JP2006516133A - Fc受容体調節化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され、
R6はH、C1〜4アルキルから選択され、
R7はH、C1〜4アルキル、SH、CNから選択され、
R8はOR9、NR9R10から選択され、
R9、R10はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2H、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR11から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R11はH、C1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され、
R11、R12はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、ハロゲン、OC1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され、
R7はH、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜4アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜4アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択される。]
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択される。]
(a)FcγRIIa構造の溝に適合する構造特性を有する化合物を提供または設計する段階と、
(b)Fc受容体上の活性の調節についてそれらの化合物をスクリーニングする段階とを含む
Fc受容体活性を調節する化合物を得る方法を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され、
R6はH、C1〜4アルキルから選択され、
R7はH、C1〜4アルキル、SH、CNから選択され、
R8はOR9、NR9R10から選択され、
R9、R10はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2H、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR11から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R11はH、C1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立にH、OH、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキル、ハロゲンから選択され、
R6はH、C1〜4アルキルから選択され、
R7はH、C1〜4アルキル、SH、CNから選択され、
R8はOH、NR9R10から選択され、
R9、R10はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2Hから選択される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され、
R11、R12はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、ハロゲン、OC1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、CO2H、CNから選択され、
R11、R12はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択される。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され、
R7はH、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜4アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜4アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、R18、R19は上で定義されたとおりである。]
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択され、
R7はH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2Hから選択される。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく、
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択され、
R5はH、Cl、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルアリール、OC3〜6シクロアルキルから選択され、
R6はCO2H、CONR7R8から選択され、
R7、R8はそれぞれ独立にH、5-テトラゾールから選択される。
C1〜4アルキルは、非置換または任意に置換された直線状または分枝アルキル鎖を意味する。
アリールは、非置換または任意に置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘテロアリールは、O、N、Sから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む非置換または任意に置換された5または6員ヘテロ芳香環を意味する。
シクロアルキルは、任意に置換された3〜8員飽和環を意味する。
シクロヘテロアルキルは、O、S、NR24(R24はH、C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリールである)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された3〜8員飽和環を意味する。
[式中、
R1は基-COOH、-COOCH3、-NO2、-OCH3、-OH、-CN、ハロゲン化物および水素から選択され、
R2は基-NO2、-COOH、ハロゲン化物および水素から選択され、
Xは基-S(O)Ar(COOH)、-S(CH2)3CN、-C(O)CH2SAr(COOH)、
-C(O)CH2SCH2C(O)Ar(COOH)、-NHC(O)NHAr(COOH)、
-NHC(O)NH[CNC(COOH)NNH]、
-CH2NCHAr(COOH)、-CH2SAr(COOH)、-NHCH2Ar(COOH)、
-NCHAr(COOH)、-NCHAr(COOH)、-(CH(O)CH)C(O)Ar(COOH)、-(CH)2C(O)(C4H4N)、-CH2C(SH)COOH、-CH2OC(O)NH(CH2)2〜5COOH、-CH2OC(O)NH[CH2C(O)NH]2-CH2COOH、
-CH2OC(O)NH[CH2C(O)NH]2-CH(CH3)COOH、
-CH2OC(O)NH(CH2)3COOH、-CH2NHC(O)NH(CH2)3〜5COOH、-CH2NHC(O)(CH2)2〜3COOH、-CH2CH2O-Ar[(CH)CHC(O)OH]、
-NHC(O)NH(CH2)3〜5COOH、-NHNCHAr(COOH)ならびに
環系-C(O)Ar(COOH)-、-S(O)C(COOH)C(Cl)-、-SC(COOH)C(Cl)-、
-SC(COOH)C(OC6H11)-、-SC[C(O)NH-(CN4H)]C[OCH(CH3)2]-および-C(O)Ar(COOH)(NO2)-から選択される。]
