8 (2H, m); 7.95 (1H, d); 8.15 (1H, d); 8.55 (1H, s).
293 (MH) 212 (MH) 217 (MH) 293 (MH) 281 (MH) 331 (MH) 661 (M2H)
I l< in CM o 6 ” ” -r- Z Z O Ш Д-Г т“ z т * cn I Φ co (r Y -,- O co σ> ffi tn ω Q- ° 5 _< Ϊ ? 4 co co T x x o - 1 S o . CM co T 2 0 S3 Г- + CT) CO (O CM ю’ z z 1 X σ> o 2 co 2 O in co as -r co co X (j c; <o o co : s CM S 7 CD co co X s o + /-> « 4 z см T CM CT) - LQ co Z o co CD + I t— to co Z 4f ® in 1 X CD σ> CD CO /7 CD O Q cd as cd co i o £ 2 S A 00 2 7 — co Μ ω co CM X X o cm
203-7 204-5 > 220 09 > 232-4 Г- 1 in CM
100°C 5 дни 100°C 17 часа Ί 100°C 48 часа 80°C 17 часа 80°C 28 часа 95°C 26 часа
7-OBn 7-CN i X o CM X o 1 r^. -C Οχ O CM X o 1 Γ- 1 a as c 5 1 CM _> cm S E X + o O i « I ·»— 1 1 Ф s d 2 S s s 1 CM CO T ΊΤ i c; ~ Ф o X 10 co ° X S < ί
1 t 1 1
20 CM 22 23 24 25
(MeOH-d4, 300 MHz) 4.65 (2Н, s); 4.8 (5Н, br s); 7.2-7.45 (6H, m); 7.8 (1H, dd); 8.0-8.15 (2H, m); 9.0 (1H, s). (MeOH-d4, 400 MHz) 5.9 (1H, s); 7.1-7.3 (4H, m); 7.35 (2H, d); 7.6 (1H, d); 7.65 (1H, d); 8.0 (1H, d); 8.5 (1H, s). (TFAD, 400 MHz) 1.4 (3H, d); 4.9 (1H, m); 7.55 (1H, d); 7.8 (1H, d); 7.9 (1H, d); 8.1 (1H, d); 8.3 (1H, s). . . • (TFAD, 400 MHz) 7.2 (2H, dd); 7.7 (1Л, . dd); 7.75 (2H, d); 8.15 (1H, d); 8.25 (ί H, • · · · d); 8.35 (1H, d); 8.45 (1H, d); 8.9 (1 Ηζ^ 1 · rA · ~ · ···· · · · · • · · co* “O ·· У £ ί -1-- 'T X b- o $2 -- co A 'E CM - Ό S' 5 x' co — o T g o o Τ’ σ? -£ X >- -1- q Π ω φ in -г- ^ ί LO -1- е. ,< ο (MeOH-d4, 300 MHz) 0.4-0.8 (8H, m); 5.8 (1H, d); 6.3 (1H, d); 6.4 (1H, d); 6.55 (1H, d); 7.1 (1H, s).
320 (ΜΗ) 293 (MH) 231 (MH) 291 (MH) 307 (ΜΗ) 271 (MH)
σ> t й Ξ - o co .. + co 05 0° co 4 .in Z O л co · . X I O -4 cm 6o I ° cm ΣΖ 2 8 o !< 5 z 1 4 coco co X cm s s ω in in CD 1П in + CM A- cm' Z X T X .- CM CO , r in h- O CD Is- CO f^· Tt CD o g o H g CD CO θ x s н л-ч LO O co CD см · co X co « in . ό z + o’ £ O 3 * 4 x T • - i4* C\J CM Ο Ό in 05 Ю in co Q- ? δ 6 E ? Θ CO CD r- S X + Tt У- CO co cd CD ® ό z + ι< S О 3 ” 2» X ζ ί СМ S co Q co cd α5 ° CD CO q- 5 i ? ч co co X ΗΧΟ
148-151 163-5 1 108 c разл. 118 c разл. 197-8
100°C 2 дни 94°C 8.5 часа 95°C 2. 5 дни 94°C 8.5 часа 95°C 2.5 дни 100°С 14 часа
7-CONHBn 7-CH(OH)Ph 1 7-CH(OH)Me 7-COPh 7-C(Me)OHPh 7-(1-хидрокси циклопентил)
1 1 l 1 •
26 27 co CM σ> CM 30 CO
(MeOH-d4, 300 MHz) 1.2-2.0 (10H, m); 7.15 (1H, d); 7.7 (1H, d); 7.85 (1H, d); 8.0 (1H, d); 8.6 (1H, s). (flMCO-d6, 300 MHz) 8.5 (1H, s); 8.157.8 (2H, m); 7.8-7.0 (5H, m); 7.35 (1H, t); 6.75 (2H, d); 3.6 (6H, s). (AMCO-d6, 300 MHz) 2.35 (3H, s); 6.97.3 (4H, br s); 7.3 (2H, d); 7.65 (2H, d); 7.9 (1H, d); 7.95 (1H, s); 8.05 (1H, d); 8.95 (1H, s). (flMCO-d6, 300 MHz) 3.75 (3H, s); 7.0- • · 7.45 (8H, m); 7.85 (2H, br s); 8.0 (1IH?s);’ 8.7 (1H, s). :..... • ·· · ·· • ·.<. ♦ · • · . „ · · ·./ ft X I « S' — I - CM in T- Z s ® - CO . . f—- in — — CD CD w 00 „ u. T3 Ό Ό X. f i g x- o S £ ° O Г— o '“C CO ц!, l·- CO tb J-C. Ο Γ— Ό CO O t t o z. z, Ц Ϊ ° Z- r- co • · · · • · • · (flMCO-d6, 300 MHz) 3.75 (3H, s); 7?0” (2H, d); 7.0-7.4 (4H, br s); 7.65 (2H, d); 7.85 (1H, d); 7.9 (1H, s); 8.0 (1H, d); 8.85 (1H,s).
285 (MH) 299, 301 (MH) 311,313 (MH) 327, 329 (MH) 327, 301 (MH) 327, 329 (MH)
‘άι in O CM w Q Z + >- § Q £ ώ Zo z —Г (N X Z o S O CD tri aj -,-- in co Z q d CD O CM Ц s in S t in CO co S S O K 5 ft co “ z 0 z X t § r- Z co ™ O I x z” - CM Q p Ο o ό fl co - ft O O .. θ Z 5 □ O co co Φ S S 2 σ> З тГ ft CD CD CO Y o Z Z + tn σ>* P in CD Y O -Г-- ~ m -L Z X cm co O Z « ш CD co Q- d E ·ώ Q — s O S t n co co Z s s o 1 CO CD - CD ο Z CD 6 X Σ”- + P . o in £ z o 4 Y Z τ’ O -L CM • - >· T S Ο ο σ, CD 05 in CO in CO O co d E o O + Z • s _ CO iio Qi co S Σ Z cm ft M· f< CD ό ’ft + z o z' in Z < o ft in ’T Ξ < χ oo O ό co ¢0 rn 4— ς ' ¢0 § d n Qi S Σ Z
186.5- 188 218-220 c разл. 198-200 I 155-6 192-4
100°C, 16 часа 100°C, 18 часа 100°C, 4 дни 100°C, 40 часа 100°C, 40 часа 100°C, 2.5 дни
7-(1 -хидрокси цикпохексил) 7-Br 7-(4-MePh) S' Q_ O ф Σ ss I 7-(3-MeOPh) 7-(4-MeOPh)
l o O d O O
CM co co co M· CO tn co CD CO ΓΟΟ
(ДМС0-с16, 400 MHz) 3.8 (6H, s); 6.5 (1H, S); 6.8 (2H, s); 6.9-7.4 (4H, br s); 7.85 (1H, d); 7.9 (1H, s); 8.05 (1H, d); 8.9 (1H,s). (flMCO-d6, 300 MHz) 8.5 (1H, s); 8.157.8 (2H, m); 7.8-7.0 (5H, m); 7.35 (1H, t); 6.75 (2H, d); 3.6 (6H, s). ·· ·· · v • · · · • · · · · • · · · ··· -··· ·· X in co 'ω S T CJ in o ί E N X I O CD ^4 n w 4 °° X Ό in 7-, X co O 73 r< ® X 44 cE • · · · · • · · · · e^·· · · T· · · __ · · -j—· · · '’T· in tr·· ·· co & — s s W . - r- X e in IZ, ? m in co o CO ν' co d T 44 44 ;> ό ό § X X co C C co t— O ? co r< O 44 44 q co co Й z Z S C C 1 (ДМСО-de, 400 MHz) 6.9-7.3 (4H, br s); 7.5-7.7 (2H, m); 7.8-8.0 (3H, m); 8.05 (1H, d); 8.9 (1H, s).
357, 359 (MH) σι IO . co I < Σ in co co M co I 3 ~ W T ГО 7 CM — CO «7 co > co + in o — co I co Ξ o co
o g 1 ю 2 co in ° ω --- + o - CD °' co Γ4- cm ’Г Ο O „ r- CM z. z δ в O 8 o S S o £ O' d + ΞΖ- O I Z 2 ? O o co CO φ co S S 2 $ 8 * 2 ? O - + co Z £ O lH o S _ ч. -T- _Γ O X co . . 03 °° ° Σ Г CO Й- CM Щ .. ο § Z s 1 £ x co co in S S d in S - xt O X H-- + |4. cm CO 2 O in S z ю o ° T- 2 _ά S * 4 « O 5 co IO ¢0 CD in co co d ч ° Σ? - g + 2 S t O CO CO CM CD S S X c6 . O ^+· CM CD X ^-CD CO Q d O Ζ + X Ο ζ σο CD m 4 8 Έ ΐ o in ,r . . CO Q _CM CD co O 1П co cm θ 5 δ 8 i ! 5 8 s s + z X* co ., CO ° 3 + in - ω Q 8 z -CM co Ο O „ CM z. ίδ « θ δ ό S 3 ο £ O c: + У И § ϊ CO CO ф CD S S S co
210-212 CD CO ώ co 1 o CM CM Λ co 1 CM
100°C 18 часа CO o У o J O 05 CO co O £ o 5 O G· 05 CD Ο o o co § m T- co o° * O « O in CM
7-(3,5-диметокси-Ph) 7-(2,6-диметокси-Ph) 0 CM X o Ύ CL M· CO N- Έ4 CL 1 z o 1 co, N. cT s X Φ s >i co, 1 h-.
Ο O O d d
co co CD co o CM
(ДМСО-с16, 400 MHz) 7.0-7.4 (4H, br s); 7.25 (1H, dd); 7.3 (1H, dd); 7.45 (1H, s); 7.6 (1H, d); 7.65 (1H, d); 7.9 (1H, d); 7.95 (1H, s); 8.25 (1H, d); 9.1 (1H, s). (MeOH-d4, 300 MHz) 5.95 (1H, s); 7.2- 7.35 (3H, m); 7.4 (2H, d); 7.7 (1H, d); 7.95 (1H, d); 8.0 (1H, s); 8.65 (1H,s). (ДМСО-de, 400 MHz) 6.8-7.4 (4H, br s); 7.7 (1H, d); 7.85 (1H, d); 8.05 (1H, s); 8.8 (1H, s). • If· n ·. - ♦ · · · *—*4 · · · · ·· •СЛ t-2 · · •Δ .-·· -° - Tn ί ί Ч m Г- b- ο 6 °о ί< 5 — X ζ ζ> — — Ο Ρ Ρ ο co co .- . . ώ Ό Ο Τη Ό Ό ό X 1 1 ο i — — 5 Ш Ш g O' co Ο -Σ> r< Γ< 00 (flMC0-d6, 400 MHz) 2.3 (3H, s); 6.87.4 (6H, m); 7.6 (2H, d); 7.8 (1H, d); 8.V-·· ···· 8.05 (2H, m); 8.9 (1H, s). .···· • ···· (flMC0-d6, 400 MHz) 3.8 (3H, s); 6.95 (1H, d); 7.0-7.3 (4H, br s); 7.2 (1H, s); 7.25 (1H, d); 7.4 (1H, dd); 7.8 (1H, d); 8.0-8.05 (2H, m); 8.9 (1H, s).
337,339 (MH) 327, 329 (MH) 345 (MH) 342 (ΜΗ) b- Ю —· p- co x T- X - ΐ= T- ~ in b- 2 tn =- co 371,373 (MH)
o - cm co X £ ° CM - + p Z CM . O <a £ x O 4 1 x 4 • - oo T p O O w cj co cm CO CO O co 6 c; ° 5 O + Z • s S t O $ CO CO CJ O) S S X co P co X o CO + z. O S CO г >” co Q O x in (_) X χ . . -T. CL b- z? - co Q , S co θ 5 d q + -- ·: θ X Z 2 t O o’ co co cd -r- S X Z> in IO t—— O P co cd CO O 1- - o z' z + ^j.- b-~ P CM z CM m x X X o ¢0 CO n L p ° 3 co CO Q ί i d· co co X S S O CM у- ο Ρ co CO 1- Τ- Ο ζ' ζ + ο ο £ Ρ b- Έ CO co CO Π-_ 00 -L 1 X Ο «5 CO O in in ¢0 ю in co qθ δ ϊ ? 4 co co X s s o . O S -Γ °θ i> -t co tn vr z-: ξ • - V— ς: z p m £ „ ΙΛ x ± o • ·* P ° O in CO CM in co X O d ° ό Ο T- o s ? 5 £ co co - S S + Z co CO P CM xt ^61-. Σ- + z Ο o CD £ P co CO -,-- -. -i- x f - CD P cm O co in co cfl in CO Q « δ Ϊ ? 4 co co X S X o
>220 221.5- 223 1 ' 205-7 203-5 o in 1 co
100°C 18 часа ! 100°C 8 часа i 100°C 2 дни 100°C 3 дни 100°C 18 часа 100°C I 18 часа !
7-(2-бензофуранил) 7-CH(OH)Ph 7-Br 7-Ph 7-(4-MePh) 7-(3-MeO-Ph)
Ο O m u. co u. co m
CO ”ф Ю •o- CD st ’St 00
in O ; 8.85 _Q •σ 3 7.° • 'o? ' 1 • · 4 « 4 • · « ·
x - . _ k-
ω X CM, in ω X~ X X X x JD x
co co r< co ιγ in XT
in o co r-: O co CM, in
r- ό 2-2. T—
cd (/) k- ΊΟ *0? CD o
TF I n x O' n x' V“ Ν' X Ξ χ· x x' fT X r< 'in ω x'
o o co p ο ο tn ι< co r< in p o o x p
co σί . ~ co co r-
co σ> 2-2 CO 't/Г — co -r- 2-2.
co Ό υ ω Ю Γ— Ό
O I ό χ x nf ό 2-2. T
O Ю ω Ο 2Σ2 X' O Ό
3 x' CM, co l< x' 3 Ш r< in Γ— r< co 3 x co l<
co г- X
r** co X гCO iri 2 co CM X
37 ΓΟΟ 37S
59. o x'
CM X Γ- Μ in
T- p ό Γ-
ό + o in
z' + X ζ ζ o'
co σ> Z k- co co CM ο k- CM
co co CO co co ω
LO Ю CM CM
X Ϊ X X X ,
«4 b. d . ~ CO o
σ> co d CM .56 d co o co
co in <0 co o CM 50 co co ό co
O X o 00 d +
o co o o z
Σ s X Q ί s X o
co co + co co s co
X X z X X LU co .
Γγ tn i ЗЛ.
!Ω CO CO
O) CO CL
O
O CO ω CO O
o o s
o CO o <0 o X
o T co T c_> d
o o o in
t— co 00
4
x: Q_ Έ4 ό
1 o CL. CM X
Φ ό O
1 co o
1 ri
1 r- Γ- co
k. k.
CQ CQ 1
σ> o
in in
Braye, R.; Eloy, F.; Hoogzand, C; Lenaers, R. Eur. J. Med. Chem., Chim. Therap. 1974, 9,197
Copp, F.C.; Franzmann, K.W.; Grundy, J.; Whalley, W.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans, i, 1985, 2455.
