JP4668614B2 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換か、またはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2もしくはCON(R2)2で、単置換または多置換され、
XおよびX’は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、またはCON(R2)2であり、
R1は、H、またはAであり、
R2は、H、A、-[C(R1)2]n−Ar’、-[C(R1)2]n−Het’、-[C(R1)2]n−シクロアルキル、-[C(R1)2]n−N(R1)2、または-[C(R1)2]n−OR1であり、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het−ジイル、またはAr−ジイルであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであり、ここで、1つまたは2つのCH2基は、O原子またはS原子、および/または-CH=CH−基で置換されてよく、および/または加えて、1〜7個のH原子は、Fにより置換されてよく、
Arは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、S(O)mA、-[C(R1)2]n−COOR2、もしくは-O−[C(R1)2]o−COOR2で、単置換、二置換、または三置換され、
Hetは、単環式もしくは二環式で、飽和、不飽和、または芳香族性の、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する複素環であり、それは、無置換かまたは、カルボニル酸素、=S、=N(R1)2、Hal、A、-[C(R1)2]n-Ar、-[C(R1)2]n−Het’、-[C(R1)2]n−シクロアルキル、-[C(R1)2]n−OR2、-[C(R1)2]n−N(R2)2、NO2、CN、-[C(R1)2]n−COOR2、-[C(R1)2]n-CON(R2)2、-[C(R1)2]n−NR2COA、NR2CON(R2)2、-[C(R1)2]n−NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、および/またはS(O)mAで、単置換、二置換、もしくは三置換され、
Halは、F、Cl、Br、またはIであり、
mは、0、1、または2であり、
nは、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3である、
で表される前記式Iの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物に関する。
式Iの化合物、およびそれらの塩が、非常に有益な薬理学的特性を有し、非常に耐性があることは知られていた。特に、それらは、因子Xa−阻害特性を示し、従って、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、および間歇性跛行などの血栓塞栓性疾患に対抗するため、および予防するために用いることができる。
トロンビンの活性は、血栓塞栓性疾患の発症をもたらす。しかし、トロンビンの阻害は、塞栓形成に含まれるフィブリン形成を阻害することができる。 トロンビンの阻害は、例えば、Circulation 1996, 94, 1705-1712のG.F. Cousinsらの方法により測定することができる。
本発明の化合物による因子Xaの阻害、ならびに抗血栓剤活性、および抗凝固剤活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。適切な方法は、例えば、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223において、J. Hauptmannらにより記載されている。
凝固因子VIIaは、組織因子に結合した後、凝固カスケードの外因系の部分を開始し、因子Xaを与える因子Xの活性に貢献する。従って、因子VIIaの阻害は、因子Xaの形成、その後のトロンビン形成を予防する。
本発明の化合物による因子VIIaの阻害、ならびに抗血栓剤および抗凝固剤活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。因子VIIa阻害の測定のための通常の方法は、例えばThrombosis Research 1996, 84, 73-81において、H. F. Ronningらにより記載されている。
本発明の化合物による因子IXaの阻害、ならびに抗血栓および抗凝固活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。適切な方法は、例えばJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094において、J. Changらにより記載されている。
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
本発明の化合物はまた、冠状動脈疾病、大脳動脈疾病、または末梢動脈疾病などのアテローム動脈硬化症性疾病の処置、または予防のために用いられる。その化合物はまた、心筋梗塞の場合、更には、血栓崩壊、経皮経管的血管形成(PTCA)、および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞に対する予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
その化合物は、更に、インビボでの患者のカテーテル、および医療扶助の洗浄、またはインビトロでの血、血漿、および他の血液製剤の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、血液凝固剤が疾病の進行に決定的な貢献をする、または、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などの第2の疾病の原因となる疾病のために、更に用いられる。
既述の疾患を処置するのに、本発明の化合物はまた、例えば、“組織プラスミノゲン活性因子”t−PA、組換え型t−PA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼなどの他の血栓崩壊性活性化合物と組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、言及した他の物質と同時か、または前に、もしくは後に投与される。
血栓形成の再発を防ぐために、アスピリンを同時に投与するのが特に好ましい。
本発明の化合物はまた、血小板凝固を阻害する血小板糖タンパクレセプター(IIb/IIIa)拮抗薬と組み合わせて用いられる。
a)式中、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−である、
式Iの化合物の製造のためには、
式II
Lは、Cl、Br、I、またはフリーもしくは活性に官能基修飾されたOH基であり、
ならびにR1、R2、D、X、X’およびnは、請求項1に定義したとおりであり、
但し、存在する如何なるOH基および/またはアミノ基も保護されている、
で表される前記式IIの化合物を、式III
Z’−Y−T III
式中、
Z’は、NHR2[C(R2)2]n−であり、
ならびにR2、Y、T、およびnは、請求項1に定義したとおりであり、
但し、如何なる保護基もその後に除去される、
で表される前記式IIIの化合物と反応させること、
例えば、
i)スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること
ii)アミノ保護基を除去すること
により、他の基Tに変換すること
および/または
式Iの塩基または酸を、その塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
“プロドラッグ誘導体”の用語は、例えば、アルキル基、またはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾され、生物内で迅速に開裂され、活性な本発明の化合物を形成させる、式Iの化合物を意味する。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるような本発明化合物の生体分解性ポリマー誘導体をも含む。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
本明細書中、基およびパラメーターD、W、X、X’、Y、TおよびR1は、他に特に述べない限り、式Iで定義したとおりである。
Ac アセチル
BOC tert−ブトキシカルボニル
CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI N−エチル−N,N’−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EA 酢酸エチル
Et エチル
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me メチル
MBHA 4−メチルベンズヒドリルアミン
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル
HONSu N−ヒドロキシスクシンイミド
OBut tert−ブチルエステル
Oct オクタノイル
OMe メチルエステル
OEt エチルエステル
POA フェノキシアセチル
TFA トリフルオロ酢酸
Trt トリチル(トリフェニルメチル)
Aは、非常に好ましくは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または1,1,1−トリフルオロエチルである。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレン、さらには、分枝状のアルキレンである。
R1は、HまたはAであり、ここでAは、好ましくは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキルである。R1は、特にHである。
−COA(アシル)は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまた、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えば、ベンゾイルである。
Halは、好ましくは、F、Cl、またはBrであるが、代替的にIである。