Xが基-S(O)Ar(m-COOH)[032]、-S(CH2)3CN[239]、-C(O)CH2SAr(m-COOH)[217]、-C(O)CH2SCH2C(O)Ar(m-COOH)[292]、-NHC(O)NHAr(m-COOH)[192]、-NHC(O)NH[CNC(COOH)NNH][219]、-CH2NCHAr(m-COOH)[200]、-CH2SAr(m-COOH)[255]、-NHCH2Ar(m-COOH)[100]、-NCHAr(m-COOH)[076]、-NCHAr(p-COOH)[081]または-(CH(O)CH)C(O)Ar(m-COOH)[027]から選択される場合、R1はアリール環上の3位に位置する-COOHであり、かつR2は水素であり;
Xが環系-C(O)Ar(m-COOH)-[001]を含む場合、R1はアリール環上の3位に位置する-COOHであり、かつR2は水素であり;
Xが環系-S(O)C(COOH)C(Cl)-[044]または-SC(COOH)C(Cl)-[026]を含む場合、R1はアリール環上の6位に位置する-NO2であり、かつR2は水素であり;
Xが環系-SC(COOH)C(OC6H11)-[276]を含む場合、R1はアリール環上の5位に位置する-OCH3であり、かつR2は水素であり;
Xが環系-SC[C(O)NH-(CN4H)]C[OCH(CH3)2]-[090]を含む場合、R1はアリール環上の7位に位置する-OCH3であり、かつR2は水素であり;
Xが環系-C(O)Ar(m-COOH)(m-NO2)-[261]である場合、R1およびR2はアリール環上の3および5位に位置する-NO2であり;
Xが縮合へテロ原子縮合環系-SC[C(O)NH(CN4H)]C[OCH(CH3)2]-[092]である場合、R1はアリール環上の5位に位置する-OCH3であり、かつR2はアリール環上の4位に位置する-NO2であり;
Xが-(CH)2C(O)(C4H4N)[238]である場合、R1はアリール環上の2位に位置する-COOHであり、かつR2は水素であり;
Xが-C(O)(CH)2Ar[237]である場合、R1はアリール環上の4位に位置するCOOHであり、かつR2は水素であり;
Xが-CH2C(SH)COOH[297]である場合、R1はアリール環上の2位に位置する-OHであり、かつR2は水素であり、
Xが-C(O)CH2S-Ar(m-COOH)[216][294]である場合、R1はアリール環上の3位に位置する-CNまたはHであり、かつR2は水素であり;
Xが-CH2OC(O)NH(CH2)2〜5COOH[197、233、336、355]、-CH2OC(O)NH[CH2C(O)NH]2-CH2COOH[234]、-CH2OC(O)NH[CH2C(O)NH]3CH(CH3)COOH[235]、-[CH2OC(O)NH]2CH2COOH[236]、-CH2NHC(O)NH(CH2)3〜5COOH[337〜339]、-CH2NHC(O)(CH2)2〜3COOH[343、344]、-CH2O-Ar[(p-CH)CHC(O)OH[299]および-CH2NCHAr(m-COOH)[331]を含む群から選択される場合、R1およびR2はともに水素であり;
Xが基-NHC(O)NH(CH2)3〜5COOH[340、341、342]から選択される場合、R1はアリール環上の3位に位置する-COOCH3であり、かつR2は水素であり;
Xが基-NCHAr(m-COOH)[114]から選択される場合、R1およびR2はアリール環上の3および5位に位置する-COOHであり;
Xが基-NHNCHAr(m-COOH)[080]から選択される場合、R1およびR2はアリール環上の3および5位に位置する-Clである。
(a)FcγRIIa構造の溝に適合する構造特性を有する化合物を提供または設計する段階と、
(b)Fc受容体上の活性の調節について化合物をスクリーニングする段階とを含む、
Fc受容体活性を調節する化合物を得る方法を提供する。
本発明の化合物は、以下のプロトコールに従って選択することが好ましい。
(a)構造特性に基づいて、FcγRIIa構造の溝に適合する可能性がある潜在的に適切な化合物を設計する。設計過程の一部は、1つまたは複数の置換基で化合物を官能化することにより化合物を修飾することである。
(b)(a)で特定された化合物をin vitroスクリーニングプログラムに供し、以下のように最良の活性を有する化合物を特定する。
(i)in vitroでの阻害活性の評価
表1の化合物を、FcγRIIa依存性血小板活性化アッセイおよび/または熱凝集ヒト免疫グロブリンGを免疫複合体として用い、血小板を活性化する凝集アッセイでスクリーニングした。次いで、この過程を阻害する化合物を特異性について試験した。これらの細胞上で発現する唯一のFc受容体がFcγRIIaであるので、血小板を標的に用いたことに留意されたい。さらに、血小板は阻害することが非常に困難であり、したがって、これにより妥当な効力を有する化合物を特定する助けとなる。
FcγRIIaとのIgG相互作用の阻害を検出するために、化合物をELISA阻害アッセイによってスクリーニングしてもよい。
(ii)in vitroでの阻害物質の特異性の評価
化合物を他の血小板活性化経路に対する活性について試験した。これらは主としてアラキドン酸および/またはADPによって誘導されるので、これらの化合物の一部をコラーゲンおよび/またはトロンビン誘導性血小板活性化を阻害する能力についても試験した。
(iii)in vitro効力の評価
次に、特異的な阻害性化合物を血小板活性化アッセイにおいてアッセイした。
(iv)in vivo効力の評価
最良の活性を示した化合物をFcγRIIaトランスジェニック動物におけるコラーゲン-関節炎モデルにおいて試験した。
本発明の化合物は、以下のようにin vitroおよびin vivo活性に基づいて選択した。
本発明の化合物は、熱凝集IgGによるヒト血小板の活性化を測定する迅速FACSスクリーニングアッセイで最初にスクリーニングした。血小板は、ただ1つのタイプのFcγ受容体、すなわちFcγRIIaを有し、したがって、ヒト血小板を用いることにより、他のFcγ受容体の交絡作用を除去することができる。さらに、血小板は一連の刺激に対して非常に感受性が高く、速やかに活性化する。活性化は、様々な刺激への曝露後の血小板膜上のタンパク質であるP-セレクチンの出現により測定される。刺激は、IgGならびに特異性対照としてのコラーゲンまたはトロンビンを用いた熱凝集であった。
臨床試験の前に、遺伝子工学により処理したマウスを用いて本発明の化合物とヒト型のFcγRIIaとの相互作用を試験した。用いたマウスは、マウスがその炎症性白血球および血小板の表面上にヒト受容体を産生するように、そのDNAに遺伝学的に挿入されたヒト型のFcγRIIaを有する。具体的には、用いたマウスは、生理学的レベルで血小板、好中球およびマクロファージ上にFcγRIIaトランスジーンを発現するC57BL/6/SJL、H-2b近交系マウスであった。マウスの関節炎の重症度は、FcγRIIaトランスジェニックマウスのほうが当該受容体を発現しない正常対照マウスより著しく大きかった。
‐ 投与計画1:3日ごとに7.5mgを1回ずつ合計4回投与
‐ 投与計画2:7.5mgを初回投与した後、1日当たり1mgを毎日14日間投与
‐ 投与計画3:1日当たり1.0mgを毎日1回14日間投与
‐ 投与計画4:1日当たり0.3mgを毎日1回14日間投与
スコア0=正常
スコア1=軽度の腫れ/発赤
スコア2=重度の腫れおよび発赤
スコア3=関節機能不全を伴う重度の腫れおよび発赤
本発明による化合物の調製の以下の実施例に関して本発明をさらに例示する。
Claims (16)
- 下記一般式Iを有する化合物。
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され;
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく;
