CN102015636B - 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物 - Google Patents

作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R、R0、R1、m、n和X1至X4具有说明书和权利要求书中所指出的含义。所述化合物可用作组胺H3受体拮抗剂。本发明还涉及药物组合物、这类化合物的制备以及作为药物的生产和用途。

Description

作为组胺H3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物
本发明涉及组胺H3受体拮抗剂、其药物组合物、这类化合物的制备以及作为药物的生产和用途。
组胺H3受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，是组胺受体家族的四种受体之一。组胺受体一直以来是引人注意的药物靶标，这由针对组胺H1受体以治疗变态反应或者针对组胺H2受体以通过抑制胃酸分泌来改善胃溃疡的抗组胺剂的发展得到反映。H3受体已被鉴定为调节组胺的释放的突触前自身受体(Arrang等人.(1983)Nature：302；832-837)及调节许多其他重要神经递质(乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和血清紧张素)的释放的异源受体(heteroreceptor)。结构上各不相同的H3受体拮抗剂/反向激动剂已被开发出来，并在小鼠和大鼠中进行的多个认知试验中(例如Esbenshade等人.(2006)Mol.Interventions：6(2)；77-88)以及在睡眠障碍和能量平衡的模型中被证实具有活性。从这些研究得出结论，这类拮抗剂是多种影响认知的疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、唐氏综合征和其他疾病)及影响睡眠的疾病(例如嗜睡和发作性睡病)和影响能量稳态的疾病(例如肥胖症)的潜在治疗法(Witkin&Nelson(2004)JPET：103；1-20；Hancock&Brune(2005)Exp Opin Inves Drugs：14(3)，223-241)。
因此，本领域描述了组胺H3受体拮抗剂用于治疗上述疾病和障碍。
在WO-A 2007/080140中公开了可用作H3受体调节剂的环已基哌嗪基甲酮衍生物。
在WO-A 2006/136924中公开了作为组胺-3受体拮抗剂的环丁基衍生物。
US-A 4956359描述了具有类似化学结构的抗惊厥药和抗癫痫药，但没有提及H3受体拮抗作用。
但是，仍继续需要可用作组胺H3受体拮抗剂的新化合物。
因此，本发明的一个目的是提供作为组胺H3受体拮抗剂的新一类化合物，其可有效治疗H3受体相关疾病，且可显示出改进的药物相关特性(包括活性在内)、ADMET特性和/或减低的副作用。
因此，本发明提供式(I)化合物
或其药物可接受盐、前体药物或代谢物，其中
R1为C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或T0，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN和T0；
T0为C3-5环烷基或4至5元饱和杂环基，其中T0任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、OH、O-C1-5烷基、O-C2-5烯基、O-C2-5炔基和CN，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、O-C1-5烷基、O-C2-5烯基和O-C2-5炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
n为1或2；
X1为N或CH；
X2为O、S、N-CN、N-OH或N-OC1-4烷基；
X3为N、CH或CF；
X4为H、F或(CH2)n1X5(CH2)n2R2；
R0为F；
m为0、1、2、3或4；
R为H或F；
任选地，R、X4连接形成氧代基(＝O)；
n1、n2独立地选自0、1和2；
X5为C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、S(O)N(R1a)、N(R1a)S(O)、S(O)2、S(O)、N(R1a)S(O)2N(R1b)、S、N(R1a)、N(R1a)C(O)N(R1b)、N(R1a)C(O)O或OC(O)N(R1a)；
R1a、R1b独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R2为H、T、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)或T；
R4、R4a、R4b独立地选自H、T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)或T；
R6、R6a、R6b独立地选自H、T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T为苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、C3-7环烷基、3至7元杂环基或7至11元杂二环基，其中T任选被一个或多个相同或不同的R7取代；
R7为卤素、CN、C(O)OR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)OR8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、OC(O)N(R8R8a)、氧代基(＝O)，其中该环为至少部分饱和的、T1、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代；
R8、R8a、R8b独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9、R10独立地选自卤素、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)和T1；
R11、R11a、R11b独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为苯基、C3-7环烷基或3至7元杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R12取代；
R12为卤素、CN、C(O)OR13、OR13、C(O)R13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、S(O)R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、NO2、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)OR13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、OC(O)N(R13R13a)、氧代基(＝O)，其中该环为至少部分饱和的、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R13、R13a、R13b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，
前提条件是以下化合物盐排除在外：
1-丙基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]哌嗪富马酸盐[1:1]；
1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]哌嗪草酸盐[1:1.5]；
1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]哌嗪富马酸盐[1:1]；
1-[3-(4-溴苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；
1-[3-(3-溴苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；
1-[3-(4-氟苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；
1-[3-(3，4-二氯苯氧基)-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；
1-[3-[(4-氯苯基)硫代]-1-氮杂环丁烷基羰基]-4-甲基哌嗪富马酸盐[1:1]；
六氢-1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮杂环丁烷基羰基]-1H-1，4-二氮杂富马酸盐[1:1]。
从式(I)排除的各个盐在US-A 4956359中有描述。优选地，基础化合物本身及其药物盐也排除在外。
优选地，就本发明所述化合物本身而言，将以下4种化合物排除在(I)化合物之外。
优选地，就所述药物组合物、化合物或其药物可接受盐供用作药物或者用于治疗或预防障碍的方法、治疗或预防本发明的疾病或障碍的方法中而言，不将该4种化合物排除在外。
此外优选的是，就本发明所述化合物本身而言，将以下5种化合物也排除在(I)化合物之外。
优选地，就所述药物组合物、化合物或其药物可接受盐供用作药物或者用于治疗或预防障碍的方法、治疗或预防本发明的疾病或障碍的方法中而言，不将该5种化合物排除在外。
在如上所定义的式(I)中变量或取代基可选自一组不同的变量且这种变量或取代基出现超过一次的情况中，各个变量可相同或不同。
在本发明的含义内，术语应用如下：
“烷基”意指直链或带支链的饱和烃链。烷基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。
“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的直链或带支链的烃链。烯基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的直链或带支链的烃链。炔基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。
“C1-4烷基”意指具有1-4个碳原子的烷基链，例如如果在分子的末端处存在的话为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者例如当分子的两个部分通过该烷基连接时为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。
“C1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的烷基链，例如如果在分子的末端处存在的话为：C1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基，或者例如当分子的两个部分通过该烷基连接时为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-6烷基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。术语“C1-5烷基”相应地定义。
“C2-6烯基”意指具有2-6个碳原子的烯基链，例如如果在分子的末端处存在的话为：-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2，或者例如当分子的两个部分通过该烯基连接时为-CH＝CH-。C2-6烯基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。术语“C2-4烯基”和“C2-5烯基”相应地定义。
“C2-6炔基”意指具有2-6个碳原子的炔基链，例如如果在分子的末端处存在的话为：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3，或者例如当分子的两个部分通过该炔基连接时为-C≡C-。C2-6炔基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。术语“C2-4炔基”和“C2-5炔基”相应地定义。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意指具有3至7个碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被进一步指定的取代基取代。术语“C3-5环烷基”相应地定义。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。通常优选的是卤素为氟或氯。
“3至7元杂环基”或“3至7元杂环”意指这样的环，其具有3、4、5、6或7个环原子，且可含有最多达最大数目的双键(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳环或非芳环)，其中至少一个环原子、最多达4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括N-氧化物：＝N(O)-)的杂原子取代，且其中该环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。3至7元杂环的例子有氮丙啶(azeridine)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、唑啉、异唑、异唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷(diazepane)、氮杂(azepine)或高哌嗪。术语“4至5元杂环基”或“4至5元杂环”相应地定义。术语“5至6元杂环基”或“5至6元杂环”相应地定义。
“4至5元饱和杂环基”或“4至5元饱和杂环”意指环中没有双键的“4至5元杂环基”或“4至5元杂环”。
“7至11元杂二环基”或“7至11元杂二环”意指两个这样的环的杂环系统，所述环系统具有7-11个环原子，其中至少一个环原子由两个环所共享，且所述环可含有最多达最大数目的双键(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳环或非芳环)，其中至少一个环原子、最多达6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括N-氧化物：＝N(O)-)的杂原子取代，且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。7至11元杂二环的例子有咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[2，1-b][1，3]唑、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶、吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂、嘌呤或蝶啶。术语7至11元杂二环还包括两个环的螺结构如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或桥连杂环如8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷。术语“8至11元杂二环基”或“8至11元杂二环”相应地定义。
“5至6元芳族杂环基”或“5至6元芳族杂环”意指衍自环戊二烯基或苯的杂环，其中至少一个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括N-氧化物：＝N(O)-)的杂原子取代。这种杂环的例子有呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡喃(pyranium)、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶、三唑、四唑。
优选的式(I)化合物是那些其中所含的残基中的一个或多个具有以下给出的含义的化合物，优选的取代基的定义的所有组合属本发明的主题。对于所有优选的式(I)化合物，本发明还包括所有的互变异构体形式和立体异构体形式及其任何比例的混合物，以及它们的药物可接受盐还有它们的同位素衍生物。
在本发明的优选实施方案中，式(I)的取代基R、R0、R1、m、n和X1至X4独立地具有以下含义。因此，取代基R、R0、R1、m、n和X1至X4中的一个或多个可具有以下给出的优选的或更优选的含义。
优选地，R1为C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基或4至5元饱和杂环基，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3和CN，且其中C3-5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基和4至5元饱和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
更优选地，R1为C1-5烷基、C3-5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基或4至5元饱和杂环基，其中C1-5烷基、C3-5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基和4至5元饱和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
更优选地，R1为C3-5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基或4至5元饱和杂环基，其中C3-5环烷基、CH2-环丙基、CHF-环丙基、CF2-环丙基、CH2-环丁基、CHF-环丁基、CF2-环丁基和4至5元饱和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2和CF3。
在一个更优选的实施方案中，R1为取代的或未取代的C1-5烷基、取代的或未取代的C3-5环烷基、取代的或未取代的CH2-环丙基或者取代的或未取代的CH2-环丁基。
在又另一个更优选的实施方案中，R1为取代的或未取代的C3-5环烷基、取代的或未取代的CH2-环丙基或者取代的或未取代的CH2-环丁基。
在一个甚至更优选的实施方案中，R1为异丙基、环丁基、乙基、环戊基、环丙基、CH2-环丙基或CH2-环丁基。
在又另一个甚至更优选的实施方案中，R1为异丙基、环丁基、环戊基、环丙基、CH2-环丙基或CH2-环丁基。
在一个甚至更优选的实施方案中，R1为环丁基、乙基、异丙基或环戊基。
在又另一个甚至更优选的实施方案中，R1为环丁基或环戊基。
优选地，n为2。
优选地，X1为N。在另一个优选的实施方案中，X1为CH。
优选地，X2为S或O。在一个更优选的实施方案中，X2为O。
优选地，X1、X3中至少一个为N。优选地，X3为CH。优选地，X3为N。优选地，X1、X3为N。
优选地，m为0。
优选地，n1、n2独立地选自0和1。在一个优选的实施方案中，n1为0或1，n2为0。在一个更优选的实施方案中，n1和n2为0。在另一个优选的实施方案中，n1、n2中至少一个不为0。
优选地，X4为(CH2)n1X5(CH2)n2R2。
优选地，X5为C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。还优选地，X5为C(O)、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。在一个更优选的实施方案中，X5为C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。在又一个更优选的实施方案中，X5为C(O)、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。在一个甚至更优选的实施方案中，X5为C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)或N(R1a)。在又一个甚至更优选的实施方案中，X5为C(O)、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)或N(R1a)。
优选地，R2为H或T。在一个更优选的实施方案中，R2为T，特别是当T属芳族时。在一个甚至更优选的实施方案中，T为6元杂环基，特别是当T属芳族时。在又一个甚至更优选的实施方案中，T为苯基或吡啶。在又一个甚至更优选的实施方案中，T为苯基。在又一个甚至更优选的实施方案中，T为吡啶。T可为未取代的或取代的。优选地，T为未取代的或者被一个、两个或三个(更优选地，被一个或两个)相同或不同的R7取代。
R7优选选自卤素、CN、C(O)R8、N(R8R8a)、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、任选被一个或多个相同或不同的R9(甚至更优选地，取代的或未取代的CH2-T1)取代的C1-6烷基或者取代的或未取代的T1。
其中一些或所有上述基团具有优选的或更优选的含义的式(I)化合物也属本发明的目的。
本发明优选的个体化合物选自以下：
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({I-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
1-环丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{[5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
1-环丁基-4-({3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(3，4-二氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
3-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
1-{[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(2-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
5-({1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-[(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)羰基]哌嗪；
1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)哌嗪；
4-({1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
1-环丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}哌嗪；
6-环丁基-2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
1-({3-[(4-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-氟苯基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3，6-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)喹啉；
1-环丁基-4-({3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
8-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-[(3-{[6-(哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
3-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-6-(环丙基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；
2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-6-(环丙基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-甲基喹啉；
1-环丁基-4-[(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-[({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)甲基]苄腈；
1-环丁基-4-{[3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酮；
顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇；
6-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)苄腈；
1-环丁基-4-[(顺式-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环丁基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇；
4-({反式-3-[(4-环丁基-1，4--二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)苄腈；
1-环丁基-4-[(反式-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环丁基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-酮；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-[{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}(甲基)氨基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-[({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)甲基]苄腈；
5-({1-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮；
1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；
N-(4-氯苯基)-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(哌啶-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(吗啉-4-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(氮杂环丁-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(吡咯-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-环已基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇；
1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}环己烷甲酰胺；
4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基苯甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基环己烷甲酰胺；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(萘-2-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1H-吲哚；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1-甲基-1H-吲哚；
2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙-1-醇；
2-[5-({1-[(4-乙基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
2-{5-[(1-{[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶-2-基}丙-2-醇；
2-[5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-[5-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)氮杂环庚烷；
1-[(4-乙基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
1-{[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁-3-醇；
1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酸乙酯；
1-环丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
乙酸反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酯；和
2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯。
本发明化合物的前体药物也在本发明的范围之内。“前体药物”意指这样的衍生物，其在活体内生理条件下通过用酶、胃酸等经由例如氧化、还原、水解等进行反应而被转化成本发明的化合物，其中氧化、还原、水解等每一个都是酶促进行的。前体药物的例子是这样的化合物，其中本发明化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化形成例如二十酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或者其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或被转化成硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或者其中羧基被酯化或酰胺化。这些化合物可按照公知的方法从本发明化合物生产。
式(I)化合物的代谢物也在本发明的范围之内。
在可能出现式(I)化合物互变异构现象(例如酮-烯醇互变异构现象)的情况中，单种形式(例如酮形式和烯醇形式)分别被包括在内，或者以任何比例作为混合物一起包括在内。对于立体异构体例如对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体等同样如此。
尤其是，当式(I)化合物有对映异构体形式或非对映异构体形式时，每种纯形式单独地或者至少两种纯形式以任何比例的任何混合物被式(I)所包括，属本发明的主题。
同位素标记的式(I)化合物也在本发明的范围之内。进行同位素标记的方法是本领域知道的。优选的同位素是元素H、C、N、O和S的同位素。
如果需要，可通过本领域公知的方法分离异构体，例如通过液相色谱法分离。对于对映异构体同样如此，例如用手性固定相分离。另外，对映异构体可这样分离：将它们转化成非对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得的非对映异构体和切割辅助残基。或者，可使用旋光纯的原料、试剂和/或催化剂，由立体选择合成来获得式(I)化合物的任何对映异构体。
在式(I)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况中，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的式(I)化合物可根据本发明作为例如碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐来使用。这类盐的更具体的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸所成的盐。可存在含有一个或多个碱性基团(即可被质子化的基团)的式(I)化合物，这类化合物可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的例子包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员知道的其他酸。如果式(I)化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则本发明除了上述盐形式外还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。根据式(I)的各种盐可通过本领域技术人员知道的惯常方法获得，例如通过使这些化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触来获得，或者通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括式(I)化合物的所有这样的盐，它们由于生理相容性低而并不直接适合用于药物，但可例如用作中间体以进行化学反应或者进行药物可接受盐的制备。
本发明提供作为组胺H3受体拮抗剂的通式(I)的化合物。
如前所述，组胺H3受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，是组胺受体家族的四种受体之一。组胺受体一直以来是引人注意的药物靶标，这由针对组胺H1受体以治疗变态反应或者针对组胺H2受体以通过抑制胃酸分泌来改善胃溃疡的抗组胺剂的发展得到反映。H3受体已被鉴定为调节组胺的释放的突触前自身受体(Arrang等人.(1983)Nature：302；832-837)及调节许多其他重要神经递质(乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和血清紧张素)的释放的异源受体(heteroreceptor)。结构上各不相同的H3受体拮抗剂/反向激动剂已被开发出来，并在小鼠和大鼠中进行的多个认知试验中(例如Esbenshade等人.(2006)Mol.Interventions：6(2)；77-88)以及在睡眠障碍和能量平衡的模型中被证实具有活性。从这些研究得出结论，这类拮抗剂是多种影响认知的疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、唐氏综合征和其他疾病)及影响睡眠的疾病(例如嗜睡和发作性睡病)和影响能量稳态的疾病(例如肥胖症)的潜在治疗法(Witkin&Nelson(2004)JPET：103；1-20；Hancock&Brune(2005)Exp Opin Inves Drugs：14(3)，223-241)。
H3受体的药理学似乎不仅受其定位所决定，而且还似乎受差别剪接的调节。目前已有超过20种剪接变体(同种型)被描述，但它们的功能仍有待得到完全阐释(Bongers等人.(2007)Biochem Pharm：73；1195-1204)。H3受体主要定位于中枢神经系统(CNS)，在啮齿动物中表达量最高的是在大脑皮层、海马结构、纹状体和下丘脑中(Drutel等人.(2001)Mol.Pharmacol：59；1-8)。类似地在人类中，H3受体表达主要在基底神经节、苍白球、海马和皮质中(Martinez-Mir等人.(1990)Brain Res：526；322327)。值得注意的是，许多这些大脑区域对于认知(皮质和海马)及睡眠和稳态调节(下丘脑)是至关重要的。已证实H3受体还定位于可能涉及疼痛感觉或传导的区域，因此可为不同的疼痛状态提供治疗机会(Cannon等人.(2007)Pain：129；76-92)。
除了激动剂诱导的信号转导之外，H3受体还是组成型地有活性的(constitutively active)，能够独立于体外和体内激动剂进行信号转导(Morisset等人.(2000)Nature：408，860-864)。
所有这些考虑因素提示，新型H3受体拮抗剂如本申请中的系列，可用于治疗认知功能障碍以及睡眠和能量稳态障碍。术语“拮抗剂”还包括反向激动剂。
基于以上信息和更多的文献如WO-A 2007/080140和WO-A2006/136924，优选影响到以下疾病和障碍。
神经系统疾病：
主要病症包括
-行为/认知综合征(例如阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症)
-癫痫发作
-神经退化性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化)
-睡眠障碍(例如嗜睡和发作性睡病、白日过度嗜睡、睡眠模式的每日和季节变化)
-偏头痛
-中风
-震颤。
在本发明的含义内，术语“神经系统疾病”还包括精神病。在本发明的含义内，术语“神经退化性疾病”还包括神经炎性疾病。
影响能量稳态的疾病及它们的相关并发症(例如肥胖症)、与食物摄入过量有关的饮食性疾病、易饿病、暴食症、它们的相关并发症(例如糖尿病)。
疼痛，例如神经性疼痛、炎性疼痛、痛感。在本发明的含义内，术语“疼痛”包括急性和慢性疼痛。
心血管疾病，例如急性心肌梗塞，和
其他疾病，即胃肠疾病、前庭功能障碍(例如梅尼埃病、运动病、药物滥用)、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。
优选地，惊厥和癫痫排除在外。
优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症、特发性嗜睡、发作性睡病、倒班工作睡眠障碍、疾病相关性疲劳、慢性疲劳综合征、偏头痛、中风、震颤、肥胖症、饮食性疾病、糖尿病、神经性疼痛、炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃肠疾病、前庭功能障碍(例如梅尼埃病)、运动病、药物滥用、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。
更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、轻度认知损害、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、糖尿病、神经性疼痛、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。
甚至更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、神经性疼痛。
因此，本发明的一个方面是本发明的化合物或其药物可接受盐供用作药物。
本发明的又另一个方面是本发明的化合物或其药物可接受盐供用于治疗或预防与H3受体相关的疾病和障碍的方法中。
本发明的又另一个方面是本发明的化合物或其药物可接受盐供用于治疗或预防以下疾病和障碍的方法中：神经疾病，例如行为/认知综合征(例如阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症)、癫痫发作、神经退化性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化)、睡眠障碍(例如嗜睡和发作性睡病、白日过度嗜睡、睡眠模式的每日和季节变化)、偏头痛、中风、震颤；影响能量稳态的疾病及它们的相关并发症，例如肥胖症、与食物摄入过量有关的饮食性疾病、易饿病、暴食症、它们的相关并发症(例如糖尿病)；疼痛，例如神经性疼痛、炎性疼痛、痛感；心血管疾病，例如急性心肌梗塞；胃肠疾病；前庭功能障碍(例如梅尼埃病、运动病、药物滥用)；鼻塞；过敏性鼻炎(枯草热)；或者哮喘。优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症、特发性嗜睡、发作性睡病、倒班工作睡眠障碍、疾病相关性疲劳、慢性疲劳综合征、偏头痛、中风、震颤、肥胖症、饮食性疾病、糖尿病、神经性疼痛、炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃肠疾病、前庭功能障碍(例如梅尼埃病)、运动病、药物滥用、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、轻度认知损害、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、糖尿病、神经性疼痛、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。甚至更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、神经性疼痛。
本发明的又另一个方面是本发明的化合物或其药物可接受盐用于制造供治疗或预防与H3受体相关的疾病和障碍的药物的用途。
本发明的又另一个方面是本发明的化合物或其药物可接受盐用于制造供治疗或预防以下疾病和障碍的药物的用途：神经疾病，例如行为/认知综合征(例如阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症)、癫痫发作、神经退化性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化)、睡眠障碍(例如嗜睡和发作性睡病、白日过度嗜睡、睡眠模式的每日和季节变化)、偏头痛、中风、震颤；影响能量稳态的疾病及它们的相关并发症，例如肥胖症、与食物摄入过量有关的饮食性疾病、易饿病、暴食症、它们的相关并发症(例如糖尿病)；疼痛，例如神经性疼痛、炎性疼痛、痛感；心血管疾病，例如急性心肌梗塞；胃肠疾病；前庭功能障碍(例如梅尼埃病、运动病、药物滥用)；鼻塞；过敏性鼻炎(枯草热)；或者哮喘。优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症、特发性嗜睡、发作性睡病、倒班工作睡眠障碍、疾病相关性疲劳、慢性疲劳综合征、偏头痛、中风、震颤、肥胖症、饮食性疾病、糖尿病、神经性疼痛、炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃肠疾病、前庭功能障碍(例如梅尼埃病)、运动病、药物滥用、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、轻度认知损害、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、糖尿病、神经性疼痛、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。甚至更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、神经性疼痛。
本发明的又另一个方面是在需要治疗一种或多种选自与H3受体相关的疾病和障碍的病症的哺乳动物患者中进行治疗、控制、延迟或预防的方法，其中该方法包括将治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受盐给予所述患者。
本发明的又另一个方面是在需要治疗一种或多种选自以下的疾病和障碍的病症的哺乳动物患者中进行治疗、控制、延迟或预防的方法：神经疾病，例如行为/认知综合征(例如阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症)、癫痫发作、神经退化性疾病(例如阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化)、睡眠障碍(例如嗜睡和发作性睡病、白日过度嗜睡、睡眠模式的每日和季节变化)、偏头痛、中风、震颤；影响能量稳态的疾病及它们的相关并发症，例如肥胖症、与食物摄入过量有关的饮食性疾病、易饿病、暴食症、它们的相关并发症(例如糖尿病)；疼痛，例如神经性疼痛、炎性疼痛、痛感；心血管疾病，例如急性心肌梗塞；胃肠疾病；前庭功能障碍(例如梅尼埃病、运动病、药物滥用)；鼻塞；过敏性鼻炎(枯草热)；和哮喘，其中该方法包括将治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受盐给予所述患者。优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症、特发性嗜睡、发作性睡病、倒班工作睡眠障碍、疾病相关性疲劳、慢性疲劳综合征、偏头痛、中风、震颤、肥胖症、饮食性疾病、糖尿病、神经性疼痛、炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃肠疾病、前庭功能障碍(例如梅尼埃病)、运动病、药物滥用、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、轻度认知损害、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、糖尿病、神经性疼痛、鼻塞、过敏性鼻炎(枯草热)、哮喘。甚至更优选的疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、特发性嗜睡、发作性睡病、肥胖症、神经性疼痛。
优选地，哺乳动物患者是人患者。
本发明的又另一个方面是包含本发明的至少一种化合物或其药物可接受盐以及药物可接受载体的药物组合物，它任选与一种或多种其他的生物活性化合物或药物组合物相组合。
优选地，该一种或多种生物活性化合物是脂肪酶抑制剂、食欲减退剂、选择性血清紧张素摄取抑制剂、神经递质再摄取阻断剂、刺激体脂肪的代谢的药剂、抗糖尿病药剂、降脂药剂或组胺H1受体拮抗剂。一种或多种本发明组胺H3受体拮抗剂与组胺H1受体拮抗剂的组合是优选的，特别是对于治疗过敏性鼻炎、过敏性充血、鼻塞而言。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及直接或间接地由任何两种或更多种所述成分的组合、络合或聚集所产生或者由一种或多种所述组分的离解所产生或者由一种或多种所述成分的其他类型的反应或相互作用所产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将本发明的化合物与药物可接受载体混合在一起制备而成的任何组合物。
本发明的药物组合物可包含一种或多种另外的化合物作为活性成分，如不为该组合物中的第一化合物的一种或多种(I)化合物或者其他的组胺H3受体拮抗剂。
活性成分可包含在一种或多种不同的药物组合物(药物组合物的组合)中。
术语“药物可接受盐”指从药物可接受的非毒性碱或酸制备的盐，所述碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸。
组合物包括适合于口服给予、直肠内给予、局部给予、胃肠外给予(包括皮下、肌肉内和静脉内给予)、眼内给予(眼药)、肺部给予(鼻吸入或口腔吸入)或鼻内给予的组合物，但是在任何给定的情况中最适合的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度和取决于活性成分的性质。它们可便利地以单位剂量形式呈现，并可通过制药领域公知的任何方法制备。
在实际使用中，可按照常规的药物配制技术将式(I)化合物作为活性成分与药物载体紧密混合在一起。载体可采取很多种形式，这视给药(例如口服给予或胃肠外给予(包括静脉内给予))所需的制备形式而定。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂的情况中，采用水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等，在口服固体制剂如散剂、硬胶囊剂和软胶囊剂及片剂的情况中，采用诸如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的载体，其中固体口服制剂比液体制剂优选。
片剂和胶囊剂由于容易给予，它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况中显然采用固体药物载体。如果需要，可通过标准的水性技术或非水性技术对片剂进行包衣。这种组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。这些组合物中的活性化合物的百分数当然可改变，且可便利地占该单位形式的重量的约2％至约60％之间。活性化合物在这种治疗上有用的组合物中的量是将会获得有效剂量的量。活性化合物还可进行鼻内给予，例如作为液体滴剂或喷雾剂给予。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊剂时，它除了含有上述类型的材料之外，还可含有液体载体如脂肪油。
可存在各种其他的材料以作为包衣或者修饰剂量单位的物理形态。例如，片剂可用紫胶、糖或者同时这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂除了含有活性成分外，还可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂(如樱桃味或橙子味)。
式(I)化合物还可胃肠外给予。可通过在水中适当地与表面活性剂(如羟丙基纤维素)混合来制备这些活性化合物的溶液剂或混悬剂。还可在甘油、液体聚乙二醇和它们的混合物于油类中制备出分散剂。在普通的保存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液剂或混悬剂以及供临时制备无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。在所有情况中，所述形式应该是无菌的，而且流动性应该达到可容易注射的程度。它应该在制造和保存的条件下稳定，而且应该进行防腐以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
