SE448994B - Farmakologiskt aktiva 3-metylenazetidinderivat - Google Patents

Description

448 994 arrytmisk aktivitet.

Förresten är ett ändamål med föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla en ny typ av 3-metylenazetidinföreningar, vilka kännetecknas av en eller flera användbara farmakologiska egenskaper för motver- kande av speciella fysiologiska abnormiteter hos människor och andra däggdjur. i * Ytterligare flera ändamål med föreliggande uppfinning innefattar sålunda framställning av nya farmakologiska aktiva 3~metylen- azetidin-derivat. Belysande för de organiska derivaten är 3-metylen- -azetidinföreningar, motsvarande formeln: där R betecknar en lägre~alkyl, cykloalkyl eller fenyl-lägre- nlkyl.

Föreliggande uppfinning innefattar också farmakologiskt acceptabla syraadditionssalter av den nya typen av 3-metylenazetidinderivater.

Sådana salter har förbättrad vattenlöslighet i förhållande till de fria baserna. Typiska syraadditionssalter är sådana som härleds ur mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra eller fosforsyra och organiska syror, såsom ättiksyra, citronsyra, mjölk- syra, maleinsyra, oxalsyra, fumarsyra och vinsyra. Syraadditions- salterna framställes lämpligen genom reaktion mellan den basiska föreningen och den utvalda syran, varvid endera eller båda kan föreligga i form av eter, alkohol eller acetonlösningar.

Ovanstående beskrivna nya typ av trimetylenazetidinföreningar och speciellt syraadditionssalter därav kännetecknas av en användbar farmakologisk aktivitet, vilken belyser deras användbarhet i att “ motverka vissa fysiologiska abnormiteter hos människa. 3-metylen- azetidinföreningarna enligt uppfinningen besitter en signifikant nivå av antidepressionsverkan, av den typ som observeras vid droger innebärande upphävande av reserpinverkan och anti-tetra- benazinprover. 3 i i i iiiainsaggssisaa I ovanstående strdkturformler betecknar lägre-alkyl en grupp med 1-8 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, propyl, ísopropyl. butyl, pentyl, hexyl, oktyl och liknande.

Cykloalkyldelen betecknas i strukturformeln som företrädesvis en cyklisk grupp innehållande mellan 3 och 9 ringkolatomer, t.ex. cyklopropyl, cyklobutyl, coklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl och liknande.

Belysande exempel på fenyl-lägre-alkylgrupper är Q-metylbensyl, fenyletyl, fenylpropyl, fenylbutyl och liknande.- Belysande exempel på speciella 5-metylazetidinföreningar enligt föreliggande uppfinning är 1-metyl-3-difenylmetylenazetidin, 1- etyl-3-difenylmetylenazetidin, 1-isopropyl-3-difenylmetylenazeti- din, 1-cyklohexyl-3-difenylenazetidin, 1-(ü-metylbensyl)-5- -difenylmetylenazetidin och farmakologiskt acceptabla syraaddi- tionssalter därav.

Framställning av 3-metylenazetidiner 3-metylenazetidinföreningarna enligt uppfinningen framställes lämpligen genom ett syntesförfarande, vilket belyses av följande reaktionsschema: R_,<>_x + Na-c-cN ___, R-NÖCTCN _* 12-19.- c-conue ___, R-;<>_c-NHco2 -a 1ky1 III II E Ta ÖÛ 448 994 " där R betecknar alkyl, cykloalkyl eller fenyl-lägre-alkyl och där X företrädesvis betecknar en halogen eller sulfonatosubsti- tuent.

Framställning av 1-substituerade-3-azetidinoler och andra 1,3- -disubstituerade azetidinderivat beskrives i Tetrahedron Letters, nr 39, 3691 (1966); Tetrahedron Letters, nr 23, 2155 (1967); J.0rg.Chem., 23, 2972 (1967); Chem. Pharm. Bull gg, 1U90 (197U) samt tyska utläggningsskriften 1 932 219.