Bevis, M.J.; Forbes, E.J.; Naik, N.N.; Uff, B.C. Tetrahedron, 1971,27,1253.
Пример · ··· ·· ·· ·· ·· ··· ···· • · ···· ···· • · · · · ···· · · · · ·
52: 3-изохинолинилгв5анйдий«*й herdeita* бис(трифлуороацетатна) сол
Живачен(Н) хлорид (192 мг, 0.707 ммола), се прибавят наведнъж в разбърквана смес от 3-аминоизохинолин (84.5 мг, 0.586 ммола), Ν,Ν’-дитрет.-бутоксикарбонил-8-метилизотиокарбамид (Bergeron, R.J.; McManis, /
J.S. J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703) в CH2CI2 (3.0 мл) под N2 при 23°C. Сместа се разбърква в продължение на 26 часа и след това се пречиства директно с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан/етилацетат (98:2 до 95:5) за получаването на 3-(№,М-ди-трет.-бутоксикарбонилМ-гванидинил)изохинолин (189.4 мг, 0.492 ммола) като бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 1.55 (18, s), 7.45 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.85-7.9 (2H, m), 8.7 (1H, br s); 9.0 (1H, s); 10.5 (1H, br s); 11.6 (1H, br s).
MCHP 387 (MH)
Към разтвор на 3-(М’,М-ди-трет.-бутоксикарбонил-М-гванидинил)изохинолин (181 мг, 0.468 ммола) в СН2С12 (1.5 мл) се прибавя трифлуорооцетна киселина (2.5 мл) и сместа се разбърква 2 часа при стайна температура. Разрежда се с СН2С12 (5 мл) и разтворителите се изпаряват под вакуум за получаването на 3-изохинолинилгванидин бис(трифлуороацетат) (186.9 мг, 0.449 ммола) като твърд бял продукт.
1Н ЯМР (δ, MeOH-d4, 400 MHz) 4.8-5.0 (4Н, br s), 7.4 (1H, s), 7.6 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 8.05 (1H, d); 9.1 (1H, s),
MCHP 187 (MH);
Елементен анализ: измерен: C, 40.46; Η, 2.77; N, 13.36. Изчислен за C10H10N4 + 2ТФК: С, 40.59; Η, 2.92; Ν, 13.52.
·· · · ··· ···· • · · · · · · · · · Пример 53: (5-хидроксиизохинсхлин-1*ил)гв’анядйи.: OH
nh2
Разтвор на (5-бензилоксихинолин-1-ил)гванидин (290 мг, 1.0 ммол) в етанол (10 мл), съдържащ 10% Pd-C (60 мг) и разредена HCI (1.5 мл, 2М, 3.0 ммола) се разбърква под водородна атмосфера (4 атм.) при 60°С в продължение на 3 дни. Прибавя се допълнителна порция катализатор (30 мг) и HCI (0.5 мл) и хидрогенирането продължава още 3 дни. Сместа се филтрува през филтър Arbocel, като се промива с етанол, филтратът се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент дибромометан : метанол : 0.88 амоняк (90 : 10 : 1 до 84 : 14 : 2) за получаването на (5-хидроксиизохинолин-1-ил)гванидин (66 мг, 0.33 ммола) като твърд бял продукт.
Т.Т. > 150°С с разлагане;
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 400 MHz) 3.0-3.4 (1Н, br s), 7.05 (1H, d); 7.35 (1H, dd), 7.4 8.4 (3H, br s), 7.45 (1H, br s), 7.95 (1H, d), 8.1 (1H, d); 10.5-11.0 (1H, br s), MCHP 203 (MH);
Елементен анализ: измерен: C, 52.00; Η, 5.35; Ν, 23.00. Изчислен за Ci0H10N4O + 0.66 Н2О + 0.3 CH2CI2: С, 51.64; Н, 5.01; N, 23.38.
Пример 54: (7-(4-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин
Разтвор на (4-бромо-7-(4-меТок£й4фенип)Изохйнолип-1-ил)гванидин (38 мг, 0.1 ммол) в промишлен метилиран спирт (2.0 мл), съдържащ 5% Pd-C (10 мг) се разбърква под атмосфера на водород (3.5 атм) при 23°С в продължение на 3 дни. Сместа се филтрува през филтър Arbocel™, като се промива с етанол, филтратът се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан : метанол : 0.88 амоняк (97 : 3 : 0.3) за получаването на (7-(4-метоксифенил)изохинолин1-ил)гванидин (24 мг, 0.08 ммола) като твърд бял продукт.
Т.т. 174°С;
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 400 MHz) 3.25 (4Н, br s, променлив), 3.08 (ЗН, br s); 7.05 (2Н, d); 7.5 - 7.6 (1Н, m), 7.85 (2Η, d), 8.0 (1Н, d); 8.5 - 8.15 (2Η, m); 8.75 (1Н, s);
MCHP293(MH);
Пример 55: (7-(3-карбоксифенил)-4-хлороизохинолин-1-ил)гванидин хидрохлорид
О'
CI
νη2
Разтвор на (4-хлоро-7-(цианофенил)изохинолин-1-ил)гванидин (69 мг, 0.21 ммола) в концентрирана солна киселина (10 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа. След охлаждане, утайката се отделя с филтруване, промива се с вода и се суши под висок вакуум при 80°С за получаване на солта от заглавието (55 мг, 0.16 ммола) като сивобелезникав прах.
Т.т. 312-316°С;
1Н ЯМР (δ, ДМСО-dg, 300 MHz) 13.4-11.2 (1Н, br s); 9.4-7.8 (5H, br s); 9.2 (1H, s); 8.45-8.1 (5H, m); 8.0 (1H, d); 7.65 (1H, t);
МСНР 341,343 (MH);
Елементен анализ: измерен: С, 53.25; Н, 3.80; N, 14.28.
Изчислен за C17H14CI2N4O2 + 0.33 Н2О: С, 53.29; Н, 3.86; N, 14.62.
Пример 56: (1) 1-гванидино-7-сулфамоидизохинолин
/ч ъ мн. о a^n
NH^ J SO2 Ж· IN Пух > sof
Cl ΝγΝΗ2
νη2
Гванидин хидрохлорид (42 мг, 0.44 ммола) се прибавя наведнъж към суспензия на NaH (13 мг, 80% тегл. дисперсия в минерално масло, 0.43 ммола) в ДМСО (1.5 мл) и сместа се нагрява при 60°С, под азот в продължение на 30 минути. Прибавя се 1-хлоро-7-изохинолинсулфонамид (37 мг, 0.152 ммола) и сместа се нагрява 24 часа при 100°С. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел, с използване на смес от CH2CI2-MeOH-0.880NH3 (97:3:0.3 до 91:10:1) като елуент за получаване на съединението от заглавието (34 мг, 0.13 ммола) като сивобелезникав твърд продукт.
Т.т. 198-200°С (с разл.) 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 ΜΗζ) δ 7.0 (1Н, d); 7.1-7.4 (4H, br s); 7.3 (2H, s); 7.8 (1H, d); 7.9 (1H, d); 8.0 (1H, d); 9.1 (1H, s) ppm.
MCHP266(MH);
Елементен анализ: измерен: C, 41.38; Η, 3.79; Ν, 24.09.
Изчислен за C10HnN5O2S · 0.05 CH2CI2 · 1.1 Н2О: С, 41.72; Н, 4.63; N, 24.20.
(II) 1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин дихидрохлорид
1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин (12 мг, 0.045 ммола) се разтваря в разтвор на етанол, наситен с газообразен HCI (1.0 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се ацеотропира с дохлоро43 метан (CH2CI2) за получаването • ·· · ·· ·· • · ··· ···· • · · · · ···· .на! . 1 -гцанйдйнс?-7.Л^пфамоил изохинолин дихидрохлорид (13 мг, 0.043 ммола) като бял твърд продукт.
1Н ЯМР (ДМСО-с!6, 400 ΜΗζ) δ 7.6 (2Н, s); 7.7 (1Н, d); 8.2 (1H, s); 8.2 (1H, d); 8.3 (1H, d); 8.4-9.0 (4H br s); 9.1 (1H, d); 11.0 (1H, s) ppm. Елементен анализ: измерен: C, 34.80; Η, 3.85; N, 19.68.
Изчислен за CtoH^NsC^S · 2 HCI · 0.5 H2O · 0.1 EtOH: C, 34.82; H, 4.18; N,
19.91.
Пример 57:1-гванидино-7-фенилсулфамоилизохинолин
Гванидин хидрохлорид (100 мг, 1.05 ммола) се прибавя наведнъж към суспензия на натриев хидрид (NaH) (30 мг, 80% тегл. дисперсия в минерално масло, 1.0 ммол) в диметилсулфоксид (ДМСО) (3.5 мл) и сместа се нагрява при 60°С, под азот (N2), в продължение на 30 минути. Прибавя се 1-хлоро-7-фенилсулфамоилизохинолин (110 мг, 0.345 ммола) и сместа се нагрява 3 дни при 100°С. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства с колонна хроматография (силикагел, с елуент СН2С12-метанол-0.880МН3 (97:3:0.3 до 90:10:1) за получаването на 1-гванидино-7-фенилсулфамоилизохинолин (16 мг, 0.047 ммола) като сивобелезникав твърд продукт.
Т.т. 186-188°С ’Н ЯМР (flMCO-d6, 400 ΜΗζ) δ 6.95 (2Н, d); 7.5 (2Н, d); 7.1-7.3 (4Н, br S); 7.157.2 (2H, m); 7.7 (1H, d); 7.75 (1H, d); 8.0 (1H, d); 9.0 (1H, s); 10.2 (1H, s) ppm.
MCHP341 (MH+);
Елементен анализ: измерен: C, 51.44; Η, 4.14; N, 19.50.
Изчислен за C16H15N5O2S · 0.1 CH2CI2 · 1.2 Н2О: С, 52.05; Н, 4.78; N, 18.85.
• · ·· ·· ··· ···· • · · · · · ····
Пример 58: (I) 4-хлоро-1-гванийин6-7-’оулфйм<5иХйа0хинолин
Гванидин хидрохлорид (70 мг, 0.73 ммола) се прибавя наведнъж към суспензия на NaH (21 мг, 80% тегл. дисперсия в минерално масло, 0.66 ммола) в ДМСО (2.0 мл) и сместа се нагрява при 50°С, под азот в продължение на 30 минути. Прибавя се 1,4-дихпоро-7-сулфамоилизохинолин (70 мг, 0.25 ммола) и сместа се нагрява 18 часа при 90°С. Охладената смес се разпределя между етилацетат (EtOAc) и вода и органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент CH2CI2-MeOH-0.880NH3 (95:5:0.5 до 90:10:1) за получаването на 4-хлоро-1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин (50 мг, 0.167 ммола) като бял, твърд продукт.
Т.т. 230°С 1Н ЯМР (ДМСО-с!6, 400 ΜΗζ) δ 7.1-7.5 (4Н, br s); 7.4 (2Н, br s); 8.0 (1H, d); 8.1 (1H, s); 8.15 (1H, d); 9.1 (1H, s) ppm.
MCHP 300, 302 (MH+), 599 (M2H+);
Елементен анализ: измерен: C, 39.49; Η, 3.37; N, 22.63.
Изчислен за C10H10CIN5O2S · 0.25 Н2О: С, 39.48; Н, 3.48; N, 23.02.
(II) 4-хлоро-1-гванидино-7-сулфамоилизохинодин хидрохлорид
4-хлоро-1-гванидино-7-изохинолинсулфонамид (30 мг, 0.10 ммола) се разтваря в разтвор на етанол, наситен с газообразен хлороводород (2.0 мл) и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се ацеотропира с CH2Cl2 за получава45 ·· · нето на 4-хлоро-1 -гванидино-7-иаохинол‘инсулф0нампд.хидрохлорид (32 мг, 0.095 ммола) като бял, твърд продукт.
Т.т. 296°С (с разл.) 1Н ЯМР (ДМСО-с!6, 400 ΜΗζ) δ 7.6 (2Н, s); 7.7 (1Н, d); 8.2 (1H, s); 8.2 (1H, d); 8.3 (1H, d); 8.4-9.0 (4H br s); 9.1 (1H, d); 11.0 (1H, s) ppm.
MCHP 300, 302 (MH+), 599 (M2H+);
Елементен анализ: измерен: C, 35.55; Η, 3.26; Ν, 20.13.
Изчислен за C10H10CIN5O2S · 1.0 HCI · 0.05 CH2CI2: C, 35.46; Η, 3.29; Ν, 20.57.
Пример 59:4-хлоро-7-циклопентилсулфамоил-1-гванидино-
изохинолин
Съединението от заглавието се получава по същия общ метод, както описания в пример 56.
Т.т. > 250°С (с разл.) 1Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 ΜΗζ) δ 1.2-1.4 (4Н, m); 1.4-1.6 (4Н, m); 7.7 - 7.8 (1Н, br
d); 8.0-8.2 (2H, m); 9.1 (1H, s) ppm.
MCHP 368 (MH+);
Елементен анализ: измерен: C, 48.23; Η, 4.97; Ν, 18.44.
Изчислен за C15H18CIN5O2S · 0.1 CH2CI2: С, 48.19; Н, 4.87; N, 18.61.
Пример 60:4-хлоро-1-гванидино-7-(1-пиролидиносулфонил)изохинолин хидрохлорид
описания в пример 56.
Т.т. 299-300°С 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 300 ΜΗζ) δ 1.6-1.7 (4Н, m); 3.2-3.3 (4Н, m); 8.2 - 8.9 (4Н, br s); 8.3 (1Н, d); 8.4 (1 Η, d); 8.5 (1 Η, s); 9.1 (1 Η, s) ppm.
MCHP 354 (MH+);
Елементен анализ: измерен: С, 43.71; Н, 4.69; N, 16.67.
Изчислен за C14H16CIN5O2S · HCI · 0.3 EtOAc: С, 43.81; Η, 4.69; Ν, 16.81.
Пример 61: 4-хлоро-1-гванидино-7-морфолиносулфонилизохинолин
описания в пример 56.
Т.т. 285°С (с разл.) 1Н ЯМР (Трифлуорооцетна киселина-d, 400 ΜΗζ) δ 3.4 (4Н, s); 4.1 (4Н, s); 8.3 (1Н, d); 8.5 (1H, s); 8.65 (1H, d); 9.1 (1H, s) ppm.
MCHP 370, 372 (MH+);
Елементен анализ: измерен: C, 41.69; Η, 4.32; Ν, 16.17.
Изчислен за C14H16CIN5O3S · HCI · 0.5 MeOH: C, 41.24; H, 4.53; N, 16.58.
• ·
Пример 62:4-хлоро-1 -гванидимо • · · • · · • · · ······· ·· ·
7Ц(Н-чметилпкяе*разино)сулфонил]
описания в пример 56.
Т.т. 262-263°С (с разл.) 1Н ЯМР (Трифлуорооцетна киселина-d, 400 ΜΗζ) δ 3.1 (ЗН, s); 3.3 (2Н, m); 3.4 (2Н, m); 3.9 (2Н, m); 4.2 (2Н, s); 8.3 (1Н, d); 8.5 (1H, s); 8.7 (1H, d); 9.0 (1H, s) ppm.
MCHP 383, 385 (MH+);
Елементен анализ: измерен: C, 46.70; Η, 4.99; N, 21.62.
Изчислен за C15H19CIN6O2S · 0.25 МеОН: С, 46.86; Н, 5.16; N, 21.50.
