JPS61210031A - 抗けいれん剤および抗てんかん剤としての３‐アリルオキシアゼチジンカルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規３−アリールオキシアゼチジンカルボキサ
ミド類、それによる抗けいれん効果およびてんかんのた
めの治療方法、ならびにその桑剤組成物に関するもので
ある。

（従来技術） 抗けいれん作用を有してんかん治療に有用であるとして
１式 （式中、Ｒは低級アルキル基であり　Ｒ１は水素。

アミノカルボニル基、あるいはトリフルオロメチル基で
ある）で表わされるモノ−Ｎ−置換アゼチジンカルボキ
サミド類は米国特許第４２２ａ８６１号に開示されてい
る。

式 （式中　Ｒ１は水素、フッ素、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフルオロメチル基、アセチル基あるい
はアミノカルボニル基である）テ表ワされるＮが置換さ
れていないアゼチジンカルボキサミド類は抗けいれん作
用を有してんかんの治療に用途があるとして、米国特許
出願第６６４０３６号（１９８４年１０月２２日に出願
された）に開示されている。こめ出願は、既に公開され
た欧州特許出顕第１０２−１９４−Ａ号の基礎をなす１
９８２年８月１９日に出願された米国特許出願第４０Ｃ
４４７６号の継続出願である。

本出願と同日に本出願人が出願した日本国特許出願は上
述の従来のすべての化合物および本出願において開示さ
れる化合物による筋肉の緊張、けいれん５および精神不
安を治療する方法を開示する。

（発明の構成） 本発明の方法において有用である３−７リールオキシア
ゼチジｙカルボキサミド類は式（式中、Ａｒはハロゲン
により置換されたピリジル基を含むピリジル基（そのど
の位置の置換をも含む）、フェニル基あるいは塩素、臭
素、ヨウ素。

フッ素、低級アルキル基、低級アルコヤシ基、ニトロ基
、アミノカルボニル基あるいはトリフルオロメチル基か
ら選択された１個ま九は２個の基で置換されたフェニル
基であり。

２は酸素あるいはイオウであり、 妃およびＲ２は水素、低級アルキル基、アリール基、ア
リル基、置換アリル基、プｏノルギル基。

シクロアルキル基、低級アルキルシクロアルキル基、シ
クロアル中ル低級アルキル基、アリール低級アルキル基
、およびジ低級アルキルアきノ低級アルキル基から選択
され、場合によっては　Ｒ１およびＲ２は近隣の窒素原
子と一緒になってアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジニル基、ホモピはリジニル基、イミダゾリル基、
ピペラジニル基、４−置換ピペリジニル基、およびモル
ホリニル基を含めた複素環式アミン基を形成することも
あり。

Ｒ３は水素、　低級アルキル基、アリール基おるいはア
リール低級アルキル基から選択される）で表わされる化
合物、そのシス、トランス、（Ｅ）および（Ｚ）異性体
を含む幾町異性体、ならびにＲ１および／ｌたはＲ２が
塩を形成する塩基性アミノ成分を含むかまたはＡｒがピ
リジル基である場合のその薬学的に受容される塩である
が、但しＲ３が水素であ夛、ｚが酸素で′ｈシ、　　Ａ
ｒがフェニル基。

あるいはトリフルオロメチル基またはアミノカルボニル
基で置換されたフェニル基である場合は。

Ｒ１とＲ２は水素および低級アルキル基の組み合わせは
不可であるという条件および更に　Ｒ３が水素であり、
２が酸素であｐ、Ａｒがフェニルまたはフッ素、低級ア
ルキル基、低級アルコキク基、トリフルオロメチル基、
アセチル基、あるいはアミノカルボニル基で置換された
フェニル基である場合は、Ｒ１とＲ２は共に水素であっ
てはならないという条件付きである。

記号のより詳しい定義について、ここでの式および本明
細書のその他いかなる場所における式ならびに特許請求
の範囲において、用語は以下の意味を有する。

本明細書において低級アルキル基なる用語は。

特に断わらない限り、炭素８個までの直鎖および分岐炭
素鎖基を包含し１例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基。

式−プチル基、　ｔａｒｔ−ブチル基、アミル基、イソ
７　ミｌ’基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基な
どの基があげられる。低級アルキル基なる用語は式−〇
−ジ低級アルキル表わされる。

本明細書で使用するシクロアルキル基なる用語は、主と
して３ないし９個の炭素原子からなる環状アルキル基を
包含し、シクロ−プロピル基、シクロブチル基、フクロ
ベンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など
のような基を含む。

低級アルキルシクロアルキル基なる用語は炭素工ないし
８個のアルキル基により置換されたシクロアルキル基を
意味する。

シクロアルキル低級アルキル基なる用語は分岐炭素鎖で
あってよい炭素工ないし８個のアルキル鎖によりアミド
９窒素につながっているシクロアルキル基を意味する。

置換アリル基なる用語はその３ケ所のどれか１つでアル
キル基によって置換されたアリル基を意味する。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義におけるアリール基なる用
語はフェニル基あるいはハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基。

トリフルオロメチル基、カルベトキシ基、カルボメトキ
シ基、カルボエトキシ基などのような妨げとならない基
によって置換されたフェニル基を意味する。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義におけるアリール低級アル
キル基なる用語は１分岐炭素鎖であってよい工ないし８
個の炭素のアルキル鎖によりアミド窒素につながった。

上記の定義のようなアリール基を意味する。

Ｒ１およびＲ２の定義における４−置換ピペラジニル基
なる用語は上で定義したアリール基および上で定義した
低級アルキル基を含む通常の基により置換されたピペラ
ジニルを意味する。

式Ｉにおいて定義されたように、Ｒ１あるいはＲ２が塩
を生成するアミン成分を有する場合あるいはＡｒがピリ
ジル基である場合に、薬剤として許容できる塩が含まれ
る。例えば　Ｒ１あるいはＲ２がジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基である場合あるいはそれらがピにラジニ
ル基あるいはイミダゾリル基を形成する場合に、塩を生
成するアミン成分が存在する。薬剤として許容される酸
付加塩類は生理的に温血動物に適合した塩である。この
酸付加塩類は強酸あるいは弱酸のどちらからも作られう
る。有用な強酸の例としては塩酸、臭酸。

硫酸およびリン酸があげられる。有用な弱酸の例として
はフマル酸、マレイン酸、こはく酸、蓚酸。

〈えん酸、酒石酸、ヘキサミン酸などがあげられる。

式Ｉの化合物類は中枢神経系に薬理的作用を示すから本
発明の方法において有用である。

これらの化合物の抗けいれん作用を試験する方法はＥ、
Ａ、　５ｗ１ｎｙａｒｄにより　Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　
１０巻、１０７−１９頁（１９６９年）およびＪ、　Ｐ
ｈａｒｍｃ、＆ｐｔｌ。

Ｔｈｅｒａｐ、　１０６巻、　３１９−３０頁（１９５
２年）等に発表された検定法（詳しくは後に述べる）に
基づいている。メトラゾールおよび電気的刺激の両方に
よる発作に対して予防活性を示す化合物はてんかん小お
よび大発作の両者の治療に一般に有用であると理解され
る。

本発明の詳細な説明 式Ｉの化合物類の合成において使用する方法は。

方法Ａ、Ｂ、Ｃのもとに反応式により以下のように分類
される。

方法Ｂ 方法Ｃ で表わされる化合物を以下のａ）　−ｆ）の類の化合物
のいずれかと反応させることにより１式■のフェノキシ
化合物を製造する工程を特徴とする。　　　　　　＝ａ
）Ｒ２Ｎ＝Ｃ＝Ｚ ｂ）　　Ｒ”Ｒ”Ｎ−Ｃ−Ｃ／ ｃ）　Ｈ２Ｎ−Ｃ−ＮａＮＯ２ 応生成物。

方法Ｂの反応は式 で表わされる化合物を以下のａ）またはｂ）類の化合物
のいずれかと反応させることによす式Ｉのある種のアリ
ールオキシ化合物を製造する工程を特徴とする。

ａ）　　Ｒ２ＮＨ２ ｂ）複素環アミノ化合物。

方法Ｃの反応は式 ％式％ で表わされる化合物を式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｚのインシアネ
ートと反応させて式 ％式％ の化合物を製造し、その後水素化ナトリウムおよで表わ
されるメタ７／Ｉ／オロフエノールと反応させて１式 の化合物を得ることによる式■のｍ−フルオロフェノキ
シ化合物類を製造する工程を特徴とする。

方法Ａで使用する出発原料のフェノキシアゼチジン類の
合成法は、チャート■に式により概説しである。方法Ｂ
で使用する出発原料アリールオキシ−１−カルボニルア
ゼチジン類の合成法はチャート■に式によシ概説しであ
る。

方法Ｃの経路（チャートＩｌｌを見よ）で使用する出発
原料１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチ
ジン類はインズヒドリルアミンおよび適当なエピハロヒ
ドリンからＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＬｏｋ（Ｊ、Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、、　３７巻、　３９５３頁（１９７２年
ン〕の方法により合成されうる。もし、シスとトランス
の異性体が存在する場合は、それらはクロマトグラフィ
ーにより分離される。出発原料のα−メチルはフジルー
３−アゼチジノールはＴｅｔｓｕｙａＯｋｕｔａｎｉ等
（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２２巻、
　１４９０頁（１９７４年）〕の方法によシ合成される
０合成１−６にこの方法を例示する。

チャートＩ ＊Ｒ４＝メチル基、フェニル基、あるいは置換フェニル
基。

に限定される。

＊＊＊Ｘ＝４−Ｃ１，４−Ｂｒ、４−工、４−Ｆ、ある
いは４−　ＣＦ３であるとき収率は大変低い。

チャート■ 原料１−カルボニル−３−アリールオキシアゼチジン類
の合成チャート■ 合成１ ジフェニルメチルアミン１２６．４９（α７２モル）、
３−プロモーＬ２−エポキシブタン１００９　（０，６
６モル）。

メタノール３００ｄの混合物を透光下で９６時間攪拌し
、次いでカ時間加熱還流した。この特色は淡黄色から濃
褐色に変化した。一部の試料をＩＨ−ＮＭＲにより分析
したところ３伽のメチル二重線が観察された。微細なベ
ージュ色の沈澱（Ｊ）フェニルメチルアず／臭化水素酸
塩）を口過により除去し、口板をロータリーエバポレー
ターで濃縮し油状粗生成物１７４．６９を得た。１．５
ｇの試料を中和しり四マトトはン■の４ｇｍの厚さのプ
レート上にのせ１０チ酢酸エチル−トルエンで溶出した
。ＴＬＣで明らかに６個のスポットを含む合計１６の７
２クシヨンを集めた。こうして分離した主成分は７００
岬であシ、これはトランス異性体であると考えられた。

