JP2011519891A - ヒスタミンh3受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;又はT0であり、ここにおいてC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニルは1つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、それらは同一又は異なり、そしてハロゲン;OH;OCH3;OCH2F;OCHF2;OCF3;CN;及びT0からなる群より選ばれ;
T0はC3-5シクロアルキル;又は4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてT0は1つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、それらは同一又は異なり、そしてハロゲン;C1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;OH;O−C1-5アルキル;O−C2-5アルケニル;O−C2-5アルキニル;及びCNからなる群より選ばれ、ここにおいてC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;O−C1-5アルキル;O−C2-5アルケニル;及びO−C2-5アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
X1はN;又はCHであり;
X2はO;S;N−CN;N−OH;又はN−OC1-4アルキルであり;
X3はN;CH;又はCFであり;
X4はH;F;又は(CH2)n1X5(CH2)n2R2であり;
R0はFであり;
mは0、1、2、3又は4であり;
RはH;又はFであり;
場合により、R、X4は合わせてオキソ(=O)を形成し;
n1;n2は0;1;及び2からなる群より独立して選ばれ;
X5はC(O);C(O)O;OC(O);O;C(O)N(R1a);N(R1a)C(O);S(O)2N(R1a);N(R1a)S(O)2;S(O)N(R1a);N(R1a)S(O);S(O)2;S(O);N(R1a)S(O)2N(R1b);S;N(R1a);N(R1a)C(O)N(R1b);N(R1a)C(O)O;又はOC(O)N(R1a)であり;
R1a、R1bはH;C1-4アルキル;C2-4アルケニル;及びC2-4アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-4アルキル;C2-4アルケニル;及びC2-4アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
R2はH;T;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;又はC2-6アルキニルであり、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR3で場合により置換され;
R3はハロゲン;CN;C(O)R4;C(O)OR4;OR4;C(O)N(R4R4a);S(O)2N(R4R4a);S(O)N(R4R4a);S(O)2R4;S(O)R4;N(R4)S(O)2N(R4aR4b);SR4;N(R4R4a);NO2;OC(O)R4;N(R4)C(O)R4a;N(R4)SO2R4a;N(R4)S(O)R4a;N(R4)C(O)N(R4aR4b);N(R4)C(O)OR4a;OC(O)N(R4R4a);又はTであり;
R4、R4a、R4bはH;T;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR5で場合により置換され;
R6、R6a、R6bはH;T;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
Tはフェニル;ナフチル;アズレニル;インデニル;インダニル;C3-7シクロアルキル;3〜7員ヘテロシクリル;又は7〜11員ヘテロビシクリルであり、ここにおいてTは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR7で場合により置換され;
R7はハロゲン;CN;C(O)OR8;OR8;C(O)R8;C(O)N(R8R8a);S(O)2N(R8R8a);S(O)N(R8R8a);S(O)2R8;S(O)R8;N(R8)S(O)2N(R8aR8b);SR8;N(R8R8a);NO2;OC(O)R8;N(R8)C(O)R8a;N(R8)S(O)2R8a;N(R8)S(O)R8a;N(R8)C(O)OR8a;N(R8)C(O)N(R8aR8b);OC(O)N(R8R8a);オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており;T1;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;又はC2-6アルキニルであり、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR9で場合により置換され;
R8、R8a、R8bはH;T1;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR10で場合により置換され;
R9、R10はハロゲン;CN;C(O)R11;C(O)OR11;OR11;C(O)N(R11R11a);S(O)2N(R11R11a);S(O)N(R11R11a);S(O)2R11;S(O)R11;N(R11)S(O)2N(R11aR11b);SR11;N(R11R11a);NO2;OC(O)R11;N(R11)C(O)R11a;N(R11)SO2R11a;N(R11)S(O)R11a;N(R11)C(O)N(R11aR11b);N(R11)C(O)OR11a;OC(O)N(R11R11a);及びT1からなる群より独立して選ばれ;
R11、R11a、R11bはH;T1;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
T1はフェニル;C3-7シクロアルキル;又は3〜7員ヘテロシクリルであり、ここにおいてT1は1つの又はそれより多くの同一又は異なるR12で場合により置換され;
R13、R13a、R13bはH;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換される]
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ若しくは代謝物であるが、但し、以下の化合物塩:
1−プロピル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]ピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−メチル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]ピペラジンシュウ酸塩[1:1.5];
1−メチル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]ピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(4−ブロモフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(3−ブロモフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−[(4−クロロフェニル)チオ]−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
ヘキサヒドロ−1−メチル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]−1H−1,4−ジアゼピンフマル酸塩[1:1]
を除外する。
「アルキル」は、直鎖又は分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられていてもよい。
その際、少なくとも1個の環原子から6個までの環原子は、硫黄(−S(O)−、−S(O)2−を含む)、酸素及び窒素(N−オキシド:=N(O)−を含む)からなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられており、そして環は炭素又は窒素原子を介して残りの分子に結合している。7〜11員ヘテロビシクルの例は、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサゾール、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール、5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン又はプテリジンである。また、用語7〜11員ヘテロビシクルは、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンのような2つの環のスピロ構造又は8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋された複素環を含む。用語「8〜11員ヘテロビシクリル」又は「8〜11員ヘテロビシクル」は、それに応じて定義される。「5〜6員芳香族ヘテロシクリル」又は「5〜6員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニル又はベンゼンから誘導された複素環を意味し、ここで少なくとも1つの炭素原子は、硫黄(−S(O)−、−S(O)2−を含む)、酸素及び窒素(N−オキシド:=N(O)−を含む)からなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられている。このような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリジン−N−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールである。
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
1−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジエチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルベンズアミド;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(4−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−[4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)フェニル]ピロリジン−2−オン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェノキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
3−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−{[3−(3−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(2−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,3−ジメチルベンズアミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−[(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
5−({1−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−[(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]ピペラジン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)ピペラジン;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン;
6−シクロブチル−2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−ヨードフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
1−({3−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3−フルオロピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(4−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)イミダゾ[1,5−a]ピリジン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メトキシピリミジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−[4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−エチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[2−(1−メチルエチル)ピリジン−4−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メトキシピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−アミン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メトキシピリミジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メチルピリミジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メトキシピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)キノリン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
8−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
7−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−[(3−{[6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
3−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルベンズアミド;
1−({3−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(ピリジン−4−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−6−(シクロプロピルカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−6−(シクロプロピルアセチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−メチルキノリン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(4−フルオロベンジル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(4−クロロベンジル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−[({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル;
3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノン;
cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノール;
6−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
4−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−[(cis−3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロブチル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノール;
4−({trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−[(trans−3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロブチル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オン;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−アミン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−[{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}(メチル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−[({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
5−({1−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロペンチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
2−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
メチル1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−カルボキシレート;
N−(4−クロロフェニル)−1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(アゼチジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(アゼパン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−シクロヘキシルアゼチジン−3−カルボキサミド;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メタノール;
1−({3−[(4−クロロフェノキシ)メチル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メトキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−クロロ−N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}ベンズアミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4−クロロ−N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N−メチルベンズアミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N,6−ジメチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(6−メチルピリジン−3−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(ナフタレン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1H−インドール;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1−メチル−1H−インドール;
2−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−メチルプロパン−1−オール;
2−[5−({1−[(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
2−[5−({1−[(4−シクロペンチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−エチルピリミジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−[5−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)アゼパン;
1−[(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
1−{[4−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アゼチジン−3−オール;
1−[(4−シクロペンチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
エチル5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキシレート;
1−シクロブチル−4−{[3−(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチルアセテート;及び
メチル2−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−メチルプロパノエート
からなる群より選ばれる。
et al. (1983) Nature: 302; 832 - 837)、他の多くの重要な神経伝達物質(アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニン)の放出を調節するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるH3受容体アンタゴニスト/インバースアゴニストが開発されており、マウス及びラットにおけるさまざまな認知試験(例えば、Esbenshade et al. (2006) Mol Interventions: 6 (2); 77 - 88)だけでなく睡眠病及びエネルギー収支のモデルにおいても活性であることがわかっている。これらの研究から、このようなアンタゴニストが、認知(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群並びにその他)、並びに睡眠(例えば睡眠過剰及びナルコレプシー)及びエネルギー恒常性(例えば肥満)に影響を及ぼすさまざまな障害を治療する可能性を含んでいることが結論付けられる(Witkin & Nelson (2004) JPET: 103; 1 - 20;Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs: 14 (3), 223 - 241)。
vitro及びin vivoの両方でアゴニストとは独立してシグナル伝達することができる(Morisset et al. (2000) Nature: 408, 860 - 864)。
主な状態としては、
・行動/認知症候群(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害)
・発作性障害
・神経変性障害(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症)
・睡眠障害(例えば睡眠過剰及びナルコレプシー、日中の過剰な眠気、睡眠パターンにおける日周期性及び季節性の変動)
・片頭痛
・脳卒中
・振戦
が含まれる。
(a)式(II)
(b)工程(a)から生成したカルバメート化合物を式(III)
(c)生成した化合物を式Cl−T又はF−Tの化合物と反応させて式(I)(式中、X1及びX3はNであり;X2はOであり;X4の定義中のn1及びn2は0であり、そしてR2は芳香族環Tである)の化合物を得る、
工程を含む。
(a)式(IIa)
(b)工程(a)から生成したカルバメート化合物を式(IIIa)
工程を含む方法によって製造することができる。
(c1)アルコールを強塩基(例えばNaH又はtBuOK)で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温(200℃まで)で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性化されたアルコール(例えばOMs又はOTs)又は(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4はX5(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
を含んでもよい。
(d1)式(Ii)の化合物を窒素原子で脱保護し;そして
(e1)工程(d1)から生成した化合物をSTABのような還元剤の存在下でR1(=O)と反応させて式(I)の化合物を得るか;又は別法として、工程(d1)から生成した化合物を式R1−ハライドの化合物と(場合により塩基の存在下で)反応させて式(I)の化合物を得る、
さらなる工程が必要である。
工程を含む方法によって製造してもよい。
(d)シアナミドを二硫化炭素と反応させ、次いで生成した中間体を硫酸ジメチルで処理して式(IV)
(e)式(II)の化合物のアミノ基を(通常、室温と80℃の間で)式(IV)の化合物と反応させ;
(f)工程(e)からの化合物を高温(100℃まで)で式(III)の化合物と反応させてX2=N−CN、そしてX4'が上に定義された場合の式(I)の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。
(g)塩化オキサリルと反応させ、続いて式NH2−OC1-4アルキルの化合物と反応させて式(I)(式中、X2はN−OC1-4アルキルであり、そしてX4'はH又はOHである)の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。
(i)アミノ基を式R1=O(式中、オキソ基はR1の炭素原子に結合している)の化合物と反応させ、続いて生成したイミンを還元し;
(j)エステル基をLiOHのような塩基でけん化し;
(k)生成した中間体をアミドカップリング試薬(例えばHOBt及びHBTU)で活性化し、そして生成した活性エステルを式(III)の化合物と反応させて式(I)(式中、X4'は上に定義された通りである)の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。
(l)ケトン基を室温と80℃の間でアジ化ナトリウム及びMeSO3Hと反応させ、続いて生成したラクタム及びエステルを(通常、室温と80℃の間で)LAHにより還元し、
(m)アミノ基を式R1=O(式中、オキソ基はR1の炭素原子に結合している)の化合物と反応させ、続いて生成したイミンを還元し、
(n)第一級アルコールを酸化剤(例えばクロム酸/ジョーンズ酸化)によりカルボン酸に酸化し、
(o)生成したカルボン酸をアミドカップリング試薬(例えばHOBt及びHBTU)により活性化し、そして生成した活性エステルを式(III)の化合物と反応させて式(I)(式中、X4'は上に定義された通りである)の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。
(pp)ケトン基を通常、−80℃と室温の間で、ルイス酸(例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート)の存在下でアルキルジアゾアセテート(例えばエチルジアゾアセテート)と反応させ;
(qq)生成したアルコールを酸性触媒除去により除去してα,β−不飽和エステルを得[別法として、アルコールはハライド(例えばPBr3のような試薬を用いるブロミド)又はスルホナート(例えばMsCl及びTEAとの反応を介するメシラート)に変換することができ、そして通常、室温と100℃の間で、塩基(例えばDBU)の存在下で除去される];
(rr)水素化によりアルケンを除去し(通常、Pd/Cのようなパラジウムの供給源の存在下で水素ガス又はギ酸アンモニウムを使用する)、
(ss)LiOHのような水性塩基又はHClのような酸を用いてエステルを加水分解してカルボン酸を得;
(tt)生成した中間体をアミドカップリング試薬(例えばHOBt及びHBTU)で活性化し、そして生成した活性エステルを式(III)の化合物と反応させて式(I)(式中、X4'は上に定義された通りである)の化合物を得;
(uu)保護基を除去し(cbz保護基にはH2/Pd/Cを用いる)、そしてアミノ基を式R1=O(式中、オキソ基はR1の炭素原子に結合している)の化合物と反応させ、続いて生成したイミンを還元する、
工程を含む方法によって製造してもよい。
(p)マロネートエステル(例えばジイソプロピルマロネート)を強塩基(例えばNaH)と反応させ、そして生成したジアニオンを1,3−ジハロ−2,2−ジアルコキシプロパン(例えば1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン)と反応させて式(Id)
(q)式(Id)の化合物を高温(100℃まで)で強酸(例えば5MHCl)で処理して式(Ie)
(r)式(Ie)の化合物をアミドカップリング試薬(例えばCDI)と反応させ、そして生成した中間体を式(II)の化合物で処理し;
(s)工程(r)生成物のケトン基を還元剤(例えばNaBH4)で還元して式(If)
4つの工程を含む方法によって製造することができる。
(t)塩基(例えばTEA)の存在下で適したスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基(例えばOMs又はOTs)に変換し、
(u)生成したスルホナートエステルを高温(通常、120℃まで)で酢酸塩(例えば酢酸カリウム)と反応させ、
(v)酢酸基を塩基(例えばLiOH)で加水分解して式(Ig)
を含んでもよい。
(w)アルコールを強塩基(例えばNaH又はtBuOK)で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温(200℃まで)で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール(例えばOMs又はOTs)又は(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4はX5(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
を含んでもよい。
(x)マロネートエステルを強塩基と反応させ、そして生成したジアニオンを1,3−ジハロ−2,2−ジアルコキシプロパンと反応させて式(Id)
(y)式(Id)の化合物を高温で強酸で処理して式(Ie)
(z)式(Ie)の化合物をアミドカップリング試薬と反応させ、そして生成した中間体を式(II)
(aa)工程(z)生成物のケトン基を還元剤で還元して式(If)
工程を含み、場合により、
(bb)塩基又は酸の存在下で適したスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基に変換し;
(cc)生成したスルホナートエステルを高温で酢酸カリウムのような酢酸塩と反応させ;
(dd)酢酸基を塩基で加水分解して式(Ig)
さらなる工程を含み、場合により、
・アルコールを強塩基で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール又は(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4はO(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
さらなる工程を含む、式(I)中、X1がNであり、そしてX3がCHであり;X2がOであり;mが0であり;RがHである本発明の化合物の製造方法によって提供される。
・塩基(例えばTEA)の存在下で適したスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基(例えばOMs又はOTs)に変換し、