I ovanstående reaktionsschema metaüeras först en[(,ü-difenylaceto- nitril i ett torrt aprotiskt lösningsmedel med utnyttjande av natriumhydrid eller natriumamid för erhållande av natrium-G,ü- -difenylacetonitril, vilken får reagera med en utvald 1-R-3- -mesyloxiazetidin eller en 1-R-5-halogenazetidin varvid erhålles en Mr(1-R-5-azetidinyl)-CLÜ-difenylacetonitril. Nämnda acetonitril- derivat syrahydrolyseras sedan till G-(1-R-3-azetidinyl)-Û,C(- -difenylacetamid (III), vilken är ett nyckelutgångsmaterial för ett nytt förfarande för framställning av 5-metylenazetidinföre- ningar enligt föreliggande uppfinning.

I nämnda nya förfarande omvandlas Q-(1-R-5-azetidinyl)-Q,Q-di- fenylacetamid III till ett karbamat som vid stegen i en Hofmann- reaktion (Organic Reactions Vol. III, p. 282) genom inverkan av brom och natriummetoxid eller andra alkalimetallalkoxider i ett lämpligt vattenfritt lösningsmedel, företrädesvis alkohol, mot- svarande en alkohol vilken alkalimetallalkoxiden bildar.

Karbamatderivatet II är omvandlat till 3-metylenazetidinföreningen I enligt föreliggande uppfinning med det nya steget att âterflödes- koka karbamatet i kontakt med en stark syra för att eliminera ekvivalenten till en alkylkarbamatmolekyl.

Beredning av farmaceutiska kompositioner Enligt en av dessa utföringsformer enligt föreliggande uppfinning erhålles en farmakologisk komposition lämpad för hindrande av depressionssystem hos människor och andra däggdjur. Den farmaceu- tiska kompositionen består av en farmaceutisk bärare och en antidepressivt verksam mängd 3-metylenazetidinförening motsvarande formeln: ß 1442. 994 /Q R“°>“°\o där R betecknar en lägre-alkyl, cykloalkyl eller fenyl-lägre- alkyl.

De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning framställes i en form lämpad för administrering till levande djur.

Farmaceutiska kompositioner för oral administration utgöres före- trädesvis av fasta material och kan intas i form av kapslar, tabletter eller belagda tabletter innehållande bärare av konven- tionell typ inom farmakologin. Lämpliga tablettutspädningsmedel innefattar laktos, potatis och majsstärkelse, talk, gelatin, stearinsyra, kiselsyror, magnesiumstearat och polyvinylpyrrolidon.

För parenteral administration kan bäraren eller utspädningsmedlet utgöras av en steril parenteralt accepterbar vätska (t.ex. vatten) eller en parenteralt accepterbar olja (t.ex. jordnötolja) i ampuller.

I kompositioner för rektal administration kan bäraren bestå av en suppositoriebas, såsom kakaosmör eller en glycerid.

Kompositionerna beredes lämpligen som dosenheter, där varje enhet tillhandahåller en bestämd mängd aktiv ingrediens. Tabletter, belagda tabletter, kapslar, ampuller och suppositorier är exempel på föredragna enhetsdosformer enligt föreliggande uppfinning.

Varje enhetsdos lämpad för oral administration kan lämpligen inne- hålla 10-40 mg aktiv ingrediens, där varje dos är anpassad för intrakardial eller intravenös administration kan lämpligen inne- hälla 1-2 mg aktiv ingrediens per ml, medan varje enhetsdos läm- pad för intramuskulär administration lämpligen kan innehålla 5-10 mg aktiv ingrediens per ml.

Exempel på kompositioner inom detföredragna området ges nedan: 448 994 s A. Kapslar Ingredienser Per kapsel 1. aktiv ingrediens 10,00 mg 2. laktos 1U6,000 mg 3. magnesiumstearat ü,O00 mg Förfarande 1. Blanda 1, 2 och 3. 2.

Mal denna blandning och blanda åter. 3. Denna malda blandning fylles på hårda gelatinkapslar av storlek nr 1.

B. Tabletter Ingredienser §er_tablett, mg 1. aktiv ingrediens 10,0 mg 2. majsstärkelse 20,0 mg 3. Kelacid (alkininsyra) 20,0 mg H Keltose (gelbildande algin) 20,0 mg 5. magnesiumstearat 1,3 mg Förfarande 1. Blanda 1, 2, 3 och H. 2. Tillsätt tillräcklig mängd vatten portionsvis till blandningen från steg 1 under försiktig omröring efter varje tillsats.

Sådan tillsats av vatten och omröríng fortsätter till dess mas- san är tillräckligt jämn för att tillåta omvandling till våt- granuler. 3. Den fuktiga massan omvandlas till granuler genom att den får passera genom en oscillerande granulator med användning av en sikt med sikttal 8 mesh.