この試料を蓚酸塩に変換した。先の主な濃縮物を水酸化
アンモニウムによシ遊離塩基に変換し、トルエンで抽出
して硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し大。この反応残渣
をメタノールに溶解し蓚酸側９を加え均一な溶液と表る
まで加熱しトランス蓚酸塩の試料を種結晶として加えた
後冷却した。口過によシ白色粒状生成物６２ｇを得た。

融点１４７−１４８．５℃。第２晶として更に２６９が
得られた。

この１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ｊ（ＣＨ３−Ｈ）が６
．ＩＨＭの唯ひとつのＣＨ，二重線を示し、これはトラ
ｉ化合物（Ｒｏｂ＠ｒｔ　Ｈ，Ｈｌｇｇｉｎｓ　および
Ｎｏｒｍａｎ　Ｈ。

ＣｒｏｍｗａｌＬ　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏ、　Ｃｈｓｍ、
　８巻（６号）、　１０５９−６２員（１９７１年）〕
と一致する。全収量は８８９（３８，８％）であった。

元素分析： 合成２ １−ジフェニルメチル−３−アゼチジノール塩酸塩６０
．０２９（０，２２モＡ／）、　　）リエチルアミン４
８．９４９（０，４８４モル）、　　）ルｚｙ８ＱＯＩ
ｌｌＯ混合物をＵ時間攪拌し１次いで水浴で５℃に冷却
した。これに温度が１５℃を越えないような速さでメタ
ンスルホニルクロリド２’１．７９　（０，２４モル）
を加えた。この反応混合物を３時間攪拌し１口過してト
リエチルアミン塩酸塩を除去した。このｐ液に４−トリ
フルオロメチルフェノール４０９（０，２４２モル）１
次いで水６０ｍに溶解した素酸化ナトリウム１９．３ｒ
ｊ９（０，４８４モル）およびテトラブチルアンモニウ
ムブロマイド１．６９（０，００５モル）を添加した。

この反応混合物を１８時間還流下に激しく攪拌し、次い
で７２時間攪拌を続は室温にまで温度を下げた。この反
応混合物を分液ロートに移し水２００　ｄで４回洗浄し
た（エマルジョンを生じた）。このトルエン層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下濃縮し油状物８２ｇを得た。

この残漬をイソプロピルアルコール２００ｄに溶解し、
濃塩酸２０ｄを加えた。冷却後分離した固体を口過によ
り除去した（　５．１９　）。この口板はイソプロピル
エーテルを加え油状とし、後にこれを処理した。上記の
固体はスペクトル分析によ＃）原料のアゼチジノールの
メチルスホネートであることがわかった。イソプロピル
アルコールから再結晶し微小白色結晶性物質３．３９を
得た。融点１７２−１７３℃（１６７℃にて縮小）。

元素分析： １？ｌｊｔ値Ｃ１７Ｈ１，Ｎｏ３Ｓ−ＨＣＩとしテ：　
Ｃ５７，７０，Ｈ５，７ＯＮ　３．９６ 合成３ 乾燥ジメチルホルムアミド５０ｄに水素化ナトリウム（
鉱油に６０％分散させたもｔｖ　）　１．２　ｇ（０，
０３％／りを懸濁させ攪拌しておき、これにトランス−
１−ジフェニルメチル−２−メチルアゼチジン−３−オ
ール蓚酸塩３．４５９（０，０１モル）を少量づつ添加
した。添加を完了し水素の発生が止まったら、２時間８
０℃で加熱し１次いで３−フルオロ−トリフルオロメチ
ルベンゼン１．６４９　（０，０１モル）を滴下した。

この反応混合物を８０℃で更に１８時間攪拌した。この
反応混合物を氷水で希釈し、トルエン２５ｄで３回抽出
した。この抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
１口過し９口液に蓚酸１ｇを加えた。生成した固体を口
取した。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
、微小白色結晶２．２９　（４，５％）を得た。融点１
４６−１４７℃、プロトンＮＭＲによりこれはトランス
化合物であることが示された。

元素分析： 合成４ トランス−１−ジフェニルメチル−２−メチル−トリフ
ルオロメチルトリフルオロメチル）リフルオロメチル）
フェノキシ〕アゼチジン蓚酸塩３３１１）（０，０６８
モル）のメタノール−温水に溶解した溶液に水酸化アン
モニウムをアルカリ性になるまで添加し１次いで塩化メ
チレン１５０ｄで４回抽出した。塩化メチレン抽出液を
合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し。

減圧下に濃縮し、淡黄色油状物を得た。この油状物をト
リエチルアミン５ゴを加えた１９０エタノール２００ｄ
に溶解し、ノ（−ル装置にて５％）（ラジウム−炭素触
媒３．３９を加え、４０ｐｓｉの水素雰囲気下７０℃で
１２時間水素化した。計算量の水素が吸収された後に、
触媒を口過により除去し５口液を減圧下濃縮し粗生成物
２６．７３９を得た。このうち８ｇをイソプロピルアル
コール中で蓚酸塩に変換し、微小白色粉末６．１９を得
た。融点１５５−１５６℃。この一部を蓚酸塩に変換し
て計算した合計収率は理論収率の８４俤であった。

元素分析： 合成５ トランス−１−ジフェニルメチル−２−）ｆルアゼチジ
ン−３−オール（その塩酸塩を有機溶媒とアルカリ水溶
液とで分配し、有機層を分離し濃縮して得た）　６　ｆ
　（０，０２５モル）を乾燥ベンゼン４０ｄに溶かした
溶液にトリエチルアミン１０−を加え、５℃に冷却する
。攪拌しながら、温度を１０℃以下に制御できるような
速さでメタンスルホニルクロリ）”３．５４９　（０，
０３モル）を添加した。３時間攪拌した後、ＴＬＣ（シ
リカゲル上２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により反
応が完了していないことがわかった。更にメタンスルホ
ニルクロリド１．１４９（０，０１モル）を加え１時間
攪拌を続けた。　この反応混合物を水１００ｄで希釈し
、ベンゼン層を分離し、水３００Ｍで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮し油状物を得た。この油状物を
イソプロピルエーテルに溶解し、塩酸エーテル溶液を加
えた。生成した固体の塩を集め１９０　エタノールから
再結晶し、ふわふわした白色結晶３．４９（３７％）を
得た。融点１５２−１５３℃。

元素分析： 合成６ Ｎ−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン塩酸
塩（１）はベンズヒドリルアミンとエピクロルヒドリン
から、　　ＡｎａｅｒｓｏｎおよびＬｏｋ　（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

３７巻、　３９５３頁（１９７２年）〕の方法により合
成した。トルエン２５０コ中で化合物Ｉ４）．３３９（
０，１５モル）ｌｊびトリエチルアミン塩 を攪拌しておき、これに温度を４°ないし１２℃に保持
しながら１０分間かけてメタンスルホニルクロリド１２
．ｄ　（０，１５モル）を滴下した。’１’ＬＣ（シリ
カゲル、１ｏｅｓ酢酸エチルを含む塩化メチレン）によ
り１時間後に原料がすべて反応し終えたことがわかった
。この混合物を口過してトリエチルアミン塩酸塩を除去
し、この塩をトルエンで２回洗浄した。

上記の口板および洗浄液を合せると約４５０ｄの溶液と
なった。この溶液にｍ−）リフルオロメチルフェノール
２７．５９　（０，１７モル）、テトラブチルアンそニ
ウムブロマイド２．４ｇ、５０％水酸化ナトリウム２４
９（０，３モル）および水２４ｍを添加し、この混合物
を激しく攪拌下窒素気流下２．５時間加熱還流した。こ
の混合物のトルエン層を分離し、水で一度洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し油状物を得た。この油状物
に結晶徨を加えオイルポンプで一晩減圧した。固体状の
がたまＦ）４９．７ｇを得た。この固体の一部をイソプ
ロピルールに手短かに暖め溶解した。次いで、わずかに
濁るまで水を加えた。これに結晶種を加え冷却し結晶化
を促した。生じた白色固体を口過にょシ集め、５０％水
性イソプＣ１ノ４ノールで洗い、減圧下−晩乾燥した。

プロトンＮＭＲによシシリコーンオイルがわずかに混入
していることがわかった。融点８２．５−８４℃。

元素分析： 計算値ｃ２３Ｈ２０Ｆ３ＮＯトしテ：Ｃ７２，０５，Ｈ
５，２６，Ｎ３．６５測定値　　　　　　　　：　Ｃ７
１，６２，Ｈ５，２９、Ｎ　３．６１以下の実施例は本
発明組成物において有用な式Ｉに包含される化合物の製
造方法を示す。しかしながら１本発明の範囲はこれらの
実施例によプ限定されるものではない。

１−ベンズヒドリル−トリフルオロメチルトリフルオロ
メチル）リフルオルメチル）フェノキシフアゼチジン２
６．０９（０，０７８モル）の接触脱ベンジル化によシ
得られた粗３−〔トリフルオロメチルトリフルオルメチ
ル）フェノキシフアゼチジンを塩化メチレン１００ｄに
溶解し、窒素雰囲気下に塩化メチレン１５ｄ中のイソチ
オシアン酸メチル５．０９（０，０６７８モル）の溶液
を滴下して処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌
し１週末にかけて放置した。この溶液をセライト製濾過
ノセッドを通してＦ遇することによシ微細な結晶質沈澱
物を除き。

Ｆ液は減圧下に蒸発させた。残留油状物をイソプロピル
エーテルから結晶化させて融点７９〜８６℃の生成物［
６９を得た。試料５．０ｇをイソプロピルエーテル（活
性炭）から再結晶して融点８９〜９３℃の生成物３．２
ｇを得、これはシリカゲル（１０チメタノールートルエ
ン）によるＴＬＣからよシ低いＲｒ物質が混じっている
と判明した。戸板を減圧下に蒸発させ、固体３．２９と
合わせ、塩化メチレン１００ｍＪに溶解した。この溶液
をシリカゲル２５９と０．５時間攪拌し、ガラス濾過器
を通して炉遇した。シリカゲルを少量の塩化メチレンで
洗い。

戸板を減圧下に蒸発させた。残留固体をイソプロピルエ
ーテルから再結晶して融点が９６〜９８℃の純粋な生成
物１．３９を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１２Ｅ１３Ｆ３Ｎ２０Ｓ）　：　Ｃ，４９，
６５；　Ｌ　４．５１　；　Ｎ、　９．６５実測値　　
　　　　　：　Ｃ，４９，５８；　Ｈ，４，４８；　Ｎ
、　９．５８オアミド １−ベンズヒドリル−トリフルオロメチルトリフルオロ
メチル）リフルオルメチル）フェノキシフアゼチジン３
０．０９　（０，０７８モル）の接触脱インジル化によ
り得られた粗３−〔トリフルオロメチルトリフルオルメ
チル）フェノキシフアゼチジンを塩化メチレン１００−
に溶解し、窒素雰囲気下に塩化メチレン２５コ中のイソ
チオシアン酸２．６−シメチルフエニル１２．７９　（
０，０７８モル）の溶液を滴下して処理した。滴下中に
生成物が析出し始めたので。