"多"置換は、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ−、もしくはペンタ置換を意味する。
R2は、好ましくは、H、A、または-[C(R1)2]n−Ar’であり;特に好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである。
Ar’はArと同一の好ましい意味を有する。Ar’は非常に好ましくはフェニルである。
Tは、好ましくは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する炭素環、または複素環であり、それは無置換かまたは=O、=S、=NR1、=NOR1、=N−CN、=N−NO2、=NCOR1、=NCOOR1、もしくは=NOCOR1、A、Halおよび/またはS(O)mAで、単置換、または二置換されており、ここで、炭素環の用語は、例えば、フェニル、またはシクロヘキシルを意味し、および複素環は、Hetで定義したとおりである。
Tは、さらに特に好ましくは、例えば、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピラジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、アゼパン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、ピラゾール−2−イル、1,2−ジヒドロピラゾール−2−イル、またはフェニルであり、それは、A、Hal、またはS(O)mAで、単置換、二置換、または三置換され得る。
さらなる態様には、Tは、特に、単環式で、飽和もしくは不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、複素環であり、それは、=O、=S、=NR1、または=NOR1で、単置換、または二置換されている。
Wは、-(CH2)nCONH(CH2)n−、または-(CH2)nS(O)m(CH2)nCONH(CH2)n-であり、
Yは、1,4−ピペリジルであり、
Tは、ピリジルであり、
mは、0、1、または2であり、および
nは、0、1、または2である。
Dは、非常に好ましくは、フェニル、チエニル、またはピリジニルであり、それぞれは、Halで単置換、または多置換されている。
XおよびX’は、特にHである。
式Iの化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有し得るので、種々の立体異性体が生じ得る。式Iは、全てのこれらの形体を包含する。
Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、またはCON(R1)2で、単置換、または多置換されている;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、またはCON(R2)2で、単置換、または多置換されている;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは無置換かまたは、Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、またはCON(R1)2で、単置換、または多置換されている;
Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それはHalで単置換、または多置換されている;
Ieにおいて、
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Halで単置換または多置換されている;
Ifにおいて、
Dは、フェニル、チエニル、またはピリジニルであり、それぞれは、Halで単置換または多置換されている;
Igにおいて、
XおよびX’はHである;
Ihにおいて、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’である;
Iiにおいて、
Yは、無置換かまたは、A、Br、Cl、またはFで単置換、または二置換されたフェニレンである;
Arは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、CON(R1)2、NR1COA、NR1CON(R1)2、NR1SO2A、COR1、SO2N(R1)2、S(O)mA、-[C(R1)2]n−COOR1、または-O−[C(R1)2]o−COOR1で、単置換、二置換、または三置換されている;
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは無置換かまたは、=O、=S、=NR1、=NOR1、=N−CN、=N−NO2、=NCOR1、=NCOOR1、=NOCOR1、A、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、または二置換されている;
Ilにおいて、
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する複素環であり、それは無置換かまたは、=O、=S、=NR1、または=NOR1で、単置換、または二置換されている;
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、アゼパン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、ピラゾール−2−イル、または1,2−ジヒドロピラゾール−2−イルであり、それぞれは無置換かまたは、=O、=NR1、=S、=NOR1、A、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、または二置換され、
またはA、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである;
Tは、2-オキソピペリジン−1−イル、2-オキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3-オキソモルホリン−4−イル、4-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2-オキソピペラジン−1−イル、2-オキソピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3-オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2-カプロラクタム−1−イル(=2-オキソアゼパン−1−イル)、2-ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2-メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2-イミノピペリジン−1−イル、2-イミノピロリジン−1−イル、2-イミノ−1H−ピリジン−1−イル、3-イミノモルホリン−4−イル、4-イミノ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジイミノピペリジン−1−イル、2-イミノピペラジン−1−イル、2,6−ジイミノピペラジン−1−イル、2,5−ジイミノピロリジン−1−イル、2-イミノ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3-イミノ−2H−ピリダジン−2−イル、2-イミノアゼパン−1−イル、2-ヒドロキシ−6−イミノピペラジン−1−イル、2-メトキシ−6−イミノピペラジン−1−イル、またはピリジル、
ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体、
またはA、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである;
Tは、2-オキソピペリジン−1−イル、2-オキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3-オキソモルホリン−4−イル、4-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2-オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2-オキソピラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3-オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2-カプロラクタム−1−イル(=2-オキソアゼパン−1−イル)、2-ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2-メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2-イミノピペリジン−1−イル、2-イミノピロリジン−1−イル、またはピリジル、
またはA、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである;
Arは、無置換かまたはHalまたはAで単置換、または二置換されたフェニルである;
Iqにおいて、
Het−ジイルは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、R2’で単置換、または二置換され、
R2’は、H、または1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキルである;
Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、またはCON(R1)2で、単置換、または 多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-であり、
R2は、H、A、または-[C(R1)2]n−Ar’であり、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het−ジイル、またはAr−ジイルであり、
Ar−ジイルは、フェニレン、またはビフェニレンであり、それぞれは、無置換かまたは、R2’で単置換、または二置換されており、
Het−ジイルは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、R2’で単置換、または二置換されており、