. De våta grunulerna torkas sedan i en ugn vid 6000.

. De torra granulerna får sedan passera;genom en oscillerande granulator med användning av en sikt med sikttalet 10 mesh. 6. De torra granulerna smörjes med O,5% magnesiumstearat.

. De smorda granulerna pressas i en lämplig tablettpress.

C.

Intravenös injektion ____________________ Ingredienser Per ml 1. aktiv ingrediens 1,0 mg 2, buffertlösning med pH-väraet u,o upp till 1,0 ml 7 . 1-448 i i Förfarande 1. Upplös den aktiva ingrediensen i buffertlösningen. 2. Sterilfiltrera lösningen från steg 1. _ 3. Den sterila lösningen fylles aseptiskt på sterila ampuller.

U. Ampullerna förseglas under aseptiska villkor.

D. Intramuskulär injektion Ingredienser Per ml 1. aktiv ingrediens 5,0 mg 2. isotonisk buffertlös- ning pH H,O upp till 1,0 ml Förfarande 1. Upplös den aktiva ingrediensen i buffertlösningen. 2. Sterilfiltrera lösningen från steg 1. 5. Den sterila lösningen fylles aseptiskt på sterila ampuller.

H. Ampullerna förseglas under aseptiska förhållanden.

E. Suppositorier Ingredienser Per supp. 1. aktiv ingrediens 10,0 mg 2. polyetylenglykol 1000 1350,0 mg 3. polyetylenglykol U000 H50,0 mg Förfarande 1. Smält 2 och 3 tillsammans och rör till dess blandningen är jämn. 2. Upplös nr 1 i den smälta massan från steg 1 och rör till dess blandningen är jämn. 3. Slå den smälta massan från steg 2 i suppositorieformer och kyl.

H. Avlägsna suppositorierna från formen och förpacka dessa.

Fastän mycket små mängder aktivt material enligt föreliggande upp- finning är effektivt när en mindre terapeutisk effekt önskas eller i sådana fall då den administreras till individer med rela- Livt låg kroppsvikt, har enhetsdoserna vanligen från 5 mg eller däröver och företrädesvis 25, 50 eller 100 mg och i vissa fall ännu högre, beroende på hur pass allvarlig situationen är och vilket speciellt ronultut som önskas. 5-50 mg förefaller vara en optimal enhetsdos och vanliga bredare områden förefaller att vara 448 99-4 8 1-100 mg per enhetsdos. Dagliga doser skall företrädesvis variera från 10 till 100 mg. Den aktiva ingrediensen enligt uppfinningen kan kombineras med andra farmakologiskt aktiva medel som ovan nämnts. Det enda kravet är att den aktiva ingrediensen skall ingå i en effektiv mängd, dvs att en lämplig effektiv dos erhålles vid användning av nämnda dosform. Uppenbarligen kan åtskilliga dosfor- mer administreras vid ungefär samma tidpunkt. Den exakta indivi- duella dosen liksom den dagliga dosen skall naturligtvis bestämmas i enlighet med vanliga medicinska principer under ledning av en läkare eller veterinär.

Antidepressiv aktivitet hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning Antidepressiva medel blockerar många av de fysiologiska effekter och effekter på beteendet som erhålles med tetrabenazin och reserpin, såsom motorisk depression, hypotermi och ptosis. Tetra- benazin är kemiskt besläktat med reserpin, vilken orsakar depres- sion hos människor (Davies, Depression, Cambridge University Press, New York,(196U)). Beroende på att verkan av tetrabenazin insättes snabbare än verkan av reserpin, används den tidigare föreningen som ett mycket använt verktyg för att sålla ut poten- tiella antidepressiva läkemedel.

För att prova den antidepressiva verkan hos 3-metylenazetidin- föreningarna enligt föreliggande uppfinning, gavs till fem vuxna honmöss (ICR-DUB-stam) 20 mg/kg IP testförening 30 minuter före administration av en ptotisk dos (32 mg/kg IP) tetrabenazin (som metansulfonatsaltet). Trettio minuter senare undersöktes närvaro eller frånvaro av ögonlocksslutning (ptosis) hos varje djur.