攪拌を容易にするため追加の塩化メチレン５０Ｍ１を加
えた。室温で一晩攪拌後、生成物をテ過により集めた（
１３．５９．融点１９６〜１９９℃）。試料６．０９を
イソプロピルールから再結晶して融点１９７〜１９９℃
の生成物５．３９を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１９Ｈ工、Ｆ’３Ｎ２０Ｓ）　：　Ｃ，５９
，９９；　Ｈ，５，０３；　Ｎ、　７．３６実ｆｆ１ｌ
Ｈ１ｆＥ　　　　　　　　：　Ｃ，５Ｑ。０４；　Ｈ，
５，０４；　Ｎ、　７．３５塩化メチレン１００鷹ｌに
トリフルオロメチルトリフルオロメチルトリフルオルメ
チル）フェノキシフアゼチジン０．０４モルを溶解し。

この溶液を冷却（１０〜２０℃）攪拌しながらイソシア
ン酸ベンジル６．１２　ｇ（０，０４６モル）を滴下し
た。

この反応混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。

濾過ケークを石油エーテル２　Ｘ　５０　ｍ　、冷戻酸
水素す）　ＩＪウム水溶液２Ｘ５０１Ｌｔ、および水２
Ｘ５０ｍｊで洗い、生成物１２９（８６％）を得た。酢
酸エチルから２度再結晶して融点１７３．５〜１７５℃
の純粋な白色フレーク９．０ｇを得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１８Ｈ１７Ｆ’３Ｎ２０□）　：　Ｃ，６１
７１；Ｈ，４，８９；　Ｎ、　８．００実測値　　　　
　　　：　Ｃ，６１，５７；Ｈ，４，８７；Ｎ、　７．
９９　’工土ア 無水エタノール１００　ｔｌＬｌ中のトリフルオロメチ
ルトリフルオロメチル）リフルオルメチル）フェノキシ
〕アゼチジン０．０４モルの溶液を水浴中で攪拌し、こ
の間にイソチオシアン酸４６−ジクロルフェニル８．１
６９（０，０４モル）を一度に全量加えた。この反応は
わずかに発熱的であって、イソチオシアン酸ａ６−ジク
四ルフェニルが溶解し始めるにつれて、生成物が析出し
始めた。

柘分間攪拌後、全部のイソチオシアン酸２６−：）クロ
ルフェニルを溶解するために、この反応混合物を蒸気浴
上で加熱した。その後冷却してＦ遇し、白色の結晶質生
成物１５．２ｇを得た。この生成物の一部７．９ｇを無
水エタノールから再結晶して融点１９６〜１９７℃の純
粋な結晶質粉末４．３９を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１７Ｈ１３ｆ″３Ｃ１２Ｎ２０Ｓ）　：　Ｃ
，４８，４７；　Ｈ，３，１１；Ｎ、６．６５実測値　
　　　　　　　　：　Ｃ，４Ｂ、４０；　Ｈ，ａ、０７
　；Ｎ、６．５４３−１”トリフルオロメチル）リフル
オルメチル）フェノキシ〕アゼチジン０．０５８４モル
の溶液を１０℃で攪拌し、この間にイソチオシアン酸ト
リフルオロメチルジエチルアミノ）プロピル１０．６６
９（０，０５８４モル）を一度に全量加えた。室温で一
晩攪拌後、この反応混合物を回転蒸発器を使って５０’
Ｃで濃縮し、粘稠なシロップ状残留物を得た。この残留
物をイソプロノｇノールに溶解し、蓚酸５．３ｇで処理
し、蒸気浴上で暖めて蓚酸を溶解した。冷却すると固体
の塩が析出した。

等量のイソプロピルエーテルを加えて完全に析出させた
。濾過により粗生成物２６ｇを得た。生成物の一部１３
９をインプロパツール／メタノール／イソプロピルエー
テル（１００１５０１５Ｑ）から再結晶（冷蔵庫内で冷
却）し、濾過して融点１５５〜１５７℃の白色生成物７
．５ｇを得た。プロトンＮＭＲによシこれが目的生成物
であることを確認した。

元素分析： 計算値（０１８Ｈ２６’３Ｎ３０・Ｃ２Ｈ２０４）　：
　Ｃ，５０，１０；Ｈ，５，８９；Ｌ８．７６実測値　
　　　　　　　　　：Ｃ，５０，０２；Ｈ，５，９７；
Ｎ、８．８９トリフルオロメチルトリフルオロメチル）
リフルオルメチル）フェノキシ〕アゼチジン０．０５８
４モルの攪拌溶液に１０℃でイソチオシアン酸トリフル
オロメチルジメチルアミノ）プロピル＆４２ｇ（０，０
５８４モル）を一度に全量加え、室温で一晩攪拌した。

この反応混合物を蓚ｉ１５．３９（０，０５８４七ル）
で処理し、イソプロピルエーテル２００ｍで希釈したら
生成物が３，８ｇだけ得られた。真空中５０’Ｃで容量
を１００ｄに減らし、イノプロピルエーテル。

５００−で希釈して生成物をさらに１５．３９得九合わ
せた固体生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、冷
却して微細な析出物（Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｌ３−プロノ
ぞンジアミン蓚酸塩）を濾過によシ除いた。生成物は結
晶化に失敗し、イソプロピルエーテルの添加は非晶質ゲ
ルを与えただけだった。よシ満足のゆく生成物を得る試
みを３週間行った後、反応生成物を遊離塩基に転化して
イソプロピルエーテルに溶解した。このエーテル溶液を
水ａｏｏｙと共に一晩攪拌してジアミンを除いた。生成
物は均質混合物から遊離塩基形として結晶化し、濾過し
て微細な黄褐色結晶１１．３９を得た。ｐ液の再処理に
よシ生成物をさらに２．３９得た。生成物の一部８ｇを
インゼン／すメロインから再結晶して非常に微細な黄褐
色結晶（真空中８２℃で乾燥）　５．８９を得、その融
点は１０７〜１０８℃であった。

元素分析： 計算値（Ｃ，６ＩｉＪ３Ｎ３０Ｓ）　：　Ｃ，５３，，
１７；Ｈ，６，１４；Ｎ、１１．６３実測値　　　　　
　　：Ｃ１５λ２９；Ｈ，ａ１５；Ｎ、１１６０イソプ
ロピルエーテル１００ｄに溶解した粗トリフルオロメチ
ルトリフルオロメチル）リフルオルメチ＃）フェノキク
コアゼチジン（等モル量のジフェニルメタンを含む）１
＆９９（Ｏ，ＯＳモル）の溶液を窒素下に攪拌しながら
、イソシアン酸２−プロはニル４．ｔ６ｔ（α０５モル
）をゆつ〈シ添加した。やや混濁した反応混合物が透明
になシ、１時間後に微細な結晶質析出物が形成し始めた
。１８時間攪拌後、生成物を濾過によシ分離し、新しい
イソプロピルエーテルで洗い、自然乾燥させて融点７５
〜７６℃の白色結晶９．５９を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ□４へ５Ｆ３Ｎ２０．　）　：　Ｃｍ　５６
．００　；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、　９．３３実測値　
　　　　　　：　Ｃ，５ａ９８　；　Ｈ，５，０５；　
Ｎ、　９．３１テトラヒドロ７ラン６０−中のシクロプ
ロピルアミン１．９９（０，０３３モル）および１．１
′−カルボニルジイミダゾール４．９ｇの混合物を室温
で１時間攪拌した。

生成した透明溶液をテトラヒドロ７ラン２０ａｕ中のト
リフルオロメチルトリフルオロメチル）リフルオルメチ
ル）フェノキシ〕アゼチジン０．０３モルの溶液で処理
した。−晩攪拌後、固体析出物をＦ取して灰白色粉末４
．４ｇを得た。Ｃ工質量スイクトルはｐａｌが３８１　
ｍ／ｌであることを示し、これは目的生成物と一致した
。インイン／リグロインから再結晶して融点１５２〜１
５３℃の淡灰色粉末２３９を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ□４Ｈ１，ｒ３Ｎｐ）　：　Ｃ，５６，００
；Ｈ，５，０４；Ｎｔ　９．３３実測値　　　　　　：
　Ｃ、５５，９７；　Ｈ，５，０７；　Ｎ　、　９．２
８塩化メチレン６０ｄ中の３−ジエチルアミノプロピル
アミン４．３９（０，０３３モル）およびＬ　１　／−
カルポニルジイミダゾール４．９９　（０，０３３モル
）の混合物を室温で１時間攪拌した。生成した溶液を塩
化メチレン３０コ中のトリフルオロメチルトリフルオロ
メチル）リフルオルメチル）フェノキシ〕アゼチジン（
蓚酸塩９．２１９　（０，０３モル）から得られたもの
）で処理した。１８時間攪拌後、反応混合物を分液漏斗
に移して水３Ｘ２０ｍで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空濃縮して黒色油状物を得た。この残留物８ｇを
中性アルミナカラム１５０ｇでのクロマトグラフにかけ
、クロロホルムで溶離した。初期画分を濃縮してこはく
色油状物の生成物を得、これをメチルイソブチルケトン
に溶解して蓚酸２ｇで処理した。イソプロピルエーテル
で希釈して油状物を得、これを固化させ、アセトン／イ
ソプロピルエーテルから再結晶して融点９１〜９３℃の
黄褐色結晶６．２５９（４）％）を得た。

元素分析＝（Ｃ□８Ｈ２６’３Ｎ３０□・１．５Ｃ２Ｈ
２０４）計算値　Ｃ，４９，６１；　Ｈ，５，７５；　
Ｎ、　＆２６実測値　Ｃ，４９，５６；　Ｈ，５，７３
；　Ｎ、　＆２４チル）フェノキシ〕−アゼチジンカル
ボキサミドイツプロピルエーテルフ５ｄ中の粗トリフル
オロメチル４−（トリフルオルメチル）フェノキシ〕ア
ゼチジン８．７９（０，０４モル）の溶液を窒素雰囲気
下に攪拌しながら、これにイソシアン酸２−プロペニル
４．２ｇ（０，０５モル）を滴下し喪。３、日間攪拌後
、結晶質生成物は全く析出しなかった。この反応混合物
を濃縮して暗赤色油状物を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、
２０％酢酸エチル／塩化メチレン）は十分に分離した少
なくとも６個のスポットを示した。残留物をクロロホル
ムに溶解し、シリカゲルカラム３５０ｇでのクロマトグ
ラフにかけ、赤みがかった初期流出分が除かれるまでク
ロロホルムで溶離した。その後このカラムを４％酢酸エ
チルまでの酢酸エチル／クロロホルム勾配を用いて溶離
した。全ての画分を合わせ、濃縮して橙色油状物４，８
ｇを得、放置して結晶化させた。アセトン／シクロヘキ
サンから再結晶して黄褐色結晶３．３９（２７，５％）
が得、その融点は９１〜９２に５℃であった。