可采用任何合适的给药途径以给哺乳动物特别是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用口服给予、直肠内给予、局部给予、胃肠外给予、眼内给予、肺部给予、鼻内给予等。剂型包括片剂、药片(troches)、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气溶胶剂等。优选地，式(I)化合物口服给予。
所采用的活性成分的有效剂量可根据所采用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症和所治疗的病症的严重程度而变。本领域技术人员可容易地确定这种剂量。
用于合成本发明的优选实施方案的原料可从商业来源购买，如Array、Sigma Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、ABCR公司，或者可用本领域技术人员知道的方法合成。
总的来讲，有几种方法可应用于制备本发明的化合物。在一些情况中，可将各种策略进行组合。可采用序贯性(sequential)途径或会聚性(convergent)途径。
一种制备其中在式(I)中X1和X3为N、X2为O、X4的定义中的n1和n2为0且R2为芳环T的本发明化合物的方法包括以下步骤：
(a)使式(II)化合物的氨基与合适的氯甲酸酯反应
其中n和R1具有上文所指出的含义；
(b)使步骤(a)所得的氨基甲酸酯化合物与式(III)化合物反应
其中X4’为OH，R具有上文所指出的含义；和
(c)使所得的化合物与式Cl-T或F-T的化合物反应，以产生其中X1和X3为N、X2为O、X4的定义中的n1和n2为0且R2为芳环T的式(I)化合物。
总的来讲，其中X1和X3为N且X2为O的式(I)化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)使式(IIa)化合物的氨基与合适的氯甲酸酯如4-硝基苯基氯甲酸酯反应
其中n具有上文所指出的含义，R1’为上文所指出的R1或者为合适的N原子保护基，
(b)使步骤(a)所得的氨基甲酸酯化合物与式(IIIa)化合物反应
其中X4’为H、OH或C(O)2(烷基)，R具有上文所指出的含义，以产生其中R1’为上文所指出的R1且X4’如上文所定义的式(I)化合物。
当X4’为OH时，该方法可包括以下另外的步骤：
(c1)用强碱(如NaH或tBuOK)将该醇去质子化，使所得的醇盐与合适的烷基卤、苄基卤、活化醇(如OMs或OTs)或(杂)芳族卤化物在室温或高温(最高达200℃)下反应，以产生其中X4为X5(CH2)n2R2的式(I)化合物。
在式(I)的R1’为合适的N原子保护基(如Boc或cbz)的情况中，式
(Ii)所示的所得化合物需要额外的步骤以合成式(I)化合物；
(d1)将式(Ii)化合物在氮原子处去保护；和
(e1)使步骤(d1)所得的化合物与R1(＝O)在还原剂如STAB存在下反应，以产生式(I)化合物；或者，使步骤(d1)所得的化合物与式R1-卤化物的化合物(任选在碱存在下)反应，以产生式(I)化合物。
或者，其中X1和X3为N且X2为S的式(I)化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(c)使式(III)化合物的氨基与硫代-CDI反应(通常在0℃至室温之间)，使所得的中间体与式(II)化合物在高温(最高达100℃)下反应，以产生其中X2＝S且X4’如上所定义的式(I)化合物。
或者，其中X1和X3为N且X2为N-CN的式(I)化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(d)使氨腈与二硫化碳反应，然后用硫酸二甲酯处理所得的中间体，以形成式(IV)化合物
(e)使式(II)化合物的氨基与式(IV)化合物反应(通常在室温至80℃之间)；
(f)使步骤(e)所得的化合物与式(III)化合物在高温(最高达100℃)下反应，以产生其中X2＝N-CN且X4’如上所定义的
式(I)化合物。
或者，其中X2为N-OC1-4烷基且X4’为H或OH的通式(I)化合物可通过包括以下步骤的方法从式(Ia)化合物制备：
(g)与草酰氯进行反应，然后与式NH2-OC1-4烷基的化合物进行反应，以产生其中X2为N-OC1-4烷基且X4’为H或OH的式(I)化合物。
或者，其中X1为CH且n为1的通式(I)化合物可通过包括以下步骤的方法从式(Ib)化合物制备：
(i)使氨基与其中氧代基连接到R1的碳原子的式R1＝O化合物反应，然后将所得的亚胺还原；
(j)用碱如LiOH皂化酯基团；
(k)用酰胺偶合试剂(如HOBt和HBTU)活化所得的中间体，并使所得的活化酯与式(III)化合物反应，以产生其中X4’如上所定义的式(I)化合物。
或者，其中X1为CH且n为2的通式(I)化合物可通过包括以下步骤的方法从式(Ic)化合物制备：
(l)使酮基与叠氮化钠和MeSO3H在室温至80℃之间的温度下反应，然后用LAH还原所得的内酰胺和酯(通常在室温至80℃之间)；
(m)使氨基与其中氧代基连接到R1的碳原子的式R1＝O化合物反应，然后将所得的亚胺还原；
(n)用氧化剂(如铬酸/Jones氧化)将伯醇氧化成羧酸；
(o)用酰胺偶合试剂(如HOBt和HBTU)活化所得的羧酸，并使所得的活化酯与式(III)化合物反应，以产生其中X4’如上所定义的式(I)化合物。
或者，其中X1为CH且n为2的通式(I)化合物，可通过包括以下步骤的方法，从其中PG为保护基(通常为碳酸酯保护基如cbz)的式(Ih)化合物制备：
(pp)使酮基与烷基重氮乙酸酯(如重氮乙酸乙酯)在路易斯酸(如三氟化硼二乙醚)存在下、通常在-80℃至室温之间反应，
(qq)通过酸催化的消除反应对所得的醇进行消除反应，以产生α，β-不饱和酯(或者可将该醇转化成卤化物(如用诸如PBr3的试剂转化成溴化物)或磺酸酯(如通过与MsCl和TEA反应转化成甲磺酸酯)，并在碱(如DBU)存在下通常在室温至100℃之间进行消除反应)；
(rr)通过氢化(通常用氢气或甲酸铵在钯源如Pd/C存在下)除去烯烃；
(ss)将酯用含水的碱如LiOH或酸如HCl进行水解，以产生羧酸；
(tt)用酰胺偶合试剂(如HOBt和HBTU)活化所得的中间体，并使所得的活化酯与式(III)化合物反应，以产生其中X4’如上所定义的式(I)化合物；
(uu)除去保护基(对于cbz保护基使用H2/Pd/C)，使氨基与其中氧代基连接到R1的碳原子的式R1＝O化合物反应，然后将所得的亚胺还原。
总的来讲，其中X1为N且X3为CH的式(I)化合物可通过包括以下四个步骤的方法制备：
(p)使丙二酸酯(如丙二酸二异丙酯)与强碱(如NaH)反应，并使所得的二阴离子与1，3-二卤代-2，2-二烷氧基丙烷(如1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷)反应，以形成式(Id)化合物；
(q)用强酸(如5M HCl)在高温(最高达100℃)下处理式(Id)化合物，以形成式(Ie)所示的化合物；
(r)使式(Ie)化合物与酰胺偶合试剂(如CDI)反应，并用式(II)的化合物处理所得的中间体；
(s)用还原剂(如NaBH4)还原步骤(r)产物的酮基，以产生式(If)的主要为顺式(＞95∶5)的醇，其中X5为O
该方法可包括另外的步骤，其中式(If)化合物——其中各含义如上文所指出——如下进行进一步的修饰：
(t)通过与适当的磺酰氯在碱(如TEA)存在下反应，将该醇转化成合适的离去基团(如OMs或OTs)；
(u)使所得的磺酸酯与乙酸盐(如乙酸钾)在高温(通常最高达120℃)下反应；
(v)用碱(如LiOH)水解乙酸酯基团，以产生式(Ig)的主要为反式(＞9.5∶1)的醇，其中X5为O
该方法可包括以下另外的步骤：
(w)用强碱(如NaH或tBuOK)将该醇去质子化，使所得的醇盐与合适的烷基卤、苄基卤、活化醇(如OMs或OTs)或(杂)芳族卤化物在室温或高温(最高达200℃)下反应，以产生其中X4为X5(CH2)n2R2的式(I)化合物。
类似地，由包括以下步骤的用以制备其中在式(I)中X1为N和X3为CH、X2为O、m为0、R为H的本发明化合物的方法，得出又一个方法途径：
(x)使丙二酸酯与强碱反应，并使所得的二阴离子与1，3-二卤代-2，2-二烷氧基丙烷反应，以形成式(Id)化合物
(y)用强酸在高温下处理式(Id)化合物，以形成式(Ie)所示的化合物
(z)使式(Ie)化合物与酰胺偶合试剂反应，并用式(II)化合物处理所得的中间体；
(aa)用还原剂还原步骤(z)产物的酮基，以产生式(If)的主要为顺式(＞95∶5)的醇，其中X5为O，R1和n具有上文所指出的含义
任选地包括以下另外的步骤：
(bb)通过与适当的磺酰氯在碱或酸存在下反应，将该醇转化成合适的离去基团；
(cc)使所得的磺酸酯与乙酸盐如乙酸钾在高温下反应；
(dd)用碱水解乙酸酯基团，以产生式(Ig)的主要为反式(＞9.5∶1)的醇
任选地包括以下另外的步骤：
●用强碱将该醇去质子化，使所得的醇盐与合适的烷基卤、苄基卤、活化醇或(杂)芳族卤化物在室温或高温下反应，以产生其中X4为O(CH2)n2R2的式(I)化合物。
以上步骤也可适用于式(V)的醇
其中R1、R、n、X1、X2、X3具有上文所指出的含义。
用强碱(如NaH或tBuOK，任选在CsF存在下)将该醇去质子化，使所得的醇盐与合适的烷基卤、苄基卤、活化醇(如OMs或OTs)或(杂)芳族卤化物在室温或高温(最高达200℃)下反应，以产生其中X4为X5(CH2)n2R2的式(I)化合物。
或者，其中X5为O的式(I)化合物可从式(V)化合物出发按两步骤方法来制备，其中该方法包括以下步骤：
-通过与适当的磺酰氯在碱(如TEA)存在下反应，将该醇转化成合适的离去基团(如OMs或OTs)；
-使所得的磺酸酯与通过用合适的碱如NaH或K2CO3处理式HO(CH2)n2R2化合物所形成的醇盐反应，以产生其中X5为O的式(I)化合物。
或者，其中X5为O的式(I)化合物可从以上式(V)化合物出发按一步骤Ullmann反应来制备，其中该方法包括以下步骤：
-使该醇与(杂)芳基卤在菲咯啉衍生物、铜盐(通常为CuI或Cu2O)和碱(如Cs2CO3)存在下在高温(通常大约100℃)下反应，以产生其中X5为O的式(I)化合物。
或者，其中X5为O的式(I)化合物可从以上式(V)化合物出发按一步骤方法来制备，其中该方法包括以下步骤：
-用强碱(如NaH或tBuOK)将该醇去质子化，并使所得的醇盐与合适的(杂)芳基氟反应(通常在室温至180℃之间)，以产生其中X5为O的式(I)化合物，所述(杂)芳基氟是通过使(杂)芳基氯或溴与KF和合适的氟化剂(如Kryptofix-222)通常在室温至180℃下反应原位制备的。
在式(I)的X5为C(O)的情况中，可从式(VI)化合物出发按以下两步骤方法制备化合物：
-用碱(如含水的LiOH)或酸皂化式(VI)的酯基团；
-然后用酰胺偶合试剂(如HOBt和HBTU)活化所得的中间体，并使所得的活化酯与对R2所定义的伯胺或仲胺化合物反应，以产生其中X4为X5(CH2)n2R2的式(I)化合物。
在式(I)的n1为1的情况中，可从以上式(VI)化合物出发按以下两步骤方法制备化合物：
-用硼氢化钠还原式(VI)的酯基团；
-然后用强碱(如NaH或tBuOK)将所得的醇去质子化，并使所得的醇盐与合适的烷基卤、苄基卤、活化醇(如OMs或OTs)或(杂)芳族卤化物在室温或高温(最高达200℃)下反应，以产生其中X4为(CH2)n1X5(CH2)n2R2的式(I)化合物。
在式(I)的X5为N(R1a)的情况中，可从以上式(V)化合物出发按以下三步骤方法制备式(VII)所示的化合物：
-用强碱(如NaH或tBuOK)将该醇去质子化，并使所得的醇盐与MsCl反应；
-用叠氮化物(如叠氮化钠)在高温(通常最高达100℃)加热下对甲磺酸酯进行置换反应；
-用PPh3在水存在下在室温下还原叠氮化物，以产生其中X5为NH的式(I)化合物。
该方法可包括另外的步骤，其中式(VII)化合物——其中各含义如上文所指出——如下进行进一步的修饰：
(ee)使伯胺与合适的烷基卤、苄基卤、活化醇(如OMs或OTs)或(杂)芳族卤化物在有机碱(如TEA)存在下在室温或高温(最高达200℃)下反应，以产生其中X4为NH(CH2)n2R2的式(I)化合物；
(ff)使步骤(ee)所得的仲胺与合适的烷基卤或活化醇(如OMs或OTs)在有机碱(如TEA)存在下在室温或高温(最高达200℃)下反应，以产生其中X4为N(R1a)(CH2)n2R2的式(I)化合物。
或者其中X4为N(R1a)(CH2)n2R2的式(I)化合物可按如下的一步骤方法制备：
-使步骤(ee)所得的仲胺与合适的烷基醛在有机酸(如AcOH)和还原剂(如NaBH3CN)存在下在室温或高温(最高达100℃)下反应，以产生其中X4为N(R1a)(CH2)n2R2的式(I)化合物。
或者，可用以下步骤(gg)替换以上步骤(ee)，以产生其中X4为NHR2的式(I)化合物：
(gg)使式(VII)化合物的伯胺与(杂)芳族卤化物在高温(最高达120℃)下在钯催化的偶合试剂(如Pd2(dba)3、BINAP和tBuOK)存在下反应，以产生其中X4为NHR2的式(I)化合物。
在式(I)的X5为NHC(O)的情况中，式(VIII)所示的化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(hh)使式(VII)化合物的胺基团与式R2(CH2)n2COCl的化合物在有机碱(如TEA)存在下反应，或者与式R2(CH2)n2C(O)OH的化合物在酰胺偶合试剂(如DCC/DMAP)存在下反应，以产生其中X4为NHC(O)(CH2)n2R2的式(I)化合物。
该方法可包括另外的步骤，其中式(VIII)化合物——其中各含义如上文所指出——如下进行进一步的修饰：
(ii)使式(VIII)化合物的伯酰胺基团与强碱(如NaH)反应，然后在室温或高温(最高达200℃)下进行与式R1a-卤化物的化合物或活化醇(如R1a-OMs或R1a-OTs)的加成反应，以产生其中X4为N(R1a)C(O)(CH2)n2R2的式(I)化合物。
同样的反应类型也可适用于其中在式(I)中m不为0的本发明化合物。
在式(I)的X5为NHS(O)2的情况中，式(IX)所示的化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(jj)使式(VII)化合物的胺基团与式R2(CH2)n2S(O)2Cl的化合物在有机碱(如TEA或吡啶)存在下反应，以产生其中X4为NHS(O)2(CH2)n2R2的式(I)化合物。
该方法可包括另外的步骤，其中式(I)化合物——其中各含义如上文所指出，R2具有潜在化学反应性基团——如下进行进一步的修饰：
(kk)使合适的醇或(杂)芳基醇与强碱(如NaH或tBuOK)反应，并使所得的醇盐或(杂)芳基醇盐与R2的卤取代基或活化醇(磺酸酯)取代基反应(通常在室温至180℃之间)，以产生式(I)化合物；或
(ll)用钯膦催化剂(如由Pd2(dba)3和三环已基膦形成的)，按Suzuki反应，使R2的卤取代基或活化醇(磺酸酯)取代基和合适的硼酸酯或硼酸在碱(如K3PO4或K2CO3)存在下反应(通常在室温至150℃下)，以产生式(I)化合物。
该方法可包括另外的步骤，其中由式(X)所示的式(I)化合物——其中各含义如上文所指出——如下进行进一步的修饰：
(mm)使硝基与DMF.DMA和吡咯烷在高温(通常＞50℃)下反应，并将所得的中间体与兰尼镍和肼反应(通常在室温下)，以产生式(I)化合物。
该方法可包括另外的步骤，其中由式(XI)所示的式(I)化合物——其中各含义如上文所指出——如下进行进一步的修饰：
(nn)使酯基团与格氏试剂(如MeMgBr)任选地在氯化锂存在下在通常在-78℃至150℃之间的温度下反应，以产生式(I)化合物。
该方法可包括另外的步骤，其中由式(XII)所示的式(I)化合物——其中各含义如上文所指出——如下进行进一步的修饰：
(oo)在-50至100℃的温度下还原酯基团(通常用LiAlH4)，以产生式(I)化合物。
同样的反应类型也可适用于其中在式(I)中m不为0的本发明化合物。
本领域技术人员清楚，可任选通过使用活化技术和保护/去保护技术，将本文所述的制备途径进行组合和变化。
实施例
生物学评价：
用于体外表征本发明化合物的细胞系
表达人H3受体的CHO-K1细胞系购自Euroscreen(Gosselies，比利时，目录号：ES-392-C)。
按照Euroscreen提供的方案，使表达人H3受体的细胞系在补加有10％FBS[Sigma，目录号F9665]、400μg/ml G418[Sigma，目录号N 1876]和250μg/ml Zeocin[Invitrogen，目录号46-0509])的Ham’s F 12[Sigma，目录号N6658]中生长。
人H3受体试验的cAMP定量方案
本测定是测量试验化合物抑制组胺受体激动剂诱导的胞内游离cAMP的降低的能力(受体是Gi偶联的)。
具体地讲，使用获自DiscoveRx(cAMP XS+；目录号90-0075)的cAMP定量测定系统。
对于cAMP测定，用1x胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma)使铺满的细胞从培养容器脱离，并以10,000个细胞/孔的密度接种到384孔Costar板(白色，透明底，目录号3707)中。细胞以50μl的体积接种在无抗生素的培养基中，并在含5％CO2的加湿环境中37℃下过夜温育。
cAMP测定是按照DiscoveRx提供的方案进行。
移除细胞培养基，用PBS(50μl/孔)洗涤细胞一次。将板倒置排空，然后加入7.5μl/孔的化合物PBS溶液(含有1mM IBMX和0.03％BSA)，并在37℃下温育30分钟。
随后加入7.5μl/孔的特异性激动剂溶液，将板在37℃下再温育30分钟。
以下激动剂溶液用于各个细胞系：
hH3：100nM组胺、10μM毛喉素PBS溶液(含有1mM IBMX和0.03％BSA)。
与激动剂一起温育后，加入5μl/孔的cAMP XS抗体溶液，然后加入20μl/孔的Gal/EII/Lysis(1∶5∶19)+ED(1∶1)。将板在室温下温育1小时，然后加入20μl/孔的EA试剂。让发光在室温下发展大约3小时，然后用‘BMG Novostar’读板机对板进行读数。
化合物的测定
将试验化合物以8个浓度进行测定，重复测定三次。在高于最终浓度100倍高的浓度，在100％DMSO中进行系列10倍稀释，然后用2步骤方案在测定缓冲液中进行稀释，以达到所需的测定浓度和1％DMSO。
以下例举的具体化合物按以下效价范围(IC50值)进行分类：
A：＜100nM；B：＞100nM至500nM；C：＞500nM至5000nM。Caco-2渗透性测定
Caco-2渗透性测定采用确立的方法进行，该方法通过测量化合物穿过Caco-2细胞系的转运速度来预测药物穿过肠道壁的体内吸收。
Caco-2细胞系衍自人结肠癌。这些细胞具有类似肠上皮细胞的特征，如形成极化的单层、在顶面和胞间连接点上有明晰的刷状缘。
评估两个方向上(从顶面到基底外侧(A-B)和从基底外侧到顶面(B-A))穿过细胞单层的转运情况，可以确定流出比例，该比例提供化合物是否发生活跃流出的指标。
研究化合物穿过Caco-2细胞单层的渗透性被广泛接受为筛选经口吸收和评估转运机制的确立体外模型。使用LC-MS/MS来分析衍自Caco-2细胞研究的样品，可以快速准确地测定药物穿过Caco-2细胞单层的转运。(Wang Z，Hop C.E.，Leung K.H.和Pang J.(2000)J MassSpectrom 35(1)；71-6)。
优选的式(I)化合物具有≤3.0的Caco-2流出比例。
化合物的合成：
分析方法
所用的NMR光谱仪
Bruker DRX 500MHz NMR
Bruker AVANCE 400MHz NMR
Bruker DPX 250MHz NMR
Bruker DPX 360MHz NMR
Bruker DRX 500MHz NMR的配置
高性能数字NMR光谱仪，2通道microbay控制台，Windows XP主机工作站，运行Topspin版本1.3。
装备有：
●Oxford Instruments公司的磁体11.74特斯拉(500MHz质子共振频率)
●B-VT 3000温度控制器
●GRASP II梯度光谱学配件，用于快速获取2D脉冲序列
●氘锁开关，用于梯度均场(gradient shimming)
●5mm宽带反向几何双共振探头，带自动调谐和匹配(BBIATMA)。可用2H锁和屏蔽的z梯度线圈，在频率范围15N和31P中对原子核进行脉冲调制/去耦，进行1H观察。
Bruker DPX 250MHz NMR的配置
高性能one bay Bruker 250MHz数字两通道NMR光谱仪控制台，Windows XP主机工作站，运行XwinNMR版本3.5。
装备有：
●Oxford Instruments公司的磁体5.87特斯拉(250MHz质子共振频率)
●B-VT 3300可变温度控制器单元
●四核子(QNP)可开关探头，用于用2H锁观察1H、13C、19F和31P。Bruker AVANCE 400MHz NMR的配置
高性能one bay Bruker AVANCE 400MHz数字两通道NMR光谱仪控制台
装备有：
●Bruker磁体9.40特斯拉(400MHz质子共振频率)
●B-VT 3200可变温度控制器单元
●GRASP II梯度光谱学配件，用于产生最高达50高斯/cm的一场梯度
●四核子(QNP)可开关探头，用于用2H锁观察1H、13C、19F和31P，该2H锁带有用于梯度光谱学的z梯度线圈。
所用的LCMS方法
用以下仪器的组合通过HPLC-MS分析实施例化合物和它们的中间体：Shimadzu、Waters或Micromass ZMD、ZQ或LCT质谱仪，带Agilent、Waters或Polymer Labs UV和ELS检测器。HPLC条件列于以下表格。用Micromass MassLynxTM操作软件(带OpenLynxTM浏览器)进行数据采集、处理和报告。
LCMS方法A(2分钟方法)
LCMS方法B(3.5分钟方法)
LCMS方法C(7分钟方法)
LCMS方法D(10分钟方法)
LCMS方法E(15分钟方法)
所用的制备型HPLC方法：
如有指出，实施例化合物和它们的中间体通过以下方法中的一种或任何组合进行纯化。
制备方法1(低pH)
制备方法2
制备方法3(低pH)
制备方法4
制备方法5(中性)
化合物命名
所有化合物均用符合IUPAC命名法的ACD Labs 10.0命名软件来命名。一些化合物作为TFA盐分离，化学名称并没有反映这一点。在本发明的含义内，化学名称代表中性形式的化合物以及其TFA盐或任何其他盐，特别是药物可接受的盐，如果适用的话。
缩写词列表
AcOH    乙酸
Ag2CO3碳酸银
br s      宽单峰
Boc       叔丁氧基羰基
BINAP     2，2’-双(二苯基膦)-1，1’联萘
tBuOK     叔丁醇钾
nBuLi     正丁基锂
secBuLi   仲丁基锂
cat       催化
cbz       苄氧羰基
CDI       1，1’-羰基二咪唑
氯仿-d    氘化氯仿
DCC       二环己基碳二亚胺
DCE       1，2-二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DIPEA     N，N-二异丙基乙胺
DMAP      N，N-4-二甲氨基吡啶
EDCI      1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq        当量
Ether     二乙醚
Et2O      二乙醚
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
FCC       快速柱色谱
h         小时
hrs       小时
HCl       盐酸
H2SO4硫酸
HDA       二异丙胺
HOBt   1-羟基苯并三唑
HBTU o-苯并三唑-1-基-N，N，N`，N`-四甲基脲四氟硼酸盐
IBX    1-羟基-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1h)-酮-1-氧
       化物
IPA    异丙醇
Kryptofix-2224，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六
       烷
LAH    氢化铝锂
LiAlH4氢化铝锂
LiTMP  2，2，6，6-四甲基哌啶
LCMS   液相色谱-质谱
MeCN   乙腈
MeOH   甲醇
MeOD   氘化甲醇
MsCl   甲磺酰氯
MeI    甲基碘
m      多重峰
min(s)分钟
mL     毫升
ml     毫升
mol/M  摩尔/摩尔浓度
MW     分子量
NMR    核磁共振
NaBH3CN氰基硼氢化钠
NaBH4硼氢化钠
NEt3三乙胺
OMs    甲磺酸酯
OTs    对甲苯磺酸酯
Pd2(dba)3双(二亚苄基丙酮)钯(0)
PBr3三溴化磷
PMA         磷钼酸
PPh3三苯基膦
PS-DIPEA    聚合物负载的N，N-二异丙基乙胺
Rt          保留时间
RT          室温
SOCl2亚硫酰氯
STAB        三乙酰氧基硼氢化钠
pTSA        对甲苯磺酸
硫-CDI      硫羰基二咪唑
TBAF        四正丁基氟化铵
TBAI        四正丁基碘化铵
TBDMSCl     叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEA         三乙胺
TFA         2，2，2-三氟乙酸
TFAA        2，2，2-三氟乙酸酐
TFE         2，2，2-三氟乙醇
THF         四氢呋喃
TLC         薄层层析
TMS         三甲基甲硅烷基
W           瓦
途径1
通用程序A：
4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向在20至25℃下搅拌的[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(5g，24.97mmol)于DCE(70ml)中的溶液滴加环丁酮(1.75g，24.97mmol)，然后滴加乙酸(1.5g，24.97mmol)。所得的混合物在20至25℃下搅拌大约2h。分9批加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.94g，37.46mmol)，并保持温度在20至25℃范围内。所得的悬浮液在20至25℃下搅拌过夜。分4批加入饱和NaHCO3(80ml)，并将所得的两相混合物在20至25℃下搅拌大约1/2h。分离有机层，用水(20ml)洗涤，水相用DCM(20ml)在pH 9下进行反萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(6.1g，96％)。
LCMS数据：计算值MH+(255)；实测值100％[2(M-Boc)]H+m/z(307)，Rt＝1.4min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.38-3.52(4H，m)，2.86-2.98(1H，m)，2.40-2.54(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，1.77-1.92(4H，m)，1.61-1.75(2H，m)，1.46(9H，s)。
以下中间体按以上途径1通用程序A中所述制备。
4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
按类似的方式(途径1通用程序A)，用1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.45mmol)和丙酮(198μL，2.69mmol)，得到无色油状的标题化合物(560mg，93％收率)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
4-环戊基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备
按类似的方式(途径1通用程序A)，用环戊酮(1.36mL，15mmol)，得到浅黄色透明油状的标题化合物(3.68g，91％收率)。
LCMS数据：计算值MH+(269)；实测值98％[(M-Boc)]H+m/z(213)，Rt＝1.4min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.24-1.35(2H，m)，1.37(9H，s)，1.42-1.49(2H，m)，1.53-1.66(4H，m)，1.97-2.08(2H，m)，1.69-1.84(4H，m)，2.55-2.67(4H，m)，2.73-2.85(1H，m)，3.33-3.47(4H，m)。
4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
按类似的方式(途径1通用程序A)，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.0g，69.8mmol)和环丁酮(1.36mL，15mmol)，得到浅黄色透明油状的标题化合物(12g，71.5％收率)。此化合物TLC显示单个斑点(uv 215nm)，故不经进一步纯化即用于下一步骤。
通用程序B：
1-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备
向在20至25℃下搅拌的4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(6.1g，23.98mmol)于DCM(70ml)中的溶液滴加4M HCl的二氧杂环已烷溶液(30ml，120mmol)。所得的混合物在20至25℃下搅拌大约2h。加入MeOH(6ml)，所得的混合物在20至25℃下搅拌1至2天。真空除去溶剂，将所得的胶质残余物在二乙醚(100ml)中调浆0.5h。蒸发掉溶剂，残余物在二乙醚/MeOH(10∶1，66ml)中调浆。过滤收集所得的白色固体，悬浮于DCM(150ml)中，用2M NaOH处理。水相用DCM萃取，直到实现产物完全转移在有机层中，这通过TLC分析(展开液，DCM/MeOH/浓NH3(90∶10∶1)；显色液，PMA)进行监测。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色油状的标题化合物(2.67g，73％)。
LCMS数据：计算值MH+(155)；实测值100％(MH+)m/z 155，Rt＝0.44min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.85-2.97(5H，m)，2.43-2.53(4H，m)，1.97-2.08(2H，m)，1.52-1.91(7H，m)。
以下中间体按以上途径1通用程序B中所述制备。
1-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备
按类似的方式(途径1通用程序B)，用4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(560mg，2.31mmol)，得到棕色油状的标题化合物(633mg，133％收率-1H NMR分析显示有大量夹带的二氧杂环已烷)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.41-3.85(9H，m)，2.27-2.46(2H，m)，1.42(6H，d)。
1-环戊基-1，4-二氮杂环庚烷的制备
按类似的方式(途径1通用程序B)，用4-环戊基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3.68g，13.7mmol)，得到浅黄色半固体状的标题化合物(1.96g，85％收率)。
LCMS数据：计算值MH+(169)；实测值100％(MH+)m/z 169，Rt＝0.25min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.73-2.84(5H，m)，2.53-2.62(4H，m)，1.56-1.76(4H，m)，1.16-1.56(6H，m)。
1-环丁基哌嗪的制备
按类似的方式(途径1通用程序B)，用4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12g，49.9mmol)，得到白色半结晶固体状的标题化合物(5.23g，74.7％收率)。
LC数据：Rt＝2.74min(高pH)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 5.39(2H，br.s.)，3.03(2H，t，J＝4.8Hz)，2.63-2.82(1H，m)，2.10-2.62(6H，m)，1.96(2H，q，J＝7.7Hz)，1.73-1.92(2H，m)，1.53-1.72(2H，m)。
途径2
6-氯-N-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备
向在0℃下搅拌的6-氯吡啶-3-碳酰氯(1.5g，8.52mmol)于DCM(10ml)中的溶液加入甲胺盐酸盐(1.73g，25.5mmol)，然后在10min时间里滴加三乙胺(3.55ml，25.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后通过加入盐水(15ml)和饱和Na2CO3(5ml)进行猝灭。收集有机层，水层用DCM(2x 20ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。从热DCM(～10ml)重结晶，得到白色晶体状的标题化合物(0.995g，5.8mmol，68％)。
LCMS数据：计算值MH+(171)；实测值100％(MH+)m/z 171，Rt＝2.30min。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，6.41(1H，br.s.)，3.03(3H，d，J＝4.9Hz)。
途径3
通用程序C：
5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
向在20至25℃下搅拌的5-氯吡啶-2-甲酸(315mg，2.0mmol)于DCE(2.5ml)中的溶液加入CDI(324mg，2.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加热至大约50℃，加入甲胺于THF中的溶液(2M，5.0mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌过夜，然后冷却到室温，用DCM(20mL)稀释。用饱和NaHCO3(10ml)洗涤反应混合物，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 95∶5洗脱)，得到类白色固体状的标题化合物(140mg，41％)。
LCMS数据：计算值MH+(171)；实测值100％(MH+)m/z 171，Rt＝1.32min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02-8.08(1H，m)，7.94-8.00(1H，m)，2.95(3H，s)。
以下化合物按以上途径3通用程序C中所述制备。
5-氯-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
按类似的方式(途径3通用程序C)，用5-氯吡啶-2-甲酸(315mg，2.0mmol)和二甲胺于EtOH中的溶液(5.6M，5.0mmol)，得到类白色固体状的标题化合物(190mg，51％)。
LCMS数据：计算值MH+(185)；实测值100％(MH+)m/z 185，Rt＝1.16min。
NMR数据：(400MHz，MeOD)δppm 8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，3.13(3H，s)，3.04(3H，s)。
5-氯-吡啶-2-甲酰胺的制备
按类似的方式(途径3通用程序C)，用5-氯吡啶-2-甲酸(126mg，0.80mmol)和氨于甲醇中的溶液(7M，2.38mmol)，得到浅粉红色固体状的标题化合物(40mg，32％)。
LCMS数据：计算值MH+(157)；实测值99％(MH+)m/z 157，Rt＝1.17min。
NMR数据：(500MHz，DMSO)δppm 8.68(1H，d)，8.09-8.17(2H，m)，8.04(1H，d)，7.73(1H，br.s.)。
5-氯-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
按类似的方式(途径3通用程序C)，用5-氯吡啶-2-甲酸(126mg，0.80mmol)和二乙基氯化铵(259mg，2.38mmol)和DIPEA(0.55ml，3.18mmol)，得到粉红色油状的标题化合物(105mg，62％)。
LCMS数据：计算值MH+(213)；实测值100％(MH+)m/z 213，Rt＝1.53min。
NMR数据：(500MHz，CDCl3)δppm 8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，3.50(2H，q，J＝7.2Hz)，3.34(2H，q，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.12(3H，t，J＝7.1Hz)。
4-氟-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备
按类似的方式(途径3通用程序C)，用4-氟-3-甲基苯甲酸(97mg，0.63mmol)和甲胺于MeOH中的溶液(2M，0.89mmol)，得到类白色固体状的标题化合物(73mg，69％)。
LCMS数据：计算值MH+(168)；实测值100％(MH+)m/z 168，Rt＝1.03min。
NMR数据：(250MHz，CDCl3)δppm 7.64(1H，dd，J＝7.1，1.9Hz)，7.50一7.59(1H，m)，7.03(1H，7，J＝8.8Hz)，6.07(1H，br s)，3.0(3H，d，J＝4.9Hz)，2.30(3H，d，J＝2.0Hz)。
途径4
通用程序D：
4-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
向在室温下搅拌的4-氟苯甲酸(200mg，1.43mmol)于DCE(3ml)中的溶液加入甲胺于THF中的溶液(2M，1.43mmol)和NEt3(198μl，1.43mmol)，让所得混合物搅拌大约10min。加入HOBt(221mg，1.43mmol)和DCC(295mg，1.43mmol)，将反应混合物在70℃下加热3h。冷却到室温后，用饱和NaHCO3(5ml)洗涤反应混合物，水相用DCM反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化(用DCM/MeOH梯度100∶0至80∶20洗脱)，得到类白色固体状的标题化合物(137mg，63％)。
LCMS数据：计算值MH+(154)；实测值100％(MH+)m/z 154.2，Rt＝1.11min。
以下化合物按以上途径4通用程序D中所述制备。
4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备
按类似的方式(途径4通用程序D)，用4-氟苯甲酸(200mg，1.43mmol)和二甲胺于EtOH中的溶液(5.6M，1.43mmol)，得到类白色固体状的标题化合物(172mg，72％)。
LCMS数据：计算值MH+(168)；实测值89％(MH+)m/z 168，Rt＝1.03min。
途径5
通用程序E：
1-(4-氟苄基)-1H-吡唑的制备
向在室温下搅拌的吡唑(300mg，4.4mmol)于DMSO(2ml)中的溶液分批加入NaH(176mg，4.4mmol，60％于矿物油中)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并滴加4-氟苄基溴(1.0g，5.3mmol)。将混合物在50℃下搅拌0.5h，冷却到室温，用DCM(20ml)稀释。过滤所得的混合物，滤液用盐水(10ml)洗涤。然后将有机层干燥(NaSO)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化(用DCM/MeOH 95∶5洗脱)，得到无色油状的标题化合物(650mg，84％)。
LCMS数据：计算值MH+(177)；实测值100％(MH+)m/z 177，Rt＝1.66min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.51(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.01-7.09(2H，m)，6.32(1H，t，J＝2.2Hz)，5.32(2H，s)。
以下化合物按以上途径5通用程序E中所述制备。
2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶的制备
按类似的方式(途径5通用程序E)，用2-氯-5-(氯甲基)吡啶(450mg，2.5mmol，90％纯度)和吡唑(170mg，2.5mmol)，得到无色油状的标题化合物(372mg，77％)。
LCMS数据：计算值MH+(194)；实测值89％(MH+)m/z 194，Rt＝1.39min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，7.55(1H，d，J＝1.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，6.35(1H，t，J＝2.1Hz)，5.40(2H，s)。
途径6
通用程序F：
1-(4-氟苄基)哌啶的制备
向在室温下搅拌的4-氟苯甲醛(500mg，4.0mmol)于DCE(3ml)中的溶液加入哌啶(309mg，3.6mmol)，然后加入AcOH(242mg，4.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后一次性加入STAB(1.3g，6.05mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3(10ml)猝灭。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化(用DCM/MeOH/NH390∶10∶1洗脱)，得到无色油状的标题化合物(650mg，95％)。
LCMS数据：计算值MH+(194)；实测值100％(MH+)m/z 194，Rt＝0.62min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 7.23-7.32(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，3.43(2H，s)，2.36(4H，br.s.)，1.57(4H，quin，J＝5.6Hz)，1.44(2H，d，J＝5.4Hz)。
以下化合物按以上途径6通用程序F中所述制备。
1-(4-氟苄基)-4-甲基哌嗪的制备
按类似的方式(途径6通用程序F)，用4-氟苯甲醛(500mg，4.0mmol)和N-甲基哌嗪(363.mg，3.63mmol)，得到无色油状的标题化合物(657mg，88％)。
LCMS数据：计算值MH+(209)；实测值100％(MH+)m/z 209，Rt＝0.48min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 7.28(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，6.94-7.03(2H，m)，3.47(2H，s)，2.46(8H，d，J＝5.9Hz)，2.29(3H，s)。
4，4-二氟-1-(4-氟苄基)哌啶的制备
按类似的方式(途径6通用程序F)，用4-氟苯甲醛(250mg，2.0mmol)和4，4-二氟哌啶(285.mg，1.8mmol)，得到无色油状的标题化合物(370mg，90％)。
LCMS数据：计算值MH+(230)；实测值100％(MH+)m/z 230，Rt＝0.66min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.22-7.35(2H，m)，6.94-7.08(2H，m)，3.51(2H，s)，2.53(4H，t，J＝5.6Hz)，1.89-2.09(4H，m)。
途径7
2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
将4-氯吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，1.08mmol)溶于二乙醚(10ml)中，并冷却至0℃。滴加MeMgBr(1.08ml的3M二乙醚溶液，3.24mmol)，使反应升温至室温，并搅拌30分钟。用饱和NaHCO3(2ml)猝灭并用二乙醚(40ml)稀释后，将所得的混合物剧烈搅拌30分钟，以打碎所产生的固体。将混合物用饱和NaHCO3(20ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将所得的残余物溶于二乙醚(10ml)中，重复进行格利雅反应，得到无色油状的标题化合物(157mg，85％)。
LCMS数据：计算值MH+(186)；实测值92％(MH+)m/z 186，Rt＝1.57min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.43(1H，d，J＝5.3Hz)，7.42(1H，d，J＝1.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.3，1.8Hz)，4.56(1H，s)，1.55(6H，s)。
途径8
2-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-醇的制备
在0℃下向2，4-二氟苯乙酮(782mg，5.0mmol)于二乙醚(20ml)中的溶液滴加MeMgBr(1.83ml的3M二乙醚溶液，5.5mmol)。使反应升温至室温，1小时后用水(2x 20ml)猝灭和洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到无色油状的标题产物(800mg，93％)。
LCMS数据：MH+(173)；实测值75％(M-OH)+m/z 155，Rt＝1.75min。NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.49-7.61(1H，m)，6.83-6.89(1H，m)，6.75-6.83(1H，m)，2.02(1H，s)，1.63(6H，s)。
途径9
4-氯-2-甲氧基-吡啶的制备
将4-氯-2-羟基-吡啶(247mg，1.91mmol)、Ag2CO3(1.58g，5.74mmol)和MeI(0.13ml，2.11mmol)在密封管中50℃下加热16小时，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩。残余物通过FCC(戊烷/二乙醚，梯度99∶1至95∶5)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(160mg，58％)。LCMS数据：计算值MH+(144)；实测值100％(MH+)m/z 144，Rt＝1.71min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  8.07(1H，d，J＝5.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝5.5，1.5Hz)，6.77(1H，d，J＝1.7Hz)，3.94(3H，s)。途径10
4-氯-N，N-二甲基吡啶-2-胺的制备
在0℃下将乙酸(0.6ml，10.5mmol)滴加到2-氨基-4-氯吡啶(384mg，3.0mmol)、甲醛(2.4ml的37％水溶液，29.6mmol)和NaBH3CN(581mg，9.0mmol)于MeCN(10ml)和水(2ml)中的溶液。10分钟后，使反应升温至室温并搅拌3天。将反应用1M NaOH水溶液碱化至pH4，然后用二乙醚(3x 30ml)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(已烷/二乙醚，梯度98∶2至8∶2)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(260mg，56％)。
LCMS数据：计算值MH+(157)；实测值100％(MH+)m/z 157，Rt＝0.63min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  8.05(1H，d，J＝5.3Hz)，6.54(1H，d，J＝5.5Hz)，6.49(1H，d，J＝1.5Hz)，3.08(6H，s)。
途径11
4-氯-3-氟-2-甲基吡啶的制备
