CN101679367A - 脑梗塞治疗药剂 - Google Patents

脑梗塞治疗药剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101679367A
CN101679367A CN200880017326A CN200880017326A CN101679367A CN 101679367 A CN101679367 A CN 101679367A CN 200880017326 A CN200880017326 A CN 200880017326A CN 200880017326 A CN200880017326 A CN 200880017326A CN 101679367 A CN101679367 A CN 101679367A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
hydrogen
methyl
low alkyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880017326A
Other languages
English (en)
Inventor
中川治人
安藤直子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of CN101679367A publication Critical patent/CN101679367A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了用于脑梗塞的新的治疗药剂，含有哌嗪化合物作为活性成分。本发明的化合物可以配制成新的脑梗塞治疗药剂，具有抑制脑损伤体积或改善神经功能缺损的效应，因为它抑制了脑中多种炎性细胞因子和趋化因子例如TNF－α、IL－1β、IL－6和MCP－1等的产生。

Description

脑梗塞治疗药剂
技术领域
本发明涉及用于脑梗塞的新的治疗药剂。
背景技术
脑局部缺血的病理学被分成极急性阶段(从发作后大约3小时)和急性阶段(从发作后大约2周)。脑局部缺血神经元死亡已知与兴奋性氨基酸毒性和自由基有关。在兴奋性氨基酸毒性中，与由能量紊乱和酸与其受体的结合引起的谷氨酸的释放有关的钙内流，导致在极急性阶段中发生细胞内紊乱，在急性阶段中发生炎性反应(非专利文献1)。对于自由基来说，它的增加或缺氧条件，通过产生转录因子例如转录核因子κB(在后文中称为NF-κB)、缺氧诱导的转录因子1(在后文中称为HIF-1)、转录的信号转导物和活化蛋白3(在后文中称为STAT3)等，诱导了炎性基因(前炎性基因)的表达(非专利文献2)。通过这些机制，产生了炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α(在后文中称为TNF-α)、白细胞介素-1β(在后文中称为IL-1β)、白细胞介素-6(在后文中称为IL-6)等。这些细胞因子被认为推进了例如脑水肿和炎性细胞浸润的症状，并促进了神经功能缺损。
目前，显示出针对局部缺血的神经保护的药物，可以提到的只有捕获自由基(氢氧根)的伊达拉奉(Edaravon)，它用于治疗脑梗塞(运动血栓形成性脑梗塞，腔隙性脑梗塞，心源性卒中)。另一方面，尽管离子通道(Ca2+，Na+)抑制剂和谷氨酸受体抑制剂在动物实验中抑制脑梗塞，但是它们在临床试验中没能显示出效果。因此，具有新的作用机制例如抑制神经炎症等、保护脑神经元细胞并抑制局部缺血区域的扩大的神经保护性药剂是需要的。
对于已报道在脑局部缺血病理学中有神经毒性作用的炎性细胞因子的抑制来说，例如，当大鼠的局部脑缺血病症在动物实验中被给药TNF-α所加重的情况下，可以通过脑室内给药TNF-α抗体来缓解脑局部缺血病症(非专利文献3)。此外，已报道DPH-067517、一种TNF-α转化酶的抑制剂，在大鼠脑梗塞模型中抑制脑梗塞侧TNF-α的表达，并减少了神经功能缺损和脑梗塞体积(非专利文献4)。此外，有报道记录，在大鼠脑室中注射重组IL-1β增加了脑梗塞(非专利文献5)，此外，还显示了通过给药IL-1β受体拮抗剂(重组IL-1ra)对脑局部缺血病症的缓解作用(非专利文献6)。而且，在临床试验(II期)中，已经报道了通过给药重组IL-1ra对脑局部缺血病症的缓解效果(非专利文献7)。但是，迄今为止，还没有关于对IL-1β分子本身有直接作用的低分子量化合物的报道，上面提到的DPH-067517不能抑制IL-1β在脑梗塞侧的表达。
正如上面提到的，尽管已有许多涉及单个炎性细胞因子和脑梗塞的报道，但其效果是不足的。
作为抑制TNF-α的化合物，本发明人已经发现了具有专利文献1和2中显示的性质的哌嗪化合物。专利文献1描述了化合物对于与TNF-α产生中的各种异常相关的各种疾病、TNF-α介导的疾病或可以用白细胞介素10(IL-10)治疗的疾病(移植，骨质疏松症，心肌梗塞，慢性心力衰竭，心力衰竭，局部缺血-再灌注损伤等)有效，而专利文献2描述了化合物对于非病毒性肝炎有效。非专利文献8和9报道了该化合物对肝炎和类风湿性关节炎模型有效，因为该化合物抑制了炎性细胞因子TNF-α和IL-12的产生，并促进了抗炎性细胞因子IL-10的产生。但是，该化合物对于脑梗塞的有效性和它对脑梗塞的治疗效果，还没有被描述或暗示。
专利文献1：WO99/19301
专利文献2：WO2005/103013
非专利文献1：Dirnagl，U.等，Trends.Neurosci.，22，391-397(1999)
非专利文献2：Dirnagl，U.等，Trends.Neurosci.，26，248-254(2003)
非专利文献3：Barone，F.C.等，Stroke，28，1223-1244(1997)
非专利文献4：Wang，X.等，Molecular Pharmacology，65，890-896(2004)
非专利文献5：Yamazaki，Y.等，Stroke，26，676-681(1995)
非专利文献6：Betz，A.L.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，15，547-551(1995)
非专利文献7：Emsley，H.C.A.等，J.Neurol.Neurosurg.Psych.，76，1366-1372(2005)
非专利文献8：Fukuda，T.等，J.Pharmacy Pharmacol.，57，1-6(2005)
非专利文献9：Hisadome，M.等，Eur.J.Pharmacol.，497，351-359(2004)
发明内容
本发明要解决的技术问题
通过以与临床测定相同的方式、利用核磁共振成像(磁共振成像，在后文中称为MRI)测量猴中脑动脉永久性闭塞模型的脑损伤体积，并确定神经功能(高级脑功能)的详细情况，本发明人已经发现，某种类型的哌嗪化合物可以被提供作为脑梗塞的新的治疗药剂，由此导致完成了本发明。他们也已发现，本发明的化合物不仅抑制炎性细胞因子例如TNF-α、IL-12和干扰素-γ(在后文中称为IFN-γ)，而且抑制细胞因子和趋化因子例如IL-1β、IL-6和单核细胞趋化因子(单核细胞趋化蛋白-1，在后文中称为MPC-1)等。他们进一步证实，本发明的化合物抑制存在于脑中的多种细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IL-1β、IL-6和MPC-1等。
解决技术问题的方式
因此，本发明的发明点如下。
[1]一种用于治疗脑梗塞的药剂，含有由下式<1>表示的哌嗪化合
Figure G2008800173268D00041
物(在后文中有时被指称为本发明的化合物<1>)或其可药用的盐作为活性成分，
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，它们被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6和R7相同或不同，各自为氢、低级烷基、被1到3个卤素取代的低级烷基、芳烷基、酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R8、R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
Ra-Rd相同或不同，各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者Ra-Rd中的任意两个彼此键合，形成具有1或2个碳数的亚烷基，
Y是由下式所表示的基团
Figure G2008800173268D00042
其中
R10和R11相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R12和R13相同或不同，各自为氢或低级烷基，或R12和R13是组合形成亚烷基的基团，
R14和R15相同或不同，各自为氢或低级烷基，并且
m是0-2的整数，n是0-2的整数，并且0≤m+n≤2
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl或咪唑基，并且
环B是苯基、吡啶基或噻吩基。
[2][1]的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物或其可药用的盐，其中环B是苯基。
[3][2]的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中
R1和R2是氢，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氢、卤素或低级烷氧基，
R6和R7相同或不同，各自为氢或酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R10和R11是氢，
R14和R15是氢，
Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢，或任意两个彼此键合形成具有1个碳数的亚烷基，其它基团是氢，
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基，并且
环B是苯基。
[4]以上[2]的药剂，其中活性成分是选自下列化合物，或其可药用的盐的至少一种：
N-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基甲基}乙酰胺，
N-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基)乙酰胺，
N-[2-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙基]乙酰胺，
N-(1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1-甲基乙基]乙酰胺，
N-(1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-{4-[1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]苯基甲基}乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺，以及
N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺。
[5][1]的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中环B是吡啶基。
[6][5]的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中
R1和R2是氢，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氢、卤素或低级烷氧基，
R6和R7相同或不同，各自为氢或酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R10和R11是氢，
R14和R15是氢，
Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢，或任意两个彼此键合形成具有1个碳数的亚烷基，同时其它基团各自为氢，
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基，并且
环B是吡啶基。
[7][5]的药剂，其中活性成分是选自下列化合物的至少一种：
N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺，以及
N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺。
[8][1]的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中R12和R13是组合形成亚烷基的基团。