NaH (18 мг, 80% тегл. дисперсия в минерално масло, 0.45 ммола) се прибавя наведнъж в разтвор на гванидин хидрохлорид (44 мг, 0.46 ммола) в
ДМСО (2 мл) и сместа се нагрява 10 минути при 80°С под N2. Прибавя се
1,4-дихлоро-7-(фенилсулфанил)изохинолин (60 мг, 0.195 ммола) и сместа се нагрява 1 час при 80°С. Охладената смес се излива във вода (20 мл) и се екстрахира с етилацетат (EtOAc) (3 х 15 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и се
• · ·· · ·· ·· • · ·· ··· · · ·· • · ···· * · ·· • · · · ·«····· ··· изпаряват под вакуум. Остатъкът·fee »&кс?рй<и|&а сЪв*бмбс хексан/изопропилов етер (i-Pr2O) и този органичен разтвор се декантира, след това се разбърква с разтвор на HCI в диетилов етер (Et2O) за получаване на утайка. Твърдият бял продукт се събира с филтруване и се суши под вакуум за получаване на 4-хпоро-1 -гванидино-7-(фенилсулфанил)изохинолин (51 мг, 0.13 ммола).
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 300 ΜΗζ) δ 7.3-7.5 (5Н, m); 7.7 (1Н, d); 8.1-9.2 (4H, br s); 8.1 (1H, d); 8.3 (1H, s); 9.0 (1H, s); 11.3 (1H, s) ppm.
MCHP 329 (MH+);
Елементен анализ: измерен: C, 50.54; Η, 3.95; N, 14.81.
Изчислен за C16H13CIN4S · HCI · 0.75 H2O: C, 50.73; Η, 4.12; N, 14.79.
Пример 64:4-хлоро-1 -гванидино-7-(фенилсулфонил)изохинолин
NaH (18 мг, 80% тегл. дисперсия в минерално масло, 0.60 ммола) се прибавя наведнъж в разтвор на гванидин хидрохлорид (90 мг, 0.94 ммола) в ДМСО (2 мл) и сместа се нагрява 30 минути при 50°С под N2. Прибавя се
1,4-дихлоро-7-(фенилсулфонил)изохинолин (80 мг, 0.236 ммола) и сместа се нагрява 0.5 часа при 50-60°С. Охладената смес се излива във вода (30 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се прибавя разтвор на HCI в диетилов етер Et2O (1М), който дава утайка. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се стрива с етилацетат за получаването на 4-хлоро1-гванидино-7-(фенилсулфонил)изохинолин (65 мг, 0.18 ммола) като твърд, жълт продукт.
• · ··· ·· · · • ·· ··« · · · · • · ···· · 4 · · 1Н ЯМР (ДМСО-dg, 400 ΜΗζ) δ 7,ώ7$<3Κ·«ίΐ);&ί’&2Γ(4Η. br s); 8.2 (2H, d);
8.35 (1H, d); 8.4 (1H, d); 8.45 (1H, s); 9.5 (1H. s); 11.7 (1H, s) ppm. MCHP361 (MH+);
Елементен анализ: измерен: C, 48.17; Η, 3.75; N, 13.16.
Изчислен за C16H13CIN4O2S · HCI · 0.25 H2O · 0.2 EtOAc: C, 48.11; H, 3.87; N, 13.36.
Препаративен пример 1:4,7-дибромоизохинолин
Бром (2.77 мл, 53.8 ммола) се прибавя на капки, в продължение на 20 минути към разбърквана суспензия, представляваща смес 1:1 на 5- и 7бромоизохинолин хидрохлориди (получени чрез циклизиране на диметил(З-бромобензилиден)аминоацетап съгласно метода на F.T. Tyson, J. Ат. Chem. Soc. 1939, 61, 183-5)(11.43 г, 48.2 ммола) в нитробензен (12.5 мл) и сместа се нагрява 5 часа при 170°С. Сместа се охлажда до 80°С, разрежда се с толуен (50 мл), който дава утайка и се оставя да престои една нощ при 23°С. Маточните разтвори се декантират с промиване с толуен (2 х 20 мл). Твърдата фаза се преварява във воден разтвор на натриев хидроксид (100 мл, 1 М), екстрахира се с етер (3 х 100 мл) и етерната фаза се суши върху магнезиев сулфат (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексанEtOAc (96:4 до 80:20) за получаването на 4,7-дибромоизохинолин (5.91 г, 20.6 ммола) като твърд бял продукт.
Т.т. 107-110°С;
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.9 (1Н, d); 8.05 (1 Η, d); 8.15 (1Η, s); 8.75 (1Н, s);
9.1 (1Η, s);
МСНР 285, 287 (MH);
Елементен анализ: измерен: С, 37.90; Н, 1.67; N, 4.83. Изчислен за C9H5Br2N: С, 37.67; Н, 1.76; N, 4.88.
• ·· · ♦· ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · · ·
Препаративен пример 2:4-бромо1У.-фенИлйз0ХиАС>лйн
Смес от 4,7-дибромоизохинолин (556 мг, 1.93 ммола), тетракис(три фенилфосфин)-паладий(О) (73 мг, 3 молни %), фенилборна киселина (238 мг,
1.95 ммола) и воден разтвор на натриев карбонат (Na2CO3) (3.9 мл, 1.0 М,
3.9 ммола) в диметилов етер (12 мл) се нагрява под обратен хладник и под азотна атмосфера в продължение на 20 часа. Сместа се разрежда с етилацетат (100 мл), промива се с вода (30 мл), суши се върху MgSO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (95:5 до 80:20) за получаването на 4бромо-7-фенилизохинолин (389 мг, 1.37 ммола) като сламеножълт твърд
продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.6 (ЗН, m); 7.65-7.75 (2Н, m); 8.01 (1Н, d); 8.15 (1 Η, s); 8.2 (1 Η, d); 8.7 (1 Η, s); 9.2 (1 Η, s);
МСНР 283, 284, 286.
Препаративен пример 3:7-бромо-1,4-дихлороизохинолин (I) Разтвор на 4-бромоканелена киселина (5.03 г, 22.2 ммола) в тионилхлорид (SOCI2) (15 мл) се разбърква при 23°С в продължение на 16 часа и след това се нагрява под обратен хладник още 2 часа. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се ацеотропира с толуен (х 3) за получаването на 4-бромоканелен бромид като оранжево-кафяв твърд продукт с количествен добив.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 6.65 (1Н, d); 7.4 (2Н, d); 7.6 (2Н, d); 7.8 (1Н, d).
(II) Разтвор на натриев азид (NaN3) (2.2 г, 33.8 ммола) във вода (7.5 мл) се прибавя на капки, в продължение на 5 минути, към разбъркван разтвор на
4-бромоканелен хлорид (22.2 ммола) в ацетон (22 мл) при -10°С. Хетерогенната смес се разбърква при 0°С 1 час и се разрежда с вода (25 мл). Утайката се събира с филтруване и се суши под вакуум върху фосфорен петоксид (Р2О5) за получаването на 4-бромоцинамоил азид (5.22 г, 20.7 ммола) като златисто оцветен твърд продукт.
·· ···· ··· ···* • · ···· · · · · • · · · · ···· · · · · ·
Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 6.4 (1 Η,·&);·??4 (2H,*d)? 7.5·(2Κ,·β0; 7.65 (1H, d).
(Ill) [Внимание: Този етап съществува възможност за експлозия обърнете внимение и използвайте екран срещу експлозия]
Топъл разтвор на 4-бромоцинамоил азид (5.22 г, 20.7 ммола) в дифенилов етер (Ph2O) (25 мл) се прибавя на капки, в продължение на 15 минути към разбъркван Ph2O (10 мл) при 270°С. Сместа се нагрява 15 минути при 270°С, охлажда се до 23°С и след това се излива в хексан (400 мл). Утайката се събира с филтруване и се промива с хексан (2 х 100 мл) и се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с използването на хексан-ЕЮАс (6:4 до 100% EtOAc) като елуент за получаването на 7-бромоизохинолон (1.64 г, 7.7 ммола) като бял твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 300 MHz) 6.55 (1Н, d); 7.25-7.15 (1H, m); 7.6 (1H, d); 7.8 (1H, d); 8.25 (1H, s); 11.4 (1H, br s).
(IV) Смес от 7-бромоизохинолон (1.28 г, 5.69 ммола) и РС13 (2.04 г, 9.80 ммола) се нагряват 5 часа при 140°С. Охладената смес се закалява с лед (50 г) и се прибавя 0.880 амоняк до алкална реакция, установена с лакмусова хартия. Водната смес се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 мл) и събраните органични фази се сушат върху MgSO4 и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (97:3 до 95:5) за получаването на 7-бромо-1,4дихлороизохинолин (1.13 г, 4.08 ммола) като твърд, бял продукт.
Т.т. 133.5-135°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.9 (1Н, d); 8.1 (1 Η, d); 8.35 (1 Η, s); 8.5 (1 Η, s);
MCHP 276, 278 (MH);
Елементен анализ: измерен: С, 39.04; Н, 1.32; N, 5.06.
Изчислен за C9H4BrCI2N: С, 39.03; Н, 1.46; N, 5.06.
Препаративен пример 4:6-бромоизохинолин-М-оксид
Оцетна киселина (8 мл) и водороден пероксид (4 мл) се нагряват 1 час при 80°С. Охладеният разтвор на пероцетна киселина се прибавя към • · ·· й ···· • · · · · · · · · · · • · · · · · ····
6-бромоизохинолин (Tyson, F.T., 0ώ/77.:50ίνΊ939, 61, 183) (0.389 г,
1.87 ммола) и след това сместа се нагрява 18 часа при 80°С. Сместа се разрежда с вода (15 мл) и се концентрира под вакуум до около половината от обема и остатъкът се екстрахира с СН2С12 (2 х 25 мл). Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на NaHCO3 (25 мл), сушат се върху MgSO4 и се изпаряват за получаване на масло. Ацеотропирането с (метилбензен) PhMe ( х 3) и след това с СН2С12 (х 3) дава 6бромоизохинолин-И-оксид (0.420 г, кол.) като кремаво оцветен твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.6-7.65 (2Н, m); 7.77 (1Н, dd); 8.0 (1 Η, s); 8.2 (1 Η, dd); 8.85(1 Η, s);
MCHP 223, 226 (MH);
Дадените по-долу съединения от препаративни примери 5 до 8 са получени по подобен метод.
Препаративен пример 5: (I) б-бромоизохинолин-И-оксид и (II) 7бромоизохинолин-М-оксид
Т.т. 149-151 °C 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.5 (1Н, dd); 7.6-7.7 (4Η, m); 7.85 (1Н, dd); 7.9 (1 Η, s); 8.05 (1 Η, d); 8.1 (1 Η, dd); 8.2 (1 Η, dd); 8.7 (1 Η, s); 8.75 (1Η, s);
MCHP 224 (MH);
ПрепараУйвен пример 6: (I) 5-цианоизохинолин-М-оксид и (II) 7цианоизохинолин-М-оксид
Съединенията от заглавията (смес, 1:1) се получават от смес 1:1 на 5цианоизохинолин и 7-цианоизохинолин (Tyson, F.T., J. Am. Chem. Soc., 1939, 61,183) като бледожълт прах.
1Н ЯМР (δ, ДМСО-dg, 300 MHz) 7.8 (1Н, d); 7.85 (1H, d); 7.95 (1H, d); 8.05 (1 Η, d); 8.1 (1H, d); 8.15 (1H, s); 8.2 (1H, s); 8.25-8.35 (2H, m); 8.45 (1H, s); 9.0 (1H, s);
9.1 (1H, s).
MCHP 171 (MH), 341 (M2H).
• · · · · · · ·· · · · · · ···· • · ···· ····
Препаративен пример 7:4,7-ди&рсзд0из0х‘до0л^>М1-Ьксид
Съединението от заглавието се получава от 4,7-дибромоизохинолин. 1Н ЯМР (δ, ДМСО-с16> 300 MHz) 7.85 (1Н, d); 7.9 (1H, d); 8.25 (1H. s); 8.65 (1 Η, s); 8.95(1 H, s).
MCHP 302, 303, 305, 306 (MH).
Препаративен пример 8:4-бромо-7-фенилизохиноли-1Ч-оксид
Съединението от заглавието се получава от 4-бромо-7-фенилизохинолин като лимоново оцветен твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 300 MHz) 7.4-7.6 (ЗН, d); 7.75-7.85 (2Н, m); 8.05 (2Н, s);
8.25 (1Н, s); 8.6 (1Н, s); 9.0 (1Н, s).
MCHP 299, 301 (ΜΗ).
Препаративен пример 9:7-бензилоксихинолин-М-оксид
Разтвор на 7-бензилоксиизохинолин (International Patent Application No. WO 94/20459) (0.50 r, 2.13 ммола) в CH2CI2 (20 мл) се разбърква с 3хлоропербензоена киселина (тСРВА) (1.1 г, 3.19 ммола) 2.5 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с СН2С12 и се промива с натриев дитионит (1М), калиев карбонат (1М) и солев разтвор. Органичният слой се суши върху MgSO4 и се изпарява под вакуум за получаването на 7бензилоксиизохинолин-М-оксид (0.521 г, 2.09 ммола) като кремаво оцветен прах.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 5.15 (2Н, s); 7.25 (1Н, d); 7.3-7.5 (5Η, m); 7.55 (1 Η, d); 7.65 (1 Η, d); 8.0 (1 Η, d); 8.6 (1 Η, s).
MCHP 252 (ΜΗ).
Дадените по-долу съединения от препаративни примери 10-14 са получени по подобен метод.
Препаративен пример 10: 5-(етоксикарбонилметокси)изохинолин-Моксид Съединението от заглавието се получава от 5-(етоксикарбонилметокси)изохинолин (вижте British Patent Application GB 2065121 А) като жълтокафяво оцветен твърд продукт.
·· ·· ··· ···· • · ···· · · · · 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 1.3 (3^,.^:4.2^7^):^^^: s); 6.8 (1H, d); 7.3 (1H, d); 7.4 (1H, dd); 8.05-8.15 (2H, m); 8.7 (1H, s).
MCHP 248 (MH).
Препаративен пример 11:5-бензилоксиизохинолин-М-оксид
Съединението от заглавието се получава от 5-бензилоксиизохинолин (вижте Japanese Patent Application JP 51070772) като жълто оцветен твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 5.2 (2Н, s); 6.95 (1Н, d); 7.25 (1 Η, d); 7.3-7.5 (6Η, m);
8.1 (2Н, s);8.7 (1Н, s).
MCHP 252 (ΜΗ).
Препаративен пример 12: Б-фенилизохинолин-И-оксид
Съединението от заглавието се получава от 5-фенилизохинолин (Pridgen, L.N., J. Het. Chem., 1980, 17,1289) като жълто вискозно масло.
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 400 MHz) 7.4-7.5 (6Н, m); 7.6 (1Н, d); 7.7 (1H, dd); 7.9 (1 Η, d); 8.1 (H, d); 9.0(1 H, s).
MCHP 222 (MH).
Препаративен ример 13:6-метилизохинолин-М-оксид
Съединението от заглавието се получава от 6-метилизохинолин (Brown, E.V., J. Org. Chem., 1977, 42, 3208) като много светъл твърд продукт. 1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 400 MHz) 2.5 (ЗН, s); 7.5 (1Н, d); 7.7 (1H, s); 7.75-7.85 (2H, m); 8.1 (1H, d); 8.85 (1H, s).
MCHP 160 (ΜΗ), 319 (M2H).
Препаративен пример 14:6,7-(метилендиокси)изохинолин-М-оксид
Съединението от заглавието се получава от 6,7-(метилендиокси)изохинолин (Р. Fritsch, Ann., 1895, 286,1) като кремаво оцветен твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, ДМСО-de, 400 MHz) 6.1 (2Н, s); 7.05 (1Н, s); 7.15 (1Н, s); 7.7 (1H, d);
8.0 (1H, d); 8.7 (1H, s).
MCHP 190 (ΜΗ), 379 (M2H).
