CN101189209A - C5a受体拮抗剂 - Google Patents

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CN101189209A CNA200680019441XA CN200680019441A CN101189209A CN 101189209 A CN101189209 A CN 101189209A CN A200680019441X A CNA200680019441X A CN A200680019441XA CN 200680019441 A CN200680019441 A CN 200680019441A CN 101189209 A CN101189209 A CN 101189209A
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amino
chloro
urea
diethyl
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CNA200680019441XA
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卡斯滕·施纳特鲍曼
迪尔克·沙恩
埃尔莎·洛卡尔迪
托马斯·波拉科弗斯基
乌韦·里希特
乌尔里希·赖内克
格尔德·胡梅尔
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Jerini AG
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Jerini AG
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Abstract

本发明涉及化合物，优选地C5a受体拮抗剂，其具有下列结构：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(－CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(－SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，－C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基。

Description

C5a受体拮抗剂
本发明涉及C5a受体的拮抗剂及其应用。
除了获得性免疫系统之外，存在另一种在进化发展上更古老的用于防御感染的系统。这种系统被称为补体系统并且由超过30种可溶性的以及膜结合蛋白组成。所述补体系统可以与或不与获得性免疫系统一起被激活来清除例如致病菌。补体系统的不受控制的激活或不充足的调节涉及许多炎性疾病如败血性休克，再灌注损伤，类风湿性关节炎、移植排斥、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、系统性红斑狼疮(SLE)及肾小球肾炎。公开了关于在补体系统和疾病之间的相关性的许多综述(例如，Kirschfink1997 Immunopharmacology38：51-62；Markides1998 Pharmacological Reviews50：59-87，Walport2001 TheNew England Journal of Medicine 344：1140-1144，Walport2001 The NewEngland Journal of Medicine344：1058-66)。
补体系统的激活通过三种不同的途径发生。它们被称为传统的，备选的和甘露糖结合的凝集素(MBL)途径。全部途径经由连续加工并因而激活蛋白酶的前体形式(pro-forms)而进行。因为每种激活的蛋白酶可以切割并且因此激活下一个前体形式，获得了起始反应的放大。这类似于凝固级联。由Sim和Laich(2000Biochemical Society Transactions28：545-550)给出了关于补体系统的综述。
在补体激活后产生的一些最重要的蛋白质是C3a，C3b，C5a，和C5b。对这些蛋白质将进行详细讨论。
C3b是补体级联的中心蛋白酶，C5转变酶的必需部分。从补体激活的传统的和备选的途径两者可知，C3b是C5转变酶的部分。MLB途径也通过传统途径的转变酶进行。C5转变酶负责补体级联的进展并且催化C5的切割。此外，C3b共价连接于例如细菌的表面，所述细菌因此更易于巨噬细胞的吞噬作用。描述了用于免疫复合物清除的类似方法。
切割C3后除产生C3b外还产生较小的片段C3a。C3a是相对较弱的趋化因子且属于过敏毒素。
切割C5后形成C5b。该切割产物是形成膜攻击复合物(MAC)的起点。该MAC形成孔，该孔贯穿细菌和内源性细胞的细胞膜。因该孔的生成，可裂解有孔的细胞。
C5a是血浆蛋白质C5的α链的74个氨基酸的N端切割产物且通过C5转化酶的活性而释放。C5a与其被称为C5a受体C5aR1或CD88的受体结合，该结合具有高度亲和性且引发许多促炎症反应。C5a是最为有效的趋化因子之一且如同C3a一样属于过敏毒素。可在许多细胞上发现C5aR。特别地，该受体存在于嗜中性细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞及内皮细胞上。
认为C5a释放直接或间接造成许多急性和慢性疾病及其症状。该急性疾病和症状的实例是败血性休克、SIRS(全身性/重症性炎性反应综合征)、MOF(多器官功能衰竭)及ARDS(急性呼吸窘迫综合征)。该慢性疾病的实例是类风湿性关节炎。数种系统性疾病导致产生局部表现，该表现(manifestation)可通过C5a受体拮抗剂治疗。
最终，对感染及与感染有关的疾病(即炎性疾病，例如心肌炎)，C5a及其受体也是令人感兴趣的靶标。
由于数种疾病及其症状涉及C5a及其受体，在现有技术中开发出数种治疗所述疾病及其症状的方法。
C5a受体拮抗剂，如在下面详细报道的，可以用于体内器官治疗以及用于血液和器官的体外治疗。例如，对于治疗透析患者或其他观察到的由此具有不理想副作用的患者，应该评价例如补体系统在人工表面上被激活的可能性。此外，这样的治疗可以用于治疗再灌注损伤，其可以发生在经历换血管术或其它增加或恢复血液循环的治疗，诸如例如PTCA或血栓溶解的患者中，以及在经历了其中血液循环被完全或部分中断的外科手术，例如，在动脉瘤外科手术的患者中。一种选择是在植入前对器官的体外治疗。
C5a受体(C5aR)是用于开发治疗C5a诱导的疾病和症状的药物的特别令人感兴趣的靶标。这特别是由于发现缺乏该受体的小鼠没有显示不正常的表型(Hopken等.1996Nature383：86-89)。因此，似乎封闭C5a受体可能未带来任何副作用。仅仅在缺乏该受体的小鼠中观察到针对假单胞菌感染的更高的敏感性。这意味着，具有防御致病体(MAC形成)和免疫复合物清除的有用功能的补体级联可以仍旧以不受阻碍的方式进行，即使当所述受体完全未被激活时。然而，对这些动物进行保护使其免于缺血性再灌注损伤。因此，在C5切割或以上的水平上，对C5a受体的抑制似乎比对例如补体系统的抑制更有利。
到目前为止，使用了一些开发C5a受体拮抗剂的方法。在它们之中，重组蛋白，肽以及此外极少数小分子是文献中已知的。
基于重组蛋白的使用的C5aR抑制剂的实例是CGS32359(Ciba-Geigy，Pellas等.1998Journal of Immunology160：5616-5621)，ΔpIII-A8(Heller等.1999Journal of Immunology163：985-994)和抗体，其可以是重组的或非重组的起源的(Huber-Lang等.2001Faseb Journal15：568-570)。这些C5aR拮抗剂是蛋白质并且因此在制备中是昂贵的。它们具有比较高的亲和性和特异性但是仍旧具有免疫原性显著的缺陷。此外，蛋白质仅可以通过如例如i.v.或s.c.注射的昂贵的方法有效施用。
按照不同的策略开发肽拮抗剂。例如，将C5a的C端序列信息用于开发肽C5aR拮抗剂。作为治疗上有用的C5aR的拮抗剂的肽比蛋白质治疗剂更加有利，因为其生产费用更低并且免疫原性减少。在文献中描述了很多肽拮抗剂。这些肽C5aR拮抗剂或部分激动剂的实例见于下面的专利和专利申请中：US4692511，US5663148，WO9009162，WO9211858，WO9212168，WO9221361，WO9407518，WO9407815，WO9525957，WO9606629，WO9900406和WO9913899，WO03033528，EP01498422和WO05010030。然而，肽的不利之处通常在于较差的口服生物利用度或更高的合成费用，这尤其对于由超过10个氨基酸组成的非常长的肽是非常不利的。此外，在生物流体中，由蛋白质来源的氨基酸组成的肽中的肽键可以通过例如蛋白酶进行切割。
对于慢性疾病的治疗，可特别推荐使用所谓的可口服利用的小分子。该术语通常指这样的化合物，其具有高达1000g/mol，优选地高达500g/mol的分子量，仅具有少数肽的结构特征，例如肽键。小分子开发的实例特别见于L-156602(Merck；Tsuji等.1992Bioscience Biotechnologie and Biochemistry56：2034-2036)，TAN-2474(Takeda；JP10182648)，RPR120033(Rhone-Poulenc，Wong等.1999 IDrugs2：686)，W-54011(Mitsubishi Pharma，Sumichika等.2002Journal of Biological Chemistry277：49403)和NGD2000-1(Neurogen，Shaw和Hutchison，220th ACS National Meeting，Washington，DC，August2000)。这些抑制剂的开发在许多专利和专利申请中进行了描述，如例如在下列中：WO0214265，WO0222556，WO0249993，WO03082829，WO03082828，WO03082826，WO03084524，WO04018460，US2004/0048913，US6723743，US2004/0082577，WO04043925，US2004/0116424，US2004/0158067，US6777422，UA2004/0204446，WO03082829，WO05007087，US06858637，US6069172，WO0179189，WO02068377，WO03029187，WO02068377和WO04043925。
在下面的部分中详细描述了目前为止已知的与C5a受体相互作用的作为拮抗剂或激动剂的小分子。
第一个小分子C5a受体拮抗剂由Merck Sharp和Dohme在90年代初期开发。接下来，鉴定了带正电荷的分子如例如化合物1和2(Merck，Lanza等.1992J.Med.Chem.35：252)。这些化合物显示了3.3和12μg/ml(＝8.9和35.5μM，各自地)的中等结合活性。然而，还观察到了不理想的副作用(化合物7抑制了fMLF-诱导的嗜中性粒细胞活化)并且没有描述进一步的进展或数据。相反，通过内部文库的筛选，Merck鉴定了另一系列的C5a结合分子(Merck，Laszlo等.1997Bioorg.Med.Chem.Lett.7：213)。与C5a受体具有最高亲和性的分子是化合物3和4。然而，两种化合物都是激动剂并且通过改变结构消除激动活性的尝试失败了。其他的先导物系列如例如苯并二氮杂类(L-747981，Flanagan等.210th ACS National Meeting，Chicago，Illinois，August20th-24th1995)或四氢咪唑并吡啶(L-164 712，Kim等.210th ACS National Meeting，Chicago，Illinois，August 20th-24th 1995)在这方面也是不成功的。在过去的数年间，Merck公司没有宣布在C5a受体拮抗剂的领域中的发展。
Figure S200680019441XD00041
Figure S200680019441XD00061
-Poulenc-Rorer公司也鉴定并优化了C5a受体拮抗剂，但是没有报道进一步的进展(Astles等.1997Bioorg.Med.Chem.Lett.7：907)。其原因可能是甚至最有效的化合物5(RPR121154和RPR120033)仅显示了0.8μM的中等活性。该化合物包含胍基部分，其通常对口服生物利用度具有负面影响(Reiner等.1992Bioorg.Med.Chem.Lett.12：120)。此外，描述了该化合物显示细胞毒性(Sumichika等.2002J.Biol.Chem.277：49403)。
Figure S200680019441XD00063
Takeda公司还描述了与C5a受体(例如TAN2474A和TAN2474B)相互作用的化合物。然而，该化合物特征在于可能具有反应性酮和醌或二氢醌基团。没有报道关于这些化合物的进一步的发展。
描述与C5a受体相互作用的另外的小分子是来自DOMPE S.PA公司的化合物，如例如化合物6(US6069172，WO0179189，WO02068377或WO03029187)。然而，所述化合物在趋化性测试中仅显示了较差的活性(24μM)。
Figure S200680019441XD00072
在过去数年间，Neurogen公司提交了关于C5a受体拮抗剂的一系列专利申请，其公开了如化合物1-4的结构，其在例如WO0249993，WO03082829，WO03082828，WO03082826，WO03084524，WO04018460，US2004/0048913，US6723743，US2004/0082577，WO04043925，US2004/0116424，US2004/0158067，US6777422，UA2004/0204446，WO03082829，WO05007087和US06858637中进行了描述。仅关于几种化合物描述了生物性质。化合物9和10在关于抑制C5a诱导的钙迁移的测试中活性各自为24和465nM。然而，在由表达人C5a受体的稳定转染的大鼠-嗜碱细胞的C5a诱导的酶释放的功能测试中(实施例28)，对化合物的进一步分析，显示9和10仅具有7152nM或＞4760nM的微弱活性。在专利WO03082826中要求保护的化合物8在酶释放测定中仅显示非常低的活性(1917nM)。
Figure S200680019441XD00081
Mitsubishi Pharma Corporation公司提交了关于两个具有实质上不同的骨架的化合物的专利申请，所述化合物以11和12为代表(W-54011)。化合物11不仅具有较差的活性(实施例28)，还有着较差贮存期限的缺点(实施例25)。对于W-54011，描述了非常高的生物活性：测量的rhC5a-诱导的钙迁移，趋化性和ROS释放的IC50值各自为3.1，2.7和1.6nM(Sumichika等.2002J.Biol.Chem.277：49403)。Sumichika描述了所述化合物在结合测定中比肽模拟物PMX53(六聚物，式Ac-F[OPchaWR]的环肽)更具活性并且甚至比抗C5a受体单克隆抗体更具有活性(Sumichika2004Curr.Opin.Invest.Drugs5：505)。在按照实施例28的酶释放测定中，W-54011显示了90nM的IC50值，其比在前述测定中所给出的IC50值显著更大。尽管这也是令人满意的活性，但是所述化合物具有其他的缺点：在PBS-缓冲的水溶液中的溶解度仅为0.4μM，化学合成需要对映体选择步骤或对映体分离，如果仅需要施用一种对映体的话。在过去数年里，没有公布关于化合物W-54011的进一步的发展或数据。
Figure S200680019441XD00091
最后，可以得出结论的是，在现有技术中报道的所有目前已知的小分子抑制剂，显示下列这些缺点的至少一种：较差的特异性，激动剂活性，较差的亲和性，在水中较差的溶解性，较差的贮存期限，化学反应性，较差的代谢稳定性或对P450酶的抑制。仅关于一种小分子C5a-抑制剂进行了临床研究(Neurogen公司的NGD2000-1；Shaw和Hutchison，220th ACS NationalMeeting，Washington，DC，August2000)。其中，证实了C5a抑制剂的对于适应症类风湿性关节炎的功效(ACR改善)，然而，为达到临床相关的治疗功效，所述物质的性质(例如细胞色素抑制)不适合对人体使用更高剂量(参考Neurogen公司的出版物，www.neurogen.com，16.06.2004)。因此理想的是开发新的改善的C5a受体拮抗剂，其适合用于口服施用。
本申请要解决的问题是提供C5aR拮抗剂。本发明要解决的另一个问题是提供药物，所述药物可用于治疗以构成原因的、间接的或有症状的方式涉及C5a受体和/或C5a的疾病。
本发明要解决的问题是通过以一般方式提供具有少于700的分子量，芳香族或杂芳香族部分的化合物得以解决，其中所述化合物显示对C5a受体具有＜5000nM(IC50)的拮抗活性和对C5a受体在1μM下具有＜10％的激动活性。
按照本发明，解决所述问题是通过提供具有下面结构(I)的化合物，优选地C5a受体拮抗剂：
其中
A选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环状氨基，和取代的环状氨基，a，b，c，d，e，f，h，i和j各自和独立地选自包含下列各项的组：C和N，R1，R2，R3，R4，R5，R11，R12，R13，R14，R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基，
其中2个基团可以彼此形成脂族或芳香环，其中所述基团选自包含下列各项的组：A，R1，R2，R3，R4，R5，R11，R12，R13，R14，R21，R22，R23和R24，其中这样的环的形成在一个分子中可以发生0，1，2或3-次，
并且在原子a，b，c，d，e，f，h，i和/或j之一是N的情况下，与N邻接的基团R1，R2，R3，R4，R5，R13，R14，R23，R24缺少或选自包含下列各项的组：O，烷基和取代的烷基，
其中R23和R24各自和独立地选自包含下列各项的组：烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基，
其中q选自包含C和N的组，或q是这样键，其中如果q是N，那么R11不存在，和如果q是键，那么R11和R12不存在。
在一个实施方案中，所述化合物具有下面的结构(II)：
Figure S200680019441XD00111
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基；且
k，l，m，n和p各自和独立地选自包含C和N的组，
-R23由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00121
-R24由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00122
-A由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00123
并且q是C。
在一个实施方案中，即前述实施方案的优选实施方案中，所述化合物具有下列结构(III)
Figure S200680019441XD00131
，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基，
-R23由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00132
-R24由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00133
且-A由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00141
在一个实施方案中，即第一个实施方案的优选实施方案，所述化合物具有下列结构(IIIB)
，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基，
-R23由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00151
-R24由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00152
并且-A由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00153
在一个实施方案中，即第一个实施方案的优选实施方案，所述化合物具有下列结构(IIIC)
Figure S200680019441XD00154
，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R31，R32，R33，R34，R35和R36各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基，
-R23由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00161
-R24由下列基团表示：
Figure S200680019441XD00162
且-A由下列基团表示：
在一个实施方案中，即优选的第二个实施方案，所述化合物具有下列结构(IV)和优选地C5a受体拮抗剂：
Figure S200680019441XD00164
(IV)
为方便起见，上述化合物组成本发明的一个方面，尽管下述的其它方面起始自被称为第一方面的该方面。本领域技术人员将理解的是上述方面的化合物可以，原则上与本发明的任何其它方面结合使用，所述其它方面包括但不限于将所述化合物用于制备按照本发明使用的药物的应用。
在也是其第一个实施方案的第一方面，本发明要解决的问题是通过具有下面结构(IV)的化合物、优选地C5a受体拮抗剂得以解决：
Figure S200680019441XD00171
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基。
在第一个方面的第二个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，炔基，环烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，酰基氨基，和取代的酰基氨基，
或该部分
Figure S200680019441XD00181
由选自包含下列各项的组的部分取代：
Figure S200680019441XD00182
其中R1，R2，R3，R4和R5各自和独立地如上所述定义，
其中R25，R26，R27和R28各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，炔基，环烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，酰基氨基，和取代的酰基氨基，
并且R37选自包含H，烷基和取代的烷基的组。
在第一个方面的第三个实施方案中，R1，R2，R4和R5各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，烷氧基和卤素，
R3选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，炔基，环烷基，烷氧基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，烷基氨基和取代的烷基氨基，
或该部分
Figure S200680019441XD00191
由选自包含下列各项的组的部分取代：
Figure S200680019441XD00192
其中R1，R2，R4，R5和R3各自和独立地如上所述定义，
其中R25，R26，R27和R28各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，烷氧基和卤素，
且R37选自包含下列各项的组：H，烷基和取代的烷基。
在第一个方面的第四个实施方案中，R1，R2，R4和R5各自和独立地选自包含下列各项的组：H，Me，OMe，F，Cl和Br，
R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，和CF3NH-，
或该部分
Figure S200680019441XD00201
被选自包含下列各项的组的部分所取代：
Figure S200680019441XD00202
其中R3如上定义，
其中R25和R26各自和独立地选自包含下列各项的组：H，Me，OMe，F，Cl，Br和CF3。
在第一个方面的第五个实施方案中，R6，R7，R8，R9和R10各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)和酰基氨基，
或该部分
Figure S200680019441XD00203
被下面的部分取代
Figure S200680019441XD00211
其中R6，R7和R10各自和独立地如上所述定义，
其中R29和R30各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，和酰基氨基。
在也是第五个实施方案的一个实施方案的第六个实施方案中，R6，R7，R9和R10各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和环状氨基，
R8选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基和环状氨基，
或该部分
Figure S200680019441XD00212
被下面的部分取代
Figure S200680019441XD00221
其中R6，R7和R10各自和独立地如上所述定义，
其中R29和R30各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和环状氨基。
在也是第五个实施方案的一个实施方案的第一个方面的第七个实施方案中，R6，R7，R9和R10各自和独立地选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-OCF3，-F，-Cl，-Br和-SCF3，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
或该部分
Figure S200680019441XD00222
被下面的部分取代
Figure S200680019441XD00223
其中R29选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CH2F，CHF2，和-CF3。
在也是第一个实施方案的一个实施方案的第一个方面的第八个实施方案中，R11和R12各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基和卤素，
或
R11和R12一起形成环烷基环，
或该部分
Figure S200680019441XD00231
被下面的部分取代
Figure S200680019441XD00232
其中R12选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，和卤素，其中r，s，t和u各自和独立地选自包含下列各项的组：-CH2-，-O-，-N-烷基-和-NH-，或其中r，s，t，和u各自和独立地任选地表示化学键。
在也是第八个实施方案的一个实施方案的第一个方面的第九个实施方案中，R11和R12各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me，-Et，-CF3，和-F，
或该部分
被下面的部分取代
，其中r，s，t和u各自和独立地选自包含下列各项的组：-CH2-和-O-，或其中r，s，t，和u各自和独立地任选地表示化学键。
在也是第一个实施方案的一个实施方案的第一个方面的第十个实施方案中，
该部分
被下面的部分取代
Figure S200680019441XD00243
(XVII)
其中R11是H，
其中R12选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基和卤素。
在第一个方面的第11个实施方案中，其也是第十个实施方案的一个实施方案，R11是H，且R12选自包含下列各项的组：-H，-Me，-Et，-CF3和-F。
在第一个方面的第12个实施方案中，其也是第一个实施方案的一个实施方案，R13和R14各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，氰基，烷硫基，氨基和取代的氨基。
在第一个方面的第13个实施方案中，其也是第12个实施方案的一个实施方案，R13和R14各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me，-CF3，-OMe，-F，-Cl和-Br。
在第一个方面的第14个实施方案中，其也是第一个实施方案的一个实施方案，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和氨基甲酰基(-CONH2)，
或
来自包含R15，R16和R17的组和/或来自包含R18，R19，和R20的组的两个或三个取代基一起形成炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或酮基。
在第一个方面的第15个实施方案中，其也是第14个实施方案的一个实施方案，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me，-CF3，和-F。
在第一个方面的第16个实施方案中，其也是第一个实施方案的一个实施方案，R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷硫基和取代的烷硫基，
或以下部分
Figure S200680019441XD00251
被选自包含硝基，亚硝基(NO)和叠氮基的组的取代基所取代。
在第一个方面的第17个实施方案中，其也是第16个实施方案的一个实施方案，R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me和-CF3，或以下部分
Figure S200680019441XD00252
被亚硝基(NO)取代。
在也是其第一个实施方案的第二个方面中，待解决的问题通过这样的化合物得到解决，所述化合物具有下列结构之一：
Figure S200680019441XD00261
并且其中
R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R12选自包含下列各项的组：H-和Me-，且
R14选自包含H-和-Cl的组。
在第一个方面的第18个实施方案中，其也是第一个实施方案的一个实施方案，所述化合物具有下列结构：
并且其中
R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2，和-NHMe，
R12选自包含H-和Me-的组：且
R14选自包含H-和-Cl的组。
在第一个方面的第19个实施方案中，其也是第一个实施方案的一个实施方案，所述化合物具有下列结构之一：
Figure S200680019441XD00271
并且其中
R3，R25和R26各自和独立地选自包含下列各项的组：H-，Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，CF3NH-且，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R12选自包含H-和Me-的组，且
R14选自包含H-和-Cl的组。
在第一个方面的的20个实施方案中，其也是第一个实施方案的一个实施方案，所述化合物具有下列结构之一：
并且其中R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R29选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CH2F，CHF2和-CF3。