[9][8]的药剂，其中活性成分是选自下列化合物，或其可药用的盐的至少一种：
N-(1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺，以及
N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺。
[10]上述[2]或[8]的药剂，其中活性成分是N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺，或其可药用的盐。
[11]上述[2]或[8]的药剂，其中活性成分是N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺盐酸盐。
[12][1]的药剂，其中脑梗塞是运动血栓形成性脑梗塞、腔隙性脑梗塞或心源性卒中。
[13]一种由下式<2>表示的哌嗪化合物，或其可药用的盐：
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，它们被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6和R7相同或不同，各自为氢、低级烷基、被1到3个卤素取代的低级烷基、芳烷基、酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
Ra-Rd相同或不同，各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者Ra-Rd中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基，
Y是由下式所表示的基团
其中
R10和R11相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R12和R13相同或不同，各自为氢或低级烷基，或R12和R13是组合形成亚烷基的基团，
R14和R15相同或不同，各自为氢或低级烷基，
m是0-2的整数，n是0-2的整数，并且0≤m+n≤2
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl或咪唑基，并且环B1是吡啶基或噻吩基。
[14]一种由下式<3>表示的哌嗪化合物，或其可药用的盐
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，它们被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6和R7相同或不同，各自为氢、低级烷基、被1到3个卤素取代的低级烷基、芳烷基、酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R1a-R1d中的至少一个是低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者R1a-R1d中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基，并且其它的取代基相同或不同，并各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，
Y是由下式所表示的基团
Figure G2008800173268D00101
其中
R10和R11相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R12和R13相同或不同，各自为氢或低级烷基，或R12和R13是组合形成亚烷基的基团，
R14和R15相同或不同，各自为氢或低级烷基，
m是0-2的整数，n是0-2的整数，并且0≤m+n≤2，以及
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl或咪唑基。
[15][13]的哌嗪化合物，由下式<4>所表示，或其可药用的盐：
Figure G2008800173268D00102
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，它们被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6是酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
Ra-Rd相同或不同，并且各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或Ra-Rd中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基。
[16][14]的哌嗪化合物，由下式<5>所表示，或其可药用的盐：
Figure G2008800173268D00111
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，它们被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6是酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R1a-R1d中的至少一个是低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者R1a-R1d中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基，并且其它的取代基相同或不同，并各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基。
[17][14]或[16]的哌嗪化合物，选自：
N-(1-{4-[(3，5-二甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[(3S)-3-甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-(1-{4-[{2，5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)}哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[((2R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺和
N-(1-{4-[{(2，6-二甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基}甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
或其可药用的盐，或
[13]或[15]的哌嗪化合物，选自
N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺和
N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺，
或其可药用的盐。
发明效果
式<1>的化合物可用作脑梗塞的治疗药剂。这些化合物抑制在脑中产量增加的炎性细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1等。此外，这些化合物在猴中脑动脉永久性闭塞模型中，减小了脑损伤体积并改善了高级神经功能。
附图简述
图1显示了大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型的脑内TNF-α浓度，其中“伪(Sham)”是没有用缝合进行闭塞的伪操作组，“介质”是进行了闭塞并只给药盐水的组，“测试化合物A”是测试化合物A给药组。
图2显示了大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型的脑内IL-1β浓度，其中每个柱与图1中的意义相同。
图3显示了大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型的脑内IL-6浓度，其中每个柱与图1中的意义相同。
图4显示了大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型的脑内MPC-1浓度，其中每个柱与图1中的意义相同。
图5显示了猴中脑动脉永久性闭塞模型的脑损伤体积，其中黑色柱显示了介质组(只给药0.5％黄蓍胶的组)，阴影线柱显示了测试化合物A给药组。
图6显示了猴中脑动脉永久性闭塞模型中神经功能的分值，其中虚线图是介质组(只给药0.5％黄蓍胶的组)，实线图是测试化合物A给药组。
图7显示了大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型的脑梗塞体积，其中白色柱是介质组(只给药盐水的组)，黑色柱是测试化合物给药组。
本发明的最佳实施方式
下面将对本发明进行更详细的解释。
本发明的治疗药剂包含由上述的式<1>表示的化合物作为活性成分。上述式<1>中每个符号的意义如下：
R1或R2的卤素是氟、氯、溴或碘。
R1或R2的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R1或R2的低级烷氧基是具有1-4个碳数的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
在R1或R2的被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基中，作为取代基的低级烷基是指具有1-4个碳数的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。作为取代基的低级酰基是指具有1-4个碳数的低级烷酰基，它是被低级烷氧羰基或苯基基团取代的低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、苯乙酰基和苯丙酰基。被这些取代基单取代或二取代的氨基是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、乙酰基氨基、二乙酰基氨基、丙酰基氨基、二丙酰基氨基、丁酰基氨基，N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯乙酰基氨基等。
R3、R4或R5的卤素是氟、氯、溴或碘。
R3、R4或R5的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R3、R4或R5的低级烷氧基是具有1-4个碳数的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
在R3、R4或R5的被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基中，作为取代基的低级烷基是指具有1-4个碳数的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。作为取代基的低级酰基是指具有1-4个碳数的低级烷酰基或被低级烷氧羰基或苯基基团取代的低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、苯乙酰基和苯丙酰基。被这些取代基单取代或二取代的氨基是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、乙酰基氨基、二乙酰基氨基、丙酰基氨基、二丙酰基氨基、丁酰基氨基，N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯乙酰基氨基等。
R6或R7的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R6或R7的被1到3个卤素取代的低级烷基，是被卤素(氟、氯、溴等)取代的具有1-4个碳数的低级烷基，例如氟甲基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基等。
R6或R7的芳烷基是苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等。
R6或R7的酰基是具有1-4个碳数的低级烷酰基或具有1-4个碳数的低级烷基磺酰基，其被具有1-5个碳数的烷酰基、具有1-4个碳数的低级烷氧基羰基、苯基或吡啶基所取代，例如为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、烟酰基、异烟酰基、甲基吡啶基、苯乙酰基、苯丙酰基、甲磺酰基等。
R6或R7的被1到3个卤素取代的低级酰基，是被卤素(氟、氯、溴等)取代的具有1-4个碳数的低级酰基，例如为氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、3-氯丙酰基、3-溴丙酰基、4-氯丁酰基、4-溴丁酰基等。