在0℃下将n-BuLi(8.5ml的1.2M已烷溶液，10.2mmol)滴加到2，2，6，6-四甲基哌啶(1.73ml，10.2mmol)于THF(30ml)中的溶液。然后将所得混合物冷却至-78℃，在15分钟时间里滴加4-氯-3-氟吡啶(1.0ml，10.2mmol)，然后搅拌25分钟。在-78℃下滴加MeI(0.64ml，10.2mmol)，让所得的溶液在数小时时间里升温至室温，然后用饱和NaHCO3(5ml)猝灭。将反应减压浓缩，用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和NaHCO3(25ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(戊烷/二乙醚，梯度9∶1至8∶2)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(833mg，56％)。
LCMS数据：产物没有电离，观测到在Rt＝3.59min时UV为96％(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.20(1H，d，J＝5.2Hz)，7.17-7.25(1H，m)，2.56(3H，d，J＝3.2Hz)。
途径12
2-乙基-4-氯吡啶的制备
向在-20℃下搅拌的二异丙胺(0.86ml，6.1mmol)于THF(15ml)中的溶液滴加正丁基锂于已烷中的溶液(1.2M，5.07ml，6.1mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。在20分钟时间里滴加2-甲基-4-氯吡啶(0.74g，5.8mmol)于THF(10ml)中的溶液，然后将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。然后滴加甲基碘(0.38ml，6.1mmol)，让反应在搅拌下升温至室温。减压蒸发溶剂，所得的残余物通过FCC进行纯化。1H NMR表明为2-乙基化合物和2-(1-甲基乙基)化合物的混合物，比例约为2.2∶1。通过硅胶FCC进行再次纯化[戊烷/二乙醚以梯度9∶1至1∶1进行洗脱]，得到无色油状的标题化合物(209mg，24％)。
LCMS数据：产物没有电离，观测到在Rt＝4.34min时UV为99％(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.43(1H，d，J＝5.3Hz)，7.19(1H，d，J＝2.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.3，2.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
4-氯-2-(1-甲基乙基)吡啶的制备
从途径12回收到无色油状的该标题化合物(97mg，10％)。
LCMS数据：产物没有电离，观测到在Rt＝3.93min时UV为91％(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.44(1H，d，J＝5.3Hz)，7.19(1H，d，J＝1.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.3，2.0Hz)，2.97-3.12(1H，sept，J＝6.8Hz)，1.30(6H，d，J＝6.8Hz)。
途径13
2-氯-6-(环丙基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶的制备
在氮气氛下，向在室温下搅拌的2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐(50mg，0.24mmol)于二氯甲烷(2ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.12ml，0.73mmol)，然后加入环丙基碳酰氯(24μl，0.27mmol)。将所得的混合物搅拌16小时，用二氯甲烷(30ml)和1M HCl水溶液(2ml)稀释。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液(15ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(60mg，95％)，其不经进一步纯化即使用。
LCMS数据：计算值MH+(237)；实测值100％(MH+)m/z 237，Rt＝1.08min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，4.68-4.92(2H，m)，3.83-4.10(2H，m)，2.90-3.19(2H，m)，1.86-1.92(1H，m)，0.97-1.08(2H，m)，0.77-0.88(2H，m)。
途径14
2-氯-6-(环丙基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶的制备
向在室温下搅拌的环丙基乙酸(24mg，0.24mmol)于DMF(1ml)中的溶液依次加入HBTU(185mg，0.49mmol)和HOBt(72mg，0.53mmol)，将所得的溶液搅拌15min。然后加入2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶盐酸盐(50mg，0.24mmol)和DIPEA(89μl，0.53mmol)于DMF(1ml)中的溶液，将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，残余物通过硅胶FCC纯化(99∶1∶1DCM/MeOH/NH3)，得到标题化合物(56mg，95％)。
LCMS数据：计算值MH+(251)；实测值89％(MH+)m/z 251，Rt＝1.14min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，4.76(2H，s)，3.78(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00-3.06(2H，m)，2.40(2H，d，J＝7.5Hz)，1.03-1.16(1H，m)，0.56-0.64(2H，m)，0.16-0.25(2H，m)。
途径15
3-氯吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将5-氯-2-吡啶甲酸(1.0g，6.35mmol)和浓H2SO4(0.1ml)的混合物在EtOH(10ml)中于80℃下加热16小时。冷却并减压浓缩后，将残余物溶于EtOAc(50ml)中，用饱和NaHCO3(25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并再次减压浓缩，得到标题化合物(990mg，84％)。LCMS数据：计算值MH+(186)；实测值98％(MH+)m/z 186，Rt＝1.13min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.63-8.76(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)。
途径16
通用程序G：
5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备
5-溴-吡啶-2-甲酸(2.59g，12.8mmol)和亚硫酰氯(2.79ml)在甲苯(25ml)中加热回流16小时。真空除去过量的试剂，将残余物稀释于二氯甲烷(50ml)中。将甲胺盐酸盐(2.60g，38.5mmol)和DIPEA(6.7ml，38.5mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物滴加到该搅拌下的溶液，并将所得的混合物维持在室温下5小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得的棕色固体重结晶(庚烷/EtOAc)，得到类白色针状的标题化合物(1.74g，63％)。
LCMS数据：计算值MH+(215/217)；实测值100％(MH+)m/z 215/217，Rt＝1.36min。
1H NMR数据：(250MHz，MeOD)δppm 8.70(1H，d，J＝2.3Hz)，8.06-8.19(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，2.95(3H，s)。
以下化合物按以上途径16通用程序G中所述制备。
5-氯-2-(哌啶-1-基羰基)吡啶的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用5-氯吡啶-2-甲酸(100mg，0.64mmol)和哌啶(189μl，1.91mmol)，通过SiO2短柱(庚烷/EtOAc)进行纯化后，得到浅棕色油状的标题化合物(122mg，86％)。
LCMS数据：计算值MH+(225)；实测值92％(MH+)m/z 225，Rt＝1.17min。
1H NMR数据：(250MHz，氯仿-d)δppm 8.54(1H，dd，J＝2.4，0.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，3.73(2H，br.s.)，3.37-3.53(2H，m)，1.48-1.77(7H，m)。
5-氯-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用5-氯吡啶-2-甲酸(100mg，0.64mmol)和环丙基甲胺(166μl，1.91mmol)，通过SiO2短柱(庚烷/EtOAc)进行纯化后，得到浅棕色油状的标题化合物(86mg，64％)。LCMS数据：计算值MH+(211)；实测值94％(MH+)m/z 211，Rt＝1.28min。
1H NMR数据：(250MHz，氯仿-d)δppm 8.47-8.57(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90-8.09(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，3.34(2H，dd，J＝7.0，5.8Hz)，1.08(1H，s)，0.52-0.66(2H，m)，0.21-0.35(2H，m)。
2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用2，4-二氟苯甲酸(874mg，5.5mmol)和甲胺盐酸盐(1.87g，27.6mmol)，在从庚烷/EtOAc重结晶纯化后，得到类白色固体状的标题化合物(393mg，42％)。
LCMS数据：计算值MH+(172)；实测值100％(MH+)m/z 172，Rt＝1.19min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.09-8.21(1H，m)，6.95-7.06(1H，m)，6.81-6.91(1H，m)，6.52-6.77(1H，s(broad))，3.03(3H，d，J＝4.9Hz)。
4-氯吡啶-2-甲酸乙酯的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用4-氯吡啶-2-甲酸(463mg，2.94mmol)和乙醇(2ml)，在通过硅胶FCC进行纯化后，得到无色油状的标题产物(310mg，79％)。
LCMS数据：计算值MH+(186)；实测值92％(MH+)m/z 186，Rt＝1.57min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.59(1H，d，J＝5.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，7.42(1H，dd，J＝5.2，2.0Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)。
4-氯-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用5-氯-2-吡啶甲酸(100mg，0.63mmol)和1-环丙基甲胺(166μl，1.91mmol)，在重结晶纯化(庚烷/EtOAc)后，得到白色固体状的标题产物(86mg，65％)。
LCMS数据：计算值MH+(211)；实测值100％(MH+)m/z 211，Rt＝1.25min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.52(1H，d，J＝2.3Hz)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，br.s.)，7.83(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，3.34(2H，dd，J＝7.0，5.8Hz)，1.00-1.16(1H，m)，0.52-0.63(2H，m)，0.24-0.35(2H，m)。
4-氯-2-(哌啶-1-基羰基)吡啶的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用5-氯-2-吡啶甲酸(100mg，0.63mmol)和哌啶(189μl，1.91mmol)，在重结晶纯化(庚烷/EtOAc)后，得到白色固体状的标题产物(122mg，84％)。
LCMS数据：计算值MH+(225)；实测值100％(MH+)m/z 225，Rt＝1.55min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.54(1H，dd，J＝2.4，0.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，3.65-3.81(2H，m)，3.37-3.53(2H，m)，1.48-1.77(6H，m)。
3-氟-N-甲基-苯甲酰胺的制备
按类似的方式(途径16通用程序G)，用3-氟苯甲酸(300mg，2.1mmol)和甲胺盐酸盐(430mg，6.4mmol)，在后处理后得到白色固体状的标题产物(235mg，72％)。
LCMS数据：计算值MH+(154)；实测值90％(MH+)m/z 154，Rt＝1.15min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.41-7.70(3H，m)，7.16-7.36(1H，m)，2.91(3H，s)。
途径17
通用程序X：5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
在室温下向pTSA(103mg，0.65mmol)于水(5ml)和乙醇(20ml)中的溶液加入氯乙醛二甲基缩醛(2.0g，16.0mmol)。将反应在65℃下搅拌30分钟，然后冷却到室温，滴加NaHCO3的饱和溶液，直到达到pH 7。然后加入2-氨基-6-氯吡啶(2.1g，16mmol)于4∶1乙醇∶水(20ml)中的溶液，将反应加热回流3小时。冷却并减压浓缩后，将残余物通过FCC(98∶2DCM/MeOH)进行纯化，得到棕色油状的标题化合物(850mg，36％)。
LCMS数据：计算值MH+(153/155)；实测值97％(MH+)m/z 153/155，Rt＝3.35min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.79(1H，s)，7.73(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.9，7.3Hz)，6.92(1H，d，J＝7.3Hz)。
以下化合物按以上途径17通用程序X中所述制备。
8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
按类似的方式(途径17通用程序X)，用2-氨基-3-氯吡啶(2.05g，16.0mmol)，在从石油醚重结晶纯化后，得到白色固体状的标题化合物(500mg，20％)。
LCMS数据：计算值MH+(153/155)；实测值100％(MH+)m/z 153/155，Rt＝2.90min。(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.08(1H，dd，J＝6.7，0.9Hz)，7.66(2H，dd，J＝8.5，1.1Hz)，7.18-7.31(1H，m)，6.73(1H，t，J＝7.1Hz)。
7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
按类似的方式(途径17通用程序X)，用2-氨基-4-氯吡啶(2.0g，15.5mmol)，在通过FCC进行纯化后，得到橙色油状的标题化合物(1.0g，42％)。
LCMS数据：计算值MH+(153/155)；实测值100％(MH+)m/z 153/155，Rt＝3.19min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.05(1H，dd，J＝7.2，0.7Hz)，7.62(2H，s)，7.56(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝7.2，2.0Hz)。
途径18
4-氯-2，6-二甲基吡啶的制备
向10℃下的浓HCl溶液(10ml)加入2，6-二甲基吡啶N-氧化物(3.0g，24.3mmol)，所得的白色浆液在室温下搅拌3小时。过滤产物，用iPrOH(2x 10ml)洗涤并减压干燥。所得的固体溶于POCl3(10ml)中，加热回流8小时，然后冷却至0℃。将反应用饱和K2CO3(40ml)小心猝灭，并用二氯甲烷(2x 50ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物溶于乙醇(20ml)和NEt3(5ml)中，加热回流24小时，然后冷却至室温并减压浓缩。向残余物加入水(5ml)，所得含水混合物用氯仿(2x 10ml)萃取。将有机相合并，用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到棕色固体状的标题化合物(1.0g，33％)。
LCMS数据：产物没有电离，观测到在Rt＝3.99min时UV为100％(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.88(2H，s)，2.76(6H，s)。
途径19a
4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备
将氢氧化铵(2ml)加到密封管中的4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.58mmol)于MeOH(4ml)中的溶液，在50℃下加热4小时。将反应冷却至室温，减压浓缩。残余物溶于二氯甲烷(20ml)中，用水(2x 10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(66mg，72％)。LCMS数据：计算值MH+(157/159)；实测值100％(MH+)m/z 157/159，Rt＝3.68min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.5(1H，dd，J＝5，0.6Hz)，8.22(1H，d，J＝1.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝5，1.5Hz)。
4-氯吡啶-2-甲腈的制备
向在-15℃下搅拌的4-氯吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.96mmol)于THF(5ml)中的溶液加入NEt3(331μl，2.40mmol)，然后加入TFAA(150μl，1.08mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应浓缩，然后用EtOAc(30ml)稀释，用水(2x 15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在通过FCC进行纯化后，获得白色固体状的标题化合物(105mg，79％)。
LCMS数据：产物没有电离，观测到在Rt＝3.47min时UV为100％(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.64(1H，d，J＝4.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.0，0.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝5.3，2.0Hz)。
途径19b
2-氨基-3-氯吡啶的制备
将2，3-二氯吡啶(5.0g，34mmol)和氢氧化铵(125ml)放在钢制容器中，并在190℃下加热48小时。冷却至室温后，将反应用EtOAc(150ml)稀释，用水(3x 50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。进行重结晶(EtOAc)，得到浅黄色固体状的标题化合物(2.0g，45％)。
LCMS数据：计算值MH+(129/131)；实测值100％(MH+)m/z 129/131，Rt＝溶剂前沿。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.0(1H，dd，J＝2，0.6Hz)，7.49(1H，d，J＝4.9，0.6Hz)，6.6(1H，dd，J＝4.9，2Hz)。
途径20
通用程序H：
实施例1-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇的制备。效价范围A
向在室温下搅拌的4-硝基苯基氯甲酸酯(2.63g，13.05mmol)于DCM(10ml)中的溶液滴加1-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷(1.83g，11.86mmol)和吡啶(1.03g，13.05mmol)于DCM(2ml)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌大约3天。真空蒸发掉溶剂，将残余物溶于MeOH/IPA(1∶3，40ml)中。加入氮杂环丁-3-醇盐酸盐(1.3g，11.86mmol)和DIPEA(3.37g，26.1mmol)，将所得混合物加热回流(～90℃)过夜。冷却至室温后，蒸发掉溶剂，将残余物在DCM(40ml)和2M K2CO3水溶液(20ml)之间分配。将有机层分离，水相用DCM(20ml)再萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化(用DCM/MeOH/NH390∶10∶1洗脱)，得到黄色固体状的标题化合物(1.16g，39％)。
LCMS数据：计算值MH+(254)；实测值100％(MH+)m/z 254，Rt＝3.00min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 4.47-4.60(1H，m)，4.16(2H，dd，J＝9.5，6.8Hz)，3.84(2H，dd，J＝9.5，4.5Hz)，3.33-3.46(4H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.36-2.55(4H，m)，1.95-2.09(2H，m)，1.74-1.91(4H，m)，1.52-1.73(2H，m)。
以下化合物按以上途径20通用程序H中所述制备。
实施例2-1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇的制备。效价范围C
按类似的方式(途径20通用程序H)，用1-环丁基哌嗪(200mg，1.42mmol)，得到黄色油状的标题化合物(198mg，59％)。
LCMS数据：计算值MH+(240)；在溶剂前沿运行。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 4.38-4.57(1H，m)，4.15-4.24(2H，m)，3.69-3.84(2H，m)，3.34-3.38(3H，m)，2.71-2.83(2H，m)，2.27-2.37(4H，m)，1.99-2.11(2H，m)，1.85-1.93(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)。
实施例2a-1-[(4-乙基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇的制备。
按类似的方式(途径20通用程序H)，用1-乙基-1，4-二氮杂环庚烷(292mg，2.23mmol)，得到黄色油状的标题化合物(90mg，16％)。LCMS数据：计算值MH+(228)；实测值(MH+)m/z 228。产物在溶剂前沿洗脱。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.52-4.61(1H，m)，4.14-4.21(2H，m)，3.80-3.87(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.36-3.43(2H，m)，2.64-2.72(2H，m)，2.57-2.64(2H，m)，2.53(2H，q，J＝7.1Hz)，1.83-1.92(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例2b-1-{[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁-3-醇的制备。
按类似的方式(途径20通用程序H)，用1-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷(662mg，3.07mmol)，得到黄色油状的标题化合物(335mg，45％)。
LCMS数据：计算值MH+(242)；实测值100％(MH+)m/z 242，Rt＝1.25min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.50-4.61(1H，m)，4.11-4.22(2H，m)，3.79-3.90(2H，m)，3.32-3.45(4H，m)，2.82-2.95(1H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.53-2.62(2H，m)，1.73-1.87(2H，m)，0.99(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例2c-1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇的制备。
按类似的方式(途径20通用程序H)，用1-环戊基-1，4-二氮杂环庚烷(387mg，2.23mmol)，得到黄色油状的标题化合物(350mg，59％)。LCMS数据：计算值MH+(268)；实测值100％(MH+)m/z 286，Rt＝1.36min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.47-4.61(1H，m)，4.08-4.21(2H，m)，3.76-3.90(2H，m)，3.32-3.52(4H，m)，2.76-2.87(1H，m)，2.69-2.76(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，1.59-1.73(2H，m)，1.45-1.59(2H，m)，1.30-1.43(2H，m)。
通用程序I：
实施例3-6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备。效价范围A
在室温下，向搅拌下的1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)于DMSO(2ml)中的溶液一次性加入NaH(14mg，0.316mmol，60％矿物油悬浮液)。将所得悬浮液在室温下搅拌2h，然后一次性加入6-氯-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(54mg，0.316mmol)。将所得混合物在密封管中于80-100℃下加热过夜。冷却至室温后，将溶液在盐水/水(1∶1混合物，15ml)和DCM(20ml)之间分配。将有机层分离，用盐水(2x 20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的标题化合物(83mg，56％收率)。
LCMS数据：计算值MH+(388)；实测值100％(MH+)m/z 388，Rt＝2.31min。
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 8.58(1H，s)，8.09(1H，d)，6.91(1H，d)，5.33-5.45(1H，m)，4.34-4.48(2H，m)，3.95-4.06(2H，m)，3.41-3.54(4H，m)，2.85-3.06(4H，m)，2.44-2.65(4H，m)，2.03-2.18(2H，m)，1.87-1.94(4H，m)，1.65-1.78(2H，m)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例4-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(54mg，0.21mmol)和5-氯吡啶-2-甲酰胺(40mg，0.26mmol)，在通过FCC进行纯化后得到白色固体状的标题化合物(20mg，26％)。
LCMS数据：计算值MH+(374)；实测值100％(MH+)m/z 374，Rt＝2.24min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.25(1H，d，J＝2.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.08-5.19(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.4，6.5Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.7，3.7Hz)，3.39-3.52(4H，m)，2.85-2.98(1H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.79-1.95(4H，m)，1.57-1.76(2H，m)。
实施例5-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(44mg，0.26mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(54mg，54％)。
LCMS数据：计算值MH+(388)；实测值100％(MH+)m/z 388，Rt＝2.34min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，5.09-5.17(1H，m)，4.34-4.65(2H，m)，3.82-4.19(3H，m)，3.72(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.38-3.61(5H，m)，2.87-3.08(5H，m)，2.07-2.39(6H，m)，1.69-1.91(2H，m)。
实施例6-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和5-氯-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺(47mg，0.26mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(49mg，48％)。
LCMS数据：计算值MH+(402)；实测值100％(MH+)m/z 402，Rt＝2.27min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.21(1H，br.s.)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.10-5.19(1H，m)，4.34-4.64(2H，m)，3.83-4.21(3H，m)，3.72(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.38-3.62(5H，m)，2.89-3.16(8H，m)，2.05-2.40(6H，m)，1.71-1.91(2H，m)。
实施例7-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二乙基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(104mg，0.41mmol)和5-氯-N，N-二乙基吡啶-2-甲酰胺(105mg，0.49mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(56mg，32％)。
LCMS数据：计算值MH+(430)；实测值97％(MH+)m/z 430，Rt＝2.63min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，5.04-5.19(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝9.4，6.5Hz)，4.04(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.33-3.63(8H，m)，2.80-3.00(1H，m)，2.40-2.62(4H，m)，1.98-2.16(2H，m)，1.77-1.98(4H，m)，1.56-1.77(2H，m)，1.21(6H，dt，J＝19.9，7.0Hz)。
实施例8-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和4-氟-N-甲基苯甲酰胺(48mg 0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(11mg，18％)。
LCMS数据：计算值MH+(388)；实测值100％(MH+)m/z 388，Rt＝2.32min。
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 8.55(1H，s)，8.08(1H，d)，6.91(1H，d)，5.31-5.47(1H，m)，4.35-4.49(2H，m)，3.94-4.09(2H，m)，3.37-3.54(4H，m)，2.94-3.08(4H，m)，2.49-2.67(4H，m)，2.03-2.18(2H，m)，1.85-1.96(4H，m)，1.65-1.77(2H，m)。
实施例9-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和4-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(52mg 0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(7mg，11％)。
LCMS数据：计算值MH+(401)；实测值100％(MH+)m/z 401，Rt＝2.51min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.41(2H，d，J＝9.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，5.01-5.09(1H，m)，4.54(1H，t，J＝7.5Hz)，4.30-4.46(1H，m)，4.04-4.18(1H，m)，3.82-4.04(2H，m)，3.62-3.79(1H，m)，3.36-3.61(5H，m)，3.05(8H，d，J＝17.7Hz)，2.04-2.41(6H，m)，1.69-1.93(2H，m)。
实施例10-1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-氟-4-(三氟甲基)苯(26mg，0.24mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(35mg，34％)。
LCMS数据：计算值MH+(398)；实测值100％(MH+)m/z 398，Rt＝3.17min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，5.04-5.12(1H，m)，4.32-4.63(2H，m)，3.85-4.18(3H，m)，3.72，(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.38-3.61(5H，m)，2.88-3.08(2H，m)，2.03-2.40(6H，m)，1.71-1.92(2H，m)。
实施例11-1-环丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(57mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(15mg，24％)。
LCMS数据：计算值MH+(399)；实测值98％(MH+)m/z 399，Rt＝2.95min。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.45(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，5.36-5.48(1H，m)，4.43(2H，dd)，4.03(2H，dd，J＝9.5，4.2Hz)，3.38-3.52(4H，m)，2.94(1H，qt)，2.55-2.65(2H，m)，2.47-2.54(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，1.84-1.95(4H，m)，1.62-1.75(2H，m)。
实施例12-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和4-氟苄腈(48mg，0.4mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(36mg，39％)。
LCMS数据：计算值MH+(355)；实测值100％(MH+)m/z 355，Rt＝2.69min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.65-7.71(2H，m)，6.94-7.01(2H，m)，5.05-5.13(1H，m)，4.32-4.62(2H，m)，3.83-4.17(3H，m)，3.72(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.37-3.61(5H，m)，2.89-3.10(2H，m)，2.04-2.40(6H，m)，1.70-1.91(2H，m)。
实施例13-1-环丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1，4-二氟苯(56mg，0.49mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(19mg，21％)。
LCMS数据：计算值MH+(348)；实测值100％(MH+)m/z 348，Rt＝2.86min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 6.98-7.07(2H，m)，6.76-6.85(2H，m)，4.92-4.99(1H，m)，4.28-4.57(2H，m)，3.84-4.15(3H，m)，3.72(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.37-3.61(5H，m)，2.89-3.08(2H，m)，2.03-2.40(6H，m)，1.71-1.93(2H，m)。
实施例14-1-{[3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和1-氯-4-氟苯(33.7μl，41mg，0.316mmol)，在通过FCC进行纯化(二氧化硅，用庚烷/EtOAc20∶80洗脱)后得到无色油状的标题化合物(47mg，84％)。
LCMS数据：计算值MH+(364)；实测值94％(MH+)m/z 364，Rt＝2.98min。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.21-7.34(2H，m)，6.77-6.87(2H，m)，4.92-5.01(1H，m)，4.40(2H，dd，J＝9.3，6.4Hz)，3.98(2H，dd)，3.37-3.53(4H，m)，2.80-2.96(1H，m)，2.52-2.62(2H，m)，2.42-2.50(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.79-1.93(4H，m)，1.61-1.74(2H，m)。
实施例15-1-环丁基-4-[(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和氟苯(20μl，30mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(13mg，25％)。
LCMS数据：计算值MH+(330)；实测值100％(MH+)m/z 330，Rt＝2.83min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.20-7.36(2H，m)，6.92-7.03(1H，m)，6.74-6.87(2H，m)，4.97-5.07(1H，m)，4.31-4.57(2H，m)，3.86-4.17(3H，m)，3.68-3.78(1H，m)，3.42-3.58(5H，m)，2.93-3.09(2H，m)，2.11-2.39(6H，m)，1.77-1.93(2H，m)。
实施例16-1-环丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-(4-氟苄基)-1H-吡唑(35mg，0.19mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(42mg，40％)。
LCMS数据：计算值MH+(410)；实测值100％(MH+)m/z 410，Rt＝2.76min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.51(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，6.31(1H，t，J＝2.0Hz)，5.27(2H，s)，4.98(1H，tt，J＝6.4，3.9Hz)，4.26-4.56(2H，m)，3.82-4.15(3H，m)，3.71(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.49(5H，d，J＝11.0Hz)，2.97(2H，d，J＝9.8Hz)，2.04-2.39(6H，m)，1.71-1.91(2H，m)。
实施例17-1-环丁基-4-[(3-{[5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶(35mg，0.19mmol)，在硅胶上进行纯化后得到无色油状的标题化合物(50mg，62％)。
LCMS数据：计算值MH+(411)；实测值100％(MH+)m/z 411，Rt＝2.57min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.51(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，6.32(1H，t，J＝2.0Hz)，5.24-5.35(3H，m)，4.38(2H，dd，J＝10.0，6.8Hz)，3.97(2H，dd，J＝10.0，4.5Hz)，3.36-3.47(4H，m)，2.82-2.95(1H，m)，2.50-2.57(2H，m)，2.41-2.48(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，1.77-1.93(4H，m)，1.57-1.75(2H，m)。
实施例18-1-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-酮的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(35mg，0.19mmol)，在硅胶上进行纯化后得到无色油状的标题化合物(50mg，62％)。
LCMS数据：计算值MH+(413)；实测值100％(MH+)m/z 413，Rt＝2.65min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，7.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.51(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，6.32(1H，t，J＝2.0Hz)，5.24-5.35(3H，m)，4.38(2H，dd，J＝10.0，6.8Hz)，3.97(2H，dd，J＝10.0，4.5Hz)，3.36-3.47(4H，m)，2.82-2.95(1H，m)，2.50-2.57(2H，m)，2.41-2.48(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，1.77-1.93(4H，m)，1.57-1.75(2H，m)。
实施例19-1-环丁基-4-({3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(60mg，0.24mmol)和1-(4-氟苄基)哌啶(55mg，0.28mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(22mg，17％)。
LCMS数据：计算值MH+(427)；实测值100％(MH+)m/z 427，Rt＝2.17min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，4.98-5.10(1H，m)，4.31-4.62(2H，m)，4.22(2H，s)，3.32-4.16(11H，m)，2.80-3.13(4H，m)，2.08-2.44(6H，m)，1.36-2.01(8H，m)。
实施例20-1-环丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(60mg，0.24mmol)和1-(4-氟苄基)-4-甲基哌嗪(59mg，0.28mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(33mg，25％)。
LCMS数据：计算值MH+(442)；实测值100％(MH+)m/z 442，Rt＝1.91min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.29-7.38(2H，m)，6.78-6.88(2H，m)，4.94-5.05(1H，m)，4.28-4.61(2H，m)，3.36-4.17(12H，m)，2.67-3.23(10H，m)，2.04-2.42(6H，m)，1.67-1.96(2H，m)。
实施例21-1-环丁基-4-[(3-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(60mg，0.24mmol)和4，4-二氟-1-(4-氟苄基)哌啶(65mg，0.28mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(25mg，18％)。
LCMS数据：计算值MH+(463)；实测值100％(MH+)m/z 463，Rt＝2.17min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.41-7.50(2H，m)，6.88-6.98(2H，m)，4.98-5.10(1H，m)，4.26-4.63(4H，m)，3.33-4.18(12H，m)，2.77-3.27(3H，m)，2.02-2.50(10H，m)，1.65-1.96(2H，m)。
实施例22-1-({3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(100mg，0.395mmol)和5-溴-2-氟吡啶(81μl，139mg，0.79mmol)，在通过FCC进行纯化(硅胶，使用梯度洗脱液；EtOAc/MeOH/NH3100∶0∶0至80∶20∶1)后得到类白色固体状的标题化合物(89mg，54％)。
LCMS数据：计算值MH+(410)；实测值100％(MH+)m/z 410，Rt＝2.83min。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.70(1H，d，J＝8.7Hz)，5.22-5.33(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，3.99(2H，dd，J＝9.9，4.7Hz)，2.85(1H，t，J＝7.6Hz)，2.34-2.60(4H，m)，1.51-2.11(12H，m)。
实施例23-1-环丁基-4-{[3-(3，4-二氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和1，2-二氯-4-氟苯(37μl，52mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(14mg，23％)。