・式HO(CH2)n2R2の化合物を適した塩基(例えばNaH又はK2CO3)で処理することによって生成したスルホナートエステルを形成されたアルコキシドと反応させて式(I)(式中、X5はOである)の化合物を得る、
工程を含む。
・アルコールをフェナントロリン誘導体、銅塩(通常、CuI又はCu2O)及び塩基(例えばCs2CO3)の存在下、高温(通常100℃位)で(ヘテロ)アリールハライドと反応させて式(I)(式中、X5はOである)の化合物を得る、
工程を含む。
・アルコールを強塩基(例えばNaH又はtBuOK)で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを通常、室温と180℃の間で(ヘテロ)アリールクロリド又はブロミドとKF及び適したフッ素化剤(例えばKryptofix-222)との反応によってその場で予め形成された適した(ヘテロ)アリールフルオリドと(通常、室温と180℃の間で)反応させて式(I)(式中、X5はOである)の化合物を得る、
工程を含む。
・塩基(例えば水性LiOH)又は酸により式(VI)のエステル基をけん化し、
・続いて、生成した中間体をアミドカップリング試薬(例えばHOBt及びHBTU)で活性化し、そして生成した活性エステルをR2に定義された第一級又は第二級アミン化合物のいずれかと反応させて式(I)(式中、X4はX5(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
2工程のプロセスで製造することができる。
・式(VI)のエステル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
・続いて生成したアルコールを強塩基(例えばNaH又はtBuOK)により脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温(200℃まで)で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール(例えばOMs又はOTs)又は(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4は(CH2)n1X5(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
2工程のプロセスで製造することができる。
・アルコールを強塩基(例えばNaH又はtBuOK)で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドをMsClと反応させ、
・高温(通常、100℃まで)で加熱してアジド(例えばアジ化ナトリウム)によりメシラートを置換し、
・水の存在下、室温でPPh3によりアジドを還元して式(I)(式中、X5はNHである)の化合物を得る、
ことで製造することができる。
(ee)第一級アミンを有機塩基(例えばTEA)の存在下、室温又は高温(200℃まで)で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール(例えばOMs又はOTs)又は(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4はNH(CH2)n2R2である)の化合物を得、
(ff)工程(ee)から生成した第二級アミンを室温又は高温(200℃まで)で有機塩基(例えばTEA)の存在下で適したアルキルハライド又は活性アルコール(例えばOMs又はOTs)と反応させて式(I)(式中、X4はN(R1a)(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
を含んでもよい。
・工程(ee)からの第二級アミンを有機酸(例えばAcOH)及び還元剤(例えばNaBH3CN)の存在下、室温又は高温(100℃まで)で適したアルキルアルデヒドと反応させて式(I)(式中、X4はN(R1a)(CH2)n2R2である)の化合物を得ることによって、
製造することができる
別法として、上の工程(ee)を下の工程(gg);
(gg)式(VII)の化合物の第一級アミンをパラジウム触媒化カップリング試薬(例えばPd2(dba)3、BINAP及びtBuOK)の存在下、高温(120℃まで)で(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4はNHR2である)の化合物を得る、
で置き換えてX4がNHR2である式(I)の化合物を得てもよい。
(hh)式(VII)の化合物のアミン基を有機塩基(例えばTEA)の存在下で式R2(CH2)n2COClの化合物又はアミドカップリング試薬(例えばDCC/DMAP)の存在下で式R2(CH2)n2C(O)OHの化合物のいずれかと反応させて式(I)(式中、X4はNHC(O)(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
を含む方法によって製造することができる。
(ii)式(VIII)の化合物の第一級アミド基を強塩基(例えばNaH)と反応させ、続いて式R1a−ハライド又は活性アルコール(例えばR1a−OMs又はR1a−OTs)の化合物を室温又は高温(200℃まで)で加えて式(I)(式中、X4はN(R1a)C(O)(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
を含んでもよい。
(jj)式(VII)の化合物のアミン基を有機塩基(例えばTEA又はピリジン)の存在下で式R2(CH2)n2(O)2Clの化合物と反応させて式(I)の化合物(式中、X4はNHS(O)2(CH2)n2R2である)を得る、
を含む方法によって製造することができる。
(kk)適したアルコール又は(ヘテロ)芳香族アルコールを強塩基(例えばNaH又はtBuOK)と反応させ、そして生成したアルコキシド又は(ヘテロ)アリールオキシドをR2のハライド又は活性アルコール(スルホナートエステル)置換基と反応させて(通常、室温と180℃の間で)式(I)の化合物を得るか;又は
(ll)塩基(例えばK3PO4又はK2CO3)の存在下でパラジウムホスフィン触媒(例えばPd2(dba)3及びトリシクロヘキシルホスフィンから形成されたもの)及び適したボロネートエステル又はボロン酸(通常、室温から150℃で)を用いてスズキ反応においてR2のハライド又は活性アルコール(スルホナートエステル)置換基を反応させて式(I)の化合物を得る、
を含んでもよい。
(mm)ニトロ基を高温(通常>50℃)でDMF、DMA及びピロリジンと反応させ、そして生成した中間体をラネーニッケル及びヒドラジン(通常、室温で)と反応させて式(I)の化合物を得る、
を含んでもよい。
(nn)エステル基を、場合により塩化リチウムの存在下、通常、−78℃と150℃の間の温度でグリニャール試薬(例えばMeMgBr)と反応させて式(I)の化合物を得る、
を含んでもよい。
(oo)エステル基を−50から100℃までの範囲の温度で(通常、LiAlH4により)還元して式(I)の化合物を得る、
を含んでもよい。
生物学的評価:
発明化合物をin vitroで特徴づけるために用いた細胞株
ヒトH3受容体を発現するCHO−K1細胞株をEuroscreen(Gosselies, Belgium, Cat. no.: ES-392-C)から購入した。
ヒトH3受容体を発現する細胞株をEuroscreenによって提供されたプロトコールに従って10%FBS [Sigma, Cat. no. F9665]、400μg/mlG418 [Sigma, Cat. no. N1876]及び250μg/mlゼオシン[Invitrogen, Cat. no. 46-0509])で補充されたハムF12 [Sigma, Cat. no. N6658]中で増殖させた。
アッセイでは、ヒスタミン受容体アゴニストにより誘導された細胞内遊離cAMPの減少を阻害する試験化合物の能力を測定した(受容体はGi共役する)。
hH3:100nMヒスタミン、PBS中の10μMフォルスコリン(1mM IBMX及び0.03%BSAを含む)
試験化合物は、三つ組(triplicate)8種の濃度でアッセイした。最終濃度より100倍高い濃度で100%DMSO中の連続10倍希釈を行い、次いでアッセイ緩衝液中の2工程プロトコールで希釈して必要なアッセイ濃度及び1%DMSOに到達させた。
A:<100nM;B:>100nM〜500nM;C:>500nM〜5000nM。
Caco-2透過性アッセイでは、Caco-2細胞株を横断する化合物の輸送速度を測定することによって腸壁を横断するin vivo薬物吸収を予測するための確立された方法を用いる。
分析法
使用したNMR分光計:
Bruker DRX 500 MHz NMR
Bruker AVANCE 400 MHz NMR
Bruker DPX 250 MHz NMR
Bruker DPX 360 MHz NMR
高性能デジタルNMR分光計、2−チャネルマイクロベイコンソール(2−channel microbay console)及びTopspin バージョン1.3を実行するWindows(R) XPホストワークステーション。
・Oxford instruments磁石11.74テスラ(プロトン共鳴周波数500MHz)
・B-VT 3000温度調節器
・2Dパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP II勾配分光法付属品
・勾配磁場均一調整(gradient shimming)のための重水素ロックスイッチ
・自動化チューニング及びマッチング(BBI ATMA)を備えた5mmBroad Band Inverse構造の二重共鳴プローブ。2Hロック及び保護されたz勾配コイルによる15N及び31P周波数範囲における核のパルシング/デカップリングにより1H観察が可能となる。
高性能ワンベイBruker 250 MHzデジタル2チャネルNMR分光計コンソール及びXwinNMR バージョン3.5を実行するWindows(R) XPホストワークステーション
以下を具備した:
・Oxford instruments磁石5.87テスラ(プロトン共鳴周波数250MHz)
・B−VT 3300可変温度調節ユニット
・2Hロックした1H、13C、19F及び31P観察用の4核(QNP)切換可能なプローブ
高性能ワンベイBruker AVANCE 400 MHzデジタル2チャネルNMR分光計コンソール
以下を具備した:
・Bruker磁石9.40テスラ(プロトン共鳴周波数400MHz)
・B-VT 3200変数温度調節ユニット
・50ガウスcm-1までの一磁場勾配を生成させるためのGRASP II勾配分光法付属品
・勾配分光法用のz勾配コイルで2Hロックした1H、13C、19F及び31P観察用の4核(QNP)切換可能なプローブ。
実施例の化合物及びそれらの中間体は、以下の装置:Shimadzu、Waters又はMicromass ZMD、ZQ又はLCT質量分析器とAgilent、Waters又はPolymer Labs UV及びELS検出器の組み合わせを使用するHPLC−MSによって分析した。HPLC条件を下の表の通りである。データ収集、処理及び報告にはOpenLynxTM BrowserによるMicromass MassLynxTM Operating Softwareを用いた。
示される場合、実施例の化合物及びそれらの中間体を、以下の方法の1つ又は任意の組み合わせによって精製した。
すべての化合物は、IUPAC命名プロトコールに従うACD Labs 10.0命名ソフトウェアを用いて命名した。いくつかの化合物は、TFA塩として単離し、それは化学名によって示されていない。本発明の意味の範囲内で、その化学名は、適用可能な場合、中性形態と同様にそのTFA塩又はいずれか他の塩、特に薬学的に許容しうる塩の化合物を表す。
AcOH 酢酸
Ag2CO3 炭酸銀
br s ブロードな一重線
Boc tert−ブトキシカルボニル
BINAP 2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'ビナフチル
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
nBuLi n−ブチルリチウム
secBuLi 第二級ブチルリチウム
cat 触媒
cbz ベンジルオキシカルボニル
CDI 1,1'−カルボニルジイミダゾール
クロロホルム−d 重水素化クロロホルム
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N−4−ジメチルアミノピリジン
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
eq 当量
エーテル ジエチルエーテル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィ
h 時間
hrs 時間
HCl 塩酸
H2SO4 硫酸
HDA ジイソプロピルアミン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
IBX 1−ヒドロキシ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1h)−オン1−オキシド
IPA イソプロピルアルコール
Kryptofix-222 4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]−ヘキサコサン
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LiTMP 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
LCMS 液体クロマトグラフィ及び質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeOD 重水素化メタノール
MsCl メタンスルホニルクロリド
MeI ヨウ化メチル
m 多重線
min(s) 分
mL ミリリットル
ml ミリリットル
mol/M モル/モル濃度
MW 分子量
NMR 核磁気共鳴
NaBH3CN ナトリウムシアノボロヒドリド
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NEt3 トリエチルアミン
OMs メタンスルホナート
OTs パラ−トルエンスルホナート
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
PBr3 トリブロモホスフィン
PMA リンモリブデン酸
PPh3 トリフェニルホスフィン
PS−DIPEA ポリマー担持されたN,N−ジイソプロピルエチルアミン
Rt 保持時間
RT 室温
SOCl2 塩化チオニル
STAB ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
pTSA パラ−トルエンスルホン酸
チオ−CDI チオ−カルボニルジイミダゾール
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBAI テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド
TBDMSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TEA トリエチルアミン
TFA 2,2,2−トリフルオロ酢酸
TFAA 2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物
TFE 2,2,2−トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMS トリメチルシリル
W ワット
tert−ブチル4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (255);実測値100% [2(M-Boc)]H+ m/z (307), Rt = 1.4分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.86 - 2.98 (1 H,
m), 2.40 - 2.54 (4 H, m), 2.02 - 2.12 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (4 H, m), 1.61 - 1.75 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).
tert−ブチル4−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレートの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (269);実測値98% [(M-Boc)]H+ m/z (213), Rt = 1.4分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24−1.35 (2 H, m), 1.37 (9 H, s), 1.42−1.49 (2 H, m), 1.53 - 1.66 (4 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.69 - 1.84 (4 H, m), 2.55−2.67 (4 H, m), 2.73−2.85 (1 H, m), 3.33- 3.47 (4 H, m).
1−シクロブチル−1,4−ジアゼパンの製造
ジアゼパン−1−カルボキシレート(6.1g,23.98mmol)の撹拌溶液にジオキサン中の4M HCl溶液(30ml,120mmol)を滴加した。生成した混合物を20〜25℃で約2時間撹拌した。MeOH(6ml)を加え、そして生成した混合物を20〜25℃で1〜2日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして生成したゴム状残留物をエーテル(100ml)中で0.5時間スラリー化した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をエーテル/MeOH(10:1,66ml)中でスラリー化した。生成した白色固形物を濾過によって集め、DCM(150ml)中に懸濁し、そして2M NaOHで処理した。TLC分析(溶離液,DCM/MeOH/濃NH3(90:10:1);着色剤,PMA)によってモニターして有機層中に生成物が完全に移るまで水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物を橙色油状物(2.67g,73%)として得た。
LCMSデータ:計算値MH+ (155);実測値100% (MH+) m/z 155, Rt = 0.44分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.85 - 2.97 (5 H, m), 2.43 - 2.53 (4 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.52 - 1.91 (7 H, m).
1−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパンの製造
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.41 - 3.85 (9 H, m), 2.27 - 2.46 (2 H, m), 1.42 (6 H, d).
LCMSデータ:計算値MH+ (169);実測値100% (MH+) m/z 169, Rt = 0.25分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.73 - 2.84 (5 H, m), 2.53 - 2.62 (4 H, m), 1.56 - 1.76 (4 H, m), 1.16 - 1.56 (6 H, m).
LCデータ:Rt = 2.74分 (高pH)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.39 (2 H, br. s.), 3.03 (2 H, t, J=4.8 Hz), 2.63 - 2.82 (1 H, m), 2.10 - 2.62 (6 H, m), 1.96 (2 H, q, J=7.7 Hz), 1.73 -
1.92 (2 H, m), 1.53 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (171);実測値100% (MH+) m/z 171, Rt = 2.30分
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.41 (1 H, br. s.), 3.03 (3
H, d, J=4.9 Hz).
5−クロロ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (171);実測値100% (MH+) m/z 171, Rt = 1.32分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.02 - 8.08 (1
H, m), 7.94 - 8.00 (1 H, m), 2.95 (3 H, s).
5−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミドの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (185);実測値100% (MH+) m/z 185, Rt = 1.16分
NMRデータ:(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=8.3,
2.4 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.13 (3 H, s), 3.04 (3 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (157);実測値99% (MH+) m/z 157, Rt = 1.17分
NMRデータ:(500 MHz, DMSO) δ ppm 8.68 (1 H, d), 8.09 - 8.17 (2 H, m), 8.04 (1 H, d), 7.73 (1 H, br. s.).
LCMSデータ:計算値MH+ (213);実測値100% (MH+) m/z 213, Rt = 1.53分
NMRデータ:(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.50 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.34 (2 H, q, J=7.0 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.12 (3 H, t, J=7.1 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (168);実測値100% (MH+) m/z 168, Rt = 1.03分
NMRデータ:(250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (1 H, dd, J=7.1, 1.9 Hz), 7.50−7.59 (1 H, m), 7.03 (1 H, 7, J=8.8 Hz), 6.07 (1 H, br s), 3.0 (3 H, d, J=4.9 Hz), 2.30 (3 H, d, J=2.0 Hz).
4−フルオロ−N−メチルベンズアミドの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (154);実測値100% (MH+) m/z 154.2, Rt = 1.11分
4−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミドの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (168);実測値89% (MH+) m/z 168, Rt = 1.03分
1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾールの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (177);実測値100% (MH+) m/z 177, Rt = 1.66分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 6.32 (1 H, t, J=2.2 Hz), 5.32 (2 H, s).
2−クロロ−5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピリジンの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (194);実測値89% (MH+) m/z 194, Rt = 1.39分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.77 (1 H, d,
J=2.2 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.42 (1 H, d,
J=8.3 Hz), 6.35 (1 H, t, J=2.1 Hz), 5.40 (2 H, s).
1−(4−フルオロベンジル)ピペリジンの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (194);実測値100% (MH+) m/z 194, Rt = 0.62分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.23 - 7.32 (2 H, m), 6.99 (2
H, t, J=8.6 Hz), 3.43 (2 H, s), 2.36 (4 H, br. s.), 1.57 (4 H, 五重線, J=5.6 Hz), 1.44 (2 H, d, J=5.4 Hz).
1−(4−フルオロベンジル)−4−メチルピペラジンの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (209);実測値100% (MH+) m/z 209, Rt = 0.48分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 (2 H, dd, J=8.6, 5.4 Hz), 6.94 - 7.03 (2 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.46 (8 H, d, J=5.9 Hz), 2.29 (3 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (230);実測値100% (MH+) m/z 230, Rt = 0.66分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.22 - 7.35 (2 H, m), 6.94 - 7.08 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 2.53 (4 H, t, J=5.6 Hz), 1.89 - 2.09 (4 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (186);実測値92% (MH+) m/z 186, Rt = 1.57分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.42 (1 H, d,
J=1.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=5.3, 1.8 Hz), 4.56 (1 H, s), 1.55 (6 H, s).
LCMSデータ: MH+ (173);実測値75% (M-OH)+ m/z 155, Rt = 1.75分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.61 (1 H, m), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.75 - 6.83 (1 H, m), 2.02 (1 H, s), 1.63 (6 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (144);実測値100% (MH+) m/z 144, Rt = 1.71分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J=5.5, 1.5 Hz), 6.77 (1 H, d, J=1.7 Hz), 3.94 (3 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (157);実測値100% (MH+) m/z 157, Rt = 0.63分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=5.3 Hz), 6.54 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.49 (1 H, d, J=1.5 Hz), 3.08 (6 H, s).
LCMSデータ:生成物はイオン化せず、Rt = 3.59分で96% UVが観察された(高pH法)。NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 2.56 (3 H, d, J=3.2 Hz).
LCMSデータ:生成物はイオン化せず、Rt = 4.34分で99% UVが観察された(高pH法)。NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 2.82 (2 H, q, J=7.6 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.6 Hz).
LCMSデータ:生成物はイオン化せず、Rt = 3.93分で91% UVが観察された(高pH法)。NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 2.97 - 3.12 (1 H, sept, J=6.8 Hz), 1.30 (6 H, d, J=6.8 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (237);実測値100% (MH+) m/z 237, Rt = 1.08分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1 H, d, J=7.5Hz), 4.68−4.92 (2 H, m), 3.83−4.10 (2 H, m), 2.90−3.19 (2 H, m), 1.86−1.92 (1 H, m), 0.97 - 1.08 (2 H, m), 0.77 - 0.88 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (251);実測値89% (MH+) m/z 251, Rt = 1.14分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.20 (1 H, d, J=7.5Hz), 4.76 (2 H, s), 3.78 (2 H, t, J=7.5Hz), 3.00−3.06 (2 H, m), 2.40 (2 H , d, J=7.5Hz), 1.03−1.16 (1 H, m), 0.56−0.64 (2 H, m), 0.16−0.25 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (186);実測値98% (MH+) m/z 186, Rt = 1.13分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 - 8.76 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 4.49 (2 H, q, J=7.2 Hz), 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz).
5−ブロモ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (215/217);実測値100% (MH+) m/z 215/217, Rt = 1.36分
1H NMRデータ:(250MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.06 - 8.19 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J=8.4 Hz), 2.95 (3 H, s).