·· ·· · · · ···· • · ···· ···· • · · · · ···· · · · · ·
Препаративен пример 15:6-6pdMo:4-x*AO’poli3o5«4libAViH фосфорен оксихлорид (0.60 мл, 6.44 ммола) се прибавя наведнъж към разбъркван разтвор на 6-бромоизохинолин-М-оксид (409 мг, 1.83 ммола) в СН2С12 (Ю мл) и сместа се нагрява 6 часа под обратен хладник. Излишъкът от разтворители се изпарява под вакуум, остатъкът се суспендира във вода (10 мл) и се апкализира с 0.880 амоняк. Сместа се екстрахира с СН2С12 (2 х 25 мл) и събраните органични фази се сушат върху MgSO4 и се изпаряват под вакуум за получаване на суровия продукт. Пречистването с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан - EtOAc дава 6-бромо-1хлороизохинолин (215 мг, 0.86 ммола) като кремаво оцветен твърд продукт. Т.т. 105-107°С;
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.5 (1Н, d); 7.75 (1 Η, dd); 8.05 (1Η, d); 8.2 (1Н, d); 8.3 (1Η, d).
МСНР 244 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 44.50; Н, 1.98; N, 5.73. Изчислен за CgH5BrCIN: С, 44.58; Н, 2.08; N, 5.78.
Съединенията на препаративни примери 16-25, дадени по-долу, са получени по подобен метод на този от препаративен пример 15 от съответните N-оксиди.
Препаративен пример 16:1-хлоро-5-(етоксикарбонилметокси)изохинолин
Съединението от заглавието е получено от 5-(етоксикарбонилметокси)изохинолин-М-оксид като бял твърд продукт.
Т.т. 52-4°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 1.3 (ЗН, t); 4.3 (2Н, q); 4.8 (2Н, s); 7.0 (1Н, d); 7.65 (1Н, dd); 7.9 (1 Η, d); 8.1 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, d).
МСНР 265 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 58.70; Н, 4.48; N, 5.18. Изчислен за
C13H12CINO3: С, 58.77; Н, 4.48; N, 5.18.
• r · · · · · · · ·· ·· · · · ···· • · · · · · ···· • · · · ·····+· ·· ·
Препаративен пример 17:5-бензилЪкскИ-х*орЬизехинолин
Съединението от заглавието се получава от 5-бензилоксиизохинолинN-оксид като твърд, бял продукт.
Т.т. 95-96°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 5.2 (2Н, s); 7.1 (1Н, d); 7.3-7.5 (5Η, m); 7.55 (1Н, dd); 7.85 (1Η, d); 8.0 (1Н, d); 8.2 (1H,d).
MCHP270, 272 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 71.18; Н, 4.43; N, 5.09. Изчислен за C16H12CINO: С, 71.25; Н, 4.48; N, 5.19.
Препаративен пример 18:1-хлоро-5-фенилизохинолин
Съединението от заглавието се получава от 5-фенилизохинолин-Моксид като масло.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.35-7.55 (5Н, m); 7.6-7.75 (ЗН, m); 8.2 (1Н, d); 8.35 (1Η, d).
МСНР 240, 242 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 74.66; Н, 4.17; N, 5.81. Изчислен за C15H10CIN + 0.1 Н2О: С, 74.66; Н, 4.26; N, 5.80.
Препаративен пример 19:1 -хлоро-6-метилизохинолин
Съединението от заглавието се получава от б-метилизохинолин-Nоксид като сламеножълт оцветен твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 2.6 (ЗН, s); 7.45-7.6 (2Н, пл); 7.6 (1Н, s); 8.2-8.3 (2Н, т).
МСНР 178,180 (МН);
Препаративен пример 20:7-бромо-1 -хлороизохинолин
Съединението от заглавието се получава от смес на 5- и 7бромоизохинолин-И-оксиди и се разделя от 5-бромо-1-хлороизохинолина хроматографски за получаването на бял, твърд продукт.
'Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.5 (1Н, d); 7.7 (1 Η, d); 7.8 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, d); 8.5 (1H,s).
MCHP 244, 246 (MH);
Препаративен пример 21:1-хлоро-7-цианоизохинолин
Съединението от заглавието се получава от смес на 5- и 7 цианоизохинолин-И-оксиди и се разделя от 1-хлоро-5-цианоизохинолина с
хроматография за получаването на бял прах.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.7 (1Н, d); 7.9 (1 Η, d); 7.95 (1 Η, d); 8.45 (1 Η, d); 8.75 (1H,s).
MCHP 189 (MH);
Препаративен пример 22:7-бензилокси-1-хлороизохинолин
Съединението на заглавието се получава от 7-бензилизохинолин-Моксид под формата на бял прах.
Т.т. 128-31 °C 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 5.2 (2Н, s); 7.3-7.5 (7Н, m); 7.65 (1Н, s); 7.75 (1 Η, d);
8.35 (1Η, d).
MCHP 270, 272 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 71.04; Н, 4.47; N, 5.12. Изчислен за
C16H12CINO: С, 71.25; Н, 4.48; N, 5.19.
Препаративен пример 23:1-хлоро-4,7-дибромоизохинолин
Съединението от заглавието се получава от 4,7-дибромоизохинолинN-оксид под формата на бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.9 (1Н, dd); 8.05 (1Н, d); 8.45 (1 Η, s); 8.5 (1 Η, d). MCHP 321 (MH);
Препаративен пример 24:4-бромо-1-хлоро-7-фенилизохинолин
Съединението от заглавието се получава 4-бромо-7-фенилизохинолии-И-оксид под формата на бял, твърд продукт.
Т.т. 144-7°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.6 (ЗН, m); 7.7-7.75 (2Н, m); 8.1 (1Н, d); 8.25 (1Η, d); 8.45 (1Н, s); 8.5 (1Н, s).
MCHP 321 (MH);
Елементен анализ - измерен:
5&.71f.4=l, δ.89:..Ν:·4.30.
Изчислен за
C15H9BrCIN: С, 56.55; Н, 2.85; N, 4.40.
Препаративен ример 25:1-хлоро-6,7-(метидендиокси)изохинодин
Съединението от заглавието се получава от 6,7-(метилендиокси) изохинолин-М-оксид като кремаво оцветен твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 6.15 (2Н, s); 7.05 (1Н, s); 7.4 (1 Η, d); 7.6 (1 Η, s); 8.1 (1Η, d).
MCHP 207, 210 (MH);
Препаративен пример 26:3,5-диметоксифенидборна киселина
Към 1-бромо-3,5-диметоксибензен (1.4 г, 6.45 ммола) (Dean, N.B., Whalley, W.B., J. Chem. Soc., 1954, 4638) в ТХф (60 мл), под азот и при -70°С се прибавя n-BuLi (п-бутиллитий) (2.6 мл, 2,5М в хексан). След 10 мин. прозрачният жълт разтвор се обработва с триметилборат (1.5 мл, 13.2 ммола) в ТХФ (2 мл) и се разбърква още един час, темперира се до стайна температура в продължение на 3 часа и се закалява с вода (10 мл). След разреждане с вода (50 мл), сместа се екстрахира с метиленхлорид (х 2). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор и се концентрират до получаване на светлобелезникав твърд продукт, който се прекристапизира из диетилов етер за получаване на бял твърд продукт (400 мг, 2.2 ммола).
Т.т. 195-7°С;
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 400 MHz) 3.7 (ЗН, s); 3.75 (ЗН, s); 6.45-6.5 (1Н, m); 6.856.95 (2Н, m).
MCHP 183 (ΜΗ).
Препаративен пример 27:1,4-Дихлоро-7-(4-метилфенил)изохинолин
Смес на 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин (276 мг, 1.0 ммол), тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (60 мг, 5 мол.%), 4-метилфенилборна киселина (137 мг, 1.00 ммол) и воден разтвор на Na2CO3 (2 мл, 1.0 М, 2.00 ммола) в
ДМЕ (диметилов етер) (6 мл) се нагрява под обратен хладник и под N2 в • · ······· • · · · · · ····· • · ········ продължение на 20 часа. Сместа Je ркзрбжДа t EtQAV<400 мл), промива се с вода (30 мл), суши се върху MgSO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексанEtOAc (99:1 до 97:3) за получаването на 1,4-дихлоро-7-(4-метилфенил)изохинолин (139 мг, 0.48 ммола) като твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 2.45 (ЗН, s); 7.35 (2Н, d); 7.65 (2Н, d); 8.1 (1Н, dd);
8.25 (1H,d); 8.3 (1H, s); 8.5 (1H, d).
MCHP 288, 290, 292 (MH);
Съединенията на препаративни примери 28-41, дадени по-долу са получени по подобен метод:
Препаративен пример 28:1*хлоро-7-фенилизохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1-хлороизохинолин и фенилборна киселина под формата на масло.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.4-7.55 (ЗН, m); 7.65 (1Н, d); 7.75 (2Η, d); 7.9 (1Н, d); 8.05 (1Н, d); 8.3 (1Η, d); 8.55 (1Н, s).
MCHP 240 (MH);
Препаративен пример 29:1-хлоро-7-(3,4-метилендиоксифенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1-хлороизохинолин и 3,4-метилендиоксифенилборна киселина (Banwell, M.G., Cowden, C.J. Aust. J. Chem., 1994, 47, 2235) под формата на бял прах.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 6.1 (2Н, s); 7.05 (1Н, d); 7.3 (1 Η, d); 7.4 (1Η, s); 7.9 (1Н, d); 8.1 (1 Η, d); 8.15 (1 Η, d); 8.25 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, s).
MCHP 284, 286 (MH);
Препаративен пример 30:7-(2-бензофуранил)-1,4-дихлороизохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и бензо[Ь]фуран-2-борна киселина под формата на жълт, твърд продукт.
·· ·
Т.т. 162°С;
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.25-7.3 (2Н, m); 7.3 (1Н, dd); 7.55-7.65 (2Η, m); 8.25 (2Н, d); 8.3 (1H,d); 8.75(1 Н, s).
MCHP 316 (MH);
Елементен анализ - измерен: C, 62.93; Η, 2.79; N, 4.33. Изчислен за
C17H9CI2NO: С, 63.21; Η, 2.97; Ν, 4.32.
Препаративен пример 31:1,4-дихлоро-7-(3-тиенид)изохинолин
Съединението се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и тиофен-3-борна киселина под формата на жълт, твърд продукт.
Т.т. 109°С;
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.45 (1Н, d); 7.5 (1 Η, dd); 7.7 (1 Η, s); 8.1 (1 Η, d); 8.2 (1Η, d); 8.3 (1Н, s); 8.45 (1Н, s).
MCHP 280, 282 (MH);
Препаративен пример 32:1,4-дихлоро-7-(2-метоксифенил) изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и 2-метоксифенилборна киселина под формата на светлокремав твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 3.8 (ЗН, s); 7.05 (1Н, d); 7.1 (1 Η, dd); 7.35-7.45 (2Η, m); 8.05 (1Н, d); 8.2 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, s); 8.4 (1 Η, s).
MCHP 304, 306 (MH);
Препаративен пример 33:1,4-Дихлоро-7-(3-метоксифенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и 3-метоксифенилборна киселина под формата на светлокремав твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 3.95 (ЗН, s); 7.0 (1Н, d); 7.25 (1 Η, s); 7.3 (1 Η, d); 7.45 (1 Η, dd); 8.1 (1 Η, dd); 8.25 (1 Η, d); 8.35 (1 Η, s); 8.5 (1Η, s).
MCHP 304, 306, 308 (MH);
• ·· • ·· • ·· • ·· • · · · • · • ·
Препаративен пример 34:1,4-дихлоро-’7-(4*метоксмфенил)изо хинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и 4-метоксифенилборна киселина под формата на бледожълт твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 3.9 (ЗН, s); 7.05 (2Н, d); 7.7 (2Н, d); 8.1 (1Н, dd);
8.25 (1Н, d); 8.3 (1 Η, s); 8.45 (1 Η, s).
MCHP 304, 306, 308 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 62.28; Н, 3.56; N, 4.46. Изчислен за C^HhCIzNO + 0.05 CH2CI2: С, 62.50; Н, 3.63; N, 4.54.
Препаративен пример 35: 1,4-дихлоро-7-(3,4-метилендиоксифенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и 3,4-метилендиоксифенилборна киселина под формата на твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, ДМСО-de, 300 MHz) 6.1 (2Н, s); 7.1 (1Н, d); 7.35 (1H, d); 7.45 (1H, s);
8.25 (1H, d); 8.35 (1H, d); 8.4 (1H, s); 8.45 (1H, s).
MCHP 318, 320 (MH);
Препаративен пример 36:1,4-Дихдоро-7-(3,5-диметоксифенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и 3,5-диметоксифенилборна киселина като белезникав твърд продукт.
Т.т. 140-2°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 3.9 (ЗН, s); 3.85 (6Н, s); 6.55 (1Н, s); 6.8 (2Η, s); 8.1 (1Н, d); 8.25 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, s); 8.5 (1 Η, s).
MCHP 333, 335, 337 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 61.17; Н, 4.05; N, 3.78. Изчислен за
C17H13CI2NO2 + 0.14 EtOAc: С, 60.86; Н, 4.11; N, 4.04.
Препаративен пример
37:7-(3.ииЛофейил5-1,п· ·· • · · • · ·
Дйх*лороизохинолин
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 42, от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин и 3-цианофенилборна киселина (International Patent Application publication No. WO
94/11372) под формата на бял, твърд продукт.
Т.т. 197-199°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 8.5 (1Н, s); 8.4 (1 Η, s); 8.3 (1Η, d); 8.1 (1Н, d); 8.0 (1 Η, s); 7.95 (1 Η, d); 7.7 (1 Η, d); 7.65 (1 Η, d).
МСНР 298, 300 (MH);
Елементен анализ - измерен: С, 64.01; Н, 2.67; N, 9.20. Изчислен за
C16H8CI2N2: С, 64.24; Н, 2.70; N, 9.36.
Препаративен пример 38:4-бромо-1-хлоро-7-(3-хлорофенил) изохинолин
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 42, от 1-хлоро-4,7-дибромоизохинолин и 3-хлорофенилборна киселина под формата на бял, твърд продукт.
Т.т. 140-142°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.4-7.55 (2Н, m); 7.6 (1Н, d); 7.75 (1Η, s); 8.1 (1 Η, d); 8.3 (1Η, d); 8.5 (2Н, s).
МСНР 352, 354, 356 (MH);
Елементен анализ-измерен: С, 50.38; Н, 2.20; N, 3.93. Изчислен за C15H8BrCI2N: С, 50.60; Н, 2.33; N, 3.93.
Препаративен пример 39:4-бромо-1-хлоро-7-(4-метидфенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 42, от 1-хлоро-4,7-дибромоизохинолин и 4-метилфенилборна киселина под формата на твърд продукт.
Т.т. 108-110°С • · ·· · ·· ·· ···· · · · ···· • · · · · · ···· 1Н ЯМР (δ, CDCIg, 400 MHz) 7.3 (2h, cfc 7.6«(2R;*d);W faA d); 8.2 (1H, d); 8.4 (1H,s);8.45 (1H, s).
MCHP 332, 334, 336 (MH);
Препаративен пример 40:4-бромо-1-хлоро-7-(4-метоксифенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 42, от 1-хлоро-4,7-дибромоизохинолин и 4метоксифенилборна киселина под формата на бял, твърд продукт.
Т.т. 94-96°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 3.85 (ЗН, s); 7.0 (2Н, d); 7.65 (2Н, d); 8.05 (1Н, d); ® 8.15 (1H,d); 8.4 (2H,s).
MCHP 348, 350, 352 (MH);
Елементен анализ-измерен: C, 55.16; H, 3.13; N, 4.02. Изчислен за C^HnBrCINO: C, 55.12; H, 3.18; N, 4.02.
Препаративен пример 41:4-бромо-1-хлоро-7-(3-метоксифенил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 42, от 1-хлоро-4,7-дибромоизохинолин и 3метоксифенилборна киселина под формата на бял, твърд продукт.
® 1Н ЯМР (δ, CDCIg, 400 MHz) 3.9 (ЗН, s); 6.9-7.05 (2Н, m); 7.3 (2Н, d); 7.4 (1Н, d);
8.1 (1Η, d); 8.2 (1Н, d); 8.45 (1Н, s); 8.5 (1Η, s).