LCMS数据：计算值MH+(398)；实测值100％(MH+)m/z 398，Rt＝3.06min。
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝2.9Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，4.95-5.06(1H，m)，4.24-4.60(2H，m)，3.81-4.17(3H，m)，3.71(1H，t，J＝8.3Hz)，3.37-3.62(5H，m)，2.81-3.20(2H，m)，2.00-2.46(6H，m)，1.65-1.97(2H，m)。
实施例24-1-({3-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(100mg，0.398mmol)和2-溴-5-氟吡啶(139mg，0.79mmol)，在通过FCC进行纯化(硅胶，使用梯度洗脱液；EtOAc/MeOH/NH3100∶0∶0至80∶20∶1)并接着用二乙醚研磨后，得到类白色固体状的标题化合物(106mg，65％)。
LCMS数据：计算值MH+(410)；实测值100％(MH+)m/z 410，Rt＝2.67min。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.91(1H，d，J＝3.2Hz)，7.40(1H，d，J＝8.7Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.7，3.2Hz)，4.84-4.99(1H，m)，4.28-4.41(2H，m)，4.04(2H，dd，J＝9.7，4.1Hz)，3.33-3.52(4H，m)，2.77-2.90(1H，m)，2.37-2.58(4H，m)，1.95-2.12(2H，m)，1.75-1.94(4H，m)，1.65-1.72(2H，m)。
实施例25-1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和4-氯-1-氟-2-甲基苯(43mg，0.29mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(59mg，60％)。
LCMS数据：计算值MH+(378)；实测值100％(MH+)m/z 378，Rt＝3.12min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.00-7.21(2H，m)，6.48-6.66(1H，m)，5.00-5.05(1H，m)，4.26-4.60(2H，m)，3.35-4.18(9H，m)，3.00(2H，br.s.)，2.03-2.42(9H，m)，1.82(2H，m)。
实施例26-1-环丁基-4-({3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(48mg，0.29mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(49mg，49％)。
LCMS数据：计算值MH+(396)；实测值100％(MH+)m/z 396，Rt＝1.92min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 9.35(1H，t，J＝1.4Hz)，7.98(1H，t，J＝1.8Hz)，7.71-7.79(1H，m)，7.61-7.71(2H，m)，7.02-7.12(2H，m)，5.11(1H，tt，J＝6.4，4.0Hz)，4.49(2H，br.s.)，3.33-4.33(9H，m)，2.80-3.28(2H，m)，2.09-2.42(6H，m)，1.70-1.95(2H，m)。
实施例27-1-环丁基-4-({3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和4-氯-2-甲基吡啶(33mg，0.26mmol)，在硅胶上进行纯化后得到无色油状的标题化合物(27mg，40％)。
LCMS数据：计算值MH+(345)；实测值100％(MH+)m/z 345，Rt＝0.65min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 8.23(1H，d，J＝5.9Hz)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，5.08(1H，tt，J＝6.5，4.0Hz)，4.37-4.50(2H，m)，3.95-4.06(2H，m)，3.37-3.51(4H，m)，2.82-2.97(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，2.41-2.51(5H，m)，1.98-2.15(2H，m)，1.77-1.96(4H，m)，1.57-1.76(2H，m)。
实施例28-1-环丁基-4-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和1-氟-3-(三氟甲基)苯(52mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(25mg，31％)。
LCMS数据：计算值MH+(398)；实测值100％(MH+)m/z 398，Rt＝3.02min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.45-7.55(1H，m)，7.29(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09(2H，br.s.)，5.06-5.12(1H，m)，4.51-4.59(1H，m)，4.36-4.43(1H，m)，4.09-4.16(1H，m)，3.88-4.02(2H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.40-3.57(5H，m)，2.93-3.07(2H，m)，2.06-2.36(6H，m)，1.75-1.92(2H，m)。
实施例29-1-环丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和1-氟-2-(三氟甲基)苯(52mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(27mg，33％)。
LCMS数据：计算值MH+(398)；实测值100％(MH+)m/z 398，Rt＝2.99min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.50-7.65(2H，m)，7.12(1H，t，J＝7.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，5.08-5.17(1H，m)，4.53-4.61(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，3.87-4.04(2H，m)，3.64-3.77(1H，m)，3.40-3.60(5H，m)，2.88-3.09(2H，m)，2.08-2.37(6H，m)，1.73-1.91(2H，m)。
实施例30-3-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和3-氟苄腈(38mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(19mg，26％)。
LCMS数据：计算值MH+(355)；实测值100％(MH+)m/z 355，Rt＝2.66min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.42-7.54(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13-7.20(2H，m)，5.02-5.11(1H，m)，4.32-4.61(2H，m)，3.86-4.18(3H，m)，3.72(1H，q)，3.40-3.60(5H，m)，2.87-3.10(2H，m)，2.07-2.39(6H，m)，1.70-1.92(2H，m)。
实施例31-2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和2-氟苄腈(38mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(21mg，26％)。
LCMS数据：计算值MH+(355)；实测值100％(MH+)m/z 355，Rt＝2.65min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.56-7.72(1H，m)，7.06-7.18(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，5.10-5.19(1H，m)，4.51-4.62(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，4.11-4.24(1H，m)，4.01-4.08(1H，m)，3.90-3.97(1H，m)，3.68-3.75(1H，m)，3.40-3.58(5H，m)，2.91-3.10(2H，m)，2.04-2.40(6H，m)，1.77-1.90(2H，m)。
实施例32-1-{[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和1-氯-3-氟苯(48mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(33mg，44％)。
LCMS数据：计算值MH+(364)；实测值100％(MH+)m/z 364，Rt＝2.95min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.22-7.33(1H，m)，6.96-7.05(1H，m)，6.86(1H，s)，6.71-6.81(1H，m)，4.97-5.07(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，4.28-4.44(1H，m)，4.04-4.16(1H，m)，3.86-4.01(2H，m)，3.68-3.78(1H，m)，3.43-3.61(5H，m)，2.95-3.06(2H，m)，2.10-2.39(6H，m)，1.72-1.91(2H，m)。
实施例33-1-{[3-(2-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和1-氯-2-氟苯(48mg，0.316mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(5mg，7％)。
LCMS数据：计算值MH+(364)；实测值100％(MH+)m/z 364，Rt＝2.92min。
1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，6.97(1H，t，J＝7.7Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.02-5.11(1H，m)，4.50-4.59(1H，m)，4.35-4.44(1H，m)，4.11-4.19(1H，m)，3.98-4.06(1H，m)，3.88-3.96(1H，m)，3.73(1H，q)，3.40-3.58(5H，m)，2.93-3.07(2H，m)，2.16-2.40(6H，m)，1.74-1.92(2H，m)。
实施例34-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.16mmol)和4-氟-N，3-二甲基苯甲酰胺(54mg，0.32mmol)，在硅胶上进行纯化后得到无色油状的标题化合物(24mg，38％)。
LCMS数据：计算值MH+(401)；实测值100％(MH+)m/z 401，Rt＝2.35min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.52-7.60(2H，m)，6.43-6.49(1H，d，J＝10.8Hz)，5.99-6.06(1H，m)，4.88-4.98(1H，m)，4.35(2H，dd，，J＝9.4，6.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.5，4.3Hz)，3.37-3.51(5H，m)，3.00(3H，d，NCH3)，2.76-2.92(1H，m)，2.48-2.57(2H，m)，2.39-2.47(2H，m)，2.63(3H，s)，1.96-2.10(2H，m)，1.55-1.94(8H，m)。
实施例35-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I；例外的是使用DMF代替DMSO作为溶剂)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和5-氯-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺(84mg，0.40mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(25mg，0.48mmol，0.047mmol，23％)。
LCMS数据：计算值MH+(428)；实测值100％(MH+)m/z 428，Rt＝2.81min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm11.42-11.61(1H，m)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，7.87(1H，t，J＝5.3Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，5.06(3H，br.s.)，4.86-4.92(1H，m)，4.37-4.47(2H，m)，4.13-4.22(1H，m)，4.04-4.12(1H，m)，3.84(2H，br.s.)，3.36-3.51(3H，m)，3.27-3.35(2H，m)，3.19(3H，t，J＝6.4Hz)，2.74(1H，br.s.)，2.28-2.55(4H，m)，2.11(3H，d，J＝6.5Hz)，1.77(1H，q，J＝10.2Hz)，1.52-1.66(1H，m)，0.86-1.00(1H，m)，0.38-0.49(2H，m)，0.11-0.21(2H，m)。
实施例36-1-环丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径7通用程序H)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和5-溴-2-三氟甲基吡啶(59mg，0.26mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(16mg，0.031mmol，16％)。
LCMS数据：计算值MH+(399)；实测值100％(MH+)m/z 399，Rt＝2.81min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD-d)δppm 8.32(1H，d，J＝2.7Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，5.14-5.21(1H，m)，4.54-4.61(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，4.11-4.20(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，3.88-3.97(1H，m)，3.72(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.39-3.61(5H，m)，3.00(2H，m，J＝10.9Hz)，2.30-2.40(2H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.05-2.18(1H，m)，1.73-1.93(2H，m)。
实施例37-5-({1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I；例外的是使用DMF代替DMSO作为溶剂)，用1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(150mg，0.63mmol)和5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(214mg，1.26mmol)，在通过FCC进行纯化后[SiO2，用DCM/MeOH/NH398∶2∶0.5洗脱)得到白色固体状的标题化合物(156mg，0.42mmol，66％)。
LCMS数据：计算值MH+(374)；实测值100％(MH+)m/z 374，Rt＝2.35min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.12-5.18(1H，m)，4.53-4.60(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，3.84-3.94(1H，m)，3.41-3.63(5H，m)，3.17-3.29(2H，m)，2.94(6H，d，J＝5.2Hz)，1.98-2.30(2H，m)。
实施例38-1-环丁基-4-[(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)羰基]哌嗪的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.167mmol)和4-氟苯(32mg，0.334mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(11.1mg，15％)。
LCMS数据：计算值MH+(316)；实测值100％(MH+)m/z 316，Rt＝2.66min。
1H NMR(360MHz，MeOD)δppm 7.29(2H，t，J＝7.9Hz)，6.97(1H，t，J＝7.3Hz)，6.80(2H，d，J＝8.2Hz)，4.98-5.05(1H，m)，4.47(2H，dd，J＝9.5，6.4Hz)，4.06(4H，dd，J＝9.3，3.9Hz)，3.64-3.76(1H，m)，3.43-3.53(2H，m)，3.13-3.22(2H，m)，2.81-2.93(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.19-2.28(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)。
实施例39-1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)哌嗪的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.167mmol)和1-氟-4-(三氟甲基)苯(55mg，0.334mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(14.5mg，18％)。
LCMS数据：计算值MH+(384)；实测值100％(MH+)m/z 384，Rt＝3.12min。
1H NMR(360MHz，MeOD)δppm 7.61(2H，d，J＝8.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，5.06-5.14(1H，m)，4.50(2H，dd，J＝9.5，6.4Hz)，3.93-4.16(4H，m)，3.63-3.76(1H，m)，3.36-3.49(2H，m)，3.11-3.22(2H，m)，2.81-2.92(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.23-2.26(2H，m)，1.79-1.97(2H，m)。
实施例40-4-({1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.167mmol)和4-氟苄腈(40mg，0.334mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(14.8mg，19％)。
LCMS数据：计算值MH+(341)；实测值100％(MH+)m/z 341，Rt＝2.56min。
1H NMR(360MHz，MeOD)δppm 7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，5.08-5.15(1H，m)，4.45-4.53(2H，m)，3.99-4.12(4H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.39-3.55(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，2.82-2.94(2H，m)，2.28-2.41(2H，m)，2.20-2.27(2H，m)，1.81-1.95(2H，m)。
实施例41-1-环丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}哌嗪的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.167mmol)和1，4-二氟苯(38mg，0.334mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(12.9mg，18％)。
LCMS数据：计算值MH+(334)；实测值100％(MH+)m/z 334，Rt＝2.70min。
1H NMR(360MHz，MeOD)δppm 7.03(2H，t，J＝8.9Hz)，6.80(2H，dd，J＝9.1，4.5Hz)，4.95-5.01(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，4.04(4H，dd，J＝9.3，3.9Hz)，3.64-3.75(1H，m)，3.37-3.54(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，2.80-2.98(2H，m)，2.18-2.38(4H，m)，1.80-1.96(2H，m)。
实施例42-6-环丁基-2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(40mg，0.16mmol)和2-氯-6-环丁基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(39mg，0.17mmol)，在通过FCC(在二氧化硅上)进行纯化后得到无色油状的标题化合物(5.6mg，8％)。
LCMS数据：计算值MH+(440)；实测值100％(MH+)m/z 440，Rt＝4.87min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.25(1H，d，J＝8.3)，6.54(1H，d，J＝8.3)，5.34-5.28(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.5和6.9Hz)，3.98(2H，dd，J＝9.7和4.5Hz)，3.51-3.38(5H，m)，2.65(2H，t，J＝6.1Hz)，2.57-2.41(4H，m)，2.19-1.58(13H，m)。
实施例43-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.16mmol)和3，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(54mg，0.32mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(2.2mg，3％)。
LCMS数据：计算值MH+(405)；实测值100％(MH+)m/z 405，Rt＝2.27min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.37-7.53(2H，m)，6.58-6.67(1H，m)，6.01-6.12(1H，m)，4.88-5.00(1H，m)，4.08-4.52(9H，m)，3.81-3.99(2H，m)，3.18-3.58(7H，m)，2.92(3H，d)，2.28-2.61(2H，m)，1.78-2.26(1H，m)。
实施例44-1-环丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(300mg，1.19mmol)和1-氟-4-碘苯(184μl，1.78mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到类白色固体状的标题化合物(200mg，37％)。
LCMS数据：计算值MH+(456)；实测值94％(MH+)m/z 456，Rt＝3.13min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，6.53(2H，d，J＝8.8Hz)，4.81-4.88(1H，m)，4.32(2H，m)，4.01(2H，m)，3.37-3.48(4H，m)，2.84(1H，m)，2.46-2.55(2H，m)，2.37-2.46(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，1.56-1.91(6H，m)。
实施例45-1-环丁基-4-({3-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(35mg，0.14mmol)和3，5-二氟吡啶(38μl，0.42mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物，为TFA盐(29mg，44％)。
LCMS数据：计算值MH+(349)；实测值100％(MH+)m/z 349，Rt＝2.33min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.19(1H，m)，8.12(1H，m)，7.29(1H，dt，J＝10.3，2.3Hz)，5.08-5.18(1H，m)，4.48-4.63(1H，m)，4.34-4.47(1H，m)，4.07-4.20(1H，m)，3.83-4.07(2H，m)，3.66-3.77(1H，m)，3.37-3.62(5H，m)，2.88-3.08(2H，m)，2.07-2.40(6H，m)，1.70-1.92(2H，m)。
实施例46-1-({3-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇和2-氯-5-氟吡啶，得到标题化合物，为TFA盐(31mg，48％)。
LCMS数据：计算值MH+(365)；实测值100％(MH+)m/z 365，Rt＝2.45min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.30-7.36(1H，m)，5.04-5.11(1H，m)，4.46-4.59(1H，m)，4.32-4.46(1H，m)，4.06-4.17(1H，m)，3.84-4.05(2H，m)，3.67-3.77(1H，m)，3.37-3.61(5H，m)，2.98(2H，d，J＝12.5Hz)，2.05-2.39(6H，m)，1.72-1.91(2H，m)。
实施例47-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(125mg，0.20mmol)和2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(171mg，0.22mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物，为TFA盐(46mg，44％)。
LCMS数据：计算值MH+(405)；实测值95％(MH+)m/z 405，Rt＝2.33min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.84(1H，dd，J＝8.5，6.9Hz)，6.76-6.87(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，5.08-5.15(1H，m)，4.48-4.62(1H，m)，4.34-4.47(1H，m)，4.13-4.25(1H，m)，4.01-4.12(1H，m)，3.86-4.00(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，3.38-3.61(5H，m)，2.86-3.07(5H，m)，2.08-2.39(6H，m)，1.70-1.90(2H，m)。
实施例48-1-({3-[(4-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(44mg，0.17mmol)和4-氯-3-氟吡啶(21μl，0.20mmol)，在通过制备型HPLC和SCX进行纯化后得到无色油状的标题化合物(22mg，37％)。
LCMS数据：计算值MH+(365)；实测值95％(MH+)m/z 365，Rt＝3.98min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.13-8.21(1H，m)，8.05-8.13(1H，m)，7.54(1H，d，J＝5.0Hz)，5.16-5.25(1H，m)，4.49(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.11(2H，dd，J＝9.6，3.8Hz)，3.42-3.65(4H，m)，3.30(1H，m)，2.70-3.02(4H，m)，2.13-2.27(2H，m)，1.94-2.12(4H，m)，1.67-1.85(2H，m)。
实施例49-1-环丁基-4-({3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(44mg，0.17mmol)和4-氯-3-氟吡啶(21μl，0.20mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物，为游离碱(4mg，7％)。
LCMS数据：计算值MH+(349)；实测值99％(MH+)m/z 349，Rt＝3.59min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.32-8.41(1H，m)，8.19-8.29(1H，m)，6.93-7.03(1H，m)，5.14-5.25(1H，m)，4.43-4.54(2H，m)，4.04-4.15(2H，m)，3.42-3.68(5H，m)，2.65-3.07(4H，m)，2.15-2.29(2H，m)，1.93-2.14(4H，m)，1.66-1.87(2H，m)。
实施例50-1-({3-[(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(45mg，0.17mmol)和4-氯-3-氟-2-甲基吡啶(31mg，0.21mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(8mg，13％)。
LCMS数据：计算值MH+(378)；实测值100％(MH+)m/z 378，Rt＝2.25min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.24-8.33(1H，m)，7.64-7.74(1H，m)，4.93-5.02(1H，m)，4.43-4.56(1H，m)，4.28-4.42(2H，m)，4.15-4.29(1H，m)，3.87-4.00(1H，m)，3.66-3.79(1H，m)，3.38-3.61(5H，m)，2.98(2H，m)，2.62(3H，s)，2.04-2.41(6H，m)，1.74-1.92(2H，m)。
实施例51-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(60mg，0.24mmol)和5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(43mg，0.28mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(45mg，50％)。
LCMS数据：计算值MH+(370)；实测值100％(MH+)m/z 370，Rt＝3.53min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.68(1H，s)，7.61(1H，s)，7.26-7.35(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.9，7.4Hz)，5.76(1H，d，J＝7.5Hz)，5.07-5.19(1H，m)，4.44(2H，dd，J＝9.8，6.6Hz)，4.18(2H，dd，J＝9.8，4.1Hz)，3.34-3.54(4H，m)，2.84(1H，quin，J＝7.9Hz)，2.48-2.58(2H，m)，2.23-2.39(2H，m)，1.97-2.11(2H，m)，1.75-1.94(4H，m)，1.54-1.74(2H，m)。
实施例52-1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-.二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(333mg，1.31mmol)和4-氯-2-甲氧基嘧啶(377mg，2.63mmol)于THF(10ml)的溶液，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到橙色油状的标题化合物(309mg，65％)。
LCMS数据：计算值MH+(362)；实测值100％(MH+)m/z 362，Rt＝3.69min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.23(1H，d，J＝5.6Hz)，6.41(1H，d，J＝5.6Hz)，5.34-5.43(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.6，6.7Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，3.96(3H，s)，3.35-3.50(4H，m)，2.77-2.89(1H，m)，2.46-2.58(2H，m)，2.34-2.46(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，167-1.83(4H，m)，1.54-1.71(2H，m)。
实施例53-2-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(64mg，0.25mmol)和2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇(52mg，0.30mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到橙色油状的标题化合物(35mg，36％)。
LCMS数据：计算值MH+(389)；实测值100％(MH+)m/z 389，Rt＝3.57min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.34(1H，d，J＝5.8Hz)，6.76(1H，d，J＝2.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，4.95(1H，m)，4.82(1H，br.s.)，4.35(2H，dd，J＝9.4，6.6Hz)，4.03(2H，dd，J＝9.6，4.1Hz)，3.35-3.48(4H，m)，2.76-2.88(1H，m)，2.45-2.54(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，1.74-1.91(4H，m)，1.54-1.71(2H，m)，1.46-1.53(6H，s)。
实施例54-1-环丁基-4-({3-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(60mg，0.24mmol)和4-氯-2-乙基吡啶(40mg，0.28mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到橙色油状的标题化合物，为游离碱(21mg，24％)。
LCMS数据：计算值MH+(359)；实测值100％(MH+)m/z 359，Rt＝3.84min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.26(1H，d，J＝5.8Hz)，6.77(1H，d，J＝2.1Hz)，6.72(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，5.05-5.14(1H，m)，4.44(2H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.5，3.9Hz)，3.38-3.50(4H，m)，2.90(1H，m)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.51-2.62(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，1.78-1.93(4H，m)，1.59-1.74(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例55-1-环丁基-4-[(3-{[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(60mg，0.24mmol)和4-氯-2-(1-甲基乙基)吡啶(44mg，0.28mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(70mg，78％)。
LCMS数据：计算值MH+(373)；实测值95％(MH+)m/z 373，Rt＝4.06min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.35(1H，d，J＝5.6Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，6.44(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，4.86-4.97(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝9.7，6.6Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.9，4.1Hz)，3.33-3.49(4H，m)，2.89-3.04(1H，m)，2.75-2.88(1H，m)，2.30-2.54(4H，m)，1.94-2.08(2H，m)，1.72-1.91(4H，m)，1.53-1.72(2H，m)，1.26(6H，d，J＝6.9Hz)。
实施例56-1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(94mg，0.37mmol)和4-氯-2-甲氧基-吡啶(160mg，1.11mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(50mg，36％)。
LCMS数据：计算值MH+(361)；实测值100％(MH+)m/z 361，Rt＝3.87min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.97(1H，d，J＝6.0Hz)，6.38(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，5.95(1H，d，J＝2.1Hz)，4.82-4.91(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.5，4.2Hz)，3.90(3H，s)，3.35-3.47(4H，m)，2.82(1H，quin，J＝7.9Hz)，2.45-2.52(2H，m)，2.37-2.44(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，1.73-1.89(4H，m)，1.53-1.70(2H，m)。
实施例57-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(91mg，0.36mmol)和2-氨基-4-氯吡啶(55mg，0.43mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化和重结晶(庚烷/EtOAc)后得到白色固体状的标题化合物(4mg，3％)。
LCMS数据：计算值MH+(346)；实测值99％(MH+)m/z 346，Rt＝3.37min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.73(1H，d，J＝6.0Hz)，6.17(1H，dd，J＝6.1，2.3Hz)，5.93(1H，d，J＝2.1Hz)，4.93-5.02(1H，m)，4.40(2H，dd，J＝9.4，6.6Hz)，3.99(2H，dd，J＝9.6，4.0Hz)，3.38-3.52(4H，m)，2.91(1H，m)，2.51-2.61(2H，m)，2.40-2.49(2H，m)，2.03-2.12(2H，m)，1.78-1.93(4H，m)，1.60-1.76(2H，m)。
实施例58-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(118mg，0.47mmol)和4-氯-N，N-二甲基吡啶-2-胺(87mg，0.56mmol)，得到无色油状的标题化合物(70mg，39％)。
LCMS数据：计算值MH+(374)；实测值100％(MH+)m/z 374，Rt＝3.94min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.99(1H，d，J＝5.6Hz)，5.98(1H，dd，J＝5.7，1.9Hz)，5.79(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85-4.97(1H，m)，4.31(2H，dd，J＝9.2，6.8Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.34-3.51(4H，m)，2.99-3.11(6H，s)，2.76-2.89(1H，m)，2.36-2.55(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，1.75-1.92(4H，m)，1.52-1.73(2H，m)。
实施例59-1-环丁基-4-({3-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(1.09g，4.3mmol)和3-氯-6-甲基哒嗪(611mg，4.7mmol)于THF中的溶液在50℃下，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到浅粉红色油状的标题化合物(975mg，66％)。
LCMS数据：计算值MH+(345)；实测值100％(MH+)m/z 345，Rt＝3.51min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.23-7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，5.42-5.55(1H，m)，4.42(2H，dd，J＝9.6，6.7Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.7，4.3Hz)，3.35-3.51(4H，m)，2.77-2.89(1H，m)，2.61(3H，s)，2.35-2.54(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，1.72-1.92(4H，m)，1.52-1.72(2H，m)。
实施例60-2-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-氟苯基]丙-2-醇的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(88mg，0.35mmol)和2-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-醇(66mg，0.38mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物，为TFA盐(24mg，13％)。
LCMS数据：计算值MH+(406)；实测值99％(MH+)m/z 406，Rt＝4.17min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.60(1H，dd，J＝8.5，7.0Hz)，6.63-6.75(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝10.7，2.3Hz)，4.95-5.09(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.0，6.7Hz)，4.04(2H，dd，J＝9.4，3.7Hz)，3.47(5H，t，J＝6.0Hz)，3.08-3.27(1H，m)，2.54-2.99(4H，m)，2.11-2.26(2H，m)，1.85-2.07(4H，m)，1.66-1.82(2H，m)，1.60(6H，s)。
实施例61-1-环丁基-4-({3-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(333mg，1.31mmol)和2-氯-3，5-二甲基吡嗪(207mg，1.44mmol)，在通过FCC进行纯化后得到棕色油状的标题化合物(297mg，63％)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值99％(MH+)m/z 360，Rt＝3.92min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.71(1H，s)，5.25-5.35(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.6，6.9Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.7，4.5Hz)，3.36-3.52(4H，m)，2.84(1H，m)，2.49-2.54(2H，m)，2.47(3H，s)，2.40-2.45(5H，m)，1.99-2.07(2H，m)，1.72-1.91(4H，m)，1.57-1.71(2H，m)。
实施例62-1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(333mg，1.31mmol)和4-氯-2-甲氧基嘧啶(377mg，2.63mmol)于THF中的溶液在50℃下，得到浅橙色油状的标题化合物(309mg，65％)。
LCMS数据：计算值MH+(362)；实测值97％(MH+)m/z 362，Rt＝3.71min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.24(1H，d，J＝5.6Hz)，6.42(1H，d，J＝5.6Hz)，5.34-5.44(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.6，6.9Hz)，4.03(2H，dd，J＝9.6，4.4Hz)，3.96(3H，s)，3.35-3.51(4H，m)，2.83(1H，m)，2.46-2.56(2H，m)，2.35-2.46(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，1.74-1.93(4H，m)，1.50-1.72(2H，m)。
实施例63-1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(120mg，0.47mmol)和2-氯-6-甲基吡嗪(61μl，0.52mmol)，在通过FCC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(114mg，70％)。