5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピリジンの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (225);実測値92% (MH+) m/z 225, Rt = 1.17分
1H NMRデータ:(250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.54 (1 H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 3.73 (2 H, br.s.), 3.37 - 3.53 (2 H, m), 1.48 - 1.77 (7 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (211);実測値94% (MH+) m/z 211, Rt = 1.28分
1H NMRデータ:(250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 - 8.57 (1 H, m), 8.17 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.90 - 8.09 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 3.34 (2 H, dd, J=7.0, 5.8 Hz), 1.08 (1 H, s), 0.52 - 0.66 (2 H, m), 0.21 - 0.35 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (172);実測値100% (MH+) m/z 172, Rt = 1.19分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 - 8.21 (1 H, m), 6.95 - 7.06 (1 H, m), 6.81 - 6.91 (1 H, m), 6.52 - 6.77 (1 H, s (ブロード)), 3.03 (3 H, d, J=4.9 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (186);実測値92% (MH+) m/z 186, Rt = 1.57分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.07 (1 H, d,
J=2.1 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=5.2, 2.0 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.2 Hz), 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (211);実測値100% (MH+) m/z 211, Rt = 1.25分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.17 (1 H, d,
J=8.4 Hz), 8.00 (1 H, br. s.), 7.83 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 3.34 (2 H, dd, J=7.0, 5.8 Hz), 1.00 - 1.16 (1 H, m), 0.52 - 0.63 (2 H, m), 0.24 - 0.35 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (225);実測値100% (MH+) m/z 225, Rt = 1.55分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (1 H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 7.77 (1
H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 3.65 - 3.81 (2 H, m), 3.37 - 3.53 (2 H, m), 1.48 - 1.77 (6 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (154);実測値90% (MH+) m/z 154, Rt = 1.15分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.41 - 7.70 (3 H, m), 7.16 - 7.36 (1 H,
m), 2.91 (3 H, s).
5−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (153/155);実測値97% (MH+) m/z 153/155, Rt = 3.35分 (高pH法).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=8.9, 7.3 Hz), 6.92 (1 H, d, J=7.3 Hz).
8−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (153/155);実測値100% (MH+) m/z 153/155, Rt = 2.90分 (高pH法).
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (1 H, dd, J=6.7, 0.9 Hz), 7.66 (2
H, dd, J=8.5, 1.1 Hz), 7.18 - 7.31 (1 H, m), 6.73 (1 H, t, J=7.1 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (153/155);実測値100% (MH+) m/z 153/155, Rt = 3.19分 (高pH法).
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (1 H, dd, J=7.2, 0.7 Hz), 7.62 (2
H, s), 7.56 (1 H, s), 6.78 (1 H, dd, J=7.2, 2.0 Hz).
LCMSデータ:生成物はイオン化せず、Rt = 3.99分で100% UVが観察された(高pH法)。
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (2 H, s), 2.76 (6 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (157/159);実測値100% (MH+) m/z 157/159, Rt = 3.68分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.5 (1 H, dd, J=5, 0.6 Hz), 8.22 (1 H,
d, J=1.5 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=5, 1.5 Hz).
LCMSデータ:生成物はイオン化せず、Rt = 3.47分で100% UVが観察された(高pH法)。
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=2.0, 0.6 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=5.3, 2.0 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (129/131);実測値100% (MH+) m/z 129/131, Rt = 溶媒先端
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.0 (1 H, dd, J=2, 0.6 Hz), 7.49 (1 H,
d, J=4.9, 0.6 Hz), 6.6 (1 H, dd, J=4.9, 2 Hz).
実施例1
−1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オールの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (254);実測値100% (MH+) m/z 254, Rt = 3.00分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.47 - 4.60 (1 H, m), 4.16 (2
H, dd, J=9.5, 6.8 Hz), 3.84 (2 H, dd, J=9.5, 4.5 Hz), 3.33 - 3.46 (4 H, m), 2.76 - 2.89 (1 H, m), 2.36 - 2.55 (4 H, m), 1.95 - 2.09 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (4 H, m), 1.52 - 1.73 (2 H, m).
実施例2 1−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オールの製造 効力範囲C
LCMSデータ:計算値MH+ (240);溶媒先端でラン。
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 4.38 - 4.57 (1 H, m), 4.15 - 4.24 (2 H,
m), 3.69 - 3.84 (2 H, m), 3.34 - 3.38 (3 H, m), 2.71 - 2.83 (2 H, m), 2.27 - 2.37 (4 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.85 - 1.93 (2 H, m), 1.70 - 1.78 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (228);実測値(MH+) m/z 228. 生成物は溶媒先端で溶離した。
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.52 - 4.61 (1 H, m), 4.14 - 4.21 (2 H, m), 3.80 - 3.87 (2 H, m), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 3.36 - 3.43 (2 H, m), 2.64 - 2.72 (2 H, m), 2.57 - 2.64 (2 H, m), 2.53 (2 H, q, J=7.1 Hz), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.06 (3 H, t, J=7.2 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (242);実測値100% (MH+) m/z 242, Rt = 1.25分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50 - 4.61 (1 H, m), 4.11 - 4.22 (2 H, m), 3.79 - 3.90 (2 H, m), 3.32 - 3.45 (4 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 2.62 - 2.71 (2 H, m), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 1.73 - 1.87 (2 H, m), 0.99 (6 H, d, J=6.6 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (268);実測値100% (MH+) m/z 286, Rt = 1.36分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.61 (1 H, m), 4.08 - 4.21 (2 H, m), 3.76 - 3.90 (2 H, m), 3.32 - 3.52 (4 H, m), 2.76 - 2.87 (1 H, m), 2.69 - 2.76 (2 H, m), 2.59 - 2.68 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.59 - 1.73 (2 H, m), 1.45 - 1.59 (2 H, m), 1.30 - 1.43 (2 H, m).
実施例3 6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (388);実測値100% (MH+) m/z 388, Rt = 2.31分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (1 H, s), 8.09 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 5.33 - 5.45 (1 H, m), 4.34 - 4.48 (2 H, m), 3.95 - 4.06 (2 H, m), 3.41 - 3.54 (4 H, m), 2.85 - 3.06 (4 H, m), 2.44 - 2.65 (4 H, m), 2.03 - 2.18 (2 H, m), 1.87 - 1.94 (4 H, m), 1.65 - 1.78 (2 H, m).
実施例4 5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキサミドの製造 効力範囲A
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.08 - 5.19 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 3.7 Hz), 3.39 - 3.52 (4 H, m), 2.85 - 2.98 (1 H, m), 2.52 - 2.61 (2 H, m), 2.42 - 2.52 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.79
- 1.95 (4 H, m), 1.57 - 1.76 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (388);実測値100% (MH+) m/z 388, Rt = 2.34分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 5.09 - 5.17 (1 H, m), 4.34 - 4.65 (2 H, m), 3.82 - 4.19 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.87 - 3.08 (5 H, m), 2.07 - 2.39 (6 H, m), 1.69 - 1.91 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (402);実測値100% (MH+) m/z 402, Rt = 2.27分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, d, J=8.6
Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 4.34 - 4.64 (2 H, m),
3.83 - 4.21 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.62 (5 H, m), 2.89 - 3.16 (8 H, m), 2.05 - 2.40 (6 H, m), 1.71 - 1.91 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (430);実測値97% (MH+) m/z 430, Rt = 2.63分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.7, 2.9 Hz), 5.04 - 5.19 (1 H, m), 4.45 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.33 - 3.63 (8 H, m), 2.80 - 3.00 (1 H, m), 2.40 - 2.62 (4 H, m), 1.98 - 2.16 (2 H, m), 1.77 - 1.98 (4 H, m), 1.56
- 1.77 (2 H, m), 1.21 (6 H, dt, J=19.9, 7.0 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (388);実測値100% (MH+) m/z 388, Rt = 2.32分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (1 H, s), 8.08 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 5.31 - 5.47 (1 H, m), 4.35 - 4.49 (2 H, m), 3.94 - 4.09 (2 H, m), 3.37 - 3.54 (4 H, m), 2.94 - 3.08 (4 H, m), 2.49 - 2.67 (4 H, m), 2.03 - 2.18 (2 H, m), 1.85 - 1.96 (4 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (401);実測値100% (MH+) m/z 401, Rt = 2.51分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.41 (2 H, d, J=9.1 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.01 - 5.09 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=7.5 Hz), 4.30 - 4.46 (1 H, m), 4.04 - 4.18
(1 H, m), 3.82 - 4.04 (2 H, m), 3.62 - 3.79 (1 H, m), 3.36 - 3.61 (5 H, m), 3.05 (8 H, d, J=17.7 Hz), 2.04 - 2.41 (6 H, m), 1.69 - 1.93 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (398);実測値100% (MH+) m/z 398, Rt = 3.17分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.04 - 5.12 (1 H, m), 4.32 - 4.63 (2 H, m), 3.85 - 4.18 (3 H, m), 3.72, (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.88 - 3.08 (2 H, m), 2.03 - 2.40 (6 H, m), 1.71 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (399);実測値98% (MH+) m/z 399, Rt = 2.95分
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.02 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 5.36 - 5.48 (1 H, m), 4.43 (2 H, dd), 4.03 (2 H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.94 (1 H, qt), 2.55 - 2.65 (2 H, m), 2.47 - 2.54 (2 H, m), 2.04 - 2.13 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (4 H, m), 1.62 - 1.75 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (355);実測値100% (MH+) m/z 355, Rt = 2.69分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.65 - 7.71 (2 H, m), 6.94 - 7.01 (2 H,
m), 5.05 - 5.13 (1 H, m), 4.32 - 4.62 (2 H, m), 3.83 - 4.17 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.89 - 3.10 (2 H, m), 2.04 - 2.40 (6 H, m), 1.70 - 1.91 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (348);実測値100% (MH+) m/z 348, Rt = 2.86分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.98 - 7.07 (2 H, m), 6.76 - 6.85 (2 H,
m), 4.92 - 4.99 (1 H, m), 4.28 - 4.57 (2 H, m), 3.84 - 4.15 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.89 - 3.08 (2 H, m), 2.03 - 2.40 (6 H, m), 1.71 - 1.93 (2 H, m).
アゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール(40mg,0.158mmol)及び1−クロロ−4−フルオロベンゼン(33.7μl,41mg,0.316mmol)から、FCC(シリカ,ヘプタン/EtOAc 20:80で溶離する)により精製した後、表題化合物を無色油状物として得た(47mg,84%)。
LCMSデータ:計算値MH+ (364);実測値94% (MH+) m/z 364, Rt = 2.98分
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.21 - 7.34 (2 H, m), 6.77 - 6.87 (2 H, m), 4.92 -
5.01 (1 H, m), 4.40 (2 H, dd, J=9.3, 6.4 Hz), 3.98 (2 H, dd), 3.37 - 3.53 (4 H,
m), 2.80 - 2.96 (1 H, m), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.42 - 2.50 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.79 - 1.93 (4 H, m), 1.61 - 1.74 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (330);実測値100% (MH+) m/z 330, Rt = 2.83分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.20 - 7.36 (2 H, m), 6.92 - 7.03 (1 H, m), 6.74 -
6.87 (2 H, m), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.31 - 4.57 (2 H, m), 3.86 - 4.17 (3 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.42 - 3.58 (5 H, m), 2.93 - 3.09 (2 H, m), 2.11 - 2.39 (6 H, m), 1.77 - 1.93 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (410);実測値100% (MH+) m/z 410, Rt = 2.76分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.19 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.78 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.31 (1 H, t, J=2.0
Hz), 5.27 (2 H, s), 4.98 (1 H, tt, J=6.4, 3.9 Hz), 4.26 - 4.56 (2 H, m), 3.82 -
4.15 (3 H, m), 3.71 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.49 (5 H, d, J=11.0 Hz), 2.97 (2 H, d, J=9.8 Hz), 2.04 - 2.39 (6 H, m), 1.71 - 1.91 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (411);実測値100% (MH+) m/z 411, Rt = 2.57分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.32 (1 H, t, J=2.0 Hz), 5.24 - 5.35 (3 H, m), 4.38 (2 H, dd, J=10.0, 6.8 Hz), 3.97 (2 H, dd, J=10.0, 4.5 Hz), 3.36 - 3.47 (4 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 2.50 - 2.57 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.57 - 1.75 (2 H, m).
効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (413);実測値100% (MH+) m/z 413, Rt = 2.65分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.32 (1 H, t, J=2.0 Hz), 5.24 - 5.35 (3 H, m), 4.38 (2 H, dd, J=10.0, 6.8 Hz), 3.97 (2 H, dd, J=10.0, 4.5 Hz), 3.36 - 3.47 (4 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 2.50 - 2.57 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.57 - 1.75 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (427);実測値100% (MH+) m/z 427, Rt = 2.17分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.44 (2 H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.98 - 5.10 (1 H, m), 4.31 - 4.62 (2 H, m), 4.22 (2 H, s), 3.32 - 4.16 (11 H, m), 2.80 - 3.13 (4 H, m), 2.08 - 2.44 (6 H, m), 1.36 - 2.01 (8 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (442);実測値100% (MH+) m/z 442, Rt = 1.91分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 - 7.38 (2 H, m), 6.78 - 6.88 (2 H,
m), 4.94 - 5.05 (1 H, m), 4.28 - 4.61 (2 H, m), 3.36 - 4.17 (12 H, m), 2.67 - 3.23 (10 H, m), 2.04 - 2.42 (6 H, m), 1.67 - 1.96 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (463);実測値100% (MH+) m/z 463, Rt = 2.17分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.41 - 7.50 (2 H, m), 6.88 - 6.98 (2 H,
m), 4.98 - 5.10 (1 H, m), 4.26 - 4.63 (4 H, m), 3.33 - 4.18 (12 H, m), 2.77 - 3.27 (3 H, m), 2.02 - 2.50 (10 H, m), 1.65 - 1.96 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (410);実測値100% (MH+) m/z 410, Rt = 2.83分
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.14 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 6.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 5.22 - 5.33 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 3.99 (2 H, dd, J=9.9, 4.7 Hz), 2.85 (1 H, t, J=7.6 Hz), 2.34 - 2.60 (4 H, m), 1.51 - 2.11 (12 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (398);実測値100% (MH+) m/z 398, Rt = 3.06分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1 H, d, J=2.9 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 4.95 - 5.06 (1 H, m), 4.24 - 4.60 (2 H, m), 3.81 - 4.17 (3 H, m), 3.71 (1 H, t, J=8.3 Hz), 3.37 - 3.62 (5 H, m), 2.81 - 3.20 (2 H, m), 2.00 - 2.46 (6 H, m), 1.65 - 1.97 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (410);実測値100% (MH+) m/z 410, Rt = 2.67分
1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 3.2 Hz), 4.84 - 4.99 (1 H, m), 4.28 - 4.41 (2 H, m), 4.04 (2 H, dd, J=9.7, 4.1 Hz), 3.33 - 3.52 (4 H, m), 2.77 - 2.90 (1 H, m), 2.37 - 2.58 (4 H, m), 1.95 - 2.12 (2 H, m), 1.75 - 1.94 (4 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (378);実測値100% (MH+) m/z 378, Rt = 3.12分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.00 - 7.21 (2 H, m), 6.48 - 6.66 (1 H,
m), 5.00 - 5.05 (1 H, m), 4.26 - 4.60 (2 H, m), 3.35 - 4.18 (9 H, m), 3.00 (2 H, br. s.), 2.03 - 2.42 (9 H, m), 1.82 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (396);実測値100% (MH+) m/z 396, Rt = 1.92分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 9.35 (1 H, t, J=1.4 Hz), 7.98 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.71 - 7.79 (1 H, m), 7.61 - 7.71 (2 H, m), 7.02 - 7.12 (2 H, m), 5.11 (1 H, tt, J=6.4, 4.0 Hz), 4.49 (2 H, br. s.), 3.33 - 4.33 (9 H, m), 2.80 - 3.28 (2 H, m), 2.09 - 2.42 (6 H, m), 1.70 - 1.95 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (345);実測値100% (MH+) m/z 345, Rt = 0.65分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=5.9 Hz), 6.77 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 5.08 (1 H, tt, J=6.5, 4.0 Hz), 4.37 - 4.50 (2 H, m), 3.95 - 4.06 (2 H, m), 3.37 - 3.51 (4 H, m), 2.82 - 2.97 (1 H, m),
2.51 - 2.60 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (5 H, m), 1.98 - 2.15 (2 H, m), 1.77 - 1.96 (4 H, m), 1.57 - 1.76 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (398);実測値100% (MH+) m/z 398, Rt = 3.02分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.45 - 7.55 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.09 (2 H, br. s.), 5.06 - 5.12 (1 H, m), 4.51 - 4.59 (1 H, m), 4.36− 4.43 (1 H, m), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 3.68 - 3.76 (1 H, m), 3.40 - 3.57 (5 H, m), 2.93 - 3.07 (2 H, m), 2.06 - 2.36 (6 H, m), 1.75 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (398);実測値100% (MH+) m/z 398, Rt = 2.99分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.50 - 7.65 (2 H, m), 7.12 (1 H, t, J=7.5 Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.08 - 5.17 (1 H, m), 4.53 - 4.61 (1 H, m), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 3.87 - 4.04 (2 H, m), 3.64 - 3.77 (1 H, m), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.88 - 3.09 (2 H, m), 2.08 - 2.37 (6 H, m), 1.73 - 1.91 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (355);実測値100% (MH+) m/z 355, Rt = 2.66分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.42 - 7.54 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.13 - 7.20 (2 H, m), 5.02 - 5.11 (1 H, m), 4.32 - 4.61 (2 H, m), 3.86 - 4.18 (3 H, m), 3.72 (1 H, q), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.87 - 3.10 (2 H, m), 2.07 - 2.39 (6 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m).
効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (355);実測値100% (MH+) m/z 355, Rt = 2.65分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.56 - 7.72 (1 H, m), 7.06 - 7.18 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.2 Hz), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 4.51 - 4.62 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 4.11 - 4.24 (1 H, m), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 3.90 - 3.97 (1 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 3.40 - 3.58 (5 H, m), 2.91 - 3.10 (2 H, m), 2.04 - 2.40 (6 H, m), 1.77 - 1.90 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (364);実測値100% (MH+) m/z 364, Rt = 2.95分
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.22 - 7.33 (1 H, m), 6.96 - 7.05 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 6.71 - 6.81 (1 H, m), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.45 - 4.60 (1 H, m), 4.28 - 4.44 (1 H, m), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 3.86 - 4.01 (2 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.43 - 3.61 (5 H, m), 2.95 - 3.06 (2 H, m), 2.10 - 2.39 (6 H, m), 1.72 - 1.91 (2 H, m).