MCHP 347, 349, 351 (MH);
Елементен анализ-измерен: C, 55.49; Η, 3.20; Ν, 3.94. Изчислен за C^HnBrCINO: С, 55.12; Η, 3.18; Ν, 4.02.
Препаративен пример 42: 1,4-Дихлоро-7-(2,6-диметоксифенил)иЗохинолин
Разтвор на 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин (369 мг, 1.42 ммола) и 2,6диметоксифенилборна киселина (261 мг, 1.43 ммола) (J.Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1085) в безводен диметилов етер (10 мл) се обработва с тетракис(трифенилфосфин)паладий(0{ • · ·« · ·· ·· ···« · · ♦ ♦ · · · • · · · · · · · · · $0 мЬгЛ^и цезиев флуорид (485 мг, 3.19 ммола) и получената смес се нагрява 16 часа под обратен хладник и под N2. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разпределя се между ЕЮАс (35 мл) и вода (10 мл), суши се и се изпарява
а за получаването на твърд продукт, който се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (99:1 до 96:4) за получаване на съединението от заглавието като белезникав твърд продукт (120.6 мг, 0.36 ммола).
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 8.35 (1Н, s); 8.3 (1 Η, s); 8.2 (1 Η, d); 7.85 (1 Η, d); 7.35 (1Η, t); 6.7 (2Н, d); 3.75 (6Н, s).
МСНР 334, 336, 338 (MH);
Препаративен пример 43:1-хлоро-7-(2-фенил-Е-етенил)изохинолин
Разтвор на 7-бромо-1-хлороизохинолин (200 мг, 0.80 ммола), стирен (94 мг, 0.90 ммола), три-отолилфосфин (30 мг, 12 мол.%), паладиев(П) ацетат (Pd(OAc)2) (10 мг, 5мол.%) и триетиламин (0.34 мл, 2.5 ммола) в ДМф (диметилформамид) се поставят в микровълнов прибор MOS-2000™ (650 вт) и се облъчва с пълна мощност 7 х 40 сек (реакцията се следи с тънкослойна хроматография). Сместа се излива във вода и се екстрахира с EtOAc. Събраните органични слоеве се сушат върху MgSO4, изпаряват се под вакуум и остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (100:0 до 95:5) за получаването на 1-хлоро(2-фенилетен-1-ил)изохинолин (135 мг, 0.508 ммола) като жълт, твърд продукт.
Т.т. 118-121 °C 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 7.3-7.35 (ЗН, m); 7.44 (2Н, dd); 7.55-7.65 (ЗН, m); 7.8 (1Н, d); 8.0 (1 Η, d); 8.25 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, s).
МСНР 266, 268 (MH);
Ел. анализ-измерен: С, 76.87; Н, 4.61; N, 5.18. Изчислен за C17H12CIN: С,
76.84; Н, 4.55; N, 5.27.
Препаративен пример 44:
• · ·· * ·· ♦· · · · • · · · · · ·· ·· t · · · • · · ·
-хлоро^^сжинолинторбоксалдехид
Разтвор на n-BuLi (п-бутиллитий) (1.76 мл, 2.5 М в хексан, 4.4 ммола) се прибавя към разбъркван разтвор на 5-бромо-1 -хлороизохинолин (Braye, Е., Eloy, F., Hoogzand, С. Lenaers, R. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ttherap. 1974, 9, 197) (1.0 г, 4.12 ммола) в смес ТХФ-етер (36 мл, 1:1) при -78°С и под азот. След 20 минути се прибавя ДМф (0.66 мл, 8.5 ммола) и след допълнителни минути при -78°С реакцията се закалява с EtOH (3 мл) и се темперира до стайна температура. Сместа се разрежда с етер (150 мл), промива се с наситен воден разтвор на NH4CI (50 мл), солев разтвор, суши се върху
MgSO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (95:5 до 50:50) за получаването на 1 -хлоро-5-изохинолинкарбоксалдехид (308 мг, 1.61 ммола) като бял, твърд продукт.
!Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 7.9 (1Н, dd); 8.25 (1Н, d); 8.5 (1 Η, d); 8.7 (1 Η, d); 9.0 (1Η, d); 10.4 (1H,s).
MCHP 192,194 (MH);
Препаративен пример 45:1-хлоро-7-изохинолинкарбоксалдехид
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 44, от 7-бромо-1-хлороизохинолин като бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 300 MHz) 7.95 (1Н, d); 8.2 (2H, s); 8.4 (1H, d); 8.85 (1H, s); 10.2 (1H, s).
MCHP 192,194 (MH);
Препаративен пример 46: 7-карбокси-1 -хлороизохинолин хидро хлорид
Разтвор на n-BuLi (1.2 мл, 2.5 М в хексан, 3.0 ммола) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 7-бромо-1-хлороизохинолин (0.64 г, 2.64 ммола) в ТХф (10 мл) и етер (10 мл) при -78°С и под N2. След 20 минути се прибавя наведнъж натрошен, твърд СО2 (в излишък) и сместа се оставя да • · ·· · · · · · • · ·· · · · ···· • · ···· ···· се темперира до стайна температура.’ ^азтворйтелйте’ се изпаряват под вакуум и остатъкът се разпределя между воден разтвор на NaOH (20 мл, 0.5 М) и етер (50 мл). Водната фаза се подкиселява с конц. HCI, екстрахира се с EtOAc (3 х 50 мл) и събраните органични екстракти се сушат върху MgSO4 и се изпаряват за получаването на 7-карбокси-1-хлороизохинолин хидро хлорид (0.277 г, 1.13 ммола) като белезникав твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, ДМСО-с!6, 300 MHz) 7.95 (1Н, d); 8.15 (1H, d); 8.3 (1H, d); 8.4 (1H, d);
8.8 (1H, s); 13.5 (1H, br s).
MCHP 208, 210 (MH);
Препаративен пример 47:1-хлоро-7-(1-хидроксицикдохекс-1-ил)изо хинолин
Разтвор на 7-бромо-1 -хлороизохинолин (200 мг, 0.82 ммола) в безводен ТХф (4 мл), при -78°С се обработва с s-BuLi (1.3 М в циклохексан, 0.7 мл, 0.91 ммола) до получаването на тъмнозелен разтвор, който след 4 минути се закалява с циклохексанон (100 мл, 0.96 ммола). Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се темперира до стайна температура, разбърква се 20 минути и се закалява с капка вода. ТХФ се отстранява под вакуум и се към остатъкът се прибавя вода (5 мл), който след това се екстрахира с етилацетат (3x10 мл). Събраните органични екстракти се промиват с вода (5 мл) и солев разтвор (5 мл), след което се сушат MgSO4 и се кондензират върху силикагел (1 г), пречистват се с колонна хроматография (силикагел, 15 г) с елуент хексан-ЕЮАс (100:15 до 100:20) за получаване на съединението от заглавието като бял, твърд продукт (83 мг, 0.32 ммола).
Т.т. 109.5-111 °C 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 1.3-1.2 (11Н, m); 7.55 (1H, d); 7.85 (1H, d); 7.95 (1 Η,
d); 8.25(1 H, d); 8.45 (1H, s).
MCHP 262, 264 (MH);
• · · • · • ·
Дадените по-долу съединения • · · · · · · • · · · · · · · от:прегйраТиййи.’примери 48-51 са получени по подобен метод:
Препаративен пример 48:1-хлоро-7-(1-хидроксициклопент-1-ил)изо хинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1-хлороизохинолин, като полученият анион се закалява с циклопентанон, за да даде
жълт, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 1.5-2.2 (9Н, m); 7.6 (1Н, d); 7.8 (1 Η, d); 7.9 (1 Η, d);
8.25 (1Η, d); 8.45 (1H,s).
MCHP 248, 250 (MH).
Препаративен пример 49: 1-хлоро-7-(1 -хидрокси- 1-фенилетил)изо хинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1-хлороизохинолин, като полученият анион се закалява с ацетофенон, за да даде кремаво оцветен твърд продукт.
Т.т. 134-5°С;
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 2.0 (ЗН, m); 2.3 (1Н, br s); 7.2-7.35 (ЗН, m); 7.357.45 (2H, m); 7.5 (1H, d); 7.65 (1H, d); 7.7 (1H, d); 8.2 (1H, d); 8.45 (1H, s).
MCHP 284, 286 (MH).
Ел. анализ-измерен: C, 71.49; H, 5.06; N, 4.90. Изчислен за C17H14CINO + 0.08 EtOAc: C, 71.54; H, 5.07; N, 4.82.
Препаративен пример 50:1-хлоро-7-(а-хидроксибензил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1-хлороизохинолин, като полученият анион се закалява с бензалдехид, за да даде бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 2.45 (1Н, d); 6.05 (1Н, d); 7.2-7.45 (5Η, m); 7.55 (1Н, d); 7.7 (1Н, d); 7.75 (1 Η, d); 8.15(1 Η, d); 8.4 (1 Η, s).
MCHP 270, 272 (ΜΗ).
Ел. анализ-измерен:
·· ·· · · · · · · · • · ···· ····
С, 70.11; Н, A£3;:N’ 4.85?‘Изчислен.за
C16H12CIN + 0.2
EtOAc: С, 70.22; Н, 4.77; N, 4.87.
Препаративен пример 51: 1,4-дихлоро-7-(а-хидроксибензил)изо хинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-бромо-1,4-дихлороизохинолин, като полученият анион се закалява с бензалдехид, за да даде бял, твърд продукт.
Т.т. 121 -122°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 300 MHz) 2.3-2.6 (1Н, br s); 6.1 (1H, s); 7.25-7.5 (5H, m); 7.85 (1H, d); 8.15 (1H, d); 8.3 (1H, s); 8.45 (1H, s).
MCHP 304, 306 (ΜΗ).
Ел. анализ-измерен: С, 62.55; Н, 3.45; Ν, 4.61. Изчислен за C16HnCI2NO + 0.2 Н2О: С, 62.44; Н, 3.73; N, 4.55.
Препаративен пример 52:1-хлоро-7-(1-хидроксиетил)изохинолин
Суспензия на 1-хлоро-7-изохинолинкарбоксалдехид (148 мг, 0.78 ммола) в безводен ТХф (8 мл), при -78°С се обработва с MeLi (метиллитий) ( 1.0М в ТХф, 0.86 мл, 0.86 ммола) в продължение на 30 минути. След 15 минути разтворът се затопля до 0°С и се разбърква още 1 час. След това реакционната смес се разрежда с EtOAc (30 мл), промива се с наситен разтвор на амониев хлорид (20 мл), солев разтвор (20 мл), суши се върху MgSO4 и се кондензира до оранжево-кафяво масло. Пречистването с колонна хроматография върху силикагел (25 г) с елуент хексан-ЕЮАс (10:3) дава съединението от заглавието като белезникаво масло (0.85 г, 0.41 ммола).
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 1.55 (ЗН, d); 2.15 (1Н, s); 5.1 (1 Η, q); 7.55 (1 Η, d);
7.7-7.8 (2Η, m); 8.2 (1Н, d); 8.25 (1 Η, d).
MCHP 208, 210 (ΜΗ).
• · • · ···· ·
Препаративен пример 53:1-хЛор6;5-Цдор{ЖС»ш^илизохинолин
Разтвор на 1-хлоро-5-изохинолинкарбоксалдехид (308 мг, 1.6 ммола) и натриев борохидрид (NaBH4) (68 мг, 1.8 ммола) в МеОН (6 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакцията се закалява с вода (2 мл) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се суспендира в СН2С12, промива се с вода и солев разтвор, след което се суши върху MgSO4 и се изпарява. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (80:20 до 50:50) за получаването на 1-хлоро-5-(хидроксиметил)изохинолин (240 мг, 1.23 ммола) като бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 2.0 (1Н, br s); 5.15 (2H, s); 7.7 (1H, dd); 7.8 (1H, d); 7.9 (1H, d); 8.35 (2H, m).
МСНР 193, 387 (M2H).
Препаративен пример 54:1-хлоро-7-хидроксиметилизохинолин
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на описания в пример 53, от 1-хлороизохинолин-7-карбоксалдехид под формата на бял прах.
Т.т. 118-121 °C 1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 300 MHz) 4.7 (2Н, d); 5.5 (1Н, t); 7.8 (1Η, d); 7.85 (1Н, d); 8.0 (1Η, d); 8.2 (1Н, s); 8.25 (1Η, d).
МСНР 194,196 (ΜΗ).
Ел. анализ-измерен: С, 62.24; Н, 4.34; Ν, 7.01. Изчислен за C10H8CINO: С, 62.01; Н, 4.16; N,7.23.
Препаративен пример 55: 1 -хлоро-7-хлорометилизохинолин хидрохлорид
1-хлоро-7-(хидроксиметил)изохинолин (510 мг, 2.63 ммола) се прибавя бавно към тионилхлорид (4 мл) при стайна температура и получената смес се разбърква 1.5 часа при което се получава пълно разтваряне. Тионилхлоридът се отстранява под вакуум и се прибавя метиленхлорид (20
ЙМ ·· · • · ·· · ·♦ ·· • · · · ··· ···· • · ···· ···· мл). Получената бяла утайка ce,$jcjfoaTi^a’c;$HBjpy83Me и се промива с метиленхлорид (20 мл), след това се суши под вакуум за получаване на съединението от заглавието (400 мг, 1.61 ммола). Получава се втори добив (112 мг, 0.45 ммола) чрез изпаряване на метиленхлорида и стриване с етер/ метиленхлорид.
Т.т. 138-140°С;
1Н ЯМР (δ, ДМСО-de, 300 MHz) 5.0 (2Н, s); 7.8-7.95 (2Н, m); 8.05 (1Н, d); 8.25-
8.35 (2H, m).
Ел. анализ-измерен: С, 47.98; Н, 3.17; N, 5.58. Изчислен за C10H8CI3N: С, 48.32; Н, 3.24; N, 5.64.
Препаративен пример 56:1-хлоро-7-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]изохинолин
Натриев хидрид (60% дисперсия в масло, 0.48 мг, 1.2 ммола) се прибавя към разтвор на 2-метилимидазол (100 мг, 1.2 ммола) в сух ДМФ (2 мл) и се разбърква при стайна температура до прекратяване на отделянето на Н2, след което се прибавя хидрохлоридна сол на 1-хлоро-7-(хлорометил)изохинолин (150 мг, 0.6 ммола). Реакционната смес се разбърква 3 часа, излива се във вода (10 мл) и се екстрахира с EtOAc (3 х 10 мл). Органичните екстракти се събират, сушат се върху MgSO4 и се кондензират до масло, което се улавя в диизопропилетер и се оставя да кристализира. Твърдата фаза се отстранява с филтруване и дава бели кристали на съединението от заглавието (70 мг, 0.27 ммола). Получава се втори добив от съединението (70 мг, 0.27 ммола) при концентриране на матерните разтвори.
1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 2.35 (ЗН, s); 5.2 (2Н, s); 6.85 (1Н, s); 7.95 (1 Η, s);
7.35 (1 Η, d); 7.55 (1 Η, d); 7.8 (1 Η, d); 8.0 (1 Η, s); 8.15 (1 Η, d).
MCHP 258, 260 (ΜΗ).
Ел. анализ-измерен: С, 65.14; Н, 4.66; Ν, 16.28. Изчислен за C14H12CIN3: С,
65.24; Н, 4.69; N, 16.31.
• · ·· · ·· ·· ···· · · ♦ · · ·· • · ···· · · · *· • · · · · ···· · · · ··
Съединенията от препаративни Лри4йерй»57 ΐ/ί 58 *<за* получен и по подобен метод:
Препаративен пример 57:1-хлоро-7-[(2-метил-1Г-бензо[с1]имидазол1 -ил)метил]изохинолин
Съединението от заглавието се получава от 2-метилбензимидазол под формата на кремаво оцветен твърд продукт.