LCMS数据：计算值MH+(346)；实测值99％(MH+)m/z 346，Rt＝3.81min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.01(1H，s)，7.99(1H，s)，5.27-5.34(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.7，6.8Hz)，3.98(2H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，3.35-3.47(4H，m)，2.74-2.85(1H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.32-2.42(5H，m)，1.93-2.03(2H，m)，1.71-1.87(4H，m)，1.50-1.68(2H，m)。
实施例64-1-环丁基-4-({3-[(3，6-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(120mg，0.47mmol)和3-氯-2，5-二甲基吡嗪(62μl，0.52mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(131mg，77％)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值99％(MH+)m/z 360，Rt＝4.01min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.87(1H，s)，5.25-5.37(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.5，6.7Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.5，4.7Hz)，3.35-3.51(4H，m)，2.77-2.90(1H，m)，2.47-2.55(2H，m)，2.38-2.46(5H，m)，2.34(3H，s)，1.97-2.08(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，1.50-1.71(2H，m)。
实施例65-1-环丁基-4-({3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(354mg，1.40mmol)和4-氯-2-甲基嘧啶(197mg，1.53mmol)，在通过FCC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(270，56％)。
LCMS数据：计算值MH+(346)Found 100％(MH+)m/z 346，Rt＝3.59min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.35(1H，d，J＝5.8Hz)，6.57(1H，d，J＝5.8Hz)，5.34-5.48(1H，m)，4.35(2H，dd，J＝9.9，6.9Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.9，4.4Hz)，3.38-3.52(4H，m)，2.79-2.89(1H，m)，2.57(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.39-2.47(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，1.55-1.92(6H，m)。
实施例66-1-环丁基-4-({3-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(110mg，0.43mmol)和2-氯-6-甲氧基吡嗪(70mg，0.47mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(114mg，73％)。
LCMS数据：计算值MH+(362)Found 99％(MH+)m/z 362，Rt＝3.92min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.81(1H，s)，7.79(1H，s)，5.25-5.33(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.5，6.8Hz)，4.04(2H，dd，J＝9.7，4.5Hz)，3.88(3H，s)，3.34-3.50(4H，m)，2.82(1H，m)，2.45-2.53(2H，m)，2.37-2.44(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，1.73-1.90(4H，m)，1.51-1.70(2H，m)。
实施例67-1-({3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和3，4-二氯吡啶(35mg，0.24mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(32mg，45％)。
LCMS数据：计算值MH+(365)；实测值100％(MH+)m/z 365，Rt＝2.11min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.43(1H，s)，8.28(1H，d，J＝5.5Hz)，6.44(1H，d，J＝5.5Hz)，4.88-4.97(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.6，6.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.7，4.2Hz)，3.38-3.44(2H，m)，3.35(2H，m)，2.77(1H，m)，2.41-2.49(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，1.68-1.85(4H，m)，1.47-1.65(2H，m)。
实施例68-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)喹啉的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和4-氯喹啉(42mg，0.26mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(35mg，47％)。
LCMS数据：计算值MH+(381)；实测值93％(MH+)m/z 381，Rt＝1.96min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.73(1H，d，J＝5.0Hz)，8.24(1H，d，J＝8.2Hz)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69-7.78(1H，m)，7.55(1H，m)，6.42(1H，d，J＝5.2Hz)，5.09-5.19(1H，m)，4.48(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.20(2H，dd，J＝9.5，4.2Hz)，3.39-3.55(4H，m)，2.85(1H，m)，2.49-2.59(2H，m)，2.39-2.48(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，1.76-1.94(4H，m)，1.55-1.73(2H，m)。
实施例69-1-环丁基-4-({3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和4-氯-2，6-二甲基吡啶盐酸盐(42mg，0.24mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(30mg，42％)。
LCMS数据：计算值MH+(359)；实测值99％(MH+)m/z 359，Rt＝3.71min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.27(2H，s)，4.83(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，3.94(2H，dd，J＝9.5，4.1Hz)，3.37-3.43(2H，m)，3.35(2H，m)，2.72-2.82(1H，m)，2.42-2.47(2H，m)，2.39(6H，s)，2.32-2.37(2H，m)，1.96(2H，m)，1.69-1.83(4H，m)，1.48-1.64(2H，m)。
实施例70-8-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(36mg，0.24mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到白色固体状的标题化合物(16.7mg，23％)。
LCMS数据：计算值MH+(370)；实测值100％(MH+)m/z 370，Rt＝3.49min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.10(1H，d，J＝6.9Hz)，7.85(1H，d，J＝1.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.1Hz)，6.81(1H，t，J＝7.2Hz)，6.47(1H，d，J＝7.6Hz)，5.19(1H，m)，4.50(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.18(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.44-3.52(4H，m)，2.92(1H，m)，2.56-2.61(2H，m)，2.46-2.51(2H，m)，2.08(2H，m)，1.83-1.94(4H，m)，1.69(2H，m)。
实施例71-7-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶(36mg，0.24mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(15mg，21％)。
LCMS数据：计算值MH+(370)；实测值100％(MH+)m/z 370，Rt＝3.54min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.31(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝1.2Hz)，7.41(1H，d，J＝1.2Hz)，6.61-6.67(2H，m)，5.07(1H，m)，4.47(2H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.41-3.49(4H，m)，2.80(1H，m)，2.54-2.58(2H，m)，2.44-2.48(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，1.81-1.91(4H，m)，1.67(2H，m)。
实施例72-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，使1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)与4-氯-吡啶-2-甲腈(32mg，0.24mmol)反应。在通过制备型HPLC进行纯化后回收到无色油状的水解产物，为TFA盐(40mg，54％)。
LCMS数据：计算值MH+(374)；实测值97％(MH+)m/z 374，Rt＝2.04min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.51(1H，d，J＝5.8Hz)，7.59-7.65(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，5.20-5.26(1H，m)，4.55-4.64(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，4.13-4.20(1H，m)，4.01-4.07(1H，m)，3.88-3.97(1H，m)，3.68-3.77(1H，m)，3.39-3.60(5H，m)，2.92-3.07(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.17-2.28(3H，m)，2.05-2.17(1H，m)，1.74-1.92(2H，m)。
实施例73-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和4-氯-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺(84mg，0.40mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到棕色油状的标题化合物，为TFA盐(25mg，23％)。
LCMS数据：计算值MH+(428)；实测值100％(MH+)m/z 428，Rt＝2.81min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.08-8.22(2H，m)，7.94-8.07(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，4.97-5.07(1H，m)，4.48-4.62(1H，m)，4.15-4.38(2H，m)，3.91-4.05(2H，m)，3.50-3.65(3H，m)，3.25-3.49(5H，m)，2.79-2.98(1H，m)，2.37-2.72(4H，m)，2.10-2.33(3H，m)，1.82-2.01(1H，m)，1.62-1.80(1H，m)，0.97-1.15(1H，m)，0.47-0.61(2H，m)，0.22-0.37(2H，m)。
实施例74-1-环丁基-4-[(3-{[6-(哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和4-氯-2-(哌啶-1-基羰基)吡啶(90mg，0.40mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(16mg，18％)。
LCMS数据：计算值MH+(442)；实测值100％(MH+)m/z 442，Rt＝2.56min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.20(1H，d，J＝2.7Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.08-5.16(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.3，6.5Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.5，3.8Hz)，3.66-3.75(2H，m)，3.38-3.53(6H，m)，2.95-3.07(1H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.06-2.15(2H，m)，1.84-1.96(4H，m)，1.62-1.77(6H，m)，1.57(2H，m)。
实施例75-3-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(46mmol，0.30mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物，为TFA盐(4mg，3％)。
LCMS数据：计算值MH+(387)；实测值100％(MH+)m/z 387，Rt＝2.37min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.35-7.44(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.00(1H，m)，5.02-5.09(1H，m)，4.55(1H，m)，4.40(1H，m)，4.12(1H，m)，3.87-4.04(2H，m)，3.73(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.38-3.62(5H，m)，3.00(2H，m)，2.91(3H，s)，2.35(2H，m)，2.23(3H，m)，2.05-2.15(1H，m)，1.74-1.95(2H，m)。
实施例76-1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和2，3-二氯吡啶(38mg，0.26mmol)，在通过FCC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(28mg，39％)。
LCMS数据：计算值MH+(367)；实测值97％(MH+)m/z 367，Rt＝2.78min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.00(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.7，1.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.7，5.0Hz)，5.37(1H，m)，4.38(2H，dd，J＝9.7，6.8Hz)，4.09(2H，dd，J＝9.9，4.6Hz)，3.40-3.51(4H，m)，2.85(1H，quin，J＝7.8Hz)，2.49-2.56(2H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，1.77-1.91(4H，m)，1.63-1.72(2H，m)。
实施例77-1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和2，5-二氯吡啶(38mg，0.26mmol)，在通过FCC进行纯化后得到橙色油状的标题化合物(38mg，53％)。
LCMS数据：计算值MH+(367)；实测值100％(MH+)m/z 367，Rt＝2.79min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，5.25-5.32(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.4，6.7Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.6，4.5Hz)，3.44-3.49(2H，m)，3.42(2H，m)，2.84(1H，quin，J＝7.8Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，1.77-1.90(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)。
实施例78-1-环丁基-4-({3-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(333mg，1.31mmol)和2-氯-3，5-二甲基吡嗪(207mg，1.44mmol)，在通过FCC进行纯化后得到棕色油状的标题化合物(297mg，63％)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值97％(MH+)m/z 360，Rt＝3.93min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.71(1H，s)，5.25-5.32(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.8，4.5Hz)，3.45-3.50(2H，m)，3.43(2H，m)，2.84(1H，quin，J＝7.9Hz)，2.49-2.56(2H，m)，2.46-2.48(3H，s)，2.38-2.45(5H，m)，1.99-2.08(2H，m)，1.77-1.91(4H，m)，1.57-1.72(2H，m)。
实施例79-1-({3-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和3，4-二氯吡啶(35mg，0.24)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(32mg，45％)。
LCMS数据：计算值MH+(365)；实测值100％(MH+)m/z 365，Rt＝2.11min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.43(1H，s)，8.28(1H，d，J＝5.5Hz)，6.44(1H，d，J＝5.5Hz)，4.88-4.97(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.6，6.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.7，4.2Hz)，3.38-3.44(2H，m)，3.35(2H，m)，2.77(1H，m)，2.41-2.49(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，1.91-2.06(2H，m)，1.68-1.85(4H，m)，1.47-1.65(2H，m)。
实施例80-1-({3-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和3，5-二氯吡啶(37mg，0.26mmol)，在通过FCC进行纯化后得到棕色油状的标题化合物(36mg，52％收率)。
LCMS数据：计算值MH+(365)；实测值100％(MH+)m/z 365，Rt＝2.55min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.25(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，t，J＝2.2Hz)，4.94(1H，m)，4.37(2H，dd，J＝9.4，6.5Hz)，4.06(2H，dd J＝9.7，3.9Hz)，3.35-3.56(4H，m)，2.89(1H，m)，2.39-2.58(4H，m)，2.01-2.11(2H，m)，1.82-1.92(4H，m)，1.69(2H，m)。
实施例81-1-环丁基-4-{[3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(315mg，1.24mmol)和4-氯吡啶(240mg，1.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到浅黄色油状的标题化合物(200mg，44％收率)。
LCMS数据：计算值MH+(330)；实测值98％(MH+)m/z 330，Rt＝3.47min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.39(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，6.93(2H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，5.09-5.16(1H，m)，4.47(2H，dd，J＝9.6，6.6Hz)，4.04(2H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.42-3.51(4H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.53-2.61(2H，m)，2.45-2.54(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，1.82-1.94(4H，m)，1.62-1.76(2H，m)。
实施例82-1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(260mg，1.03mmol)和3-氯-5-甲氧基吡啶(191mg，1.34mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到深黄色油状的标题化合物(54mg，15％收率)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值96％(MH+)m/z 360，Rt＝3.68min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.00(1H，d，J＝2.3Hz)，7.76(1H，d，J＝2.3Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，4.94(1H，m)，4.29-4.41(2H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.4，3.9Hz)，3.85(3H，s)，3.56(2H，m)，3.42(2H，m)，2.93-3.05(1H，m)，2.44-2.84(4H，m)，1.93-2.15(5H，m)，1.54-1.80(3H，m)。
实施例83-2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-6-(环丙基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(32mg，0.13mmol)和2-氯-6-(环丙基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(60mg，0.25mmol)，在通过FCC进行纯化后得到橙色油状的标题化合物(7mg，11％)。
LCMS数据：计算值MH+(454)；实测值95％(MH+)m/z 454，Rt＝2.72min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.42-7.58(1H，m)，6.63-6.75(1H，m)，5.23-5.40(1H，m)，4.55-4.69(1H，m)，4.38(2H，dd，J＝9.4，6.5Hz)，3.92-4.10(3H，m)，3.79-3.91(1H，m)，3.38-3.51(4H，m)，2.72-2.98(3H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.39-2.61(4H，m)，1.97-2.14(3H，m)，1.76-1.93(4H，m)，1.58-1.74(2H，m)，0.76-0.97(4H，m)。
实施例84-2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-6-(环丙基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(28mg，0.11mmol)和2-氯-6-(环丙基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶(56mg，0.22mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到标题化合物(29mg，56％)。
LCMS数据：计算值MH+(468)；实测值(MH+)m/z 468。产物在溶剂前沿洗脱。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 8.17-8.34(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，5.44-5.62(1H，m)，4.60-5.04(4H，m)，3.90-4.15(3H，m)，3.65-3.84(3H，m)，3.41-3.63(5H，m)，2.81-3.22(4H，m)，2.02-2.51(8H，m)，1.71-1.98(2H，m)，0.94-1.17(1H，m)，0.44-0.68(2H，m)，0.10-0.32(2H，m)。
实施例85-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(25mg，0.10mmol)、4-氯-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.15mmol)与KOtBu(13mg，0.12mmol)，在通过FCC进行纯化后得到标题化合物(23mg，59％)。
LCMS数据：计算值MH+(388)；实测值100％(MH+)m/z 388，Rt＝3.17min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.76(1H，s)，8.48(1H，d，J＝6.0Hz)，6.90(1H，d，J＝6.0Hz)，5.16-5.26(1H，m)，4.48(2H，dd，J＝9.7，6.6Hz)，4.13(2H，dd，J＝9.7，4.0Hz)，3.40-3.51(4H，m)，2.96(3H，s)，2.91(1H，quin，J＝7.9Hz)，2.52-2.62(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，1.78-1.96(4H，m)，1.57-1.75(2H，m)。
实施例85a-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酸乙酯的制备。
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(415mg，1.64mmol)和3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(530mg，2.87mmol)，在通过FCC进行纯化后得到标题化合物(124mg，65％)。
LCMS数据：计算值MH+(403)；实测值98％(MH+)m/z 403，Rt＝0.9min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.30(1H，d，J＝2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，4.94-5.06(1H，m)，4.41-4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，4.38(2H，dd，J＝9.5，6.4Hz)，4.07(2H，dd，J＝9.6，4.1Hz)，3.37-3.51(4H，m)，2.84(1H，s)，2.48-2.58(2H，m)，2.38-2.48(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，1.75-1.92(4H，m)，1.59-1.74(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例85b-1-环丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(125mg，0.49mmol)和4-氟-2-甲基-1-硝基苯(115mg，0.74mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(124mg，65％)。
LCMS数据：计算值MH+(389)；实测值(MH+)m/z 389，Rt＝1.39min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.04-8.11(1H，m)，6.60-6.69(2H，m)，4.91-5.01(1H，m)，4.37(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.04(2H，dd，J＝9.5，4.1Hz)，3.39-3.50(4H，m)，2.79-2.91(1H，m)，2.63(3H，s)，2.47-2.56(2H，m)，2.37-2.47(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，1.76-1.94(4H，m)，1.54-1.74(2H，m)。
途径21
通用程序J：
实施例86-1-环丁基-4-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
向搅拌下的4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-甲酮(50mg，0.197mmol)于甲苯(2ml)中的悬浮液加入4-碘茴香醚(69mg，0.296mmol)、Cs2CO3(128mg，0.394mmol)、CuI(3.7mg，0.0197mmol)和1，10-菲咯啉(7.1mg，0.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜，然后冷却到室温，滤过一段硅胶柱，用EtOAc洗脱。真空浓缩滤液，残余物通过FCC[二氧化硅，用DCM/MeOH/NH3；90∶10∶1洗脱)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(27mg，39％)。LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值98％(MH+)m/z 360，Rt＝2.71min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 6.81-6.87(2H，m)，6.70-6.77(2H，m)，4.85-4.92(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.5，6.4Hz)，3.96(2H，dd，J＝9.5，4.1Hz)，3.73(3H，s)，3.39-3.50(4H，m)，2.90-3.02(1H，m)，2.47-2.65(4H，m)，2.03-2.14(2H，m)，1.82-1.96(4H，m)，1.58-1.76(2H，m)。
以下化合物按以上途径21通用程序J中所述制备。
实施例87-1-环丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-(4-碘苯基)-1H-吡唑(69mg，0.26mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(41mg，41％)。
LCMS数据：计算值MH+(396)；实测值100％(MH+)m/z 396，Rt＝2.82min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，7.69(1H，d，J＝1.8Hz)，7.61-7.67(2H，m)，6.90-6.97(2H，m)，6.50(1H，t，J＝2.3Hz)，5.00-5.08(1H，m)，4.46(2H，m)，3.85-4.16(3H，m)，3.64-3.76(1H，m)，3.38-3.61(5H，m)，2.88-3.07(2H，m)，2.05-2.38(6H，m)，1.72-1.92(2H，m)。
实施例88-1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，例外的是用3，4，7，8-四甲基菲咯啉取代菲咯啉，并使用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(86mg，0.3mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(44mg，52％)。
LCMS数据：计算值MH+(414)；实测值100％(MH+)m/z 414，Rt＝3.15min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.14-7.29(2H，m)，6.81-6.97(2H，m)，4.98-5.09(1H，m)，4.28-4.62(2H，m)，3.81-4.20(3H，m)，3.63-3.82(1H，m)，3.34-3.62(5H，m)，2.82-3.15(2H，m)，1.99-2.45(6H，m)，1.65-1.99(2H，m)。
实施例89-1-环丁基-4-({3-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，例外的是用3，4，7，8-四甲基菲咯啉取代菲咯啉，并使用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(81mg，0.3mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(47mg，57％)。
LCMS数据：计算值MH+(396)；实测值100％(MH+)m/z 396，Rt＝2.92min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.04-7.14(2H，m)，6.78-6.88(2H，m)，6.69(1H，t)，4.97-5.03(1H，m)，4.28-4.60(2H，m)，3.82-4.16(3H，m)，3.63-3.81(1H，m)，3.35-3.62(5H，m)，2.83-3.13(2H，m)，2.03-2.42(6H，m)，1.67-1.95(2H，m)。
实施例90-1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，例外的是用3，4，7，8-四甲基菲咯啉取代菲咯啉，并使用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和4-氯-2-氟-1-碘苯(77mg，0.3mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(60mg，61％)。
LCMS数据：计算值MH+(382)；实测值100％(MH+)m/z 382，Rt＝3.06min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.23(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，7.11(1H，dt，J＝8.8，1.9Hz)，6.86(1H，t，J＝8.8Hz)，4.97-5.14(1H，m)，4.26-4.63(2H，m)，3.83-4.25(3H，m)，3.62-3.82(1H，m，J＝8.3，8.3，8.3，8.3Hz)，3.52(5H，br.s.)，2.82-3.17(2H，m)，2.01-2.43(6H，m)，1.67-1.96(2H，m)。
实施例91-1-环丁基-4-{[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-碘-3-甲氧基苯(69mg，0.3mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(6mg，6％)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值100％(MH+)m/z 360，Rt＝2.76min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 7.12-7.22(1H，m)，6.51-6.58(1H，m)，6.32-6.40(2H，m)，4.93-5.01(1H，m)，4.28-4.57(2H，m)，3.84-4.15(3H，m)，3.65-3.79(4H，m)，3.35-3.59(5H，m)，2.87-3.08(2H，m)，2.01-2.40(6H，m)，1.70-1.92(2H，m)。
实施例92-1-环丁基-4-{[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.19mmol)和1-碘-2-甲氧基苯(69mg，0.3mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(24mg，26％)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值100％(MH+)m/z 360，Rt＝2.65min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，MeOH)δppm 6.93-7.03(2H，m)，6.82-6.91(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.7Hz)，4.93-5.01(1H，m)，4.27-4.54(2H，m)，4.08-4.20(1H，m)，3.79-4.07(5H，m)，3.73(1H，quin，J＝8.3Hz)，3.37-3.61(5H，m)，2.88-3.09(2H，m)，2.00-2.41(6H，m)，1.73-1.95(2H，m)。
实施例93-6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-甲基喹啉的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，例外的是用3，4，7，8-四甲基菲咯啉取代菲咯啉，并使用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(128mg，0.51mmol)和6-溴-2-甲基喹啉在通过FCC进行纯化后(224mg，1.01mmol)，得到棕色油状的标题化合物(52mg，25％)。LCMS数据：计算值MH+(395)；实测值100％(MH+)m/z 395，Rt＝4.02min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.88-7.98(2H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，d，J＝2.8Hz)，4.98-5.05(1H，m)，4.42(2H，dd，J＝9.3，6.5Hz)，4.11(2H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，3.37-3.56(4H，m)，2.86(1H，t，J＝7.6Hz)，2.72(3H，s)，2.50-2.60(2H，m)，2.32-2.49(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，1.77-1.93(4H，m)，1.55-1.74(2H，m)。
实施例94-1-环丁基-4-[(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序J)，例外的是用3，4，7，8-四甲基菲咯啉取代菲咯啉，并使用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.20mmol)和5-溴-2-三氟甲基吡啶(59mg，0.26mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到棕色油状的标题化合物(15mg，14％)。
LCMS数据：计算值MH+(399)；实测值100％(MH+)m/z 399，Rt＝2.81min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm  8.32(1H，d，J＝2.7Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，5.14-5.21(1H，m)，4.54-4.61(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，4.11-4.20(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，3.88-3.97(1H，m)，3.72(1H，quin，J＝8.4Hz)，3.39-3.61(5H，m)，3.00(2H，m，J＝10.9Hz)，2.30-2.40(2H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.05-2.18(1H，m)，1.73-1.93(2H，m)。
途径22
通用程序K：
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基甲磺酸酯的制备。
向在0℃下搅拌的1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(100mg，0.395mmol)于DCM(5ml)中的溶液加入TEA(120mg，1.2mmol)和甲磺酰氯(110mg，0.94mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用DCM(15ml)稀释，用饱和NaHCO3(10ml)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色固体状的标题化合物(130mg，92％)。
LCMS数据：计算值MH+(332)；实测值100％(MH+)m/z 332，Rt＝0.74min。
NMR数据：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 5.18-5.26(1H，m)，4.29(2H，dd，J＝10.9，6.8Hz)，4.12(2H，dd，J＝10.9，4.5Hz)，3.35-3.47(4H，m)，3.07(3H，s)，2.83(1H，quin，J＝7.8Hz)，2.47-2.54(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，1.74-1.91(4H，m)，1.55-1.73(2H，m)。
通用程序L：
实施例95-1-环丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
在室温下向搅拌下的(4-氟苯基)甲醇(27mg，0.2mmol)于DMSO(1.5mL)中的溶液加入NaH(8.5mg，0.2mmol，60％纯度)。将混合物搅拌1h，然后加入11-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(33mg，0.1mmol)于DMSO(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，用EtOAc稀释。所得粗混合物用水/盐水1/1溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC进行纯化，得到无色油状的标题化合物(8mg，18％)。
LCMS数据：计算值MH+(362)；实测值100％(MH+)m/z 362，Rt＝2.79min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.29-7.44(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)，4.47(2H，s)，4.32-4.43(1H，m)，4.02-4.31(2H，m)，3.63-4.01(4H，m)，3.34-3.62(5H，m)，2.86-3.09(2H，m)，1.96-2.43(6H，m)，1.68-1.96(2H，m)。
以下化合物按以上途径22通用程序L中所述制备。
实施例96-1-环丁基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径22通用程序L)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(33mg，0.1mmol)和甲醇钠(11mg，0.2mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(8mg，20％)。
LCMS数据：计算值MH+(268)；实测值100％(MH+)m/z 268，Rt＝3.43min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 4.04-4.35(2H，m)，3.67-3.99(4H，m)，3.34-3.67(6H，m)，3.29(3H，br.s.)，2.85-3.12(2H，m)，2.00-2.44(6H，m)，1.70-1.96(2H，m)。
途径23
通用程序M：
实施例97-1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
向搅拌下的1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)于THF(3mL)中的溶液加入NaH(13mg，0.316mmol，60％矿物油溶液)。将所得悬浮液在室温下搅拌1h，然后一次性加入1-(溴甲基)-4-氯苯(65mg，0.316mmol)。将所得混合物在80℃下加热1h，冷却至室温，减压浓缩。将粗残余物溶于MeOH中，滤过硅胶短垫，然后通过制备型HPLC进行纯化，得到无色油状的标题化合物(31mg，40％)。
LCMS数据：计算值MH+(378)；实测值100％(MH+)m/z 378，Rt＝2.66min。
1H NMR(250MHz，MeOD)ppm 7.35(4H，s)，4.47(2H，s)，4.33-4.43(1H，m)，4.19-4.32(1H，m)，4.03-4.18(1H，m)，3.77-4.02(3H，m)，3.62-3.77(1H，m)，3.37-3.60(5H，m)，2.81-3.09(2H，m)，2.02-2.44(6H，m)，1.65-1.96(2H，m)。
以下化合物按以上途径23通用程序M中所述制备。