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され;
R6はH、C1〜4アルキルから選択され;
R7はH、C1〜4アルキル、SH、CNから選択され;
R8はOR9、NR9R10から選択され;
R9、R10はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2H、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR11から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく;
R11はH、C1〜4アルキルから選択される。] - R1、R2、R3、R4およびR5がそれぞれ独立にH、OH、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキル、ハロゲンから選択され;
R6がH、C1〜4アルキルから選択され;
R7がH、C1〜4アルキル、SH、CNから選択され;
R8がOH、NR9R10から選択され;
R9、R10がそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2Hから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 下記一般式IIを有する化合物。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され;
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく;
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され;
R11、R12はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、ハロゲン、OC1〜4アルキルから選択される。] - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10がそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、OC1〜4アルキル、CO2H、CNから選択され;
R11、R12がそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択される、請求項3に記載の化合物。 - 下記一般式IIIを有する化合物。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され;
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく;
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択され;
R7はH、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜4アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜4アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜4アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され、R18、R19は上で定義されたとおりである。] - R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択され;
R7がH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルCO2Hから選択される、請求項5に記載の化合物。 - (a)請求項1から7のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物と
(b)製薬上許容できる希釈剤とを含む医薬組成物。 - 治療を必要とする対象に請求項1から7のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物あるいは請求項8に記載の組成物を投与することを含む、Fc受容体活性に関係する自己免疫疾患を治療する方法。
- 前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、免疫性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡およびクローン病からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- (a)FcγRIIa構造の溝に適合する構造特性を有する1つまたは複数の化合物を提供または設計する段階と、
(b)Fc受容体上の活性の調節について前記1つまたは複数の化合物をスクリーニングする段階とを含む、
Fc受容体活性を調節する化合物を得る方法。 - 段階(a)が1つまたは複数の化合物を1つまたは複数の置換基で官能化することを含む、請求項11に記載の方法。
- 化合物を、熱凝集ヒト免疫グロブリンGを免疫複合体として用いて血小板を活性化するFcγRIIa依存性血小板活性化アッセイおよび/または凝集アッセイによりスクリーニングする請求項11または12に記載の方法。
- 請求項11から13のいずれか一項に記載の方法により得られるFc受容体活性を調節する化合物。
- 治療を必要とする対象に、下記一般式IVを有する化合物を投与することを含む、Fc受容体活性に関係する自己免疫疾患を治療する方法。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、CN、C1〜6アルキル、CF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF3、OR18、SR18、OC1〜6アルキル、OC2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC1〜6アルキルアリール、OC1〜6アルキルヘテロアリール、OC1〜6アルキルシクロアルキル、OC1〜6シクロヘテロアルキル、CO2R18、C1〜6アルキルCO2R18、CONR18R19、C1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C1〜6アルキルNR18R19、NR20C1〜6アルキルNR18R19、C1〜6アルキルNR20C1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C1〜6アルキルNR18COR19、C1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C1〜6アルキルNR18SO2R19、NR18SO2R19から選択され;
R18、R19はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく;
R20、R21はそれぞれ独立にH、C1〜4アルキルから選択される。] - R1、R2、R3、R4がそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO2、OC1〜4アルキル、C1〜4アルキルから選択され;
R5がH、Cl、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルアリール、OC3〜6シクロアルキルから選択され;
R6がCO2H、CONR7R8から選択され;
R7、R8がそれぞれ独立にH、5-テトラゾールから選択される、請求項14に記載の方法。
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