R8或R9的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
Ra、Rb、Rc或Rd的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
Ra、Rb、Rc或Rd的芳烷基是苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等。
Ra、Rb、Rc或Rd的羟基低级烷基的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
Ra、Rb、Rc或Rd的任意两个彼此成键、以形成具有1或2个碳数的亚烷基的基团，是亚甲基、亚乙基等。
R10或R11的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
R12或R13的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
R12或R13的组合形成亚烷基的基团是亚甲基、亚乙基、3-亚丙基、4-亚丁基、5-亚戊基等。
R14或R15的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
环A的嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl和咪唑基是2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-pyradyl和2-咪唑基等。
环B的吡啶基和噻吩基是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基等。
R1a、R1b、R1c或R1d的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
R1a、R1b、R1c或R1d的芳烷基是苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等。
R1a、R1b、R1c或R1d的羟基低级烷基的低级烷基是具有1-4个碳数的烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
R1a、R1b、R1c或R1d的任意两个彼此成键、以形成具有1或2个碳数的亚烷基的基团是亚甲基、亚乙基等。
具体来说，式<1>的化合物，或其可药用的盐是优选的，其中R1和R2是氢，R3、R4和R5相同或不同，各自为氢、卤素或低级烷氧基，R6和R7相同或不同，各自为氢或酰基，R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，R10和R11是氢，R14和R15是氢，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，或任意两个彼此键合形成具有1个碳数的亚烷基，其它的基团各自为氢，环A是苯基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基，环B是苯基或吡啶基。
特别理想的是上面提到的化合物，或其可药用的盐，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢，环B是苯基。
本发明的化合物<1>的可药用的盐的例子，包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐，与有机酸例如乙酸、马来酸、延胡索酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等形成的盐，等等。此外，本发明的化合物<1>可以转变成季铵盐。本发明的化合物<1>或其可药用的盐可以是水合物(1水合物，1/2水合物，1/4水合物，1/5水合物，2水合物，3/2水合物，3/4水合物等)或溶剂化物。当本发明的化合物<1>有不对称原子时，存在至少两种光学异构体。这样的光学异构体及其消旋体也包含在本发明中。
优选的具体化合物的例子，包括在上面提到的本发明的发明点的[4]、[7]、[9]、[10]、[11]和[17]中描述的化合物，或其可药用的盐。
特别优选的化合物的例子包括N-[1-(4-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺或其可药用的盐，N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺或其可药用的盐，以及N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺或其可药用的盐。其中，N-[1-(4-{[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺盐酸盐，N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺盐酸盐和N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺盐酸盐是优选的。
一部分上面提到的化合物可以按照在WO99/19301(本文后面的专利文献1)中描述的方法来生产，其中包含了上面列举为优选化合物的化合物的具体的合成实施例，并可以参考。它们也可以通过下面的方法来合成，但方法不限于此。
1)在本发明的化合物中，其中环B是苯基、Ra-Rd的任一种是氢的化合物<1>，可以按照在专利文献1中描述的方法来生产。
在本发明的化合物中，其中环B是苯基、Ra-Rd中的至少一个不是氢的化合物<1>，可以通过例如用化合物<5-1>代替在专利文献1中描述的方法A中的化合物III的方法(方法A-a)，或与专利文献1中描述的方法K类似的方法(方法K-a)来生产。
(方法A-a)
Figure G2008800173268D00181
其中化合物<4>与专利文献1中描述的化合物(II)类似，Lv是在有机合成化学领域中广泛使用的离去基团，例如卤素(氟，氯，溴，碘)、甲磺氧基、对甲苯磺氧基或三氟甲磺氧基，P1和P2包含上面定义的R6和R7，或在有机合成化学领域中广泛使用的氨基保护基团，例如苯甲基氧基羰基或叔丁基氧基羰基，P1和P2任选地与邻近的氮原子形成酰亚胺基(例如邻苯二甲酰亚胺等)，其它的符号如上定义，条件是当R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c和R1d各具有官能团时，根据需要，它们可以被保护。
化合物<4>与化合物<5-1>的缩合反应，可以与专利文献1中描述的方法A中相同的方式来进行。对于化合物<5-1>来说，可以使用可商购的产品，或者可以从例如可商购的哌嗪衍生物<6-1>，按照下面显示的(方法A-a-1)来合成。
(方法A-a-1)
Figure G2008800173268D00191
其中P3是在有机合成化学领域中广泛使用的氨基保护基团，例如叔丁基氧基羰基和苯甲基氧基羰基，Lv1是在芳香族亲核取代反应中广泛使用的离去基团，卤素(氟，氯，溴，碘)、甲磺氧基、对甲苯磺氧基、三氟甲磺氧基、苯磺苯基、苯磺氧基、苯磺基、叠氮基、芳氧基、烷氧基、硫代烷基或氨基，其它符号如上定义。
化合物<6-1>与化合物<7>的缩合反应，可以与专利文献1中描述的方法K中相同的方式来进行，或者使用在专利文献1中描述的方法(方法DD)来进行，其中化合物(III)直接从化合物(XLII)获得。去保护可以通过在例如Protective groups in organic synthesis，JohnWilley&Sons，INC.(本文的非专利文献10)等文献中描述的氨基基团的通用去保护方法来进行。此外，对于化合物<6-1>来说，可以使用可商购的产品，或者可以通过例如使用在文献、例如非专利文献10等中描述的方法，用适合的保护基团保护可商购的哌嗪衍生物的氨基来合成。
(方法K-a)
其中P4是氢原子或在有机合成化学领域中广泛使用的氨基保护基团，例如叔丁基氧基羰基或苯甲基氧基羰基，其它符号如上定义。
化合物<4>与化合物<6-2>的缩合反应，可以与专利文献1中描述的方法K中相同的方法进行，或者使用在专利文献1中描述的方法(方法DD)来进行，其中化合物(III)直接从化合物(XLII)获得。当P4是保护基团时，去保护通过在非专利文献10等中描述的方法来进行，由此获得了化合物<8>。将化合物<8>与化合物<7>在与专利文献1的方法K中描述的相似的条件下进行反应，由此获得了化合物<3>。对于化合物<6-2>来说，可以使用可商购的产品，或者可以通过例如使用在文献、例如非专利文献10等中描述的方法，用适合的保护基团保护可商购的哌嗪衍生物的氨基来合成。
2)在本发明的化合物中，其中环B是吡啶基或噻吩基的化合物<1>，可以通过例如与专利文献1中描述的方法A类似的方法(方法A-b)来合成。
(方法A-b)
Figure G2008800173268D00211
其中环B1是吡啶基或噻吩基，其它符号如上所述。
化合物<9>与化合物<5-2>的缩合反应，可以与专利文献1中描述的方法A中相同的方法来进行。与<5-1>相似，化合物<5-2>可以是可商购产品，或者可以通过例如与(方法A-a-1)相似的方法从可商购的哌嗪衍生物合成。
3)在本发明的化合物中，其中环B是吡啶基或噻吩基、m＝n＝0、R12和R13是组合形成亚乙基的基团、R6和R7中一个是氢、另一个是乙酰基、并且R8和R9是氢的化合物<1>，即化合物<17>，可以在通过下面的方法合成化合物<16>后，通过例如与专利文献1中描述的方法A相似的方法来合成。
(方法A-b-1)
Figure G2008800173268D00221
其中W是通过在有机合成化学领域中基本的和广泛使用的方法可以容易地相互转变的羧酸衍生物，例如羧酸和羧酸酯(盐)，P5是在有机合成化学领域中广泛使用的羧基保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基等，其它符号如上定义。
将羧酸衍生物<10>通过与专利文献1中描述的方法L类似的方法进行还原，得到化合物<11>，将羟基基团通过在例如非专利文献10等中描述的方法，使用适合的保护基团进行保护，得到化合物<12>，通过在J.Org.Chem.2002，67，3965-3968和Organic Letters 2003，5(5)，753-755等中描述的方法将氰基转变成1-氨基环丙基-1-基基团，得到化合物<13>，通过在例如非专利文献10中描述的方法或与专利文献1中描述的方法B1类似的方法，将氨基乙酰化，得到化合物<14>，通过在非专利文献10等中描述的方法除去羟基保护基团，得到化合物<15>，通过有机合成化学领域中已知的方法将羟基转变成离去基团Lv，由此可以获得化合物<16>。当离去基团是磺酸酯例如甲磺酸氧基等时，用于将羟基转变成离去基团Lv的方法的例子，包括含有将醇<14>与烷基或酰氯等在非水性溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃等中，在存在碱例如三乙胺等的情况下进行反应的方法。化合物<16>与化合物<5-2>的反应，可以与专利文献1中描述的方法A中相同的方式来进行。
其中在Y中m＝n＝0、R12和R13是组合形成亚乙基的基团、R6和R7中的一个是氢、另一个是乙酰基、并且R8和R9是氢的化合物<9>之外的化合物，可以通过将与上述类似的方法和已知方法相结合来产生。
对于羧酸衍生物<10>来说，使用可商购的产品，或者可以通过例如下面的方法A-b-1-1，从可商购的卤代烯丙基羧酸衍生物来合成。
(方法A-b-1-1)
其中Hal是卤素，例如氯、溴、碘等，其它符号如上定义。
化合物<18>被氰化得到<19>。用于氰化反应的氰化试剂的例子包括氰化钠、氰化钾、氰化铜、氰化锌、三甲基甲硅烷氰化物、对甲苯磺酰氰化物等。为了促进反应，可以使用金属盐例如乙酸钯等与配体例如三苯基膦等的组合，或金属络合物例如四(三苯基膦)钯等，或碱例如N-甲基吡咯烷等，或者它们可以组合使用。用于氰化反应的溶剂的例子包括低级醇例如甲醇、乙醇等，乙腈，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮等，及其混合物。反应温度一般为0-150℃，如果需要，可以选择低于或高于该范围的温度。反应时间一般在30分钟到2天的范围内，如果需要，可以选择长于或短于该范围的时间。
本发明可以提供含有上述化合物作为活性成分的脑梗塞治疗药物。脑梗塞包括运动血栓形成性脑梗塞、腔隙性脑梗塞和心源性脑梗塞。
此外，本发明可以提供用于与脑脊髓相关的、涉及炎性细胞因子(TNF-α，IL-1β，IL-6，MCP-1，IL-8，IFN-γ等)的疾病的治疗药物，其中含有上述化合物作为活性成分。与脑和脊髓相关的、涉及炎性细胞因子的疾病的例子包括感染例如脑炎和脑脊髓炎，由中枢神经系统的神经炎症引起的疾病，包括自体免疫疾病和其它疾病。