R14选自包含H-和-Cl的组，
R12选自包含H-和Me-的组，且
r，s，t和u各自和独立地选自包含-CH2-和-O-的组，或其中r，s，t和u各自和独立地任选地表示化学键。
在第一个方面的第21个实施方案中，其也是第二个方面的第二个实施方案，第一和第二个方面的任一个实施方案的一个实施方案，
所述化合物选自包含下列各项的组：
3-(3-氨基-2，6-二异丙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺
{2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺
3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-5-基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-苯乙基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-环己基甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-环己基甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲磺酰基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氢吡喃-4-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-硫代苯并二氢吡喃-4-基-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(2-硝基-1-苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲
1-(4-氨基-苯甲基)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(8-甲氧基-2，3-二甲基-chinoxalin-5-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亚硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-萘-1-基)-脲
N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
在第一个方面的第22个实施方案中，其也是第21个实施方案的一个实施方案，所述化合物选自包含下列各项的组：
3-(3-氨基-2，6-二异丙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-环己基甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氢吡喃-4-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲
(S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亚硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
在第三个方面中，也是其第一个实施方案，通过包含根据第一或第二方面的各种实施方案的任一种的至少一种化合物和药用载体的药物组合物解决本发明待解决的问题。
在第四个方面中，也是其第一个实施方案，通过将根据第一或第二方面的各种实施方案的任一种的至少一种化合物用于制备药物的应用解决本发明待解决的问题。
在第四个方面的第二个实施方案中，其也是第四个方面的第一个实施方案的一个实施方案，将所述药物用于预防和/或治疗与补体系统激活有关的疾病和/或其中补体系统的抑制导致症状缓解的疾病。
在第四个方面的第三个实施方案中，其也是第四个方面的第一个实施方案的一个实施方案，所述药物用于预防和/或治疗其中C5a受体激活的单独的抑制和/或与其它治疗剂组合导致症状缓解的病症。
在第四个方面的第四个实施方案中，其也是第四个方面的第一，第二或第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病和/或症状选自包含自身免疫疾病、急性和慢性炎性疾病、损伤、局部炎症、休克和烧伤的组。
在第四个方面的第五个实施方案中，其也是第四个方面的第一，第二或第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病是严重的烧伤。
在第四方面的第六个实施方案中，其也是第四方面的第一，第二或第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病是由烧伤引起的必然损伤，其中所述必然损伤包括器官损伤，休克，SIRS(严重的/全身性炎性反应综合征)，败血症，水肿形成，通过外科手术去除皮肤过程中所产生的纠结，和皮肤或器官的纤维化。
在第四方面的第七个实施方案中，其也是第四方面的第一到第四个实施方案的一个实施方案，所述疾病选自包含下列各项的组：败血性休克，出血性休克，SIRS(全身/严重炎性反应综合征)，MOF(多器官功能衰竭)，急性呼吸功能不全(ARDS)，卒中(中风)，心肌梗死，再灌注损伤和中枢神经系统的急性损伤。
在第四方面的第八个实施方案中，其也是第四方面的第七个实施方案的一个实施方案，所述再灌注损伤发生在一个或多个器官，器官系统或身体部分，其选自包含下列各项的组：肝，肾，肠，肺，心脏，脾，膀胱，胃，肌肉，皮肤，肢体(extremity)，脑和胰腺。
在第四方面的第九个实施方案中，其是第四方面的第七和第八个实施方案的一个实施方案，再灌注损伤的急性结果和/或慢性结果得以治疗，其中优选地，急性结果是急性器官衰竭或坏死区域的形成，并且优选地慢性结果是改变如扩张型/扩张性心肌病或纤维化，优选地由创伤导致的纤维化，由心肌梗死或移植导致的纤维化，其中所述结果优选地是造成有限的器官功能。
在第四方面的第十个实施方案中，其是第四方面的第九个实施方案的一个实施方案，所述再灌注损伤在心肌梗死后发生。
在第四方面的第11个实施方案中，其是第四方面的第九个实施方案的一个实施方案，所述再灌注损伤在肾脏中发生。
在第四方面的第12个实施方案中，其是第四方面的第九个实施方案的一个实施方案，所述再灌注损伤在动脉瘤手术后或过程中发生。
在第四方面的第13个实施方案中，其是第四方面的第一到第四个实施方案的一个实施方案，所述疾病选自包含下列各项的组：哮喘，心肌炎，炎性肠病(IBD；局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)，眼的炎性疾病，肾小球肾炎，炎性血管疾病，和全身性疾病的局部表现。
在第四方面的第14个实施方案中，其是第四方面的第13个实施方案的一个实施方案，其中所述眼的炎性疾病选自包含葡萄膜炎、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑点浮肿、眼天疱疮、角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、和格雷夫斯眼病的组。
在第四方面的第15个实施方案中，其是第四方面的第十四个实施方案的一个实施方案，所述眼的炎性疾病是年龄相关的黄斑变性。
在第四方面的第十六个实施方案中，其是第四方面的第十四个实施方案的一个实施方案，所述疾病是全身性疾病的局部表现，其中所述全身性疾病选自包含风湿病、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的组。
在第四方面的第十七个实施方案中，其是第四方面的第十四或第十六个实施方案的一个实施方案，所述表现选自包含在眼部、在脑部或脑中、在脉管、在心脏、在肺部、在肾、在肝、在胃肠道、在脾、在皮肤、在骨骼系统、在淋巴系统中、和在血液中的表现的组。
在第四方面的第十八个实施方案中，其是第四方面的第四个实施方案的一个实施方案，慢性炎性疾病是自身免疫疾病，其中所述自身免疫疾病优选地选自包含下列疾病的组：斑秃、冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)(冷凝集素病)、温型抗体免疫溶血性贫血(AIHA)、艾迪生贫血(比尔默病)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自体免疫肾上腺炎(自体免疫性肾上腺萎缩、艾迪生病)、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自体免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体介导的肾小球肾炎)、吉-巴综合征(GBS；多发性神经根性神经炎)、桥本甲状腺炎、自体免疫肝炎、特发性肺纤维化、自体免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自体免疫性不育、自体免疫性内耳耳聋(autoimmune innenerear deafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自体免疫性心肌病、兰-伊综合征、硬化性苔藓、盘状红斑狼疮、莱姆关节炎、Sharp综合征、Morbus Basedow(格雷夫斯病)、贝赫切特病、Morbus Bechterew(强直性脊椎炎)、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS，脑脊髓炎)、重症肌无力、交感性眼病(sympathicophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性自体免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化(原发性自体免疫性胆管炎)、银屑病、类风湿热、类风湿性关节炎、sarkoidosis(Morbus Boeck，Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、乳糜泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎(主动脉弓综合征)、暂时性麸质耐受不良(transiente glutenintolerance)、荨麻疹、自体免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风。
在第四方面的第十九个实施方案中，其是第四方面的第十三个实施方案的一个实施方案，脉管的炎性疾病选自包含脉管炎、脉管渗漏和动脉粥样硬化的组。
在第四方面的第二十个实施方案中，其是第四方面的第十九个实施方案的一个实施方案，所述脉管炎选自包含原发性和继发性脉管炎的组。
在第四方面的第二十一个实施方案中，其是第四方面的第二十个实施方案的一个实施方案，所述原发性脉管炎选自包含脉管炎、韦格纳病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎的组。
在第四方面的第二十二个实施方案中，其是第四方面的第二十个实施方案的一个实施方案，所述继发性脉管炎选自包括通过药物使用诱导的脉管炎或由其它疾病诱导的脉管炎的组。
在第四方面的第二十三个实施方案中，其是第四方面的第二十二个实施方案的一个实施方案，所述其它疾病选自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨细胞病毒感染的组。
在第四方面的第二十四个实施方案中，其是第四方面的第十八个实施方案的一个实施方案，所述荨麻疹选自包含自发性和身体性荨麻疹和特别形式的荨麻疹的组。
在第四方面的第二十五个实施方案中，其是第四方面的第二十四个实施方案的一个实施方案，所述身体性荨麻疹选自包含人为性荨麻疹、冷性荨麻疹、热性荨麻疹、压迫性荨麻疹和日光性荨麻疹的组。
在第四方面的第二十六个实施方案中，其是第四方面的第二十四个实施方案的一个实施方案，所述自发性荨麻疹选自包含急性荨麻疹和慢性荨麻疹的组。
在第四方面的第二十七个实施方案中，其是第四方面的第二十四个实施方案的一个实施方案，所述自发性荨麻疹的特征在于可以检测出的针对IgE或IgE受体的自体抗体。
在第四方面的第二十八个实施方案中，其是第四方面的第二十四个实施方案的一个实施方案，所述特殊形式的荨麻疹是胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹、接触性荨麻疹和由水导致的荨麻疹(水源性麻疹)。
在第四方面的第二十九个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，所述药物用于预防和/或支持外科手术。
在第四方面的第三十个实施方案中，其是第四方面的第二十九个实施方案的一个实施方案，所述药物或化合物用于支持和/或预防外科手术和/或术后疗法，其中外科手术选自包含CABG，PCTA，PTA，MidCAB，OPCAB，血栓溶解，器官移植，动脉瘤外科手术和脉管闭合(夹钳)的组，其中优选地，一个方面是阻止或防止可能在体外循环(例如心肺机)后出现的神经认知功能障碍。
在第四方面的第三十一个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，所述药物支持用于溶解血栓的治疗。
在第四方面的第三十二个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，在所述治疗之前、期间、或之后，所述药物与透析治疗结合施用。
在第四方面的第三十三个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，所述药物用于预防移植器官和/或将要移植器官的器官损伤。
在第四方面的第三十四个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，所述药物用于保存待移植的器官或作为保存待移植的器官的支持物。
在第四方面的第三十五个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，将所述药物用于预防或治疗移植器官的排斥反应。
在第四方面的第三十六个实施方案中，其是第四方面的第三十三到第三十五个实施方案的一个实施方案，所述移植的或待移植的器官选自包含下列各项的组：肾，肝，肺，心脏，皮肤，角质皮肤，胰腺和肠。
在第四方面的第三十七个实施方案中，其是第四方面的第三十三到第三十六个实施方案的一个实施方案，所述器官用于自体捐赠，优选用于治疗烧伤的皮肤的自体捐赠，或血液。
在第四方面的第三十八个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，所述药物用于预防纤维化事件，优选地治疗或预防或减少瘢痕组织形成。
在第四方面的第三十九个实施方案中，其是第四方面的第三十八个实施方案的一个实施方案，所述纤维化事件可以在一个或多个器官中发生，所述器官选自包含下列各项的组：肝、肺、肾、皮肤、心脏和其它器官。
在第四方面的第四十个实施方案中，其是第四方面的第一到第三个实施方案的一个实施方案，所述药物用于预防或治疗IgA肾病。
在第五个方面，其也是第一个方面的第一个实施方案，本发明通过将按照第一和第二方面的任一种的化合物用于人或动物体的整容治疗(cosmetictreatment)解决本发明待解决的问题。
在第四方面的第四十一个实施方案中，其是第四方面的第十三个实施方案的一个实施方案，所述炎性肠病选自包含局限性回肠炎或溃疡性结肠炎的组。
在第四方面的第四十二个实施方案中，其是第四方面的第一个到第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病由细胞内寄生物或病毒引起。
在第四方面的第四十三个实施方案中，其是第四方面的第四十二个实施方案的一个实施方案，所述细胞内寄生物选自包含下列各项的组：利什曼原虫、立克次氏体、衣原体、柯克斯氏体、疟原虫、布鲁氏杆菌、分枝杆菌、李斯特菌、弓形体和锥虫。
在第四方面的第四十四个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病通过用在第四方面的任一个实施方案所限定的药物组合一种或数种抗炎治疗剂和/或一种或数种免疫抑制治疗剂进行预防和/或治疗。
在第四方面的第四十五个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病通过用在第四方面的任一个实施方案所限定的药物组合一种或数种免疫抑制治疗剂进行预防和/或治疗。
在第四方面的第四十六个实施方案中，其是第四方面的第四十五个实施方案的一个实施方案，所述组合包括：在第四个实施方案的任一个实施方案所限定的药物和选自包含钙依赖磷酸酶抑制剂的组的药物，或包含一种或数种选自包含下列各项的组的药物：环孢菌素A，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，FK506(他克莫司)，雷帕霉素，来氟米特，麦考酚酸吗乙酯，布喹那，咪唑立宾，沙利度胺和脱氧精胍菌素。
在第四方面的第四十七个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案所限定的药物，组合以一种或几种抗组胺药进行预防和/或治疗。
在第四方面的第四十八个实施方案中，其是第四方面的第四十七个实施方案的一个实施方案，所述抗组胺药选自包含下列各项的组：美克洛嗪，氯马斯汀，二甲茚定，巴米品，酮替酚，西替利嗪，爱西替利嗪，氯雷他定(Loratidine)，地氯雷他定(Desloratidine)，氮斯汀，咪唑斯汀，左卡巴斯汀，特费定，非索非那定和依巴斯汀。
在第四方面的第四十九个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案中限定的药物组合以一种或几种糖皮质激素进行预防和/或治疗。
在第四方面的第五十个实施方案中，其是第四方面的第四十九个实施方案的一个实施方案，所述糖皮质激素选自包含下列各项的组：倍他米松，泡腾剂，布地奈德，可的松，地塞米松，酏剂，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松龙，泼尼松和曲安西龙。
在第四方面的第五十一个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案中所限定的药物组合以一种或几种抗生素进行预防和/或治疗。
在第四方面的第五十二个实施方案中，其是第四方面的第五十一个实施方案的一个实施方案，所述抗生素选自包含下列各项的组：氨基糖苷，β-内酰胺抗生素，糖肽抗生素，旋转酶抑制剂，林可酰胺，大环内酯抗生素，硝基咪唑衍生物，多肽抗生素，磺胺，甲氧苄啶和四环素。
在第四方面的第五十三个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案中限定的药物组合以一种或几种抗炎剂和更优选地抗炎生物制剂进行预防和/或治疗。
在第四方面的第五十四个实施方案中，其是第四方面的第五十三个实施方案的一个实施方案，所述抗炎剂选自包含下列各项的组：IL-10，Erlizumab，TolerMab，利妥昔单抗，Gomiliximab，巴利昔单抗，达克珠单抗，HuMax-TAC，Visilizumab，HuMaxCD4，克立昔单抗，MAX16H5，TNX100，Toralizumab，阿仑单抗，CY1788，Galiximab，Pexelizumab，Eculizumab，ETI104，FG3019，Bertilimumab，249417(抗因子IX)，阿昔单抗，YM337，Omalizumab，Talizumab，Fontolizumab，J695(抗-IL12)，HuMax IL-15，美泊利单抗，Elsilimomab，HuDREG，阿达木单抗，英夫利昔单抗，Certolizumab，阿非莫单抗，CytoFab，AME527，Vapaliximab，Avastin，Vitaxin，Belimumab，MLN1202，Volociximab，F200(抗-α5β1)，Efalizumab，m60.11(抗-CD11b)，依那西普，Onerecept，那他珠单抗和Siplizumab。
在第四方面的第五十五个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案限定的药物、组合以光动力疗法，优选地用Visodyne的光动力疗法进行预防和/或治疗。
在第四方面的第五十六个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病是AMD(年龄相关的黄斑变性)并且所述AMD用在第三和第四方面的任一所限定的药物、组合以选自包含Visodyne，VEGF抑制剂和α5β1抑制剂的组的药物进行预防和/或治疗。
在第四方面的第五十七个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案限定的药物、组合以选自包含乙酰水杨酸，布洛芬，双氯芬酸和萘普生的组的药物预防和/或治疗。
在第四方面的第五十八个实施方案中，其是第四方面的第三个实施方案的一个实施方案，所述疾病用在第四方面的任一个实施方案限定的药物、组合以选自包含缓激肽受体1的拮抗剂和缓激肽受体2的拮抗剂的组的药物进行预防和/或治疗。
在第四方面的第五十九个实施方案中，其是第四方面的第五十八个实施方案的一个实施方案，所述预防和/或治疗用于治疗和/或预防急性炎性疾病，其中所述疾病选自包含下列各项的组：败血症，严重烧伤，再灌注损伤，心肌梗死，器官排斥和出血性休克。
在第四方面的第六十个实施方案中，其是第四方面的第五十九个实施方案的一个实施方案，所述预防和/或治疗用于治疗和/或预防慢性自身免疫疾病和/或治疗和/或预防感染性疾病。
在第六个方面，其也是其第一个实施方案，本发明待解决的问题通过组合缓激肽受体2的拮抗剂和C5a受体拮抗剂用于治疗严重烧伤得以解决。
用于本文时，按照第三或第四方面的术语药物是这样的药物，其是或可以使用按照本发明或结合本发明的任何方面限定的化合物，按照本发明的公开内容进行制备。
在本发明中，下面的术语和表示方式优选地以可交互的方式进行使用，即药物，制剂，药剂和药物组合物；基于发明的化合物，基于本发明的化合物，该发明的化合物，本发明的化合物和按照本发明的化合物。本领域技术人员也将理解的是，本发明所公开的可以交互方式各自被使用和理解的这些术语之一也可适用于明显地可以交互方式被使用的其它术语。
本发明基于令人惊奇的发现，即本发明中公开的二和/或三取代的脲化合物是有效的C5a受体拮抗剂，所述化合物在脲化合物的任一N原子的每个上显示至少一个芳香族取代基。
此外，令人惊奇地发现，有利的性质特别来自在本发明公开的脲衍生物的两个芳香族取代基的其中一个上的NR21R22基团的存在。此外，该NR21R22基团将本发明的化合物和在Mitsubishi Pharma公司的国际专利申请WO0214265和WO0222556中要求保护的化合物区分开。在本发明的优选实施方案中，NR21R22基团指氨基基团。
除了作为高效的C5a受体拮抗剂之外，所述化合物具有一系列其它有利的性质，例如与现有技术相比更高的特异性，更低的激动活性，更高的亲和性，在水中更高的溶解度，更长的贮存期限，更低的化学反应性，更高的微粒体稳定性，或对P450酶的更低的抑制。特别地，对在国际专利申请WO0214265和WO0222556中所要求保护的化合物也是如此。
不希望受限于任何理论，下面本发明人假定在芳香族取代基上的NR21R22基团负责或涉及按照本发明的化合物一系列特征性质的改善。该基团可以改善化合物在水中的溶解度，因为其可以有利地与水分子相互作用。由于形成H-键的能力，该基团还可以促进与生物受体的结合，这可以例如解释更高的拮抗活性。由于更高的亲水含量，该基团可以改善受体特异性或减少细胞色素抑制，因为疏水物质经常倾向于经历非特异性的结合并导致与细胞色素的高相互作用。
本发明的另一方面是一些优选的化合物携带立构或手性中心。优选地，立构中心在一个芳香环的α位置并且更优选地所述立构中心具有(S)-构型。
例如当残基
被残基
Figure S200680019441XD00462
所取代并且R12选自由烷基，取代的烷基和卤素组成的组时，实现了(S)-构型。
选择理想的立构中心，例如可以正向地影响所述化合物的拮抗活性。
尽管具有立构中心的一些化合物具有优良的性质，不具有立构中心的化合物也显示非常有利的性质。当存在立构中心时，优选地以(S)-构型存在。
本发明的另一方面是一些化合物在结构(IV)的R3位点具有H-给体(氢键给体)。在这方面，本发明特别地还涉及在本文公开的通式中所包含的那些化合物，所述化合物在对应于结构(IV)的R3位点的一个位点含有H-给体。
Figure S200680019441XD00471
尽管在R3位置携带H-给体的一些化合物具有积极性质，在提及的位置不具有H-给体的化合物也显示非常有益的性质。
本发明中公开的化合物的积极性质可以通过化合物的另外的结构特征明确地实现。事实上，可以通过选择适合的取代基来实现与现有技术的化合物相比的更高的化学稳定性。在实施例25中，描述了这样的实例：通过引入5个不同的基团，将具有非常短的贮存期限的现有技术的化合物转化为本发明所公开的更稳定的化合物。
在功能测试系统中测试了本发明所公开的化合物的IC50值(Khl1997TheAnaphylatoxins.In：Dodds，A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，Complement：A PracticalApproach.Oxford：135)。优选地，就本发明而言，认为所有的化合物具有显著的抑制活性，即在实施例31中所描述的功能测试系统中具有少于200nM的IC50值。
在下面和表1中报道了按照本发明的化合物的特别优选的实施例(根据实施例31，给出每个化合物的抑制C5a诱导的酶释放的IC50值)：
Figure S200680019441XD00481
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲；32nM
Figure S200680019441XD00482
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲；38nM
Figure S200680019441XD00483
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲；35nM
Figure S200680019441XD00491
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲；86nM
Figure S200680019441XD00492
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲；62nM
Figure S200680019441XD00493
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲；31nM
Figure S200680019441XD00501
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲19nM
Figure S200680019441XD00502
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲；3nM
Figure S200680019441XD00503
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲；55nM
明显的，如果与现有技术的化合物W-54011(89nM)相比，本发明中公开的一些化合物显示了显著更高的抑制活性。
在优选实施方案中，本发明中公开的化合物在如实施例32中所显示的高达至少7100nM的浓度的细胞测试中不具有任何激动剂活性。如果如本发明中所优选使用的按照本发明的拮抗剂在高达至少7100nM的浓度上优选地达到小于5％的最大C5a-诱导的葡糖胺酶释放，其没有显示激动剂活性。特别优选的是，在该测定中，在按照本发明的化合物在7100nM的浓度时，释放释出的最大的C5a-诱导的酶量的1％。作为举例，实施例32显示使用测定C5aR激动活性的方法，通过用按照本发明的选定化合物进行的测量的结果。所研究的化合物中没有一个是激动剂。
在下文中，陈述了一些术语，其含义将用于本发明的实施方案，特别是在这里更详细陈述的那些。虽然这些术语有时称为定义，但是多种术语的含义不必限制于此。
在优选实施方案中，术语“包含”是指包括各自的结构元件，但是所述结构不局限于它。
在优选实施方案中，术语“取代的”是指基团或化合物的一个或数个氢原子被不同的原子、原子组、分子或分子组或一个或多个部分替代。与此有关，将这样一个原子、原子组、分子或分子组或一个或多个部分本身称为取代基或取代。任何取代的先决条件是不超过各个原子的正常化合价，而且所述取代产生稳定化合物。通过两个氢原子的取代，可以产生羰基(C＝O)。优选在芳族部分中不存在羰基。
取代基或取代可以优选地独立或以任何组合选自包括下列各项的组：羟基，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基(alkokyl)，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基。每个取代基本身可以进一步由一个或数个另外的取代基取代。这特别适用于烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳氧基。而且，在这里陈述的任何定义也可以适用于取代基。
在本发明的一个实施方案中，术语“烷基”指的是由一至十个碳原子组成的饱和脂肪族基团或包含二至十二个碳原子和至少一个双和/或三键的单-或多不饱和脂肪族烃基团。术语“烷基”包括支链的和直链的烷基。优选具有一至八个碳原子的直链烷基。具有一至六个碳原子的直链烷基和具有三至六个碳原子的支链烷基是特别优选的。应当理解，术语“烷基”包含可以从前缀“烷基(alk)”或“烷基(alkyl)”的组合术语装配的任何类似物。
在优选的实施方案中，缩语Me表示甲基基团或原子团，缩语Et是乙基基团或原子团，并且缩语Pr是丙基基团或丙基原子团。
例如，术语“烷氧基”或“烷硫基”是指通过氧或硫原子连接的烷基。“烷酰基”指的是由羰基(C＝O)连接或连接至羰基(C＝O)的烷基。
在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”指的是如上所限定的烷基的环状衍生物，其任选是不饱和和/或取代的。饱和的环烷基是优选的，特别是具有三至八个碳原子的那些。特别优选的是具有三至六个碳原子的环烷基基团。
在本发明的一个实施方案中，术语“芳基”指的是具有6至14个碳原子芳香族基团，其中“取代的芳基”指的是含有一种或多种取代基的芳基。
每一种上面限定基团“烷基”、“环烷基”、和“芳基”包含各自的卤化衍生物，其中所述卤化衍生物可以包含一个或数个卤素原子。所述卤化衍生物包含如下文中限定的任何卤素基团。
在本发明一个实施方案中，术语“卤素”指的是选自氟、氯、溴、和碘的卤素。优选的卤素基团是氟、氯和溴。
在本发明一个实施方案中，术语“杂芳基”指的是稳定的5-至8-元的，优选地5-或6-元的单环或8-至11-元双环的芳族杂环基团，其中每个杂环可以由碳原子和选自由氮、氧、和硫组成的组的1至4个杂原子组成。可以通过产生稳定结构的环的任何原子连接所述杂环。在本发明范围之内的是，优选的杂芳基是，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘(naphthridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。