För föreningar,vilka ger blockering av ptosis hos alla djur er- hålles ED50 värdet med användning av minst tre geometriskt skilda doser med fem möss per dos. Skyddande ED50 värden bestämdes genom sannolikhetskalkyl med 95% konfidensgränser och lutningfunktioner beräknade enligt Litchfield och Wilcoxon (A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Pharm. Exp. Ther. 2§, 99-113, 19H9)- 9 i 442,. 994.- Typiska ED50 värden för antidepressiva referensmedel visas i tabell 1.

Tabell 1 e Blockering av tetrabenazinframkallad ptosis hos mus Förening ED50 (95%_konfidensgränser) lutning - mg/kg IP imipramin (A.H. Robins) 0,3 (O,1~0,6) 2,6 0,Ä (0,2-0,9) 2,5 0,5 (0,2-1,2) 2,3 viloxazin 1,5 (0,7-3,2) 2,5 I enlighet med ovanstående beskrivna provmetod och utvärderings- metod har 1-isopropyl-3-difenylenazetidin-oxalat ett ED5O per mg/kg kroppsvikt (IP) på 2,18 (konfidensgränser 1,18-U,O3), och ett ED50 mg/kg (IP) på 1,ü8 (konfidensgränser O,8U-2,5). Amfetamin och barbiturater är vanli- 1-metyl-5-difenylmetylenazetidín gen användbara vid depressionsterapi liksom som lugnande medel.

Speciellt användning av lugnande medel liksom sedativer och amfetamingrupperna visar värdefulla resultat speciellt med störda och upphetsade fall av depression. Föreliggande uppfinning avser därför att innefatta den kombinerade användningen av förut- nämnda ämnen med antidepressiva föreningar liksom med andra läke- medel i förening vid påverkan av behandling av despression. Före- ningarna enligt föreliggande uppfinning kan sålunda administreras ensamma eller i kombination med andra farmakologiskt effektiva .medel, såsom psykomotoriska stimulerande mede1,sedativa medel, lugnande medel och lugnande medel i Sedativfl ÖOSGP OSV, liksom med buffertar och vanliga farmaceutiska bärare eller ut- spädningsmedel. Exempel på sådana läkemedel är fenobarbital,' natriumfenobarbital, meprobamat, klordiazepoxid-hydroklorid, butaperazin, metamfetamin, æfiëtamin och dextroamfetamin.

Följande exempel belyser framställningen av 3-metylenazetidin- föreningar enligt föreliggande uppfinning och syntes av utgångs- material lämpliga för deras framställning.

Exempel 1 Exemplet belyser framställningen av 3-kloro-1-metylazetidin- hydroklorid utgångsmaterial: 448 994 10 CHYQM .Hcl - En blandning av utspädd natriumhydroxidlösning och 700 ml toluen användes för att fördela 46 g(0,18 mol) 3-difenylmetoxi-1-metyl- azetídinoxalat. Toluenlösningen torkades över vattenfritt natrium- sulfat och torkades ytterligare genom azeotropisk destillation av toluen till en slutlig volym av 300 ml. Den torkade toluenlös- ningen behandlades med 10% palladium-på-kol och hydrerades vid 310 kPa vid 8000 under 5 timmar. Blandningen filtrerades och H1 g (0,26ü mol) koltetraklorid tillsattes till filtratet. Efter kylning av den erhållna lösningen på ett is-metanolbad, tillsat- tes 53,5 g (0,1Ä5 mol) trioktylfosfin i en portion under omröring.

Temperaturen steg snabbt till ett maximum av 5000. Lösningen om- rördes under 30 minuter och destillerades vid en behållartempera- tur på 150°C. Destíllatet surgjordes med en eterlösning av klor- väte. De resulterande kristallerna frånseparerades genom filtre- ring och torkades i vakuum, varvid erhölls 8,5 g av en produkt (ë5%).

En lösning av basen, 3-kloro-1-metylazetidin, framställdes genom fördelning av 3-kloro-1-metylazetidin-hydroklorid mellan toluen och utspädd natríumhydroxid, torkning av toluenlösningen med vattenfritt natriumsulfat och passage av lösningen genom en 2 x 50 cm kolonn med en molekylsikt nr UA.

Exempel 2 Exemplet belyser framställning av'G,Cwdifenyl-(&(1-isopropyl-3- -azetidinyl)acetonitril som utgångsmaterial.