1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.40 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.25 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.02 - 5.11 (1 H, m), 4.50 - 4.59 (1 H, m), 4.35 - 4.44 (1 H, m), 4.11 - 4.19 (1 H, m), 3.98 - 4.06 (1 H, m), 3.88 - 3.96 (1 H, m), 3.73 (1 H, q), 3.40 - 3.58 (5 H, m), 2.93 - 3.07 (2 H, m),
2.16 - 2.40 (6 H, m), 1.74 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (401);実測値100% (MH+) m/z 401, Rt = 2.35分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.60 (2 H, m), 6.43-6.49 (1 H, d, J=10.8 Hz), 5.99 - 6.06 (1H, m), 4.88 - 4.98 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd,, J=9.4,
6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.5, 4.3 Hz), 3.37−3.51 (5H, m), 3.00 (3H, d, NCH3),
2.76−2.92 (1H, m), 2.48 - 2.57 (2H, m), 2.39−2.47 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.96−2.10 (2H, m), 1.55−1.94 (8H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (428);実測値100 % (MH+) m/z 428, Rt = 2.81分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.42 - 11.61 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.87 (1 H, t, J=5.3 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 5.06
(3 H, br. s.), 4.86 - 4.92 (1 H, m), 4.37 - 4.47 (2 H, m), 4.13 - 4.22 (1 H, m), 4.04 - 4.12 (1 H, m), 3.84 (2 H, br. s.), 3.36 - 3.51 (3 H, m), 3.27 - 3.35 (2 H, m), 3.19 (3 H, t, J=6.4 Hz), 2.74 (1 H, br. s.), 2.28 - 2.55 (4 H, m), 2.11 (3 H, d, J=6.5 Hz), 1.77 (1 H, q, J=10.2 Hz), 1.52 - 1.66 (1 H, m), 0.86 - 1.00 (1 H, m), 0.38 - 0.49 (2 H, m), 0.11 - 0.21 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (399);実測値100% (MH+) m/z 399, Rt = 2.81分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD-d) δ ppm 8.32 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 5.14 - 5.21 (1 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 3.88 - 3.97 (1 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.39 - 3.61 (5 H, m), 3.00 (2 H, m, J=10.9 Hz), 2.30 - 2.40 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (3 H, m), 2.05 - 2.18 (1 H, m), 1.73 - 1.93 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (374);実測値100% (MH+) m/z 374, Rt = 2.35分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.12 - 5.18 (1 H, m), 4.53 - 4.60 (1 H, m), 4.39 - 4.46 (1 H, m), 4.11 - 4.18 (1 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 3.84 - 3.94 (1 H, m), 3.41 - 3.63 (5 H, m), 3.17 - 3.29 (2 H, m), 2.94 (6 H, d, J=5.2 Hz), 1.98 - 2.30 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (316);実測値100% (MH+) m/z 316, Rt = 2.66分
1H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 (2 H, t, J=7.9 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.80 (2 H, d, J=8.2 Hz), 4.98 - 5.05 (1 H, m), 4.47 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 4.06 (4 H, dd, J=9.3, 3.9 Hz), 3.64 - 3.76 (1 H, m), 3.43 - 3.53 (2 H, m), 3.13 - 3.22 (2 H, m), 2.81 - 2.93 (2 H, m), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.19 - 2.28 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (384);実測値100% (MH+) m/z 384, Rt = 3.12分
1H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (2 H, d, J=8.2 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.06 - 5.14 (1 H, m), 4.50 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 3.93 - 4.16 (4 H, m), 3.63 - 3.76 (1 H, m), 3.36 - 3.49 (2 H, m), 3.11 - 3.22 (2 H, m), 2.81 - 2.92 (2 H, m), 2.32 - 2.38 (2 H, m), 2.23 - 2.26 (2 H, m), 1.79 - 1.97 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (341);実測値100% (MH+) m/z 341, Rt = 2.56分
1H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (2 H, d, J=8.2 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.08 - 5.15 (1 H, m), 4.45 - 4.53 (2 H, m), 3.99 - 4.12 (4 H, m), 3.64 - 3.73 (1
H, m), 3.39 - 3.55 (2 H, m), 3.09 - 3.24 (2 H, m), 2.82 - 2.94 (2 H, m), 2.28 -
2.41 (2 H, m), 2.20 - 2.27 (2 H, m), 1.81 - 1.95 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (334);実測値100% (MH+) m/z 334, Rt = 2.70分
1H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.03 (2 H, t, J=8.9 Hz), 6.80 (2 H, dd, J=9.1, 4.5
Hz), 4.95 - 5.01 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.04 (4 H, dd, J=9.3,
3.9 Hz), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.37 - 3.54 (2 H, m), 3.10 - 3.25 (2 H, m), 2.80
- 2.98 (2 H, m), 2.18 - 2.38 (4 H, m), 1.80 - 1.96 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (440);実測値100% (MH+) m/z 440, Rt = 4.87分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (1H, d, J=8.3), 6.54 (1H, d, J=8.3), 5.34-5.28 (1H, m), 4.34 (2H, dd, J=9.5 及び 6.9 Hz), 3.98 (2H, dd, J= 9.7 及び 4.5 Hz), 3.51-3.38 (5H, m), 2.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.57-2.41 (4H, m), 2.19-1.58 (13H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (405);実測値100% (MH+) m/z 405, Rt = 2.27分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37−7.53 (2 H, m), 6.58−6.67 (1 H, m), 6.01−6.12 (1H, m), 4.88−5.00 (1 H, m), 4.08−4.52 (9 H, m), 3.81−3.99 (2 H, m), 3.18−3.58 (7H, m), 2.92 (3H, d), 2.28−2.61 (2H, m), 1.78−2.26 (1H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (456);実測値94% (MH+) m/z 456, Rt = 3.13分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.53 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.81 - 4.88 (1 H, m), 4.32 (2 H, m), 4.01 (2 H, m), 3.37 - 3.48 (4 H, m), 2.84 (1 H, m), 2.46 - 2.55 (2 H, m), 2.37 - 2.46 (2 H, m), 1.97 - 2.09 (2
H, m), 1.56 - 1.91 (6 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (349);実測値100% (MH+) m/z 349, Rt = 2.33分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (1 H, m), 8.12 (1 H, m), 7.29 (1 H, dt, J=10.3, 2.3 Hz), 5.08 - 5.18 (1 H, m), 4.48 - 4.63 (1 H, m), 4.34 - 4.47 (1 H, m), 4.07 - 4.20 (1 H, m), 3.83 - 4.07 (2 H, m), 3.66 - 3.77 (1 H, m), 3.37 - 3.62 (5 H, m), 2.88 - 3.08 (2 H, m), 2.07 - 2.40 (6 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (365);実測値100% (MH+) m/z 365, Rt = 2.45分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.36 - 7.41 (1
H, m), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 5.04 - 5.11 (1 H, m), 4.46 - 4.59 (1 H, m), 4.32 -
4.46 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (1 H, m), 3.84 - 4.05 (2 H, m), 3.67 - 3.77 (1 H, m), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.98 (2 H, d, J=12.5 Hz), 2.05 - 2.39 (6 H, m), 1.72 - 1.91 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (405);実測値95% (MH+) m/z 405, Rt = 2.33分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 (1 H, dd, J=8.5, 6.9 Hz), 6.76 - 6.87 (1 H, m), 6.61 (1 H, dd, J=10.5, 2.0 Hz), 5.08 - 5.15 (1 H, m), 4.48 - 4.62 (1 H, m), 4.34 - 4.47 (1 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 4.01 - 4.12 (1 H, m), 3.86
- 4.00 (1 H, m), 3.65 - 3.77 (1 H, m), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.86 - 3.07 (5 H, m), 2.08 - 2.39 (6 H, m), 1.70 - 1.90 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (365);実測値95% (MH+) m/z 365, Rt = 3.98分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 - 8.21 (1 H, m), 8.05 - 8.13 (1 H,
m), 7.54 (1 H, d, J=5.0 Hz), 5.16 - 5.25 (1 H, m), 4.49 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=9.6, 3.8 Hz), 3.42 - 3.65 (4 H, m), 3.30 (1 H, m), 2.70 - 3.02 (4 H, m), 2.13 - 2.27 (2 H, m), 1.94 - 2.12 (4 H, m), 1.67 - 1.85 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (349);実測値99% (MH+) m/z 349, Rt = 3.59分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 - 8.41 (1 H, m), 8.19 - 8.29 (1 H,
m), 6.93 - 7.03 (1 H, m), 5.14 - 5.25 (1 H, m), 4.43 - 4.54 (2 H, m), 4.04 - 4.15 (2 H, m), 3.42 - 3.68 (5 H, m), 2.65 - 3.07 (4 H, m), 2.15 - 2.29 (2 H, m), 1.93 - 2.14 (4 H, m), 1.66 - 1.87 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (378);実測値100% (MH+) m/z 378, Rt = 2.25分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 - 8.33 (1 H, m), 7.64 - 7.74 (1 H,
m), 4.93 - 5.02 (1 H, m), 4.43 - 4.56 (1 H, m), 4.28 - 4.42 (2 H, m), 4.15 - 4.29 (1 H, m), 3.87 - 4.00 (1 H, m), 3.66 - 3.79 (1 H, m), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.98 (2 H, m), 2.62 (3 H, s), 2.04 - 2.41 (6 H, m), 1.74 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (370);実測値100% (MH+) m/z 370, Rt = 3.53分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.26 - 7.35 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=8.9, 7.4 Hz), 5.76 (1 H, d, J=7.5 Hz), 5.07 - 5.19 (1 H, m), 4.44 (2 H, dd, J=9.8, 6.6 Hz), 4.18 (2 H, dd, J=9.8, 4.1 Hz), 3.34 - 3.54 (4 H, m), 2.84 (1 H, 五重線, J=7.9 Hz), 2.48 - 2.58 (2 H, m), 2.23 - 2.39 (2 H, m), 1.97 - 2.11 (2 H, m), 1.75 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.74 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (362);実測値100% (MH+) m/z 362, Rt = 3.69分 (高pH法).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.41 (1 H, d, J=5.6 Hz), 5.34 - 5.43 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.6, 6.7 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=9.8, 4.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.35 - 3.50 (4 H, m), 2.77 - 2.89 (1 H, m), 2.46 - 2.58 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 167-1.83 (4 H, m), 1.54 - 1.71 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (389);実測値100% (MH+) m/z 389, Rt = 3.57分 (高pH法).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.53 (1 H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 4.95 (1 H, m), 4.82 (1 H, br. s.), 4.35 (2 H, dd, J=9.4, 6.6 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.6, 4.1 Hz), 3.35 - 3.48 (4 H, m), 2.76 - 2.88 (1 H, m), 2.45 - 2.54 (2 H, m), 2.37 - 2.45 (2 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (4 H, m), 1.54 - 1.71 (2 H, m), 1.46 - 1.53 (6 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (359);実測値100% (MH+) m/z 359, Rt = 3.84分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.77 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 5.05 - 5.14 (1 H, m), 4.44 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 3.9 Hz), 3.38 - 3.50 (4 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.75 (2 H, q, J=7.5 Hz), 2.51 - 2.62 (2 H, m), 2.40 - 2.51 (2 H, m), 1.99 - 2.12 (2 H, m), 1.78 - 1.93 (4 H, m), 1.59 - 1.74 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.6 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (373);実測値95% (MH+) m/z 373, Rt = 4.06分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.54 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 4.86 - 4.97 (1 H, m), 4.33 (2 H, dd, J=9.7, 6.6 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.9, 4.1 Hz), 3.33 - 3.49 (4 H, m), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 2.75 - 2.88 (1 H, m), 2.30 - 2.54 (4 H, m), 1.94 - 2.08 (2 H, m), 1.72
- 1.91 (4 H, m), 1.53 - 1.72 (2 H, m), 1.26 (6 H, d, J=6.9 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (361);実測値100% (MH+) m/z 361, Rt = 3.87分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.38 (1 H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 5.95 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.82 - 4.91 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.35 - 3.47 (4 H, m), 2.82 (1 H, 五重線, J=7.9 Hz), 2.45 - 2.52 (2 H, m), 2.37 - 2.44 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 1.73 - 1.89 (4 H, m), 1.53 - 1.70 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (346);実測値99% (MH+) m/z 346, Rt = 3.37分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.73 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.17 (1 H, dd,
J=6.1, 2.3 Hz), 5.93 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.93 - 5.02 (1 H, m), 4.40 (2 H, dd, J=9.4, 6.6 Hz), 3.99 (2 H, dd, J=9.6, 4.0 Hz), 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.91 (1 H, m), 2.51 - 2.61 (2 H, m), 2.40 - 2.49 (2 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 1.78 - 1.93 (4 H, m), 1.60 - 1.76 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (374);実測値100% (MH+) m/z 374, Rt = 3.94分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (1 H, d, J=5.6 Hz), 5.98 (1 H, dd, J=5.7, 1.9 Hz), 5.79 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.85 - 4.97 (1 H, m), 4.31 (2 H, dd, J=9.2, 6.8 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.34 - 3.51 (4 H, m), 2.99 - 3.11 (6 H, s), 2.76 - 2.89 (1 H, m), 2.36 - 2.55 (4 H, m), 1.96 - 2.06 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (4 H, m), 1.52 - 1.73 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (345);実測値100% (MH+) m/z 345, Rt = 3.51分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23 - 7.30 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (1 H, d, J=9.0 Hz), 5.42 - 5.55 (1 H, m), 4.42 (2 H, dd, J=9.6, 6.7 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.3 Hz), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.77 - 2.89 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 2.35 - 2.54 (4 H, m), 1.96 - 2.08 (2 H, m), 1.72 - 1.92 (4 H, m), 1.52 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (406);実測値99% (MH+) m/z 406, Rt = 4.17分 (高pH法).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (1 H, dd, J=8.5, 7.0 Hz), 6.63 - 6.75 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd, J=10.7, 2.3 Hz), 4.95 - 5.09 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.0, 6.7 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.4, 3.7 Hz), 3.47 (5 H, t, J=6.0 Hz), 3.08
- 3.27 (1 H, m), 2.54 - 2.99 (4 H, m), 2.11 - 2.26 (2 H, m), 1.85 - 2.07 (4 H, m), 1.66 - 1.82 (2 H, m), 1.60 (6 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値99% (MH+) m/z 360, Rt = 3.92分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (1 H, s), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.6, 6.9 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=9.7, 4.5 Hz), 3.36 - 3.52 (4 H, m), 2.84 (1 H, m), 2.49 - 2.54 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.40 - 2.45 (5 H, m), 1.99 - 2.07 (2 H, m), 1.72 - 1.91 (4 H, m), 1.57 - 1.71 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (362);実測値97% (MH+) m/z 362, Rt = 3.71分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.42 (1 H, d,
J=5.6 Hz), 5.34 - 5.44 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.6, 6.9 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.6, 4.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.46 - 2.56 (2 H, m), 2.35 - 2.46 (2 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.93 (4 H, m), 1.50
- 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (346);実測値99% (MH+) m/z 346, Rt = 3.81分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 5.27 - 5.34 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.7, 6.8 Hz), 3.98 (2 H, dd, J=9.8, 4.4 Hz), 3.35 - 3.47 (4 H, m), 2.74 - 2.85 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.32 - 2.42 (5 H, m), 1.93 - 2.03 (2 H, m), 1.71 - 1.87 (4 H, m), 1.50 - 1.68 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値99% (MH+) m/z 360, Rt = 4.01分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (1 H, s), 5.25 - 5.37 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.5, 6.7 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 4.7 Hz), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.77 - 2.90 (1 H, m), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (5 H, m), 2.34 (3 H, s), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.50 - 1.71 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (346)実測値100% (MH+) m/z 346, Rt = 3.59分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.35 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.57 (1 H, d,
J=5.8 Hz), 5.34 - 5.48 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd, J=9.9, 6.9 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.9, 4.4 Hz), 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.79 - 2.89 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.39 - 2.47 (2 H, m), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.55 - 1.92 (6 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (362)実測値99% (MH+) m/z 362, Rt = 3.92分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 5.25 - 5.33 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.5, 6.8 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.7, 4.5 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.34 - 3.50 (4 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.45 - 2.53 (2 H, m), 2.37 - 2.44 (2 H, m), 1.97 - 2.06 (2 H, m), 1.73 - 1.90 (4 H, m), 1.51 - 1.70 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (365);実測値100% (MH+) m/z 365, Rt = 2.11分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.44 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.88 - 4.97 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.2 Hz), 3.38 - 3.44 (2 H, m), 3.35 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 2.31 - 2.39 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.68 - 1.85 (4 H, m), 1.47 - 1.65 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (381);実測値93% (MH+) m/z 381, Rt = 1.96分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.24 (1 H, d,