元素分析： 計算値（Ｃ工、Ｈ□５Ｆ３Ｎ２０□）：Ｃ，５６，００
；Ｈ，５，０４；Ｎ、９．３３笑測値　　　　　　　：
　Ｃ，５５，９８；　Ｈ，５，１７；Ｎ、　９．３６ピ
リジン５０ｄ中の（アミノメチ〃）シクμプロパン塩酸
塩２．６９　（０，０２４モル）の溶液を窒素雰囲気下
に攪拌しながらＬｌ／−カルボニルジイミダゾール３．
９９（０，０２４モル）を加えた。６分間攪拌後、ＴＬ
Ｃ（シリカゲル　５１％メタノール／塩化メチレン）は
何の反応も示さなかった。それ故にトリエチルアミン２
−を加えた。１０分後反応混合物は曇りを帯び、ＴＬＣ
は新しい生成物を示した。この反応をトリフルオロメチ
ルトリフルオロメチル）リフルオルメチ、／Ｉ／）フェ
ノキシュアゼチジン蓚酸塩６．２９（０，０２モル）で
処理した。１時間攪拌後、試料を分取して水で希釈した
ら固体が析出した。ＣＩ質量スペクトルはそれが生成物
であることを示した。

２日後反応混合物を５容量の水で希釈し、生じた析出物
を濾過により集め、淡黄色結晶質生成物６．５ｇを得た
。エタノール／水から再結晶して白色平板状結晶を得た
。これを真空中乾燥ピストル内８２℃で３時間乾燥した
。

生成物の重量は５．８９（９２チ）であシ、その融点は
１３２〜１３３℃であった。

元素分析； 計算値（Ｃ□、Ｈ１７Ｆ’３Ｎ２０□）　：　Ｃ，５７
，３２；Ｈ，５，４５；　Ｎ、　ａ９ｘ実測値　　　　
　　　：Ｃ，５７，２２；Ｈ，５，４４；Ｎ、　８．８
６テトラヒトロフラン５ｏ１１１１ｉ中（１）トリフル
オロメチルトリフルオロメチル）リフルオルメチル）フ
ェノキシュアゼチジン蓚酸塩５ｇ（０，０１６３モル）
の攪拌スラリーをトリエチルアミン５ｄで処理し、１時
間後項化ジエチルカルバモイル２．５ｇ（０，０１８モ
ル）を加え喪。さらに１５時間攪拌後、この反応混合物
を水１０ｍで処理し、塩化カルシウムを飽和させた。テ
トラヒドロフランを固体残留物からデカントし、真空濃
縮して油状物を得た。粗油状物をウォーターズ・プレブ
ーＬＣ（Ｗａｔｅｒ＆　Ｐｒｏｐ−ＬＣ）　テのりｃｔ
−ｒトゲラフにかけ、５０％酢酸エチル／トルエンで溶
離した。主画分を濃縮して淡黄色油状物３．１９　（６
０，１チ）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ工、肯９Ｆ３Ｎ２０□）　：　Ｃ，５６，９
６；Ｈ，６，０５；Ｎ、　８．８６実測値　　　　　　
　：　Ｃ，５６，６９；Ｈ，６，０１；　Ｎ、　８．７
７テトラヒドロ７ラン５０ｍｊ中のトリフルオロメチル
トリフルオロメチル）リフルオルメチル）フェノキシ〕
アゼチジン蓚酸塩５９　（０，０１６３モル）の攪拌ス
ラリーをトリエチルアミン５ｄで処理し、１時間後塩化
ジメチルカルバモイル１．９５ｇ（０，０１８モル）を
加えた。さらに１５時間攪拌後反応混合物を水２０ｄお
よび塩化カルシウム１０９で処理した。テトラヒＰロフ
ラン層をデカントし、残留物を酢酸エチル２０Ｉｄで細
かくすりつぶし、次いでデカントした。合わせたテトラ
ヒト９０７２ン／酢酸エチル溶液を真空濃縮し、得られ
た粗残留物をウォーターズ・プレブーＬＣでのクロマト
グラフにかけ、５ｏチ酢酸エチル／トルエンで溶離した
。

主画分を濃縮して淡黄色油状物３．６９（７６，６１を
得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１３Ｈ，、Ｆ’３Ｎ２０２）　：　Ｃ，５４
，１７；　Ｈ，５，２５；　Ｎ、　９．７２実測値　　
　　　　　：　Ｃ，５３，７３；Ｈ，５，２０；Ｎ、　
９．６０テトラヒドロフラン５ｏｌＩｌ中のＬ１２−カ
ルボニルジイミダゾール３．９９　（０，０，２４モル
）および２−プロピニルアミン１．３２９（０，０２４
モル）の混合物を室温で１時間攪拌し、次にトリフルオ
ロメチルトリフルオロメチル）リフルオルメチル）フェ
ノキシタアゼチジン６．２ｇで処理した。この反応混合
物をトリエチルアミン３ｄで処理し、１８時間攪拌した
。次いで等容量の水で希釈し、Ｆ遇して湿った生成物８
ｇを得た。イソプロピルエーテルから再結晶して灰色固
体の生成物と出発２−プロピニルアミンの対称尿素との
混合物３．８９を得た。エタノール／水からの二度目の
再結晶によシ純粋な生成物Ｚ６９　（４３，６％　）を
得、その融点は１０５〜１０６℃であった。

元素分析： 計算値（０１４Ｈ１３Ｆ′３Ｎ２０□）：Ｃ，５６，３
８；Ｈ，４，３９；Ｎ、９．３９実測値　　　　　　　
：　Ｃ，５６，３２；Ｈ，４，３４；’、９．４４テト
ラヒドロ７ラン５０ｄ中のトリフルオロメチルトリフル
オロメチル）リフルオルメチル）フェノキシ〕アゼチジ
ン蓚酸塩５９（０，０１６３モル）おヨヒイノシアン酸
シクロヘキシル２．０４９（０，０１８モル）の攪拌混
合物をトリエチルアミン２ゴで処理し、次いで１８時間
攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、固体析出物を
濾過により集めて粗生成物１２９を得た。アセトン／水
から再結晶して融点１４８〜１５０℃の微細な白色結晶
５ｇを得た。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）は微量
の対称シクロヘキシル尿素および生成物の存在を示した
。イソプロピルールからの二度目の再結晶により白色粉
末１．６５９（２９，６チ）を得、これをα５ｍＥ９真
空下で乾燥した。その融点は１５３〜１５４℃であつた
。

元素分析： 計算値（Ｃ１？Ｈ２１Ｆ３Ｎ２０□）　：　Ｃ，５９，
６４；Ｈ，６，１８；Ｎ、　８．１８実測値　　　　　
　　：Ｃ，５９，５２；Ｈ，６，２０；Ｎ、ａ１７塩化
メチレン５Ｍ中のＬ１２−カルボニルジイミダゾール４
．４９　（０，０２７モル）の攪拌スラリーを窒素下に
シクロプロピルアミン１．５４９（０，０２７モル）で
処理した。短い誘導期間（２分）後、透明溶液は突然発
熱し、温和な還流状態になった。１時間後、反応混合物
を室温に冷却し、純度５６．６６％（ジフェニルメタン
含有）のトリフルオロメチル４−（）リフルオルメチル
）フェノキシタアゼチジン９．６ｇ（０，０２５モル）
を一度に全部加えて１８時間攪拌した。反応混合物を回
転蒸発器で濃縮して一部結晶質の残留物を得た。この残
留物を３０／６０石油エーテル／水に分配し、生じたろ
う質固体を戸取した。イソプロピルエーテルから再結晶
して融点１４５〜１４７℃の銀色平板状結晶５．７　ｇ
（７５，９チ）を得た。０．５ｗ５Ｈ９真空下釦℃で乾
燥した後、その重量は減少しなかったが融点が１５２〜
１５３℃になった。

元素分析： 計算値（Ｃ１，Ｈ□５Ｆ３Ｎ２０□）：Ｃ，５６，００
；Ｈ，５，０４；Ｎ、９．３３実測値　　　　　　　：
Ｃ，５５，７７；Ｈ，４９８；Ｎ、９．４４塩化メチレ
ン５０ｄ中のＬｌ／−カルボニルジイミダゾール４．４
９（０，０２７モル）および（アミノメチル）シクロプ
ロノ々ン塩酸塩２．９９（０，０２７モル）の攪拌混合
物に、トリエチルアミンＺ７３９（０，０２７モル）を
滴下した。この反応は発熱反応であった。混合物を１時
間攪拌しながら冷却し、次いで純度５６．６６％（ジフ
ェニルメタン含有）のトリフルオロメチル４−（）リフ
ルオルメチル）フェノキシ〕アゼチジン９．６９（０，
０２５モル）を一度に全部加えて１８時間攪拌した。こ
の反応混合物を回転蒸発器で濃縮してこはく色残留物を
得た。この残留物を３０／６０石油エーテル２Ｘ２０ｄ
で細かくすシつぶし、不溶性油状物のみを得た。

この残留物を水で処理して白色固体を得、固体をイソプ
ロピルエーテルから再結晶して白色平板状結晶４．５ｆ
（６１，ｓ％）を得た。９．５１ｍＨ９真空下８０℃で
乾燥した後の融点は１３２〜１３３℃であった。