当上述化合物被用作脑梗塞等的治疗药物时，它们按照通常的药物制备方法进行配制。例如，将上述化合物与可药用载体(赋形剂，粘合剂，崩解剂，矫味剂，芳香剂，乳化剂，稀释剂，增溶剂等)混合，并配制为产生的药物组合物，或配制成适合于口服或肠胃外制剂的形式，例如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆、液体、乳液、悬浮液、注射液(液体、悬浮液等)、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼液、滴鼻液、眼药膏等。
当生产固体制剂时，可以使用添加剂例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、精氨酸酯、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石粉等。此外，根据需要，片剂可以被加工成具有通用的包衣，例如糖包衣片、肠溶片、薄膜包衣片、双层片剂和多层片剂。
当制备本固体制剂时，使用动物和植物脂和油(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)，矿物油(凡士林，白凡士林，固体石蜡等)，蜡(霍霍巴油，巴西棕榈蜡，蜂蜡等)，部分合成的或全合成的甘油酸酯(月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸等)，等等。其可商购的产品的例子包括Witepsol(由Dynamid Novel制造)、Pharmasol(由NOF Corporation制造)等。
当生产液体制剂时，可以提到的添加剂例如氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。具体来说，当生产注射液时，使用无菌水溶液例如盐水、等渗溶液和油状液体例如芝麻油和大豆油。此外，当需要时，可以组合使用适合的悬浮剂例如羧甲基纤维素钠，非离子表面活性剂，增溶剂例如苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇等。
此外，当生产滴眼液或滴鼻液时，使用水性液体或水性溶液，具体来说，可以提到的是用于注射的无菌水溶液。用于滴眼液或滴鼻液的液体可以含有各种适合的添加剂，例如缓冲液(硼酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液等是优选的，以减少刺激)、等渗剂、增溶剂、防腐剂、增稠剂、螯合剂、pH调节剂(pH一般优选被调整到大约6-8.5)、芳香剂等。
这些制剂中活性成分的量为制剂的0.1-100wt％，适合情况下为1-50wt％。尽管剂量随着患者的症状、体重、年龄等而变化，但对于口服来说，对于成人一般为每天大约0.1-3000mg，优选分一到几次服用。
实施例
下面，通过参考实施例对本发明进行了更详细的解释。但是，只要不超出其要旨的范围，本发明不受下述内容的限制。
1.化合物合成实施例
实施例1：N-(1-{4-[(3，5-二甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基} 环丙基)乙酰胺
Figure G2008800173268D00261
(1)3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure G2008800173268D00262
将2，6-二甲基哌嗪(5.71g)溶解在二恶烷(150ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(3.64g)，将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，向残留物中加入水(50ml)，将混合物用二氯甲烷萃取(一次用100ml，一次用50ml)。将萃取液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发，得到了标题化合物(3.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(9H，s)，2.23-2.31(2H，m)，2.27-2.84(2H，m)，3.80-4.15(2H，m)。
MS：214(M++1)。
(2)3，5-二甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure G2008800173268D00263
将3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.676g)与2-氯嘧啶(716mg)混合，在油浴中在120℃融化，并搅拌5小时30分钟。加入水(10ml)，将混合物搅拌，用乙酸乙酯(30ml)萃取，并用饱和盐水洗涤。将萃取物在无水硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发。将获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(333mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，d，J＝6.9Hz)，1.51(9H，s)，2.97-3.08(2H，m)，3.95-4.16(2H，m)，4.65-4.82(2H，m)，6.51(1H，t，J＝4.5Hz)，8.34(2H，d，J＝4.8Hz)。
MS：237(M++1，当叔丁基被切下时)。
(3)2-(2，6-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的合成
Figure G2008800173268D00271
3，5-二甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(294mg)溶解在乙醇中(2ml)，加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液，2ml)，将混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，向得到的残留物加入乙酸乙酯(3ml)。通过过滤收集不溶于乙酸乙酯的固体，并干燥，得到标题化合物(281mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(6H，d，J＝7.2Hz)，3.12-3.43(4H，m)，4.80-4.98(2H，m)，6.74(1H，t，J＝5.1Hz)，8.45(2H，d，J＝5.1Hz)，9.26(1H，brs)，10.02(1H，brs)。
MS：193(M++1)。
(4)N-(1-{4-[(3，5-二甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺的合成
将N-[1-(4-氯甲基苯基)环丙基]乙酰胺(22.3mg)和2-(2，6-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(265mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(415mg)，将混合物在80℃搅拌8小时。加入水(20mL)，将混合物搅拌，用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，将获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸2L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(245mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.43(10H，m)，2.01(3H，s)，2.17-2.26(2H，m)，2.74(2H，d，J＝11.1Hz)，3.48和3.51(2H，s和s)，4.63-4.69(2H，m)，6.10(1H，s)，6.43-6.47(1H，m)，7.10-7.39(4H，m)，8.32(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS：380(M++1)。
实施例2：N-[1-(4-{[(3S)-3-甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}苯基) 环丙基]乙酰胺
使用(3S)-1-叔丁基氧基羰基-3-甲基哌嗪，相继进行与实施例1(2)、(3)中类似的反应，得到了(3S)-3-甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪盐酸盐，然后进行与实施例1(4)中类似的反应，得到了标题化合物(216mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27-1.38(7H，d和m，J＝6.3Hz)，2.01(3H，s)，2.07-2.21(2H，m)，2.71(2H，d，J＝11.1Hz)，2.89(1H，d，J＝10.8Hz)，3.16-3.26(1H，m)，3.39(1H，d，J＝13.2Hz)，3.54(1H，d，J＝13.2Hz)，4.44(1H，d，J＝12.9Hz)，4.81(1H，brs)，6.69(1H，s)，6.43-6.47(1H，m)，7.09-7.34(4H，m)，8.30(1H，d，J＝4.8Hz)。
MS：366(M++1)。
实施例3：N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚 -2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺
Figure G2008800173268D00291
使用(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，相继进行与实施例1(2)、(3)中类似的反应，得到了(1S，4S)-2-嘧啶-2-基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐，然后进行与实施例1(4)中类似的反应，得到了标题化合物(201mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(4H，d，J＝2.7Hz)，1.75(1H，d，J＝9.6Hz)，1.88(3H，s)，1.90(1H，d，J＝9.6Hz)，2.44(1H，d，J＝9.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝2.1Hz，9.6Hz)，3.56(1H，d，J＝18.6Hz)，3.63(2H，s)，4.71(1H，s)，6.58(1H，t，J＝5.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，8.31(2H，d，J＝4.8Hz)，8.51(1H，s)。
MS：364(M++1)。
实施例4：N-(1-{4-[{2，5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)}哌嗪-1-基)甲基]苯基} 环丙基)乙酰胺
使用2，5反式-二甲基哌嗪，相继进行与实施例1(1)、(2)、(3)中类似的反应，得到了2-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐，然后进行与实施例1(4)中类似的反应，得到了标题化合物(64mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(4H，d，J＝5.4Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.84(3Hs)，2.29(1H，d，J＝11.4Hz)，2.69(1H，dd，J＝4.5Hz，12.0Hz)，3.02(1H，m)，3.44(1H，d，J＝13.5Hz)，3.59(1H，d，J＝13.4Hz)，4.33(1H，d，J＝13.5Hz)，4.75(1H，t，J＝5.1Hz)，6.57(1H，t，J＝4.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，8.32(2H，d，J＝5.1Hz)，8.52(1H，s)。
MS：380(M++1)。
实施例5：N-[1-(4-{[((2R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基]甲基}苯 基)环丙基]乙酰胺
(1)(3R)-4-{4-[1-(乙酰基氨基)环丙基]苯甲基}-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure G2008800173268D00302