Т.т. 245-7°С 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 2.6 (ЗН, s); 6.6 (2Н, s); 7.1-7.25 (ЗН, m); 7.3 (1Н, d);
7.5 (1 Η, d); 7.7-7.8 (2Η, m); 8.15 (1Н, s); 8.25 (1 Η, d).
MCHP308,310 (MH).
Ел. анапиз-измерен: С, 70.16; Н, 4.55; N, 13.54. Изчислен за C18H14CIN3: С, 70.24; Н, 4.59; N,13.65.
Препаративен пример 58:1-хлоро-7-(феноксиметил)изохинолин
Съединението от заглавието се получава от фенол и белезникавобелият твърд продукт се използва без допълнително пречистване.
Т.т. < 60°С
МСНР 270, 272 (МН).
Препаративен пример 59:5-карбокси-1-хлороизохинолин хидрохлорид
Разтвор на 5-карбетокси-1-хлороизохинолин (немски патент DE 2816863) (1.75 г, 7.4 ммола) и NaOH (0.8 г, 20 ммола) в МеОН-Н2О (50 мл, 4:1) се разбърква 5 часа при 23°С. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се разпределя между СН2С12 и воден разтвор на NaOH (2М). Водната фаза се подкиселява с конц. HCI и се екстрахира с излишък от EtOAc ( х 4). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират под вакуум за получаването на 5карбокси-1-хлороизохинолин хидрохлорид (1.8 г, 7.4 ммола) като бял, твърд продукт.
.ζ .: ' ·**· J**;
1Η ЯМР (δ, ДМС0-с16, 300 MHz) 7.8 (1.Н, b ¢1)/.01(1 н, d); 8.6 (1H, d); 8.7 (1H, d); 13.6 (1H, br s).
MCHP208, 210 (MH).
Препаративен пример 60: 5-карбоксиметил-1-хлороизохинолин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава по метод, подобен на този от препаративен пример 59, като се излезе от 5-(етоксикарбонилметокси)1-хлороизохинолин, под формата на бял, твърд продукт.
Т.т. > 200°С 1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 300 MHz) 4.9 (2Н, s); 7.2 (1Н, d); 7.7 (1H, dd); 7.8 (1H, d); φ 8.0 (1H, d); 8.3 (1 Η, d); 12.6 (1 Η, br s).
MCHP238 (MH).
Препаративен пример 61:5-карбоксамидо-1*хлороизохинолин
Разтвор на 5-карбокси-1-хлороизохинолин хидрохлорид (395 мг, 1.62 ммола) в SOCI2 (5 мл), съдържащ ДМф (1 капка) се нагрява под N2 и под обратен хладник в продължение на 2 часа. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се ацеотропира с PhMe (фенилметил) за получаването на 1-хлоро-5-изохиноилхлорид хидрохлорид (1.62 ммола) като белезникавобял продукт. Киселинният хлорид се използва веднага, без ф пречистване или охарактеризиране.
Разтвор на 1-хлоро-5-изохиноилхлорид хидрохлорид (1.62 ммола) в СН2С12 (25 мл), наситен с NH3 се разбърква 18 часа при 23°С. Разтворителите се изпаряват под вакуум, остатъкът се разтваря отново в СН2С12 и се промива с вода и солев разтвор. Органичната фаза се суши върху MgSO4 и се концентрира под вакуум за получаването на суров продукт; последният се пречиства чрез стриване с етер за получаване на
5-карбоксамидо-1-хлороизохинолин (92 мг, 0.45 ммола) като бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, ДМС0-с16) 400 MHz) 74|.(1Д ‘(iK’dctf 8.0 (1H, d); 8.1 (1H, br s); 8.2 (1H, d); 8.3 (1H,d);8.4 (1H, d).
MCHP 206, 209 (MH).
Ел. анализ-измерен: C, 57.61; H, 3.33; N, 13.30. Изчислен за C10H7CIN2O + 0.04 CH2CI2: C, 57.42; H, 3.40; N, 13.34.
Препаративен пример 62:5-(карбамоидметокси)-1 -хлороизохинолин
Съединението от заглавието се получава от 5-карбоксиметокси-1хлороизохинолин хидрохлорид под формата на бял прах.
Т.т. 163-6°С;
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 400 MHz) 4.6 (2Н, s); 7.2 (1Н, d); 7.45 (1H, br s); 7.65 (1H, • br s); 7.7 (1H, dd); 7.8 (1H, d); 8.25-8.2 (2H, m);
MCHP 237, 239 (MH).
Ел. анализ-измерен: C, 51.83; H, 4.13; N, 11.07. Изчислен за СцН9С1М2О2 + H2O: С, 51.88; Н, 4.35; N, 11.00.
Препаративен пример 63:7-М-бензидкарбамоид-1-хлороизохинолин
Съединението от заглавието се получава от 7-карбокси-1хлороизохинолин хидрохлорид и бензиламин под формата на бледорозово оцветен твърд продукт.
Т.т. 144-5°С;
ф 1Н ЯМР (δ, CDCI3, 400 MHz) 4.7 (2Н, d); 6.7 (1Н, br s); 7.45-7.25 (5H, m); 7.6 (1 Η,
d); 7.85 (1H, d); 8.15 (1H, d); 8.3 (1H, d); 8.65 (1H, s);
MCHP 297 (ΜΗ), 593 (M2H).
Препаративен пример 64:1 -хдоро-5-сулфамоилизохинолин
Към охладен върху лед разтвор на димяща сярна киселина (20% SO3, 2 мл) се прибавя на порции, с разбъркване, 1-хлороизохинолин (1.0 г, 6.1 ммола). След разбъркване при стайна температура в продължение на 3 ' часа, разтворът се нагрява 18 часа при 80°С, след това се охлажда в ледена баня, излива се върху лед (70 г), промива се с етер и се концентрира под вакуум. Остатъкът, обработен с изопропанол, дава бяла . Z4 ·· ·· • · • · • · ·· · ·· ·· • · · · · ·· • · · · · ♦ ·· • · ···· · · · ·· твърда маса, която се филтрува· и· *еуши· за· получаването на 1-хлоро-5изохинолинсулфонова киселина (1.16 г, 4.77 ммола).
1Н ЯМР (δ, D2O, 400 MHz) 7.6 (1Н, t), 8.10.84 (4Η, m);
МСНР 244 (ΜΗ).
Суспензия на 1-хлоро-5-изохинолинсулфонова киселина (1.14 г, 4.68 ммола) в тионилхлорид (13 мл) и ДМф (0.3 мл, 3.9 ммола) се нагрява 3 часа под обратен хладник. Концентрирането под вакуум и ацеотропирането с толуен дава 1-хлоро-5-хлоросулфонилизохинолин като белезникав твърд продукт, който се използва непосредствено в следващия етап.
Суспензия на 1-хлоро-5-хлоросулфонилизохинолин (613 мг, 2.34 ммола) в метиленхлорид, наситен с газообразен амоняк (20 мл) се разбърква при стайна температура 18 часа, концентрира се под вакуум до бяла, твърда маса и се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (преабсорбиран) с елуент ЕЮАс-хексан (1:1) за получаване на 1хлоро-5-сулфамоилизохинолин като бял, твърд продукт (206 мг, 0.85 ммола). Т.т. 216-8°С;
1Н ЯМР (δ, ДМСО-а6, 400 MHz) 7.8 (1Н, s); 7.9 (1Н, t); 8.4 (1Н, d); 8.45 (1Н, s);
8.5 (1Н, d);
МСНР 243, 235 (МН).
Ел. анализ-измерен: С, 44.46; Н, 3.01; N, 11.49. Изчислен за CgH7CIN2O2S: С, 44.54; Н, 2.91; N, 11.54.
Препаративен пример 65:1-хлоро-7-сулфамоилизохинолин
п-бутиллитий (0.35 мл, 2.5 М в хексан, 0.875 ммола) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 7-бромо-1 -хлороизохинолин (200 мг, 0.825 ммола) в смес тетрахидрофуран-етер (ΤΧφ-Εί2Ο)(2.0 мл, 1:1) под азот и при
• · ·· · ·· ·· ···· ··· «··· * * · · · · · · * J
-78°C. След 5 минути сместа се.При5авй.*Лзм: раЗтвУр^а сулфурилхлорид (SO2CI2) (0.14 мл, 1.74 ммола) в хексан (2.0 мл) при -25°С и под N2 и сместа се затопля до 23°С и се разбърква в продължение на 3 часа. Прибавя се концентриран воден разтвор на амоняк (3.0 мл, 0.880), след което всички разтворители се изпаряват под вакуум. Остатъкът се суспендира в EtOAc, промива се с воден разтвор на HCI (2 М), солев разтвор и се изпарява под вакуум. Полученият остатък се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-ЕЮАс (50:50 до 30:70) за получаване на съединението от заглавието (37 мг, 0.152 ммола) като бял, твърд продукт. Т.т. 220-222°С;
1Н ЯМР (δ, CD3OD, 400 MHz) 7.9 (1Н, d), 8.2 (1 Η, d); 8.3 (1 Η, d); 8.4 (1 Η, d); 8.9 (1Η, s) ppm.
MCHP 243, 245 (MH+).
Препаративен пример 6β: 1-хлоро-фенилсулфамоилизохинолин
n-бутиллитий (0.88 мл, 2.5 М в хексан, 2.2 ммола) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 7-бромо-1 -хлороизохинолин (500 мг, 2.06 ммола) в смес тетрахидрофуран-етер (10 мл, 1:1) под азот и при -78°С. След 5 минути сместа се прибавя към разтвор на сулфурилхлорид (SO^y (0.35 мл, 4.36 ммола) в хексан (10 мл) при -25°С и под N2 и сместа се затопля до 23°С и се разбърква в продължение на 4.5 часа. Разтворителите се изпаряват под вакуум, сместа се ацеотропира с PhMe, остатъкът се суспендира в СН2С12 (12 мл), след което се прибавят анилин (0.25 мл, 2.74 ммола) и триетиламин (NEt3) (1.15 мл, 8.25 ммола). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, промива се с воден разтвор на HCI (2 М), солев разтвор и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с • · ·· · · · · · ·· · · ··· · · · · • · ···· ···· • · · · · ···· · · · · · колонна хроматография върху CHhnK&ren^’ejfyeH'btfe'kehH-EtOAc (80:20 до 50:50) за получаване на съединението от заглавието (116 мг, 0.36 ммола) като белезникав твърд продукт.
1Н ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7.0-7.15 (ЗН, m); 7.2-7.25 (2Н, m); 7.8 (1Н, d), 8.1 (2Η, 2xd); 8.4 (1Н, d); 8.7 (1 Η, s) ppm.
MCHP 319, 321 (MH+).
Препаративен пример 67:7-хлоросулфонил-1,4ДИХАороизохинолин
Ο).
Разтвор на N-хлоросукцинимид (9.66 г, 72 ммола) в ацетонитрил (MeCN) (80 мл) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 1-(2Н)изохинолон (10 г, 69 ммола) в MeCN (250 мл), който е нагряван под обратен
хладник. Сместа се нагрява под обратен хладник още 1.5 часа и след това се охлажда до стайна температура. Получената утайка се събира с филтруване, промива се с MeCN и след това се суши под вакуум за получаването на 4-хлоро-1-(2Н)-изохинолон (11.3 г, 62.9 ммола) като бледорозов твърд продукт.
1Н ЯМР (δ, flMCO-d6, 300 MHz) 7.5 (1Н, s); 7.6 (1Н, dd); 7.8-7.9 (2H, m); 8.25 (1H, d); 11.5 (1H, br s) ppm;
MCHP 180,182 (MH+), 359, 361,363 (M2H+).
(Π).
2-хлоро-1-(2Н)-изохинолон (Й9.60Т, ммола)«се·прибавя на порции към разбърквана хлоросулфонова киселина (61 мл, 918 ммола) при 0°С. Сместа се нагрява при 100°С в продължение на 3.5 дни и след това се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се излива на малки порции в ледена вода (ВНИМАНИЕ!) и получената утайка се събира с филтруване. Твърдата фаза се промива с вода, стрива се с MeCN и след това се суши под вакуум за получаването на 4-хлоро-7-хлоросулфонил-1(2Н)-изохинолон (18.75 г, 67.4 ммола) като кремаво оцветен твърд продукт. 1Н ЯМР (flMCO-d6, 400 ΜΗζ) δ 7.45 (1Н, s); 7.8 (1Н, d); 8.0 (1H, d); 8.5 (1H, s);
11.5 (1H, br s) ppm;
Ел. анализ-измерен: C, 39.37; H, 2.09; N, 4.94. Изчислен за C9H5CI2N2O3S: C,
38.87; H, 1.81; N,5.04.
(III).
Cl
фосфорен оксихлорид (POCI3) (9.65 мл, 103.5 ммола) се прибавя към разбърквана суспензия на 4-хлоро-7-хлоросулфонил-1 -(2Н)-изохинолон (22.1 г, 79.6 ммола) в MeCN (500 мл) при стайна температура, след което сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 часа. При охлаждане разтворът, съдържащ MeCN се декантира от неразтворимата утайка и се изпарява под вакуум. Остатъкът се екстрахира с горещ EtOAc и се изпарява до получаване на твърда маса, която се разбърква в Et2O (1.2 л) при стайна температура в продължение на една нощ. Етерният разтвор се декантира от неразтворимия материал и се изпарява под вакуум за получаването на 7-хлоросулфонил-1,4-дихлороизохинолин (20 г, 67 ммола) във вид на бледожълт твърд продукт.
1Н ЯМР (ДМСО-de, 400 MHz) δ 8.2 (2Н,4); 8.S41H;*s); &35:(1Н, s) ppm;
Ел. анализ-измерен: С, 37.19; Н, 1.34; N, 4.77. Изчислен за C9H4Cl3NO2S: С, 36.45; Н, 1.36; N,4.72.
Препаративен пример 68:1,4-дихдоро-7-сулфамоилизохинолин
7-хлоросулфонил-1,4-дихлороизохинолин (110 мг, 0.37 ммола) се разтваря в метанол, наситен с амоняк (NH3) (10 мл) и разтворът се разбърква
1.5 часа при стайна температура. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се ацеотропира с СН2С12 и след това се разпределя между EtOAc и вода. Органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се (MgSO4) и се изпарява под вакуум за получаването на 1,4-дихлоро-7-сулфамоилизохинолин (98 мг, 0.35 ммола) като бял, твърд продукт.
’н ЯМР (ДМСО-de, 400 ΜΗζ) δ 7.8 (2Н, s); 8.35 (1Н, d); 8.45 (1H, d); 8.6 (1H, s); 8.75 (1H, s) ppm;
MCHP276, 278 (MH+).
Препаративен пример 69:7-циклопентилсулфамоил-1,4-дихлороизохинолин
Смес от циклопентиламин (0.10 мл, 1.0 ммола), NEt3 (0.17 мл, 1.2 ммола) и 7-хлоросулфонил-1,4-дихлороизохинолин (250 мг, 0.84 ммола) в СН2С12 (15 мл) се разбърква 18 часа при 23°С. Сместа се разрежда с СН2С12 (30 мл), промива се с разредена HCI (2М), наситен воден разтвор на
• 4 ·· · ···· • · ·· ··· · · · · • · · · · · ···· натриев хидрогенкарбонат (NaHG©3),!cojieJ рДзтвЬр* Ъуйзи се (MgSO4) и се изпарява под вакуум за получаване на съединението от заглавието (250 мг, 0.72 ммола) като бял, твърд продукт.
Т.т. 165-167°С (с разл.) 1Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.3-1.95 (8Н, m); 3.75 (1Н, секстет); 4.6 (1Н, d); 8.2 (1Н, d); 8.4 (1Н, d); 8.5 (1Н, s); 8.9 (1Н, s) ppm;
МСНР 346 (МН+).
Ел. анализ-измерен: С, 48.76; Н, 4.04; N, 7.98. Изчислен за C14H14CI2N2O2S: С, 48.71; Н, 4.09; N, 8.11.