J=8.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 6.42 (1 H, d, J=5.2 Hz), 5.09 - 5.19 (1 H, m), 4.48 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.20 (2 H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 3.39 - 3.55 (4 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.49 - 2.59 (2 H, m), 2.39 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.76 - 1.94 (4 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (359);実測値99% (MH+) m/z 359, Rt = 3.71分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.27 (2 H, s), 4.83 (1 H, m), 4.27 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 3.94 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.37 - 3.43 (2 H, m), 3.35
(2 H, m), 2.72 - 2.82 (1 H, m), 2.42 - 2.47 (2 H, m), 2.39 (6 H, s), 2.32 - 2.37 (2 H, m), 1.96 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (4 H, m), 1.48 - 1.64 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (370);実測値100% (MH+) m/z 370, Rt = 3.49分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.54 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.81 (1 H, t, J=7.2 Hz), 6.47 (1 H, d, J=7.6
Hz), 5.19 (1 H, m), 4.50 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.18 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.44 - 3.52 (4 H, m), 2.92 (1 H, m), 2.56 - 2.61 (2 H, m), 2.46 - 2.51 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.83 - 1.94 (4 H, m), 1.69 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (370);実測値100% (MH+) m/z 370, Rt = 3.54分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J=1.2 Hz), 6.61 - 6.67 (2 H, m), 5.07 (1 H, m), 4.47 (2
H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.41 - 3.49 (4 H, m), 2.80 (1 H, m), 2.54 - 2.58 (2 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 1.81 - 1.91 (4 H, m), 1.67 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (374);実測値97% (MH+) m/z 374, Rt = 2.04分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.59 - 7.65 (1
H, m), 7.10 - 7.15 (1 H, m), 5.20 - 5.26 (1 H, m), 4.55 - 4.64 (1 H, m), 4.42 -
4.49 (1 H, m), 4.13 - 4.20 (1 H, m), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 3.88 - 3.97 (1 H, m), 3.68 - 3.77 (1 H, m), 3.39 - 3.60 (5 H, m), 2.92 - 3.07 (2 H, m), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.17 - 2.28 (3 H, m), 2.05 - 2.17 (1 H, m), 1.74 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (428);実測値100% (MH+) m/z 428, Rt = 2.81分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 - 8.22 (2 H, m), 7.94 - 8.07 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.48 - 4.62 (1 H, m), 4.15 - 4.38 (2 H, m), 3.91 - 4.05 (2 H, m), 3.50 - 3.65 (3 H, m), 3.25 - 3.49 (5 H, m), 2.79 - 2.98 (1 H, m), 2.37 - 2.72 (4 H, m), 2.10 - 2.33 (3 H, m), 1.82 - 2.01 (1 H, m), 1.62 - 1.80 (1 H, m), 0.97 - 1.15 (1 H, m), 0.47 - 0.61 (2 H, m), 0.22 - 0.37 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (442);実測値100% (MH+) m/z 442, Rt = 2.56分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.08 - 5.16 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.3, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.5, 3.8 Hz), 3.66 - 3.75 (2 H, m), 3.38 - 3.53 (6 H, m), 2.95 - 3.07 (1 H, m), 2.50 - 2.70 (4 H, m), 2.06 - 2.15 (2 H, m), 1.84
- 1.96 (4 H, m), 1.62 - 1.77 (6 H, m), 1.57 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (387);実測値100% (MH+) m/z 387, Rt = 2.37分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.35 - 7.44 (2 H, m), 7.21 - 7.27 (1 H,
m), 7.00 (1 H, m), 5.02 - 5.09 (1 H, m), 4.55 (1 H, m), 4.40 (1 H, m), 4.12 (1 H, m), 3.87 - 4.04 (2 H, m), 3.73 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.62 (5 H, m),
3.00 (2 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.35 (2 H, m), 2.23 (3 H, m), 2.05 - 2.15 (1 H, m
), 1.74 - 1.95 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (367);実測値97% (MH+) m/z 367, Rt = 2.78分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (1 H, dd, J=4.9, 1.6 Hz), 7.66 (1
H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=7.7, 5.0 Hz), 5.37 (1 H, m), 4.38 (2 H,
dd, J=9.7, 6.8 Hz), 4.09 (2 H, dd, J=9.9, 4.6 Hz), 3.40 - 3.51 (4 H, m), 2.85 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.49 - 2.56 (2 H, m), 2.40 - 2.47 (2 H, m), 2.00 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.91 (4 H, m), 1.63 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (367);実測値100% (MH+) m/z 367, Rt = 2.79分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.74 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.25 - 5.32 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.4, 6.7 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.6, 4.5 Hz), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.84 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.49 - 2.55 (2 H, m), 2.40 - 2.45 (2 H, m), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.90 (4 H, m), 1.62 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値97% (MH+) m/z 360, Rt = 3.93分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (1 H, s), 5.25 - 5.32 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.8, 6.8 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=9.8, 4.5 Hz), 3.45 - 3.50 (2 H, m), 3.43 (2 H, m), 2.84 (1 H,五重線, J=7.9 Hz), 2.49 - 2.56 (2 H, m), 2.46 - 2.48 (3 H, s), 2.38 - 2.45 (5 H, m), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.91 (4 H, m), 1.57 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (365);実測値100% (MH+) m/z 365, Rt = 2.11分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.44 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.88 - 4.97 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.2 Hz), 3.38 - 3.44 (2 H, m), 3.35 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 2.31 - 2.39 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.68 - 1.85 (4 H, m), 1.47 - 1.65 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (365);実測値100% (MH+) m/z 365, Rt = 2.55分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (1 H, d,
J=2.4 Hz), 7.08 (1 H, t, J=2.2 Hz), 4.94 (1 H, m), 4.37 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 4.06 (2 H, dd J=9.7, 3.9 Hz), 3.35−3.56 (4 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.39−2.58 (4 H, m), 2.01 - 2.11 (2 H, m), 1.82 - 1.92 (4 H, m), 1.69 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (330);実測値98% (MH+) m/z 330, Rt = 3.47分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (2 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 6.93 (2 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 5.09 - 5.16 (1 H, m), 4.47 (2 H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 4.04
(2 H, dd, J=9.8, 3.9 Hz), 3.42 - 3.51 (4 H, m), 2.88 - 2.98 (1 H, m), 2.53 - 2.61 (2 H, m), 2.45 - 2.54 (2 H, m), 2.05 - 2.13 (2 H, m), 1.82 - 1.94 (4 H, m), 1.62 - 1.76 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値96% (MH+) m/z 360, Rt = 3.68分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.76 (1 H, d,
J=2.3 Hz), 6.62 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.94 (1 H, m), 4.29 - 4.41 (2 H, dd, J=9.5,
6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.56 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.93 - 3.05 (1 H, m), 2.44 - 2.84 (4 H, m), 1.93 - 2.15 (5 H, m), 1.54 - 1.80 (3 H, m).
を橙色油状物として得た(7mg,11%)。
LCMSデータ:計算値MH+ (454);実測値95% (MH+) m/z 454, Rt = 2.72分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.42 - 7.58 (1 H, m), 6.63 - 6.75 (1 H,
m), 5.23 - 5.40 (1 H, m), 4.55 - 4.69 (1 H, m), 4.38 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 3.92 - 4.10 (3 H, m), 3.79 - 3.91 (1 H, m), 3.38 - 3.51 (4 H, m), 2.72 - 2.98 (3
H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.39 - 2.61 (4 H, m), 1.97 - 2.14 (3 H, m), 1.76 -
1.93 (4 H, m), 1.58 - 1.74 (2 H, m), 0.76 - 0.97 (4 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (468);実測値(MH+) m/z 468. 生成物は溶媒先端で溶離した。
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 - 8.34 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.44 - 5.62 (1 H, m), 4.60 - 5.04 (4 H, m), 3.90 - 4.15 (3 H, m), 3.65 - 3.84 (3 H, m), 3.41 - 3.63 (5 H, m), 2.81 - 3.22 (4 H, m), 2.02 - 2.51 (8 H, m), 1.71 - 1.98 (2 H, m), 0.94 - 1.17 (1 H, m), 0.44 - 0.68 (2 H, m), 0.10 - 0.32 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (388);実測値100% (MH+) m/z 388, Rt = 3.17分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (1 H, s), 8.48 (1 H, d, J=6.0 Hz),
6.90 (1 H, d, J=6.0 Hz), 5.16 - 5.26 (1 H, m), 4.48 (2 H, dd, J=9.7, 6.6 Hz), 4.13 (2 H, dd, J=9.7, 4.0 Hz), 3.40 - 3.51 (4 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.91 (1 H, 五重線, J=7.9 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.40 - 2.50 (2 H, m), 1.99 - 2.12 (2 H, m), 1.78 - 1.96 (4 H, m), 1.57 - 1.75 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (403);実測値98% (MH+) m/z 403, Rt = 0.9分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1 H, d,
J=8.7 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 4.94 - 5.06 (1 H, m), 4.41 - 4.51 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=9.6, 4.1 Hz), 3.37 - 3.51 (4 H, m), 2.84 (1 H, s), 2.48 - 2.58 (2 H, m), 2.38 - 2.48 (2 H, m), 1.98 - 2.11 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (4 H, m), 1.59 - 1.74 (2 H, m), 1.44 (3 H, t, J=7.2 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (389);実測値(MH+) m/z 389, Rt = 1.39分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 - 8.11 (1 H, m), 6.60 - 6.69 (2 H, m), 4.91 - 5.01 (1 H, m), 4.37 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.39 - 3.50 (4 H, m), 2.79 - 2.91 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.47 - 2.56 (2 H, m), 2.37 - 2.47 (2 H, m), 1.98 - 2.10 (2 H, m), 1.76 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.74 (2 H, m).
実施例86 1−シクロブチル−4−{[3−(4−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値98% (MH+) m/z 360, Rt = 2.71分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 6.81 - 6.87 (2 H, m), 6.70 - 6.77 (2 H,
m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 3.96 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.39 - 3.50 (4 H, m), 2.90 - 3.02 (1 H, m), 2.47 - 2.65 (4 H, m), 2.03 - 2.14 (2 H, m), 1.82 - 1.96 (4 H, m), 1.58 - 1.76 (2 H, m).
実施例87 1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (396);実測値100% (MH+) m/z 396, Rt = 2.82分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.10 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 6.90 - 6.97 (2 H, m), 6.50 (1 H, t, J=2.3 Hz), 5.00 - 5.08 (1 H, m), 4.46 (2 H, m), 3.85 - 4.16 (3 H, m), 3.64 - 3.76 (1 H, m),
3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.88 - 3.07 (2 H, m), 2.05 - 2.38 (6 H, m), 1.72 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (414);実測値100% (MH+) m/z 414, Rt = 3.15分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.14 - 7.29 (2 H, m), 6.81 - 6.97 (2 H,
m), 4.98 - 5.09 (1 H, m), 4.28 - 4.62 (2 H, m), 3.81 - 4.20 (3 H, m), 3.63 - 3.82 (1 H, m), 3.34 - 3.62 (5 H, m), 2.82 - 3.15 (2 H, m), 1.99 - 2.45 (6 H, m), 1.65 - 1.99 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (396);実測値100% (MH+) m/z 396, Rt = 2.92分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.04 - 7.14 (2 H, m), 6.78 - 6.88 (2 H,
m), 6.69 (1 H, t), 4.97 - 5.03 (1 H, m), 4.28 - 4.60 (2 H, m), 3.82 - 4.16 (3 H, m), 3.63 - 3.81 (1 H, m), 3.35 - 3.62 (5 H, m), 2.83 - 3.13 (2 H, m), 2.03 - 2.42 (6 H, m), 1.67 - 1.95 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (382);実測値100% (MH+) m/z 382, Rt = 3.06分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.23 (1 H, dd, J=11.0, 2.4 Hz), 7.11 (1
H, dt, J=8.8, 1.9 Hz), 6.86 (1 H, t, J=8.8 Hz), 4.97 - 5.14 (1 H, m), 4.26 - 4.63 (2 H, m), 3.83 - 4.25 (3 H, m), 3.62 - 3.82 (1 H, m, J=8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz), 3.52 (5 H, br. s.), 2.82 - 3.17 (2 H, m), 2.01 - 2.43 (6 H, m), 1.67 - 1.96 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値100% (MH+) m/z 360, Rt = 2.76分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.12 - 7.22 (1 H, m), 6.51 - 6.58 (1 H,
m), 6.32 - 6.40 (2 H, m), 4.93 - 5.01 (1 H, m), 4.28 - 4.57 (2 H, m), 3.84 - 4.15 (3 H, m), 3.65 - 3.79 (4 H, m), 3.35 - 3.59 (5 H, m), 2.87 - 3.08 (2 H, m), 2.01 - 2.40 (6 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値100% (MH+) m/z 360, Rt = 2.65分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 6.93 - 7.03 (2 H, m), 6.82 - 6.91 (1 H,
m), 6.72 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.93 - 5.01 (1 H, m), 4.27 - 4.54 (2 H, m), 4.08 -
4.20 (1 H, m), 3.79 - 4.07 (5 H, m), 3.73 (1 H, 五重線, J=8.3 Hz), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.88 - 3.09 (2 H, m), 2.00 - 2.41 (6 H, m), 1.73 - 1.95 (2 H, m).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 - 7.98 (2 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.26 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 4.98 - 5.05 (1 H, m), 4.42 (2 H, dd, J=9.3, 6.5 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.37 - 3.56 (4 H, m), 2.86 (1 H, t, J=7.6 Hz), 2.72 (3 H, s), 2.50 - 2.60 (2 H, m), 2.32 - 2.49 (2 H, m), 1.99 - 2.10 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.55 - 1.74 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (399);実測値100% (MH+) m/z 399, Rt = 2.81分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.77 (1 H, d,
J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 5.14 - 5.21 (1 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 3.88 - 3.97 (1 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.39 - 3.61 (5 H, m), 3.00 (2 H, m,
J=10.9 Hz), 2.30 - 2.40 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (3 H, m), 2.05 - 2.18 (1 H, m), 1.73 - 1.93 (2 H, m).
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イルメタンスルホナートの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (332);実測値100% (MH+) m/z 332, Rt = 0.74分
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.18 - 5.26 (1 H, m), 4.29 (2
H, dd, J=10.9, 6.8 Hz), 4.12 (2 H, dd, J=10.9, 4.5 Hz), 3.35 - 3.47 (4 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.83 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.47 - 2.54 (2 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 1.98 - 2.09 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (4 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m).
実施例95 1−シクロブチル−4−({3−[(4−フルオロベンジル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (362);実測値100% (MH+) m/z 362, Rt = 2.79分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 - 7.44 (2 H, m), 7.00 - 7.15 (2 H,
m), 4.47 (2 H, s), 4.32 - 4.43 (1 H, m), 4.02 - 4.31 (2 H, m), 3.63 - 4.01 (4 H, m), 3.34 - 3.62 (5 H, m), 2.86 - 3.09 (2 H, m), 1.96 - 2.43 (6 H, m), 1.68 - 1.96 (2 H, m).
実施例96 1−シクロブチル−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (268);実測値100% (MH+) m/z 268, Rt = 3.43分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.04 - 4.35 (2 H, m), 3.67 - 3.99 (4 H,
m), 3.34 - 3.67 (6 H, m), 3.29 (3 H, br. s.), 2.85 - 3.12 (2 H, m), 2.00 - 2.44
(6 H, m), 1.70 - 1.96 (2 H, m).
実施例97 1−({3−[(4−クロロベンジル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (378);実測値100% (MH+) m/z 378, Rt = 2.66分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δppm 7.35 (4 H, s), 4.47 (2 H, s), 4.33 - 4.43 (1 H, m),
4.19 - 4.32 (1 H, m), 4.03 - 4.18 (1 H, m), 3.77 - 4.02 (3 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.37 - 3.60 (5 H, m), 2.81 - 3.09 (2 H, m), 2.02 - 2.44 (6 H, m), 1.65 - 1.96 (2 H, m).
実施例98 4−[({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)メチル]ベンゾニトリルの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (369);実測値99% (MH+) m/z 369, Rt = 2.66分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.72 (2 H, d), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 4.58 (2 H,
s), 4.36 - 4.48 (1 H, m), 4.06 - 4.35 (2 H, m), 3.80 - 4.06 (3 H, m), 3.62 - 3.80 (1 H, m), 3.35 - 3.62 (5 H, m), 2.83 - 3.12 (2 H, m), 2.03 - 2.43 (6 H, m), 1.69 - 1.96 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (292);実測値100% (MH+) m/z 292, Rt = 3.67分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.37 - 4.52 (1 H, m), 4.11 - 4.25 (4 H, m), 3.90 (2 H, dd, J=9.3, 4.3 Hz), 3.36 - 3.50 (4 H, m), 2.81 - 2.99 (2 H, m), 2.40 - 2.61 (4 H, m), 1.98 - 2.15 (2 H, m), 1.76 - 1.96 (4 H, m), 1.55 - 1.76 (2 H, m).
MSデータ:計算値MH+ (289);実測値100% (MH+) m/z 289.
NMRデータ:1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.07 (2 H, spt, J=6.3 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.70 (4 H, s), 1.24 (12 H, d, J=6.4 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (133);150amu検出限界より下の化合物。
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07 - 3.43 (5 H, m).
実施例100 3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (251);実測値100% (MH+) m/z 251, Rt = 1.31分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.63 - 3.74 (2 H, m), 3.45 - 3.62 (4 H, m), 3.27 - 3.43 (1 H, m), 3.09 - 3.26 (2 H, m), 2.78 - 2.95 (1 H, m),
2.37 - 2.58 (4 H, m), 1.97 - 2.13 (2 H, m), 1.53 - 1.97 (6 H, m).
実施例101 cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノールの製造 効力範囲B
LCMSデータ:計算値MH+ (253);実測値100% (MH+) m/z 253, Rt = 3.10分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.06 - 4.24 (1 H, m), 3.00 - 3.66 (5 H, m), 2.66 - 2.91 (2 H, m), 2.34 - 2.62 (6 H, m), 2.15 - 2.32 (2 H, m),
1.94 - 2.10 (2 H, m), 1.50 - 1.92 (6 H, m).