在本发明的一个实施方案中，术语“杂环基”指的是稳定的5-至8-元的，优选地5-或6-元的单环或8-至11-元的双环杂环基团，其可以是饱和的或者不饱和的，但是不是芳香族的。每个杂环由碳原子和选自氮，氧或硫的1至4个杂原子组成。所述杂环可以由产生稳定结构的环的任何原子连接。在本发明范围之内优选的杂环基团包括，例如，吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、吖丁啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、2，5-二氧代-六氢-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-哌啶-4-基、2-氧代-六氢-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-六氢-嘧啶-4-基、3，6-二氧代-哌嗪-2-基、1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺、二氢-噁唑基、1，2-噻嗪烷(thiazinanyl)-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷(thiadiazinanyl)-1，1-二氧化物、异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。
当术语“杂环基”、“杂芳基”和“芳基”与其它表达和术语一起使用时，以上定义还是可适用的。例如，“芳酰基”指的是连接到羰基(C＝O)的苯基或萘基。
每个芳基或杂芳基化合物也包括它的部分或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基也可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基。萘基也可以包括氢化的衍生物诸如四氢萘基。
在本发明范围之内的是，术语“氮”或“N”和“硫”或“S”包括任何氮的氧化衍生物像硝酮类，硫的N-氧化物像亚砜类、砜类和任何碱性氮的季铵形式像HCl-或本领域技术人员已知的其它盐。
优选地在本文中与取代基一起使用的术语“键”优选地指单键，除非另外指出。
基团可以是单-、二-、三-、和四-基团。因为这个，多种术语的含义可以稍微改变。例如，如“丙基”所描述的二-基团，不可避免地是指“丙烯”(例如-(CH2)3-)。
表示范围界限的任何措辞例如，“1至5”指的是1至5的任何整数，即，1、2、3、4和5。换言之，由两个整数限定的任何范围包含限定所述定义界限的两个整数和包含在所述范围中的任何整数。
本发明也包含所述化合物原子的全部同位素。同位素是具有相同原子数但是不同质量数的原子。例如，氘和氚是氢的同位素。碳同位素的实例是11C、13C和14C。
如这里所用，关于所述基团的定义，术语“及其各自的衍生物”指的是下列事实，即单独化合物、化合物基团、分子的部分(parts)或部分(moieties)、如各自基团中叙述的基团或化学基团的全部衍生物可以各自作为衍生物存在。通常属于本发明范围内的是：通过使用特定基团定义，还暗含使用相应的衍生物。
如这里所用，术语“(彼此)各自并独立”或“都各自并独立”指的是下列事实，即提到的两个或更多取代基可以如各自段落中所描述而设计。术语“各自并独立”仅避免不必要的重复并且公开了任一种提到的取代基可以显示所描述的安排，其中对于每个取代基的安排是独立进行的或者是独立存在的并且不受一个或数个其它取代基选择的影响。要求彼此和/或其中共同界定的残基或取代基的任何组合，包括任何次组合在本发明的范围内。
一般在本发明范围内的是，对于根据本发明的单独化合物、特别是对于一般结构描述的取代基，如果不相反表明，也适用于具有相应取代基的全部通式。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明所公开的任一化合物可作为外消旋混合物或对映异构体的混合物、各自的对映异构体、非对映异构体的混合物、各自的非对映异构体、或在每种情形中它们的混合物存在。该化合物的所有这样的异构形式都在本发明的范围内。每一个产生立构的碳原子可以(S)-或(R)-构型或该两种构型的混合物形式存在。
在本发明范围内的是，本发明的化合物是药学活性化合物。这样的药学活性化合物可以通过代谢和分解或降解的任一形式得自本发明的化合物。本领域技术人员已知相关的反应(Yan等.2001Curr.Top.Med.Chem.1：403；Fura等.2004J.Med.Chem.47：4339；Lin等.1997Pharmacological Reviews49：403，和其中所引用的文献)。此外，在本发明范围内的是，这些前体被转化为本文所指的化合物。可以将这些前体，例如称为所谓的前药。相关的，通常所应用的从本发明的化合物生产前药的概念是本领域已知的(Anand等.2002Expert Opin.Biol.Ther.2：607；Majumdar等.2004Adv.Drug Deliv.Rev.56：1437；Wang等.1999Curr.Pharm.Des.5：265；Shan等.1997J.Pharm.Sci.86：765，和其中所引用的文献)。
本发明还分别涉及制剂和组合物，特别是包含至少一种根据本发明的化合物的药物制剂和组合物。通常，药学活性化合物或药物与其它药用成分或赋形剂组合从而确保改善的功效如改善的输送、贮存期限、随时间的释放性质等。对于本领域技术人员，已知多种这样的适当制剂。其中，这样的制剂成分是惰性稀释剂、碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠、淀粉、藻酸盐、明胶、硬脂酸镁和滑石。可以增加某些成分，以便允许药学活性化合物的延迟释放。各自的实例是单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。对于口服施用，特别使用硬质明胶胶囊，其中用碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合药学活性成分。对于软质明胶胶囊，例如用油(花生油、液体石蜡、橄榄油)混合所述药物活性化合物。对于水溶液中的施用，可以特别将药物活性成分与下列组分混合：羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，烯化氧和脂肪酸的聚合物产品，至于实例为聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。为了防腐，可以使用不同的添加剂。各自的实例是乙基或正-丙基-对-羟基苯甲酸酯。
为了允许特别的给药形式，使用具体的制剂。可以将本发明的化合物提供为药用盐或溶剂合物。根据要治疗的各种疾病，本发明的化合物可以全身地或局部地进行施用，优选地对于全身性疾病全身性施用，对于局部疾病(例如斑秃)局部施用，并相应进行配制。在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，1990，第18th版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中描述了配制和施用的方法的实例。基于本发明的化合物的施用可以通过各种方式实现，包括，但不限于口服，颊含，皮下，静脉内，鼻内，透皮，腹膜内，肌内，肺内，阴道，直肠，眼内，眼周，眶内，囊内，滑膜内，脑池内或局部，仅举数例。
对经鼻施用，可使用纯化合物，或该化合物与该方法常用的添加剂，诸如稳定剂或惰性稀释剂的混合物，利用常用的方法，诸如以适合施用的形式存在的水性、醇性或油性悬浮液或水性、醇性或油性溶液进行递送。可加入螯合物形成物质，诸如乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸、柠檬酸、酒石酸、或它们的盐类到水性鼻内制剂中。利用剂量喷雾装置、或含有黏度增加成分的滴鼻剂、鼻凝胶或鼻乳霜可递送鼻溶液。
可以将喷雾器或使用惰性载气的加压气囊用于吸入应用。
用于局部应用的制剂可以作为水性或油性溶液，洗剂，乳剂或凝胶，软膏剂或乳膏剂，或如果可能以喷雾剂的形式获得，其中如果需要可以通过加入聚合物提高黏附性。
用于本发明的化合物的局部和吸入应用的适合的剂量范围是0.01到5mg/ml溶液。具有0.01到50mg/kg的溶液适合用于全身性应用。
对于注射应用，可以将本发明的化合物与或不与溶解助剂，优选地在生理相容性缓冲液如Hank’s溶液，Ringer溶液或生理盐水缓冲液中配制为水溶液。对于透过肌肉的施用，使用协助本发明的化合物克服渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂是现有技术中已知的。
本发明的范围包括在剂型或特别适合于全身施用的药物制剂或组合物中将药用载体用于配制基于本发明的化合物。载体的适当的选择和适当的生产方法将容许本发明制备为特别是溶液，如果作为溶液将通过肠胃外施用，例如通过静脉内注射。本发明的化合物可以通过使用药用载体容易地以剂型进行配制，所述载体是现有技术中已知的并且适合于口服施用。这些载体容许本发明的化合物被配制为片剂，丸剂，胶囊，锭剂，流体，凝胶，糖浆，糊剂，混悬液等，用于治疗下的患者的口服应用。
此外，可以将活性化合物的混悬液作为适合的油基注射混悬剂进行生产。适合的亲脂溶剂或载体围绕脂肪油如芝麻或蓖麻油，或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯，甘油三酯或脂质体。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂的粘度的化合物，如羧甲基纤维素，山梨糖醇，右旋糖等。作为选择，所述混悬剂还可以包含适合的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，从而容许生产高浓度的溶液。
用于口服应用的包含基于本发明的化合物的药物制剂或组合物可以通过组合活性化合物和固体结合物质来获得。作为选择，可以根据需要按照加入物质的适合性将得到的混合物研磨和制备为颗粒剂，从而产生片剂或糖包衣丸剂的内容物。
适合的粘合剂特别是添加剂如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖，山梨糖醇和类似的物质；纤维素制剂如谷物，小麦，水稻和马铃薯淀粉，明胶，树胶提取物，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，以及这些的两个或多个的混合物。如果需要，可以加入膨胀物质如交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐如藻酸钠和类似化合物。
包含药物制剂或本发明的化合物的包衣丸剂的内容物用适合的物质进行包衣。为此目的，可以使用的浓缩的糖溶液可以任选包含：阿拉伯树胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝胶，聚乙二醇，二氧化钛，适合的有机溶剂或溶剂混合物和类似物质。可以将着色剂或色素加入片剂或包衣的丸剂表面以用于鉴定或指示活性化合物的各种组合或不同剂量。
包含本发明的化合物且可以口服使用的药物制剂主要包括用明胶进行制作的推适型(push-fit)胶囊，以及用明胶和软化剂如甘油或山梨糖醇制作的软胶囊。所述推适型胶囊可以包含活性剂和体积添加剂如乳糖，粘合物质如淀粉和/或扩散物质如滑石粉或硬脂酸镁和任选地稳定剂的混和物。至于软胶囊，所述活性化合物可以悬浮或溶解在适合的液体如油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。
用本发明的药物进行的治疗可以用＜100mg/kg，＜50mg/kg，＜10mg/kg，＜1mg/kg或＜0.1mg/kg实现。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物制剂或组合物包括本发明的至少一种化合物，其以适合于施用于患者的形式存在。优选地，本发明的化合物通常并且特别以水性形式存在于基于本发明的药物制剂中，例如以药用盐形式存在，其在本发明的构架中可以是酸或碱加成盐，其通常也被描述为本文的药用盐。“酸加成盐”特别是“药用酸加成盐”描述的是那些盐，它们保留了游离碱的生物功效并且不会在生物学上，医学上或在任何其它方面是不理想的。这些盐主要与无机酸如盐酸，溴化氢，硫酸，硝酸，磷酸等和有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等形成。“碱加成盐”和更具体地“药用碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些如钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐，铁盐，锌盐，铜盐，锰盐，铝盐等。特别优选的是铵盐，钾盐，钠盐，钙盐和锰盐。来自药用有机非毒性碱的盐包括伯胺，仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺和碱性离子交换树脂的盐。形成盐的优选的胺是异丙胺，三甲胺，二乙胺，二环己胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。
本发明的“患者”，即被施用了本发明的化合物或本发明的药物制剂的生物，包括人以及动物和其它生物。这意味着本发明的化合物和它们的药物制剂的应用领域包括人和兽医医药领域以及用于这两个领域的诊断和诊断方法和疾病分期方法。兽医学应用包括，但不限于，猴，狗，牛，猫，猪，驴，马，畜牧动物以及家养宠物，以及爬行动物如龟，蛇和鬣蜥，鸟如雀和鹦鹉家族的成员，兔形目动物如兔，啮齿动物如大鼠，小鼠，豚鼠，仓鼠，两栖动物，鱼和节肢动物。患者还可以是动物园的动物。优选地，所述患者是哺乳动物，更优选地所述患者是人。
在另一个方面，本发明适用于疾病的处理和/或治疗的方法或步骤，其中施用于患者的方法包括至少一种基于本发明的化合物或本发明的化合物。化合物和/或制剂优选地以适合于预防，缓和或治疗所述疾病或相关症状的量和/或形式进行施用。此外，优选地将其施用于需要这样的治疗或预防的患者。
优选地与本发明的各个方面相关的疾病优选地是直接涉及，即作为原因的，间接地，或有症状地涉及C5a或C5a受体的那些疾病。还优选与补体系统的活化相关的炎性疾病。
不希望被具体细节所束缚，在下面，本发明人目前集中于两种C5a的基础病理机制。第一种机制包括通过直接作用在表达C5a受体的细胞上的C5a引发的过程。表达所述受体的细胞类型包括下列各项：星形胶质细胞，小胶质细胞，神经元，粒细胞(嗜中性粒细胞，嗜碱细胞，嗜曙红细胞)，肥大细胞，内皮细胞，上皮细胞，巨噬细胞，T细胞，树突细胞，肝细胞，肾细胞(例如肾小球和tubolointerstitium)，肺和平滑肌细胞。C5a的直接作用是非常多样的并取决于观察到的细胞类型。直接作用的实例是粒细胞的趋化性和脱粒。脱粒又随后导致了损伤周围组织的间接作用(例如，通过基质金属蛋白酶，氧自由基，弹性蛋白酶等)。另外的直接作用是通过C5a(Perianayagam等.2004European Journal of Clinical Investigations 34：50)或通过在巨大细胞和嗜碱细胞中产生纤溶酶原激活物抑制剂-1(Wojita 2002 Blood 100：517)延缓嗜中性粒细胞的调亡。
第二种基础病理机制包括通过C5a间接诱导的过程。这包括通过C5a影响适应性免疫防御和可以通过C5a在细胞因子分泌细胞上的作用观察到的细胞因子模式的改变(Jauneau等.2003FEBS Letters 537：17)。这些效果还可以通过不属于固有免疫系统的细胞诱导：C5a受体也见于T细胞上(Nataf等.1999Journal of Immunology162：4018)，B细胞或抗原呈递细胞(APCs)。改变的细胞因子模式可以主要通过剂量依赖性的IL-12的释放导致T细胞不同分化为Th1或Th2细胞(Hawlisch等.2004Molecular Immunology41：123)。影响T细胞分化的另外的重要的细胞因子是例如IL-2，IL-4，IL-5，IL-10，IL-23和IL-27。类似的结果也从缺乏C5基因的遗传修饰小鼠品系获得。与相应的对照品系相比，这些动物产生明显更少的IL-12。
由C5a所改变的细胞因子模式还可以导致免疫系统在抵御细胞内寄生物(例如，病毒、利什曼原虫、立克次氏体、衣原体、柯克斯氏体、疟原虫、布鲁氏杆菌、分枝杆菌、李斯特菌、弓形体、锥虫)时的效力减少。Hawlisch等.(2005Immunity22：415)显示不表达C5a受体的小鼠对利什曼原虫感染与相应的表达功能性受体的对照动物相比，明显更具抵抗性。这说明通过将按照本发明的C5a受体拮抗剂用于疗法或支持疗法来治疗细胞内寄生物或病毒或治疗可以得到支持是可能的。
影响细胞因子模式的效果不限于改变Th1和Th2细胞之间的平衡。然而，对于许多疾病，显示这种平衡中的改变对于它们的发病机理是决定性的(Bamias等.2001Current Opinion Investigational Drugs11：1279；Lucey等.1996Clinical Microbiology Reviews9：532)。
最终，许多过程受C5a的间接影响。在这里，当然，表达非常少或根本不表达C5a受体的器官和细胞也可以受影响。
通常不可能的是分离两种致病机制从而使任何疾病可以清楚地归因于两种过程其中之一。然而，可以假定第一种致病机制在急性炎性反应中更重要，而第二种致病机制在慢性和免疫或自身免疫疾病中具有作用。但是分界线是模糊的，如显示，例如，至于急性败血症，其中在动物模型中，C5a阻断(敲除动物，抗体或拮抗剂)可以减轻在嗜中性粒细胞的趋化性和氧化突发(burst)中的干扰以及积极影响细胞因子模式(细胞因子扰动(storm))(Huber-Lang等.2002FASEB Journal16：1567；Ward2004 Nature Review Immunology4：133；Riedenmann等.2003Immunity19：193，Riedenmann等.2003Nature Medicine9：517；Czermak等.1999Nature Medicine5：788，Huber-Lang等.2001FASEBJournal15：568，Huber-Lang等.2001Journal of Immunology166：1193)。
其次重要的是C5a的来源。C5a通过补体系统(例如传统的，备选的或MBL途径)的激活或直接从某种细胞(例如吞噬细胞)进行释放是可能的(Huber-Lang 2002American Journal of Pathology161：1849)。
与C5a相关因此可以用本发明的化合物或本发明的药物治疗的急性适应症，或可以具有急性阶段的适应症的实例是哮喘(Khl 2001 MolecularImmunology38：51)，炎性肠病(局限性回肠炎，溃疡性结肠炎)(Woodruff等.2003Journal of Immunology171：5514)，败血症或败血性休克(Huber-Lang等.2001Faseb Journal15：568)，严重烧伤(Piccolo等.1999Experimental andMolecular Pathology66：220)和严重烧伤的急性后果(器官衰竭，休克，败血症，SIRS)，多发性硬化(Mullerladner等.1996Journal of Neurological Science144：135)和针对不同器官如心脏(心脏病发作)，脾，膀胱，胰腺，胃，肺，肝，肾，肢体，脑，(中风)，肌肉或肠的再灌注损伤(Riley等.2000Journal ofThoriacicand Cardiovascular Surgery120：350)。
基于所述的两种致病机制，还可以使用本发明的化合物治疗或预防性治疗所有的炎性或免疫-炎性疾病。Khl(2001 Molecular Immunology38：51)提供与C5a相关的炎性疾病的综述。
免疫复合物相关的疾病(Heller等.1999 Journal of Immunology163：985)类似地是可以用本发明的C5a受体拮抗剂进行治疗的疾病。免疫复合物相关或免疫复合物诱导的疾病的实例是肾小球肾炎。
因此，由感染导致的疾病，如心肌炎也属于可以用本发明的化合物或药物之一进行治疗的那些疾病。类似地，关于一些眼病，如葡萄膜炎，年龄相关的黄斑变性，糖尿病性肾病，糖尿病性斑点浮肿、眼天疱疮、角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、和格雷夫斯眼病，用C5a受体拮抗剂进行的治疗方法是可能的。
可以显示特别是在年龄相关的黄斑变性(AMD)的动物模型中由C5a诱导所述疾病的促炎性部分(Ambati等.2003Nature Medicine9：1390)。因此，该适应症还是用本发明的化合物之一进行治疗的候选物。
按照由根据本发明的C5a受体拮抗剂影响各自受改变的细胞因子模式影响的T细胞群和其它细胞类型的新方法，可能的是，例如也主要影响T细胞诱导的免疫应答。该应用开启使用本发明的化合物和药物以治疗许多难以治疗的免疫或自身免疫疾病的可能性。具体而言，自身免疫疾病的组包括，但不限于下列疾病：斑秃、冷型自体免疫溶血性贫血(冷凝集素病)、温型抗体免疫溶血性贫血、艾迪生贫血(比尔默病，艾迪生贫血)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自体免疫肾上腺炎(自体免疫性肾上腺萎缩、艾迪生病)、慢性疲劳/免疫功能异常综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自体免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体相关的肾小球肾炎)、吉-巴综合征(GBS；多发性神经根性神经炎)、桥本甲状腺炎、自体免疫肝炎、特发性肺纤维化、自体免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自体免疫性不育、自体免疫性内耳耳聋(autoimmune innenerear deafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自体免疫性心肌病、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑狼疮(特别是盘状形式)、莱姆关节炎(莱姆病)、胶原性疾病、巴泽多病(格雷夫斯病)、贝赫切特病、别赫捷列夫病(强直性脊椎炎)、局限性回肠炎、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS，脑脊髓炎)、重症肌无力(肌无力)、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎(全软骨炎)、多腺性自体免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化(原发性自体免疫性胆管炎)、银屑病、类风湿热、类风湿性关节炎、sarkoidosis(Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、口炎性腹泻/乳糜泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)(Moersch-Woltmann综合征)、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎(主动脉弓综合征)、暂时性麸质耐受不良(transiente glutenintolerance)、荨麻疹、自体免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风(白斑病)。
必须将脉管炎看作某种形式的免疫或自身免疫疾病。更详细地：脉管炎是脉管的一组不同的炎性疾病。原发和继发的脉管炎是脉管炎的亚组。原发脉管炎由在患者中发现的自体抗体引发。可以用根据本发明的化合物治疗的一个主要优选的组是由细胞质抗嗜中性抗体(ANCA)引发的这种脉管炎的组。该组包含，例如，韦格纳病(韦格纳肉芽肿病)、丘-施综合征和多发性微小脉管炎。例如，继发性脉管炎是药物诱导的脉管炎和通过疾病像AIDS、乙型或丙型肝炎、或巨细胞病毒感染诱导的脉管炎。
在原发疾病形成的过程中，可以发生白色体脉管炎和/或用嗜曙红细胞的组织渗透，其也称为丘-施综合征。所述疾病的特征在于，例如，免疫复合物的沉积和补体系统的激活。另外，针对嗜中性粒细胞的自体抗体激活它们，导致活性氧的产生和释放。这另外导致例如内皮细胞的损伤。嗜中性粒细胞及其它白血球携带C5a受体并且可以由C5a的结合激活。
在没有治疗的情况下，韦格纳病可以是迅速致命的。大部分患者死于急性肺或肾衰竭。其当前的治疗包括用药物像环磷酰胺、糖皮质激素、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤或来氟米特的非特异性抑制过量免疫应答。这些治疗与许多副作用像增加的感染、和白血细胞数减少有关。因此，对于该适应症需要更靶向和更安全的治疗，并且可以通过用根据本发明的化合物治疗提供。
术语荨麻疹包括广泛的不同形式的水疱疹。它们被分为自发的(急性和慢性荨麻疹)和身体性荨麻疹(人为性荨麻疹，urticaria e calore，urticariamechanica，日光性荨麻疹)(Zuberbier等.2001Journal of InvestigativeDermatology Symposium Proceedings6：123)。此外，存在特殊形式的荨麻疹如胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹、接触性荨麻疹和由水导致的荨麻疹。
特别地，对于慢性荨麻疹，已经通过实验显示补体系统和特别地C5a参与组胺在所述疾病过程中的释放(Kaplan等.2004Current Reviews of Allergyand Clinical Immunology114：465)。用C5a抑制剂治疗荨麻疹似乎是高度适合的新方法。
C5a的间接作用的另一个方面是例如纤维化。嗜中性粒细胞及其它白细胞对由C5a所诱导的炎症部位的趋化性可部分归因于导致纤维化增加的浸润。然而，C5a也可间接作用在受影响器官的细胞，导致纤维化事件增加。C5a抑制减少许多器官和疾病中纤维化的程度。其实例是肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、皮肤和其它器官的纤维化。心肌梗死也并发纤维化，且该纤维化可在治愈梗塞形成后降低心脏的排出功能上起着决定性的作用。同样地，移植后肾和其它器官的功能的降低或丧失可追溯在纤维化及其它因素。因此，本发明的C5a受体拮抗剂可用于预防或减少纤维化事件。
基在所述的致病机制，根据本发明的化合物，在本文也称为基于发明的化合物存在其它方面的应用：对接受器官诸如肾、肝、肺、心脏、皮肤(特别是烧伤的自体供给)、角膜、胰腺或肠移植的患者进行支持及后续治疗。其对急性排斥反应(通过减少再灌注损伤)和慢性排斥反应(通过调节细胞因子模式)可具有积极作用。对这些过程的每个，C5a起着直接或间接的作用。因此，移植是本发明的C5a受体拮抗剂的潜在应用领域。
另一个选择是使用本发明的物质或化合物或至少一种自这些中的一个所衍生的制剂来保存待移植的器官。在一个实施方案中，C5a受体拮抗剂应当用于预处理供体，再治疗器官和/或受体。优选地，使用本发明的化合物，更优选地，在治疗的所有阶段使用本发明的相同化合物。对器官、供体和/或受体的组合治疗也似乎是适当的。这样的器官可为例如肾、肝、肺、心脏、皮肤(特别是烧伤的自体供给)、角膜、胰腺或肠。
原则上，每一个外科手术都造成创伤，该创伤依据其严重性可通过本发明的C5a受体拮抗剂治疗。其实例是CABG、PTCA、PTA、MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、动脉瘤手术及血管闭合(夹钳)。另一方面是减轻或预防可能的神经认知功能异常或因体外循环(例如心肺机或透析)所导致的局部及/或全身性再灌流损伤。特别是，通过在外科手术或再灌注前治疗患者，本发明的C5a受体拮抗剂可用在预防性治疗方法中。
数种全身性疾病产生局部表征，该局部表征可用C5a受体拮抗剂进行治疗。其实例是风湿、SLE及I和II型糖尿病的局部表征，该局部表征可影响眼、脑、血管、心脏、肺、肾、肝、胃肠道、脾、皮肤、骨、淋巴系统及血液。
此外，如果必须施用大量液体以稳定循环系统，C5a受体拮抗剂可有效用于预防或治疗出血性休克。该出血性休克的病况相当于全身性局部缺血。如果通过输注液体以再稳定循环，这种情况所造成的结果相当于再灌注损伤。
用本发明的药物或药剂进行的治疗可单独进行或与其它的治疗剂一起进行。这里，特别适宜的是抗炎和免疫抑制治疗剂。这里，术语组合治疗优选地用于指两种或多种治疗活性化合物的组合。该组合可在数种水平上进行且包括但不限于下述的实例。该组合可为药物制剂，其包括数种治疗活性化合物中的两种或至少两种。另一个实施方案可包含数种治疗活性化合物中的两种或至少两种，所述治疗活性化合物包含在两个或多个不同的药物制剂中，但是所述制剂包含在一个包装中，该包装通常伴随有说明书，该说明书描述应用、施用或摄取这些制剂的时间关系。最终，对优选的最终形式，组合还可包含在不同的制剂中和不同的包装中的数种治疗活性化合物中的两种或至少两种。优选地，至少一个包装应含有说明书，其描述应用、施用或摄取这些制剂的暂时关系。就本文所述的优选的组合疗法而言，对于各种制剂的术语也包括包含不同制剂的那些实施方案，并且在本发明的范围内的是在所述制剂中的差异最终取决于包含在所述制剂中的治疗活性化合物。
目前已经存在对于其致病机制可用本发明的C5a受体拮抗剂治疗的的大多数疾病的治疗方法。然而，在许多情形中，这些方法并不令人满意和/或施用药物的副作用很大。因此，通过与本发明的C5a受体拮抗剂组合，理想是改善现有的治疗方法或开发中的治疗方法的治疗功效，或减少具有副作用的治疗剂的剂量。下述是数种现有的治疗方法及所使用的药剂或药物，其在本发明中可与本发明的化合物和/或药剂结合使用。
关于移植适应症，使用免疫抑制治疗剂以特别预防慢性移植排斥。现有的免疫抑制剂的作用机制与本发明的化合物的作用机制显著不同。因此，可预期这两种治疗方法附加效果或协同效果。因此，包含现有的免疫抑制剂和本发明的化合物的组合是非常适合的。现有的免疫抑制剂的实例是钙依赖磷酸酶抑制剂或其它物质，诸如环孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、FK506(他克莫司)、雷帕霉素、来氟米特、麦考酚酸吗乙酯、布喹那、咪唑立宾及脱氧精胍菌素。这些免疫抑制剂也可用于其它适应症。因此，包含本发明的化合物与免疫抑制剂的组合可用于其它适应症，诸如斑秃、冷型凝集素免疫溶血性贫血(冷凝集素病)、温型抗体免疫溶血性贫血、恶性贫血(比尔默病，艾迪生贫血)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自体免疫肾上腺炎(自体免疫性肾上腺萎缩、艾迪生病)、慢性疲劳/免疫功能异常综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自体免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体相关的肾小球肾炎)、吉-巴综合征(GBS；多发性神经根性神经炎)、桥本甲状腺炎、自体免疫肝炎、特发性肺纤维化、免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自体免疫性不育、自体免疫性内耳耳聋(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自体免疫性心肌病、兰-伊综合征、硬化性苔藓、红斑狼疮(特别是盘状形式)、莱姆关节炎(莱姆病)、胶原性疾病、巴泽多病(格雷夫斯病)、贝赫切特病、别赫捷列夫病(强直性脊椎炎)、局限性回肠炎、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS，脑脊髓炎)、重症肌无力(肌无力)、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎(全软骨炎)、多腺性自体免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化(原发性自体免疫性胆管炎)、银屑病、风湿热、类风湿性关节炎、类肉瘤病(Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、口炎性腹泻/乳糜泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)(Moersch-Woltmann综合征)、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎(主动脉弓综合征)、暂时性麸质耐受不良(transiente glutenintolerance)、荨麻疹、自体免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风(白斑病)。
