JP2006516133A5

JP2006516133A5 -

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Publication number: JP2006516133A5
Application number: JP2004562392A
Authority: JP
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2007-02-15

Claims

下記一般式Iを有する化合物。

[式中、
R1、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、CN、C_1〜6アルキル、CF₃、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF₃、OR18、SR18、OC_1〜6アルキル、OC_2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC_1〜6アルキルアリール、OC_1〜6アルキルヘテロアリール、OC_1〜6アルキルシクロアルキル、OC_1〜6シクロヘテロアルキル、CO₂R18、C_1〜6アルキルCO₂R18、CONR18R19、C_1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C_1〜6アルキルNR18R19、NR20C_1〜6アルキルNR18R19、C_1〜6アルキルNR20C_1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C_1〜6アルキルNR18COR19、C_1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C_1〜6アルキルNR18SO₂R19、NR18SO₂R19から選択され；
R18、R19はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_1〜4アルキルアリール、C_1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく；
R20、R21はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキルから選択され；
R6はH、C_1〜4アルキルから選択され；
R7はH、C_1〜4アルキル、SH、CNから選択され；
R8はOR9、NR9R10から選択され；
R9、R10はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルCO₂H、C_1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_1〜4アルキルアリール、C_1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR11から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく；
R11はH、C_1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4およびR5がそれぞれ独立にH、OH、OC_1〜4アルキル、OC_1〜4アルキルアリール、C_1〜4アルキル、ハロゲンから選択され；
R6がH、C_1〜4アルキルから選択され；
R7がH、C_1〜4アルキル、SH、CNから選択され；
R8がOH、NR9R10から選択され；
R9、R10がそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルCO₂Hから選択される、請求項1に記載の化合物。
下記一般式IIを有する化合物。

[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、CN、C_1〜6アルキル、CF₃、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF₃、OR18、SR18、OC_1〜6アルキル、OC_2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC_1〜6アルキルアリール、OC_1〜6アルキルヘテロアリール、OC_1〜6アルキルシクロアルキル、OC_1〜6シクロヘテロアルキル、CO₂R18、C_1〜6アルキルCO₂R18、CONR18R19、C_1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C_1〜6アルキルNR18R19、NR20C_1〜6アルキルNR18R19、C_1〜6アルキルNR20C_1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C_1〜6アルキルNR18COR19、C_1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C_1〜6アルキルNR18SO₂R19、NR18SO₂R19から選択され；
R18、R19はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_1〜4アルキルアリール、C_1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく；
R20、R21はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキルから選択され；
R11、R12はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、ハロゲン、OC_1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10がそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、OC_1〜4アルキル、CO₂H、CNから選択され；
R11、R12がそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキルから選択される、請求項3に記載の化合物。
下記一般式IIIを有する化合物。

[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、CN、C_1〜6アルキル、CF₃、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF₃、OR18、SR18、OC_1〜6アルキル、OC_2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC_1〜6アルキルアリール、OC_1〜6アルキルヘテロアリール、OC_1〜6アルキルシクロアルキル、OC_1〜6シクロヘテロアルキル、CO₂R18、C_1〜6アルキルCO₂R18、CONR18R19、C_1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C_1〜6アルキルNR18R19、NR20C_1〜6アルキルNR18R19、C_1〜6アルキルNR20C_1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C_1〜6アルキルNR18COR19、C_1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C_1〜6アルキルNR18SO₂R19、NR18SO₂R19から選択され；
R18、R19はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_1〜4アルキルアリール、C_1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく；
R20、R21はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキルから選択され；
R7はH、C_1〜6アルキル、CF₃、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、CO₂R18、C_1〜4アルキルCO₂R18、CONR18R19、C_1〜4アルキルCONR18R19、NR18R19、C_1〜6アルキルNR18R19、NR20C_1〜4アルキルNR18R19、C_1〜6アルキルNR20C_1〜4アルキルNR18R19、NR18COR19、C_1〜6アルキルNR18COR19、C_1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C_1〜6アルキルNR18SO₂R19、NR18SO₂R19から選択され、R18、R19は上で定義されたとおりである。]
R1、R2、R3、R4、R5およびR6がそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、OC_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルから選択され；
R7がH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルCO₂Hから選択される、請求項5に記載の化合物。
式V

の化合物。
(a)請求項1から7のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物と
(b)製薬上許容できる希釈剤とを含む医薬組成物。
治療を必要とする対象に請求項1から7のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物あるいは請求項8に記載の組成物を投与することを含む、Fc受容体活性に関係する自己免疫疾患を治療する方法。
前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、免疫性血小板減少性紫斑病、全身性紅斑性狼瘡およびクローン病からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
(a)FcγRIIa構造の溝に適合する構造特性を有する1つまたは複数の化合物を提供または設計する段階と、
(b)Fc受容体上の活性の調節について前記1つまたは複数の化合物をスクリーニングする段階とを含む、
Fc受容体活性を調節する化合物を得る方法。
段階(a)が1つまたは複数の化合物を1つまたは複数の置換基で官能化することを含む、請求項11に記載の方法。
化合物を、熱凝集ヒト免疫グロブリンGを免疫複合体として用いて血小板を活性化するFcγRIIa依存性血小板活性化アッセイおよび/または凝集アッセイによりスクリーニングする請求項11または12に記載の方法。
請求項11から13のいずれか一項に記載の方法により得られるFc受容体活性を調節する化合物。
治療を必要とする対象に、下記一般式IVを有する化合物を投与することを含む、Fc受容体活性に関係する自己免疫疾患を治療する方法。

[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、CN、C_1〜6アルキル、CF₃、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、OCF₃、OR18、SR18、OC_1〜6アルキル、OC_2〜6アルキルNR18R19、Oアリール、Oヘテロアリール、Oシクロアルキル、Oシクロヘテロアルキル、OC_1〜6アルキルアリール、OC_1〜6アルキルヘテロアリール、OC_1〜6アルキルシクロアルキル、OC_1〜6シクロヘテロアルキル、CO₂R18、C_1〜6アルキルCO₂R18、CONR18R19、C_1〜6アルキルCONR18R19、NR18R19、C_1〜6アルキルNR18R19、NR20C_1〜6アルキルNR18R19、C_1〜6アルキルNR20C_1〜6アルキルNR18R19、NR18COR19、C_1〜6アルキルNR18COR19、C_1〜6アルキルNR20CONR18R19、NR20CONR18R19、C_1〜6アルキルNR18SO₂R19、NR18SO₂R19から選択され；
R18、R19はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C_1〜4アルキルアリール、C_1〜4アルキルヘテロアリールから選択されるか、あるいは結合して、O、S、NR21から選択される原子を任意に含む、任意に置換されている3〜8員環を形成していてもよく；
R20、R21はそれぞれ独立にH、C_1〜4アルキルから選択される。]
R1、R2、R3、R4がそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、OC_1〜4アルキル、C_1〜4アルキルから選択され；
R5がH、Cl、OC_1〜4アルキル、OC_1〜4アルキルアリール、OC_3〜6シクロアルキルから選択され；
R6がCO₂H、CONR₇R₈から選択され；
R7、R8がそれぞれ独立にH、5-テトラゾールから選択される、請求項15に記載の方法。