元素分析： 計算値（Ｃ工５Ｈ１□Ｆ３Ｎ２０□）：Ｃ，５７，３２
；Ｈ，５，４５；Ｎ、８．９１笑測値　　　　　　　：
Ｃ，５７，２６；Ｈ，５，４６；Ｎ、８．９３イソプロ
ピルエーテル２Ｏｄ中のＮ度５６．６６％（ジフェニル
メタン含有）のトリフルオロメチル４−（）リフルオル
メチル）フェノキシ〕アゼチジン１，９２５）　（０，
００５モル）の攪拌溶液を、イソチオシアン酸トリフル
オロメチルジエチルアミン）プロピル０．８８９（０，
００５モル）で処理Ｌ、３．５時間攪拌した。反応混合
物をメタノール２ゴに溶解した蓚９０．５９で処理した
。１８時間攪拌後、固体を濾過によシ集め、融点１４７
〜１５０’Ｃの微細な黄褐色粉末１．９ｇを得た。この
固体を水に溶解し、希水酸化ナトリウム溶液で処理した
。分離した油状物を固化させ、濾過により集めた。シク
ロヘキサンから再結晶して融点１０９〜１１０℃の微細
な黄褐色結晶１．１９（５６，５％）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｆ３Ｎ３０Ｓ）　：Ｃ，５５，５
１；Ｈ，６，７３；Ｎ、　１０．７９実測値　　　　　
　　：　Ｃ，５５，６８；Ｈ，６，６７；Ｎ、　１０．
７３塩化メチレン５０ｄ中のＬ１２−カルボニルジイミ
ダゾール４．４ｇ（０，０２７モル）の攪拌混合物に窒
素下トリフルオロメチルジエチルアミノ）プはピルアミ
ン３．５２ｇＣ０，０２７モル）を滴下した。やや発熱
的な反応混合物を室温へ冷却しながら１時間攪拌し、次
にトリフルオロメチル４−（トリフルオルメチルつフェ
ノキシ〕アゼチジン（純度５６．６６％、ジフェニルメ
タン含有）９．６９（０，０２５モル）を一度に全部加
えた。１８時間攪拌後、反応混合物を回転蒸発器で濃縮
し、残留物をトルエンに溶解した。このトルエン溶液を
水３Ｘ２Ｍで洗い、その後イソプロノぞノール１０１Ｌ
ｅ中の蓚酸２．５ｇで処理した。生じた固体をテ過によ
り集め、沸騰アセトンで細かくすシっぷした。濾過後、
未確認の微細な白色析出物Ｌ８ｆが形成され、　これを
ν過によシ分離した。アセトン溶液は濃縮して固体を得
、イソプロピルアルコール／イソプロピルエーテルから
再結晶して粗生成物（ＴＬＣ上に４つのスポット；シリ
カゲル、１０％メタノール／塩化メチレン）９．２ｇを
得た。メチルエチルケトンから再結晶して融点１２９〜
１３０　℃の微細な白色粉末６．８９　（４９，１％）
を得た。

元素分析：（Ｃ１８Ｈ２６Ｆ″３Ｎ３０□・２Ｃ２Ｈ２
０４）：計算値　　Ｃ，４７，７４；　Ｈ，５，４６；
　Ｎ、　　７．５９実測値　　Ｃ，４７，８２；　Ｈ，
５，６８；　Ｎ、　７．７６テトラヒドロフラン５０ｄ
中のＬ　１　／−カルボニルジイミダゾール４．４９　
（０，０２７モル）の溶液を窒素下に攪拌しながら、こ
れに２−プロビニルアきン１．４９ｇ（０，０２７モル
）を反応フラスコの１つのネックに設置した隔膜を通し
て注射針によシ加えた。２時間攪拌後、トリフルオロメ
チル４−（）リフルオルメチル）フェノキシコアぜチジ
ン（純度５６．６６％、ジフェニルメタン含有）９．６
９（０，０２５モル）を一度に全部加えてさらに１８時
間攪拌した。この反応混合物を氷水で希釈し、３０／６
０石油エーテルで抽出してジフェニルメタンを除いた。

油状水性部分を塩化メチレン４Ｘ５０ｓｕで抽出した。

これらの抽出物を合わせ。

硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮してこはく
色消状物を得た。この油状物は少量のイソプロピルエー
テル（５０ｄ）で細かくすりつぶした際に固化した。濾
過によシ淡紅色の固体生成物６．１９を得た。ＴＬＣ（
シリカゲル、１０チメタノール／塩化メチレン）は３糧
の生成物と若干の出発物質との混合物であることを示し
た。エタノール／水から再結晶していくつかの小画分ご
とに生成物を得た。これらの両分を合わせてイソプロピ
ルニーチルから再結晶し、融点１３５〜１３７℃の淡黄
褐色粉末４．１ｇを得た。ＴＬＣは若干の対称２−プロ
ピニル尿素の存在をまだ示した。この固体をエタノール
／水から再び再結晶して融点１４０〜１４）℃の淡黄色
結晶質生成物３．５９（４６，９’％）を得た。

元素分析： 計算値（０１４Ｈ１３”３Ｎ２０□）：Ｃ，５６，３８
；Ｈ，４，３９；Ｎ、９．３９実測値　　　　　　　：
Ｃ，５ａ、３４　；Ｈ，４，３６；Ｎ、　９．３２サミ
ド 塩化メチレン７５ｒｄ中のＬｌ／−カルボニルジイミダ
ゾール１６ｇ（０，０２２モル）の溶液を窒素下に攪拌
しながら、これに反応フラスコの１つのネックに設置し
た隔膜を通して注射針により２−メチル−２−プロイニ
ルアミンＬ６９（０，０２２モル）ヲ加えた。

１時間攪拌後、トリフルオロメチル４−（）リフルオル
メチル）フェノキクコアゼチジン蓚酸塩６．２１）　（
０，０２モル）を一度に全部加え、続いて３０分後にト
リエチルアミン５ｄを加えて３時間攪拌し丸。この反応
混（至）を水２Ｘ２５ｔｊで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして真空濃縮した。油状残留物を放置して固
化させ、イソプロピルエーテルから再結晶して融点１０
１〜１０２℃の微細な白色結晶３．７９（５ａ９％）を
得た。

元素分析： 計算ｔ　（Ｃ１１ｓＨ１，Ｆ３Ｎ、ｐ２）　：ｃ、　５
７．３２　；Ｈ，５，４５；Ｎ、　ａｓｉ実測値　　　
　　　　：　Ｃ，５７，４５；Ｈ，５，５１；Ｎ、　９
．２３ボキサミド 塩化メチレン７Ｓａｕ中のＬｌ’−カルボニルジイミダ
ゾール３．６ｇ＜０．０２２モル）の溶液を窒素下に攪
拌しながら、これにメタリルアミン１．６９　（０，０
２２モル）を反応フラスコの１つのネックに設置し九隔
膜を通して注射針により加えた。この反応はわずかに発
熱した。反応混合物を１時間攪拌後、トリフルオロメチ
ルトリフルオロメチルトリフルオルメチル）フェノキシ
ュアゼチジン蓚酸塩６．２９　（０，０２モル）で処理
し、続いて０．５時間後にトリエチルアミン５ｄを加え
て１６時間攪拌した。

この反応混合物を水２×３０−で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して油状残留物６．７ｇ
を得、これを固化させた。　この固体をイソプロピルエ
ーテルから再結晶して微細な白色結晶（融点９０〜９１
℃）５．４９ＣＢＢ、９チ）を得九。

元素分析： 計算値（０１５Ｈ１？”３Ｎ２０２）　：Ｃ＃　５７．
３２１Ｂ、　５．４５；Ｎ、　＆９１実測値　　　　　
　　：Ｃ，５７，２０；Ｈ，ａ５０；Ｎ、８．９５キサ
ミド 塩化メチレン１００ｄ中の１１′−カルボニルジイミダ
ゾール３．６９（０，０２２モル）の溶液を水道水で冷
却し、窒素下に攪拌しなから３−メチル−２−ブテニル
アミン１．８７９　（０，０２２モル）を滴下した。１
時間攪拌後、トリフルオロメチル４−（）リフルオルメ
チル）フェノキシュアゼチジン蓚酸塩６．２９（０，０
２モル）ヲ一度に全部加え、銃いて０．５時間後にトリ
エチルアミン５ゴを加えてさらに１６時間攪拌した。こ
の反応混合物を水２ｘｓｏｖで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、回転蒸発器で濃縮して半固体残留物を得た。

イソプロピルエーテルですりつぶし、濾過して粗生成物
７ｇを得、エタノール／水から再結晶して融点１５６．
５〜１５８℃の白色結晶５．５９　（ｓａ、ｓ％）を得
た。

元素分析： 計算値（Ｃ１６Ｈ□、ｌｉ’３Ｎ２０□）：Ｃ，５８，
５３；Ｈ，５，８３；Ｎ、＆５３実測値　　　　　　　
：Ｃ，５ａ８１；）１，５．８９；Ｎ、＆５８キサミド テトラヒドロ７ラン１００ｄ中のＬ　１／−カルボニル
ジイミダゾール３．６９（０，０２２モル）の溶液を水
道水浴中で冷却し、窒素下に攪拌しなから３−メチル−
２−ブテニルアミンｘ、５ｓ（６，ｏ２２モル）を注射
針によシ加えた。この反応混合物を１時間攪拌後、トリ
フルオロメチルトリフルオロメチル）リフルオルメチル
）フェノキシフアゼチジン蓚酸塩６．２９　（０，０２
モル）で処理し、絖いて０．５時間後にトリエチルアミ
ン５耐で処理し、そして７２時間攪拌した。反応混合物
を氷水５００　ｄで希釈し、塩化メチレン６ｘ５０−で
抽出した。合わせた抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して固体残留物を得た。

エタノール／水から再結晶して融点１４３〜１４４℃の
白色結晶６ｇを得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１６Ｈ工、Ｆ３Ｎ２０□）：Ｃ，５８，５３
；Ｈ，５，８３；Ｎ、ａ５３実測値　　　　　　　：Ｃ
！、　５８．４６；Ｈ，５，８６；Ｎ、　＆６９Ｌｌ／
−カルボニルジイミダゾール３．６９（０，０２２モル
）およびトランス−クロチルアミンＬ６９（０，０２２
モル）の混合物を１時間攪拌し、トリフルオロメチル４
−（）リフルオルメチル）フェノキシフアゼチジン蓚酸
塩６．２　ｇ（０，０２モル）で処理し、父分後にトリ
エチルアミン５−を加えて１６時間攪拌した。

一部結晶質の混合物を水２Ｘ５０ｔ＆！で洗い、硫酸マ
グネシウムで洗い、回転蒸発器で濃縮して固体残留物１
４．２９を得た。メタノール／水から再結晶して融点１
５７〜１５８℃の微細な白色結晶ａａｓ９（８ｓ、１％
）を得た。

元素分析： 計Ｘ値（Ｃ□、Ｈ□、Ｆ’３Ｎ２０□）：Ｃ，５７，３
２；Ｈ，５，４５；ＮＩａ９１実測値　　　　　　　：
Ｃ，５７，４７；Ｈ，５，４９；Ｎ、　９．００塩化メ
チレン６０−中のＬｌ／−カルボニルジイミダゾール３
．６ｇ（０，０２２モル）の溶液を水浴中で冷却し、窒
素下に攪拌しながらトランス−クロチルアミンＬ６９（
０，０２２モル）を滴下した。室温まで暖めで３−　（
トリフルオロメチル）リフルオルメチル）フェノキシフ
アゼチジン蓚酸塩６．２９（０，０２モル）を一度に全
部加え、０．２５時間抜トリエチルアミン５ｄを加えて
７２時間攪拌した。反応溶液を水２　Ｘ５０ｍ４で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮ぽ固体
残留物７ｇを得た。メタノール／水から再結晶してわず
かに黄色の生成物５．５ｇを得た。活性炭を用いてイソ
プロピルエーテルから再び再結晶して融点１２７〜１２
８℃の微細な白色結晶３．７５９（５９，７％）を得た
。