Cfls \cH-N C-CN // oss 11 i i , e e, 111114143 i Förfarande A Till 250 ml trietylamin sattes 11N g (0,4 mol) 1-isopropyl-3- -azetidinyl-mesylat-axalat; Omkring 250 ml torr toluen tillsattes följt av 77 g vattenfritt magnesiumsulfat och blandningen blanda- des under en minut, varefter den filtrerades. Filtratet tillsat- tes under en timmes tid till en återflödeskokande blandning fram- ställd genom återflödeskokning av 18,5 g (0,Hü mol) 57%ig natrium- hydrid (i mineralolja) och 77,2 g (0,Å mol) difenylacetonitril i 1500 ml torr toluen under 3 timmar. Blandníngen återflödesko- kades under två timmar, kyldes och extraherades med utspädd salt- syra. Den organiska fasen extraherades fem gånger med vatten och samtliga vattenfaser sammanslogs. Vattenlösningen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med kloroform, vilken torka- des (natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden kristallise- rades ur isooktan, varvid erhölls 68 g (58%) av en produkt med en smältpunkt på 92-9500. Omkristallisation ur isooktan höjde smäitpunkten till 95-95°c. _ Analys beräknat för C2OH22N2: C 82,72; H 7,6U; N 9,65 erhållet C 82,72; H 7,73; N 9,55 Förfarande B En blandning av 40,U2 g (O,96 mol) 57%ig natriumhydrid och 168 g (0,87 mol) difenylacetonitril återflödeskokades med en liter torr toluen under tre timmar. I en separat kolv tillsattes 100 g (0,87 mol) metansulfonylklorid droppvis vid 2000 till en omrörd lösning av 100 g (0,87 mol) 1-isopropyl-3-azetidinol och 101 g (1 mol) trietylamin i 700 ml torr bensen. Blandníngen om- rördes vid 2500 under två timmar och filtrerades. Filterkakan tvättades med bensen. De sammanslagna filtraten tillsatted dropp- vis under omkring 50 minuter till den tidigare-framställda åter- flödeskokande suspensionen av natriumsaltet av defenylacetonitril.

Efter återflödeskokning 1,5 timmar tvättades den kylda lösningen med vatten och extraherades med utspädd saltsyra följt av extrak- tion med vatten. De vattenhaltiga extrakten sammanslogs och jordes basiska med natriumklorid och extraherades med kloroform.

Kloroformlösningen torkades (natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden kristalliserades ur isooktan, varvid erhölls 1H2 g (56%) produkt. 12 448 994 Exemgel 3 Exemplet belyser framställning av(1¿1-difenyl4ü-(1-metyl73- -azetidinyl)acetonitril-utgångsmaterial. cHs nö. c.._cN Förfarande A .

Till U g (0,11 mol) natriumamid i 500 ml toluen sattes 21 g (0,11 mol) difenylacetonitril och den omrörda blandningen âterflödes- kokades i en kväveatmosfär under fyra timmar. Värmen avlägsnades och lösningen av 5-kloro-1-metylazetidin tillsattes med en sådan hastighet att âterflödeskokningen bibehölls. Lösningen återflödes- kokades fyra timmar tilläts stå över natten, tvättades med vatten och extraherades med utspädd saltsyra. Den sura vattenfasen gjordes basisk med utspädd natriumhydroxid och extraherades två gånger med isopropyleter. Lösningen torkades (med natriumsulfat) och koncentrerades. Återstoden omkristalliserades ur ligroin varvid erhölls 6,7 g (27%) produkt med en smältpunkt på 113-11500.

Analys beräknat för C18H18N2: C 82,N1; H 6,92; N 10,68 erhållet C 82,31; H 6,98; N 10,51 Förfarande B Till 800 ml etanol sattes 59 g (0,13 mol) ü;1-difenyl-G-[1(1- -fenyletyl)-3-azetidinyl]-acetonitril-metobromid, 7,12 g (0,013 mol) kaliumhydroxid och 0,25 g 10% palladium-på-kol, Blandningen skakades i en Parr-hydreringsapparat vid rumstemperatur och ett ursprungligt tryck på 310 kPa väte under'2U timmar. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur isooktan. Utbytet var 21,7 g (6fl%) med en fmäinpunkz på 112-115°c.