R2’は、H、または1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ar’はフェニルであり、
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、無置換かまたは、=O、=S、=NR1、=NOR1、=N−CN、=N−NO2、=NCOR1、=NCOOR1、=NOCOR1、A、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、または二置換されており、
R1は、H、またはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換され得る;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Halで単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または−[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−であり、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’であり、
Ar’はフェニルであり、
Yは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、A、Br、Cl、またはFで、単置換、または二置換されており、
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/O原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、無置換かまたは、=O、=S、=NR1、=NOR1、=N−CN、=N−NO2、=NCOR1、=NCOOR1、=NOCOR1、A、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、または二置換されており、
R1は、H、またはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子はFで置換され得る;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Halで単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または−[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−であり、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’であり、
Ar’はフェニルであり、
Yは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、A、Br、Cl、またはFで、単置換、または二置換されており、
Tは、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2−オキソピラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、またはピリジル、
またはA、Hal、および/またはS(O)mAで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルであり、
R1は、HまたはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換され得る;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Halで単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、または−[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−であり、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’であり、
Ar’はフェニルであり、
Yは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、A、Br、Cl、またはFで、単置換、または二置換されており、
Tはピリジルであり、
R1は、H、またはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換され得る;
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する複素環であり、それは、=O、=S、=NR1、または=NOR1で、単置換、または二置換されている;
Iwにおいて、
Tは、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピリジル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピラジン−1−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、2H−ピリダジン−2−イル、アゼパン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、ピラゾール−2−イル、または1,2−ジヒドロピラゾール−2−イルであり、それぞれは、=O、=NR1、=S、または=NOR1で、単置換、または二置換されている;
Tは、2-オキソピペリジン−1−イル、2-オキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3-オキソモルホリン−4−イル、4-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2-オキソピペラジン−1−イル、2-オキソピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3-オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2-カプロラクタム−1−イル(=2-オキソアゼパン−1−イル)、2-ヒドロキシ−6−オキソピラジン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2-メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2-イミノピペリジン−1−イル、2-イミノピロリジン−1−イル、2-イミノ−1H−ピリジン−1−イル、3-イミノモルホリン−4−イル、4-イミノ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジイミノピペリジン−1−イル、2-イミノピペラジン−1−イル、2,6−ジイミノピペラジン−1−イル、2,5−ジイミノピロリジン−1−イル、2-イミノ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3-イミノ−2H−ピリダジン−2−イル、2-イミノアゼパン−1−イル、2-ヒドロキシ−6−イミノピペラジン−1−イル、または2-メトキシ−6−イミノピペラジン−1−イル、
ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体である;
Tは、2-オキソピペリジン−1−イル、2-オキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3-オキソモルホリン−4−イル、4-オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2-オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2-オキソピラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2-オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3-オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2-カプロラクタム−1−イル(=2-オキソアゼパン−1−イル)、2-ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2-メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2-イミノピペリジン−1−イル、または2-イミノピロリジン−1−イルである;
Dは、0〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Hal、A、OR1、N(R1)2、NO2、CN、COOR1、またはCON(R1)2で、単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、-[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nO[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-、-[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または-[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n-であり、
R2は、H、A、または-[C(R1)2]n−Ar’であり、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het−ジイル、またはAr−ジイルであり、
Ar−ジイルは、フェニレン、またはビフェニレンであり、それぞれは、無置換かまたは、R2’で、単置換、または二置換されており、
Het−ジイルは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、R2’で単置換、または二置換されており、
R2’は、H、または1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ar’はフェニルであり、
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは=O、=S、=NR1、=NOR1、=N−CN、=N−NO2、=NCOR1、=NCOOR1、または=NOCOR1で、単置換、または二置換されており、