实施例98-4-[({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)甲基]苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径23通用程序M)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(40mg，0.158mmol)和4-(溴甲基)苄腈(62mg，0.158mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(17mg，22％)。
LCMS数据：计算值MH+(369)；实测值99％(MH+)m/z 369，Rt＝2.66min。
1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 7.72(2H，d)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，4.58(2H，s)，4.36-4.48(1H，m)，4.06-4.35(2H，m)，3.80-4.06(3H，m)，3.62-3.80(1H，m)，3.35-3.62(5H，m)，2.83-3.12(2H，m)，2.03-2.43(6H，m)，1.69-1.96(2H，m)。
实施例99-1-环丁基-4-{[3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径23通用程序M)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(52mg，0.20mmol)和炔丙基溴(60μl的80重量％甲苯溶液，0.23mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(10mg，17％)。
LCMS数据：计算值MH+(292)；实测值100％(MH+)m/z 292，Rt＝3.67min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm  4.37-4.52(1H，m)，4.11-4.25(4H，m)，3.90(2H，dd，J＝9.3，4.3Hz)，3.36-3.50(4H，m)，2.81-2.99(2H，m)，2.40-2.61(4H，m)，1.98-2.15(2H，m)，1.76-1.96(4H，m)，1.55-1.76(2H，m)。
途径24
双(1-甲基乙基)3，3-二甲氧基环丁烷-1，1-二甲酸酯的制备。
向搅拌下的NaH(11.7g，293mmol，60％纯度)于DMF(100ml)中的悬浮液滴加二异丙基丙二酸酯，保持温度在40℃以下。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后一次性加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(34.8g，133mmol)。将所得混合物在140℃下加热24h，然后冷却至室温。加入饱和NH4Cl水溶液(400ml)，所得混合物用已烷(2x 190ml)萃取。将合并的有机相用H2O(2x 250ml)、饱和NaHCO3(2x 250ml)、H2O(2x 250ml)和盐水(250ml)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到橙色油状物。通过真空蒸馏进行纯化，以除去过量的1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(沸点60-62℃，0.1mmHg)和二异丙基丙二酸酯(沸点78-80℃，0.1mmHg)，在蒸馏烧瓶中得到橙色油状的标题化合物(20g，52％)。
MS数据：计算值MH+(289)；实测值100％(MH+)m/z 289。
NMR数据：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm 5.07(2H，spt，J＝6.3Hz)，3.16(6H，s)，2.70(4H，s)，1.24(12H，d，J＝6.4Hz)。
3，3-二羟基环丁烷甲酸的制备。
在室温下向搅拌下的20％HCl溶液(7ml)加入双(1-甲基乙基)3，3-二甲氧基环丁烷-1，1-二甲酸酯(2.5g，8.7mmol)。将所得混合物在100℃下加热过夜，然后冷却至室温，用二乙醚(3x 20ml)萃取。将有机相合并，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将所得的浅棕色油状物在DCM(2ml)中调成浆液，过滤收集所产生的固体，用戊烷洗涤并减压干燥，得到浅棕色固体(530mg，47％)。
LCMS数据：计算值MH+(133)；化合物在150原子质量单位检测限以下。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 3.07-3.43(5H，m)。
通用程序N：
实施例100-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酮的制备。效价范围A
在室温下向搅拌下的3，3-二羟基环丁烷甲酸(80mg，0.61mmol)于4∶1DCM/DMF(2.5ml)中的溶液加入CDI(103mg，0.64mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h，然后加入1-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷(98mg，0.64mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h，用DCM(20ml)稀释，用1∶1H2O/盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶FCC(用DCM/MeOH/NH390∶10∶1洗脱)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(84mg，56％)。
LCMS数据：计算值MH+(251)；实测值100％(MH+)m/z 251，Rt＝1.31min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 3.63-3.74(2H，m)，3.45-3.62(4H，m)，3.27-3.43(1H，m)，3.09-3.26(2H，m)，2.78-2.95(1H，m)，2.37-2.58(4H，m)，1.97-2.13(2H，m)，1.53-1.97(6H，m)。
通用程序O：
实施例101-顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇的制备。效价范围B
向在0℃下搅拌的3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酮(50mg，0.2mmol)于MeOH(2.5ml)中的溶液加入NaBH4(3.7mg，0.1mmol)。10分钟后，将反应混合物升温至室温，再搅拌1h。真空蒸发掉溶剂，将所得粗固体在DCM和0.5M NaOH之间分配。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得的黄色油状物通过硅胶FCC(洗脱液DCM.MeOH/NH390∶10∶1)进行纯化，得到类白色固体状的标题化合物(35mg，70％)。
LCMS数据：计算值MH+(253)；实测值100％(MH+)m/z 253，Rt＝3.10min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 4.06-4.24(1H，m)，3.00-3.66(5H，m)，2.66-2.91(2H，m)，2.34-2.62(6H，m)，2.15-2.32(2H，m)，1.94-2.10(2H，m)，1.50-1.92(6H，m)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例102-6-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(40mg，0.16mmol)和6-氯-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(35mg，0.21mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(12mg，20％)。
LCMS数据：计算值MH+(387)；实测值100％(MH+)m/z 387，Rt＝2.26min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝8.7Hz)，6.29-6.46(1H，m)，5.07-5.24(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，3.39-3.53(2H，m)，2.99(3H，d，J＝4.9Hz)，2.79-2.95(2H，m)，2.61-2.79(2H，m)，2.35-2.54(6H，m)，1.50-2.10(9H，m)。
实施例103-4-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(30mg，0.12mmol)和4-氟苄腈(17mg，0.14mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到类白色固体状的标题化合物(8mg，20％)。
LCMS数据：计算值MH+(354)；实测值94％(MH+)m/z 354，Rt＝2.83min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，4.65(1H，m)，3.57-3.70(2H，m)，3.42-3.54(2H，m)，2.77-3.00(2H，m)，2.64-2.76(2H，m)，2.44-2.62(4H，m)，2.34-2.44(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，1.74-1.94(4H，m)，1.54-1.74(2H，m)。
实施例104-1-环丁基-4-[(顺式-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环丁基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(30mg，0.12mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(26mg，0.14mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(15mg，31％)。
LCMS数据：计算值MH+(398)；实测值97％(MH+)m/z 398，Rt＝3.04min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  8.39(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.14-5.24(1H，m)，3.58-3.68(2H，m)，3.45-3.52(2H，m)，2.79-2.98(2H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.45-2.58(4H，m)，2.36-2.44(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，1.55-1.73(2H，m)。
途径25
通用程序P：
顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基4-甲基苯磺酸酯的制备。
向在室温下搅拌的顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(50mg，0.19mmol)于DCM(2ml)中的溶液加入三乙胺(77mg，0.7mmol)和甲苯-4-磺酰氯(108mg，0.57mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在35℃下搅拌2h。冷却至室温并用DCM稀释后，将混合物用1∶1H2O/饱和NaHCO3进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶FCC(用DCM/MeOH/NH390∶10∶1洗脱)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(73mg，91％)。
LCMS数据：计算值MH+(407)；实测值100％(MH+)M/z 407，Rt＝1.36min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，4.77(1H，m，J＝7.6，7.6，7.6，7.6，1.6Hz)，3.50-3.60(2H，m)，3.30-3.41(2H，m)，2.62-2.88(2H，m)，2.29-2.52(11H，m)，1.92-2.07(2H，m)，1.49-1.87(6H，m)。
通用程序Q：
实施例104a-反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基乙酸酯的制备。
向在室温下搅拌的顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基4-甲基苯磺酸酯(73mg，0.18mmol)于DMF(3ml)中的溶液加入乙酸钾(108mg，1.1mmol)。将所得混合物在110℃下加热过夜，然后冷却至室温，用DCM稀释。用1∶1H2O/盐水洗涤所得混合物，将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(50mg，94％)，其不经进一步纯化即使用。
LCMS数据：计算值MH+(295)；实测值100％(MH+)m/z 295，Rt＝0.9min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 4.95-5.08(1H，m)，3.50-3.61(2H，m)，3.18-3.37(3H，m)，2.58-2.85(3H，m)，2.12-2.46(6H，m)，1.89-2.04(5H，m)，1.45-1.87(6H，m)。
通用程序R：
实施例105-反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇的制备。效价范围A
向在室温下搅拌的反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基乙酸酯(50mg，0.17mmol)于5∶1THF/H2O(93ml)中的溶液加入LiOH.H2O(8.5mg，0.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用H2O稀释，用DCM萃取。然后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(40mg，93％)。
LCMS数据：计算值MH+(253)；实测值100％(MH+)m/z 253，Rt＝3.07min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δppm 4.45-4.59(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，3.36-3.45(2H，m)，3.18-3.32(1H，m)，2.77-2.93(1H，m)，2.54-2.69(2H，m)，2.34-2.52(4H，m)，1.96-2.24(4H，m)，1.55-1.93(7H，m)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例106-4-({反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)苄腈的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(33mg，0.13mmol)和4-氟苄腈(19mg，0.16mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(13mg，28％)。
LCMS数据：计算值MH+(354)；实测值94％(MH+)m/z 354，Rt＝2.83min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，4.83-4.93(1H，m)，3.59-3.70(2H，m)，3.34-3.50(3H，m)，2.82(3H，m)，2.49(2H，m)，2.34-2.45(4H，m)，2.03(2H，m)，1.74-1.93(4H，m)，1.55-1.71(2H，m)。
实施例107-1-环丁基-4-[(反式-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环丁基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(33mg，0.13mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(29mg，0.16mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(12mg，24％)。
LCMS数据：计算值MH+(398)；实测值94％(MH+)m/z 398，Rt＝3.08min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.41(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，5.35(1H，m)，3.59-3.71(2H，m)，3.32-3.46(3H，m)，2.79-2.91(3H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.32-2.46(4H，m)，1.98-2.08(2H，m)，1.74-1.94(4H，m)，1.54-1.72(2H，m)。
途径26
实施例108-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-酮的制备。效价范围A
在室温下向搅拌下的1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(27mg，0.11mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液加入DessMartin过碘烷(periodinane)(80mg，0.19mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后浓缩，通过FCC(用DCM/MeOH/NH3洗脱，梯度为95∶5∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(17mg，63％)。
LCMS数据：计算值MH+(252)；实测值86％(MH+)m/z 252，Rt＝3.26min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 3.53-3.61(2H，m)，3.41-3.52(2H，m)，2.83-3.02(1H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.48-2.60(2H，m)，1.86-2.15(8H，m)，1.51-1.81(2H，m)。
途径27
1-[(3-叠氮基氮杂环丁-1-基)羰基]-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。
将1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(200mg，0.61mmol)溶于DMSO(4ml)中，加入叠氮化钠(157mg，2.41mmol)。将反应在80℃下加热48小时，然后用DCM(30ml)稀释，用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色固体(140mg，83％)，其直接用于下一步骤。
LCMS数据：计算值MH+(279)；实测值100％(MH+)m/z 279，Rt＝0.65min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 4.19-4.40(3H，m)，3.88(2H，dd，J＝8.9，3.7Hz)，3.36-3.49(4H，m)，2.91(1H，m)，2.51-2.60(2H，m)，2.41-2.51(2H，m)，2.06(2H，m)，1.76-2.00(4H，m)，1.56-1.76(2H，m)。
实施例109-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺的制备。效价范围A
将1-[(3-叠氮基氮杂环丁-1-基)羰基]-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷(140mg，0.50mmol)溶于THF(5ml)中，加入水(0.28ml，5mmol)。然后加入PPh3固体，将反应搅拌16小时，得到透明溶液。将反应真空浓缩，通过FCC (DCM/MeOH/MH3，梯度95∶5∶1至70∶30∶1)进行纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(51mg，40％)。
LCMS数据：计算值MH+(253)；实测值99％(MH+)m/z 253，Rt＝2.94min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm  4.11-4.21(2H，m)，3.66-3.75(3H，m)，3.38-3.48(4H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.53-2.60(2H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，1.81-1.93(4H，m)，1.61-1.76(2H，m)。
途径28
实施例110-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
向1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺(22mg，87μmol)于脱气的甲苯(2ml)中的溶液加入5-溴-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(19mg，87μmol)、外消旋BINAP(8mg，13μmol)、tBuOK(12mg，0.10mmol)，然后加入Pd2(dba)3(8mg，9μmol)。将反应在100℃下加热16小时，浓缩，通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至95∶5∶1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(26mg，78％)。
LCMS数据：计算值MH+(387)；实测值96％(MH+)m/z 387，Rt＝2.22min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm  7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，4.34-4.41(2H，m)，4.25-4.33(1H，m)，3.84(2H，dd，J＝8.3，5.0Hz)，3.40-3.49(4H，m)，2.86-2.97(4H，m)，2.52-2.60(2H，m)，2.44-2.52(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，1.79-1.91(4H，m)，1.59-1.75(2H，m)。
实施例111-5-[{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}(甲基)氨基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
将5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(34mg，92μmol)溶于1∶1MeCN/水(3ml)中，加入甲醛(50μl的37重量％溶液，1.8mmol)，然后加入NaBH3CN(34mg，0.56mmol)。10分钟后，加入乙酸(40μl，0.72mmol)，在室温下搅拌反应16小时。将反应混合物减压浓缩，通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(7mg，19％)。
LCMS数据：计算值MH+(401)；实测值96％(MH+)m/z 401，Rt＝2.38min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，7.74(1H，br.s.)，7.02(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，4.45-4.55(1H，m)，4.25(2H，t，J＝8.2Hz)，4.03(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，3.39-3.52(4H，m)，3.03-3.08(3H，m)，3.01(3H，d，J＝5.1Hz)，2.78-2.92(1H，m)，2.49-2.60(2H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，1.54-1.96(6H，m)。
途径29
实施例112-4-[({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)甲基]苄腈的制备。效价范围A
向1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺(20mg，80μmol)于二氯乙烷(2ml)中的溶液加入4-(溴甲基)苄腈(17mg，87μmol)和DIPEA(15μl，87μmol)。将反应在100℃下加热16小时，减压浓缩，通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(10mg，33％)。
LCMS数据：计算值MH+(368)；实测值96％(MH+)m/z 368，Rt＝3.93min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm  7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，4.02-4.15(2H，m)，3.80(2H，s)，3.72(2H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，3.53-3.67(1H，m)，3.35-3.51(4H，m)，2.98(1H，s)，2.57(4H，dt，J＝19.0，5.1Hz)，2.01-2.18(2H，m)，1.79-2.01(4H，m)，1.57-1.79(2H，m)。
途径30
4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
按类似的方式(途径20通用程序H)，用[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(877mg，4.4mmol)，得到黄色油状的标题化合物(1.10g，84％)。LCMS数据：计算值MH+(300)；实测值86％MH+m/z(300)，Rt＝0.97min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 4.39-4.56(1H，m)，4.09-4.26(2H，m)，3.80(2H，m)，3.31-3.58(8H，m)，1.81(2H，m)，1.46(9H，s)。
4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
按类似的方式(途径20通用程序I)，用4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.22g，4.10mmol)和5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(835mg，4.91mmol)，在通过FCC进行纯化后得到黄色固体状的标题化合物(1.0g，56％)。
LCMS数据：计算值MH+(434)；实测值100％(MH+)m/z 434，Rt＝1.37min。
NMR数据：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.23(1H，d，J＝2.7Hz)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，5.13(1H，d，J＝2.9Hz)，4.46(2H，dd，J＝9.2，6.6Hz)，4.01-4.08(2H，m)，3.35-3.57(8H，m)，2.94(3H，s)，1.81(2H，br.s.)，1.45(9H，d，J＝7.0Hz)。
5-{[1-(1，4-二氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。
在0℃下向搅拌下的4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(651mg，1.5mmol)于DCM(6ml)中的溶液加入TFA(1ml)。让所得混合物升温至室温，并在此温度下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM中，加入AMBERSEP树脂(500mg)，将所得混合物振摇过夜。将混合物过滤，滤液真空浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物(262mg，52％)。
1H NMR数据：(250MHz，CDCl3)δppm 8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28-7.41(1H，m)，5.13(1H，tt，J＝6.4，4.0Hz)，4.40-4.55(2H，m)，3.99-4.13(2H，m)，3.42-3.52(4H，m)，2.79-3.03(7H，m)，1.79-1.93(2H，m)。
以下化合物按以上途径1通用程序A中所述制备。
实施例113-5-({1-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围C
按类似的方式(途径1通用程序A；例外的是用MeCN作为溶剂)，用5-{[1-(1，4-二氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(25mg，0.075mmol)和甲醛(6.1μl的37％水溶液，0.075mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(5.3mg，20％)。
LCMS数据：计算值MH+(348)；实测值99％(MH+)m/z 348，Rt＝2.19min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.12-5.18(1H，m)，4.53-4.60(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，3.84-3.94(1H，m)，3.41-3.63(6H，m)，3.17-3.29(2H，m)，2.94(7H，d，J＝5.2Hz)，1.98-2.30(1H，m)。
实施例114-5-({1-[(4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径1通用程序A；例外的是用MeCN作为溶剂)，用5-{[1-(1，4-二氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(25mg，0.075mmol)和丙酮(5.5μl，0.075mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(4mg，14％)。
LCMS数据：计算值MH+(376)；实测值100％(MH+)m/z 376，Rt＝2.31min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，5.12-5.19(1H，m)，4.58(1H，dd，J＝9.2，6.5Hz)，4.43(1H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，4.16(1H，dd，J＝9.5，3.7Hz)，4.03(1H，dd，J＝9.5，3.7Hz)，3.88-3.96(1H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.56-3.62(1H，m)，3.38-3.56(4H，m)，3.15-3.29(2H，m)，2.93-2.96(3H，s)，2.19-2.28(1H，m)，2.05-2.17(1H，m)，1.35(6H，s)。
实施例115-5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径1通用程序A；例外的是用TEA(46μl，0.33mmol)作为碱)，用5-{[1-(1，4-二氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(50mg，0.11mmol)和环戊酮(9.7μl，0.11mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(2mg，5％)。
LCMS数据：计算值MH+(402)；实测值98％(MH+)m/z 402，Rt＝2.48min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，5.01-5.08(1H，m)，4.34-4.44(2H，m)，3.98(2H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，3.49-3.64(2H，m)，3.36-3.45(4H，m)，2.82-2.87(3H，m)，1.96-2.06(4H，m)，1.65-1.77(2H，m)，1.52-1.63(4H，m)，1.14-1.24(3H，m)。
途径31
6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备。
在室温下向搅拌下的5-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(433mg，2.9mmol)于二氯甲烷(2.5ml)和甲磺酸(2.5ml)中的溶液分批加入叠氮化钠(378mg，5.8mmol)。立即看到有气体释放出来，3小时后通过TLC观察到转化完成。将反应混合物滴加到在冰中快速搅拌的5M NaOH溶液(8ml)，维持内部温度在15℃以下。一旦加入完毕，用二氯甲烷(3x 25ml)萃取水相(pH 14)。将有机相合并，用水(2x 25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。NMR显示为区域异构体的7∶3混合物，通过FCC(使用梯度洗脱液；1∶1已烷/EtOAc至EtOAc)进行分离，得到白色固体状的标题化合物(267mg，58％)。
LCMS数据：计算值MH+(166)；实测值100％[MH+]m/z(166)，Rt＝1.27min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.09(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，7.04(1H，ddd，J＝8.6，5.9，2.6Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，6.20(1H，br.s.)，3.59(2H，td，J＝6.6，2.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.5Hz)。
途径32
6-氟-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备。
向搅拌下的6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(102mg，0.62mmol)于THF(5ml)中的溶液加入NaH(49mg的60％矿物油分散液，1.23mmol)，得到浓稠白色的沉淀物。30分钟后，加入甲基碘(76μl，1.23mmol)，将反应在50℃下加热1小时。通过TLC观察到完全转化，将反应进行浓缩，用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过FCC(使用梯度洗脱液；1∶1已烷/EtOAc至EtOAc)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(106mg，96％)。
LCMS数据：计算值MH+(180)；实测值100％[MH+]m/z(180)，Rt＝1.61min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.09(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，7.00(1H，ddd，J＝8.6，5.9，2.4Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，3.57(2H，t，J＝6.7Hz)，3.00(2H，t，J＝6.7Hz)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例116-6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(38mg，0.15mmol)和6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(30mg，0.18mmol)，在通过FCC进行纯化后得到白色固体状的标题化合物(44mg，73％)。
LCMS数据：计算值MH+(399)；实测值100％(MH+)m/z 399，Rt＝2.46min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.00(1H，d，J＝8.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.56(1H，s)，6.38(1H，br.s.)，4.88-4.97(1H，m)，4.35(2H，dd，J＝9.0，7.0Hz)，4.03(2H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，3.50-3.60(2H，m)，3.35-3.49(4H，m)，2.95(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(1H，quin)，2.47-2.55(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.03(2H，q，J＝8.1Hz)，1.75-1.90(4H，m)，1.54-1.72(2H，m)。
实施例117-6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(32mg，0.13mmol)和6-氟-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25mg，0.14mmol)，在通过FCC进行纯化后得到白色固体状的标题化合物(18mg，34％)。
LCMS数据：计算值MH+(413)；实测值100％(MH+)m/z 413，Rt＝2.58min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，6.51(1H，d，J＝1.8Hz)，4.88-4.95(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.3，6.7Hz)，4.03(2H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，3.54(2H，t，J＝6.7Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.41(2H，t，J＝6.1Hz)，3.13(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79-2.89(1H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.38-2.47(2H，m)，1.99-2.07(2H，m)，1.77-1.92(4H，m)，1.55-1.72(2H，m)。
途径33
实施例118-2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇的制备。效价范围A
在0℃下将MeMgBr(0.96ml的3M二乙醚溶液，2.88mmol)滴加到5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酸乙酯(386mg，0.96mmol)于二乙醚(20ml)中的溶液。使反应升温至室温，1小时后用水(2x 20ml)猝灭和洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗物质通过制备型HPLC进行纯化，得到无色油状的标题化合物(179mg，37％)和无色油状的1-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮(2.5mg，1％)。LCMS数据：计算值MH+(389)；实测值100％(MH+)m/z 389，Rt＝1.73min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，4.86-5.01(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.3，6.7Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，3.35-3.54(4H，m)，2.80-2.95(1H，m)，2.35-2.62(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，1.89(4H，d，J＝15.0Hz)，1.57-1.75(2H，m)，1.53(6H，s)。
实施例119-1-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮的制备。效价范围A
按途径33中所述的反应，形成本标题化合物(2.5mg，1％)。LCMS数据：计算值MH+(373)；实测值95％(MH+)m/z 373，Rt＝2.36min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，4.97-5.07(1H，m)，4.39(2H，dd，J＝9.4，6.6Hz)，4.08(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.36-3.52(4H，m)，2.79-2.91(1H，m)，2.69(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.04(2H，d，J＝8.1Hz)，1.75-1.95(4H，m)，1.61-1.73(2H，m)。
途径34
实施例120-1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
在室温下向搅拌下的1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(50mg，0.197mmol)于DMSO(2ml)中的溶液一次性加入NaH(16mg的60％矿物油分散液，0.40mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，然后一次性加入2-氯-5-氟-嘧啶(26mg，0.20mmol)。将所得混合物在密封管中在60℃下加热16小时。冷却至室温后，将所得溶液用MeOH(8μl，0.20mmol)和NaH(16mg，0.40mmol，60％矿物油悬浮液)处理，并在密封管中在60℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(15ml)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(20mg，28％)。
LCMS数据：计算值MH+(362)；实测值100％(MH+)m/z 362，Rt＝2.17min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.09(2H，s)，4.85-4.91(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.6，4.1Hz)，3.97(3H，s)，3.44-3.49(2H，m)，3.42(2H，m)，2.80-2.89(1H，m)，2.48-2.55(2H，m)，2.40-2.46(2H，m)，1.99-2.09(2H，m)，1.87(4H，m)，1.56-1.73(2H，m)。
途径35
实施例121-1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
将3-羟基-6-甲基吡啶(24mg，0.22mmol)和K2CO3(33mg，0.24mmol)在DMF(1ml)中搅拌30分钟，加入1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(66mg，0.20)。在90℃下搅拌反应3天，然后用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(3x 15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到类白色固体状的标题产物(24mg，35％)。
LCMS数据：计算值MH+(345)；实测值99％(MH+)m/z 345，Rt＝3.68min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.01(1H，s)，7.20-7.26(2H，m)，4.99-5.06(1H，m)，4.41(2H，dd，J＝9.2，6.5Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.4，4.0Hz)，3.40-3.49(4H，m)，2.90(1H，quin，J＝8.0Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.43-2.49(5H，m)，2.03-2.11(2H，m)，1.80-1.92(4H，m)，1.60-1.74(2H，m)。
途径36
氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐的制备。
在冰水浴中将搅拌中的氮杂环丁烷-3-甲酸(2g，19.8mmol)于MeOH(8ml)中的悬浮液冷却至5℃。滴加亚硫酰氯(4.3ml，59mmol)，滴加的速度要使得反应温度维持在30℃以下。小心地再加入一批MeOH(8ml)，将所得混合物在65℃下加热过夜。蒸发掉溶剂，并在减压下与MeOH(2x 20ml)进行共蒸发，得到粘稠棕色油状的标题化合物，静置时结晶(3.17g，100％)。该物质不经进一步纯化即使用。
LCMS数据：计算值MH+(116)；实测值100％(MH+)m/z116，Rt＝0.18min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，DMSO)δppm 9.60-8.90(2H，br m)，4.05(4H，br s)，3.65(3H，s)
4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸-4-硝基苯酯的制备。
向在5℃下搅拌的1-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷(4.81g，31mmol)和DIPEA(5.4ml，34mmol)于DCM(85ml)中的溶液滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(6.29g，31mmol)于DCM(40ml)中的溶液。在滴加过程中，用冰水浴维持反应温度在10℃以下。当滴加完毕时，让反应升温至室温搅拌过夜。通过小心加入水(20ml)猝灭反应混合物。将有机级分用水(2x 30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。通过硅胶FCC进行纯化，得到黄色油状的标题化合物(3.79g，39％)。