荨麻疹主要用抗组胺药剂进行治疗。已知例如对慢性荨麻疹，C5a在通过自体抗体活化肥大细胞上具有重要作用，该自体抗体与IgE受体或IgE的Fc区域结合。因此，抗组胺药与本发明的治疗剂的组合是适当的并且也有希望减缓患者的疾病症状，其中所述患者对抗组胺药剂的反应较差或完全无反应。
糖皮质激素(例如泼尼松龙))用于许多不同的适应症。这些物质可特别用于涉及炎症或自体免疫反应的疾病。适合糖皮质激素与C5a受体拮抗剂的组合治疗的疾病实例是：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、COPD、葡萄膜炎、角膜结膜炎、哮喘、别赫捷列夫疾病、多发性硬化、韦格纳病及许多其它的免疫和自身免疫疾病。
细菌及其它感染可使人免疫系统过度负荷和/或全身性感染可激活防御机制的大量活化，这可以导致受影响的那些个体产生不利的反应。最为显著的实例是败血性休克，该败血性休克可由例如全身性细菌感染或自例如局部感染部位释放足量的LPS而引发。感染的不利的全身性效果的一个重要原因在于C5a的释放。因此，用抗生素进行的抗微生物治疗提供一个组合应用C5a受体拮抗剂的特别机会。适于组合治疗的抗生素类的实例是氨基糖苷(amynoglycosides)、β-内酰胺抗生素、糖肽抗生素、旋转酶抑制剂、林可酰胺、大环内酯抗生素、硝基咪唑衍生物、多肽抗生素、磺胺、甲氧苄啶及四环素。
抗炎治疗性抗体或其它抗炎蛋白质、核酸及其衍生物、以及例如抑制促炎分子的作用或效果或支持抗炎分子(例如IL-10)的作用的肽类和小分子优选地非常适合于用本发明的C5a受体拮抗剂进行的组合治疗。本文所列示的大多数物质可分类为生物制剂并且是大多数情况下显示极具专一性的机制的物质。
通常在生物系统中可修改数种途径以达成更好的效果是有用的。因此，结合本发明的C5a受体拮抗剂和促炎分子的抑制剂是特别有利的。
其作用可以结合本发明的C5a受体拮抗剂被抑制从而达成更好的治疗效果的促炎分子的实例包括：IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、TNFα、α4β7、α5β1、BlyS、钙黏着蛋白、CCR2、CD11a、CD11b、CD125、CD130、CD16、CD18、CD2、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD3、CD30、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD45R、CD54、CD62E、CD62L、CD8、CD80、CD95、CEP、胃泌素-R、补体C1或C1-酯酶、补体因子5、补体因子D、补体MBL、补体受体1、CRTH2受体、CTGF、E-和P-选择蛋白、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、因子IX、FGF-20、Fgl-2、GM-CSFr、GPIIb/IIIa受体、HMG1、IgE、胸腺细胞、IFNγ、IFNr、IP-10、MCP-1、M-CSF受体、MIF、MMP9、PDGF-D、P-选择蛋白、TGFβ1、组织因子、TrkA(酪氨酸激酶受体)、VAP-1、VCAM-1、VEGF、VLA1和vWF。通过例如抗体、可溶性受体或其它天然或人工非活化结合配偶体、适体、合体(Spiegelmer)、RNAi、反义分子或小分子可实现抑制所列示的促炎分子。
除了形成玻璃疣外，血管新生是特征为AMD的重要疾病。在其它因素中，血管生长导致患者视力丧失。目前，AMD患者用光动力疗法进行治疗。此外，正在开发针对VEGF的抗体和整联蛋白α5β1的抗体用于AMD治疗。因此，优选用本发明的C5a受体拮抗剂进行的这些治疗方法的组合。
通常，抗炎或疼痛减缓治疗剂诸如乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸和萘普生也非常适合用于使用本发明的C5a受体拮抗剂的组合疗法。受风湿病影响的那些个体代表将从这样的组合疗法受益的全部患者的一个实例。
类似补体级联的成分，激肽级联和血液凝结系统的成分位于血浆中。除了补体系统之外，该激肽系统也被人工表面或其它引发因素诸如烧伤或败血症活化。此现象显示该补体级联、激肽级联及血液凝结系统间的紧密相关性。在三种途径之间的紧密相关性还由这样的事实所显示，即C1-酯酶抑制剂(C1Inh，天然存在的蛋白质)不仅抑制补体系统还抑制激肽系统和血液凝结的固有途径。因此，首要优选的是，组合激肽系统的末端产物的拮抗剂，如缓激肽，desArg-缓激肽，血管舒张素和desArg-血管舒张素和本发明的C5a抑制剂。似乎适合于组合的一种这样的拮抗剂的实例是艾替班特(BR2拮抗剂)。类似地，非常适合的是与激肽级联的抑制剂或血液凝结系统的组合。对于其中来自激肽，凝结和补体级联的两种或三种抑制剂的组合是特别适合的适应症的实例是例如，再灌注损伤(心脏，肺，肝，肾，肠，脑或皮肤)，严重烧伤和败血性休克。最优选的是组合缓激肽-受体拮抗剂和C5a受体拮抗剂。抑制激肽级联的治疗剂或激肽受体BR1和BR2的抑制剂如艾替班特与本发明的化合物的组合是高度优选的。已经显示了缓激肽对固有免疫应答的影响(Aliberti等.2003Journal of Immunology170：5349)，并且显而易见的是特别地BR2拮抗剂适合于与本发明化合物的组合疗法从而特异性地作用于通过两个靶标的固有免疫应答。因此，本发明的新方面是用包含C5a受体拮抗剂和BR2拮抗剂的组合疗法影响固有免疫应答。显示缓激肽受体还在细胞内寄生物中具有重要作用(Trypanosoma cruzi，Scharfstein et al.2003FASEB Journal17：73)。对于这些适应症，C5a抑制剂和缓激肽拮抗剂的组合也是适合的。
针对与C5a受体拮抗剂进行的组合疗法的另外可能的靶标是p38MAP激酶，磷酸二酯酶4(PDE-4)，NO系统(NO合酶)和IL-1β转化酶(胱天蛋白酶-1)。
C5a受体拮抗剂与其他药物的组合不仅指本发明的C5a受体拮抗剂还指来自申请WO2005/010030的权利要求的C5a受体拮抗剂，将其公开内容并入本文作为参考。这里特别适合的是具有下列结构的化合物：
X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8  (C5a)
其中
X1是质量约为1-300的基团，其中X1优选选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的组，其中R5和R6彼此各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组，
X2是模仿苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团，
X4各自并独立地是间隔基，其中所述间隔基优选选自包含氨基酸、氨基酸类似物和氨基酸衍生物的组，
X5是模仿环己基丙氨酸的生物结合特征的基团，
X6是模仿色氨酸单元的生物结合特征的基团，
X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸单元的生物结合特征的基团，
X8是任选存在于结构I中的基团，并且如果存在它选自包含H、NH2、OH、NH-OH、氨基、取代的氨基、烷氧基(alcoxy)、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸类似物的组；
X3显示下列结构：
Figure S200680019441XD00681
其中
X是C(R4)或N，
R1是任选存在的，并且如果R1存在，则R1是选自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1C)和＞O的组的基团，其中R1B和R1C独立选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组；
R2是任选存在的，并且如果R2存在则R2是选自包含＞C＝O，C＝S，SO2，PO(OH)，B(OH)，CH2，CH2CO，CHF和CF2的组的基团；R4是选自包含H，F，CH3，CF3，烷基和取代的烷基的组的基团；
结构(IV)优选的通过R1和R2与分子部分X2和X4连接；
R3是选自包含H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基、取代的酰基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巯基烷基、取代的巯基烷基、羟烷基、取代的羟烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基的组的基团；
Y是任选存在的，并且如果Y存在则Y是选自包含H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C＝N-O-YB1的组的基团，其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并独立选自包含H、CN、NO2、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基烷基和取代的环烷基烷基的组。
最优选的是具有下列结构的C5a受体拮抗剂：
X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8
其中
X1是分子量约为1-300的基团，其中X1选自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的组，其中R5和R6各自并独立选自包含H、F、羟基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的组，
X2是氨基酸的氨基酸衍生物，其选自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸及其各自的衍生物的组
或X2和X1在一起等价于PhCH2CH2CO-或PhCH2-；
X3和X4如上关于结构(C5a)的定义使用；
X5是氨基酸的氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含D-环己基丙氨酸、D-环己基甘氨酸、D-高-环己基丙氨酸、八氢吲哚-2-羧酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其的衍生物的组；
X6是氨基酸的氨基酸衍生物，其选自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚满-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其衍生物的组；
X7是氨基酸的氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物选自包含正缬氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、环己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其衍生物的组。
X8是任选包括于这种化合物(结构I)中的基团，并且如果包括它选自包含H、NH2、OH、NH-OH、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸类似物的组；
如本文优选，氨基酸衍生物表示氨基酸通过修饰N和/或C端产生的化合物。非限制性的实例是羧基到盐、酯、酰基酰肼、异羟肟酸或酰胺的转化，和氨基到酰胺类、脲类、硫脲类、硫代酰胺类、磺胺类、磷酸酰胺类、硼酸酰胺类或烷基胺类的转化。化合物的部分，由氨基酸在C和/或N端的修饰产生，还可以称为氨基酸单位。而且，氨基酸衍生物还可以表示在它们的侧链衍生的氨基酸。如果氨基酸衍生物表示这样的氨基酸，其中所述侧链被修饰一次或数次，其通常在这里具体地表明。可以进行所述侧链的优选衍生作用，特别是在其中所述侧链具有官能团的位点。优选的官能团是，例如，氨基、羧基、硫羟基或醇基。
氨基酸类似物是由氨基酸通过由可以模仿它们的其它基团替代氨基和/或羧基而产生的化合物。非限制性实例是硫代酰胺类、脲类、硫脲类、酰基酰肼类、酯类、烷基胺类、磺胺类、磷酸酰胺类、酮类、醇类、硼酸酰胺类、苯并二氮杂类及其它芳香族或非芳香族杂环的结合(对于综述见M.A.Estiarte，D.H.Rich in Burgers Medicinal Chemistry，第6版，卷1，部分4，JohnWiley & Sons，纽约，2002)。
本文所述的氨基酸单元的生物结合特征优选地是由各自的氨基酸在与生物分子相互作用期间所显示的那些结合特征。生物分子尤其是发挥生物学功能的分子。这样的生物分子的非限制性实例是蛋白质-或肽-基的受体。
将模仿或仿造氨基酸生物结合特征的基团或单位限定为可以与受体或相互作用配偶体，优选生物学受体或生物学相互作用配偶体建立的基团，所述相互作用相同或类似于所述氨基酸本身。对于这样基团的选择，优选考虑按照各自氨基酸与生物学受体的最优选相互作用的最普遍的那些。例如，氨基酸的羰基的氧原子可以作为氢键受体起作用，因此NH质子可以建立作为氢键供体起作用。此外，氨基酸可以经由它们的侧链与受体相互作用。苯丙氨酸和色氨酸可以建立经由亚甲基侧链或芳族基团的疏水相互作用和经由芳族基团的π-π-相互作用。另外，色氨酸的吲哚基可以经由它的NH基团作为氢键供体。原则上，环己基丙氨酸和正亮氨酸可以经由它们的烷基和/或环烷基侧链建立与生物学受体的疏水相互作用。不仅氨基酸的全部侧链，而且所述侧链的部分可以建立重要的相互作用。
如果模仿或仿造氨基酸生物结合特征或显示该特征的基团或单元能够建立至少一种上述各自氨基酸的相互作用，则该基团或单元可以模仿它的生物结合特征。
如这里所用，关于所述基团的定义，术语“及其各自的衍生物”指的是下列事实，单独化合物、化合物基团、分子的部分、基团或化学基团的全部衍生物可以作为衍生物存在。
最优选的C5a受体拮抗剂是下列化合物：
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，
HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
X-Phe-[Oro-Pro-cha-Trp-Nle]；X＝2-乙酰胺基-1-甲基-葡糖苷酸基，
Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]，         Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met]，         Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Ttp-Hle]，         Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd]，         Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf]，         Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi]，         Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，          Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]，          Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，       Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-2Ni-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Cha-NH2，       Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2，
Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，         Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]，         Ph-CH(OH)-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，       Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-2Ni-NH2，       Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Cha-NH2，
Ac-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，       Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Eap-NH2，       Me2-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ph2-CH-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph，
Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-NH-CH2-CH2-Ph，       H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
H-Me-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，           Bu-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Ala-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Thi-NH2，
Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pcf-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn(Ac)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ph-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Bu-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，        Ac-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Gln-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-1Ni-NH2，             Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me，
CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，        Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pff-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Mcf-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn(Ac)-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2，
3PP-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，                Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-NH2，             Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phg-NH2，
Ac-Phe-Bta-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，             Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-OH，              Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-OH，
Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-OH，              Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-OH，
Ac-Phe-Eec-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，             Ac-Phe-Nle-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Har-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，             Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Cys(Acm)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，        Ac-Phe-Mpa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Eby-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，             Ac-Phg-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Paf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，             H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Me-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
(-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH，
(-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
tBu-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Guf-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Dab-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]，       3PP-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Tyr]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-omf-Trp-Nle]，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，     Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Ala-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Cit-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-chg-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-hch-Bta-Phe-NH2，
Ac-Gly-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Hyp-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Mff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，     Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Mcf-Mff-NH2，     Ac-Mmy-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2，
Ac-NMF-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，     Ac-Off-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Off-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，     Ac-Orn-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Pff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，     Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2，     Ac-Phe-[Cys-Pro-cha-Bta-Phe-Cys]-NH2，
Ac-Phe-[Orn-Asn-cha-Trp-Nle]，       Ac-Phe-[Orn-Aze-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Chy-cha-Trp-Nle]，       Ac-Phe-[Orn-HyA-cha-Trp-Phe]，
Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Bta-Phe]，       Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Phe]，
Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]，       Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]，
Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]，       Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Phe]，       Ac-Phe-[Orn-NMD-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Pip-hle-Bta-Phe]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cha]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Chg]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Leu]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-nle]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Nle]，       Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]，
Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe]，              Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]，              Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]，              Ac-Phe-[Orn-Thr-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle]，              Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle]，