Exempel U Exemplet belyser framställningen av G,drdifenyl-Gr(1-cyklohexyl-3- 13 latest-asus -azetidinyl)acetonitril som utgångsmateríal. _ @_,<>C_CN Metylenklorid innehållande 191 g (1,0 mol) 1-cyklohexyl-5-azetidinol- hydroklorid extraherades med utspädd vattenlösning av natriumhydroxid och den organiska fasen separerades, torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades i vakuum. Ãterstoden upplöstes i torr bensen och blandades genom omröring med 116 g (1,05 mol) trietylamin och kyldes därefter med ett isbad. Till denn kalla om- rörda lösningen sattes droppvis 115 g metansulfonylklorid och om- röringen fortsatte vid rumstemperatur under tre timmar och därefter filtrerades blandningen. Till 1 liter torr toluen innehållande 50,0 g (1,0 mol) natriumhydrid sattes vid H5-5000 193 g (1 mol) difenylacetonitril och blandningen återflödeskokades under omröring i två timmar. Till den omrörda återflödeskokande lösningen sattes tidigare nämnda filtret med en snabb droppvis tillsats. Efter slut- förande av tillsatsen fortsattes àterflödeskokningen två timmar varefter lösningen omrördes över natten. En ekvivalent volym iso- oktan tillsattes och lösningen extraherades fyra gånger med ut- spädd saltsyralösning. Vattenfaserna, erhållna vid varje extrak- tion, sammanfördes och gjordes basiska med en blandning av 50% natriumhydroxid och is samt extraherades med kloroform. Kloroform- fasen torkades, filtrerade och koncentrerades i vakuum. Ãterstoden kristalliserades genom tillsats av isopropyleter och därefter om- kristalliserades det fasta materialet ur isopropyleter varvid er- hölls 58,0 g (18%) av en produkt smältande vid 111-11H°C.

Analys beräknat för cænzóuz: c 85,59; H 7,95; N 8,118 ' erhållet C 8},2U; H 7,9U; N 8,27 Om samma förfarande följdes med utnyttjande av 1-etyl-3-azctidinol- hydroklorid i stället för 1-cyklohexy1-3-azetidinol-hydroklorid erhölls QJX-difenyl-G-(1-etyl-3-azetidinyl)-acetoniril. lü 448 994 Exempel 5 Exemplet belyser framställning av Q,Grdifenyl-Ck [1-(1-fenylety1)- -3-azetidinyl]acetonitril som utgångsmateríal.

CH3 QAR-o Till en lösning av 67,9 g (O,67 mol) trietylamin och llü g (0,6H mol) 1-(1-fenyletyl)-3-azetidinol i 800 ml torr bensen sattes droppvis 73,6 g (0,65 mol) metansulfonylklorid under kylning på ett isbad. Efter omröring två timmar vid rumstemperatur filtrera- des blandningen. Filtratet tillsattes droppvis under en fyraminu- tersperiod till en återflödeskokande suspension av natriumsaltet av difenyl-acetonitril, framställd genom återflödeskokning av 123,5 g (0,6U mol) av nitrilen och 28,2 g (0,7 m0l) 57% natrium- hydroxid i en liter torr toluen under 2,5 timmar. Toluenlösningen extraherades med utspädd saltsyra. Den toluen-organiska fasen be- handlades med vatten och en volym isooktan lika stor som toluen- fasen. Den oljiga fasen och vattenfasen separerades. Toluenfasen tvättades åtskilliga gånger med vatten. Alla vattenfaserna (och oljan) sammanslogs och gjordes basiska med utspädd natriumhydroxid och etraherades med kloroform. Kloroformfasen torkades över na- triumsulfat och koncentrerades genom destillation. Återstoden krístalliserades ur isooktan och isopropyleter varvid erhölls 9H g (02%) av en produkt smältande vid 122-13006.

Analys beräknat för cængumz; c 85,19; H 6,86; N 7,95 erhållet C 84,98; H 6,8U; N 7,83 Exempel 6 Exemplet belyser framställning av Q,G-difenyl-0%[1-(1-fenyletyl)- -5-azetidínyl]acetonitril-metobromid som utgângsmaterial. 15 448 99 4 C-CN Till 70 g (0,2 mel) g,@faifeny1-0;[1-(1-fenyletyl-3-ezetidinyl]- acetonítril i 200 ml isobutylmetylketon tillsattes 17,5 g metyl- bromid i 800 ml av samma lösningsmedel. Blandningen tilläts stå fyra dagar och filtrerades därefter varvid erhölls 65 g (72%) av en produkt emältenae vid 205-2o8°c.