元素分析： 計算値（Ｃ，、Ｈｌ、１’３Ｎ２０□）　：　Ｃ，５７
，３２；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、　８．９１実測値　　
　　　　　：Ｃ，５７，３５；Ｈ，５，４７；Ｎ、８．
９４テトラヒドロフラン６０ｄ中のトリフルオロメチル
トリフルオロメチル）リフルオルメチル）フェノキシ〕
アゼチジン６、Ｈ（０，０２モル）の攪拌スラリーを　
トリエチルアミン５ｄで処理し、続いてイソシアン酸フ
ェニル２．６２９（０，０２２モル）で処理し、１６時
間攪拌した。この反応混合物を油状物が分離するまで水
で希釈した。

この油状物はすみやかに固化した。水性テトラヒドロフ
ランをデカントし、残留物をエタノール／水から再結晶
して融点１３７〜１３８℃の白色結晶５．３ｇ（８０，
１％　）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１７Ｈ１５’３Ｎ２０□）：Ｃ，６０，７１
；Ｈ，４，５０；Ｎ、＆３３実測値　　　　　　　：Ｃ
，６０，８１；Ｈ，４，４７；Ｎ、＆３５テトラヒドロ
７ラン６０ｄ中のトリフルオロメチル：４−（）リフル
オルメチル）フェノキシフアゼチジン蓚酸塩６．２　ｇ
（０，０２モル）およびイソシアン酸フェニル２．６２
９（０，０２２モル）の攪拌スラリーをトリエチルアミ
ン５ｄで処理し、１６時間攪拌した。この反応混合物を
油状物が分離するまで水で希釈した。テトラヒドロフラ
ン／水の部分をデカントし、残留物を放置して固化させ
た。エタノール／水から再結晶して融点１７４．５〜１
７６℃の微細な白色結晶３．１（５３，４チ）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１７Ｈ１！’３Ｎ２０□）　：　Ｃ，６０，
７１；Ｈ，４５０；Ｎ、　＆３３実測値　　　　　　　
：Ｃ，６０，９１；Ｈ，４，５３；Ｎ、　ａ３５実施例
　器 テトラヒドロフラン５ｏｄ中の粗トランスー２−メチ／
Ｉ／−トリフルオロメチルトリフルオロメチル）リフル
オルメチル）フェノキシフアゼチジン６９（０，０１５
モル）の攪拌溶液にイソシアン酸メチル０．９４ｇ（０
，０１６５モル）を滴下し、窒素雰囲気下で１６時間攪
拌した。この反応混合物を水で希釈して油状物を得、固
化させた。水性テトラヒドロフラン相をデカントした後
、固体残留物をエタノール／水から再結晶して融点１０
４．５〜１０６℃の微細な白色結晶３．９５９（９１，
４チ）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１３Ｈ１，Ｆ’３Ｎ２０２）　：　Ｃ＊　５
４）７　；　Ｈｓ　５．２５　；　Ｎｓ　９．７２実測
値　　　　　　　：Ｃ，５４，５０；Ｈ，５，２９；Ｎ
、９．７１アセトン４ｏＩＩｉｌ中の粗トランスー２−
メチル−トリフルオロメチルトリフルオロメチル）リフ
ルオルメチル）フェノキシフアゼチジン（純度５６．６
％、ジフェニルメタン含有）６９（０，０１５モル）お
よびニトロ尿素２．．４）（０，０２２５モル）の混合
物を水４Ｉｌｌで処理し、その後透明な均質溶液が得ら
れるまで加熱した。この反応混合物を室温へ冷却し汝か
ら一晩攪拌し、油状物が分離するまで水で希釈した。こ
の油状物を固化させ、エタノール／水から再結晶して融
点１１７〜１１８℃の白色平板状結晶４．３ｇを得た。

この生成物をベンゼンから再結晶して融点１１８〜１１
９℃の結晶３．３５９（９６，８％）を得た。

元素分析： 計ｊ［（Ｃｉ、Ｈ０３Ｆ３Ｎ２０２）　：　Ｃ，５Ｚ５
６　；　Ｈ，４，７８；　Ｎ、　１０．２２実測値　　
　　　　　：Ｃ，５２，５４；Ｈ，４，７４；Ｎ、１０
．１７テトラヒドロフラン５０ｇＪ中の粗トランスー２
−メチル−トリフルオロメチルトリフルオロメチル）リ
フルオルメチル）フェノキシフアゼチジン（純度５６．
６チ）６９（０，０１５モル）の溶液にイソシアン酸２
−プロ堅ニル１．５４＄）（０，０１６５モル）を一度
に全部加え、窒素下に１６時間攪拌した。

この反応混合物を油状物が分離するまで水で希釈した。

この油状物は結晶化せず、７週後にイソプロピルエーテ
ル３Ｘ２５ｍで細かくすシつぶした。

これを合わせて融点５５〜５７℃の白色顆粒状績、晶４
００Ｗ（８，５チ）を得た。

元素分析： 計算値（ｃｌｓＨｌ、１’、Ｎ２０２）　：Ｃ，５７，
３２；Ｈ，５，４５；Ｎｌ　１３．９１実測値　　　　
　　　：Ｃ，５７，３６；Ｈ，５，５０；Ｎ、＆９７・
テトラヒドロフラン２０ｄ中の１−クロルカルボニル−
トリフルオロメチル３−クロルツエノキシ）アゼチジン
０．０１２７５モルの溶液に４０％メチルアミン水溶液
４ｄ（Ｑ、９５モル）を加えて、１６時間攪拌した。こ
の反応混合物を油状物が分離し始めるまで水で希釈し、
次にベンゼン３Ｘ５０ｍで抽出した。合わせた抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残留固体をはンゼ
ン／リグロインから再結晶して融点１４０〜１４）℃の
微細白色結晶１．２９　（４０，０％）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２０□）　：　Ｃ，５４，
８９；　Ｈ，５，４４；　Ｎ、　１１．６４実測値　　
　　　　　：Ｃ，５５，０５；Ｈ，５，５８；Ｎ、　１
１．５２テトラヒドロ７ラン２〇−中の１−クロルカル
ボニル−トリフルオロメチル３−クロルフェノキシ）ア
ゼチジン５．４９（０，０１７モル）の溶液に２−プロ
ペニルアミン２３ｇ（０，０４モル）を加えて２時間攪
拌した。この反応混合物を真空濃縮して赤味がかった黄
褐色固体を得た。この固体を水で細かくすりつぶして濾
過し、粗生成物４．４９を得た。乾燥後、活性炭処理し
て２チアセトン／イソプロピルエーテルから再結晶し。

融点８７〜８９℃の淡黄褐色結晶１．７９　（３７，５
チ）を得た。

元素分析： 計算［（Ｃ１３Ｈ１５Ｃ／Ｎ２０□）　：　Ｃ，５８，
５４；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　１０．５０実測値　　
　　　　　：Ｃ，５８，４８；Ｈ，５，７２；Ｎ、１０
．４９ホスゲンの２Ｍはンゼン溶液４０ｄ（０，０８モ
ル）を塩化メチレン４０コ中の微細炭酸カリウム１０９
の懸濁液に加えた。この混合物を室温で１５分攪拌し、
そして塩化メチレン５ＯＮＬｌ中の１−（１−フェニル
エチル）−トリフルオロメチル２−ピリジルオキシ）ア
ゼチジン１０９（０，０５６モル）を穏やかに冷却しな
がら加えた。

この混合物を室温で１時間攪拌し、回転蒸発器で濃縮し
た（２５も６扮）。残留物をテトラヒドロフラン１００
−で処理し、水浴中で冷却した。冷却および攪拌した混
合物に４０％メチルアミン水溶液２０ｄを加えた。この
混合物を２０分攪拌し、塩化メチレンと水とに分配した
。塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した
。残留物をベンゼン／エタノールから結晶化し、酢酸エ
チル／イソプロピルアルコールから再結晶した。表題化
合物の収量は２．３９（１４％）であ勺、その融点は１
６５〜１６８℃であった。

元素分析： 計算値（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３０□）　：　Ｃ，５７，９６
；Ｈ，６，３２；　Ｎ、　２０．２８実測値　　　　　
　：　Ｃ，５７，９３；　Ｈ，６，３４；　Ｎ、　２０
．１２塩化メチレン９０ｄ中の微細炭酸カリウム１０９
（０，０７２モル）の攪拌懸濁液にホスゲンの２Ｍはン
ゼン溶液３２ｍ（０，０６２モル）を加えた。この混合
物を１５分攪拌し、塩化メチレン５０ｄ中の１−（１−
７二二ルエチル）−トリフルオロメチル２−ピリジルオ
キシ）アゼチジン８ｇ（０，０３１モル）を加えた。こ
の混合物を２時間２５’Ｃで攪拌し、２５℃ＡＯ分で回
転蒸発器により濃縮し、残留物をテトラヒト四フラン１
００ｍで処理した。この攪拌混合物を水浴で冷却し、ア
リルアミン４ｇ（０，０７モル）を滴下した。２５℃で
３０分攪拌後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配
した。塩化メチレン相を乾燥して濃縮した。残留物をウ
ォータース・プレブー５００ＨＰＬＣのシリカゲルカラ
ムによるクロマトグラフにかけ、５０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離した。生成物をイソプロピルエーテルから
２回結晶化させた。表題化合物の収量は１．５ｇ（２１
チ）であり、その融点は７２〜７６℃であった。

元素分析： 計算値（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３０□）　：　Ｃ＋　６１−７
９　ｐ　Ｉｓ　６．４８　；　Ｎ、　ｉｓ、ｏ１実測値
　　　　　　：　Ｃ，６１，５３；　Ｈ，６，５０；　
Ｎ、　１７．９６キサミド 塩化メチレン８０．ｄ中の微細な炭酸カリウム１０９の
攪拌懸濁液にホスゲンの２Ｍはンゼン溶液３２Ｉｄ（０
，０６２モル）を加えた。この混合物を１５分攪拌シ、
塩化メチレン５０ｄ中の１−（１−フェニルエチル〕−
トリフルオロメチル２−ピリジルオキシ）アゼチジン８
９　（０，０３１モル）を加えた。この混合物を３５分
攪拌し、回転蒸発器で濃縮した（２５℃／３０分）。残
留物をテトラヒドロフ２ン１００ｄで処理し、水浴中で
冷却し、激しく攪拌しながら濃水酸化アンモニウム２０
ｍを徐々に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、
塩化メチレンと水とに分配した。水相を塩化メチレンで
２回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。