反应和处理以与实施例1(4)中相同的方式，使用(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基哌嗪(1.00g)代替2-(2，6-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐进行，得到了标题化合物(1.119g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.10(4H，m)，1.38(9H，s)，1.83(3H，s)，2.00(1H，n)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，2.89(1H，m)，3.02(1H，m)，3.15(1H，d，J＝13.2Hz)，3.42-3.55(2H，m)，3.83(1H，d，J＝13.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，8.52(1H，s)。
MS：388(M++1)。
(2)N-[1-4-{[(2R)-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基]环丙基]乙酰胺盐酸盐的合成
Figure G2008800173268D00311
将(3R)-4-4{4-[1-(乙酰基氨基)环丙基]苯基}-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.097g)溶解在乙醇(2ml)中，向其加入4N盐酸(乙酸乙酯溶液，2ml)，将混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，得到标题化合物(1.11g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(4H，m)，1.57(3H，d，5.7Hz)，1.87(3H，s)，3.00-3.60(7H，m)，4.16(1H，d，J＝12.9Hz)，4.64(1H，d，J＝12.9Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.52(2H，d，J＝7.8Hz)，8.64(1H，s)，9.84(2H，brs)，12.33(1H，brs)。
MS：288(M++1)。
(3)N-[1-(4-{[((2R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺的合成
Figure G2008800173268D00312
将N-[1-4-{[(2R)-甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基]环丙基]乙酰胺盐酸盐(532mg)、2-氯嘧啶(170mg)和二异丙基乙胺(0.75ml)在油浴中在100℃加热2小时10分钟。加入水(20ml)，将混合物用甲苯(20ml，两次)和乙酸乙酯(30ml，一次)萃取，相继用水和饱和盐水洗涤有机层。将有机层在无水硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(196mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05-1.12(7H，m)，1.84(1H，s)，2.06(1H，m)，2.43(1H.m)，2.62(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝8.7Hz，12.9Hz)，3.13(1H，d，J＝13.2Hz)，3.20(1H，m)，3.92(1H，d，J＝13.2Hz)，4.14(1H，m)，4.19(1H，m)，6.59(1H，t，J＝4.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(2H，d，J＝4.8Hz)，8.52(1H，s)。
MS：366(M++1)。
实施例6：N-(1-{4-[{(2，6-二甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基}甲基] 苯基}环丙基)乙酰胺
Figure G2008800173268D00321
使用在实施例1(1)中合成的3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.676g)，按照与实施例5(1)中相同的方式，合成了4-{4-[1-(乙酰基氨基)环丙基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(333mg)，相继进行与实施例5(2)、(3)中类似的反应，得到标题化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.01(6H，d，J＝6.0Hz)，1.09(4H，d，J＝4.5Hz)，1.83(3H，s)，2.74(2H，dd，J＝10.5Hz，12.6Hz)，3.28(2H，d，J＝12.9Hz)，3.72(2H，s)，4.41(2H，d，J＝11.4Hz)，6.59(1H，t，J＝4.5Hz)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝7.8Hz)，8.33(2H，d，J＝4.5Hz)，8.50(1H，s)。
MS：380(M++1)。
实施例7：N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙 基)乙酰胺
Figure G2008800173268D00322
(1)6-氰基烟酸甲酯的合成
Figure G2008800173268D00331
将6-氰基烟酸(500mg)溶解在二氯甲烷中(25ml)，向其加入水溶性碳二亚胺(776mg)、甲醇(0.164ml)和4-二甲基氨基吡啶(49mg)，将混合物搅拌2小时10分钟。将反应混合物用饱和的水性碳酸氢钠和饱和盐水相继洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸2L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。使用6-氰基烟酸(547mg)重复同样的反应，得到了标题化合物(总共951mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.81(1H，dd，J＝1.2Hz，8.1Hz)，8.45(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，9.30(1H，t，J＝1.2Hz)。
MS：163(M++1)。
(2)5-(羟甲基)吡啶-2-腈的合成
将6-氰基烟酸甲酯(701mg)溶解在甲醇(1ml)与四氢呋喃(7ml)的混合溶剂中，在冰冷却下加入氢硼化钠(197mg)。将混合物直接加热到室温，并搅拌过夜。加入水(20ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取(一次用50ml，一次用30ml)，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(YamazenHI-FLASHTM柱，尺寸2L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到了标题化合物(264mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(1H，m)，4.86(2H，d，J＝5.1Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，8.70(1H，s)。
MS：135(M++1)。
(3)5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-腈的合成
Figure G2008800173268D00341
将5-(羟甲基)吡啶-2-腈(258mg)溶解在二甲基甲酰胺中(8ml)，加入叔丁基二甲基氯代硅烷(347mg)和咪唑(326mg)，将混合物在室温搅拌1小时。加入水(20ml)，将混合物搅拌，用乙酸乙酯萃取(一次用50ml，一次用20ml)，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(YamazenHI-FLASHTM柱，尺寸2L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到了标题化合物(405mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.13(6H，s)，0.95(9H，s)，4.83(2H，s)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.5Hz，7.8Hz)，8.66(1H，d，J＝1.5Hz)。
MS：249(M++1)。
(4)1-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]环丙胺的合成
Figure G2008800173268D00342
将5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-腈溶解在四氢呋喃中(10ml)，向其加入四异丙醇钛(0.62ml)，并逐滴加入乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1mol/l，4.83ml)。将混合物搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(6ml)，进一步加入四氢呋喃(20ml)，将混合物搅拌并过滤。将滤液用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，将溶剂蒸发。获得的残留物通过柱层析纯化(YamazenHI-FLASHTM柱，尺寸2L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到了标题化合物(192mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.10(6H，s)，0.93(9H，s)，1.13(2H，m)，1.26(2H，m)，4.72(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝2.1Hz，8.1Hz)，8.44(1H，s)。
MS：280(M++1)。
(5)1-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]环丙基乙酰胺的合成
Figure G2008800173268D00351
将1-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]环丙胺(190mg)溶解在吡啶中(2ml)，加入乙酸酐(0.13ml)和4-二甲基氨基吡啶(17mg)，将混合物在室温搅拌4小时。加入甲醇(2ml)，将混合物搅拌大约10分钟。将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)，得到了标题化合物(158mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09和0.11(6H，s)，0.92和0.94(9H，s)，1.24-1.32(2H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.99，2.07(3H，s)，4.73和4.76(2H，s)，6.12和6.24(1H，s)，7.29和7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56和7.61(2H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，8.40和8.44(1H，d，J＝1.5Hz)。
MS：321(M++1)。
(6)N-{1-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure G2008800173268D00361