Ac-Phe-Ala-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2，            Ac-Phe-Cit-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Cit-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Cit-Ser-hle-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Dab-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Dab-Aze-hle-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Dab-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Dap-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Ech-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Eep-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Fcn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Fcn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Fcp-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Ffa-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Ffa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Ffa-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-G23-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Guf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Har-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-His-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-L22-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-OrA-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-OrE-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Aze-hle-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-Chy-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Chy-hle-Pff-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-G24-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-G25-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-G26-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-G27-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-G30-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-G31-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-Hse-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-NMA-cha-Bta-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-NMS-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-1Ni-Phe-NH2，            Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-1 Ni-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Bhf-NH2，            Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Dff-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Eaa-NH2，            Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-L19，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mcf-NH2，            Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mff-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-NH-CH(CH2OH)-CH2-Ph，
Ac-Phe-Orn-Pro-Cha-Bta-NH-NBn-CO-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Opa-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pcf-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pmf-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Otf-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Bta-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Eaa-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Mcf-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Pff-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH，       Ac-Phe-Orn-Pro-hle-1Ni-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-6FW-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-1 Ni-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-2Ni-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-5Ff-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Aic-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Cha-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Chg-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Eaa-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Egy-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pcf-NH2，
Ac-Phe-O-Pro-hle-Bta-Pff-NH2，        Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-phe-OH，       Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Tyr-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Dff-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Eaa-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egc-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egy-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egz-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-2Ni-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Cha-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mff-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mmy-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Ocf-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Off-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Otf-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-2Ni-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Cha-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Eaa-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Mmy-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Pff-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Phe-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Tff-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Trp-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Pro-ile-Trp-Phe-NH2，
Ac-Phe-Orn-Pro-omf-Bta-Phe-NH2，      Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Bta-Phe-NH2，
Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，  Ac-Thi-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]，
Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，      Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2，
Ac-Thr-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，  Bzl-[Orn-Pro-cha-Bta-Nle]，
CH3CH2CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Def-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]，
Eby-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，       Eth-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]，
FAc-Phe-Fib-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，     FAc-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，
FAc-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，  Fai-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，
Faz-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，      Fbi-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
Fbn-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，    Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，    Fbn-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Fbo-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，    Fbp-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]    ，
Fci-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，    Fck-[Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，
Fck-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，    Fha-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，
Fhb-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，    Fhi-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，
Fhu-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]，    Fhu-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
Fid-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，  H-Amf[Orn-Aze-hle-Pff-Nle]，
H-Bal-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]，  H-Bal-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]，
H-Eby-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]，      H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，
H-Nip-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，Hoo-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]，
Hoo-Phe-Cit-Pro-hle-Pff-Phe-NH2，  Hoo-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2，
Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，  Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2，
Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2，  H-Phe-[Lys-Hyp-hle-Pff-Nle]，
H-Phe-[Orn-Hym-hle-Mcf-Nle]，      H-Phe-[Orn-Hym-hle-Pff-Phe]，
H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]，      H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，
H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Pff-Nle]，      H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Nle]，
H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Phe]，      H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Leu]，
H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Chg]，      H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Hle]，
H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Leu]，      H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]，
H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]，      H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Hle]，
H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Leu]，      H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]，
H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nva]，      H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]，
H-Phe-[Orn-NMS-cha-Trp-Nle]，      H-Phe-[Orn-NMS-hle-Pff-Phe]，
H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]，      H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]，
H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，      H-Phe-[Orn-Pro-hle-Mcf-Phe]，
H-Phe-[Orn-Pro-hle-Ocf-Phe]，      H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]，
H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe]，      H-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle]，
H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]，      H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe]，
H-Phe-[Orn-Ser-hle-Eaa-Nle]，    H-Phe-[Orn-Ser-hle-Mcf-Leu]，
H-Phe-[Orn-Ser-hle-Ocf-Nle]，    H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Leu]，
H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Nle]，    H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Phe]，
H-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]，    H-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，
Ohf-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]，Tmg-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]。
化合物和/或衍生自其的药物的另外的组对整联蛋白，具体地α5β1-整联蛋白具有作用，并因此是整联蛋白拮抗剂，具体而言是α5β1-拮抗剂。这些整联蛋白拮抗剂可以与C5aR-拮抗剂和/或衍生自其的药物在一起使用来预防和/或治疗疾病。
存在至少三类主要的被开发为整联蛋白拮抗剂的试剂，尤其是α5β1整联蛋白拮抗剂。这些包括抗体如单克隆抗体，多克隆抗体和抗体片断(Kim等.，2000，Am.J.Path.，156，1345)，天然肽例如毒液衍生的“解联蛋白”肽(Marcinkiewicz等.，1999，Biochemistry，38，13302)，合成肽(例如，Koivunen等，1994，JBC，124，373，US6001965)和非肽小分子如螺旋化合物(WO97/33887)或苯甲基化合物(WO95/32710)。
可以作为整联蛋白-，具体地α5β1-整联蛋白-拮抗剂的另外的小分子具有下列结构：
Figure S200680019441XD00771
其中R10表示-CO-R13或-CO-O-R13，
其中R11表示取代的吡啶-2-基胺，
其中R12表示-CO-R13或-SO2-R13并且
其中R13表示选自包含烷基，取代的烷基，环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基的组的基团。
化合物和/或衍生自其的药物的另外的组对激肽，具体而言缓激肽具有作用，并且因此是激肽或缓激肽拮抗剂。这些激肽拮抗剂可以与C5aR-拮抗剂和/或衍生自其的药物一起使用来预防和/或治疗疾病。
缓激肽拮抗剂可以选自包含具有下列优选结构的B1-抑制剂的组：
Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-β-Nal-Ile
Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-N-MePhe-Ser-D-β-Nal-Ile
AcLys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-βNal-Ile
(Gobeil等.1999 Hypertension33：823)
Ac-Orn-Arg-Oic-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-βNal-Phe
(Gabra和Sirois2003Peptides24：1131)
Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-DIgl-Oic
Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-CpG-Ser-DTic-CpG
CpG＝环戊基甘氨酸
(Stewart等.1996Immunopharmacology33：51)
2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-2-基]-N-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺，
N-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-2-[1-(萘-2-磺酰基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-2-基]-乙酰胺，
3-(3，4-二氯-苯基)-N-{1-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯甲基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基}-3-(萘-2-磺酰基氨基)-丙酰胺，
4′-(1-{3-[(2，2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-基氨基}-乙基)-5-甲基-联苯基-2-羧酸甲酯，
N-(4-氯-2-{1-[3′-氟-2′-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-联苯基-4-基]-乙基氨基}-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-丙酰胺，
(Hess等.2004 J.Pharmacol.Exp.Ther.310：488)
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-[2-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-1-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-乙基]-3-(6-甲氧基-萘-2-磺酰基氨基)-丙酰胺，(Gougat等.2004 Pharmacol.Exp.Ther.309：661)
{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
{2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮，
(Ritchie等.2004 J.Med.Chem.47：4642)
缓激肽拮抗剂也可以选自包含具有下列优选结构的B2-抑制剂的组：
Figure S200680019441XD00791
(Meini等.1999J.Pharmacol.Exp.Ther.289：1250)
D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5f-Igl-Arg(B-10056)
Arg0-Arg1-Pro2-Hyp3-Gly4-Igl5-Ser6-D-Igl7-Oic8-Arg9(B-9430)
(Stewart等.1999Immunopharmacology43：155)
[D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg]2BSH
BSH＝双-琥珀酰亚胺基己烷(CP-0127Bradycor)
Figure S200680019441XD00801
FR167344；其是4-{2-[({[3-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基甲基)-2，4-二氯-苯基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
FR173657或FK3657，其是3-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-N-({[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺LF-160687或Anatibant，其是1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-羧酸[3-(4-carbamimidoyl-苯甲酰基氨基)-丙基]-酰胺，
Bradizide
(Heitsch2002Curr Med Chem9：91)
LF-160335；其是4-(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-羰基)-苯甲脒
(Pruneau，等.1998 Br.J.Pharmacol.125：365)
2-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-N-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，
(R.，C.In Medicinal Chemistry-28th National Symposium(Part II)-OvernightReport；Iddb会议报告：圣迭戈，2002)
可以作为激肽受体拮抗剂，优选地作为缓激肽拮抗剂并因此可以与根据本发明的C5aR-拮抗剂一起使用的另外的化合物具有下式(BI)：
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I    (BI)
，其中
Z是a1)氢，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷酰基，(C1-C8)-烷氧羰基，(C3-C8)-环烷基，(C4-C9)环烷酰基或(C1-C8)-烷基磺酰基，
其中1，2或3个氢原子任选地和独立地被1，2或3个相同或不同的基团取代，所述基团选自包含下列各项的组：羧基，NHR(1)，[(C1-C4)-烷基]NR(1)或[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，其中R(1)等价于氢或氨基甲酸酯保护基，(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷基氨基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，二-(C1-C8)-烷基氨基，二-[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)]-烷基氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰，(C1-C4)烷氧羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基，
或其中1个氢原子任选地在每种情形中被这样的基团取代，所述基团选自包含下列各项的组：(C3-C8)-环烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷基亚磺酰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基氧基，(C3-C13)-杂芳基和(C3-C13)-杂芳基氧基，
并且1或2个氢原子被1或2个相同或不同的基团取代，所述基团选自包含下列各项的组：羧基，氨基，(C1-C8)-烷基氨基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，卤素，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰，(C1-C4)-烷氧羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基；
a2)(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基，(C6-C14)-芳基磺酰基，(C3-C13)-杂芳基或(C3-C13)-杂芳酰基；或
a3)氨基甲酰基，其任选地可以在氮原子被(C1-C8)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基取代；
其中在a1)，a2)和a3)下定义的基团中，芳基-，杂芳基-，芳酰基-，芳基磺酰基和杂芳酰基可以任选地被1，2，3或4个基团取代，所述基团各自并独立地选自包含下列各项的组：羧基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基氨基，羟基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基，卤素，氰基，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰和(C1-C6)-烷氧羰基；
P是结构BII的化学键或原子团
-NR(2)-(U)-CO-    (BII)
其中
R(2)是氢，甲基或氨基甲酸酯保护基，
U是(C3-C8)-环亚烷基，(C6-C14)-亚芳基，(C3-C13)-杂亚芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-亚烷基，其任选地在每种情形中可以独立地被取代，或是[CHR(3)]n，
其中n是在1-8的范围内的数字，优选地是1-6，
R(3)各自且独立地选自包含下列各项的组：氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，其除了氢之外，任选地被氨基，取代的氨基，脒基，取代的脒基，羟基，羧基胍基，取代的胍基，脲基，取代的脲基，巯基，甲基巯基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基单取代。