R1は、H、またはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換され得る;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Halで単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または−[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−であり、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’であり、
Ar’はフェニルであり、
Yは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、A、Br、Cl、またはFで、単置換、または二置換されており、
Tは、単環式で、飽和または不飽和の、1または2個のNおよび/またはO原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、=O、=S、=NR1、=NOR1、=N−CN、=N−NO2、=NCOR1、=NCOOR1、または=NOCOR1で、単置換、または二置換されており、
R1は、H、またはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換され得る;
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれはHalで単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または−[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−であり、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’であり、
Ar’はフェニルであり、
Yは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、A、Br、Cl、またはFで、単置換、または二置換されており、
Tは、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2−オキソピラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2-オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、または2−イミノピロリジン−1−イルであり、
R1は、H、またはAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換され得る。
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピラジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェノキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニルアミノ]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−フェニルプロピオンアミド、
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンジル]アセトアミド、
1−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]ホルムアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アミン、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−(2’−メチルスルホニルビフェニル−4−イル)アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−4−イルメチル)アセトアミド。
式IIおよびIIIの出発物質は一般的に既知である。それらが新規である場合、しかしながら、それらはそれ自体既知の方法で製造することができる。
反応は、一般的に不活性溶媒中で行われる。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエレチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、またはtert−ブタノールなどのなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチル、もしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトン、またはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;蟻酸、または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタン、またはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献)に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、HOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム、もしくはセシウムの弱酸の他の塩を添加することも好ましい。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜14日間であり、および反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜90°、特に約0°〜約70°である。
好適な不活性溶媒は、前記したものである。
さらに、式Iの化合物は、それらの官能基誘導体の1種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤との処置により、式Iの化合物を遊離させることで得ることができる。
好ましい出発物質はまた、アミジノ化合物に変換することのできるオキサジアゾール誘導体である。
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水、水/THF、または水/ジオキサン中で、NaOH、もしくはKOHを、0〜100°の温度で用いることにより、鹸化することができる。
本発明の化合物のラセミ化合物、または立体異性体の薬学的活性は異なるので、その鏡像異性体を用いることが好ましい可能性がある。これらの場合、最終生成物、または中間体でも、当業者に既知の化学的もしくは物理的方法、または合成において用いられる方法で、鏡像異性体化合物に分離することができる。
本発明は更に、少なくとも1種の式Iの化合物、および/またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物、および随意に、賦形剤、および/または補助剤を含む医薬に関する。
一般的に、本発明物質は、好ましくは、投与単位当たり約1〜500mgで、特に5mg〜100mgの投与量で投与する。一日の用量は好ましくは、体重の約0.02〜10mg/kgである。しかし、各患者についての特異な投与量は、例えば、用いられる特異な化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
本発明は、また、
(a)式Iの化合物、および/またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の有効量
および
(b)更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット(キット)に関する。
マススペクトル(MS) EI (電子衝撃イオン化) M+
FAB(高速原子衝撃) (M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に記載しない限り)
アミン部位の製造:
アミン部位の製造:
15g(78.8mmol)の1-(4−アミノフェニル)ピペリジン−2−オンを、16.0g(39.5mmol)の2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン2,4−ジスルフィド(ローソン試薬)と共に、100mlの無水トルエン中で沸騰するまで加熱する。45分後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンおよび2NのHCl中に採る。水相をジクロロメタンで3回抽出し、濃NaOHを用いて、pH12に調節する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、1-(4−アミノフェニル)ピペリジン−2−チオンが、無色固体ESI207として得られる。
1.25ml(20.0mmol)のヨードメタンを、30mlのアセトン中、3.74g(18.1mmol)の1-(4−アミノフェニル)ピペリジン−2−チオンの溶液に加え、該混合物を室温で48時間攪拌する。反応混合物を濃縮すると、1-(4−アミノフェニル)−6−メチルスルファニル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物が、茶色がかった固体ESI221として得られる。
2.3
3.5ml(25mmol)のトリエチルアミンを、30mlのエタノール中、2.68g(12.1mmol)の1-(4−アミノフェニル)−6−メチルスルファニル−2,3,4,5−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物および1.01g(12.1mmol)のO−メチルヒドロキシルアンモニウム塩化物の溶液に加え、該混合物を室温で20時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、水に採り、残留沈殿物を濾過すると、1-(4−アミノフェニル)−ピペリジン−2−オンO−メチルオキシムを、無色固体ESI220として得られる。
2-[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド("AA")の製造
3.89g(20.5mmol)の二亜硫酸ナトリウムを、30mlの1-メチルピロリドン中の、3.00g(20.5mmol)の2-クロロチオフェン−5−カルバルデヒドおよび3.98g(20.5mmol)の3,4−ジアミノフェニル酢酸エチルの溶液に加え、該混合物を、110℃で18時間攪拌する。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]酢酸エチルが、茶色オイルとして得られ(ESI321)、それは次の反応のための更なる精製を行わずに用いられる。