将1-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)吡啶-2-基]环丙基乙酰胺(156mg)溶解在四氢呋喃中(2ml)，向其加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/l，1.46ml)。将混合物在室温搅拌25分钟。将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸L，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)，得到了标题化合物(109mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07(2H，m)，1.40(2H，m)，1.90(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.7Hz)，5.22(1H，t，J＝5.7Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，dd，J＝2.1Hz，8.1Hz)，8.33(1H，d，J＝1.8Hz)，8.62(1H，s)。
MS：207(M++1)。
(7)N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺的合成
Figure G2008800173268D00362
将N-{1-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]环丙基}乙酰胺(100mg)溶解在四氢呋喃中(10ml)，向其加入甲基磺酰氯(0.045ml)和三乙胺(0.080ml)，将混合物搅拌2小时50分钟。向其加入水(10ml)，将混合物搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取(20ml，两次)，相继用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，将得到的残留物溶解在二甲基甲酰胺中(2ml)。加入碳酸钾(134mg)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(120mg)，将混合物在油浴中在80℃加热1小时。向其加入水(10ml)，将混合物搅拌，用乙酸乙酯萃取(一次用30ml，两次用20ml)，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，获得的残留物通过柱层析纯化(Yamazen HI-FLASHTM柱，尺寸L，洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇)，得到了标题化合物(63.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(2H，dd，J＝4.1Hz，7.2Hz)，1.42(2H，dd，J＝4.1Hz，7.2Hz)，1.90(3H，s)，2.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.48(2H，s)，3.70(4H，t，H＝4.7Hz)，6.61(1H，t，J＝4.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.1Hz，8.2Hz)，8.34(3H，m)，8.63(1H，s)。
MS：353(M++1)。
实施例8：N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚 -2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺
Figure G2008800173268D00371
将N-{1-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]环丙基}乙酰胺(3.13g)溶解在四氢呋喃中(150ml)，向其加入甲磺酸氯化物(1.76ml)和三乙胺(4.25ml)，将混合物搅拌1小时。向其加入水(150ml)，将混合物搅拌，用乙酸乙酯萃取，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸发，向得到的残留物中加入二异丙基醚，得到了3.76g白色固体。将白色固体(1.16g)和(1S，4S)-2-嘧啶-2-基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(2.02g)溶解在二甲基甲酰胺中(25ml)，向其加入碘化钾(679mg)和碳酸钾(3.84g)，将混合物在油浴中在80℃加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，向其加入乙酸乙酯。过滤掉沉淀的固体，减压浓缩，将获得的残留物通过柱层析纯化(硅胶BW-300，洗脱溶剂：氯仿/甲醇)，得到了标题化合物(1.05g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95-1.14(m，2H)，1.32-1.55(m，2H)，1.70-1.82(m，1H)，1.89(3H，s)，1.89-1.94(m，1H)，2.46(1H，d，J＝9.4Hz)，2.84(1H，J＝9.5，0.9，0.8H，ddd)，3.48(2H，s)，3.28-3.35(m，1H)，3.55(1H，brs)，3.60(1H，dd，J＝10.3，0.9H)，3.66(Brs，2H)，4.72(1H，s)，6.59(1H，t，J＝4.8Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.9Hz，2.1Hz)，8.34(3H，m)，8.19-8.45(m，3H)，8.61(1H，s)。
MS：365(M++1)。
2.对脑梗塞模型的效果
下面使用的测试化合物A是按照专利文献1实施例71中描述的方法生产的。
测试化合物A：N-(1-(4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)乙酰胺·盐酸盐
药理实验例1：在大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型中对脑内产生TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1的作用
使用缝合(硅涂层的尼龙线)闭塞了雄性Wistar大鼠(JapanLaboratory animals Inc.)的中脑动脉，在闭塞后30分钟，静脉内给药溶解在盐水中的测试化合物A(10mg/kg)，在给药后60分钟，对中脑动脉进行再灌注。只有在用于TNF-α测量的大鼠中，测试化合物A口服给药。在闭塞后12小时，将脑分离(参见Koizumi，J.等，Jpn.J.Stroke，8，1-8，1986)。将脑组织匀浆，收集离心的上清液，通过ELISA测量细胞因子和趋化因子。脑内TNF-α、IL-1β和IL-6使用免疫分析试剂盒(BIOSOURCE)按照制造商的方案进行测量。MCP-1使用MCP-1即时ELISA试剂盒(Bener MedSystems)按照制造商的方案进行测量。
结果，脑内的炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6、以及趋化因子MCP-1的浓度，被暂时性的脑局部缺血所增加[图1-4]。测试化合物A抑制了每种TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1的浓度的增加。
药理实验例2：在猴中脑动脉永久性闭塞模型中对脑损伤体积和神经功能缺损的作用
在猴中脑动脉永久性闭塞模型中，脑损伤体积在闭塞后1天和7天通过MRI(FLAIR方法)测量。将溶解在0.5％黄蓍胶中的测试化合物A(5mg/kg)重复地口服给药，一天两次，共14天。对于神经学分值来说，通过对意识、感觉、运动性和肌肉命令进行打分，来评估神经功能。
中脑动脉永久性闭塞按照Furuichi等的方法(Furuichi，Y等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，23，1183-1194，2003)来进行，具体如下。将事先禁食12小时或以上的食蟹猴(Macaca fascicularis)，通过肌肉内给药氯胺酮盐酸盐(10mg/kg)麻醉，通过静脉内给药戊巴比妥钠(25mg/kg)麻醉，并固定在手术台上。使用牙钻在卵圆孔和眼窝裂附近钻出大约5mm的孔，切开硬膜和蛛网膜层，暴露出靠近内颈动脉分枝区的中脑动脉主干。通过电凝结作用闭塞靠近内颈动脉分枝区的中脑动脉主干来形成脑梗塞。
在中脑动脉闭塞后1小时和6小时内，以及从次日起14天中在早晨和傍晚(一天两次)喂食后30分钟内，口服给药测试化合物A。
在每组7个案例中，来自载体组的3例和来自测试化合物A组的2例死亡。排出死亡例后，结果表明，测试化合物A在中脑动脉闭塞后第1天和第7天时都显示出了对脑梗塞区域扩展的抑制作用[图5]。此外，测试化合物A显示出神经功能缺损缓解效应[图6]。
药理实验例3：在小鼠中对脑内细胞因子产生的作用
将LPS(脂多糖，来自于大肠杆菌0111：B4，Sigma，500μg/kg)腹膜内给药给雄性BALB/c小鼠(Charles River Laboratories Japan)。在LPS给药后90分钟后，在麻醉状态下取血，离心收集血浆。使用免疫分析试剂盒(R&D Systems)测量TNF-α，使用免疫分析试剂盒(BIOSOURCE)测量IL-10、MCP-1和IL-6。将测试化合物A、在实施例3中合成的化合物(测试化合物B)和在实施例7中合成的化合物(测试化合物C)溶解在盐水中，在LPS给药前30分钟将混合物以10mg/kg的量口服给药。结果显示在表1、2和3中。正如表中所示，每种测试化合物对相应的脑内细胞因子的效应，被计算为每种测试化合物给药组的血液中每种细胞因子的浓度，与没有给药每种测试化合物的组的血液中每种细胞因子浓度的比率。
相应的测试化合物A、B和C抑制了上述LPS模型小鼠中TNF-α、IL-6和MCP-1的生产，并增加了IL-10。
表1
Figure G2008800173268D00401
表2
Figure G2008800173268D00402
表3
Figure G2008800173268D00403
药理实验例4：在大鼠中脑动脉闭塞-再灌注模型中对脑梗塞体积的作用
使用缝合(硅涂层的尼龙线)闭塞了雄性Wistar大鼠(JapanLaboratory animals Inc.)的中脑动脉，在闭塞后30分钟，分别静脉内给药盐水(介质，n＝7)、溶解在盐水中的测试化合物A(10mg/kg，n＝6)、溶解在盐水中的测试化合物B(10mg/kg，n＝7)、以及溶解在盐水中的测试化合物C(10mg/kg，n＝7)，在闭塞后90分钟，对动脉进行再灌注。在24小时后将脑分离。制备2mm的脑条，将条用含有1％2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物(TTC，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)的PBS(pH 7.4，37℃)进行染色。脑梗塞区域通过成像分析来测量，并计算脑梗塞体积。
结果，化合物A、化合物B和化合物C分别将脑梗塞体积抑制了42.5％、17.8％和43.2％[图7]。
药理实验例5：评估在大鼠中的生物利用率
在口服给药的情况下，将测试化合物A、测试化合物B和测试化合物C各溶解在0.5％HPMC(羟丙基甲基纤维素)水溶液中，或者在静脉内给药情况下各溶解在盐水中，然后以3mg/kg的量将它们口服或静脉内给药雄性SD(IGS)大鼠(Charles River Laboratories Japan)。测量每只大鼠的血浆中未改变的药物浓度，并计算生物利用率(F(％))(F(％)＝(AUC0-∞，p.o./AUC0-∞，i.v.，平均值)×(剂量i.v./剂量p.o.)×100)。测试化合物通过强饲法使用经口强饲针(p.o.)给药，或给药到尾静脉中(i.v.)。在口服给药情况下，在给药后15和30分钟、1、2、4、6、8和24小时收集血样，在静脉内给药情况下，在给药后5和30分钟、1、2、4、6、8和24小时收集血样。
结果显示在表4(测试化合物A)、5(测试化合物B)和6(测试化合物C)中。在表4、5和6中静脉内给药的Cmax值显示在给药后5分钟时的血浆浓度。
测试化合物A、测试化合物B和测试化合物C通过口服给药的Cmax分别为1459.7ng/mL、470.8ng/mL和2003.0ng/mL，生物利用率分别为104.3％、75.5％和80.7％。
表4
化合物A：平均值+SD，n＝3
  剂量   Cmax(ng/mL)   AUC0-24h(ng h/mL)   AUC0-∞(ng h/mL)   F1)(％)
  3mg/kg p.o.   1459.7±262.7   4032.9±501.8   4008.2±491.5   104.3±12.8
  3mg/kg i.v.   2219.9±103.82)   3850±78.4   3841.3±77.4   -
1)F(％)＝(AUC0-∞，p.o./AUC0-∞，i.v.，平均值)×(剂量i.v./剂量p.o.)×100