LCMS数据：计算值MH+(320)；实测值100％(MH+)m/z 320，Rt＝0.85min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.27(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，3.68-3.63(2H，m)，2.99-2.89(1H，m)，2.63-2.56(2H，m)，2.56-2.49(2H，m)，2.14-2.04(2H，m)，2.00-1.60(6H，m)。
实施例122-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的制备。效价范围A
向搅拌下的4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸-4-硝基苯酯(2.4g，7.5mmol)于异丙醇(6ml)和甲醇(3ml)中的溶液加入DIPEA(3.80ml，24mmol)，然后在2分钟时间里分批加入氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.70g，11mmol)。将所得悬浮液在85℃下加热72h。让混合物冷却下来，真空除去溶剂。将残余物溶于DCM(100ml)中，用1M碳酸钠溶液(3x 30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。通过硅胶FCC进行纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(0.95g，43％)。
LCMS数据：计算值MH+(296)；实测值100％(MH+)m/z 296，Rt＝3.53min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.17-4.10(5H，m)，3.76(3H，s)，3.50-3.36(5H，m)，2.90-2.79(1H，m)，2.57-2.38(4H，m)，2.09-2.00(2H，m)，1.96-1.78(4H，m)，1.77-1.57(3H，m)，1.31-1.24(2H，m)。
通用程序S：
实施例123-N-(4-氯苯基)-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备。效价范围A
向1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)于THF(0.3ml)和MeOH(0.3ml)中的溶液加入2M LiOH溶液(0.09ml，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物与甲苯(2x 10ml)共蒸发至干。将残余物悬浮于DMF(2ml)中，加入HBTU(67mg，0.18mmol)和HOBt(26mg，0.19mmol)。将所得溶液搅拌1h，一次性加入4-氯苯胺(26mg，0.20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌64h。真空蒸发溶剂，残余物溶于MeOH(1ml)中，荷载到SCX柱上，用2M NH3的MeOH溶液进行洗脱。将碱性流份合并，真空浓缩，残余物通过硅胶FCC进行纯化，得到白色固体状的标题化合物(12mg，23％)。
LCMS数据：计算值MH+(391)；实测值100％(MH+)m/z 391，Rt＝2.85min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.79(1H，br s，NH)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.20(2H，m)，4.17-4.04(4H，m)，3.41-3.27(5H，m)，2.81-2.71(1H，m)，2.49-2.31(4H，m)，2.01-1.91(2H，m)，1.85-1.47(6H，m)。
以下化合物按以上途径36通用程序S中所述制备。
实施例124-1-环丁基-4-{[3-(哌啶-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径21通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(20mg，0.07mmol)和哌啶(6.3mg，0.07mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(1.8mg，8％，游离碱)。
LCMS数据：计算值MH+(349)；实测值100％(MH+)m/z 349，Rt＝2.48min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.24-4.20(1H，m)，4.17-4.08(3H，m)，3.77(1H，m)，3.60-3.56(1H，m)，3.49-3.36(5H，m)，3.24-3.20(1H，m)，2.90-2.81(1H，m)，2.56-2.40(4H，m)，2.09-2.01(2H，m)，1.93-1.78(4H，m)，1.75-1.51(9H，m)。
实施例125-1-环丁基-4-{[3-(吗啉-4-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(50mg，0.18mmol)和吗啉(22.1mg，0.25mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到白色固体状的标题化合物(7.4mg，12％)。
LCMS数据：计算值MH+(351)；实测值100％(MH+)m/z 351，Rt＝3.27min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.02-4.27(4H，m)，3.55-3.79(8H，m)，3.36-3.52(3H，m)，3.22-3.33(2H，m)，2.98-3.14(1H，m)，2.00-2.97(10H，m)，1.74-1.89(1H，m)，1.58-1.72(1H，m)。
实施例126-1-{[3-(氮杂环丁-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)和氮杂环丁烷(35mg，0.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(18mg，40％)。
LCMS数据：计算值MH+(321)；实测值100％(MH+)m/z 321，Rt＝3.20min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.10-4.27(2H，m)，3.91-4.10(6H，m)，3.81-3.91(1H，m)，3.17-3.54(7H，m)，2.73-2.84(1H，m)，2.51-2.62(1H，m)，2.32-2.50(3H，m)，2.27(2H，m)，2.02-2.22(3H，m)，1.77-1.88(1H，m)，1.57-1.71(1H，m)。
实施例127-1-环丁基-4-{[3-(吡咯烷-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)和吡咯烷(43mg，0.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(18.8mg，41％)。
LCMS数据：计算值MH+(335)；实测值100％(MH+)m/z 335，Rt＝3.40min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.36(1H，m)，4.29(1H，m)，4.04-4.16(2H，m)，3.89-4.00(1H，m)，3.26-3.62(11H，m)，2.81-2.94(1H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.39-2.57(3H，m)，2.08-2.30(3H，m)，1.83-2.06(5H，m)，1.64-1.80(1H，m)。
实施例128-1-{[3-(氮杂环庚烷-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)和氮杂环庚烷(60mg，0.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(16mg，31％)。
LCMS数据：计算值MH+(363)；实测值100％(MH+)m/z 363，Rt＝3.84min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.30-4.39(1H，m)，4.22-4.30(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，4.00-4.08(1H，m)，3.90-3.99(1H，)，3.38-3.61(8H，m)，3.24-3.38(3H，m)，2.80-2.92(1H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.41-2.57(3H，m)，2.10-2.29(3H，m)，1.83-1.96(1H，m)，.64-1.79(5H，m)，1.58(4H，m)。
实施例129-1-环丁基-4-({3-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)和4-氟哌啶(85mg，0.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(13mg，25％)。
LCMS数据：计算值MH+(367)；实测值100％(MH+)m/z 367，Rt＝3.50min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.89-4.99(1H，m)，4.22-4.39(2H，m)，4.01-4.16(2H，m)，3.87-4.01(2H，m)，3.39-3.63(8H，m)，3.29-3.39(1H，m)，3.17-3.29(1H，m)，2.85(1H，m)，2.57-2.69(1H，m)，2.38-2.57(3H，m)，2.10-2.30(3H，m)，1.65-1.97(6H，m)。
实施例130-1-环丁基-4-({3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(96mg，0.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(10mg，19％)。
LCMS数据：计算值MH+(385)；实测值100％(MH+)m/z 385，Rt＝3.72min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)ppm 4.18-4.36(2H，m)，3.99-4.13(2H，m)，3.85-3.99(1H，m)，3.70-3.84(2H，m)，3.35-3.63(8H，m)，3.24-3.34(1H，m)，2.70-2.88(1H，m)，2.44-2.66(4H，m)，2.07-2.26(3H，m)，1.84-2.06(4H，m)，1.61-1.84(2H，m)。
实施例131-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-环已基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)和环已胺(60mg，0.61mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(12mg，24％)。
LCMS数据：计算值MH+(363)；实测值100％(MH+)m/z 363，Rt＝3.80min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.50(1H，d，J＝8.1Hz)，4.21-4.32(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，3.89-3.99(1H，m)，3.74-3.84(1H，m)，3.29-3.60(6H，m)，3.14-3.24(1H，m)，2.82-2.93(1H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.40-2.57(3H，m)，2.09-2.31(3H，m)，1.86-1.98(3H，m)，1.68-1.79(3H，m)，1.61-1.68(1H，m)，1.32-1.43(2H，m)，1.08-1.24(3H，m)。
实施例132-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径36通用程序S)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(102mg，0.35mmol)和3-氨基-6-甲基吡啶(83mg，0.77mmol)，在通过FCC进行纯化后得到标题化合物(51mg，39％)。
LCMS数据：计算值MH+(371)；实测值99％(MH+)m/z 371，Rt＝3.37mm。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.62(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，4.89-5.00(1H，m)，4.14-4.27(4H，m)，3.39-3.64(4H，m)，2.79-3.02(1H，m)，2.40-2.64(7H，m)，2.01-2.18(2H，m)，1.80-1.98(4H，m)，1.58-1.78(2H，m)。
途径37
实施例133-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备。效价范围B
将1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(6.5mg，0.02mmol)于甲胺(2M的MeOH溶液，1ml)中的溶液加热至65℃保持2.5h。冷却至室温后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶FCC进行纯化，得到无色油状的标题化合物(4mg，61％)。
LCMS数据：计算值MH+(295)；实测值100％(MH+)m/z 295，Rt＝3.11min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.56(1H，br s)，4.07-4.00(4H，m)，3.40-3.30(4H，m)，3.16-3.08(1H，m)，2.78(3H，d，J＝4.8)，2.77-2.72(1H，m)，2.46-2.41(2H，m)，2.37-2.33(2H，m)，2.00-1.92(2H，m)，1.82-1.49(6H，m)。
途径38
实施例134-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇的制备。效价范围A
在3分钟时间里，向搅拌下的{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(72mg，0.02mmol)于乙醇(1ml)中的溶液分批加入硼氢化钠(18mg，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发并通过硅胶FCC进行纯化，得到无色油状的标题化合物(18.1mg，28％)。
LCMS数据：计算值MH+(268)；实测值100％(MH+)m/z 268，Rt＝3.10min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 4.08-3.95(2H，m)，3.82-3.67(4H，m)，3.50-3.31(4H，m)，2.91-2.62(2H，m)，2.55-2.34(4H，m)，2.32-1.50(9H，m)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例135-1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(20mg，0.07mmol)和4-氟-1-氯苯(19mg，0.15mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(11.6mg，32％)。
LCMS数据：计算值MH+(378)；实测值100％(MH+)m/z 378，Rt＝3.05min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.23(2H，m)，6.86-6.79(2H，m)，4.30(1H，t，J＝8.5)，4.11-3.93(5H，m)，3.80(1H，dd，J＝8.4，5.5)，3.63-3.32(6H，m)，3.11-3.01(1H，m)，2.97-2.87(1H，m)，2.72-2.61(1H，m)，2.57-2.41(3H，m)，1.91(1H，q，J＝10.2)，1.79-1.67(1H，m)。
实施例136-6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(39mg，0.15mmol)和6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(31mg，0.19mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(26.2mg，34％)。
LCMS数据：计算值MH+(413)；实测值100％(MH+)m/z 413，Rt＝3.74min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.07(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，6.76(1H，d，J＝2.2Hz)，4.30(1H，t，J＝8.5)，4.18(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12-3.92(3H，m)，3.77(1H，dd，J＝8.4和5.5Hz)，3.66-3.49(8H，m)，3.44(2H，dd，J＝7.9和5.6Hz)，3.39-3.29(1H，m)，3.17-3.04(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.8)，2.93-2.81(1H，m)，2.68-2.45(4H，m)，2.28-2.12(3H，m)，1.96-1.87(1H，m)，1.79-1.67(1H，m)。
实施例137-6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(39mg，0.15mmol)和6-氟-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(34mg，0.19mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(15.3mg，19％)。
LCMS数据：计算值MH+(427)；实测值100％(MH+)m/z 427，Rt＝4.02min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.03(1H，d，J＝8.6)，6.85(1H，dd，J＝8.7和2.3Hz)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，4.35-4.26(1H，m)，4.15(2H，d，J＝6.4Hz)，4.11-3.94(3H，m)，3.84-3.73(1H，m)，3.64-3.48(5H，m)，3.48-3.41(2H，m)，3.39-3.29(1H，m)，3.19(3H，s)，3.12-3.08(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.7)，2.96-2.85(1H，m)，2.73-2.46(4H，m)，2.30-2.11(3H，m)，1.96-1.88(1H，m)，1.79-1.70(1H，m)。
实施例138-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(39mg，0.15mmol)和5-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(37mg，0.22mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(11.2mg，15％)。
LCMS数据：计算值MH+(402)；实测值100％(MH+)m/z 402，Rt＝3.75min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.6)，8.10-8.05(1H，br m)，7.36-7.31(1H，m)，4.39-4.32(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.4)，4.16-4.05(3H，m)，4.03-3.95(1H，m)，3.88-3.80(1H，m)，3.64-3.34(6H，m)，3.18-3.10(1H，m)，3.07(3H，d，J＝5.1)，3.00-2.89(1H，m)，2.73-2.63(1H，m)，2.60-2.42(3H，m)，2.33-2.15(3H，m)，1.98-1.88(1H，m)，1.81-1.70(1H，m)。
途径39
实施例139-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺的制备。效价范围A
在室温下，向搅拌下的6-甲基烟酸(5.5mg，40μmol)于1∶1DCM∶DMF(1ml)中的溶液加入HOBt(12mg，87μmol)，然后加入HBTU(30mg，80μmol)。15分钟后，加入1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺(10mg，40μmol)，将反应搅拌16小时。将反应减压浓缩，直接通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，34％)。
LCMS数据：计算值MH+(372)；实测值99％(MH+)m/z 372，Rt＝1.68min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm.88(1H，d，J＝2.2Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，4.70-4.80(1H，m)，4.29-4.38(2H，m)，4.00(2H，dd，J＝8.7，5.8Hz)，3.39-3.50(4H，m)，2.91(1H，quin，J＝8.0Hz)，2.59(3H，s)，2.53-2.58(2H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.80-1.93(4H，m)，1.60-1.75(2H，m)。
途径40
通用程序T：
实施例140-4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯甲酰胺的制备。效价范围A
向1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺(46mg，0.18mmol)于二氯乙烷(3ml)中的溶液加入4-氯苯甲酰氯(20μl，0.18mmol)和DIPEA(38μl，0.22mmol)。在室温下搅拌反应3小时，然后用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(15ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到白色固体状的标题化合物(26mg，37％)。
LCMS数据：计算值MH+(391)；实测值100％(MH+)m/z 391，Rt＝2.77min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.89(1H，d，J＝6.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，4.78-4.88(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝8.4，6.1Hz)，3.97(2H，dd，J＝8.4，6.1Hz)，3.30-3.40(4H，m)，2.73-2.82(1H，m)，2.37(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)，1.71-1.84(4H，m)，1.54-1.70(2H，m)。
以下化合物按以上途径40通用程序T中所述制备。
实施例141-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}环己甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径40通用程序T)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺(46mg，0.18mmol)和环已烷碳酰氯(25μl，0.18mmol)，在通过二氧化硅FCC进行纯化后得到类白色固体状的标题化合物(40mg，62％)。
LCMS数据：计算值MH+(363)；实测值99％(MH+)m/z 363，Rt＝2.59min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.61(1H，d，J＝7.0Hz)，4.54-4.64(1H，m)，4.19(2H，dd，J＝8.5，6.0Hz)，3.75(2H，dd，J＝8.5，6.0Hz)，3.30-3.44(4H，m)，2.80(1H，quin，J＝7.8Hz)，2.42-2.50(2H，m)，2.34-2.42(2H，m)，2.09(1H，m)，2.00(2H，m)，1.69-1.87(8H，m)，1.52-1.69(3H，m)，1.34-1.47(2H，m)，1.12-1.29(3H，m)。
途径41
通用程序U：
实施例142-4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基苯甲酰胺的制备。效价范围A
向4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯甲酰胺(15mg，38μmol)于THF(2ml)中的溶液加入NaH(3mg的60％矿物油分散液，76μmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后加入MeI(2.6μmol，46μmol)。在密封管中在50℃下加热反应3小时，然后减压浓缩，用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(15ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度95∶5∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到无色油状的标题化合物(10mg，66％)。
LCMS数据：计算值MH+(405)；实测值91％(MH+)m/z 405，Rt＝2.69min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.47(4H，m)，4.44-5.14(1H，m)，3.93-4.34(4H，m)，3.33-3.53(4H，m)，3.09(3H，m)，2.83(1H，m)，2.47-2.58(2H，m)，2.32-2.47(2H，m)，1.97-2.09(2H，m)，1.73-1.93(4H，m)，1.54-1.72(2H，m)。
以下化合物按以上途径41通用程序U中所述制备。
实施例143-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径41通用程序U)，用N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(49mg，0.13mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到标题化合物(8mg，16％)。
LCMS数据：计算值MH+(386)；实测值94％(MH+)m/z 386，Rt＝3.39min。
NMR数据-观察到旋转异构体的1∶1混合物：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.33-8.62(1H，m)，7.65-7.91(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，4.92-5.13(0.5H，m)，4.55-4.78(0.5H，m)，4.05-4.38(4H，m)，3.44(4H，m)，2.98-3.28(3H，m)，2.90(1H，quin，J＝8.0Hz)，2.59(3H，s)，2.51-2.58(2H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，1.80-1.97(4H，m)，1.54-1.78(2H，m)。
实施例144-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基环己烷甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径41通用程序U)，用N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}环己烷甲酰胺(14mg，38μmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(9mg，64％)。
LCMS数据：计算值MH+(377)；实测值97％(MH+)m/z 377，Rt＝2.67min。
NMR数据-观察到旋转异构体的7∶3混合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.02-5.16(0.7H，m)，4.83(0.3H，m)，4.09-4.28(2H，m)，3.96-4.09(0.6H，m)，3.80-3.96(1.4H，m)，3.29-3.57(4H，m)，3.08(2.1H，s)，3.03(0.9H，s)，2.78-2.92(1H，m)，2.33-2.59(5H，m)，2.04(2H，m)，1.56-1.94(11H，m)，1.39-1.56(2H，m)，1.14-1.38(3H，m)。
实施例145-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径41通用程序U)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(51mg，0.14mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到标题化合物(1.3mg，3％)。
LCMS数据：计算值MH+(386)；实测值93％(MH+)m/z 386，Rt＝3.51min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm  8.31-8.38(1H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.38-7.47(1H，m)，4.05-4.14(2H，m)，3.69-3.80(2H，m)，3.25-3.48(8H，m)，2.83-2.94(1H，m)，2.49-2.62(5H，m)，2.40-2.49(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.77-1.92(4H，m)，1.56-1.74(2H，m)。
实施例146-N-(4-氯苯基)-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径41通用程序U)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(51mg，0.14mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到标题化合物(2.3mg，3％)。
LCMS数据：计算值MH+(405)；实测值100％(MH+)m/z 405，Rt＝2.96min。
NMR数据：-观察到旋转异构体的6∶4混合物：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm  7.54-7.63(0.6H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.53(0.4H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.37(0.6H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.30(0.4H，d，J＝8.5Hz)，4.00-4.39(2H，m)，3.64-3.98(2H，m)，3.21-3.63(12H，m)，2.85-3.13(1H，m)，2.31-2.41(2H，m)，1.99-2.29(4H，m)，1.73-1.93(2H，m)。
实施例147-4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备。效价范围A
按类似的方式(途径41通用程序U)，用4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺(15mg，40μmol)于DMF(2ml)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(10mg，50％)(TFA盐)。
LCMS数据：计算值MH+(388)；实测值100％(MH+)m/z 388，Rt＝2.23min
NMR数据：1H NMR(500MHz，MeOD)δppm  8.49(1H，d，J＝4.7Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，5.18-5.24(1H，m)，4.58-4.65(1H，m)，4.43-4.49(1H，m)，4.14-4.21(1H，m)，4.01-4.07(1H，m)，3.91-3.98(1H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.41-3.61(5H，m)，2.98(5H，m)，2.33-2.42(2H，m)，2.05-2.31(4H，m)，1.76-1.94(2H，m)。
实施例148-1-环丁基-4-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径41通用程序U)，用{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(20mg，74μmol)于DMSO(2ml)中的溶液，在通过FCC进行纯化后得到标题化合物(6mg，30％)。LCMS数据：计算值MH+(282)；实测值90％(MH+)m/z 282，Rt＝3.60min
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  4.04(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(2H，dd，J＝8.2，5.6Hz)，3.53(2H，d，J＝7.0Hz)，3.43-3.47(2H，m)，3.35-3.41(5H，m)，2.73-2.88(2H，m)，2.47-2.55(2H，m)，2.38-2.46(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，1.77-1.93(4H，m)，1.56-1.75(2H，m)。
途径42
通用程序V：
实施例149-1-环丁基-4-({3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
在氮气氛下，将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(21mg，101μmol)、三环已基膦(3.1mg，11μmol)和Pd2(dba)3(4.2mg，5μmol)溶于二氧杂环已烷(0.25ml)中。加入固体的1-环丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷(42mg，92μmol)，然后加入K3PO4(122μl的1.27M水溶液，156μmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后在110℃下搅拌反应16小时。将反应用二氯甲烷(30ml)稀释，通过硅藻土过滤，用饱和NaHCO3(15ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，然后重结晶(庚烷/EtOAc)，得到白色固体状的标题产物(16mg，42％)。
LCMS数据：计算值MH+(410)；实测值99％(MH+)m/z 410，Rt＝2.63min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm  7.69(1H，s)，7.53(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)，4.82-4.99(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.3，6.5Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，3.94(3H，s)，3.35-3.53(4H，m)，2.73-2.93(1H，m)，2.34-2.59(4H，m)，1.95-2.14(2H，m)，1.47-1.95(6H，m)。
以下化合物按以上途径42通用程序V中所述制备。
实施例150-1-环丁基-4-({3-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径42通用程序V)，用1-环丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷(42mg，92μmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(24mg，101μmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(15mg，37％)。
LCMS数据：计算值MH+(438)；实测值98％(MH+)m/z 438，Rt＝2.70min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm  7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，6.79(2H，d，J＝8.7Hz)，4.88-4.95(1H，m)，4.35(2H，dd，J＝9.3，6.7Hz)，4.07(2H，dd，J＝9.5，4.3Hz)，3.77(3H，s)，3.39-3.52(4H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.48-2.57(2H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.22(6H，d，J＝3.1Hz)，1.98-2.08(2H，m)，1.74-1.92(4H，m)，1.54-1.73(2H，m)。
途径43
通用程序W：
实施例151-1-环丁基-4-({3-[(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
将KF(73mg，1.25mmol)在真空下干燥2小时，然后与Kryptofix-222(282mg，0.75mmol)和4-氯-3-氟-2-甲基吡啶(40mg，0.28mmol)于DMSO(3ml)中的溶液在密封管中在120℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入NaH(100mg的60％矿物油分散液，2.5mmol)和1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(63mg，0.25mmol)，并再搅拌8小时。将反应用EtOAc(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(3x 15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到黄色油状的标题化合物(32mg，35％)。
LCMS数据：计算值MH+(363)；实测值99％(MH+)m/z 363，Rt＝3.76min(高pH方法)。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.07(1H，d，J＝5.5Hz)，6.37-6.47(1H，m)，4.88-4.98(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.7，6.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝9.7，4.0Hz)，3.32-3.46(4H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.41-2.49(5H，m)，2.33-2.41(2H，m)，1.92-2.05(2H，m)，1.70-1.89(4H，m)，1.58(2H，m)。
以下化合物按以上途径43通用程序W中所述制备。
实施例152-1-环丁基-4-{[3-(萘-2-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径43通用程序W)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(30mg，0.12mmol)和2-氯萘(39mg，0.24μmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到标题化合物(7mg，10％)。LCMS数据：计算值MH+(380)；实测值79％(MH+)m/z 380，Rt＝3.17min。通过NMR观测到纯度大约为95％。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.50(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，5.01-5.11(1H，m)，4.59(1H，dd，J＝9.1，6.9Hz)，4.29-4.40(1H，m)，4.25(1H，dd，J＝9.4，3.9Hz)，3.93-4.06(2H，m)，3.40-3.64(5H，m)，3.28-3.39(1H，m)，2.84-2.95(1H，m)，2.41-2.71(4H，m)，2.10-2.29(3H，m)，1.84-1.96(1H，m)，1.64-1.79(1H，m)。
途径44
实施例153-1-环丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
向{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇(20mg，74μmol)于DMSO(1ml)中的溶液加入NaH(6mg的60％矿物油悬浮液，0.15mmol)。30分钟后，加入CsF(12mg，74μmol)和5-溴-2-三氟甲基吡啶(34mg，0.15mmol)，所得混合物在85℃下加热2小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，45％)。
LCMS数据：计算值MH+(413)；实测值86％(MH+)m/z 413，Rt＝2.87min。通过NMR观测到纯度为95％。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.42(1H，d，J＝2.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，4.32(1H，m)，4.23(2H，d，J＝6.4Hz)，4.07-4.14(1H，m)，4.00-4.06(1H，m)，3.91-4.00(1H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，3.48-3.63(3H，m)，3.30-3.48(3H，m)，3.06-3.18(1H，m)，2.84-2.96(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.41-2.59(3H，m)，2.11-2.31(3H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.67-1.82(1H，m)。
途径45
实施例154-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1H-吲哚的制备。效价范围A
向搅拌下的1-环丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷(40mg，0.16mmol)于DMF(2ml)中的溶液加入DMF。在130℃下一次性加入DMA(100μl，0.75mmol)和吡咯烷(100μl，0.75mmol)。将所得悬浮液在130℃下搅拌2h，然后冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于1∶1THF/MeOH(4ml)中，加入兰尼镍(0.7ml，50％w/v H2O溶液)和肼(0.7ml，1M THF溶液)。将反应在室温下搅拌3小时，然后滤过硅藻土，减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至95∶5∶1)进行纯化，得到浅棕色油状的标题化合物(43mg，37％)。
LCMS数据：计算值MH+(369)；实测值98％(MH+)m/z 369，Rt＝4.12min。
NMR数据：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.48(1H，br.s.)，7.16-7.28(1H，m)，7.12(1H，m)，6.64-6.83(2H，m)，6.38(1H，m)，4.84(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.7，6.4Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.8，4.3Hz)，3.27-3.47(4H，m)，2.66-2.84(1H，m)，2.27-2.52(4H，m)，1.86-2.07(2H，m)，1.44-1.86(6H，m)。
实施例155-5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1-甲基-1H-吲哚的制备。效价范围A
在室温下向搅拌下的5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1H-吲哚(30mg，81μmol)于DMF(2ml)中的溶液一次性加入NaH(4mg的60％矿物油悬浮液，97μmol)。将所得悬浮液在室温下在氮气氛下搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入MeI(6μl，97μmol)。让反应升温至室温，搅拌16小时，然后用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(15ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过FCC(DCM/MeOH/NH3，梯度98∶2∶1至90∶10∶1)进行纯化，得到浅棕色油状的标题化合物(23mg，74％)。
LCMS数据：计算值MH+(383)；实测值99％(MH+)m/z 383，Rt＝2.89min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，6.93-6.98(1H，d，J＝3.1Hz m)，6.71-6.79(2H，m)，6.31(1H，d，J＝3.1Hz)，4.81-4.90(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.2，6.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.3，4.3Hz)，3.69(3H，s)，3.37-3.43(2H，m)，3.35(2H，m)，2.77(1H，m)，2.41-2.49(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，1.96(2H，m)，1.70-1.83(4H，m)，1.48-1.64(2H，m)。
途径46
2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯的制备。