34.7mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を、70mlのメタノール中、10.1g(約20.5mmol)の[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]酢酸エチルの溶液に加え、該混合物を室温で3日間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を25mlの水に移す。濃塩酸の添加により、4.5pHに設定する。生成沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]酢酸を、黄色固体ESI293として得る。
139mg(0.445mmol)の2-(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を、2mlのジメチルホルムアミド(DMF)中、100mg(0.342mmol)の[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]酢酸、および65.7mg(0.342mmol)の4-(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オンの溶液に加え、該混合物を室温で18時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、生成沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、2-[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミドを、茶色固体ESI467として得る。
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI465
を得る。
[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]カルボン酸と、
4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)モルホリン−3−オン、
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン
との類似反応により、化合物
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド、ESI467
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド、ESI453を得る。
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、m.p.250°(分解)、ESI511、513;
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、m.p.260°(分解)、ESI509、511;
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、m.p.250°(分解)、ESI505、507;
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、m.p.200°(分解)、ESI525、527。
4.1
例3と同様に、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル酢酸と、
4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)モルホリン−3−オン、
1−(4−アミノフェニル)ピリジン−2−オン、
1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン、
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−オン、
1−(4−アミノフェニル)ピラジン−2−オン、
1−(4−アミノフェニル)−2−イミノピロリジン、
1−(4−アミノフェニル)−2−イミノピペリジン、
2’−メチルスルホニルビフェニル−4−イルアミン、
1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルメチルアミン、
4−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンジルアミン、
4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジルアミン、
との反応により、以下の化合物を得る:
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド("AB")、ESI481;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド("AC")、ESI461;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI451;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI465;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピラジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI462;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド・蟻酸塩、ESI450;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド・蟻酸塩、ESI464;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−(2’−メチルスルホニルビフェニル−4−イル)アセトアミド、ESI522;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−4−イルメチル)アセトアミド("AX")、ESI466
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド。
4.2
以下の反応スキームと同様に、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルバレリアン酸と、
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オンとの反応により、化合物
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、ESI509を得る。
例3と同様に、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル−3−フェニルプロピオン酸と、
4-(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オンとの反応により、化合物
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−フェニルプロピオンアミド、ESI557を得る。
4.4
2-(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルバレリアン酸と、1-(4−アミノフェニル)−2−イミノピペリジンとの類似反応により、化合物
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]バレルアミド・蟻酸塩、ESI506を得る。
4.5
類似反応により以下の化合物を得る:
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、m.p.200°(分解)、ESI523、525;
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−4−イルメチル)アセトアミド、m.p.200°、ESI510、512。
5.1
例3と同様に、
2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル酢酸と、4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン、
4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)モルホリン−3−オンとの反応により、化合物
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI461;
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミドを得る。
例3と同様に、
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル酢酸と、
4−(4−アミノフェニル)モルホリン−3−オン、
4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)モルホリン−3−オンとの反応により、化合物
2−[2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミドを得る。
6.1
例3と同様に、2-(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル酢酸と、
1−(4−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン O−メチルオキシム、
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−オン O−メチルオキシムとの反応により、化合物
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(N−メトキシ−2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(N−メトキシ−2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミドを得る。