Препаративен пример 70:1,4-дихлоро-7-пиролидиносулфонилизохинолин
Съединението от заглавието се получава съгласно същия общ метод, както описания в преп. пример 69.
Т.т. 197-199°С 1Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.8 (4Н, m); 3.4 (4Н, m); 8.2 (1Н, d); 8.4 (1Н, d); 8.5 (1Н, s); 8.8 (1Η, s) ppm;
МСНР 331,333 (MH+).
Ел. анализ-измерен; С, 47.23; Н, 3.60; N, 8.32. Изчислен за C13H12CI2N2O2S: С, 47.14; Н, 3.65; N,8.46.
• · · • ·· • · ·· • · · ···
Препаративен пример 71:1,4-дихдпро'-.7,-мОрфЬА14,НсГсулфонил изохинолин
Съединението от заглавието се получава съгласно същия общ метод, както описания в преп. пример 69.
Т.т. 170-171 °C 1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 3.1 (4Н, s); 3.8 (4Н, s); 8.1 (1Н, d); 8.4 (1H, d); 8.5 (1H, d); 8.8 (1H, s) ppm;
MCHP347, 349 (MH+).
Ел. анализ-измерен: C, 44.90; H, 3.43; N, 7.83. Изчислен за C^H^C^NgOsS: C, 44.97; H, 3.48; N, 8.07.
Препаративен пример 72: 1,4-дихлоро-7-(М-метилпиперазино)сулфонилизохинолин хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава съгласно общия метод, вижте преп. пример 69.
Т.т. 260.5-261.5°С 1Н ЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 2.8 (ЗН, s); 3.1 (2Н, br s); 3.5 (4Н, br m); 4.0 (2H, br d); 8.1 (1H, d); 8.4 (1H, d); 8.5 (1H, s); 8.8 (1H, s); 13.5 (1H, brs) ppm;
MCHP 360, 362 (MH+).
Ел. анализ-измерен: C, 41.93; H, 4.15; N, 10.08. Изчислен за C14H15Cl2N3O2S ·
HCI · 0.4H2O: C, 41.63; H, 4.19; N, 10.40.
·· ·· · · · · · · · • · ···· · · · ·
Препаративен пример 73:7-бр0мо^4-/Абро1-1*(2Н)-и<Зохинолон
Разтвор на N-хлоросукцинимид (4.13 г, 31 ммола) в MeCN (50 мл) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 7-бромо-1 -(2Н)-изохинолон (6.6 г, 29.5 ммола) в MeCN (150 мл), който се нагрява под обратен хладник. Сместа се нагрява под обратен хладник още 3 часа и след това се охлажда до стайна температура. Получената утайка се събира с филтруване, промива се с MeCN и след това се суши под вакуум за получаване на 7бромо-4-хлоро-1(2Н)-изохинолон (6.72 г, 26.0 ммола) като бял, твърд продукт.
Т.т. 241-243°С;
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 300 ΜΗζ) δ 7.5 (1Н, s); 7.73 (1H, d); 7.8 (1H, dd); 8.3 (1H, s) ppm;
MCHP 259 (MH+), 517 (M2H+).
Ел. анализ-измерен: C, 41.69; H, 1.90; N, 5.37. Изчислен за C9H5BrCINO: C,
41.80; H, 1.95; N, 5.42. 4
Препаративен пример 74:4-хлоро-7-(фенилсулфанил)-1(2Н)-изо-
NaH (45 мг, 80% дисперсия в минерално масло, 1.5 ммола) се прибавя към разбъркван разтвор на 7-бромо-4-хлоро-1 -(2Н)-изохинолон (390 мг, 1.5 ммола) в ТХф (15 мл) под N2, при 0°С и сместа се разбърква 5-10 минути, ·· · • · ···· ···· което дава прозрачен оранжев ^зт£ррлТ03й;р&з^Ьр,се охлажда до -78°С и към него се прибавя на капки разтвор на n-BuLi (0.60 мл, 2.5 М в хексан,
1.5 ммола), като полученият разтвор се разбърква още 15 минути. Прибавя се разтвор на S-фенилбензентиосулфат (PhSO2SPh) (378 мг, 1.5 ммола) в ТХф (5 мл), полученият разтвор се разбърква 10 минути при -70°С, след което се темперира бавно до стайна температура. Прибавя се вода (30 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 20 мл). Събраните органични екстракти се промиват с вода, солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент CH2CI2-MeOH-0.880 NH3 (95:5:0.5), последвано от прекристализация из етилацетат за получаването на 4-хлоро-7(фенилсулфанил)-1-(2Н)-изохинолон (186 мг, 0.64 ммола) като бял, твърд продукт. Получава се втори добив от материала (40 мг, 0.14 ммола) от матерните разтвори.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 300 ΜΗζ) δ 7.35-7.5 (6Н, m); 7.7 (1Н, d); 7.8 (1H, dd); 8.0 (1H, s) ppm;
MCHP 288, 290 (MH+), 575 (M2H+)·
Ел. анапиз-измерен: C, 61.85; H, 3.48; N, 4.81. Изчислен за C15H10CINOS«0.25H2O: C, 61.64; H, 3.62; N, 4.79.
Препаративен пример 75:1,4-дихлоро-7-(фенилсулфанил)изохинолин
Към разбърквана суспензия на 4-хлоро-7-(фенилсулфанил)-1-(2Н)изохинолон (120 мг, 0.42 ммола) в MeCN (2 мл) се прибавя РОС13 (46 мкг, 0.50 ммола) при 23°С и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа, което дава прозрачен разтвор. Този охладен • 4 ·· · ·· ·· • 4 ·· ··· ···· • · · · · · ···· разтвор се излива във вода (20 ц*рме£па qe ендур^мра с етилацетат (х
3). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексан-етилацетат (90:10) за получаването на 1,4-дихлоро-7-(фенилсулфанил)изохинолин (92 мг, 0.30 ммола) във вид на масло, което се втвърдява при престой.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.45 (ЗН, m); 7.55 (2Н, m); 7.65 (1Н, dd); 8.1 (1H, d);
8.1 (1H, s); 8.3 (1H, s) ppm;
MCHP 306, 308 (MH+).
Ел. анализ-измерен: C, 57.90; H, 2.99; N, 4.67. Изчислен за C15H9CI2NS · 0.25H2O: C, 57.98; H, 3.08; N, 4.51.
Препаративен пример 76:1,4-Дихлоро-7-(фенилсулфонил)изохинолин
Към разбъркван разтвор на 1,4-дихлоро-7-(фенилсулфанил)изохинолин (120 мг, 0.39 ммола) в СН2С12 (20 мл) при 23°С се прибавя тСРВА (3хлоропербензоена киселина) (270 мг, 50-55% тегл., 0.78 ммола) и сместа се разбърква 4 часа. Разтворът се промива с воден разтвор на NaHCO3 (х 3, 10%), солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография върху силикагел с елуент хексанетилацетат (70:30), последвано от прекристализация из CH2Cl2-i-Pr2O за получаването на 1,4-дихлоро-7-(фенилсулфонил)изохинолин (87 мг, 0.25 ммола) като бял, твърд продукт.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.5-7.7 (ЗН, m); 8.05 (2Н, d); 8.15 (1Н. d); 8.35 (1H, d); 8.5 (1H, s); 9.05 (1H, s) ppm;
MCHP 338, 340 (MH+).
• · ·· · ·· ·· ···· ······· • · ········ • · · · · ···· · · · · · • · · · ····· ······ ·· · ·· ··
Ел. анализ-измерен: С, 52.55; Н, 2.59; N, 4.10. Изчислен за C^HgClgNC^S ·
0.25Н2О: С, 52.56; Н, 2.79; N, 4.09.

Claims (32)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула:
    R4 Вз
    R7 Ri или фармацевтично приемливата му сол, в която:
    единият от Rt и R2 е Н, а другият е N=C(NH2)2 или NHC(=NH)NH2,
    R3 е Н, халоген, CV6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома или е СЬ6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген,
    R4, R5, R6 и R7 означават независимо един от друг Η, ОН, халоген, С^ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или OH, Сь6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алкилен)СО2Р8, О(Сп-алкилен)СО2Р8, О(СПалкилен)СМ, (Сп-алкилен)СМ, (Cm-anKnneH)CONR9R10, (Ст-апкилен)NR9COR10, O(Cn-anKnneH)CONR9R10, (Crn-anKnneHjNRgSO^n, (Ст-апкилен)S(O)pR1b (Cm-anKHneH)SO2NR9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, СН=СНвО2арил или представлява група с формула Х-арил или Х-хет, или, когато два от R4, R5, R6 и R7 са свързани към съседни въглеродни атома, те могат да бъдат взети заедно за оформянето на частта -О(СПалкилен)О-,
    R8 е Н, С^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома или представлява арил(С^ алкилен), • · ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· • · · · · · · · · ·
    Rg и R10 независимо един от ддуг .рднау^ват A ,:.(¾. алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген, арилАбалкилен), арил, хетероарил или хетероарил (С^ алкилен) или
    R9 и R10 могат да бъдат свързани с апкиленова група за образуването, заедно с атомите, към които са свързани, на 4- до 7-елементен пръстен, евентуално включващ допълнителен хетероатом, подбран от О или S или групата NR12,
    Rn е арил, хетероарил или алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома,
    R12 е Η, Ου6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома или е СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома),
    X е пряка връзка, Сп-алкилен, О, (Сп-алкилен)О, О(Сп-алкилен), СН(ОН), СА-балкил^Н, CO, 8(О)р(Ст-алкилен), (Ст-алкилен)в(О)р, СН=СН или С=С „арил,, означава фенил или нафтил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани независимо от халоген, С^ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген и ОН, Ον6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Сп-алкилен)С1\1, СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алкилен)СО2Р13, О(СПалкилен)СО2П13, (Cm-anKHneH)CONR14Rl5, (Cm-anKnneH)NR14COR15, O(Cn-anKnneH)CONR14R15, (Cm-anKnneH)S(O)pR13, (Cm-anKnneH)SO2NR14R15, (Cm-anKnneH)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2apnn1, CH=CHCOR13 и CH=CHCONR14R15, „хетероарил,, означава евентуално бензокондензирана 5- или 6-елементна хетероциклена група, свързана чрез някой наличен атом от хетероцикления или бензенов (ако е налице такъв) пръстен, като хетероциклената група е подбрана от следните радикали: диоксолил, фурил, тиенил, пиролил, • · ·· « ·· ·· ···· · · · · · · · • · ···· · · · · оксазолил, тиазолил, изоксазолид лзотйазолип, шгид^золил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и пиранил, споменатата „хетероарилова,, група евентуално може да бъде заместена с един или повече заместители, независимо подбрани от: халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, Ον6 алкокси, евентуално заместен с един или повече хапогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)С1\1, (Сп-алкилен)СМ, СО(СЬ6 алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алкиneH)CO2Ri3, О(Сп-алкилен)СО2В13, (Cm-anKnneH)CONR14R15, (Ст-алкиneH)NR14COR15, О(Сп-алкилен)СОМР14Н15, (Cm-anKnneH)NR14SO2R16, (Ст-алкиneH)S(O)pR13, (Cm-anKnneH)SO2NR14R15, CH=CHCORi3, CH=CHCONR-|4Ri5, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 или CH=CHSO2apnn1, „хет„ означава евентуално бензокондензирана 5- или 6-елементна хетероциклена група, свързана към частта „Х„ чрез някой наличен атом от хетероцикления или бензенов (ако има такъв) пръстен, като хетероциклената група е подбрана от следните радикали: диоксолил, диоксоланил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, оксазинил, тиазинил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и пиранил, или с напълно ненаситен, частично или напълно наситен техен аналог, като споменатата „хет„ група евентуално е заместена с един или повече заместители, независимо подбрани от: халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген и ОН, алкокси, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Сп-алкилен)СМ, СО(С^ алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алки-лен)СО2Н13, О(СПалкилен)СО2Н13, (Cm-anKnneH)CONR14R15, (Cm-anKH-neH)NR14COR15, O(Cn4 ·· • · ·· ft • ft ·· ft ft · ft · ft · • · ft ft ft ft · · · · anKnneH)CONR14Ri5, (Ст-алкилен)С4Нт^02^^,”^Ст-:агМ4»Лен)3(О)рЯ13, (CmanKWieH)SO2NR14R15> CH=CHCOR13, CH=CHCONR,4R,5, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15 и CH=CHSO2apnn,, „арил,„ означава фенил или нафтил, евентуално заместени с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, С,^ алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, О(СПалкилен)С1\1, (Сп-алкилен)СМ, СО(С,.6 алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген), (Ст-алкилен)СО2Н,3, О(Сп-алкилен)СО2Н,3, (СтanKnneH)-CONR14R15, (Cm-anKnneH)NR14COR15, O(Cn-anKnneH)CONR14R15, (СтanKnneH)-S(O)pR13, (Cm-anKnneH)SO2NR14R15, (Cm-anKHneH)NR,4SO2R,6, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHCOR13 и CH=CHCONR14R15i R13 е H, C,_6 алкил, евентуално заместен c един или повече халогенни атома или означава арил2(С16 алкилен),
    R14 и R15 означават независимо един от друг Н, С,_6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, арил2(С,.6апкилен), арил2, хетероарил, или хетероарил, (С,^ алкилен) или
    Rg и R,o могат да бъдат свързани един с друг чрез алкиленова част, за да образуват, с атомите към които са свързани, 4- до 7-елементен пръстен, евентуално включващ допълнителна хетерогрупа, подбрана от О или S или групата NR12,
    R,6 означава арил2, хетероарил, или С,_6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, „арил2„ означава фенил или нафтил, евентуално заместени с един или повече заместители, независимо подбрани от: халоген, См алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, С,^ алкокси, евентуално заместен с един или повече халогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Сп-алкилен)СМ или СО(С,^ алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома), • · ·· · ·· ·· ·· · · · ···· • · ···· · · · · „хетероарилт „ означава евентуалнО.беЬзоКоАдб^зираАй.б*- или 6-елементна хетероциклена група, свързана чрез някой наличен атом от хетероцикления или бензенов (ако има такъв) пръстен, като хетероциклената група е подбрана от следните радикали: диоксолил, фурил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и пиранил, споменатата група „хетероарил!,, евентуално може да бъде заместена с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген, алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, С,.6 алкокси, евентуално заместен с един или повече хапогенни атома, CN, О(Сп-алкилен)СМ, (Сп-алкилен)СМ или СО(СГ6 алкил, евентуално заместен с един или повече халогенни атома), при което свързващите групи „С-алкилен„ в дефинициите, дадени по-горе, са неразклонени или разклонени и евентуално са заместени с една или повече групи (Ον6 алкил, еветуално заместен с един или повече халогенни атома), m е цяло число от 0 до 3, η е цяло число от 1 до 3 и р е цяло число от 0 до 2.
  2. 2. Съединение или сол, съгласно претенция 1, в което Ri означава N=C(NH2)2 или NHC(=NH)NH2 и R2 означава Н.
  3. 3. Съединение или сол, съгласно претенции 1 или 2, в които R3 означава Н, халоген или CV6 алкил, евентуално заместен с един или повече атома халоген.
  4. 4. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R4 означава Н, ОН, халоген С^ алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген или ОН, Сь6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома » · ·· · ·♦ ·· «··« · · · * · · · халоген, CN, (Cm-anKmieH)CONR9Rw, 0(Cn-a4knAeH)G0NR;R1o, (Ст-алкилен)SO2NR9R10 или група c формула Х-арил или Х-хет.
  5. 5. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R5 означава Н, халоген или СЬ6 алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от халоген или ОН.
  6. 6. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R6 означава Н, халоген или CV6 алкил, евентуално заместен с един или повече заместители, подбрани от халоген или ОН, С^ алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген, CN, О(СПалкилен)С1М, (Сп-апкилен)СМ, (Cm-anKnneH)CONR9R10, (Ст-апкилен)СО2В8, (Cm-anKnneH)SO2NR9R10 (Ст-алкилен^О^Вп или група с формула Х-арил или Х-хет.