在氮气氛下将二异丙胺(0.45ml，3.17mmol)溶于THF(10ml)中并冷却至-10℃。在5分钟时间里滴加n-BuLi(2.64ml，3.17mmol，1.2MTHF溶液)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物冷却至-78℃。在5分钟时间里滴加异丁酸甲酯(0.36ml，3.17mmol)。继续在-78℃下搅拌45分钟。加入2，5-二溴吡啶(0.5g，2.11mmol)于THF(10ml)中的溶液，让所得混合物升温至室温并搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，萃取到DCM(3x 20ml)中，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化[19∶1庚烷/EtOAc作为洗脱液]，得到无色油状的标题化合物(195mg，36％)。
LCMS数据：计算值MH+(258/260)；实测值97％m/z(258/260)，Rt＝1.92min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.60(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝510Hz)，7.21(1H，d，J＝10Hz)，3.68(3H，s)，1.60(6H，s)。
实施例155a-2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯的制备。
按类似的方式(途径21通用程序J)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(383mg，1.51mmol)、2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(195mg，0.755mmol)、CuI(7.2mg，0.038mmol)、1，10-菲咯啉(13.6mg，0.0755mmol)和Cs2CO3(0.49g，1.51mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到黄色油状的标题化合物(62％LCMS UV纯度)(110mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS数据：计算值MH+(431)；实测值62％(MH+)m/z 431，Rt＝1.22min。
实施例156-2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙-1-醇的制备。效价范围A
在氮气氛下，向0℃下的LiAlH4(0.56ml，0.562mmol，1M THF溶液)于THF(1ml)中的溶液加入2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(110mg，62％UV纯度)于THF(1ml)中的溶液。30分钟后通过TLC分析反应混合物，表明原料完全被消耗掉。向反应混合物小心加入水(1ml)、2M NaOH(1ml)和水(1ml)。将所得混合物用EtOAc(20ml)稀释，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化[用5％甲醇氨(7N)于DCM中的溶液洗脱]，得到无色油状的标题化合物(34.5mg)。
LCMS数据：计算值MH+(403)；实测值97％m/z(403)，Rt＝2.14min。NMR数据：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.04(1H，d，J＝5Hz)，7.28(1H，d，J＝10Hz)，7.10(1H，dd，J＝510Hz)，4.92-4.97(1H，m)，4.73(1H，br s)，4.37(2H，dd，J＝510Hz)，4.07(2H，dd，J＝510Hz)，3.74(2H，s)，3.42-3.51(4H，m)，2.84-2.90(1H，m)，2.44-2.50(4H，m)，2.04-2.09(2H，m)，1.81-1.92(4H，m)，1.62-1.73(2H，m)1.33(6H，s)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例157-2-[5-({1-[(4-乙基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-乙基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(90mg，0.40mmol)和2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(95mg，0.44mmol)来得到标题化合物。粗物质(53mg)经处理后，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(35.6mg)。LCMS数据：计算值MH+(363)；实测值100％(MH+)m/z 363，Rt＝3.48min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.14(1H，m)，4.91-4.98(1H，m)，4.62(1H，br.s.)，4.36(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.06(2H，dd，J＝9.5，4.1Hz)，3.46-3.52(2H，m)，3.42(2H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.56(2H，q)，1.86-1.96(2H，m)，1.53(6H，s)，1.07(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例158-2-{5-[(1-{[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁-3-基)氧基]吡啶-2-基}丙-2-醇的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-{[4-(1-甲基乙基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]羰基}氮杂环丁-3-醇(100mg，0.41mmol)和2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(90mg，0.41mmol)来得到标题化合物。粗物质(50mg)经处理后，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(17.7mg)。
LCMS数据：计算值MH+(377)；实测值100％(MH+)m/z 377，Rt＝3.86min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，d，J＝2.7Hz)，4.89-5.00(1H，m)，4.63(1H，s)，4.32-4.42(2H，m)，4.06(2H，dd，J＝9.4，4.0Hz)，3.37-3.50(4H，m)，2.85-2.99(1H，m)，2.54-2.76(4H，m)，1.77-1.92(2H，m)，1.53(6H，s)，1.01(6H，d，J＝6.4Hz)。
实施例159-2-[5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇的制备。效价范围C
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(100mg，0.41mmol)和2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(90mg，0.41mmol)来得到标题化合物。粗物质(38mg)经处理后，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(19.3mg)。
LCMS数据：计算值MH+(403)；实测值99％(MH+)m/z 403，Rt＝4.08min。
NMR数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.14(1H，m)，4.91-4.98(1H，m)，4.63(1H，s)，4.31-4.42(2H，m)，4.02-4.11(2H，m)，3.46-3.54(2H，m)，3.43(2H，t)，2.63-2.79(5H，m)，1.77-1.95(4H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.58(2H，br.s.)，1.53(6H，s)，1.33-1.45(2H，m)。
实施例160-1-环丁基-4-({3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(1.49g，5.9mmol)和2-氯-5-氟嘧啶(856mg，6.48mmol)，在通过FCC进行纯化后得到橙色固体状的标题化合物(1.10g，54％)。
LCMS数据：计算值MH+(350)；实测值100％(MH+)m/z 350，Rt＝2.23min。
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.54(2H，s)，5.27-5.39(1H，m)，4.42(2H，dd，J＝9.8，6.7Hz)，4.04(2H，dd，J＝9.8，4.2Hz)，3.38-3.53(4H，m)，2.86-2.99(1H，m)，2.39-2.63(4H，m)，2.02-2.15(2H，m)，1.79-1.96(4H，m)，1.61-1.75(2H，m)。
实施例161-1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(100mg，0.40mmol)和2-溴-5-甲氧基吡啶(82mg，0.43mmol)，在通过FCC进行纯化后得到浅黄色油状的标题化合物(17mg，12％)。
LCMS数据：计算值MH+(361)；实测值83％(MH+)m/z 361，Rt＝2.54min。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.73(1H，d，J＝2.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)，6.70(1H，d，J＝9.0Hz)，5.17-5.34(1H，m)，4.23-4.43(2H，m)，3.98(2H，m)，3.80(3H，s)，3.33-3.51(4H，m)，2.73-2.93(1H，m)，2.34-2.59(4H，m)，1.94-2.12(2H，m)，1.70-1.94(4H，m)，1.52-1.70(2H，m)。
实施例162-1-环丁基-4-({3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围C
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(70mg，0.28mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(43mg，0.30mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(54mg，55％)。
LCMS数据：计算值MH+(360)；实测值96％(MH+)m/z 360，Rt＝3.40min。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.58(1H，d，J＝3.2Hz)，8.06(1H，d，J＝3.1Hz)，5.05(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝13.7，2.9Hz)，4.04(1H，dd，J＝13.9，8.9Hz)，3.93(1H，dd，J＝12.4，9.0Hz)，3.57(1H，dd，J＝12.4，5.6Hz)，3.44-3.52(4H，m)，2.96(1H，m)，2.44-2.60(6H，m)，2.04-2.16(2H，m)，1.81-1.94(4H，m)，1.62-1.77(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例163-1-环丁基-4-({3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(100mg，0.40mmol)和4-氟苯基甲基砜(78mg，0.43mmol)，在通过制备型HPLC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(16mg，10％)。
LCMS数据：计算值MH+(408)；实测值100％(MH+)m/z 408，Rt＝3.94min。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.12(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，5.27-5.39(1H，m)，4.68(2H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，4.25(2H，dd，J＝9.5，3.8Hz)，3.63-3.78(4H，m)，3.24-3.35(4H，m)，2.72-3.04(4H，m)，2.29-2.41(2H，m)，2.07-2.22(4H，m)，1.82-2.03(2H，m)。
途径47
5-(氯甲基)-2-甲基吡啶的制备。
向搅拌下的(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(166mg，1.35mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液加入亚硫酰氯(108μl，1.48mmol)，得到无色溶液。30分钟后，将混合物浓缩，得到棕色固体(240mg，定量收率)，不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)8.79(1H，br.s.)，8.55(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，4.89(2H，s)，2.77(3H，s)。
实施例164-1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇(317mg，1.35mmol)和5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(240mg，1.35mmol)，在通过FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(22mg，5％)。
LCMS数据：计算值MH+(359)；实测值99％(MH+)m/z 359，Rt＝3.79min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝1.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，4.44(2H，s)，4.27-4.36(1H，m)，4.03-4.16(2H，m)，3.83-3.96(2H，m)，3.32-3.48(4H，m)，2.75-2.89(1H，m)，2.56(3H，s)，2.36-2.52(4H，m)，1.97-2.09(2H，m)，1.75-1.89(4H，m)，1.55-1.75(2H，m)。
途径48
2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇的制备。
在氮气氛下，向搅拌下的2-溴-5-氟吡啶(1.0g，5.7mmol)于二乙醚(20ml)中的溶液加入仲丁基锂(4.87ml的1.4M庚烷溶液，6.8mmol)。将所得的深橙色溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加丙酮(0.84ml，11.4mmol)。再过1小时后，将反应温度提高到室温，得到透明黄色溶液。将此溶液用水(2ml)猝灭，用EtOAc(30ml)稀释，用水(2x 20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化(所用的洗脱液梯度为9∶1至4∶6已烷/二乙醚)，得到无色油状的标题产物(395mg，45％)。
LCMS数据：计算值MH+(156)；实测值78％(MH+)m/z 156，Rt＝0.91min。
1H NMR(500MHz，CDCl3.)8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36-7.48(2H，m)，4.48(1H，br.s.)，1.55(6H，s)。
以下化合物按以上途径20通用程序I中所述制备。
实施例165-2-[5-({顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇的制备。效价范围A
按类似的方式(途径20通用程序I)，用顺式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁醇(50mg，0.20mmol)和2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(31mg，0.20mmol)，在通过硅胶FCC进行纯化后得到无色油状的标题化合物(4mg，5％)。
LCMS数据：计算值MH+(388)；实测值100％(MH+)m/z 388，Rt＝1.87min。
1H NMR(500MHz，MeOD.)8.07(1H，d，J＝2.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，4.68-4.76(1H，m)，3.54-3.63(4H，m)，3.09-3.18(1H，m)，2.88-2.97(1H，m)，2.71-2.78(2H，m)，2.51-2.59(2H，m)，2.44-2.49(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，1.81-1.93(4H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.51(6H，s)。
途径49
5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯的制备。
在-78℃下向4-氧代-1-哌嗪甲酸苄酯(11.7g，50.3mmol)于二乙醚(100ml)中的溶液加入重氮乙酸乙酯(6.84ml，65.3mmol)，然后加入BF3.OEt2(6.30ml，50.3mmol)。1小时后，将反应提高到室温，得到透明黄色溶液。滴加饱和K2CO3水溶液，直到不再观察到气体释放。将有机层分离，用饱和K2CO3水溶液(2x 50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状的标题产物(16.5g，定量收率)。此产物不经进一步纯化即使用。
LCMS数据：计算值MH+(320)；实测值85％(MH+)m/z 320，Rt＝1.92min。
1H NMR(500MHz，CDCl3)7.27-7.40(5H，m)，5.05-5.19(2H，m)，4.13-4.30(2H，m)，3.84-3.98(1H，m)，3.67-3.84(2H，m)，3.34-3.57(2H，m)，2.62-2.93(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，1.18-1.34(3H，m)。
5-羟基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯的制备。
在0℃下将NaBH4(1.96g，51.7mmol)分批加入到搅拌中的5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(16.5g，51.7mmol)于EtOH(150ml)中的溶液。10分钟后，将反应提高到室温，再搅拌30分钟。通过滴加酒石酸钾钠饱和水溶液(10ml)猝灭反应。分离所得的固体，并浓缩滤液。将所得的残余物用二氯甲烷(150ml)稀释，用酒石酸钾钠饱和水溶液(50ml)、水(2x 50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。对粗物质进行NMR分析表明为非对映异构体的3∶1混合物。将残余物通过硅胶FCC进行纯化(所用的洗脱液梯度为4∶1至1∶1已烷/EtOAc)，得到主要为同向非对映异构体的无色油状的标题产物(5.3g，32％)。
LCMS数据：计算值MH+(322)；实测值97％(MH+)m/z 322，Rt＝1.83min。
1H NMR(500MHz，MeOD)7.27-7.40(5H，m)，5.05-5.19(2H，m)，4.13-4.30(2H，m)，3.84-3.98(1H，m)，3.67-3.84(2H，m)，3.34-3.57(2H，m)，2.62-2.93(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，1.18-1.34(3H，m)。
2，3，6，7-四氢-1H-氮杂-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯的制备。
在16小时时间里，向搅拌下的5-羟基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(4.4g，13.7mmol)于THF(100ml)中的溶液分三次加入MsCl(2.58ml，33.6mmol)和TEA(5.69ml，40.5mmol)。然后将所得的混合物浓缩，用二氯甲烷(100ml)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2x 50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并再浓缩。将残余物溶于THF(100ml)中，加入DBU(3.1ml，20.6mmol)，所得的混合物在80℃下加热1小时。然后将反应浓缩，用二氯甲烷(100ml)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(3x30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并再浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化(所用的洗脱液梯度为9∶1至7∶3已烷/EtOAc)，得到无色油状的标题产物(2.1g，51％)。
LCMS数据：计算值MH+(304)；实测值82％(M+Na+)m/z 326，Rt＝214min。
1H NMR(500MHz，MeOD)7.24-7.43(5H，m)，7.12(1H，br.s.)，5.14(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.49-3.66(4H，m)，2.63-2.75(2H，m)，2.40-2.57(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)。
氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯的制备。
将2，3，6，7-四氢-1H-氮杂-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(890mg，2.93mmol)和5％Pd/C(90mg)于THF(70ml)中的溶液在氢气氛下搅拌12小时。然后将所得混合物滤过硅藻土并浓缩，得到无色油状物。将此油状物溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃，加入DIPEA(1.02ml，5.86mmol)，然后加入氯甲酸苄酯(0.45ml，3.22mmol)。加入完毕时，使反应升高至室温，再搅拌1小时。然后将混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，用水(2x 20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化(所用的洗脱液梯度为99∶1至90∶10二氯甲烷/MeOH)，得到无色油状的标题产物(521mg，59％)。
LCMS数据：计算值MH+(306)；实测值86％(M+Na+)m/z 328，Rt＝209min。
1H NMR(500MHz，MeOD)7.28-7.42(5H，m)，5.07-5.20(2H，m)，4.02-4.17(2H，m)，3.59-3.68(1H，m)，3.47-3.57(1H，m)，3.34-3.47(2H，m)，2.42-2.54(1H，m)，1.76-2.10(4H，m)，1.57-1.73(2H，m)，1.23(3H，d，J＝7.1Hz)。
1-[(苄氧基)羰基]氮杂环庚烷-4-甲酸
向搅拌下的氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基4-乙基酯(500mg，1.64mmol)于THF(3ml)中的溶液加入溶于水(3ml)中的LiOH(96mmol，2.30mmol)。16小时后，将混合物浓缩，用二氯甲烷(30ml)稀释，用1M HCl水溶液(15ml)、水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到无色油状的标题产物(372mg，82％)，其不经进一步纯化即使用。LCMS数据：计算值MH+(278)；实测值86％(M+Na+)m/z 300，Rt＝1.77min
1H NMR(500MHz，MeOD)7.25-7.43(5H，m)，5.06-5.18(2H，m)，3.49-3.68(2H，m)，3.35-3.48(2H，m)，2.38-2.51(1H，m)，1.74-2.12(4H，m)，1.55-1.72(2H，m)。
4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯的制备。
向搅拌下的1-[(苄氧基)羰基]氮杂环庚烷-4-甲酸(317mg，1.14mmol)于DMF(5ml)中的溶液加入HOBt(154mg，1.14mmol)，然后加入EDCI(218mg，1.14mmol)。5分钟后，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(138mg，1.26mmol)和DIPEA(0.44ml，2.51mmol)于DMF(1ml)中的溶液，将所得的溶液在室温下搅拌12小时。将混合物用EtOAc(30ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x 15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶FCC进行纯化(使用梯度洗脱液；99∶1至92∶8DCM/MeOH)，得到无色油状的标题产物(265mg，70％)。
LCMS数据：计算值MH+(333)；实测值100％(M+Na+)m/z 355，Rt＝156min
1H NMR(500MHz，MeOD)7.26-7.42(5H，m)，5.05-5.22(2H，m)，4.48-4.60(1H，m)，4.23-4.41(1H，m)，4.09-4.20(1H，m)，3.84-3.98(1H，m)，3.54-3.76(3H，m)，3.33-3.48(2H，m)，2.33(1H，m)，1.69-1.99(4H，m)，1.46-1.69(2H，m)。
4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯的制备。
向4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(97mg，0.29mmol)和4-氯-2-甲基吡啶(52μl，0.46mmol)于DMSO(2ml)中的溶液加入NaH (37mg的60％矿物油分散液，0.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，在50℃下搅拌3小时，然后再在室温下搅拌12小时。然后将反应用EtOAc(20ml)稀释，用水(3x 10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化(使用梯度洗脱液；99∶1∶1至95∶5∶1DCM/MeOH/2M NH3MeOH溶液)，得到无色油状的标题产物(35mg，29％)。
LCMS数据：计算值MH+(424)；实测值96％(MH+)m/z 424，Rt＝1.44min
1H NMR(500MHz，MeOD)8.21-8.29(1H，m)，7.16-7.42(5H，m)，6.69-6.82(2H，m)，5.04-5.21(3H，m)，4.51-4.68(1H，m)，4.32-4.44(1H，m)，4.05-4.23(1H，m)，3.86-3.99(1H，m)，3.53-3.71(2H，m)，3.33-3.50(2H，m)，2.49(3H，s)，2.30-2.41(1H，m)，1.69-2.00(4H，m)，1.48-1.69(2H，m)。
实施例166-1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)氮杂环庚烷的制备。效价范围A
将4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(37mg，87μmol)、环丁酮(13μl，0.18mmol)和5％Pd/C(5mg)于EtOH(4ml)中的混合物在氮气氛下搅拌12小时。然后将反应滤过硅藻土并浓缩。将残余物溶于EtOAc(30ml)中，用水(3x 15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶FCC进行纯化(使用梯度洗脱液；98∶2∶1至90∶10∶1DCM/MeOH/2M NH3MeOH溶液)，得到无色油状的标题产物(12mg，40％)。
LCMS数据：计算值MH+(344)；实测值87％(MH+)m/z 344，Rt＝4.20min。
1H NMR(500MHz，MeOD.)8.24(1H，d，J＝5.8Hz)，6.70-6.84(2H，m)，5.10-5.19(1H，m)，4.62-4.75(1H，m)，4.36-4.45(1H，m)，4.19-4.28(1H，m)，3.90-3.99(1H，m)，2.95-3.07(1H，m)，2.58-2.78(3H，m)，2.42-2.58(5H，m)，2.02-2.13(2H，m)，1.79-1.96(6H，m)，1.60-1.79(4H，m)。

Claims (19)

1.式(I)化合物
或其药物可接受盐，其中
R1为C3-5环烷基，其中C3-5环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同且选自卤素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2和CF3；
n为1或2；
X1为N或CH；
X2为O、S、N-CN、N-OH或N-OC1-4烷基；
X3为N；
X4为(CH2)n1X5(CH2)n2R2；
R0为F；
m为0、1、2、3或4；
R为H或F；
任选地，R、X4连接形成氧代基(=O)；
n1、n2独立地选自0、1和2；
X5为C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、S(O)N(R1a)、N(R1a)S(O)、S(O)2、S(O)、N(R1a)S(O)2N(R1b)、S、N(R1a)、N(R1a)C(O)N(R1b)、N(R1a)C(O)O或OC(O)N(R1a)；
R1a、R1b独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，其中C14烷基、C2-4烯基和C2-4炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R2为H、T、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R3取代；
R3为卤素、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)或T；
R4、R4a、R4b独立地选自H、T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)或T；
R6、R6a、R6b独立地选自H、T、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T为苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、C3-7环烷基、3至7元杂环基或7至11元杂二环基，其中T任选被一个或多个相同或不同的R7取代；
R7为卤素；CN；C(O)OR8；OR8；C(O)R8；C(O)N(R8R8a)；S(O)2N(R8R8a)；S(O)N(R8R8a)；S(O)2R8；S(O)R8；N(R8)S(O)2N(R8aR8b)；SR8、N(R8R8a)；NO2；OC(O)R8；N(R8)C(O)R8a；N(R8)S(O)2R8a；N(R8)S(O)R8a；N(R8)C(O)OR8；N(R8)C(O)N(R8aR8b)；OC(O)N(R8R8a)；氧代基(=O)，其中该环T为至少部分饱和的；T1；C1-6烷基；C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代；
R8、R8a、R8b独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R10取代；
R9、R10独立地选自卤素、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)和T1；
R11、R11a、R11b独立地选自H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
T1为苯基、C3-7环烷基或3至7元杂环基，其中T1任选被一个或多个相同或不同的R12取代；
R12为卤素；CN；C(O)OR13；OR13；C(O)R13；C(O)N(R13R13a)；S(O)2N(R13R13a)；S(O)N(R13R13a)；S(O)2R13；S(O)R13；N(R13)S(O)2N(R13aR13b)；SR13；N(R13R13a)；NO2；OC(O)R13；N(R13)C(O)R13a；N(R13)S(O)2R13a；N(R13)S(O)R13a；N(R13)C(O)OR13a；N(R13)C(O)N(R13aR13b)；OC(O)N(R13R13a)；氧代基(=O)，其中该环T1为至少部分饱和的；C1-6烷基；C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；
R13、R13a、R13b独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1为未取代的C3-5环烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是环丁基或环戊基。
4.权利要求1或2的化合物，其中n为2。
5.权利要求1或2的化合物，其中X1为N。
6.权利要求1或2的化合物，其中X2为O。
7.权利要求1或2的化合物，其中m为0。
8.权利要求1或2的化合物，其中n1、n2独立地选自0和1。
9.权利要求1或2的化合物，其中X5为C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。
10.权利要求1或2的化合物，其中R2为H或T。
11.权利要求1的化合物，其选自：
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二乙基吡啶-2-甲酰胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
1-环丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(4-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{[5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苯基]吡咯烷-2-酮；
1-环丁基-4-({3-[4-(哌啶-1-基甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(3，4-二氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
3-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
1-{[3-(3-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(2-氯苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
5-({1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-[(3-苯氧基氮杂环丁-1-基)羰基]哌嗪；
1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)哌嗪；
4-({1-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)苄腈；
1-环丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}哌嗪；
6-环丁基-2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
1-({3-[(4-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，5-a]吡啶；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-{[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-[4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-氟苯基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3，6-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)喹啉；
1-环丁基-4-({3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
8-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酰胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-(环丙基甲基)吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-[(3-{[6-(哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
3-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3，5-二甲基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(吡啶-4-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-6-(环丙基羰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；
2-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-6-(环丙基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(3-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(2-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-甲基喹啉；
1-环丁基-4-[(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷；
1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
4-[({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)甲基]苄腈；
1-环丁基-4-{[3-(丙-2-炔-1-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-酮；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-胺；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
5-[{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}(甲基)氨基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
4-[({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氨基)甲基]苄腈；
5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮；
1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；
N-(4-氯苯基)-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(哌啶-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(吗啉-4-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(氮杂环丁-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(吡咯-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-{[3-(氮杂环庚-1-基羰基)氮杂环丁-1-基]羰基}-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-环已基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲醇；
1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-4-环丁基-1，4-二氮杂环庚烷；
6-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-({1-[(4-环丁基--，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}甲氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}环己烷甲酰胺；
4-氯-N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基苯甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-{1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基环己烷甲酰胺；
1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基、)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基、)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；
1-环丁基-4-{[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-(萘-2-基氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1H-吲哚；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)-1-甲基-1H-吲哚；
2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙-1-醇；
2-[5-({1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；
1-环丁基-4-({3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；
1-环丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮杂环丁-1-基}羰基)氮杂环庚烷；
1-[(4-环戊基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-醇；
5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-甲酸乙酯；
1-环丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷；
乙酸反式-3-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]环丁酯；和
2-[5-({1-[(4-环丁基-1，4-二氮杂环庚-1-基)羰基]氮杂环丁-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1或2的化合物或其药物可接受盐以及药物可接受载体，任选与一种或多种其他的生物活性化合物或药物组合物相组合。
13.权利要求1或2的化合物或其药物可接受盐用于制造供治疗或预防与H3受体相关的疾病和障碍的药物的用途。
14.权利要求1或2的化合物或其药物可接受盐用于制造供治疗或预防以下疾病和障碍的药物的用途：神经疾病；影响能量稳态的疾病及它们的相关并发症；疼痛；心血管疾病；胃肠疾病；前庭功能障碍；鼻塞；过敏性鼻炎；或者哮喘。
15.权利要求14的用途，其用于治疗或预防以下疾病和障碍：阿尔兹海默病、帕金森病、注意障碍和多动症、精神分裂症、胎儿酒精综合征、轻度认知损害、年龄相关性记忆功能障碍、疾病相关认知功能障碍、路易体痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征、癫痫、惊厥、抑郁症、焦虑症、特发性嗜睡、发作性睡病、倒班工作睡眠障碍、疾病相关性疲劳、慢性疲劳综合征、偏头痛、中风、震颤、肥胖症、饮食性疾病、糖尿病、神经性疼痛、炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃肠疾病、梅尼埃病、运动病、鼻塞、过敏性鼻炎、哮喘。
16.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，其中在式(I)中X1和X3为N、X2为O、X4的定义中的n1和n2为0且R2为芳环T，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(II)化合物的氨基与合适的氯甲酸酯反应
其中n和R1具有权利要求1中所指出的含义；
(b)使步骤(a)所得的氨基甲酸酯化合物与式(III)化合物反应
其中X4’为OH，R具有权利要求1中所指出的含义；和
(c)使所得的化合物与式C1-T或F-T的化合物反应，以产生其中X1和X3为N、X2为O、X4的定义中的n1和n2为0且R2为芳环T的式(I)化合物。
17.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，其中在式(I)中X1和X3为N且X2为O，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(IIa)化合物的氨基与合适的氯甲酸酯反应
其中n具有权利要求1中所指出的含义，R1’为权利要求1中所指出的R1或者为合适的N原子保护基，以产生式(I)化合物，任选地在除去保护基并使游离的氨基与其中氧代基连接到R1的碳原子的式R1=O化合物反应之后，接着将所得的亚胺还原；和
(b)使步骤(a)所得的氨基甲酸酯化合物与式(IIIa)化合物反应
其中X4’为OH或C(O)2(烷基)，R具有权利要求1中所指出的含义，以产生式(I)化合物。
18.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，其中在式(I)中X5为C(O)N(R1a)，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(VI)所示的化合物与碱或酸反应；
(b)使步骤(a)所得的羧酸化合物与酰胺偶合试剂反应，并使所得的活化酯与伯胺或仲胺化合物反应，以产生其中X4为X5(CH2)n2R2的式(I)化合物。
19.一种制备权利要求1或2的化合物的方法，所述方法包括另外的步骤，其中由式(XI)所示的式(I)化合物——其中各含义如权利要求1中所指出——如下进行进一步的修饰：
使酯基团与格氏试剂任选地在氯化锂存在下在通常在-78℃至150℃之间的温度下反应，以产生式(I)化合物。
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