300mgのラネーニッケル、および5mgの酢酸を、10mlのメタノール中、50mgの2-[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(N−メトキシ−2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミドの溶液に加え、該混合物を室温、常圧で水素化する。触媒を濾過し、濾過液を濃縮すると、2-[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミドを得る。
2-[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI483の製造を、以下のスキームと同様に行う:
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、ESI525
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、ESI495;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI478;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI481;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI480;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド・塩酸塩、ESI497;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、ESI501を得る。
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド、ESI465の製造を、以下のスキームと同様に行う:
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI481;
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI467を得る。
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アミン、ESI451の製造を、以下のスキームと同様に行う:
2-[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミドの製造を、以下のスキームと同様に行う:
1-[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]ホルムアミド、ESI465の製造を、以下のスキームと同様に行う:
2-[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミドの製造を、以下のスキームと同様に行う:
4.25g(30.7mmol)の炭酸カリウムを、14mlのDMF中、2.65g(15.4mmol)の5-クロロ−2−ニトロアニリン、および1.66g(15.4mmol)のチオグリコール酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を水中に導入し、生成する沈殿物を濾過すると、(3−アミノ−4−ニトロフェニルスルファニル)酢酸メチルを、黄色固体ESI243として得る。
11.0gのオキソンを、25mlの水および50mlのメタノール混合物中、2.89g(11.9mmol)の(3−アミノ−4−ニトロフェニルスルファニル)酢酸メチル懸濁液に加え、該混合物を室温で40時間攪拌する。水を反応混合物に加え、沈殿物を濾過すると、(3−アミノ−4−ニトロベンゼンスルホニル)酢酸メチルを、黄色固体ESI275として得る。
500mgのラネーニッケルを、50mlのメタノール中、2.40g(8.76mmol)の(3−アミノ−4−ニトロベンゼンスルホニル)酢酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温、常圧で水素化する。触媒を濾過し、濾過液を濃縮すると、(3,4−ジアミノベンゼンスルホニル)酢酸メチルを、黄色固体ESI245として得る。
747mg(3.93mmol)の二亜硫酸ナトリウムを、25mlの1−メチルピロリドン中、1.15g(7.86mmol)の2-クロロチオフェン−5−カルバルデヒド、および1.92g(7.86mmol)の(3,4−ジアミノベンゼンスルホニル)酢酸メチルの溶液に加え、該混合物を110℃で18時間攪拌する。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を水で攪拌し、生成する沈殿物を濾過すると、[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]酢酸メチルを、茶色固体ESI371として得る。
5mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を、50mlのメタノール中、1.04g(2.81mmol)の[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]酢酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温で3日間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を水に移す。濃塩酸の添加により、pHを2に設定する。生成する沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]酢酸を、茶色固体ESI357として得る。
最終生成物を得るために、アニリン誘導体との反応を例3に記載したように行い、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI545を得る。
同様に、以下の化合物が得られる:
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、ESI531;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、ESI525;
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、ESI543。
3-(3,4−ジアミノフェニル)プロピオン酸エチル(3,4−ジアミノフェニル酢酸エチルの代わり)から出発する、例3と同様の反応で、以下の化合物を得る:
3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、および
3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド。
例A:注射用バイアル
式Iの活性成分100gとリン酸水素二ナトリウム5gを2回蒸留水3リットルに溶解した溶液を2Nの塩酸を使ってpH6.5に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは活性成分を5mg含有する。
例B:座薬
大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと式Iの活性成分20gとの混合物を溶解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は活性化合物20mgを含有する。
例C:溶液
940mlの二回蒸留水中の、1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから溶液を製造する。pHを6.8に調節し、1リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
例D:軟膏
式Iの活性成分500mgを無菌条件でワセリン99.5gと混合する。
例E:錠剤
式Iの活性成分1kg、乳糖4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg、タルク0.2kg、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を通常の方法で加圧し、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を製造する。
例F:被覆錠
例Eと同様にして、錠剤を加圧し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、および着色剤の被覆で被覆した。
例G:カプセル剤
式Iの活性成分2kgを通常の方法で、各カプセルが活性成分20mgを含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
例H:アンプル剤
式Iの活性化合物1kgが2回蒸留水60リットル中に溶解した溶液を無菌的に濾過し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アンプルは活性成分10mgを含有する。
Claims (11)
- 式I
Dは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Halで単置換、または多置換されており、
XおよびX’はHであり、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2CO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nO[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−、−[C(R2)2]nNR2COO[C(R2)2]n−、または−[C(R2)2]nS(O)m[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−であり、
R2は、H、A、または−[C(R1)2]n−Ar’であり、
Ar’はフェニルであり、
mは0、1または2を表し、
nは0、1または2を表し、
Yは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、A、Br、Cl、もしくはFで、単置換、または二置換されており、