Analys beräknat för c26H27BrN2= c 69,79; H 6,08; N 6,26 erhållet c 69,63; H 6,10; N 6,25 Exempel 7 Exemplet belyser framställning av(1,C-difenyl-(b(1-metyl-3- -azetidinyl)acetamid-hydroklorid som utgångsmaterial.

CH3_š:::>__C-CONHQ °HCl Till 60 ml koncentrerad svavelsyra upphettad till 60°C sattes 21,7 g (0,082 moll Q,0rdifenyl-Q-(1~metyl-3-azetidinyl)aceton- nitril med en sådan mängd per tidsenhet att temperaturen kunde hållas vid 60-7000. Den erhållna lösningen upphettades till 7000 under 18 timmar, slogs på is, gjordes basisk med 50%íg vattenlös- ning av natriumhydroxid och extrahorades med kloroform. Kloroform- extraktet torkades över natriumsulfat och koncentrerades och åter- 448 994 16 r i stoden kristalliserades ur etylacetat-isopropylalkohol varvid erhölls 13,8 g av den fria basen (60%) med smältpunkt på 171-17400. Basen behandlades med väteklorid i siobutylmetyl- keton och saltet omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid erhölls 9 g av en produkt smältande vid 182-185°C.

Analys beräknat för C18H21ClN2O: C 68,2ü; N 6,68; N 8,84 erhållet C 67,88; H 6,72; N.8,78 “ Exempel 8 Exemplet belyser framställning av Ggl-difenyl-Gr(1-metyl-3- -azetidinyl)acetamid som utgångsmateríal. cHs :CEHÜ c._.conn= CH5 Till 80 ml koncentrerad svavelsyra upphettad till 7OOC sattes 25 g (0,86 mol)(J,Grdifenyl-Ür(1-isopropyl-3-azetidinyl)acetonitril i en mängd per tidsenhet som underhöll en temperatur av 65-7500.

Lösningen upphettades till 7000 under 18 timmar och slogs på is.

Blandningen gjordes basisk med 50% natriumhydroxid (under kylning med is) och extraherades med kloroform. Kloroformen torkades (natríumsulfat) och koncentrerades. Återstoden kristalliserades ur etylacetat~etanol varvid erhölls 15,7 g (59%) av en produkt smältande vid 181-18HoC.

Analys beräknat för C2OH2uN2O1: C 77,89; H 7,8Ä; N 9,08 erhållet C 77,89; H 7,88% N 8,98 Om samma förfarande följdes med utnyttjande avflflï-difenyl-CG ~(1-etyl-3-azetidinyl)acetonitril istället för 1-isopropylderi- vatet erhölls Û,CGdifenyl-Uk(1-etyl-5-azetidinyl)acetamid.

Exempel 9 Exemplet belyser framställning av Cgüëdifenyl-Gr[1-(1-fenyletyl)- 17 ÅAS 99 4 -3-azetidinyl]acetamid som utgångsmaterial.

CH3 . Q/(LHJQ, c-couna Till 100 ml koncentrerad svavelsyra upphettad till 70°C sattes under omröring 50 g (0,1H2 mol)<1¿1-difenyl-O&[1-(1-fenyletyl)- -3-azetidinyfllacetonitril i en mängd per tidsenhet som underhöll en temperatur av 65-70°C. Lösningen upphettades till 72-7500 un- der 18 timmar. Den sura lösningen slogs på is och gjordes där- efter basisk med 50%ig vattenlösning av natriumhydroxid och extra- herades med kloroform. Kloroformextraktet torkades över vatten- fritt natriumsulfat och konoentrerades genom destillation. Åter- stoden kristalliserades ur isopropyleter varvid erhölls 28,5 g (5U%) av ett material smältande vid 152-153,50C. Ett prov om- kristalliserades ur isopropyleter-isopropylalkohol varvid erhölls en produkt smäitande vid 153-15190. 25H26N2o= c 81,05; H 7,07; N 7,56 erhållet c 80,83; H 7,07; N 7,1:o Analys beräknat för C Om samma förfarande följdes med utnyttjande av Gil-difenyl-Ck -(1-cyklohexyl-3~azetidinyl)acetonitril istället för 1-fenyletyl~ derivatet därav erhölls CßCbdifeny1-Ck(1-cyklohexyl-5-azetídinyl)- acetamid.