実施例102 6−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−
イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミドの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (387);実測値100% (MH+) m/z 387, Rt = 2.26分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.54 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.98
(1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 6.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.29 - 6.46 (1 H, m), 5.07 -
5.24 (1 H, m), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 3.39 - 3.53 (2 H, m), 2.99 (3 H, d, J=4.9 Hz), 2.79 - 2.95 (2 H, m), 2.61 - 2.79 (2 H, m), 2.35 - 2.54 (6 H, m), 1.50 - 2.10 (9 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (354);実測値94% (MH+) m/z 354, Rt = 2.83分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2 H, d,
J=8.8 Hz), 4.65 (1 H, m), 3.57 - 3.70 (2 H, m), 3.42 - 3.54 (2 H, m), 2.77 - 3.00 (2 H, m), 2.64 - 2.76 (2 H, m), 2.44 - 2.62 (4 H, m), 2.34 - 2.44 (2 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 1.74 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.74 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (398);実測値97% (MH+) m/z 398, Rt = 3.04分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (1 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.14 - 5.24 (1 H, m), 3.58 - 3.68 (2 H, m), 3.45 - 3.52 (2 H, m), 2.79 - 2.98 (2 H, m), 2.67 - 2.78 (2 H, m), 2.45 - 2.58 (4 H, m), 2.36 - 2.44 (2 H, m), 1.99 - 2.10 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m).
cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル4−メチルベンゼンスルホナートの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (407);実測値100% (MH+) m/z 407, Rt = 1.36分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.32
(2 H, d, J=7.9 Hz), 4.77 (1 H, m, J=7.6, 7.6, 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 3.50 - 3.60 (2
H, m), 3.30 - 3.41 (2 H, m), 2.62 - 2.88 (2 H, m), 2.29 - 2.52 (11 H, m), 1.92 - 2.07 (2 H, m), 1.49 - 1.87 (6 H, m).
実施例104a trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチルアセテートの製造
LCMSデータ:計算値MH+ (295);実測値100% (MH+) m/z 295, Rt = 0.9分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.95 - 5.08 (1 H, m), 3.50 - 3.61 (2 H, m), 3.18 - 3.37 (3 H, m), 2.58 - 2.85 (3 H, m), 2.12 - 2.46 (6 H, m),
1.89 - 2.04 (5 H, m), 1.45 - 1.87 (6 H, m).
実施例105 trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノールの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (253);実測値100% (MH+) m/z 253, Rt = 3.07分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.45 - 4.59 (1 H, m), 3.57 - 3.68 (2 H, m), 3.36 - 3.45 (2 H, m), 3.18 - 3.32 (1 H, m), 2.77 - 2.93 (1 H, m),
2.54 - 2.69 (2 H, m), 2.34 - 2.52 (4 H, m), 1.96 - 2.24 (4 H, m), 1.55 - 1.93 (7 H, m).
実施例106 4−({trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ベンゾニトリルの製造 効力範囲A
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.84 (2 H, d,
J=8.6 Hz), 4.83 - 4.93 (1 H, m), 3.59 - 3.70 (2 H, m), 3.34 - 3.50 (3 H, m), 2.82 (3 H, m), 2.49 (2 H, m), 2.34 - 2.45 (4 H, m), 2.03 (2 H, m), 1.74 - 1.93 (4 H, m), 1.55 - 1.71 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (398);実測値94% (MH+) m/z 398, Rt = 3.08分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.35 (1 H, m), 3.59 - 3.71 (2 H, m), 3.32 - 3.46 (3 H, m), 2.79 - 2.91 (3 H, m), 2.46 - 2.54 (2 H, m), 2.32 - 2.46 (4 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (252);実測値86% (MH+) m/z 252, Rt = 3.26分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 3.53 - 3.61 (2 H, m), 3.41 - 3.52 (2 H, m), 2.83 - 3.02 (1 H, m), 2.62 - 2.73 (2 H, m), 2.48 - 2.60 (2 H, m), 1.86 - 2.15 (8 H, m), 1.51 - 1.81 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (279);実測値100% (MH+) m/z 279, Rt = 0.65分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.19 - 4.40 (3 H, m), 3.88 (2 H, dd, J=8.9, 3.7 Hz), 3.36 - 3.49 (4 H, m), 2.91 (1 H, m), 2.51 - 2.60 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (2 H, m), 2.06 (2 H, m), 1.76 - 2.00 (4 H, m), 1.56 - 1.76 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (253);実測値99% (MH+) m/z 253, Rt = 2.94分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.11 - 4.21 (2 H, m), 3.66 - 3.75 (3 H, m), 3.38 - 3.48 (4 H, m), 2.88 - 2.98 (1 H, m), 2.53 - 2.60 (2 H, m), 2.42 - 2.52 (2 H, m), 2.02 - 2.12 (2 H, m), 1.81 - 1.93 (4 H, m), 1.61 - 1.76 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (387);実測値96% (MH+) m/z 387, Rt = 2.22分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.84 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 4.34 - 4.41 (2 H, m), 4.25 - 4.33 (1 H, m), 3.84 (2 H, dd, J=8.3, 5.0 Hz), 3.40 - 3.49 (4 H, m), 2.86 - 2.97 (4 H, m), 2.52 - 2.60 (2 H, m), 2.44 - 2.52 (2 H, m), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 1.79 - 1.91 (4H, m), 1.59 - 1.75 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (401);実測値96% (MH+) m/z 401, Rt = 2.38分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.74 (1 H, br. s.), 7.02 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 4.45 - 4.55 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=8.2 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=8.8, 5.9 Hz), 3.39 - 3.52 (4 H, m), 3.03 - 3.08 (3 H, m), 3.01 (3 H, d, J=5.1 Hz), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 2.49 - 2.60 (2 H, m), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 2.00 - 2.09 (2 H, m), 1.54 - 1.96 (6 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (368);実測値96% (MH+) m/z 368, Rt = 3.93分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (2 H, d,
J=8.4 Hz), 4.02 - 4.15 (2 H, m), 3.80 (2 H, s), 3.72 (2 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 3.53 - 3.67 (1 H, m), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.98 (1 H, s), 2.57 (4 H, dt, J=19.0, 5.1 Hz), 2.01 - 2.18 (2 H, m), 1.79 - 2.01 (4 H, m), 1.57 - 1.79 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (300);実測値86% MH+ m/z (300), Rt = 0.97分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.39 - 4.56 (1 H, m), 4.09 - 4.26 (2 H,
m), 3.80 (2 H, m), 3.31 - 3.58 (8 H, m), 1.81 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (434);実測値100% (MH+) m/z 434, Rt = 1.37分
NMRデータ:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (1 H, d, J=2.9 Hz), 4.46 (2 H, dd, J=9.2, 6.6 Hz), 4.01 - 4.08 (2 H, m), 3.35 - 3.57 (8 H, m), 2.94 (3 H, s), 1.81 (2 H, br. s.), 1.45 (9 H, d, J=7.0 Hz).
1H NMRデータ:(250MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.28 - 7.41 (1 H, m), 5.13 (1 H, tt, J=6.4, 4.0 Hz), 4.40 - 4.55 (2 H, m), 3.99 - 4.13 (2 H, m), 3.42 - 3.52 (4 H, m), 2.79 - 3.03 (7 H, m), 1.79 - 1.93 (2 H, m).
実施例113 5−({1−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミドの製造
効力範囲C
LCMSデータ:計算値MH+ (348);実測値99% (MH+) m/z 348, Rt = 2.19分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.12 - 5.18 (1 H, m), 4.53 - 4.60 (1 H, m), 4.39 - 4.46 (1 H, m), 4.11 - 4.18 (1 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 3.84 - 3.94 (1 H, m), 3.41 - 3.63 (6 H, m), 3.17 - 3.29 (2 H, m), 2.94 (7 H, d, J=5.2 Hz), 1.98 - 2.30 (1 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (376);実測値100% (MH+) m/z 376, Rt = 2.31分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.12 - 5.19 (1 H, m), 4.58 (1 H, dd, J=9.2, 6.5 Hz), 4.43 (1 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.16 (1 H, dd, J=9.5, 3.7 Hz), 4.03 (1 H, dd, J=9.5, 3.7 Hz), 3.88 - 3.96 (1 H, m), 3.62 - 3.70 (1 H, m), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 3.38 - 3.56 (4 H, m), 3.15 - 3.29 (2 H, m), 2.93 - 2.96 (3 H, s), 2.19 - 2.28 (1 H, m), 2.05 - 2.17 (1 H, m), 1.35 (6 H, s).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.6, 2.8 Hz), 5.01 - 5.08 (1 H, m), 4.34 - 4.44 (2 H, m), 3.98 (2 H, dd, J=9.6, 3.2 Hz), 3.49 - 3.64 (2 H, m), 3.36 - 3.45 (4 H, m), 2.82 - 2.87 (3 H, m), 1.96 - 2.06 (4 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m), 1.52 - 1.63 (4 H, m), 1.14 - 1.24 (3 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (166);実測値100% [MH+] m/z (166), Rt = 1.27分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (1 H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 7.04 (1
H, ddd, J=8.6, 5.9, 2.6 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 6.20 (1 H, br. s.),
3.59 (2 H, td, J=6.6, 2.8 Hz), 3.01 (2 H, t, J=6.5 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (180);実測値100% [MH+] m/z (180), Rt = 1.61分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (1 H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 7.00 (1
H, ddd, J=8.6, 5.9, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.7
Hz), 3.00 (2 H, t, J=6.7 Hz).
実施例116 6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (399);実測値100% (MH+) m/z 399, Rt = 2.46分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.00 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.67 (1 H, dd,
J=8.6, 2.0 Hz), 6.56 (1 H, s), 6.38 (1 H, br. s.), 4.88 - 4.97 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd, J=9.0, 7.0 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.50 - 3.60 (2 H, m), 3.35 - 3.49 (4 H, m), 2.95 (2 H, t, J=6.5 Hz), 2.83 (1 H, 五重線), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.45 (2 H, m), 2.03 (2 H, q, J=8.1 Hz), 1.75 - 1.90 (4 H, m), 1.54 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (413);実測値100% (MH+) m/z 413, Rt = 2.58分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.65 (1 H, dd,
J=8.5, 2.3 Hz), 6.51 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.88 - 4.95 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.3, 6.7 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.54 (2 H, t, J=6.7 Hz), 3.44 - 3.50 (2 H, m), 3.41 (2 H, t, J=6.1 Hz), 3.13 (3 H, s), 2.96 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.79 - 2.89 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (2 H, m), 1.99 - 2.07 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (4 H, m), 1.55 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (389);実測値100% (MH+) m/z 389, Rt = 1.73分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.6, 2.8 Hz), 4.86 - 5.01 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.3, 6.7 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.35 - 3.54 (4 H, m), 2.80 - 2.95
(1 H, m), 2.35 - 2.62 (4 H, m), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 1.89 (4 H, d, J=15.0 Hz),
1.57 - 1.75 (2 H, m), 1.53 (6 H, s).
効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (373);実測値95% (MH+) m/z 373, Rt = 2.36分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.05 (1 H, d,
J=8.7 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.7, 2.9 Hz), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.39 (2 H, dd, J=9.4, 6.6 Hz), 4.08 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.36 - 3.52 (4 H, m), 2.79 - 2.91
(1 H, m), 2.69 (3 H, s), 2.48 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (2 H, m), 2.04 (2 H,
d, J=8.1 Hz), 1.75 - 1.95 (4 H, m), 1.61 - 1.73 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (362);実測値100% (MH+) m/z 362, Rt = 2.17分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (2 H, s), 4.85 - 4.91 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.6, 4.1 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.80 - 2.89 (1 H, m), 2.48 - 2.55 (2 H, m), 2.40 - 2.46 (2 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 1.87 (4 H, m), 1.56 - 1.73 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (345);実測値99% (MH+) m/z 345, Rt = 3.68分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.20 - 7.26 (2 H, m), 4.99 - 5.06 (1 H, m), 4.41 (2 H, dd, J=9.2, 6.5 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.4, 4.0 Hz), 3.40 - 3.49 (4 H, m), 2.90 (1 H, 五重線, J=8.0 Hz), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 2.43 - 2.49 (5 H, m), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 1.80 - 1.92 (4 H, m), 1.60 - 1.74 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (116);実測値100% (MH+) m/z 116, Rt = 0.18分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm 9.60-8.90 (2H, br m), 4.05 (4H, br s), 3.65 (3H, s)
LCMSデータ:計算値MH+ (320);実測値100% (MH+) m/z 320, Rt = 0.85分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 2.99-2.89 (1H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.56-2.49 (2H, m), 2.14-2.04 (2H, m), 2.00-1.60 (6H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (296);実測値100% (MH+) m/z 296, Rt = 3.53分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.17-4.10 (5H, m), 3.76 (3H, s), 3.50-3.36 (5H, m), 2.90-2.79 (1H, m), 2.57-2.38 (4H, m), 2.09-2.00 (2H, m), 1.96-1.78
(4H, m), 1.77-1.57 (3H, m), 1.31-1.24 (2H, m).
実施例123 N−(4−クロロフェニル)−1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−カルボキサミドの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (391);実測値100% (MH+) m/z 391, Rt = 2.85分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (1H, br s, NH), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 4.17-4.04 (4H, m), 3.41-3.27 (5H, m), 2.81-2.71 (1H, m), 2.49-2.31 (4H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.85-1.47 (6H, m).
実施例124 1−シクロブチル−4−{[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.24-4.20 (1H, m), 4.17-4.08 (3H, m), 3.77 (1H, m), 3.60-3.56 (1H, m), 3.49-3.36 (5H, m), 3.24-3.20 (1H, m), 2.90-2.81
(1H, m), 2.56-2.40 (4H, m), 2.09-2.01 (2H, m), 1.93-1.78 (4H, m), 1.75-1.51 (9H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (351);実測値100% (MH+) m/z 351, Rt = 3.27分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 - 4.27 (4 H, m), 3.55 - 3.79 (8 H, m), 3.36 - 3.52 (3 H, m), 3.22 - 3.33 (2 H, m), 2.98 - 3.14 (1 H, m), 2.00 - 2.97 (10 H, m), 1.74 - 1.89 (1 H, m), 1.58 - 1.72 (1 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (321);実測値100% (MH+) m/z 321, Rt = 3.20分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 - 4.27 (2 H, m), 3.91 - 4.10 (6 H, m), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.17 - 3.54 (7 H, m), 2.73 - 2.84 (1 H, m), 2.51 - 2.62 (1 H, m), 2.32 - 2.50 (3 H, m), 2.27 (2 H, m), 2.02 - 2.22 (3 H, m), 1.77 - 1.88 (1 H, m), 1.57 - 1.71 (1 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (335);実測値100% (MH+) m/z 335, Rt = 3.40分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.36 (1 H, m), 4.29 (1 H, m), 4.04 - 4.16 (2 H, m), 3.89 - 4.00 (1 H, m), 3.26 - 3.62 (11 H, m), 2.81 - 2.94 (1 H, m), 2.60 - 2.72 (1 H, m), 2.39 - 2.57 (3 H, m), 2.08 - 2.30 (3 H, m), 1.83 - 2.06 (5 H, m), 1.64 - 1.80 (1 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (363);実測値100% (MH+) m/z 363, Rt = 3.84分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.30 - 4.39 (1 H, m), 4.22 - 4.30 (1 H, m), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 3.90 - 3.99 (1 H, ), 3.38 - 3.61 (8 H, m), 3.24 - 3.38 (3 H, m), 2.80 - 2.92 (1 H, m), 2.58 - 2.67 (1 H, m), 2.41 - 2.57 (3 H, m), 2.10 - 2.29 (3 H, m), 1.83 - 1.96 (1 H, m), .64 - 1.79 (5 H, m), 1.58 (4 H, m).
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.89 - 4.99 (1 H, m), 4.22 - 4.39 (2 H, m), 4.01 - 4.16 (2 H, m), 3.87 - 4.01 (2 H, m), 3.39 - 3.63 (8 H, m), 3.29 - 3.39 (1 H, m), 3.17 - 3.29 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.57 - 2.69 (1 H, m), 2.38 - 2.57 (3 H, m), 2.10 - 2.30 (3 H, m), 1.65 - 1.97 (6 H, m).
4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−カルボキシレート(40mg,0.14mmol)及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(96mg,0.61mmol)から、FCCにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た(10mg,19%)。
LCMSデータ:計算値MH+ (385);実測値100% (MH+) m/z 385, Rt = 3.72分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm 4.18 - 4.36 (2 H, m), 3.99 - 4.13 (2 H, m), 3.85 - 3.99 (1 H, m), 3.70 - 3.84 (2 H, m), 3.35 - 3.63 (8 H, m), 3.24 - 3.34 (1 H, m), 2.70 - 2.88 (1 H, m), 2.44 - 2.66 (4 H, m), 2.07 - 2.26 (3 H, m), 1.84 - 2.06 (4 H, m), 1.61 - 1.84 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (363);実測値100% (MH+) m/z 363, Rt = 3.80分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.50 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.21 - 4.32 (2 H, m), 4.00 - 4.10 (2 H, m), 3.89 - 3.99 (1 H, m), 3.74 - 3.84 (1 H, m), 3.29 - 3.60 (6 H, m), 3.14 - 3.24 (1 H, m), 2.82 - 2.93 (1 H, m), 2.58 - 2.70 (1 H, m), 2.40 - 2.57 (3 H, m), 2.09 - 2.31 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (3 H, m), 1.68 - 1.79 (3 H, m), 1.61 - 1.68 (1 H, m), 1.32 - 1.43 (2 H, m), 1.08 - 1.24 (3 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (371);実測値99% (MH+) m/z 371, Rt = 3.37分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.02 (1 H, dd,
J=8.4, 2.6 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.5 Hz), 4.89 - 5.00 (1 H, m), 4.14 - 4.27 (4 H, m), 3.39 - 3.64 (4 H, m), 2.79 - 3.02 (1 H, m), 2.40 - 2.64 (7 H, m), 2.01 - 2.18 (2 H, m), 1.80 - 1.98 (4 H, m), 1.58 - 1.78 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (295);実測値100% (MH+) m/z 295, Rt = 3.11分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.56 (1H, br s), 4.07-4.00 (4H, m), 3.40-3.30 (4H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 2.78 (3H, d, J=4.8), 2.77-2.72 (1H, m), 2.46-2.41 (2H, m), 2.37-2.33 (2H, m), 2.00-1.92 (2H, m), 1.82-1.49 (6H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (268);実測値100% (MH+) m/z 268, Rt = 3.10分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08-3.95 (2H, m), 3.82-3.67 (4H, m), 3.50-3.31 (4H, m), 2.91-2.62 (2H, m), 2.55-2.34 (4H, m), 2.32-1.50 (9H, m).