Tは、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピぺラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2−オキソピラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−ヒドロキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、2−メトキシ−6−オキソピペラジン−1−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、または2−イミノピロリジン−1−イルであり、
R1は、Hであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および1〜7個のH原子は、Fで置換されてよい、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。 - 2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピラジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェノキシメチル]−1H−ベンズイミダゾール、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェノキシ]−1H−ベンズイミダゾール、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−5−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニルアミノ]−1H−ベンズイミダゾール、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−3−フェニルプロピオンアミド、
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)ベンジル]アセトアミド、
1−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]ホルムアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アミン、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルアミノ]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホニル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
3−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]プロピオンアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド、
N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]バレルアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル]アセトアミド、
2−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[4−(2−イミノピペリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
2−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルオキシ]−N−[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]バレルアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル]−2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
N−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]アセトアミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。 - 請求項1または2に記載の式Iの化合物、またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
a)式I
式中、
Wは、−[C(R2)2]nCONR2[C(R2)2]n−である、
前記式Iの化合物の製造のために、
式II
Lは、Cl、Br、I、またはフリーもしくは活性化されたエステル、イミダゾリド、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、もしくは6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシにより、活性に修飾されたOH基であり、
ならびにR1、R2、D、X、X’およびnは、請求項1に定義したとおりであり、
但し、存在する如何なるOH基および/またはアミノ基も保護されている、
で表される前記式IIの化合物を、式III
Z’−Y−T III
式中、
Z’は、NHR2[C(R2)2]n−であり、
ならびにR2、Y、T、およびnは、請求項1に定義したとおりである、
で表される前記式IIIの化合物と反応させ、
如何なる保護基もその後に除去すること、
b)および/または、式Iの化合物中の基Tを、他の基Tに変換すること
および/または
式Iの塩基または酸を、その塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記製造方法。 - b)において、式Iの化合物中の基Tを、
i)スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること
ii)アミノ−保護基を除去すること
により他の基Tに変換する、請求項3に記載の方法。 - 凝固因子Xaの阻害剤としての、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- 凝固因子VIIaの阻害剤としての、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- 請求項1または2に記載の式Iの化合物、および/またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物および立体異性体の少なくとも1種、ならびに任意の賦形剤および/または補助剤を含む医薬。
- 請求項1または2に記載の式Iの化合物、および/またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物および立体異性体の少なくとも1種、ならびに少なくとも1種の更なる医薬活性成分を含む医薬。
- 請求項1または2に記載の化合物、および/またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および/または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための使用。
- (a)請求項1または2に記載の式Iの化合物、および/またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体の有効量
および
(b)更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット(キット)。 - 請求項1または2に記載の式Iの化合物、および/またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および/または腫瘍転移の処置に対し、少なくとも1種の更なる医薬活性成分と組み合わせた医薬の製造のための使用。
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KR20060105872A (ko) * | 2003-12-29 | 2006-10-11 | 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체 |
US20060160799A1 (en) | 2004-04-23 | 2006-07-20 | Alekshun Michael N | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
TW200720255A (en) | 2005-07-13 | 2007-06-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase |
US7799820B2 (en) | 2005-09-30 | 2010-09-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Heterocycle-substituted indole derivatives for treating diabetes and associated conditions |
JP5342450B2 (ja) * | 2006-12-15 | 2013-11-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第XIa因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ |
AU2008335709A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Amgen Inc. | Gamma secretase modulators |
AU2009244504A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Amgen Inc. | Urea compounds as gamma secretase modulators |
PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
BRPI1008473A2 (pt) | 2009-02-06 | 2019-04-02 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | compostos heterocíclicos bicíclicos substituídos como moduladores de gama secretase |
TWI461425B (zh) | 2009-02-19 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 |