其中取代的氨基优选地是-N(A′)-Z，取代的脒基优选地是-(NH＝)C-NH-Z，且取代的胍基优选地是N(A′)-C[＝N(A′)]-NH Z且取代的脲基优选地是-CO-N(A′)-Z，其中A′彼此独立地为氢或Z，其中Z在a1)或a2)下定义；
或
其中R(2)和R(3)，与连接的原子一起形成包含2-15个碳原子的单，二或三环系统；
A被定义为P；
B是具有L或D构型的碱性氨基酸，其任选地在侧链被取代；
C是具有式BIIIa或BIIIb的化合物
G′-G′-Gly    G′-NH-(CH2)p-CO
(BIIIa)           (BIllb)
其中
p是范围2-8的数字，且
G′独立地是具有式BIV的基团
-NR(4)-CHR(5)-CO-    (BIV)
其中
R(4)和R(5)，与连接的原子一起形成包含2-15个碳原子的单，二或三环系统；
E是中性，酸性或碱性，脂肪族或脂环脂肪族氨基酸的基团；
F独立地是中性，酸性或碱性脂肪族或芳香族氨基酸的基团，其可以在侧链被取代或是化学键；
(D)Q是D-TIC，D-Phe，D-Oic，D-Thi或D-Nal，其任选地可以被卤素，甲基或甲氧基或式(BV)的基团取代
Figure S200680019441XD00831
其中
X是氧，硫或化学键；
R是氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述脂环系统可以任选地被卤素，甲基或甲氧基取代；
G如上述G′定义或是化学键；
F′如F定义，其中q＝2到8的基团-NH-(CH2)q，或如果G不是化学键，是化学键；
I是-OH，-NH2或NHC2H5；
K是基团-NH-(CH2)x-CO，其中x＝1-4，或是化学键，且
M如F定义，
或是其生理可接受的盐。
优选地，所述肽是具有式BI的肽，其中
Z是氢或如上述a1)，a2)或a3)定义，
P是化学键或式BII的基团
-NR(2)-(U)-CO-  (BII)
其中U是CHR(3)且
R(3)如上定义，
R(2)是H或CH3，
A是化学键。
最优选地，所述肽是如上所述的肽，具体而言，最优选地其是按照最后描述的肽，
其中
Z是氢或如上在a1)，a2)或a3)下定义，
P是式BII的化学键
-NR(2)-(U)-CO-    (BII)
其中
U是CHR(3)且
R(3)各自且独立地选自包含下列各项的组：氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，其除了氢之外，任选地被氨基，取代的氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，胍基，取代的胍基，脲基，巯基，甲基巯基，苯基，4-氯苯基4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，苯二甲酰亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基所单取代，
或其中R(2)和R(3)，与所连接的原子一起形成包含2-15个碳原子的单，二或三环系统；
R(2)是H或CH3；
A是化学键；
(D)Q是D-Tic或其生理上可接受的盐。
最优选地，所述肽是如上述描述所述的肽，其中其选自组：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE140)
对-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(反式丙基)-Oic-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-ε-氨基己酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
苯甲酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
环己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
吲哚-3-基-乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
二苯甲基乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
或其生理上可接受的盐。
最优选地，所述肽是如上描述所述的肽，其中其选自下组：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE140)
对-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH；
或其生理上可接受的盐。
最优选地，所述肽是如上描述所述的肽，其选自下组：
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE140)
本领域技术人员将理解的是，对于不同的疾病可以指定不同的一般术语，如本文所用。这种指定并不表示任何限制；事实上各种疾病可以用本发明的化合物进行单独治疗或预防。本领域的专家也理解在本文括号中所指疾病是所指疾病的同义词或指定疾病的特殊形式。
附图简述：
下面使用另外的附图和实施例更详细地描述本发明。由此可得到进一步的特征、实施方案和优势。
图1显示使用不同贮存条件的11和13的RP HPLC色谱图，其中
图1A)是其在通过HPLC(在MeCN/H2O/TFA中的溶液)纯化后的色谱图，
图1B)是其在冻干(作为固体贮存0天)后的色谱图，且
图1C)是其在作为固体贮存7天后的色谱图；且
图2)显示根据本发明的示范性化合物在C5a诱导的嗜中性白细胞减少症中的体内功效。X-轴：时间。Y轴：嗜中性粒细胞在血液中的部分(百分比)。
实施例：
实施例1：材料和方法
通过下列实施例进一步说明材料和方法以及一般方法：
溶剂：
将溶剂以指定的品质使用，而不进一步纯化。
乙腈(梯度等级，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，Merck Eurolab)；二乙醚(用于合成，Merck Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺(LAB，Merck Eurolab)；二噁烷(用于合成，Aldrich)；甲醇(用于合成，Merck Eurolab)。
水：Milli-Q Plus，Millipore，脱盐的。
化学品：
化学品用文献中的方法或类似其的方法进行合成或购自AdvancedChemTech(Bamberg，德国)，Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德国)，Bachem(Heidelberg，德国)，J.T.Baker(Phillipsburg，美国)，Lancaster(Mühlheim/Main，德国)，Merck Eurolab(Darmstadt，德国)，Neosystem(Strassburg，法国)，Novabiochem(Bad Soden，德国，from2003on Merck Biosciences，达姆施塔特，德国)和Acros(Geel，比利时，分装公司Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德国)，Peptech(Cambridge，MA，美国)，Synthetech(Albany，OR，美国)，Pharmacore(High Point，NC，美国)和Anaspec(San Jose，CA，美国)或其他公司并且以指定品质使用，而不进一步纯化。
市场上不能买到的用于N-端修饰的非天然氨基酸或羧酸是根据标准规程制备的。例如，Fmoc-顺-Hyp-OH是通过h-顺-Hyp-OH与Fmoc OSu的反应制备的[Paquet等.1982Canadian Journal of Chemistry60：976-980A]。Fmoc-Phe(4-STrt-脒基)-OH是根据已知方法合成的[Pearson等.1996Journal ofMedicinal Chemistry39：1372]。侧链修饰的半胱氨酸衍生物是通过Fmoc半胱氨酸-OH与烷基卤的烷基化制备的。
如果没有不同说明，将浓度给定为体积百分比。
RP-HPLC-MS分析：
对于分析色谱法，使用Hewlett Packard1100-系统(脱气装置G1322A，四元泵G1311A，自动样品转换器G1313A，柱加热器G1316A，可变的UV检测器G1314A)连同ESI-MS(Finnigan LCQ离子阱质谱仪)。将所述系统用“navigator ver.1，1sp1”软件(Finnigan)控制。将氦气用作离子阱中的冲击气体。对于色谱分离，在30℃和0.3ml/min的流动下对于全部色谱利用线性梯度(5-95％B 去25min，线性的，A：水中的0.05％TFA和B：CH3CN中的0.05％TFA)，使用RP-18-柱(Vydac218TP5215，2.1×150mm，5μm，C18，300A具有预备柱(Merck))。UV检测是在λ＝220nm进行。将保留时间(Rt)以十进制指示(例如1.9min＝1min 54s)并且指的是质谱仪中的检测。注入和UV检测的死时间(HPLC)是1.65min，并且在UV检测和质量检测之间的死时间是0.21min。质谱仪的准确度大约是±0.2amu。
HPLC/MS的分析通过5μl的注入进行，利用9.5min内从95∶5至5∶95的线性梯度(A：水中的0.05％TFA和B：乙腈中的0.05％TFA)，RP柱来自Phenomenex公司，(Typ Luna C-18，3μm，50×2.00mm，流动0.3ml，在室温下HPLC)；质谱仪：ThermoFinnigan Advantage和/或LCQ Classic(都是离子阱)，ESI电离，氦气用作离子阱中的冲击气体。将Excalibur版本1.3和/或1.2用作软件。将保留时间(Rt)以十进制指示(例如1.9min＝1min 54s)。
制HPLC：
制备HPLC分离利用Vydac R18-RP柱用下列梯度溶剂进行：0.05％H2O中的TFA和B：CH3CN中的0.05％TFA
表1：缩写：
Ac      乙酰基
CABG    冠状动脉旁路移植术
d       双峰
DCM     二氯甲烷
DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMEM    Dulbecco改进的eagle培养基
DMSO    二甲基亚砜
eq.     当量
Fig.    图
fMLF    甲酰基蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸
GP      一般方法
h       小时
HEPES   N-2-2-羟乙基-1-哌嗪-N′-2-乙醇磺酸
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高压液相色谱
m       多重峰
Me      甲基
MidCAB  微创直接冠状动脉旁路术
min     分钟
ml      毫升
NMP     N-甲基吡咯烷酮
NMR     核磁共振
OPCAB   离泵冠状动脉旁路术
Ph      苯基
PTCA    经皮腔内冠状血管成形术
PTA     经皮腔内血管成形术
q       四重峰
RT      室温
s       单峰
tBu     叔丁基
THF     四氢呋喃
TFA     三氟乙酸
t       三重峰
WSCxHCl 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺-盐酸盐
实施例2：用于合成化合物的一般方法
GP-1：仲胺的合成
GP-1a：使用NaBH3CN或NaBH4和钛(IV)-异丙酸盐且通过醛或酮的还原性胺化以合成仲胺
将羰基化合物2溶解在THF中。先后加入1.1当量的钛-(IV)-异丙酸盐和1.0当量的胺1。在室温下搅拌1天后，缓慢地加入3.0当量的溶解在乙醇中的氰基硼氢化钠或硼氢化钠。持续搅拌2至5小时，随后在蒸发器中除去溶剂。加入约20至80ml的2N NaOH溶液和约20至80ml的二氯甲烷后，通过离心以除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在真空下除去溶剂。得到所需的仲胺3，其直接用于进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
GP-1b：通过硼酸与伯胺反应以合成仲胺
Figure S200680019441XD00902
将伯胺2溶解在二氯乙烷中。加入1.0当量的铜-(II)-乙酸盐和任选地1.0当量的2，6-二甲基吡啶，随后再加入硼酸1。在室温下搅拌1天后，在蒸发器中除去溶剂。加入约20至80ml的2N NaOH溶液和约20至80ml的二氯甲烷后，通过离心以除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂。得到所需的仲胺3，其直接用于进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
GP-1c：通过用烷基卤烷基化伯胺来合成仲胺
Figure S200680019441XD00911
将胺1溶解于THF。缓慢加入0.8到1.2当量的烷基卤2的溶液，随后加入少量碳酸钾。在60℃搅拌一天后，在蒸发器中去除溶剂。加入约20至80ml的2N NaOH溶液和约20至80ml的二氯甲烷后，通过离以除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂。获得所需要的酰胺3，其直接用于进一步还原为胺4或通过急骤色谱法或HPLC进行纯化。
GP-1d：通过合成和还原羧酰胺来合成仲胺
Figure S200680019441XD00912
将羧酸2溶解在无水二氯甲烷中。加入1.5当量的WSC×HCl和2.0当量的N-乙基吗啉。在加入1.3当量的胺1后，在室温下搅拌该溶液2至16小时。在加入约20至80ml的2N NaOH溶液和约20至80ml的二氯甲烷后，通过离心除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂。得到所需的仲胺3，其直接用于进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
为合成仲胺4，将酰胺3在氩气气氛下溶解在THF中。加入3至5当量的在THF中的氢化铝锂并在55℃下持续搅拌1至4天。在冰浴中冷却反应混合物并先后缓慢加入异丙醇、甲醇及水。在蒸发器中除去溶剂。在加入约20至80ml的2N NaOH溶液和约20至80ml的二氯甲烷后，通过离心除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂。得到所需的胺4，其直接用于进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC进行纯化。
GP-2：将仲胺转化为脲
GP-2A：将伯胺转化为对应的碳酰氯或异氰酸酯并随后与仲胺反应以生成脲。
Figure S200680019441XD00921
将伯胺1溶解在乙腈中。在室温和搅拌下将2.0当量的碳酸钠和1.0至1.3当量的光气(20％在甲苯中)溶液加入其中。经2至7小时后，缓慢加入溶解在MeCN中的1.0至1.5当量的仲胺3。再搅拌该溶液16小时，随后在减压下除去溶剂。在加入1至20ml饱和NH4Cl溶液或水和1至20ml的DCM或EE后，使用DCM或EE萃取水相3至6次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在减压下除去溶剂。将所得的脲4进行进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
GP-2B：将仲胺转化为对应的碳酰氯并随后与伯胺反应以生成脲衍生物
Figure S200680019441XD00931
GP-2B的合成途径是与GP-1A的合成途径相同，其中仅有伯胺和仲胺被交换。
GP-3：将硝基化合物还原为胺
所示的结构仅是一个实例。同样地，其它芳香族或非芳香族硝基化合物可转化为对应的胺。
GP-3A：使用氢和Pd/C还原硝基化合物为胺
将硝基化合物1溶解在MeOH中。加入一些刮勺量的Pd/C并施用氢气。在室温下搅拌10至60分钟后，过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将所得的胺2进行进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
GP-3B：使用氯化亚锡(II)还原硝基化合物为胺
将硝基化合物1溶解在EE中并加入2至4当量的氯化亚锡(II)二水合物。加热反应混合物至80℃达1至6小时，直至HPLC-MS或TLC对照显示还原完全。在减压下除去溶剂并加入约1至50ml的2N NaOH溶液和约1至50ml的DCM。使用DCM萃取水相3至6次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。将所得的胺2进行进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
GP-3C：使用铁粉还原硝基化合物为胺
将硝基化合物1溶解在EE中并加入一些刮勺量的铁粉。搅拌反应混合物1至6小时，直至HPLC-MS或TLC对照显示还原完全。或者，可在60℃下在EtOH∶饱和NH4Cl水溶液(10∶1)中进行该反应。过滤除去铁粉并在减压下除去溶剂，加入约1至50ml的2N NaOH溶液或水，并使用DCM萃取水层2至3次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。将所得的胺2进行进一步的反应或通过急骤色谱法或HPLC纯化。
实施例3：合成3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(2)
Figure S200680019441XD00941
在0℃的冰浴上，将1.83ml(10.9mmol)的3-氯-2，6-二乙基-苯胺(1)溶解在8ml浓H2SO4中。加入562μl(12.0mmol；1.1当量)的90％ige HNO3并在0℃下搅拌该反应混合物2.5小时。将该反应混合物倒至约200ml的冰上并使用50至100ml的EE萃取所得的溶液8次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂，生成2.1g的粗制产物。通过急骤色谱法纯化后，可得到1.24g(5.42mmol；50％)的2。
实施例4：合成106
Figure S200680019441XD00951
在氩气下将3.00g(22.0mmol)的6-甲基烟酰胺溶解在10ml的THF中，并加入34ml(34mmol；1.5当量)的1M在THF中的氢化铝锂。45分钟后，加入另外的在40ml THF中的氢化铝锂(1.22g；1.5当量)。在搅拌下加热反应混合物至60℃达24小时。在0℃和搅拌下先后使用异丙醇、甲醇及最后水小心地猝灭该反应混合物。在真空下除去溶剂。在加入100ml的2N NaOH溶液和100ml的DCM后，离心除去白色沉淀物，并使用60ml的DCM萃取水层4次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂以生成1.57g(12.9mmol；58％)的胺2，其未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤2：
Figure S200680019441XD00952
根据GP-1B，将900mg(7.37mmol)的粗制化合物2与不含有二甲基吡啶的4-乙基苯基硼酸(3)反应，生成788mg的粗制产物。通过急骤色谱法纯化后，可得到60.4mg(0.27mmol；4％)的4。
步骤3：
根据GP-2A，将61.3mg(0.267mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(5)与60.4mg(0.267mmol；1.0当量)的(4-乙基-苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(4)反应。所得的粗制产物未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤4：
Figure S200680019441XD00962
根据GP-3A，还原步骤3中所得的硝基化合物6并通过HPLC纯化产物，得到32.64mg(0.072mmol；27％，2步骤)的化合物7。
1H NMR(CD3OD)：δ(ppm)＝1.06(m，6H，2×CH3CH2)，1.24(t，3H，CH3CH2)，2.50-2.73(3q，3×CH2CH3)，2.76(s，3H，CH3-Ar)，5.01(s，2H，N-CH2)，6.99(s，1H，Hx)，7.26，7.37(2d，4H，2×HA，2×HB)，7.87(d，1H，Hc)，8.37(dd，1H，HD)，8.54(d，1H，HE)。
实施例5：合成53
步骤1：
Figure S200680019441XD00972
根据GP-1A，将1.50g(12.34mmol)的4-乙基苯胺(1)与4-甲基-苯甲醛(2)反应。所得的2.32g(10.3mmol；83％)粗制产物3未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤2：
根据GP-2A，将70mg(0.306mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(3)与105mg(0.459mmol；1.5当量)的(4-乙基-苯基)-(4-甲基-苯甲基)-胺(2)反应。所得的粗制产物未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤3：
Figure S200680019441XD00981
根据GP-3A，还原步骤2所得的硝基化合物4并通过HPLC纯化所得的产物，生成5.1mg的化合物5和经还原后7.0mg的脱氯化合物6。
实施例6：合成化合物77
Figure S200680019441XD00982
步骤1：
Figure S200680019441XD00983
根据GP-1A，将160.9mg(1.19mmol)的4-异丙基苯胺(1)与2，4-二甲氧基-嘧啶-5-醛(2)反应。所得的318mg(1.11mmol；93％)粗制产物3未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤2：
根据GP-2A，将90mg(0.395mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(3)与168.5mg(0.586mmol；1.5当量)的(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-(4-乙基-苯基)-胺(2)反应。所得的粗制产物未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤3：
Figure S200680019441XD00992
根据GP-3A，还原步骤2所得的硝基化合物4并通过HPLC纯化产物，生成72.5mg的化合物5和经还原后2.8mg的脱氯化合物6。
实施例7：合成化合物111
Figure S200680019441XD00993
步骤1：
Figure S200680019441XD01001
在0℃的冰浴上，将700mg(4.29mmol)的6-叔丁基-邻-甲苯胺(1)溶解在8ml浓H2SO4中。向其中加入221.6μl(4.72mmol；1.1当量)的浓HNO3并在0℃下搅拌反应混合物3小时。将该反应混合物倒至约75ml的冰上并使用EE萃取所得的溶液5次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂以生成844mg(4.06mmol；95％)的化合物2和3的混合物粗制产物。在通过HPLC纯化200mg后，可得到72mg(0.35mmol；34％)的2和36mg(0.17mmol；17％)的3。
步骤2：
Figure S200680019441XD01002
根据GP-1B，将2.25ml(16.1mmol)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(5)与1.88ml(16.1mmol；1.0当量)的二甲基吡啶和3.62g(24.2mmol；1.5当量)的4-乙基苯基硼酸(4)反应。通过急骤色谱法(己烷/EE，12∶1)纯化后，得到1.96g(7.54mmol；47％)的胺6。
步骤3：
Figure S200680019441XD01011
根据GP-2A，将72mg(0.35mmol)的6-叔丁基-2-甲基-3-硝基-苯胺(2)与81mg(0.31mmol；0.9当量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(4-乙基-苯基)-胺(6)反应。所得的粗制产物未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤4：
根据GP-3B还原步骤3所得的硝基化合物7并通过HPLC纯化所得的产物，生成13.4mg的化合物8。
实施例8：合成112
Figure S200680019441XD01013
步骤1：
Figure S200680019441XD01021
将250mg(1.36mmol)的1-(4-氯苯基)-2-硝基乙烯(2)和136μl(1.09mmol；0.8当量)的4-乙基苯胺(1)溶解在2ml的乙腈中。在45℃下搅拌反应混合物2天并在真空下浓缩。所得的粗制产物未经进一步的纯化而用在随后的反应步骤中。
步骤2：
Figure S200680019441XD01022
根据GP-2A，将75mg(0.328mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与130mg(0.43mmol；1.3当量)的[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-(4-乙基苯基)-胺(3)(获得的为步骤1的粗制产物)反应。经HPLC纯化后，生成22mg(0.039mmol；12％)的5。
步骤3：
根据GP-3A，还原12.7mg(0.0227mmol)的二硝基化合物5并通过HPLC纯化粗制产物，生成1.41mg(0.0030mmol；13％)的二胺7和1.56mg(0.0032mmol；14％)的化合物6。
实施例9：合成化合物118
Figure S200680019441XD01032
步骤1：
将150mg(0.77mmol)的乙基-3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸酯(1)溶解在10ml的甲酸中。在60℃下搅拌该溶液1天。减压下除去溶剂以生成235mg的粗制产物，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤2：
Figure S200680019441XD01041
将步骤1所得的235mg的酯2溶解在20ml的1N LiOH和8ml的二噁烷的混合物中。室温下搅拌该溶液4小时，并加入11ml的2N HCl溶液直至达到pH7。在减压下除去二噁烷。经冷冻干燥水层后，得到530mg所需的粗制产物化合物3，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
Figure S200680019441XD01042
将步骤2的粗制产物(理论量是0.77mmol)悬浮在14ml的DMF中，并加入1038mg(5.4mmol；7.0当量)的WSC×HCl、802mg(3.0mmol；3.9当量)的HOBt及300μl(2.4mmol；3.1当量)的4-乙基苯胺。经搅拌1天后，减压下除去DMF。加入50ml的2N NaOH溶液并使用DCM萃取水层5次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂以生成1.04g的褐色油状粗制产物。将该油溶解在50ml的DCM中并用30ml的1M HCl溶液萃取5次。使用约30ml的1M NaOH溶液调节水层至pH14并用50ml的DCM萃取5次。通过硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤4：
Figure S200680019441XD01051
根据GP-1D，将步骤3的粗制产物(理论量是0.77mmol)在室温下反应1天。通过急骤色谱法纯化后，得到57.4mg(0.22mmol；29％，经4个步骤)的胺6。
步骤5：
Figure S200680019441XD01052
根据GP-2A，将34.4mg(0.151mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(7)与40mg(0.151mmol；1.0当量)的(4-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-胺(6)反应。该粗制产物8未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤6：
根据GP-3B还原步骤5所得的硝基化合物8并通过HPLC纯化所得的产物，生成3.37mg的化合物9。
实施例10：合成化合物131
Figure S200680019441XD01061
步骤1：
根据GP-1B，将500mg(1.50mmol)的甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁戊硼烷(borolan)-2-基)-苯基]-氨基甲酸-叔丁酯(1)、252μl(1.80mmol；1.2当量)的(S)-1-(4-氯苯基)-乙胺(2)及418μl(3.0mmol；2.0当量)的三乙胺进行反应。通过急骤色谱法(己烷/EE)纯化后，得到133mg(0.37mmol；25％)的胺3。
步骤2：
根据GP-2A，将70mg(0.307mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与132mg(0.366mmol；1.2当量)的{4-[1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-苯基}-甲基-氨基甲酸-叔丁酯(3)反应。通过HPLC纯化粗制产物，生成105mg(0.171mmol；56％)的化合物5。
步骤3：
Figure S200680019441XD01071
将步骤2的80mg(0.130mmol)的经Boc保护的化合物5溶解在约5ml的DCM/TFA/H2O(50∶50∶0.05)中并在室温下搅拌10分钟。在减压下除去溶剂，得到73mg(0.142mmol；109％)的胺6，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤4：
Figure S200680019441XD01072
根据GP-3A在3分钟内还原步骤3的50mg(0.097mmol)的硝基化合物6。经HPLC纯化粗制产物后，生成12.5mg(0.026mmol；27％)的所需化合物7和2.7mg(0.006mmol；6％)的脱氯化合物8。
实施例11：合成化合物141
Figure S200680019441XD01081
步骤1：
Figure S200680019441XD01082
根据GP-1B，在151μl(1.3当量)的二甲基吡啶和236mg(1.3当量)的乙酸铜的存在下，将140.2μl(1.0mmol)的化合物1与210mg(1.3当量)的5-吲哚基硼酸(2)反应。纯化所得的240mg的粗制产物，通过急骤色谱法生成26mg(0.10mmol；10％)的胺3。
步骤2：
Figure S200680019441XD01083