2)C5分钟
表5
化合物B：平均值+SD，n＝4
  剂量   Cmax(ng/mL)   AUC0-最后(ng h/mL)   AUC0-∞(ng h/mL)   F1)(％)
  3mg/kg p.o.   470.8±154.4   1082.8±171.1   1105.7±170.8   75.5±11.6
  3mg/kg i.v.   1604.6±58.32)   1449.8±123.3   1464.6±122.3   -
1)F(％)＝(AUC0-∞，p.o./AUC0-∞，i.v.，平均值)×(剂量i.v./剂量p.o.)×100
2)C5分钟
表6
化合物C：平均值+SD，n＝4
  剂量   Cmax(ng/mL)   AUC0-最后(ng h/mL)   AUC0-∞(ng h/mL)   F1)(％)
  3mg/kg p.o.   2003±338.3   8192.2±3114.3   8434.3±2981.5   80.7±28.5
  3mg/kg i.v.   4514.7±358.62)   10173.6±3012.9   10446.3±2852.3   -
1)F(％)＝(AUC0-∞，p.o./AUC0-∞，i.v.，平均值)×(剂量i.v./剂量p.o.)×100
2)C5min
药理实验例6：大鼠中脑内可转移性的评估
溶解在0.5％HPMC水溶液中的测试化合物A以30mg/kg的量口服给药，溶解在0.5％HPMC水溶液中的测试化合物B和测试化合物C各以3mg/kg的量口服给药给SD(IGS)大鼠(Charles River LaboratoriesJapan)。在测试化合物给药后1小时和4小时，收集血样，并分离脑(大脑·小脑)。测量每种测试化合物的血浆浓度和脑内浓度，计算其比率(Kp值)，据此评估脑内可转移性。
结果，证实了测试化合物A、测试化合物B和测试化合物C被转移到脑内。在给药后1小时和4小时后，每种测试化合物的Kp值，对于测试化合物A来说分别是0.5和0.5，对于测试化合物B来说分别是0.8和1.3，对于测试化合物C来说，分别是0.8和0.9。
工业实用性
根据本发明，可以提供新的脑梗塞治疗药物，它抑制了脑中存在的多种炎性细胞因子的产生。具体来说，在本发明中，通过MRI非侵入性地测量了猴中脑动脉永久性闭塞模型的脑损伤体积，并如药理实验例2中所示随时间测量了详细的神经功能缺损(高级脑功能)，据此证明了上面提到的化合物作为脑梗塞治疗药物的有效性。在普通的临床情况下，通过MRI评估脑梗塞并整合了各种不同的指标，对病理学进行度量和打分。但是，在上面提到的抗细胞因子抗体和抑制剂的情况下，只是在涉及动物实验中对脑梗塞体积的作用时，才进行苯基四唑鎓氯化物(在后文中称为TTC)染色和简单的神经分值(Bederson方法，麻痹)观察，还没有提供病理改善的准确临床预测。相反，在本发明中已经提供了预计将显示出高的临床效应的脑梗塞治疗药剂。本发明的脑梗塞治疗药剂，也可以被提供成用于涉及脑和脊髓的炎性疾病、例如脑炎和脑脊髓炎(由包括感染和自体免疫疾病的神经炎症导致的脑脊髓炎和其它疾病)的治疗药物。
尽管通过参考具体的病理学，已经对本发明进行了详细描述，但是，对于本技术领域的普通专业人员来说，显然可以作出各种修改和改变，而不背离本发明和本发明的范围。
本申请是基于在日本提交的专利申请No.2007-137504(提交日期为2007年5月24日)，其内容在此以其全文引为参考。

Claims (17)

1.一种用于治疗脑梗塞的药剂，含有由式<1>表示的哌嗪化合物，
Figure A2008800173260002C1
或其可药用的盐作为活性成分，
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6和R7相同或不同，各自为氢、低级烷基、被1到3个卤素取代的低级烷基、芳烷基、酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R8、R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
Ra-Rd相同或不同，各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者Ra-Rd中的任意两个彼此键合，形成具有1或2个碳数的亚烷基，
Y是下式所表示的基团
Figure A2008800173260002C2
其中
R10和R11相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R12和R13相同或不同，各自为氢或低级烷基，或R12和R13是组合形成亚烷基的基团，
R14和R15相同或不同，各自为氢或低级烷基，并且
m是0-2的整数，n是0-2的整数，并且0≤m+n≤2
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl或咪唑基，并且
环B是苯基、吡啶基或噻吩基。
2.权利要求1的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中环B是苯基。
3.权利要求2的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中
R1和R2是氢，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氢、卤素或低级烷氧基，
R6和R7相同或不同，各自为氢或酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R10和R11是氢，
R14和R15是氢，
Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢，或任意两个彼此键合形成具有1个碳数的亚烷基，其它基团是氢，
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基，并且
环B是苯基。
4.权利要求2的药剂，其中活性成分是选自下列化合物的至少一种，或其可药用的盐：
N-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基甲基}乙酰胺，
N-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基)乙酰胺，
N-[2-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙基]乙酰胺，
N-(1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)乙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1-甲基乙基]乙酰胺，
N-(1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-{4-[1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]苯基甲基}乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-(4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}苯基甲基)乙酰胺，
N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺，以及
N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺。
5.权利要求1的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中环B是吡啶基。
6.权利要求5的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中
R1和R2是氢，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氢、卤素或低级烷氧基，
R6和R7相同或不同，各自为氢或酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R10和R11是氢，
R14和R15是氢，
Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢，或任意两个彼此键合形成具有1个碳数的亚烷基，其它基团各自为氢，
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基，并且
环B是吡啶基。
7.权利要求5的药剂，其中活性成分是选自下列化合物的至少一种，或其可药用的盐：
N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺，以及
N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺。
8.权利要求1的药剂，其中活性成分是式<1>的化合物，或其可药用的盐，其中R12和R13是组合形成亚烷基的基团。
9.权利要求8的药剂，其中活性成分是选自下列化合物的至少一种，或其可药用的盐：
N-(1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺，以及
N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺。
10.权利要求2或8的药剂，其中活性成分是N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺，或其可药用的盐。
11.权利要求2或8的药剂，其中活性成分是N-[1-(4-{1-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)环丙基]乙酰胺盐酸盐。
12.权利要求1的药剂，其中脑梗塞是运动血栓形成性脑梗塞、腔隙性脑梗塞或心源性卒中。
13.一种由式<2>表示的哌嗪化合物，或其可药用的盐
Figure A2008800173260006C1
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6和R7相同或不同，各自为氢、低级烷基、被1到3个卤素取代的低级烷基、芳烷基、酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
Ra-Rd相同或不同，各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者Ra-Rd中的任意两个彼此键合，形成具有1或2个碳数的亚烷基，
Y是下式所表示的基团
Figure A2008800173260007C1
其中
R10和R11相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R12和R13相同或不同，各自为氢或低级烷基，或R12和R13是组合形成亚烷基的基团，
R14和R15相同或不同，各自为氢或低级烷基，
m是0-2的整数，n是0-2的整数，并且0≤m+n≤2
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl或咪唑基，并且
环B1是吡啶基或噻吩基。
14.一种由式<3>表示的哌嗪化合物，或其可药用的盐：
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6和R7相同或不同，各自为氢、低级烷基、被1到3个卤素取代的低级烷基、芳烷基、酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R8和R9相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R1a-R1d中的至少一个是低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者R1a-R1d中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基，其它的取代基相同或不同，并各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，
Y是下式所表示的基团：
Figure A2008800173260008C1
其中
R10和R11相同或不同，各自为氢或低级烷基，
R12和R13相同或不同，各自为氢或低级烷基，或R12和R13是组合形成亚烷基的基团，
R14和R15相同或不同，各自为氢或低级烷基，
m是0-2的整数，n是0-2的整数，并且0≤m+n≤2，以及
环A是苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、pyradyl或咪唑基。