実施例135 1−({3−[(4−クロロフェノキシ)メチル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (378);実測値100% (MH+) m/z 378, Rt = 3.05分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29-7.23 (2 H, m), 6.86-6.79 (2 H, m), 4.30 (1H, t, J=8.5), 4.11- 3.93 (5 H, m), 3.80 (1 H, dd, J=8.4, 5.5), 3.63-3.32 (6H, m), 3.11-3.01 (1H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.72−2.61 (1H, m), 2.57 - 2.41 (3H, m), 1.91 (1H, q, J=10.2), 1.79-1.67 (1H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (413);実測値100% (MH+) m/z 413, Rt = 3.74分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.7 及び 2.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.30 (1H, t, J=8.5), 4.18 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.12-3.92 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J=8.4 及び 5.5 Hz), 3.66-3.49 (8H, m), 3.44 (2H, dd, J=7.9 及び 5.6 Hz), 3.39-3.29 (1H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=6.8), 2.93-2.81 (1H, m), 2.68-2.45 (4H, m), 2.28-2.12 (3H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.79-1.67 (1H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (427);実測値100% (MH+) m/z 427, Rt = 4.02分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (1 H, d, J=8.6), 6.85 (1H, dd, J=8.7 及び 2.3 Hz), 6.70 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.35-4.26 (1H, m), 4.15 (2H, d, J=6.4
Hz), 4.11-3.94 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.64-3.48 (5H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.12-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=6.7), 2.96-2.85 (1H, m), 2.73-2.46 (4H, m), 2.30-2.11 (3H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.79-1.70
(1H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (402);実測値100% (MH+) m/z 402, Rt = 3.75分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.6), 8.10-8.05 (1H, br m), 7.36-7.31 (1H, m), 4.39-4.32 (1H, m), 4.23 (2H, d, J=6.4), 4.16-4.05 (3H, m), 4.03-3.95 (1H, m), 3.88-3.80 (1H, m), 3.64-3.34 (6H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=5.1), 3.00-2.89 (1H, m), 2.73-2.63 (1H, m), 2.60-2.42 (3H, m), 2.33-2.15 (3H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.81-1.70 (1H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (372);実測値99% (MH+) m/z 372, Rt = 1.68分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.15 (1 H, dd,
J=8.2, 2.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 4.29 - 4.38 (2 H, m), 4.00 (2 H, dd, J=8.7, 5.8 Hz), 3.39 - 3.50 (4 H, m), 2.91 (1 H, 五重線, J=8.0 Hz), 2.59 (3 H, s), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 2.43 - 2.50 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.80 - 1.93 (4 H, m), 1.60 - 1.75 (2 H, m).
実施例140 4−クロロ−N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}ベンズアミドの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (391);実測値100% (MH+) m/z 391, Rt = 2.77分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.84 (2 H, d,
J=8.6 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.6 Hz), 4.78 - 4.88 (1 H, m), 4.27 (2H, dd, J=8.4, 6.1 Hz), 3.97 (2 H, dd, J=8.4, 6.1 Hz), 3.30 - 3.40 (4 H, m), 2.73 - 2.82 (1 H, m), 2.37 (4 H, m), 1.95 - 2.05 (2 H, m), 1.71 - 1.84 (4 H, m), 1.54 - 1.70 (2 H,
m).
実施例141 N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキサミドの製造 効力範囲A
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61 (1 H, d, J=7.0 Hz), 4.54 - 4.64 (1 H, m), 4.19 (2 H, dd, J=8.5, 6.0 Hz), 3.75 (2 H, dd, J=8.5, 6.0 Hz), 3.30 - 3.44 (4 H, m), 2.80 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.42 - 2.50 (2 H, m), 2.34 - 2.42 (2 H, m), 2.09 (1 H, m), 2.00 (2 H, m), 1.69 - 1.87 (8 H, m), 1.52 - 1.69 (3 H, m), 1.34 - 1.47 (2 H, m), 1.12 - 1.29 (3 H, m).
実施例142 4−クロロ−N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N−メチルベンズアミドの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (405);実測値91% (MH+) m/z 405, Rt = 2.69分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12 - 7.47 (4 H, m), 4.44 - 5.14 (1 H, m), 3.93 - 4.34 (4 H, m), 3.33 - 3.53 (4 H, m), 3.09 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.47 - 2.58 (2 H, m), 2.32 - 2.47 (2 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 1.73 - 1.93 (4
H, m), 1.54 - 1.72 (2 H, m).
実施例143 N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N,6−ジメチルピリジン−3−カルボキサミドの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (386);実測値94% (MH+) m/z 386, Rt = 3.39分
NMRデータ−回転異性体の1:1混合物が観察された: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 - 8.62 (1 H, m), 7.65 - 7.91 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.92 - 5.13
(0.5 H, m), 4.55 - 4.78 (0.5 H, m), 4.05 - 4.38 (4 H, m), 3.44 (4 H, m), 2.98 -
3.28 (3 H, m), 2.90 (1 H, 五重線, J=8.0 Hz), 2.59 (3 H, s), 2.51 - 2.58 (2 H, m), 2.39 - 2.50 (2 H, m), 2.00 - 2.13 (2 H, m), 1.80 - 1.97 (4 H, m), 1.54 - 1.78 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (377);実測値97% (MH+) m/z 377, Rt = 2.67分
NMRデータ−回転異性体の7:3混合物が観察された:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.02 - 5.16 (0.7 H, m), 4.83 (0.3 H, m), 4.09 - 4.28 (2 H, m), 3.96 - 4.09 (0.6 H, m), 3.80 - 3.96 (1.4 H, m), 3.29 - 3.57 (4 H, m), 3.08 (2.1 H, s), 3.03 (0.9 H, s), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 2.33 - 2.59 (5 H, m), 2.04 (2 H, m), 1.56 - 1.94 (11 H, m), 1.39 - 1.56 (2 H, m), 1.14 - 1.38 (3 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (386);実測値93% (MH+) m/z 386, Rt = 3.51分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 - 8.38 (1 H, m), 7.62 - 7.71 (1 H, m), 7.38 - 7.47 (1 H, m), 4.05 - 4.14 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 3.25 - 3.48 (8 H, m), 2.83 - 2.94 (1 H, m), 2.49 - 2.62 (5 H, m), 2.40 - 2.49 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (4 H, m), 1.56 - 1.74 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (405);実測値100% (MH+) m/z 405, Rt = 2.96分
NMRデータ:回転異性体の6:4混合物が観察された:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.54 - 7.63 (0.6 H, d, J=8.5 Hz), 7.47 - 7.53 (0.4 H, d, J=8.5 Hz), 7.30 - 7.37 (0.6 H, d, J=8.5 Hz), 7.22 - 7.30 (0.4 H, d, J=8.5 Hz), 4.00 - 4.39 (2 H, m), 3.64 - 3.98 (2 H, m), 3.21 - 3.63 (12 H, m), 2.85 - 3.13 (1 H, m), 2.31 - 2.41 (2 H, m), 1.99 - 2.29 (4 H, m), 1.73 - 1.93 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (388);実測値100% (MH+) m/z 388, Rt = 2.23分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.52 - 7.57 (1 H, m), 7.03 - 7.08 (1 H, m), 5.18 - 5.24 (1 H, m), 4.58 - 4.65 (1 H, m), 4.43 - 4.49 (1 H, m), 4.14 - 4.21 (1 H, m), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 3.91 - 3.98 (1 H, m), 3.70 - 3.79 (1 H, m), 3.41 - 3.61 (5 H, m), 2.98 (5 H, m), 2.33 - 2.42 (2 H, m), 2.05 - 2.31 (4 H, m), 1.76 - 1.94 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (282);実測値90% (MH+) m/z 282, Rt = 3.60分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (2 H, t, J=8.3 Hz), 3.70 (2 H, dd, J=8.2, 5.6 Hz), 3.53 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.35 - 3.41 (5 H, m), 2.73 - 2.88 (2 H, m), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.56 - 1.75 (2 H, m).
実施例149 1−シクロブチル−4−({3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (410);実測値99% (MH+) m/z 410, Rt = 2.63分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.38 (2
H, d, J=8.7 Hz), 6.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 4.82 - 4.99 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.3, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.94 (3 H, s), 3.35 - 3.53 (4 H, m), 2.73 - 2.93 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 1.95 - 2.14 (2 H, m), 1.47 - 1.95 (6 H, m).
実施例150 1−シクロブチル−4−({3−[4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15 (2 H, d, J=8.7 Hz), 6.79 (2 H, d, J=8.7 Hz), 4.88 - 4.95 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd, J=9.3, 6.7 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=9.5, 4.3 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.39 - 3.52 (4 H, m), 2.78 - 2.90 (1 H, m), 2.48 - 2.57 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (2 H, m), 2.22 (6 H, d, J=3.1 Hz), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.54 - 1.73 (2 H, m).
実施例151 1−シクロブチル−4−({3−[(3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (363);実測値99% (MH+) m/z 363, Rt = 3.76分 (高pH法)
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.37 - 6.47 (1 H, m), 4.88 - 4.98 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.7, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.0 Hz), 3.32 - 3.46 (4 H, m), 2.75 - 2.85 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (5 H, m), 2.33 - 2.41 (2 H, m), 1.92 - 2.05 (2 H, m), 1.70 - 1.89 (4 H, m), 1.58 (2 H, m).
実施例152 1−シクロブチル−4−{[3−(ナフタレン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパンの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (380);実測値79% (MH+) m/z 380, Rt = 3.17分 NMRにより約95%の純度が観察された。
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d,
J=8.3 Hz), 7.44 - 7.50 (1 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=2.4 Hz), 5.01 - 5.11 (1 H, m), 4.59 (1 H, dd, J=9.1, 6.9 Hz), 4.29 - 4.40 (1 H, m), 4.25 (1 H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 3.93 - 4.06 (2 H, m), 3.40 - 3.64 (5 H, m), 3.28 - 3.39 (1 H, m), 2.84 - 2.95 (1 H, m), 2.41 - 2.71 (4 H, m), 2.10 - 2.29 (3 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 1.64 - 1.79 (1 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (413);実測値86% (MH+) m/z 413, Rt = 2.87分
NMRにより95%の純度が観察された。
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.66 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 4.32 (1 H, m), 4.23 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 3.91 - 4.00 (1 H, m), 3.79 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 3.48 - 3.63 (3 H, m), 3.30 - 3.48 (3 H, m), 3.06 - 3.18 (1 H, m), 2.84 - 2.96 (1 H, m), 2.59 - 2.70 (1 H, m), 2.41 - 2.59 (3 H, m), 2.11 - 2.31 (3 H, m), 1.85 - 1.97 (1 H, m), 1.67 - 1.82 (1 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (369);実測値98% (MH+) m/z 369, Rt = 4.12分
NMRデータ:1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1 H, br. s.), 7.16 - 7.28 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 6.64 - 6.83 (2 H, m), 6.38 (1 H, m), 4.84 (1 H, m), 4.27 (2 H, dd
, J=9.7, 6.4 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.8, 4.3 Hz), 3.27 - 3.47 (4 H, m), 2.66 - 2.84 (1 H, m), 2.27 - 2.52 (4 H, m), 1.86 - 2.07 (2 H, m), 1.44 - 1.86 (6 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (383);実測値99% (MH+) m/z 383, Rt = 2.89分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.15 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.93 - 6.98 (1 H, d,
J=3.1 Hz m), 6.71 - 6.79 (2 H, m), 6.31 (1 H, d, J=3.1 Hz), 4.81 - 4.90 (1 H, m), 4.27 (2 H, dd, J=9.2, 6.6 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.3, 4.3 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.37 - 3.43 (2 H, m), 3.35 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 2.32 -
2.39 (2 H, m), 1.96 (2 H, m), 1.70 - 1.83 (4 H, m), 1.48 - 1.64 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (258/260);実測値97% m/z (258/260), Rt = 1.92分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.60 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd,
J=5 10Hz), 7.21 (1 H, d, J=10Hz), 3.68 (3 H, s), 1.60 (6 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (431);実測値62% (MH+) m/z 431, Rt = 1.22分
LCMSデータ:計算値MH+ (403);実測値97% m/z (403), Rt = 2.14分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=5 Hz), 7.28 (1 H, d, J=10Hz), 7.10 (1 H, dd, J=5 10Hz), 4.92-4.97 (1 H, m), 4.73 (1 H, br s), 4.37 (2 H, dd, J=5 10 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=5 10 Hz), 3.74 (2 H, s), 3.42-3.51 (4 H, m), 2.84-2.90 (1 H, m), 2.44-2.50 (4 H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 1.81-1.92 (4 H, m), 1.62-1.73 (2 H, m) 1.33 (6 H, s).
実施例157 2−[5−({1−[(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オールの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (363);実測値100% (MH+) m/z 363, Rt = 3.48分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 4.91 - 4.98 (1 H, m), 4.62 (1 H, br. s.), 4.36 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.06 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.46 - 3.52 (2 H, m), 3.42
(2 H, m), 2.68 - 2.75 (2 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.56 (2 H, q), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 1.53 (6 H, s), 1.07 (3 H, t, J=7.1 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (377);実測値100% (MH+) m/z 377, Rt = 3.86分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.7 Hz), 4.89 - 5.00 (1 H, m), 4.63 (1 H, s), 4.32 - 4.42 (2 H, m), 4.06 (2 H, dd, J=9.4, 4.0 Hz), 3.37 - 3.50 (4 H, m), 2.85 - 2.99 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (4 H, m), 1.77 - 1.92 (2 H, m), 1.53 (6 H, s), 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (403);実測値99% (MH+) m/z 403, Rt = 4.08分
NMRデータ:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.09 - 7.14 (1 H, m), 4.91 - 4.98 (1 H, m), 4.63 (1 H, s), 4.31 - 4.42 (2 H, m), 4.02 - 4.11 (2 H, m), 3.46 - 3.54 (2 H, m), 3.43 (2 H, t), 2.63 - 2.79 (5 H, m), 1.77 - 1.95 (4 H, m), 1.63 - 1.72 (2 H, m), 1.58 (2 H, br. s.), 1.53 (6 H, s), 1.33 - 1.45 (2 H, m).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (2 H, s), 5.27 - 5.39 (1 H, m), 4.42 (2 H, dd, J=9.8, 6.7 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.8, 4.2 Hz), 3.38 - 3.53 (4 H, m), 2.86 - 2.99 (1 H, m), 2.39 - 2.63 (4 H, m), 2.02 - 2.15 (2 H, m), 1.79 - 1.96 (4 H, m), 1.61 - 1.75 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (361);実測値83% (MH+) m/z 361, Rt = 2.54分
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.9, 3.1 Hz), 6.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 5.17 - 5.34 (1 H, m), 4.23 - 4.43 (2 H, m), 3.98 (2 H, m), 3.80 (3 H, s), 3.33 - 3.51 (4 H, m), 2.73 - 2.93 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 1.94 - 2.12 (2 H, m), 1.70 - 1.94 (4 H, m), 1.52 - 1.70 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (360);実測値96% (MH+) m/z 360, Rt = 3.40分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J=3.1 Hz), 5.05
(1 H, m), 4.29 (1 H, dd, J=13.7, 2.9 Hz), 4.04 (1 H, dd, J=13.9, 8.9 Hz), 3.93 (1 H, dd, J=12.4, 9.0 Hz), 3.57 (1 H, dd, J=12.4, 5.6 Hz), 3.44 - 3.52 (4 H, m),
2.96 (1 H, m), 2.44 - 2.60 (6 H, m), 2.04 - 2.16 (2 H, m), 1.81 - 1.94 (4 H, m), 1.62 - 1.77 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J=7.6 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (408);実測値100% (MH+) m/z 408, Rt = 3.94分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.12 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.27
- 5.39 (1 H, m), 4.68 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.25 (2 H, dd, J=9.5, 3.8 Hz), 3.63 - 3.78 (4 H, m), 3.24 - 3.35 (4 H, m), 2.72 - 3.04 (4 H, m), 2.29 - 2.41 (2
H, m), 2.07 - 2.22 (4 H, m), 1.82 - 2.03 (2 H, m).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1 H, br. s.), 8.55 (1 H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.4 Hz), 4.89 (2 H, s), 2.77 (3 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (359);実測値99% (MH+) m/z 359, Rt = 3.79分
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1 H, d, J=1.4 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=7.9, 2.0 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.44 (2 H, s), 4.27 - 4.36 (1 H, m), 4.03 - 4.16 (2 H, m), 3.83 - 3.96 (2 H, m), 3.32 - 3.48 (4 H, m), 2.75 - 2.89 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.36 - 2.52 (4 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 1.75 - 1.89 (4 H, m), 1.55 - 1.75 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (156);実測値78% (MH+) m/z 156, Rt = 0.91分
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.36 - 7.48 (2 H, m), 4.48 (1 H, br. s.), 1.55 (6 H, s).
実施例165 2−[5−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オールの製造 効力範囲A
LCMSデータ:計算値MH+ (388);実測値100% (MH+) m/z 388, Rt = 1.87分
1H NMR (500 MHz, MeOD)δ 8.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 4.68−4.76 (1 H, m), 3.54−3.63 (4 H, m), 3.09−3.18 (1 H, m), 2.88−2.97 (1 H, m), 2.71−2.78 (2 H, m), 2.51−2.59 (2 H, m), 2.44−2.49 (2 H, m), 2.32−2.39 (2 H, m), 2.04−2.12 (2 H, m), 1.81−1.93 (4 H, m), 1.63−1.72 (2 H, m), 1.51 (6 H, s).