根据GP-2A，在40℃下将26mg(0.116mmol；1.2当量)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与26mg(0.096mmol；1.0当量)的[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(1H-吲哚-5-基)-胺(3)反应。通过HPLC纯化所得的产物，生成6mg(0.011mmol；10％)的5。
步骤3：
Figure S200680019441XD01091
根据GP-3A还原步骤2的硝基化合物5。经HPLC纯化粗制产物后，生成2.70mg(0.0054mmol；50％)所需的化合物6。
实施例12：合成化合物27
Figure S200680019441XD01092
步骤1：
根据GP-1C，将1.46ml(18mmol)的4-异丙基苯胺(1)与4-甲氧基-苯甲基氯(2)反应。经HPLC纯化后，得到1.1g(4.3mmol；72％)的化合物3。
步骤2：
Figure S200680019441XD01101
根据GP-2A，将90mg的硝基化合物4与134mg(0.525mmol；1.5当量)的胺3反应。该粗制产物5未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
Figure S200680019441XD01102
根据GP-3B还原步骤2的硝基化合物5并经HPLC纯化，生成18mg的化合物6。将10.0mg的化合物6溶解在乙腈(20ml)中，随后加入10当量的乙酸酐和2当量的TEA。室温下搅拌反应混合物30分钟。经HPLC纯化后生成9mg的化合物7。
实施例13：合成化合物84
Figure S200680019441XD01111
步骤1：
Figure S200680019441XD01112
根据GP-1A，将1.46ml(18mmol)的4-异丙基苯胺(1)与1-茚满酮(2)反应。通过HPLC纯化粗制产物后，生成1.1g(4.3mmol；72％)的化合物3。
步骤2：
Figure S200680019441XD01113
根据GP-2A，将180mg的硝基化合物4与180mg(0.76mmol；1当量)的胺3反应。该粗制产物5未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
根据GP-3B还原步骤2所得的硝基化合物5并通过HPLC纯化所得的产物，生成19mg的化合物6和5.0mg的脱氯化合物7。
实施例14：合成化合物110
Figure S200680019441XD01122
步骤1：
Figure S200680019441XD01123
根据GP-1C，将150μl(1.2mmol)的4-异丙基苯胺(1)与1-(4-溴甲基-苯基)-1H-吡唑(2)反应，生成180mg(0.78mmol；64％)的粗制产物3，其未经进一步的纯化而使用。
步骤2：
Figure S200680019441XD01131
根据GP-2A，将60mg的硝基化合物4与75mg(0.26mmol；1当量)的胺3反应。所得的粗制产物未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
Figure S200680019441XD01132
根据GP-3B还原步骤2所得的硝基化合物5。通过HPLC纯化粗制产物，生成12mg的化合物6。
实施例15：合成化合物116
步骤1：
Figure S200680019441XD01141
根据GP-1C，将150μl(1.2mmol)的4-异丙基苯胺(1)与4-硝基苯甲基溴(2)反应。所得的化合物3(260mg；1.02mmol；85％)未经纯化而用在随后的反应中。
步骤2：
Figure S200680019441XD01142
根据GP-2A，将60mg的硝基苯胺4与70mg(0.26mmol；1当量)的胺3反应。所得的粗制产物未经纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
Figure S200680019441XD01143
根据GP-3A还原步骤2所得的硝基化合物5。通过HPLC纯化产物，生成6mg的化合物6。
实施例16：合成化合物120
Figure S200680019441XD01151
步骤1：
Figure S200680019441XD01152
将107mg的N-甲基-4-硝基苯胺(1)溶解在10ml的THF中并在187mg(1当量)的碳酸钾的存在下加入186mg(1.1当量)的氯甲酸苯酯(2)。室温下搅拌反应混合物16小时。减压下除去溶剂并将残余物再溶解在EE中，随后用水萃取2次。除去溶剂后生成250mg的粗制产物，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤2：
Figure S200680019441XD01153
根据GP-3B还原步骤1所得的硝基化合物3，生成180mg的粗制产物4，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
Figure S200680019441XD01161
根据GP-1C，将180mg(0.744mmol)的胺4与4-氯-苯甲基溴(5)反应。所得的粗制产物6(300mg)未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤4：
Figure S200680019441XD01162
根据GP-2A，将63mg的硝基苯胺7与120mg(0.33mmol；1.1当量)的胺6反应。所得的粗制产物8未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤5：
Figure S200680019441XD01163
根据GP-3A还原步骤2所得的硝基化合物8以生成粗制产物9，其未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤6：
Figure S200680019441XD01171
将粗制脲9溶解在5ml的THF、3ml的DMSO及2.5ml的2M NaOH的混合物中。经过夜剧烈搅拌反应混合物后生成化合物10。通过HPLC纯化后生成3mg的化合物10。
实施例17：合成化合物31
Figure S200680019441XD01172
步骤1：
根据GP-1C，将1.46ml(18mmol)的4-异丙基苯胺(1)与4-甲氧基苯甲基氯(2)反应。通过HPLC纯化粗制产物后，生成1.1g(4.3mmol；72％)的化合物3。
步骤2：
Figure S200680019441XD01181
根据GP-2A，将53mg的硝基苯胺4与67mg(0.26mmol；1.5当量)的胺3反应。所得的粗制产物5未经进一步的纯化而用在随后的反应中。
步骤3：
Figure S200680019441XD01182
根据GP-3A还原步骤2所得的硝基化合物5。通过HPLC纯化粗制产物，生成13mg的化合物6。
实施例18：合成化合物80
Figure S200680019441XD01183
步骤1：
Figure S200680019441XD01191
根据GP-1B，将841μl(6.0mmol)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(1)与1.35g(9.0mmol；1.5当量)的4-乙基苯基硼酸(2)反应。在急骤色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，12∶1)后，生成450mg(1.73mmol；29％)所需的胺3。
步骤2：
根据GP-2A，将131.7mg(0.576mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与485μl(0.922mmol；1.6当量)的20％光气的甲苯溶液和224.4mg(0.864mmol；1.5当量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(4-乙基-苯基)-胺(3)反应。通过HPLC纯化粗制产物，生成276mg(0.537mmol；93％)的5。
步骤3：
Figure S200680019441XD01193
根据GP-3B，使用9当量的二氯化锡二水合物还原步骤2所得的硝基化合物5。通过HPLC纯化粗制产物。生成190mg所需的化合物6。
实施例19：合成化合物102
步骤1：
Figure S200680019441XD01202
根据GP-1B，将701μl(5.0mmol)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(1)与757μl(6.5mmol；1.3当量)的二甲基吡啶、1.18g(6.5mmol；1.3当量)的乙酸铜(II)及1.7g(10.0mmol；2.0当量)的2-氟-4-甲氧基苯甲基-硼酸(2)反应。在通过急骤色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，10∶1)后，生成23.9mg(0.086mmol)所需的胺3。
步骤2：
Figure S200680019441XD01203
根据GP-2A，将42.5mg(0.186mmol；2当量)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与24.6mg(0.232mmol；2.5当量)的碳酸钠、122μl(0.232mmol；2.5当量)的20％光气的甲苯溶液及26.0mg(0.093mmol；1.0当量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺(3)反应。通过HPLC纯化粗制产物。生成12mg(0.023mmol；26％)的化合物5。
步骤3：
Figure S200680019441XD01211
根据GP-3B，使用9当量的二氯化锡二水合物还原步骤2所得的硝基化合物5。通过HPLC纯化粗制产物，生成8mg所需的化合物6。
实施例20：合成化合物36
Figure S200680019441XD01212
步骤1：
Figure S200680019441XD01213
根据GP-1A，将2.02ml(14.8mmol)的4-异丙基苯胺(1)与4-甲氧基-苯甲醛(2)反应。得到3.44g(13.5mmol；91％)的粗制产物化合物3，其未经纯化而用在下一个反应步骤中。
步骤2：
Figure S200680019441XD01221
根据GP-2A，将724mg(3.17mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与1.05g(4.12mmol；1.3当量)的(4-异丙基-苯基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(3)反应。通过急骤色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，12∶1)后，生成78mg(0.15mmol)的化合物5。
步骤3：
Figure S200680019441XD01222
根据GP-3A还原步骤2所得的硝基化合物5。生成34.4mg(0.072mmol；47％)的粗制产物化合物6，其未经纯化而用在下一个反应步骤中。
步骤4：
Figure S200680019441XD01223
根据GP-1A，将34.4mg(0.072mmol)的3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲(6)与9.0μl(0.108mmol；1.5当量)的2-糠醛(7)、32.1μl(0.108mmol；1.5当量)的四异丙酸钛及4.1mg(0.108mmol；1.5当量)的硼氢化钠反应。通过HPLC纯化所得的粗制产物，生成14mg所需的化合物8。
实施例21：合成化合物37
Figure S200680019441XD01231
步骤1：如同实施例19的步骤1
步骤2：如同实施例19的步骤2
化合物4：1.06g(4.63mmol)
化合物3：1.54g(6.02mmol；1.3当量)
产率：410mg(0.8mmol；17％)
步骤3：如同实施例19的步骤3
产率：220mg(0.46mmol；57％)
步骤4：
Figure S200680019441XD01232
将10.0mg(0.021mmol)的3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲(6)溶解在DMF中。加入11.1mg(0.105mmol；5.0当量)的碳酸钠。将10.8μl(0.105mmol；5.0当量)的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(7)加入至该获得的溶液中。加热该溶液至40℃并搅拌4天。通过HPLC纯化所得的粗制产物，生成5mg所需的化合物8。
实施例22：合成2，6-二乙基-3-硝基-苯胺(2)
Figure S200680019441XD01241
根据实施例3，将4.42ml(26.8mmol)的2，6-二乙基-苯胺(1)进行反应。通过急骤色谱法分离后，生成4.41g(22.7mmol；85％)的化合物2。
实施例23：合成化合物142
Figure S200680019441XD01242
步骤1：如同实施例19的步骤1
1：2.02ml(14.8mmol)
2：1.79ml(14.8mmol)
产率：3.39g(13.3mmol；90％)
步骤2：
根据GP-2A，将587mg(3.02mmol)的2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)与2.54ml(4.83mmol；1.6当量)的20％光气的甲苯溶液和1.0g(3.92mmol；1.3当量)的(4-异丙基-苯基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(3)反应。通过急骤色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯；12∶1)后，生成1.16g(2.43mmol；80.5％)的化合物5。
步骤3：
Figure S200680019441XD01252
根据GP-3A还原步骤2所得的硝基化合物5。通过HPLC纯化粗制产物，生成800mg所需的胺6。
步骤4：
Figure S200680019441XD01253
根据GP-1A，将44.6mg(0.1mmol)的3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲(6)与不含有四异丙酸钛的2.8μl(0.05mmol；0.5当量)的乙醛(7)反应。通过HPLC纯化所得的粗制产物，生成21mg(mmol)所需的化合物8。
实施例24：合成化合物109
Figure S200680019441XD01261
步骤1：
将50mg(0.278mmol)的4-甲氧基-2-甲酰基苯基硼酸(1)溶解在甲醇中。小心地加入32mg(0.834mmol；3当量)的硼氢化钠。在室温下搅拌2小时后，在蒸发器中除去溶剂。在加入50ml的饱和氯化钠溶液和50ml乙酸乙酯后，利用乙酸乙酯萃取水相3次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂。该粗制产物未经纯化而用在下一个反应步骤中。
步骤2：
Figure S200680019441XD01263
根据GP-1B，将292μl(2.085mmol；5当量)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(3)与76mg(0.417mmol；1.0当量)的2-羟基甲基-4-甲氧基苯甲基-硼酸(2)反应。通过急骤色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯，10∶1)后，生成58.6mg(0.2mmol；48％)所需的胺4。
步骤3：
Figure S200680019441XD01271
根据GP-2A，将55.1mg(0.24mmol；1.2当量)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(5)与58.6mg(0.2mmol；1.0当量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(2-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-胺(4)反应。通过HPLC纯化所得的粗制产物，生成82.8mg(0.152mmol；76％)的化合物6。
步骤4：
根据GP-3C还原步骤3所得的硝基化合物6并通过HPLC纯化粗制产物。生成65mg所需的化合物7。
实施例25：各种化合物的稳定性(贮存期限)
合成化合物11和13并通过HPLC(洗脱剂，具有各种体积比例的MeCN/H2O，0.05％TFA)纯化。
Figure S200680019441XD01281
化合物13的合成是描述在实施例中。
通过下述的方法合成化合物11：将50mg(0.186mmol)的(4-异丙基苯基)-(4-二甲基氨基苯甲基)胺溶解在2ml的乙腈中。加入60μl(0.280mmol；1.5当量)的2，6-二异丙基苯基异氰酸酯和51mg(0.373mmol；2.0当量)的碳酸钾，并在室温下搅拌该溶液24小时。真空下浓缩该反应溶液，并在加入20ml水后利用EE萃取2次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并在真空下除去溶剂。通过HPLC纯化后，生成38mg(0.081mmol；44％)所需的化合物11。
冷冻干燥含有所需化合物的级分。以这种方式分离1至40mg的作为固体的化合物11和13。由于碱性氨基，获得作为TFA盐的化合物。在室温，在光照下，储存0.5至10mg的固体以测定它们随时间的稳定性。
图1显示在不同储存条件下所得的化合物11和13的分析性RP-HPLC色谱图以及化合物11分解的可能机制。图1的上方部分显示各自的靶标质量的UV检测、中间部分显示各自的靶标质量的MS检测，下方部分显示各自靶标质量的MS检测。其条件如下：
图1A)：通过HPLC(MeCN/H2O/TFA中的溶液)纯化后，
图1B)：冷冻干燥后(作为固体储存0天)，
图1C)：作为固体储存7天后
根据现有技术，在所述的条件下，发现化合物11(显示对C5a受体的结合亲和性是100nM，EP1308438)并不稳定。分解成质量为338和604的两个化合物，其可能通过苯甲基转移(参阅下述的反应式)进行。因此，该化合物不适合用作药物，至少作为TFA盐不适合。
相反，本文所述的本发明的化合物13不显示这样的不稳定性，其显现与现有技术的化合物比较的明显的优异性。
Figure S200680019441XD01291
实施例26：测量人体全血中的IC50值
按照Phagoburst试剂盒(Orpegen Pharma)的说明书进行全血分析。使用50μg/ml的Refludan以抑制血液凝结(Mollnes等.2002Blood100：1869)。
将新鲜抽出的抗凝结血液置于冰上冷却，取出其中100μl并加入10μl的含有至多1.3％DMSO的化合物溶液。在37℃下温育该混合物10分钟。在将样品再次置于冰上并加入20μl经调理的大肠杆菌(E.coli)混悬液(109细胞/ml)，随后在37℃下温育10分钟。对该细胞加入20μl的底物，随后在37℃下再温育10分钟。对该细胞加入2ml裂解缓冲液，随后在室温下静置20分钟。通过离心(250xg)5分钟以分离细胞成分。丢弃上清液并将3ml的洗涤溶液加至沉淀物上。再次离心该细胞，并将所得到的沉淀物并将其置入200μl的DNA染色溶液中。通过使用FACS装置(FACSCalibur，Becton-Dickinson)并根据操作手册给予的参数来分析嗜中性粒细胞。表5显示自测量人体全血所得的IC50值。由所测得的活性可知，本发明的化合物适于作为人体的治疗剂。
表5：在人体全血中抑制由大肠杆菌所引起的氧化突发的IC50值
    分子     IC50[μM]
    20     3.84
    102     3.2
    103     0.8
    106     1.6
    120     1.9
    122     3.5
    132     0.62
实施例27：测量化合物与C5a受体结合的IC50值
利用放射活性标记的C5a(125I)作为追踪剂进行结合研究以测定IC50值。对此，将人C5aR转染的HEK293细胞调节到浓度为5×106l/ml。将30μl的细胞混悬液加入至微量滴定板中。接着加入C5a受体拮抗剂，随后在室温下预先温育10分钟。随后再加入10μl的经标记的C5a(15,000cpm)。该混合物在冰上温育30分钟。随后利用滤板(Millipore MHVB4510)分离细胞并用100μl的HAG-CM冲洗两次(参阅实施例32)。干燥该细胞，在转移该滤板到连接板(Canberra6005178)上后加入50μl/孔的Microscint O，随后在闪烁计数器中测量该板。
表6显示与C5a受体结合的IC50值。如可观察到的，本发明的化合物是C5a与C5a受体结合的抑制剂。
表6：抑制C5a与C5a受体结合的IC50值
    分子     IC50[nM]
    C5a     4.7
    20     118
    88     44
    103     58.6
    120     86.5
    132     43.4
实施例28：在酶释放测定中确定IC50值
所述测定已经由Khl(Khl1997The Anaphylatoxins.In：Dodds，A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，Complement：A Practical Approach.Oxford：135)所描述。在37℃和10％CO2下，在DMEM中培养表达人C5a受体(CD88)的来自大鼠的嗜碱性白血病细胞(RBL)，所述DMEM含有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素及2mM谷氨酰胺(所有成分购自Biochrome，Berlin)，直至得到汇合层。所有下述的细节指表面为75cm2的组织培养瓶。除去已耗尽的培养基。使用10ml的PBS(Dulbecco’s PBS，Biochrome)冲洗细胞，随后用3ml的细胞离解溶液(CDS，Sigma)覆盖。在室温下温育该细胞1分钟。随后除去CDS并在37℃下再温育该细胞10至15分钟以使该细胞完全脱离该瓶。在测定中使用20μl的化合物溶液以进行测试。该测定溶液必须不含有超过2.8％的DMSO。在1/3或1/2步骤中制备该稀释系列。将75μl的RBL细胞加入至20μl的化合物溶液中，所述细胞以下述的方式制备：在细胞脱离该瓶的表面后，将其置于在37℃恒温的10ml的HAG-CM(20mM HEPES；125mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.5mM葡萄糖、0.25％BSA；HEPES制剂：2.3g/lHEPES盐+2.66g/l HEPES酸)中。计数该细胞并离心(200g，10分钟)。将细胞沉淀物置于预热的HAG-CM中，并调整细胞密度为2×106Zellen/ml。在37℃下温育该细胞5分钟。加入2.7μl的松胞菌素B溶液(1000μg/ml的DMSO溶液，Sigma)/ml细胞混悬液。再在37℃下温育该Zellen3分钟。随后将75μl的该细胞混悬液加入至20μl含有待测试化合物的溶液中。因此每个孔内所含的体积是95μl。在37℃下再次温育该细胞10分钟。随后将10μl的hrC5a(10.5nM在HAG-CM中，Sigma)加入每个孔，再在37℃下温育5分钟。随后，将该板置于冰上，并在1200xg和4℃下离心3分钟。将75μl的上清液加入至100μl的底物溶液(2.7mg/ml对-硝基苯基-N-乙酰基-b-D-氨基葡糖苷(Sigma)在42.5mM乙酸钠中的溶液，pH4.5)中。在37℃下温育该板1小时。对每个孔加入75μl的0.4M甘氨酸(pH10.4)。随后在波长405nm下对该板进行测量。通过解4个参数的方程式y＝((A-D)/(1+(x/C)B))+D以测定IC50值。
确定IC50值的测试结果是示在表1中。
表1：本发明的代表化合物的拮抗活性
活性范围：
IC50≤60nM：           A
60nM＜IC50≤200nM：    B
200nM＜IC50≤5000nM    C
5000nM＜IC50：         D
Figure S200680019441XD01341
Figure S200680019441XD01361
Figure S200680019441XD01371
Figure S200680019441XD01381
Figure S200680019441XD01391
Figure S200680019441XD01411
Figure S200680019441XD01421
Figure S200680019441XD01431
Figure S200680019441XD01451
Figure S200680019441XD01461
Figure S200680019441XD01471
Figure S200680019441XD01481
Figure S200680019441XD01491
Figure S200680019441XD01501
Figure S200680019441XD01521
Figure S200680019441XD01531
Figure S200680019441XD01551
Figure S200680019441XD01561
Figure S200680019441XD01571
Figure S200680019441XD01581
Figure S200680019441XD01611
Figure S200680019441XD01621
Figure S200680019441XD01631
Figure S200680019441XD01641
Figure S200680019441XD01651
Figure S200680019441XD01661
Figure S200680019441XD01671
Figure S200680019441XD01691
Figure S200680019441XD01701
Figure S200680019441XD01721
Figure S200680019441XD01731
Figure S200680019441XD01741
Figure S200680019441XD01751
Figure S200680019441XD01781
Figure S200680019441XD01791
Figure S200680019441XD01801
Figure S200680019441XD01821
Figure S200680019441XD01831
Figure S200680019441XD01841
Figure S200680019441XD01861
Figure S200680019441XD01871
Figure S200680019441XD01901
Figure S200680019441XD01911
Figure S200680019441XD01921
Figure S200680019441XD01931
Figure S200680019441XD01941
Figure S200680019441XD01961
Figure S200680019441XD01971
实施例29：通过引入NH2基团增加拮抗活性
化合物24和31的比较显示NR21R22基团可以导致增加的拮抗活性。通过在24中引入NH2基团，观察到活性增加6.4倍(给出的是按照实施例28的抑制C5a引发的酶释放的IC50值)。
实施例30：通过引入立构中心提高拮抗活性
在适合的位点引入手性中心可以对拮抗活性具有积极作用。这在例如化合物66，31和56的情形中观察到，其中S构型(66)显示是(R)构型(56)11倍高的拮抗活性(给出的是按照实施例32抑制C5a引发的酶释放的IC50值)。
Figure S200680019441XD01991
619nM
实施例31：通过引入H键供体提高拮抗活性
令人惊奇的是，本发明人发现在结构(IV)的R3位点引入氢键供体导致增加的拮抗活性。
这已经显示在化合物98和120的实施例中。在这里，CH2基团被NH基团交换导致了拮抗活性提高了4.5倍(给出的是按照实施例32抑制C5a引发的酶释放的IC50值)。
Figure S200680019441XD02002
Figure S200680019441XD02011
实施例32：酶释放测定中EC50-值的确定
根据实施例32所述的方法进行EC50值的测定，不同之处在于30μl的待测试物质与75μl的实施例28中所述的细胞混悬液混合。没有对细胞进行预温育也没有加入C5a以刺激酶释放。测试化合物的结果显示在表2中。显而易见的是，没有任何一种测试化合物显示显著的激动活性。
表2：选定化合物的激动作用
 分子   应用的浓度   激动作用(％由C5a诱导的最大的酶释放)
 20     7.1μM   0.06
 31     7.1μM   0.12
 102     7.1μM   0.00
 103     7.1μM   0.00
 106     7.1μM   0.00
 122     7.1μM   0.00
 125     7.1μM   0.00
 C5a     228nM   100
实施例33：选择的C5aR-拮抗剂的溶解度测定
为了确定溶解度，将待测量的化合物溶解(例如，2μM的5mM在DMSO中的溶液)于有机溶剂(例如198μl DMSO)以及水性缓冲溶液(例如198μl HEPES缓冲液)中。通过分析HPLC分析两种溶液并且比较峰下的面积。将有机溶液的值取为100％。与化合物20相比，本发明的化合物(表3)在水性HEPES缓冲液中的溶解度显著更好。
表3：选定化合物在水性HEPES缓冲液中的溶解度
分子     溶解度[μM]
20     1
31     2
80     4
103     7
106     83
122     29
125     4
实施例34：基于TC-7的测定系统中的AB渗透性的测定
将待测试化合物以在HBSS-MES(5mM，pH6.5)中的50μM的浓度进行制备(来自100％DMSO中的10mM贮存溶液)。将14C-甘露糖醇(大约4μM)加入，并将所述溶液混和并离心。将上清液加入到TC-7细胞培养物(传代15代，在24孔transwell板中)的顶面至最终DMSO-浓度为1％。将HBSS-HEPES(5mM，pH7.4)放置在底部侧面(basolateral side)。随后，将细胞在37℃温育120min。通过加入的甘露糖醇测试TC-7细胞层的完整性(Papp)＜2.5 10-6cm/s。渗透性Papp[cm/s]等于(VRxCR120)/(ΔtxAx(CD，mid-CR，mid))。VR是接收室的体积，CR120是120min后在接收室中的测试化合物的浓度，Δt为温育时间，A是TC-7细胞层的面积，CD，mid是供体室中测试物质的中点浓度并且CR，mid是接收室中测试化合物的浓度。
本发明的化合物(表4)具有渗透性，这可能指示所述化合物可口服应用。
表4：选定化合物的AB渗透性
分子名称     AB-渗透性(10-6cm/s)
102     1.1
106     22.3
122     3.5
125     2.9
实施例35：化合物131和80在C5a诱导的嗜中性粒细胞减少症模型中的 功效
C5a诱导的嗜中性粒细胞减少症是休克诱导疾病(例如败血性休克)的模型，其中C5a的系统角色(血压降低，中性粒细胞减少症)起重要作用。循环系统中的嗜中性粒细胞减少的原因是由于C5a刺激的它们对于脉管壁的结合。嗜中性粒细胞募集的这些过程在许多其它疾病如再灌注损伤中起重要作用。该模型也由Short等(1999 British Journal of Pharmacology125：551-554)描述。