15.权利要求13的哌嗪化合物，由下式<4>表示，或其可药用的盐：
Figure A2008800173260008C2
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6是酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
Ra-Rd相同或不同，并各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或Ra-Rd中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基。
16.权利要求14的哌嗪化合物，由下式<5>表示，或其可药用的盐：
其中
R1和R2相同或不同，各自为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、被选自低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代的氨基、硝基、羟基或氰基，
R3、R4和R5相同或不同，各自为氨基、羟基或氰基，被选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基的基团单取代或二取代，
R6是酰基或被1到3个卤素取代的低级酰基，
R1a-R1d中的至少一个是低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基，或者R1a-R1d中的任意两个彼此键合，形成具有1-2个碳数的亚烷基，其它的取代基相同或不同，并各自为氢、低级烷基、芳烷基或羟基低级烷基。
17.权利要求14或16的哌嗪化合物，选自：
N-(1-{4-[(3，5-二甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[(3S)-3-甲基-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-[1-(4-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺，
N-(1-{4-[{2，5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)}哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
N-[1-(4-{[((2R)-2-甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基]甲基}苯基)环丙基]乙酰胺和
N-(1-{4-[{(2，6-二甲基-4-(嘧啶-2-基))哌嗪-1-基}甲基]苯基}环丙基)乙酰胺，
或其可药用的盐，
或权利要求13或15的哌嗪化合物，选自：
N-(1-{5-[{4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基}甲基]吡啶-2-基}环丙基)乙酰胺和
N-[1-(5-{[(1S，4S)-5-(嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺，
或其可药用的盐。
CN200880017326A 2007-05-24 2008-05-23 脑梗塞治疗药剂 Pending CN101679367A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP137504/2007 2007-05-24
JP2007137504 2007-05-24
PCT/JP2008/059582 WO2008146753A1 (ja) 2007-05-24 2008-05-23 脳梗塞治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101679367A true CN101679367A (zh) 2010-03-24

Family

ID=40075000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880017326A Pending CN101679367A (zh) 2007-05-24 2008-05-23 脑梗塞治疗药剂

Country Status (11)

Country Link
US (5) US8835631B2 (zh)
EP (2) EP2154135B1 (zh)
JP (1) JP5366803B2 (zh)
KR (1) KR20100022080A (zh)
CN (1) CN101679367A (zh)
AU (1) AU2008255885A1 (zh)
BR (1) BRPI0811222A2 (zh)
CA (1) CA2687942A1 (zh)
ES (1) ES2405542T3 (zh)
RU (1) RU2009148049A (zh)
WO (1) WO2008146753A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106977500A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 牡丹江医学院 一种用于治疗脑梗塞的药物及其制备方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2154135B1 (en) * 2007-05-24 2013-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
JO2857B1 (en) * 2008-06-16 2015-03-15 سانوفي أفينتس Vinyl pipers with modified activity of tumor-resistant TNF
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2014119438A1 (ja) * 2013-01-29 2014-08-07 国立大学法人大阪大学 梗塞性疾患の予防又は治療用医薬
ES2822399B2 (es) 2019-10-31 2022-02-16 Univ Murcia Dispositivo de recogida de fluido uterino in vivo

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455528B1 (en) 1997-10-14 2002-09-24 Mitsubishi Pharma Corporation Piperazine compounds and medicinal use thereof
TW200300686A (en) 2001-11-30 2003-06-16 Schering Corp Adenosine A2a receptor antagonists
US7253168B2 (en) 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US20070232614A1 (en) 2004-04-27 2007-10-04 Mitsubishi Pharma Corporation Therapeutic Agent for Nonviral Hepatitis
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
EP2154135B1 (en) * 2007-05-24 2013-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106977500A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 牡丹江医学院 一种用于治疗脑梗塞的药物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20140350250A1 (en) 2014-11-27
WO2008146753A1 (ja) 2008-12-04
US20150105400A1 (en) 2015-04-16
EP2154135A4 (en) 2010-09-01
BRPI0811222A2 (pt) 2014-10-29
JP5366803B2 (ja) 2013-12-11
KR20100022080A (ko) 2010-02-26
US20150104483A1 (en) 2015-04-16
US20100179157A1 (en) 2010-07-15
EP2532658A1 (en) 2012-12-12
JPWO2008146753A1 (ja) 2010-08-19
EP2154135B1 (en) 2013-02-27
US20140350249A1 (en) 2014-11-27
AU2008255885A1 (en) 2008-12-04
EP2154135A1 (en) 2010-02-17
ES2405542T3 (es) 2013-05-31
US8835631B2 (en) 2014-09-16
RU2009148049A (ru) 2011-06-27
CA2687942A1 (en) 2008-12-04
US9233969B2 (en) 2016-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7038414B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
CN105358550B (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
DE60218511T2 (de) Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
AU767359B2 (en) Antiviral macrocyclic compounds
CN108602776A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CN101679367A (zh) 脑梗塞治疗药剂
KR20040012922A (ko) １-＇４-(５-시아노인돌-３-일)부틸-４-(２-카르바모일벤조퓨란-５-일)피페라진 하이드로클로라이드의 다형태
WO2010110231A1 (ja) 置換された３－ヒドロキシ－４－ピリドン誘導体
JP7016471B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
CN106414431A (zh) 具有bace1抑制作用的二氢噻嗪和二氢噁嗪衍生物
CN104902898B (zh) 二唑内酰胺
JP4845733B2 (ja) Ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３−アミノカルボニル、６−フェニル置換ピリジン−１−オキシド
CN106831789A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP7097623B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
CN101796056A (zh) c-MET的杂环抑制剂及其用途
CN114585625A (zh) 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶
KR20180114057A (ko) 피리미딘 7-원 고리 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 용도
DE60315826T2 (de) Neue verbindungen
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
CN108463461A (zh) 头孢烯化合物、其制备和用途
CN112513041B (zh) 三环化合物
DE60223031T2 (de) Arylpiperazin gebundene tetrahydroindolonderivate
JPH09509957A (ja) 免疫調節剤としてのキノリン誘導体
CN117355507A (zh) 用作lrrk2激酶抑制剂的嘧啶衍生物
EP2029580B1 (de) Neue indol-pyrrol-derivate zur behandlung proliferativer und inflammatorischer krankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100324