BRPI1011190A8 (pt) | 2009-05-07 | 2016-11-16 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indazol e aza-indazol substituídos como moduladores de gama secretase |
KR20120050450A (ko) | 2009-07-15 | 2012-05-18 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 감마 세크레타제 조절제로서의 치환된 트리아졸 및 이미다졸 유도체 |
JP5543980B2 (ja) * | 2009-12-18 | 2014-07-09 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規抗血小板薬 |
MX2012008259A (es) | 2010-01-15 | 2012-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Novedosos derivados biciclicos de triazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa. |
ES2536442T3 (es) | 2011-03-24 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados novedosos de triazolil piperazina y triazolil piperidina como moduladores de la gamma secretasa |
EP2731948B1 (en) | 2011-07-15 | 2015-09-09 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators |
US20140315881A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-10-23 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
SG11201407051XA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted 3, 4 - dihydro - 2h - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) alzheimer's disease |
JP6275161B2 (ja) | 2012-12-20 | 2018-02-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | γセクレターゼ調節剤としての新規な三環式3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,6−ジオン誘導体 |
CA2891755C (en) | 2013-01-17 | 2021-10-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators |
CN103396405A (zh) * | 2013-08-21 | 2013-11-20 | 中国药科大学 | 具有parp抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物 |
US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
US10011585B2 (en) | 2014-07-28 | 2018-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor XIa inhibitors |
MX2017004639A (es) * | 2014-10-08 | 2017-07-17 | Redx Pharma Plc | Derivados de n-piridinil acetamida como inhibidores de la via de señalizacion wnt. |
CN105712937B (zh) * | 2016-02-28 | 2019-02-22 | 河北宁格生物医药科技有限公司 | 一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途 |
TW202317546A (zh) | 2021-07-09 | 2023-05-01 | 美商普萊克斯姆公司 | 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2641060A1 (de) * | 1976-09-11 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
JPH08503712A (ja) * | 1992-12-01 | 1996-04-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 血小板凝集の阻害用ベンズイミダゾール化合物 |
WO1999026941A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
WO2001000610A1 (de) * | 1999-06-23 | 2001-01-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte benzimidazole |
US6344450B1 (en) * | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
WO2002022598A1 (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
JP2005501075A (ja) * | 2001-08-08 | 2005-01-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 第Xa因子阻害剤としてのフェニル誘導体 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2869561B2 (ja) * | 1989-05-22 | 1999-03-10 | 大塚製薬株式会社 | 血小板粘着抑制剤 |
JPH06759B2 (ja) * | 1989-09-22 | 1994-01-05 | ファイザー製薬株式会社 | 新規なベンゾイミダゾール化合物 |
DE4330959A1 (de) | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Schering Ag | Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
IL113472A0 (en) * | 1994-04-29 | 1995-07-31 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists |
US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
WO2000071508A2 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
WO2001028993A2 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Merck & Co. Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7064215B2 (en) | 2001-07-03 | 2006-06-20 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds |
-
2002
- 2002-08-20 DE DE10238002A patent/DE10238002A1/de not_active Withdrawn
-
2003
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2641060A1 (de) * | 1976-09-11 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Beta-lactamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
JPH08503712A (ja) * | 1992-12-01 | 1996-04-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 血小板凝集の阻害用ベンズイミダゾール化合物 |
WO1999026941A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
US6344450B1 (en) * | 1999-02-09 | 2002-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam compounds and their use as inhibitors of serine proteases and method |
WO2001000610A1 (de) * | 1999-06-23 | 2001-01-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte benzimidazole |
WO2002022598A1 (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
JP2005501075A (ja) * | 2001-08-08 | 2005-01-13 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 第Xa因子阻害剤としてのフェニル誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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CA2496139A1 (en) | 2004-03-04 |
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