将雄性沙鼠(长爪沙鼠(Meriones unguiculatus))用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(12mg/kg)i.p.麻醉。将动物进行插管，将导管引入在颈静脉中并将动物进行下列程序：
1.将沙鼠用载体或根据本发明的化合物80(3mg/kg)或131(1mg/kg)经由i.v.输注预处理。
在化合物处理之前一分钟取血样。
2.化合物输注后10min，将沙鼠用100μg/kg hrC5a i.v.处理。
在hrC5a给药之前和之后的数个时间间隔即刻取血样。
3.将取自颈静脉的血样(大约0.2ml)置于锂-肝素小瓶中并用于血细胞分类计数。
白细胞数：
用血液细胞计数器测量白细胞数。
差别血象：
从肝素化血样制备血液涂片。在染色之前用甲醇将每个样品脱水。在固定之后，将每个样品用May Grünwald染色，温育5min。这之后样品用蒸馏水(aqua dest.)洗涤。随后，将Giemsa染色进行2min并再次洗涤样品。
将血细胞分类计数确定为嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞和单核细胞的总数为100个细胞。然后确定嗜中性粒细胞相对于全部白细胞的百分比。
结果表示在图2中并且显示，在施用C5a和载体或化合物之后，在沙鼠中嗜中性粒细胞减少症的过程。可以观察到用化合物131和80进行的处理显著减少了C5a诱导的嗜中性粒细胞减少症。因此，在该炎症模型中，所述化合物显示所需的抗炎效果。
在本发明上述说明书、权利要求或附图中公开的特征可以独立或以任何组合以满足本发明的不同的实施模式。

Claims (86)

1.一种化合物，优选地C5a受体拮抗剂，其具有下列结构(IV)：
Figure S200680019441XC00011
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，卤素，羟基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巯基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，取代的环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，卤烷基，卤烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和叠氮基。
2.按照权利要求1的化合物，其中
R1，R2，R3，R4和R5各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，炔基，环烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，酰基氨基，和取代的酰基氨基，
或该部分
Figure S200680019441XC00021
由选自包含下列各项的组的部分取代：
Figure S200680019441XC00022
其中R1，R2，R3，R4和R5各自和独立地如上所述定义，
其中R25，R26，R27和R28各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，炔基，环烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，酰基氨基，和取代的酰基氨基，
并且R37选自包含H，烷基和取代的烷基的组。
3.按照权利要求1的化合物，
其中
R1，R2，R4和R5各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，烷氧基和卤素，
R3选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，炔基，环烷基，烷氧基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，烷基氨基和取代的烷基氨基，
或该部分
Figure S200680019441XC00031
由选自包含下列各项的组的部分取代：
Figure S200680019441XC00032
其中R1，R2，R4，R5和R3各自和独立地如上所述定义，
其中R25，R26，R27和R28各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，烷氧基和卤素，
且R37选自包含下列各项的组：H，烷基和取代的烷基。
4.按照权利要求1的化合物，其中
R1，R2，R4和R5各自和独立地选自包含下列各项的组：H，Me，OMe，F，Cl和Br，
R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，和CF3NH-，
或该部分
Figure S200680019441XC00041
被选自包含下列各项的组的部分所取代：
Figure S200680019441XC00042
其中R3如上所述定义，
其中R25和R26各自和独立地选自包含下列各项的组：H，Me，OMe，F，Cl，Br和CF3。
5.按照权利要求1的化合物，其中
R6，R7，R8，R9和R10各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)和酰基氨基，或该部分
Figure S200680019441XC00051
被下面的部分取代
Figure S200680019441XC00052
其中R6，R7和R10各自和独立地如上所述定义，
其中R29和R30各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基，环状氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，和酰基氨基。
6.按照权利要求5的化合物，其中
R6，R7，R9和R10各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和环状氨基，
R8选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，双烷基氨基，取代的双烷基氨基和环状氨基，
或该部分
Figure S200680019441XC00061
被下面的部分取代
Figure S200680019441XC00062
其中R6，R7和R10各自和独立地如上所述定义，
其中R29和R30各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，杂环基，取代的杂环基，芳基，杂芳基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和环状氨基。
7.按照权利要求5的化合物，其中
R6，R7，R9和R10各自和独立地选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-OCF3，-F，-Cl，-Br和-SCF3，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
或该部分
Figure S200680019441XC00063
被下面的部分取代
Figure S200680019441XC00071
其中R29选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CH2F，CHF2，和-CF3。
8.按照权利要求1的化合物，其中
R11和R12各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基和卤素，
或
R11和R12一起形成环烷基环，
或该部分
Figure S200680019441XC00072
被下面的部分取代
Figure S200680019441XC00073
其中R12选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，和卤素，其中r，s，t和u各自和独立地选自包含下列各项的组：-CH2-，-O-，-N-烷基-和-NH-，或其中r，s，t，和u各自和独立地任选地表示化学键。
9.按照权利要求8的化合物，其中
R11和R12各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me，-Et，-CF3，和-F，或该部分
Figure S200680019441XC00081
被下面的部分取代
Figure S200680019441XC00082
，其中r，s，t和u各自和独立地选自包含下列各项的组：-CH2-和-O-，或其中r，s，t，和u各自和独立地任选地表示化学键。
10.按照权利要求1的化合物，其中
该部分
被下面的部分取代
Figure S200680019441XC00084
其中R11是H，
其中R12选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基和卤素。
11.按照权利要求10的化合物，
其中R11是H，
且R12选自包含下列各项的组：-H，-Me，-Et，-CF3和-F。
12.按照权利要求1的化合物，其中
R13和R14各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，氰基，烷硫基，氨基和取代的氨基。
13.按照权利要求12的化合物，其中R13和R14各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me，-CF3，-OMe，-F，-Cl和-Br。
14.按照权利要求1的化合物，其中
R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，卤素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和氨基甲酰基(-CONH2)，
或
来自包含R15，R16和R17的组和/或来自包含R18，R19，和R20的组的两个或三个取代基一起形成炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或酮基。
15.按照权利要求14的化合物，其中
R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me，-CF3，和-F。
16.按照权利要求1的化合物，其中
R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：H，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷硫基和取代的烷硫基，
或该部分
Figure S200680019441XC00091
被选自包含硝基、亚硝基(NO)和叠氮基的组的取代基所取代。
17.按照权利要求16的化合物，其中
R21和R22各自和独立地选自包含下列各项的组：-H，-Me和-CF3，或该部分
Figure S200680019441XC00101
被亚硝基(NO)取代。
18.一种化合物，其中所述化合物具有下列结构之一
Figure S200680019441XC00102
并且其中
R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R12选自包含H-和Me-的组，且
R14选自包含H-和-Cl的组。
19.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下列结构：
Figure S200680019441XC00103
并且其中
R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2，和-NHMe，
R12选自包含H-和Me-的组，且
R14选自包含H-和-Cl的组。
20.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下列结构之一
Figure S200680019441XC00111
并且其中
R3，R25和R26各自和独立地选自包含下列各项的组：H-，Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，CF3NH-且，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R12选自包含H-和Me-的组，且
R14选自包含H-和-Cl的组。
21.按照权利要求1的化合物，所述化合物具有下列结构之一：
Figure S200680019441XC00121
或
Figure S200680019441XC00122
并且其中R3选自包含下列各项的组：Et-，iPr-，CF3CH2-，环丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R29选自包含下列各项的组：H-，Me-，-CH2F，CHF2和-CF3，
R14选自包含H-和-Cl的组，
R12选自包含H-和Me-的组，且
r，s，t和u各自和独立地选自包含-CH2-和-O-的组，或其中r，s，t和u各自和独立地任选地表示化学键。
22.按照权利要求1-21任一项的化合物，其中所述化合物选自包含下列各项的组：
3-(3-氨基-2，6-二异丙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺
{2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺
3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-5-基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-苯乙基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-异丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-环己基甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-环己基甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲烷磺酰基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氢吡喃-4-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-硫代苯并二氢吡喃-4-基-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(2-硝基-1-苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲
1-(4-氨基-苯甲基)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(8-甲氧基-2，3-二甲基-chinoxalin-5-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亚硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-萘-1-基)-脲
N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
23.按照权利要求22的化合物，其中所述化合物选自包含下列各项的组：
3-(3-氨基-2，6-二异丙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-环己基甲基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(1-对甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-异丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氢吡喃-4-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚满-1-基-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚满-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-异丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲
(S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亚硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲。
24.一种药物组合物，其包含至少一种按照前述权利要求任一项的化合物和药用载体。
25.至少一种按照前述权利要求任一项的化合物用于制备药物的应用。
26.按照权利要求25的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗与补体系统激活有关的疾病和/或其中补体系统的抑制导致症状缓解的疾病。
27.按照权利要求25的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗其中C5a受体激活的单独的抑制和/或与其它治疗剂组合导致症状缓解的疾病。
28.按照权利要求25，26或27的应用，其中所述疾病和/或症状选自包含自身免疫疾病、急性和慢性炎性疾病、损伤、局部炎症、休克和烧伤的组。
29.按照权利要求25，26或27任一项的应用，其中所述疾病是严重烧伤。
30.按照权利要求25，26或27的应用，其中所述疾病是由烧伤引起的必然损伤，其中所述必然损伤包括器官损伤，休克，SIRS(严重的/全身性炎性反应综合征)，败血症，水肿形成，通过外科手术去除皮肤过程中所产生的纠结，和皮肤或器官的纤维化。
31.按照权利要求25-28任一项的应用，其中所述疾病选自包含下列各项的组：败血性休克，出血性休克，SIRS(全身/严重炎性反应综合征)，MOF(多器官功能衰竭)，急性呼吸功能不全(ARDS)，卒中(中风)，心肌梗死，再灌注损伤和中枢神经系统的急性损伤。
32.按照权利要求31的应用，其中所述再灌注损伤发生在一个或多个器官、器官系统或身体部分，其选自包含下列各项的组：肝，肾，肠，肺，心脏，脾，膀胱，胃，肌肉，皮肤，肢体，脑和胰腺。
33.按照权利要求31或32的应用，其中再灌注损伤的急性结果和/或慢性结果得以治疗，其中优选地急性结果是急性器官衰竭或坏死区域的形成，并且优选地慢性结果是改变如扩张型/扩张性心肌病或纤维化，优选由创伤导致的纤维化，由心肌梗死或移植导致的纤维化，其中所述结果优选地是造成有限的器官功能。
34.按照权利要求33的应用，其中所述再灌注损伤在心肌梗死后发生。
35.按照权利要求33的应用，其中所述再灌注损伤在肾脏处发生。
36.按照权利要求33的应用，其中所述再灌注损伤在动脉瘤手术后或过程中发生。
37.按照权利要求25-28中任一项的应用，其中所述疾病选自包含下列各项的组：哮喘，心肌炎，炎性肠病(IBD；局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)，眼的炎性疾病，肾小球肾炎，炎性血管疾病，和全身性疾病的局部表现。
38.按照权利要求37的应用，其中所述眼的炎性疾病选自包含葡萄膜炎、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑点浮肿、眼天疱疮、角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征和格雷夫斯眼病的组。
39.按照权利要求37的应用，其中所述眼的炎性疾病是年龄相关的黄斑变性。
40.按照权利要求37的应用，其中所述疾病是全身性疾病的局部表现，其中所述全身性疾病选自包含风湿病、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的组。
41.按照权利要求37或40任一项的应用，其中所述表现选自包含在眼、在脑上或脑中、在脉管、在心脏、在肺部、在肾、在肝、在胃肠道、在脾、在皮肤、在骨骼系统、在淋巴系统中、和在血液中的表现的组。
42.按照权利要求28的应用，其中所述慢性炎性疾病是自身免疫疾病，其中所述自身免疫疾病优选地选自包含下列疾病的组：斑秃、冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)(冷凝集素病)、温型抗体免疫溶血性贫血(AIHA)、艾迪生贫血(比尔默病)、抗磷脂抗体综合征(APS)、颞肌动脉炎、动脉粥样硬化、自体免疫肾上腺炎(自体免疫性肾上腺萎缩、艾迪生病)、慢性疲劳综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、丘-施综合征、科根综合征、溃疡性结肠炎、CREST综合征、I型糖尿病、疱疹样皮炎、皮肌炎、纤维肌痛、慢性自体免疫胃炎、古德帕斯彻综合征(抗-GBM抗体介导的肾小球肾炎)、吉-巴综合征(GBS；多发性神经根性神经炎)、桥本甲状腺炎、自体免疫肝炎、特发性肺纤维化、自体免疫性血小板减少性紫癜(韦尔霍夫病)、自体免疫性不育、自体免疫性内耳耳聋(autoimmune innener eardeafness)(AIED)、幼年型类风湿关节炎、自体免疫性心肌病、兰-伊综合征、硬化性苔藓、盘状红斑狼疮、莱姆关节炎、Sharp综合征、Morbus Basedow(格雷夫斯病)、贝赫切特病、Morbus Bechterew(强直性脊椎炎)、梅尼埃病、赖特病、多发性硬化(MS，脑脊髓炎)、重症肌无力、交感性眼病(sympathicophtalmy)、瘢痕性类天疱疮、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、结节性多动脉炎、多软骨炎(全软骨炎)、多腺性自体免疫(PGA)综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化(原发性自体免疫性胆管炎)、银屑病、类风湿热、风湿性关节炎、sarkoidosis(Morbus Boeck，Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格伦综合征、硬皮病、乳糜泻、僵人综合征(stiff-man syndrome)(Moersch-Woltmann综合征)、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎(主动脉弓综合征)、暂时性麸质耐受不良(transiente glutenintolerance)、荨麻疹、自体免疫葡萄膜炎、脉管炎和白癜风。
43.按照权利要求37的应用，其中所述脉管的炎性疾病选自包含脉管炎、脉管渗漏和动脉粥样硬化的组。
44.按照权利要求43的应用，其中所述脉管炎选自包含原发性和继发性脉管炎的组。
45.按照权利要求44的应用，其中所述原发性脉管炎选自包含脉管炎、韦格纳病、丘-施综合征和多发性微小脉管炎的组。
46.按照权利要求44的应用，其中所述继发性脉管炎选自包括通过药物诱导的脉管炎或由其它疾病诱导的脉管炎的组。
47.按照权利要求46的应用，其中所述其它疾病选自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨细胞病毒感染的组。
48.按照权利要求42的应用，其中所述荨麻疹选自包含自发性和身体性荨麻疹和特别形式的荨麻疹的组。
49.按照权利要求48的应用，其中所述身体性荨麻疹选自包含人为性荨麻疹、冷性荨麻疹、热性荨麻疹、压迫性荨麻疹和日光性荨麻疹的组。
50.按照权利要求48的应用，其中所述自发性荨麻疹选自包含急性荨麻疹和慢性荨麻疹的组。
51.按照权利要求48的应用，其中所述自发性荨麻疹的特征在于可以检测出的针对IgE或IgE受体的自体抗体。
52.按照权利要求48的应用，其中所述特殊形式的荨麻疹是胆碱能性荨麻疹、肾上腺素能性荨麻疹、接触性荨麻疹和由水导致的荨麻疹(水源性麻疹)。
53.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物用于预防和/或支持外科手术。
54.按照权利要求53的应用，其中所述药物或化合物用于支持和/或预防外科手术和/或术后疗法，其中所述外科手术选自包含CABG，PCTA，PTA，MidCAB，OPCAB，血栓溶解，器官移植，动脉瘤外科手术和脉管闭合(夹钳)的组，其中优选地，一个方面是阻止或防止可能在体外循环(例如心肺机)后出现的神经认知功能障碍。
55.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物支持用于溶解血栓的治疗。
56.按照权利要求25-27任一项的应用，其中在所述治疗之前、期间、或之后，所述药物与透析治疗结合施用。
57.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物用于预防对移植器官和/或将要移植器官的损伤。
58.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物用于保存待移植的器官或作为保存待移植的器官的支持物。
59.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物用于预防或治疗移植器官的排斥反应。
60.按照权利要求57-59任一项的应用，其中所述移植的或待移植的器官选自包含下列各项的组：肾，肝，肺，心脏，皮肤，角质皮肤，胰腺和肠。
61.按照权利要求57-60任一项的应用，其中所述器官用于自体捐赠，优选用于治疗烧伤的皮肤，或血液。
62.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物用于预防纤维化事件，优选地治疗或预防或减少瘢痕组织形成。
63.按照权利要求62的应用，其中所述纤维化事件可以在一个或多个器官中发生，所述器官选自包含下列各项的组：肝、肺、肾、皮肤、心脏和其它器官。
64.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述药物用于预防或治疗IgA肾病。
65.按照权利要求1-23任一项的化合物用于人或动物体的整容治疗的应用。
66.按照权利要求37的应用，其中所述炎性肠病选自包含局限性回肠炎或溃疡性结肠炎的组。
67.按照权利要求25-27任一项的应用，其中所述疾病由细胞内寄生物或病毒引起。
68.按照权利要求67的应用，其中所述细胞内寄生物选自包含下列各项的组：利什曼原虫、立克次氏体、衣原体、柯克斯氏体、疟原虫、布鲁氏杆菌、分枝杆菌、李斯特菌、弓形体和锥虫。
69.按照权利要求27的应用，其中所述疾病通过用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合一种或数种抗炎治疗剂和/或一种或数种免疫抑制治疗剂进行预防和/或治疗。
70.按照权利要求27的应用，其中所述疾病通过用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合一种或数种免疫抑制治疗剂进行预防和/或治疗。
71.按照权利要求70的应用，其中所述组合包括如权利要求25-68中任一项所限定的药物和选自包含钙依赖磷酸酶抑制剂的组的药物、或包含一种或数种选自包含下列各项的组的药物：环孢菌素A，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，FK506(他克莫司)，雷帕霉素，来氟米特，麦考酚酸吗乙酯，布喹那，咪唑立宾，沙利度胺和脱氧精胍菌素。
72.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用如权利要求25-68中任一项所限定的药物，组合以一种或几种抗组胺药进行预防和/或治疗。
73.按照权利要求72的应用，其中所述抗组胺药选自包含下列各项的组：美克洛嗪，氯马斯汀，二甲茚定，巴米品，酮替酚，西替利嗪，爱西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，氮斯汀，咪唑斯汀，左卡巴斯汀，特费定，非索非那定和依巴斯汀。
74.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用前述权利要求任一项所限定的药物组合以一种或几种糖皮质激素进行预防和/或治疗。
75.按照权利要求74的应用，其中所述糖皮质激素选自包含下列各项的组：倍他米松，泡腾剂，布地奈德，可的松，地塞米松，酏剂，氢化可的松，甲泼尼龙，泼尼松龙，泼尼松和曲安西龙。
76.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合以一种或几种抗生素进行预防和/或治疗。
77.按照权利要求76的应用，其中所述抗生素选自包含下列各项的组：氨基糖苷，β-内酰胺抗生素，糖肽抗生素，旋转酶抑制剂，林可酰胺，大环内酯抗生素，硝基咪唑衍生物，多肽抗生素，磺胺，甲氧苄啶和四环素。
78.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合以一种或几种抗炎剂和更优选地抗炎生物制剂进行预防和/或治疗。
79.按照权利要求78的应用，其中所述抗炎剂选自包含下列各项的组：IL-10，Erlizumab，TolerMab，利妥昔单抗，Gomiliximab，巴利昔单抗，达克珠单抗，HuMax-TAC，Visilizumab，HuMaxCD4，克立昔单抗，MAX16H5，TNX100，Toralizumab，阿仑单抗，CY1788，Galiximab，Pexelizumab，Eculizumab，ETI104，FG3019，Bertilimumab，249417(抗因子IX)，阿昔单抗，YM337，Omalizumab，Talizumab，Fontolizumab，J695(抗-IL12)，HuMax IL-15，美泊利单抗，Elsilimomab，HuDREG，阿达木单抗，英夫利昔单抗，Certolizumab，阿非莫单抗，CytoFab，AME527，Vapaliximab，Avastin，Vitaxin，Belimumab，MLN1202，Volociximab，F200(抗-α5β1)，Efalizumab，m60.11(抗-CD11b)，依那西普，Onerecept，那他珠单抗和Siplizumab。
80.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合以光动力疗法，优选地用Visodyne的光动力疗法进行预防和/或治疗。
81.按照权利要求27的应用，其中所述疾病是AMD(年龄相关的黄斑变性)并且所述AMD用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合以选自包含Visodyne，VEGF抑制剂和α5β1抑制剂的组的药物进行预防和/或治疗。
82.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合以选自包含乙酰水杨酸，布洛芬，双氯芬酸和萘普生的组的药物预防和/或治疗。
83.按照权利要求27的应用，其中所述疾病用如权利要求25-68中任一项所限定的药物组合以选自包含缓激肽受体1的拮抗剂和缓激肽受体2的拮抗剂的组的药物进行预防和/或治疗。
84.按照权利要求83的应用，其中所述预防和/或治疗用于治疗和/或预防急性炎性疾病，其中所述疾病选自包含下列各项的组：败血症，严重烧伤，再灌注损伤，心肌梗死，器官排斥和出血性休克。
85.按照权利要求84的应用，其中所述预防和/或治疗用于治疗和/或预防慢性自身免疫疾病和/或治疗和/或预防感染性疾病。
86.缓激肽受体2的拮抗剂和C5a受体拮抗剂的组合，其用于治疗严重烧伤。
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