  7. 7. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R7 означава Н.
  8. 8. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R3 означава Н, Cl, Вг или метил, евентуално заместен с един или повече атома халоген.
  9. 9. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R4 означава Н, Br, OH, CN, Ο,.6 алкокси, С^е алкил, евентуално заместен с една или повече OH, SO2NR9R10, CONR9R10, OCH2CONR9R10, ОСН2арил, хет или арил.
  10. 10. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R5 означава Н, Вг или метил, евентуално заместен с един или повече атома халоген.
  11. 11. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R6 означава Н, CI, Вг С^ алкил, евентуално заместен с една ОН, С^ алкокси, CN, (Cni-anKHneH)CONR9R10l (Ст-алкилен)СО2В8, (СтanKnneH)S(O)pR11, (Cm-anKnneH)-SO2NR9R10 или група с формула Х-арил или Х-хет, където X е пряка връзка, СН=СН, СН(ОН), CO, ОСН2, СН2О или СН2.
  12. 12. Съединение или сол, съгласно:.всяка ’ еднг?. Зт. .предшествуващите претенции, в които R3 означава Н, CI, Вг или метил.
  13. 13. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R4 означава Н, Br, OH, CN, СЬб алкокси, С^ алкил, евентуално заместен с една или повече OH, SO2NR9R10, CONH(apnn(C16 алкил)), CONH2, OCH2CONR9R10, ОСН2арил, фенил или нафтил.
  14. 14. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R5 означава Н, Вг или метил.
  15. 15. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R6 означава Н, Вг, метил, евентуално заместен с ОН, етил, евентуално заместен с ОН, циклопентил, евентуално заместен с ОН.
    циклохексил, евентуално заместен с ОН, Ον6 алкокси, CN, О(Сп-апкилен)CN, (Сп-алкилен)С1М, SO2R11t SR^, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9R10 група c формула Х-(евентуално земестен фенил) или Х-хеть където X е пряка връзка, СН=СН, СН(ОН), CO, ОСН2, СН2О или СН2 и където фенилната част, свързана чрез X евентуално е заместена с един или повече атома халоген, Cv6 алкил, евентуално заместен с един или повече заместители подбрани независимо от халоген и ОН, СЬ6 алкокси, евентуално заместен с един или повече атома халоген или CO2R13, където ,,χβη,, означава евентуално бензокондензиран диоксолил, фурил, тиенил, имидазолил или частично или напълно наситен техен аналог, и тази „хет1и група, свързана чрез X, евентуално е заместена с една или повече С^ алкилови групи, евентуално заместени с един или повече заместители, независимо подбрани от халоген и ОН.
  16. 16. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R4 означава Н, Br, CN, ОСН3, SO2NH2, СН2ОН, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH или Ph.
  17. 17. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R6 означава Н, Br, СО2Н, (E)CH=CHPh, Ph, ОСН3, 1,3- ···· · · · ···· • · · · · · ···· бензо[с!]диоксол-5-ил, CN, СН2ОН;. саМНВИ,*4-м*еТоКСифенил, 1-хидроксициклохексил, 1-хидроксициклопентил, COPh, СН(ОН)СН3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NH(циклопентил) 8О2(пиролидино), ЗО2(морфолино), ЗО2(М-метилпиперазино), (2-метилимидазол-1 -ил)метил, (2-метилбензимидазол-1 -ил)метил, бензофуран-2-ил, тиен-3-ил, тиен-2-ил, 4-метилфенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3-карбоксифенил,
    3-цианофенил или 3-хлорофенил.
  18. 18. Съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в които R6 означава CH(OH)Ph, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,6-диметоксифенил, SO2NH2, SO2NHPh, ЗО2МН(циклопентил), ЗО2(пиролидино), ЗО2(морфолино), SO2Ph, SPh, ЗО2(М-метилпиперазино) или 3-карбоксифенил.
  19. 19. Съединение или сол, съгласно претенция 1, в които R, означава N=C(NH2)2 или NH(C(=NH)NH2, като всеки един от R2, R4, R5 и R7 означава Н, R3 е Br или Cl, R6 е 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, CH(OH)Ph, SO2Ph, SPh, 3-карбоксифенил или 3-метоксифенил.
  20. 20. Съединение или сол, съгласно претенция 1, в които два от R4, R5, R6 и R7 са свързани към съседни въглеродни атома и са взети заедно за образуването на частта ОСН2О.
  21. 21. Съединение или сол, съгласно претенция 1, по същество както описаните в примерите.
  22. 22. Съединение или сол, съгласно претенция 1, подбрани от: (4-хлоро-7-(2-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин; (4-хлоро-7-(3-метоксифенил)изохинолин-1 -ил)гванидин; (4-хлоро-7-(4-метоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин; (4-хлоро-7-(2,6-диметоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин; (4-бромо-7-(3-метоксифенил)изохинолин-1 -ил)гванидин; (4-бромо-7-(4-метоксифенил)изохинолин-1 -ил)гванидин;
    • ··· · · ·· ·· ··· ···· • · ···· · · · · (4-хлоро-7-(а-хидроксибензил)изскимЬлиАгГ-и^гва^иДИн’ (4-хлоро-7-(3-карбоксифенил)изохинолин-1-ил)гванидин;
    1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин;
    1-гванидино-7-фенилсулфамоил изохинолин;
    4-хлоро-1-гванидино-7-сулфамоилизохинолин; 4-хлоро-7-циклопентилсулфамоил-1-гванидиноизохинолин;
    4-хлоро-1 -гванидино-7-(1 -пиролидиносулфонил)изохинолин хидрохлорид;
    4-хлоро-1 -гванидино-7-морфолиносулфонилизохинолин хидрохлорид;
    4-хлоро-1-гванидино-7-[(М-метилпиперазино)сулфонил)]изохинолин; 4-хлоро-1-гванидино-7-(фенилсулфанил)изохинолин;
    4-хлоро-1-гванидино-7-(фенилсулфонил)изохинолин;
    и солите им.
  23. 23. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение или сол, съгласно всяка една от предшествуващите претенции, в смес със съвместима добавка, разредител или носител.
  24. 24. Съединение или сол, както дефинираните във всяка една от претенциите от 1 до 22 за използване като лекарствено средство.
  25. 25. Използване на съединение или сол, както дефинираните във всяка една от претенциите от 1 до 22 за изработката на лекарствено средство за лечение на състояние или процес, медиирани от пикочен активатор на плазминогена (ПАП = урокиназа).
  26. 26. Приложението, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че състоянието или процесът са подбрани от: хронични дермални улцери, ангиогенеза (неоваскуларизация), възстановяване на кост, имплантация на зародиш в матката, инфилтрация на имунни клетки в местата с възпаление, овулация, сперматогенеза, регенерация на тъканите по време на заздравяване на рана и диференциация на органите, фиброза, локална инвазия на тумори в съседни области, метастазно разпространение на ма туморни клетки от първични във BtopilMHi'fflifeC'fa и ХзГрйждане на тъканта при артрит.
  27. 27. Метод за лечение на състояние или процес, медиирани от ПАП, характеризиращ се с това, че включва приемането на ефективно количество от съединение или сол, съгласно всяка една от претенциите от 1 до 22, или на съдържащ ги състав, както дефинирания в претенция 23.
  28. 28. Метод, съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че състоянието или процесът са хронични дермални улцери, ангиогенеза (неоваскуларизация), възстановяване на кост, имплантация на зародиш в матката, инфилтрация на имунни клетки в местата с възпаление, овулация, сперматогенеза, регенерация на тъканите по време на заздравяване на рана и диференциация на органите, фиброза, локална инвазия на тумори в съседни области, метастазно разпространение на туморни клетки от първични във вторични места и разграждане на тъканта при артрит.
  29. 29. Метод за получаване на съединение или на негова сол, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва реакция на съответното 1- или 3-аминоизохинолиново производно (II), в което R3, R4,
    R5, R6 и R7 са както дефинираните в претенция 1:
    NH2 (II) с цианамид (NH2CN) или с друг реагент, който действува като ,,NHC+=NH„ синтон.
  30. 30. Метод за получаване на съединение или на негова сол, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва реакция на съответното 1- или 3-аминоизохинолиново производно (II), както дефинира- • · ното в претенция 29, с реагент, ··· • ·· · ·· ·· кОйтО /JditoTB^B^ :κφΌ като защитен ··· ·· · ·· ·· амидин(2+) синтон (IV), в който Р и Р, са N-защитни групи, през образуването на съединение с формула (V) или на негова сол:
  31. 31. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1 или на негова сол, характеризиращ се с това, че включва реакция на съединение с формула (VI):
    в която R3, R4, R5, R6 и R7 са както дефинираните в претенция 1 и в която Z е свързан на 1-во или 3-то място и представлява подходяща отцепваща се група, чрез заместване на отцепващата се група със свободната база на гванидин.
  32. 32. Съединение с формула (V), както дефинираното в претенция 30.
BG104328A 1997-10-16 2000-04-11 Изохинолини като инхибитори на урокиназа BG104328A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9721964.6A GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-10-16 Isoquinolines
PCT/EP1998/006353 WO1999020608A1 (en) 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104328A true BG104328A (bg) 2000-12-29

Family

ID=10820680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104328A BG104328A (bg) 1997-10-16 2000-04-11 Изохинолини като инхибитори на урокиназа

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6248738B1 (bg)
EP (1) EP1023268B1 (bg)
JP (1) JP3600794B2 (bg)
KR (1) KR20010031163A (bg)
CN (1) CN1275979A (bg)
AP (1) AP959A (bg)
AR (1) AR015964A1 (bg)
AT (1) ATE240943T1 (bg)
AU (1) AU727315B2 (bg)
BG (1) BG104328A (bg)
BR (1) BR9812922A (bg)
CA (1) CA2306782C (bg)
CO (1) CO4990959A1 (bg)
DE (1) DE69814894T2 (bg)
DK (1) DK1023268T3 (bg)
DZ (1) DZ2624A1 (bg)
EA (1) EA002632B1 (bg)
ES (1) ES2197514T3 (bg)
GB (1) GB9721964D0 (bg)
GT (1) GT199800159A (bg)
HN (1) HN1998000158A (bg)
HR (1) HRP20000217A2 (bg)
HU (1) HUP0004491A3 (bg)
ID (1) ID23913A (bg)
IL (1) IL135122A0 (bg)
IS (1) IS5412A (bg)
MA (1) MA26552A1 (bg)
NO (1) NO20001924L (bg)
NZ (1) NZ503390A (bg)
OA (1) OA11348A (bg)
PA (1) PA8461601A1 (bg)
PE (1) PE121299A1 (bg)
PL (1) PL340035A1 (bg)
PT (1) PT1023268E (bg)
SK (1) SK4872000A3 (bg)
TN (1) TNSN98185A1 (bg)
TR (1) TR200001010T2 (bg)
UY (2) UY25211A1 (bg)
WO (1) WO1999020608A1 (bg)
YU (1) YU21100A (bg)
ZA (1) ZA989412B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005214A2 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
DE19940389A1 (de) 1999-08-25 2001-03-01 Wilex Biotechnology Gmbh Selektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogen Aktivators
ES2172376B1 (es) * 2000-01-28 2003-11-16 Servier Lab Nuevos derivados de isoquinoleinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE10013715A1 (de) 2000-03-20 2001-09-27 Wilex Biotechnology Gmbh Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators
GB0026490D0 (en) * 2000-10-30 2000-12-13 Pfizer Ltd Process
DE60230044D1 (de) * 2001-06-11 2009-01-08 Vertex Pharma Isochinolin-inhibitoren von p38
JP2005538953A (ja) 2002-05-28 2005-12-22 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 新規チオフェンアミジン、それらの組成物、および補体媒介疾患および病気を治療する方法
CZ2004764A3 (cs) * 2002-11-20 2005-02-16 Japan Tobacco Inc 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
GB0326964D0 (en) * 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
DE602006021704D1 (de) * 2005-02-25 2011-06-16 Kowa Co Verfahren zur herstellung eines 4-fluorisochinolin-5-sulfonylhalogenids oder eines salzes davon
WO2006136419A2 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Wilex Ag Use of urokinase inhibitors for the treatment and/or prevention of neuropathological diseases
US8383819B2 (en) * 2006-03-06 2013-02-26 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
TWI795381B (zh) * 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CN106831575B (zh) * 2017-02-13 2019-04-16 北京六合宁远科技有限公司 一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法
CN113877483B (zh) * 2021-07-20 2023-11-24 烟台宁远药业有限公司 医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法
CN115286573A (zh) * 2022-08-04 2022-11-04 常州工程职业技术学院 一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69814894D1 (de) 2003-06-26
EA200000320A1 (ru) 2000-10-30
US6248738B1 (en) 2001-06-19
WO1999020608A1 (en) 1999-04-29
DE69814894T2 (de) 2003-12-24
UY25291A1 (es) 1999-07-19
IL135122A0 (en) 2001-05-20
PA8461601A1 (es) 2000-05-24
HUP0004491A3 (en) 2002-10-28
AP959A (en) 2001-04-17
AU1150899A (en) 1999-05-10
ES2197514T3 (es) 2004-01-01
HN1998000158A (es) 1999-02-09
GT199800159A (es) 2000-04-01
CO4990959A1 (es) 2000-12-26
PL340035A1 (en) 2001-01-15
EP1023268B1 (en) 2003-05-21
NZ503390A (en) 2002-03-28
AR015964A1 (es) 2001-05-30
JP3600794B2 (ja) 2004-12-15
ATE240943T1 (de) 2003-06-15
CA2306782C (en) 2005-05-17
EA002632B1 (ru) 2002-08-29
AP9801366A0 (en) 1998-12-31
PE121299A1 (es) 1999-12-01
GB9721964D0 (en) 1997-12-17
MA26552A1 (fr) 2004-12-20
ID23913A (id) 2000-05-25
DK1023268T3 (da) 2003-06-10
EP1023268A1 (en) 2000-08-02
UY25211A1 (es) 2000-12-29
OA11348A (en) 2003-12-18
DZ2624A1 (fr) 2003-03-08
ZA989412B (en) 2000-04-17
TNSN98185A1 (fr) 2005-03-15
KR20010031163A (ko) 2001-04-16
PT1023268E (pt) 2003-09-30
NO20001924D0 (no) 2000-04-13
HRP20000217A2 (en) 2000-10-31
IS5412A (is) 2000-03-21
JP2001520221A (ja) 2001-10-30
SK4872000A3 (en) 2001-12-03
BR9812922A (pt) 2000-08-08
YU21100A (sh) 2002-11-15
HUP0004491A2 (en) 2001-03-28
AU727315B2 (en) 2000-12-07
NO20001924L (no) 2000-06-15
CN1275979A (zh) 2000-12-06
TR200001010T2 (tr) 2000-09-21
CA2306782A1 (en) 1999-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104328A (bg) Изохинолини като инхибитори на урокиназа
US6025367A (en) Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
EP1044967B1 (en) 2-Pyridinylguanidine urokinase inhibitors
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US6716841B2 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
AU2008345681A1 (en) Imidazo [1,2-a] pyridine compounds
JP2000510115A (ja) オキシインドール誘導体
US6949578B2 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
JP2002527436A (ja) キナゾリン誘導体
SK285141B6 (sk) Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
EP1268437A1 (en) Inhibitors of protein kinases
EP2915806A1 (en) Novel quinoline compound and use thereof
AU2008345696A1 (en) Benzimidazole compounds
JPH06228092A (ja) キノリンおよびインドリンのアミノカルボニル（チオカルボニル）およびシアノグアニジン誘導体
CA2304117A1 (en) Integrin receptor antagonists
CZ20001340A3 (cs) Isochinoliny jako inhibitory urokinázy
US20040043988A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
MXPA00003715A (es) Isoquinolinas
MXPA00003589A (en) 2-pyridinylguanidine urokinase inhibitors