Exempel 10 Exemplet belyser framställning av 1-metyl-3-difenylmetylenaze- lttaïog tidin. 448 994 18 Till 150 ml metanol sattes U,6 g (0,20 mol) natriumpastiller och vid upplösningen tillsattes 1U,0 g (0,05 mol)(],G-difenyl-U- -(1-metyl-3-azetidínyl)acetamid. Till den omrörda suspensionen sattes droppvis 16,0 g (0,1O mol) flytande brom under det att rumstemperaturen hölls med ísbadskylning. Omröringen fortsattes två timmar. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden be- handlades med 100 ml 6N svavelsyra och återflödeskokades under 18 timmar. Den sura blandningen gjordes basisk med natriumhydroxid och extraherades med kloroform. Kloroformfasen torkades, filtre- rades och koncentrerades i vakuum. Återstoden upplöstes i isopropanol och behandlades med maleinsyra och saltet omkristalliserades i isopropanol. Saltet fördelades mellan isopropyleter och utspädd natriumhydroxid. Eterfasen torka- des, filtrerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden kristal- liserades ur isooktan varvid erhölls 7,0 g med en smältpunkt på 95-95°c.

Analys beräknat för c17H17N= c 86,76; H 7,28; N 5,95 erhållet c 86,7H; H 7,5u; N 5,81 Om samma förfarande följdes men med utnyttjande av 1~etylderivatet eller 1-cyklohexylderivatet i stället för 1~metylderivatet erhölls 1~etyl-3-dífenylmetylenazetidin och 1-cyklohexyl-3-difenylmetylen- azetidin.

Exempel 11 Exemplet belyser framställning av 1-isopropyl-5-difenylmetylen- azetidin-oxalat.

CH3 ca; _ //Jíï:] \CH_NO: C ~ ( COOH) 2 / Û 19 - -sg-wsasßgsug Till 125 ml metanol sattes 18,1 g (0,536 mol) natriummetoxid och 26 g (0,08H mol) Cg0&difenyl-Or(1-sisopropyl-5-azetidinyl)azetamid.

Till den omrörda blandningen sattes droppvis 26,8 g (0,168 mol) brom under 30 minuter och den resulterande lösningen upphettades till återflödeskokning under två timmar och koncentrerades. Åter- stoden upplöstes i 6N svavelsyra och upphettades till återflödes- temperatur under 2ü timmar samt extraherades med ísopropyleter.

Den sura fasen gjordes basisk med natriumhydroxid och extrahera- des med kloroform. Kloroformen torkades (natriumsulfat) och kon- centrerades. Äterstoden behandlades med 0,08 mol oxalsyraetanol.

De resulterande kristallerna omkristalliserades tre gånger ur etanol varvid erhölls 3 g (10%) med en smältpunkt på 20Ä-205°C.

C 71,36; H 6,56; N 5,96 C 79,95; H 6,53; N 3,90 Analys beräknat för C21H23N1Ou: erhållet Om samma förfarande följdes med utnyttjande av 1~fenyletylderivatet eller 1-(U~metylbensyl)derivatet istället för 1-isopropylderivatet erhölls 1-fenyletyl-3-difenylmetylenazetidin-oxalat och 1-(1-me- tylbensyl)-3-difenylmetylenazetidín-oxalat.

Om förfarandet enligt exempel 11 följdes fram till tillsatsen av oxalsyra med utnyttjande av CßQ-difenyl-fl-[1-(1-fenyletyl-3-azeti- dinyl]acetamid som utgångsmaterial erhålls 1-(fl-metylbensyl)-3- -difenylmetylenazetidin.

NI

Claims (8)

i .Z 0 448 994 i '- Patentkrav

1. 3-metylenazetidinföreningar motsvarande formeln Rn/*C där R betecknar lägre alkyl, cykloalkyl eller fenyl-lägre alkyl- grupper och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-metyl-3-difenylmetylenazetidin.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-etyl-5-dífenylmetylenazetidin.

4. H. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-isopropyl-3-difenylmetylenazetidin.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-isopropyl-3-difenylmetylenazetidin-oxalat.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-cyklohexyl-3fidifenylmetylenazetidin.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-fenyletyl-5~difenylmetylenazetidin.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(Û-metylbensyl)-3-difenylmetylenazetidin. »s