JPWO2008146753A1 - 脳梗塞治療剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ピペラジン系化合物を有効成分とする新規な脳梗塞治療薬を提供することを課題とする。本発明に係る化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１などの脳内に存在する複数の炎症性サイトカインおよびケモカイン産生を抑制することにより、脳傷害体積の抑制や神経症状を改善する効果を有した新規な脳梗塞治療薬とすることができる。

Description

本発明は、新規な脳梗塞の治療薬に関する。
脳虚血の病態は、超急性期（発症から３時間程度）と急性期（発症から２週間程度）に分けられる。脳虚血性の神経細胞死には、興奮性アミノ酸毒性およびフリーラジカルが関与することが知られている。興奮性アミノ酸毒性に関しては、超急性期にはエネルギー障害によるグルタミン酸遊離やその受容体への結合に伴うカルシウム流入による細胞障害が生じ、急性期には炎症反応が起こる（非特許文献１）。フリーラジカルに関しては、その増加や低酸素状態が転写核因子カッパＢ（Ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ κＢ、以下ＮＦ−κＢ）、低酸素誘導因子１（Ｈｙｐｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ−１、以下ＨＩＦ−１）、シグナル伝達性転写因子３（Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３、以下ＳＴＡＴ３）などの転写因子の生成を介して炎症性遺伝子（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｒｏｙ ｇｅｎｅ）の発現を誘導する（非特許文献２）。これらの機序を介し、腫瘍壊死因子アルファ（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−α、以下ＴＮＦ−α）、インターロイキン１ベータ（Ｉｎｒｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β、以下ＩＬ−１β）、インターロイキン６（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６、以下ＩＬ−６）などの炎症性のサイトカインが産生される。これらのサイトカインにより、脳浮腫や炎症性細胞浸潤の症状が進行し、神経傷害を助長すると考えられている。
現在、虚血による脳保護を示す薬物としては、フリーラジカル（ハイドロキシラジカル）を捕捉するエダラボンのみが挙げられ、脳梗塞（アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、心原性脳塞栓症）治療に用いられている。一方、イオンチャネル（Ｃａ２＋、Ｎａ＋）阻害薬やグルタミン酸受容体阻害薬は、動物実験では脳梗塞を抑制するものの臨床試験では有効性を示さない。そのため、神経炎症抑制など新規な作用機序を有し、脳神経細胞を保護して虚血巣の拡大を抑制する脳保護薬が期待されている。
脳虚血病態において神経傷害性に働くことが報告されている炎症性サイトカインの抑制については、例えば動物実験において、ＴＮＦ−αの投与によりラットの局所脳虚血障害を悪化させた場合、ＴＮＦ−α抗体の脳室内投与により脳虚血障害が減弱されると報告されている（非特許文献３）。更に、ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬のＤＰＨ−０６７５１７がラット脳梗塞モデルにおいて脳梗塞側のＴＮＦ−α発現を抑制し、神経症状や脳梗塞体積を軽減することが報告されている（非特許文献４）。また、ラット脳室内へのｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＩＬ−１βの注入により脳梗塞が増大する報告があり（非特許文献５）、さらにＩＬ−１β受容体拮抗薬（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＩＬ−１ｒａ）の投与による脳虚血障害の軽減作用が示されている（非特許文献６）。また、臨床治験（ＰｈａｓｅＩＩ）においてもｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＩＬ−１ｒａ投与による脳虚血障害の軽減効果が報告されている（非特許文献７）。しかし、ＩＬ−１β分子そのものに対する作用を有する低分子化合物の報告はこれまでになく、上記のＤＰＨ−０６７５１７も脳梗塞側のＩＬ−１β発現は抑制しなかった。
上記のように、これまでは個々の炎症性サイトカインと脳梗塞に関する報告はなされていたが、その効果はまだ十分とは言えない。
一方、ＴＮＦ−αを阻害する化合物として、本発明者らはこれまでに特許文献１、２に示すような特性のピペラジン化合物を見出している。特許文献１には、当該化合物が種々のＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患、ＴＮＦ−α介在性またはインターロイキン１０（ＩＬ−１０）により治療可能な疾患（移植、骨粗鬆症、心筋梗塞、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血−再灌流損傷など）に有効であることが記載されており、また特許文献２には、当該化合物が非ウイルス性肝炎に有効である旨の記載がある。さらに、非特許文献８および９には、当該化合物がＴＮＦ−α、ＩＬ−１２の炎症性サイトカイン産生を抑制し、抗炎症性サイトカインのＩＬ−１０の産生を促進することにより、肝炎および関節リウマチモデルに有効であると報告されている。しかし、当該化合物が脳梗塞に有効であること、さらに、脳梗塞の治療効果を有することに関しては、記載も示唆もされていない。
ＷＯ９９／１９３０１号公報 ＷＯ２００５／１０３０１３号公報 Ｄｉｒｎａｇｌ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，３９１−３９７（１９９９） Ｄｉｒｎａｇｌ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６，２４８−２５４（２００３） Ｂａｒｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，２８，１２２３−１２４４（１９９７） Ｗａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６５，８９０−８９６（２００４） Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，２６，６７６−６８１（１９９５） Ｂｅｔｚ，Ａ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，１５，５４７−５５１（１９９５） Ｅｍｓｌｅｙ，Ｈ．Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．，７６，１３６６−１３７２（２００５） Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７，１−６（２００５） Ｈｉｓａｄｏｍｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９７，３５１−３５９（２００４）
本発明者らは、サル中大脳動脈永久閉塞モデルを用いて臨床と同様に核磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ、以下ＭＲＩ）で脳傷害体積を計測し、詳細な神経症状（高次機能）を測定することにより、ある種のピペラジン化合物を新規な脳梗塞治療薬として提供可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。また本化合物は、ＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインやＩＬ−１２、インターフェロンγ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ γ、以下ＩＦＮ−γ）のみならず、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および単球遊走因子（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１、以下ＭＰＣ−１）等のサイトカインおよびケモカインを抑制することを見出した。さらに本化合物は、脳内に存在するこれらＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＭＰＣ−１など複数のサイトカインおよびケモカインを抑制することを確認した。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］一般式＜１＞