LCMSデータ:計算値MH+ (320);実測値85% (MH+) m/z 320, Rt = 1.92分
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.27 - 7.40 (5 H, m), 5.05 - 5.19 (2 H, m), 4.13 - 4.30 (2 H, m), 3.84 - 3.98 (1 H, m), 3.67 - 3.84 (2 H, m), 3.34 - 3.57 (2 H, m), 2.62 - 2.93 (2 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (3 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (322);実測値97% (MH+) m/z 322, Rt = 1.83分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.27 - 7.40 (5 H, m), 5.05 - 5.19 (2 H, m), 4.13 - 4.30 (2 H, m), 3.84 - 3.98 (1 H, m), 3.67 - 3.84 (2 H, m), 3.34 - 3.57 (2 H, m), 2.62 - 2.93 (2 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (3 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (304);実測値82% (M+Na+) m/z 326, Rt = 2.14分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.24 - 7.43 (5 H, m), 7.12 (1 H, br. s.), 5.14 (2 H, s), 4.16 (2 H, q, J=7.0 Hz), 3.49 - 3.66 (4 H, m), 2.63 - 2.75 (2 H, m), 2.40 - 2.57 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.0 Hz).
残留物をシリカFCC(溶離液;ジクロロメタン/MeOH99:1〜90:10の勾配を用いる)により精製して表題生成物を無色油状物として得た(521mg,59%)。LCMSデータ:計算値MH+ (306);実測値86% (M+Na+) m/z 328, Rt = 2.09分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.28 - 7.42 (5 H, m), 5.07 - 5.20 (2 H, m), 4.02 - 4.17 (2 H, m), 3.59 - 3.68 (1 H, m), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.34 - 3.47 (2 H, m), 2.42 - 2.54 (1 H, m), 1.76 - 2.10 (4 H, m), 1.57 - 1.73 (2 H, m), 1.23 (3 H, d, J=7.1 Hz).
LCMSデータ:計算値MH+ (278);実測値86% (M+Na+) m/z 300, Rt = 1.77分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.25 - 7.43 (5 H, m), 5.06 - 5.18 (2 H, m), 3.49 - 3.68 (2 H, m), 3.35 - 3.48 (2 H, m), 2.38 - 2.51 (1 H, m), 1.74 - 2.12 (4 H, m), 1.55 - 1.72 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (333);実測値100% (M+Na+) m/z 355, Rt = 1.56分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.26 - 7.42 (5 H, m), 5.05 - 5.22 (2 H, m), 4.48 - 4.60 (1 H, m), 4.23 - 4.41 (1 H, m), 4.09 - 4.20 (1 H, m), 3.84 - 3.98 (1 H, m), 3.54 - 3.76 (3 H, m), 3.33 - 3.48 (2 H, m), 2.33 (1 H, m), 1.69 - 1.99 (4 H, m), 1.46 - 1.69 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (424);実測値96% (MH+) m/z 424, Rt = 1.44分
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 - 8.29 (1 H, m), 7.16 - 7.42 (5 H, m), 6.69 - 6.82 (2 H, m), 5.04 - 5.21 (3 H, m), 4.51 - 4.68 (1 H, m), 4.32 - 4.44 (1 H, m), 4.05 - 4.23 (1 H, m), 3.86 - 3.99 (1 H, m), 3.53 - 3.71 (2 H, m), 3.33 - 3.50 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.30 - 2.41 (1 H, m), 1.69 - 2.00 (4 H, m), 1.48 - 1.69 (2 H, m).
LCMSデータ:計算値MH+ (344);実測値87% (MH+) m/z 344, Rt = 4.20分
1H NMR (500 MHz, MeOD)δ 8.24 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.70 - 6.84 (2 H, m), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 4.62 - 4.75 (1 H, m), 4.36 - 4.45 (1 H, m), 4.19 - 4.28 (1 H, m), 3.90 - 3.99 (1 H, m), 2.95 - 3.07 (1 H, m), 2.58 - 2.78 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (5
H, m), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 1.79 - 1.96 (6 H, m), 1.60 - 1.79 (4 H, m).
Claims (24)
- 式(I)
R1はC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;又はT0であり、ここにおいてC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニルは1つの又はそれ以上の置換基で場合により置換され、それらは同一又は異なり、そしてハロゲン;OH;OCH3;OCH2F;OCHF2;OCF3;CN;及びT0からなる群より選ばれ;
T0はC3-5シクロアルキル;又は4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてT0は1つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、それらは同一又は異なり、そしてハロゲン;C1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;OH;O−C1-5アルキル;O−C2-5アルケニル;O−C2-5アルキニル;及びCNからなる群より選ばれ、ここにおいてC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;O−C1-5アルキル;O−C2-5アルケニル;及びO−C2-5アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
nは1又は2であり;
X1はN;又はCHであり;
X2はO;S;N−CN;N−OH;又はN−OC1-4アルキルであり;
X3はN;CH;又はCFであり;
X4はH;F;又は(CH2)n1X5(CH2)n2R2であり;
R0はFであり;
mは0、1、2、3又は4であり;
RはH;又はFであり;
場合により、R、X4は合わせてオキソ(=O)を形成し;
n1;n2は0;1;及び2からなる群より独立して選ばれ;
X5はC(O);C(O)O;OC(O);O;C(O)N(R1a);N(R1a)C(O);S(O)2N(R1a);N(R1a)S(O)2;S(O)N(R1a);N(R1a)S(O);S(O)2;S(O);N(R1a)S(O)2N(R1b);S;N(R1a);N(R1a)C(O)N(R1b);N(R1a)C(O)O;又はOC(O)N(R1a)であり;
R1a、R1bはH;C1-4アルキル;C2-4アルケニル;及びC2-4アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-4アルキル;C2-4アルケニル;及びC2-4アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
R2はH;T;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;又はC2-6アルキニルであり、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR3で場合により置換され;
R3はハロゲン;CN;C(O)R4;C(O)OR4;OR4;C(O)N(R4R4a);S(O)2N(R4R4a);S(O)N(R4R4a);S(O)2R4;S(O)R4;N(R4)S(O)2N(R4aR4b);SR4;N(R4R4a);NO2;OC(O)R4;N(R4)C(O)R4a;N(R4)SO2R4a;N(R4)S(O)R4a;N(R4)C(O)N(R4aR4b);N(R4)C(O)OR4a;OC(O)N(R4R4a);又はTであり;
R4、R4a、R4bはH;T;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-
6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR5で場合により置換され;
R5はハロゲン;CN;C(O)R6;C(O)OR6;OR6;C(O)N(R6R6a);S(O)2N(R6R6a);S(O)N(R6R6a);S(O)2R6;S(O)R6;N(R6)S(O)2N(R6aR6b);SR6;N(R6R6a);NO2;OC(O)R6;N(R6)C(O)R6a;N(R6)SO2R6a;N(R6)S(O)R6a;N(R6)C(O)N(R6aR6b);N(R6)C(O)OR6a;OC(O)N(R6R6a);又はTであり;
R6、R6a、R6bはH;T;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
Tはフェニル;ナフチル;アズレニル;インデニル;インダニル;C3-7シクロアルキル;3〜7員ヘテロシクリル;又は7〜11員ヘテロビシクリルであり、ここにおいてTは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR7で場合により置換され;
R7はハロゲン;CN;C(O)OR8;OR8;C(O)R8;C(O)N(R8R8a);S(O)2N(R8R8a);S(O)N(R8R8a);S(O)2R8;S(O)R8;N(R8)S(O)2N(R8aR8b);SR8;N(R8R8a);NO2;OC(O)R8;N(R8)C(O)R8a;N(R8)S(O)2R8a;N(R8)S(O)R8a;N(R8)C(O)OR8a;N(R8)C(O)N(R8aR8b);OC(O)N(R8R8a);オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており;T1;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;又はC2-6アルキニルであり、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR9で場合により置換され;
R8、R8a、R8bはH;T1;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるR10で場合により置換され;
R9、R10はハロゲン;CN;C(O)R11;C(O)OR11;OR11;C(O)N(R11R11a);S(O)2N(R11R11a);S(O)N(R11R11a);S(O)2R11;S(O)R11;N(R11)S(O)2N(R11aR11b);SR11;N(R11R11a);NO2;OC(O)R11;N(R11)C(O)R11a;N(R11)SO2R11a;N(R11)S(O)R11a;N(R11)C(O)N(R11aR11b);N(R11)C(O)OR11a;OC(O)N(R11R11a);及びT1からなる群より独立して選ばれ;
R11、R11a、R11bはH;T1;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
T1はフェニル;C3-7シクロアルキル;又は3〜7員ヘテロシクリルであり、ここにおいてT1は1つの又はそれより多くの同一又は異なるR12で場合により置換され;
R12はハロゲン;CN;C(O)OR13;OR13;C(O)R13;C(O)N(R13R13a);S(O)2N(R13R13a);S(O)N(R13R13a);S(O)2R13;S(O)R13;N(R13)S(O)2N(R13aR13b);SR13;N(R13R13a);NO2;OC(O)R13;N(R13)C(O)R13a;N(R13)S(O)2R13a;N(R13)S(O)R13a;N(R13)C(O)OR13a;N(R13)C(O)N(R13aR13b);OC(O)N(R13R13a);オキソ(=O)、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;又はC2-6アルキニルであり、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され;
R13、R13a、R13bはH;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてC1-6アルキル;C2-6アルケニル;及びC2-6アルキニルは1つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換される]
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ若しくは代謝物であるが、但し、以下の化合物塩:
1−プロピル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]ピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−メチル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]ピペラジンシュウ酸塩[1:1.5];
1−メチル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]ピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(4−ブロモフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(3−ブロモフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(4−フルオロフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
1−[3−[(4−クロロフェニル)チオ]−1−アゼチジニルカルボニル]−4−メチルピペラジンフマル酸塩[1:1];
ヘキサヒドロ−1−メチル−4−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−アゼチジニルカルボニル]−1H−1,4−ジアゼピンフマル酸塩[1:1]
を除外する。 - R1はC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニル;C3-5シクロアルキル;CH2−シクロプロピル;CHF−シクロプロピル;CF2−シクロプロピル;CH2−シクロブチル;CHF−シクロブチル;CF2−シクロブチル;又は4〜5員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてC1-5アルキル;C2-5アルケニル;C2-5アルキニルは、1つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン;OH;OCH3;OCH2F;OCHF2;OCF3;及びCNからなる群より選ばれる置換基で場合により置換され;そしてここにおいてC3-5シクロアルキル;CH2−シクロプロピル;CHF−シクロプロピル;CF2−シクロプロピル;CH2−シクロブチル;CHF−シクロブチル;CF2−シクロブチル;及び4〜5員飽和ヘテロシクリルは、1つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン;OH;OCH3;OCH2F;OCHF2;OCF3;CN;CH3;CH2F;CHF2;及びCF3からなる群より選ばれる置換基で場合により置換される;請求項1に記載の化合物。
- nは2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- X1はNである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- X2はOである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- X1、X3の少なくとも1つはNである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- mは0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- n1;n2は0;及び1からなる群より独立して選ばれる、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- X5はC(O);O;C(O)N(R1a);N(R1a)C(O);S(O)2N(R1a);N(R1a)S(O)2;N(R1a);又はN(R1a)C(O)N(R1b)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はH;又はTである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
1−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジエチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルベンズアミド;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(4−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−[4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)フェニル]ピロリジン−2−オン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェノキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{4−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル]フェノキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
3−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−{[3−(3−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(2−クロロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,3−ジメチルベンズアミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−[(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
5−({1−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−[(3−フェノキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]ピペラジン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)ピペラジン;
4−({1−[(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン;
6−シクロブチル−2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−ヨードフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド;
1−({3−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3−フルオロピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(4−クロロ−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)イミダゾ[1,5−a]ピリジン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メトキシピリミジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−[4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−エチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[2−(1−メチルエチル)ピリジン−4−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メトキシピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−アミン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−[4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メトキシピリミジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2−メチルピリミジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メトキシピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(3−クロロピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)キノリン;
1−シクロブチル−4−({3−[(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
8−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
7−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−(シクロプロピルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−[(3−{[6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
3−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルベンズアミド;
1−({3−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(5−クロロピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3,5−ジメチルピラジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(3−クロロピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(ピリジン−4−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−メトキシピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−6−(シクロプロピルカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
2−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−6−(シクロプロピルアセチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(4−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(3−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(2−メトキシフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−メチルキノリン;
1−シクロブチル−4−[(3−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}アゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(4−フルオロベンジル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−[(3−メトキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−({3−[(4−クロロベンジル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
4−[({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)メチル]ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−{[3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノン;
cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノール;
6−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
4−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−[(cis−3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロブチル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブタノール;
4−({trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ベンゾニトリル;
1−シクロブチル−4−[(trans−3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}シクロブチル)カルボニル]−1,4−ジアゼパン;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オン;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−アミン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}アミノ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−[{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}(メチル)アミノ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
4−[({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル;
5−({1−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
5−({1−[(4−シクロペンチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
2−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]エタノン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−メトキシピリミジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
メチル1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−カルボキシレート;
N−(4−クロロフェニル)−1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(モルホリン−4−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(アゼチジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−{[3−(アゼパン−1−イルカルボニル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−シクロヘキシルアゼチジン−3−カルボキサミド;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−(6−メチルピリジン−3−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メタノール;
1−({3−[(4−クロロフェノキシ)メチル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メトキシ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
6−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メトキシ)−2−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}メトキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
4−クロロ−N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}ベンズアミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}シクロヘキサンカルボキサミド;
4−クロロ−N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N−メチルベンズアミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N,6−ジメチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−{1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−N−(6−メチルピリジン−3−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−(4−クロロフェニル)−1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]−N−メチルアゼチジン−3−カルボキサミド;
4−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
1−シクロブチル−4−{[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(3−フルオロ−2−メチルピリジン−4−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−(ナフタレン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−{[3−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}メチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1H−インドール;
5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)−1−メチル−1H−インドール;
2−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−メチルプロパン−1−オール;
2−[5−({1−[(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
2−{5−[(1−{[4−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アゼチジン−3−イル)オキシ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール;
2−[5−({1−[(4−シクロペンチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(5−エチルピリミジン−2−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリジン−3−イル)メトキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)−1,4−ジアゼパン;
2−[5−({cis−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチル}オキシ)ピリジン−2−イル]プロパン−2−オール;
1−シクロブチル−4−({3−[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]アゼチジン−1−イル}カルボニル)アゼパン;
1−[(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
1−{[4−(1−メチルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アゼチジン−3−オール;
1−[(4−シクロペンチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−オール;
エチル5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−カルボキシレート;
1−シクロブチル−4−{[3−(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−イル]カルボニル}−1,4−ジアゼパン;
trans−3−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]シクロブチルアセテート;及び
メチル2−[5−({1−[(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}オキシ)ピリジン−2−イル]−2−メチルプロパノエート
からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に、場合により1つの又はそれより多くの同一又は異なる他の生物活性化合物又は薬学的組成物と組み合わせて含む薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- H3受容体に関連する疾患及び障害の治療又は予防方法に使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 神経疾患;エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症;疼痛;心臓血管障害;胃腸障害;前庭機能障害;鼻閉;アレルギー性鼻炎;又は喘息の治療又は予防方法に使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- H3受容体に関連する疾患及び障害を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 神経疾患;エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症;疼痛;心臓血管障害;胃腸障害;前庭機能障害;鼻閉;アレルギー性鼻炎;又は喘息を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- H3受容体に関連する疾患及び障害からなる群より選ばれる1つの又はそれより多くの同一又は異なる状態の治療を必要とする哺乳動物の患者における治療、抑制、遅延又は予防方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量を上記患者に投与することを含む、上記方法。
- 神経疾患;エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症;疼痛;心臓血管障害;胃腸障害;前庭機能障害;鼻閉;アレルギー性鼻炎;及び喘息からなる群より選ばれる1つの又はそれより多くの同一又は異なる状態の治療を必要とする哺乳動物の患者における治療、抑制、遅延又は予防方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量を上記患者に投与することを含む、上記方法。
- 式(I)中、X1及びX3がNであり;X2がOであり;X4の定義中のn1及びn2が0であり、そしてR2が芳香族環Tである請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、
(a)式(II)
(b)工程(a)から生成したカルバメート化合物を式(III)
(c)生成した化合物を式Cl−T又はF−Tの化合物と反応させて式(I)(式中、X1及びX3はNであり;X2はOであり;X4の定義中のn1及びn2は0であり、そしてR2は芳香族環Tである)の化合物を得る、
工程を含む、上記方法。 - 式(I)中、X1がNであり、そしてX3がCHであり;X2がOであり;mがOであり;RがHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、
(a)マロネートエステルを強塩基と反応させ、そして生成したジアニオンを1,3−ジハロ−2,2−ジアルコキシプロパンと反応させて式(Id)
(b)式(Id)の化合物を高温で強酸で処理して式(Ie)
(c)式(Ie)の化合物をアミドカップリング試薬と反応させ、そして生成した中間体を式(II);
(d)工程(c)生成物のケトン基を還元剤で還元して式(If)
工程を含み、場合により
(e)塩基の存在下で適切なスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基に変換し;
(f)生成したスルホナートエステルを高温で酢酸カリウムのような酢酸塩と反応させ;(g)酢酸基を塩基で加水分解して式(Ig)
さらなる工程を含み、場合により
(h)アルコールを強塩基で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性化アルコール又は(ヘテロ)芳香族ハライドと反応させて式(I)(式中、X4はX5(CH2)n2R2である)の化合物を得る、
さらなる工程を含む、上記方法。 - 式(I)中、X1及びX3がNであり、そしてX2がOである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、
(a)式(IIa)
(b)工程(a)から生成したカルバメート化合物を式(IIIa)
工程を含む、上記方法。
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