残留物をインゼンから結晶化させ、イソプｎビルエーテ
ルから再結晶した。表題化合物の収量は１．４ｇであり
、その融点は１３３〜１３７℃であった。

元素分析： 計３Ｅ値（Ｃ９Ｈ１１Ｎ３０２）　：　Ｃ，５５，９５
；　）１．５．７４　；　Ｎ、　２Ｌｒｓ実測値　　　
　　　：　Ｃ，５５，７３；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、　
２１．１０１−（１−フェニルエチル）−３−アぜチジ
ノールのマレイン酸塩６！ｌ（０，２２モル）ｔ−）ル
エンと希水酸化ナトリクム溶液とに分配し、トルエンで
１回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮
した。残留物をジメチルホルムアミ）＃１２５−に溶解
し、ジメチルホルムアミド４００ゴ中の水素化ナトリウ
ム（イソオクタンで３回洗浄）９．６９（０，２４モル
）の攪拌懸濁液に２５〜３５℃で滴下した。この溶液を
６５℃に加熱し、７５℃で加熱しなから２−ブロムピリ
ジン３５９（０，２２モル）を滴下した。この溶液を９
０℃で１時間加熱攪拌し、続いて１２０℃で２．７５時
間加熱した。この混合物を室温で一晩攪拌して濃縮した
。残留物を水とイソプ四ピルエーテルとに分配し、有機
相を水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｆ遇して
濃縮した。粗収量は３０ｇであった。残留物を蒸留（沸
点１２８〜１３４℃１０．０１　ｍＨ９）　して生成物
８ｇを得た。

元素分析： 計算値（Ｃ，、Ｈ１８Ｎ２０）　：　Ｃ，７５，５７；
　Ｈ１７，１３；　Ｎ、　１１、ｏ１実測値　　　　　
　：　Ｃ，７５゜２０　；　Ｈ，７，１８；　Ｎ、　１
０．９０テトラヒト９１２７ラン５０ｄ中のＬｌ／−カ
ルボニルジイミダゾールＬ７ｆ（０，０１モル）および
３−　（４−（）リフルオルメチル）フェノキシ〕アゼ
チジン３９（０，０１５モル）の混合物を６時間攪拌し
た。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン３　Ｘ
　５０　ｄで抽出した。

抽出物を真空濃縮してこはく色残留物を得、これをはン
ゼン２０ｄに溶解し、希塩酸で洗い、その抜水で洗った
。Ｒンゼン相を濃縮して半固体残留物を得、イソプロ♂
ルエーテルで細かくすシつぶして灰色物質Ｌ４９を得た
。アセトニトリルから再結晶して融点１３９〜１４０℃
の微細な灰色結晶１．３９（４），８チ）を得た。

元素分析： 計算値（Ｃ１４Ｈ１２’３Ｎ３０２　）　：　Ｃｔ　５
４．０２　＃　Ｈｔ　３．８９　；　Ｎ　、　１３．５
０実測値　　　　　　　：Ｃ，５４，３３；Ｈ，３，９
６；Ｎ、１３．８９実施例　ｉ キサミド １−クロロカルボニ／Ｌ／−トリフルオロメチル３−ク
ロロフェノキシ）アゼチジン５．４ｇ（０，０１７モル
）をテトラヒドロフラン２０コに溶かした溶液に水酸化
アンモニウム３ｄを加え１時間攪拌した。この反応混合
物を減圧下濃縮し湿った固体４ｇとし、これを乾燥後は
ンゼンから再結晶し、白色結晶性粉末１．５９を得た。

融点１６３〜１６４．５℃。１−（２−フェニルエチル
）アゼチジン化合物から計算した収率は３８．９　％で
あった。

元素分析： 計算値＜０１０Ｈ１、ＣＩＭｐ２）　：　Ｃ，５２，９
９；　Ｈ，４，８９；　Ｍ、　１２．３６テトラヒドμ
フラン２０１１１Ｊ中にトリフルオロメチル３−フルオ
ロフェノキシ）−アぜチジン蓚酸塩５．４　ｇ（０，０
２モル）およびメチルイソシアネート１．７ｇ（０，０
２２モル）を攪拌しておき、これにトリエチルアミン５
Ｍを加え更に３時間攪拌を続けた。この反応混合物を水
で希釈し、生じた微小結晶性沈澱を濾過により集め、６
０℃で減圧下乾燥し、生成物３９（６ａ９％）を得た。

融点１５５〜１５６℃。

元素分析： 計算値（０１□Ｈ１３ＰＨ２０２）　：Ｃ，５ａ９２；
Ｈ，５，８４；Ｎ、　１２．４９測定値　　　　　　　
：Ｃ，５８，９３；Ｈ，５，９１；Ｎ、　１２．２６薬
理作用 抗けいれん活性は式Ｉの化合物類に対して測定され、以
下に示すように化学的あるいは電気的刺激により明らか
にされた。

８匹の成熟雌マウスの群をＲ，Ｇ、Ｄ、スチール（Ｓｔ
ｅｅｌ）および；Ｊ、Ｈｌ）すｘ　（Ｔｏｒｒｉｅ　）
（１’Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅａａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅｓ　ｏｆ　５ｔａｔｉｓｔｉｃｓＪ　　（統計学の原
理と方法）　、　ＭｃＧｒａｗ−Ｈｌｌｌ　Ｂｏｏｋ　
Ｃｏｍｐａｎｙ、工ｎｃ、。

９９−１００頁および４２Ｂ−３１頁（１９６０年）〕
の方法に従い投与群に割シ轟てた。それぞれのマ郊は尾
につけた色コート９によシ識別された。試験化合物ハ０
．５　’ｌｒ水性メチルセルロースの溶液または懸濁液
として、マウス体重り当たり１０１１１１を懸濁液調製
後１５分以内に投与した。メトラゾールｅ）ピンチレン
チトラゾール）は生理食塩水の溶液として調製した。マ
ウスは試験前に断食させなかった。

各々の投与量について８匹のマウスで試験した。

各マウスには０．５　％水性メチルセルロース中の試験
薬（通常のスクリーニングでは１００１１ｆ／ｋ１９　
）あるいはコントロール物（０，５％水性メチルセルロ
ースのみ）を−同腹腔内注射投与した。試験化合物ある
いはコントロール物の投与３０分後に、首の背部のたる
んだ部分にメトラゾール（８０％Ｍ？Ｓ、Ｃ，）を投与
した。注射投与は適当な大きさの皮下注射針（溶液には
ｎゲージ、懸濁液には２３ゲージ）付きの１１１１１の
ガラスツベルクリン注射器を用い行なった。注射はすべ
てマウス体重ｋｇ当たシ１０４の体積として行なった。

各マウスはメトラゾール注射後３０分間観察した。最小
限の発作（少なくとも５秒間以上継続する間代性けいれ
んの一回の発作）を動物が示さないことを防膜と定義し
た。抗けいれん性についてのデータはチ防護、即ちとし
て表にした。

ＥＤ５ｏ値、９５％信頼限界、および効能比はり、、Ｔ
。

フイニ−（Ｆｉｍｅｙ）　（５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　
Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａＩＡｓｓａｙ　
　（生物学的試験における統計学的方法）８第２版、ニ
ューヨーク、ＨθｆｎａｒＰｕすｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ
、　（１９６４年）〕によるコンやニーターに基づくプ
ロビット分析によシ確かめられうる。

電気的刺激 ８匹の群の成熟雌マウスに、試験薬物（通常は初メのス
クリーニングのためには１００１ｒＩ！／ｋｇ）を液体
媒体、普通は生理食塩水または水に溶解し腹腔内注射に
よシ投与した。角膜上に黄銅電極を置き、グラスステイ
ミュレータ−■、一定の電流ユニットおよびハンタータ
イマー■を用い０．２秒間電気的刺激（６０＆、５ｍ秒
のパルス幅、３４ｍＡの強度）を与えることによシ動物
を電気的に刺激した。その動物において上記の刺激を休
止した時に緊張性発作がないことを防護効果として記録
した。試験薬物の所定量投与において緊張性発作から防
護された動物の数を測定した。ＥＤ５゜値、９５チ信頼
限界、および効能比はＪ、Ｔ、ＬｉｔｃｈｆｉｅＭおよ
びＦ。

Ｗｔｘｃｏｘｏｎ　（ａＴ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
ＥＸＩ）、Ｔｈｅｒ、、　９６巻。

９９−１１３頁（１９４９年）〕の方法によシ確かめ堕
うる。

実施例７　、８　、１０　、１４　、１６および２０に
示すようなよシ活性の強いいくつかの化合物は、メトラ
ゾール試験ではＥＤ５ｏ値５ないし３０７９／ｋ１９を
、また電気的刺激試験では約１０ないし３０号勺を示し
た。

製剤および投与 薬理的に活性な本発明の３−フェノキシ−１−アゼチジ
ンカルボキサミドは小発作および大発作両方の治療に有
効である。これらの化合物の有効量はカプセル、錠剤、
あるいはエリキシルとして生きている動物体に経口にて
投与されうる。この活性な成分は有効量を含まれている
こと、即ち使用される投与形に相当して適当な有効投与
が達成されることが唯一必要とされる。勿論、−日当た
り投与量のみならず個々への投与量は医師および獣医の
指導の下に標準的な薬物の原則に従って決定されうる。

周知の抗けいれん作用を有する化合物との比較に基づい
て、日当たり投与量は好ましくは小発作の治療において
は体重にｇ当たυ約０，５ないし１．５■、大発作の治
療においては体重ゆ当たり約３ないし３５ηがよいであ
ろう。本発明の活性物質の極めて小量９例えば０．１■
量でも軽度の治療の場合には有効である。ユニット投与
は通常５２Ｉｖあるいはこれ以上であり、好ましくはユ
ニット投与量たジ２５　、５０あるいは１００１１ｑで
ある。本発明の活性成分は以前に示された、その他の薬
理活性剤、あるいは緩衝液、制酸剤などと投与のために
組み合わせうる。

カプセル剤 カプセル当たシ活性成分５Ｗ、２５７１ｖおよび５０■
のカプセルが製造される。これよ多多くの量の活性成分
を含む場合は乳糖の量を減少させることにより作られう
る。

活性成分　　　　　　　　　　５゜０ 乳１１／！１　　　　　　　　　　　　２９６．７でん
ぷん　　　　　　　　　　１２９．０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　４．３合計４３５．０１１ｇ 選択した活性成分を乳糖、澱粉およびステアリン酸マ／
ネシウムと均一に混合し、この混合物をカプセル化する
。

上記に加えてのカプセル配合は活性成分のよシ多量の投
与量を含むことが好ましく、以下に示す通シである。

活性成分　　　１００．０　　　　２５０．０　　　　
５００．０乳糖　　　　　　２３１．５　　　　１２６
．５　　　　　３Ｌ１澱粉　　　　　　９９．２　　　
　５４．会　　　　１３．４甘訂＊”ｉ　４３ａυ　　
　４３５．０　　　　５５０．０錠　　剤 １錠当たり活性成分５．０■を含む錠剤用の典型的な配
合は以下の通シである。この配合はリン酸二カルシウム
の重量を調整することにより、これ以外の強度の活性成
分に対しても使用されうる。

（１１活性成分　　　　　　　　　　　　　５，０１３
．６ （３）コーンスターチ（ペースト）３．４（４）乳糖　
　　　　　　　７９．２ （５）リン酸二カルシウム　　　　　　　　　６＆０１
．２．４および５を均一に混合する。３を水に加え１０
チペーストとして調製する。さきの混合物をスターチペ
ーストと顆粒にし、湿ったかたまシを、番数８メツシユ
のスクリーンに通す。この湿った顆粒を乾燥し番数１２
メツシユのスクリーンを通す。この乾いた顆粒をステア
リン酸カルシウムとよく混ぜ合わせ圧縮成型する。

上記に加えての錠剤の配合はンよシ多量の活性成分の投
与量を含むことが好ましく、以下に示す通りである。

活性成分　　　　　　　　　　　　５０・０乳糖　　　
　　　　　　　　　　　９０．０コーンスターチ　　　
　　　　　　　５＆０活性成分、乳糖およびコーンスタ
ーチを均一に混ぜ合わせる。この混合物を水を顆粒化媒
体として顆粒化する。この湿った顆粒を８メツシユのス
クリーンを通し、１４０ないし１６０Ｔで一晩乾燥する
。この乾燥した顆粒を番数１０メツシユのスクリーンに
通し、適切な量のステアリン酸カルシウムと混合し、次
いでこれを適当な錠剤プレスで錠剤とする。

（外５名）

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはハロゲンにより置換されたピリジル基で
   あつてよい１−、２−、３−または４−ピリジル基、フ
   ェニル基、あるいは塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノカル
   ボニル基あるいはトリフルオロメチル基から選択される
   １ないし２の基により置換されたフェニル基から選択さ
   れ、Ｚは酸素あるいはイオウであり、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は水素、低級アルキル基、アリール基、アリル基、置
   換アリル基、プロパルギル基、シクロアルキル基、低級
   アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキ
   ル基、アリール低級アルキル基、およびジ低級アルキル
   アミノ低級アルキル基から選択され、あるいは、Ｒ＾１
   およびＲ＾２は隣りの窒素原子と一緒になつてアゼチジ
   ニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリ
   ジニル基、イミダゾリル基、ピペラジニル基、４−置換
   ピペラジニル基、およびモルホリニル基等の複素環式ア
   ミン基を形成することもあり、Ｒ＾３は水素、低級アル
   キル基、アリール基あるいはアリール低級アルキル基か
   ら選択されるが但し、 Ｒ＾３が水素であり、Ｚが酸素であり、Ａｒがフェニル
   基またはトルフルオロメチル基およびアミノカルボニル
   基で置換されたフェニル基である場合は、Ｒ＾１とＲ＾
   ２が夫々水素および低級アルキル基の組み合わせである
   ことは不可能であり、更に、Ｒ＾３が水素であり、Ｚが
   酸素であり、Ａｒがフェニル基またはフッ素、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ア
   セチル基あるいはアミノカルボニル基で置換されたフェ
   ニル基である場合は、Ｒ＾１とＲ＾２は共に水素であつ
   てはならない。〕で表わされる群から選択される３−ア
   リールオキシアゼチジンカルボキサミド化合物、そのシ
   ス、トランス、（Ｅ）、および（Ｚ）異性体を含む幾可
   異性体、およびＲ＾１および／またはＲ＾２が塩を形成
   する塩基性アミノ成分を有する場合あるいはＡｒがピリ
   ジル基である場合のその薬剤として許容される酸付加塩
   を有効成分としてなる動物に投与するための抗けいれん
   剤。
2. （２）上記化合物がＮ−メチル−３−〔３−（トリフル
   オロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカルボチオ
   アミドである特許請求の範囲第（１）項に記載の抗けい
   れん剤。
3. （３）上記化合物がＮ−（２，６−ジメチルフェニル）
   −３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１
   −アゼチジンカルボチオアミドである特許請求の範囲第
   （１）項に記載の抗けいれん剤。
4. （４）上記化合物がＮ−（フェニルメチル）−３−〔３
   −（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジ
   ンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記
   載の抗けいれん剤。
5. （５）上記化合物がＮ−（２，６−ジクロロフェニル）
   −３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ−１−
   アゼチジンカルボチオアミドである特許請求の範囲第（
   １）項に記載の抗けいれん剤。
6. （６）上記化合物がＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プロ
   ピル〕−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ
   −１−アゼチジンカルボチオアミドあるいはその薬剤と
   して許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（１）
   項に記載の抗けいれん剤。
7. （７）上記化合物がＮ−〔３−（ジメチルアミノ）プロ
   ピル〕−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ
   〕−１−アゼチジンカルボチオアミドあるいはその薬剤
   として許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の抗けいれん剤。
8. （８）上記化合物がＮ−（２−プロペニル）−３−〔３
   −（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジ
   ンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記
   載の抗けいれん剤。
9. （９）上記化合物がＮ−シクロプロピル−３−〔３−（
   トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカ
   ルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載の
   抗けいれん剤。
10. （１０）上記化合物がＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
    ロピル〕−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキ
    シ〕−１−アゼチジンカルボキサミドあるいはその薬剤
    として許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の抗けいれん剤。
11. （１１）上記化合物がＮ−２−（プロペニル）−３−〔
    ４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチ
    ジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に
    記載の抗けいれん剤。
12. （１２）上記化合物がＮ−（シクロプロピルメチル）−
    ３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−
    アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の抗けいれん剤。
13. （１３）上記化合物がＮ，Ｎ−ジエチル−３−〔３−（
    トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカ
    ルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載の
    抗けいれん剤。
14. （１４）上記化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−３−〔３−（
    トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカ
    ルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載の
    抗けいれん剤。
15. （１５）上記化合物がＮ−（２−プロピニル）−３−〔
    ３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチ
    ジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に
    記載の抗けいれん剤。
16. （１６）上記化合物がＮ−シクロヘキシル−３−〔３−
    （トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジン
    カルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載
    の抗けいれん剤。
17. （１７）上記化合物がＮ−シクロプロピル−３−〔４−
    （トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジン
    カルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載
    の抗けいれん剤。
18. （１８）上記化合物がＮ−（シクロプロピルメチル）−
    ３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−
    アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の抗けいれん剤。
19. （１９）上記化合物がＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
    ロピル〕−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキ
    シ〕−１−アゼチジンカルボチオアミドあるいはその薬
    剤として許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（
    １）項に記載の抗けいれん剤。
20. （２０）上記化合物がＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
    ロピル〕−３−〔４−トリフルオロメチル）フェノキシ
    〕−１−アゼチジンカルボキサミドあるいはその薬剤と
    して許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（１）
    項に記載の抗けいれん剤。
21. （２１）上記化合物がＮ−（２−プロピニル）−３−〔
    ４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチ
    ジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に
    記載の抗けいれん剤。
22. （２２）上記化合物がＮ−（２−メチル−２−プロペニ
    ル）−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕
    −１−アぜチジンカルボキサミドである特許請求の範囲
    第（１）項に記載の抗けいれん剤。
23. （２３）上記化合物がＮ−（２−メチル−２−プロペニ
    ル）−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕
    −１−アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲
    第（１）項に記載の抗けいれん剤。
24. （２４）上記化合物がＮ−（３−メチル−２−ブテニル
    ）−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−
    １−アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第
    （１）項に記載の抗けいれん剤。
25. （２５）上記化合物がＮ−（３−メチル−２−ブテニル
    ）−３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−
    １−アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第
    （１）項に記載の抗けいれん剤。
26. （２６）上記化合物が（Ｅ）−Ｎ−（２−ブテニル）−
    ３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−
    アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の抗けいれん剤。
27. （２７）上記化合物が（Ｅ）−Ｎ−（２−ブテニル）−
    ３−〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−
    アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１
    ）項に記載の抗けいれん剤。
28. （２８）上記化合物がＮ−フェニル−３−〔３−（トリ
    フルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
    キサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載の抗け
    いれん剤。
29. （２９）上記化合物がＮ−フェニル−３−〔４−（トリ
    フルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジンカルボ
    キサミドである特許請求の範囲第（１）項に記載の抗け
    いれん剤。
30. （３０）上記化合物がトランス−Ｎ，２−ジメチル−３
    −〔３−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−ア
    ゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）
    項に記載の抗けいれん剤。
31. （３１）上記化合物がトランス−２−メチル−３−〔３
    −（トリフルオロメチル）フェノキシ〕−１−アゼチジ
    ンカルボキサミドである特許請求の範囲第（１）項に記
    載の抗けいれん剤。
32. （３２）上記化合物がトランス−２−メチル−Ｎ−（２
    −プロペニル）−３−〔３−（トリフルオロメチル）フ
    ェノキシ〕−１−アゼチジンカルボキサミドである特許
    請求の範囲第（１）項に記載の抗けいれん剤。
33. （３３）上記化合物が３−（３−クロロフェノキシ）−
    Ｎ−メチル−１−アゼチジンカルボキサミドである特許
    請求の範囲第（１）項に記載の抗けいれん剤。
34. （３４）上記化合物が３−（３−クロロフェノキシ）−
    Ｎ−（２−プロペニル）−１−アゼチジンカルボキサミ
    ドである特許請求の範囲第（１）項に記載の抗けいれん
    剤。
35. （３５）上記化合物がＮ−メチル−３−（２−ピリジニ
    ルオキシ）−１−アゼチジンカルボキサミドあるいはそ
    の薬剤として許容できる酸付加塩である特許請求の範囲
    第（１）項に記載の抗けいれん剤。
36. （３６）上記化合物がＮ−（２−プロペニル）−３−（
    ２−ピリジニルオキシ）−１−アゼチジンカルボキサミ
    ドあるいはその薬剤として許容できる酸付加塩である特
    許請求の範囲第（１）項に記載の抗けいれん剤。
37. （３７）上記化合物が３−（２−ピリジニルオキシ）−
    １−アゼチジンカルボキサミドあるいはその薬剤として
    許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（１）項に
    記載の抗けいれん剤。
38. （３８）上記化合物が２−〔１−（１−フェニルエチル
    ）−３−アゼチジニルオキシ〕ピリジンあるいはその薬
    剤として許容できる酸付加塩である特許請求の範囲第（
    １）項に記載の抗けいれん剤。
39. （３９）上記化合物が１−〔３−〔４−（トリフルオロ
    メチル）フェノキシ〕−１−アゼチジニルカルボニル〕
    −１Ｈ−イミダゾールあるいはその薬剤として許容でき
    る酸付加塩である特許請求の範囲第（１）項に記載の抗
    けいれん剤。