Figure 2008146753
＜１＞
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒａ〜Ｒｄは同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、またはＲａ〜Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１または２のアルキレンを形成する基を示す。
Ｙは式
Figure 2008146753
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表される基を示す。
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。
環Ｂはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示す。）
により表されるピペラジン化合物（以下、本発明化合物＜１＞と記載する場合がある）またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞治療剤。
［２］有効成分が、一般式＜１＞において環Ｂがフェニルを示す化合物、またはその製薬上許容しうる塩である、［１］記載の脳梗塞治療剤。
［３］有効成分が、一般式＜１＞において、
Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを示し、
Ｒ６、Ｒ７が同一または異なってそれぞれ水素またはアシルを示し、
Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、
Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが水素を示すかまたは任意の２つが互いに結合して炭素数１のアルキレンを形成する基を示しその他の基が水素を示し、
環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
環Ｂがフェニルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、［２］記載の脳梗塞治療剤。
［４］有効成分が、下記化合物から選択される少なくとも一つまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、上記［２］記載の脳梗塞治療剤。
Ｎ−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニルメチル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（２−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−［２−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］フェニルメチル｝アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチルエチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチルエチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、および
Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド。
［５］有効成分が、一般式＜１＞において環Ｂがピリジルを示す化合物、またはその製薬上許容しうる塩である、［１］記載の脳梗塞治療剤。
［６］有効成分が、一般式＜１＞において、
Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを示し、
Ｒ６、Ｒ７が同一または異なってそれぞれ水素またはアシルを示し、
Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、
Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが水素を示すかまたは任意の２つが互いに結合して炭素数１のアルキレンを形成する基を示しその他の基が水素を示し、
環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
環Ｂがピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、［５］記載の脳梗塞治療剤。
［７］有効成分が、下記化合物から選択される少なくとも一つまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、上記［５］記載の脳梗塞治療剤。
Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミド、および
Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド。
［８］有効成分が、一般式＜１＞においてＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、［１］記載の脳梗塞治療剤。
［９］有効成分が、下記化合物から選択される少なくとも一つまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、上記［８］記載の脳梗塞治療剤。
Ｎ−（１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミド、および
Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド。
［１０］有効成分が、Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩である、上記［２］または［８］記載の脳梗塞治療剤。
［１１］有効成分が、Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド塩酸塩である、上記［２］または［８］記載の脳梗塞治療剤。
［１２］脳梗塞が、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞または心原性脳塞栓症である、［１］記載の脳梗塞治療剤。
［１３］一般式＜２＞
Figure 2008146753
＜２＞
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒａ〜Ｒｄは同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、またはＲａ〜Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示す。
Ｙは式
Figure 2008146753
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表される基を示す。
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。
環Ｂ１はピリジルまたはチエニルを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
［１４］一般式＜３＞
Figure 2008146753
＜３＞
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの少なくとも１つが低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示し、その他の置換基は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示す。
Ｙは式
Figure 2008146753
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
で表される基を示す。
環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
［１５］一般式＜４＞
Figure 2008146753
＜４＞
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ６はアシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒａ〜Ｒｄは同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、またはＲａ〜Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示す。）
により表される、［１３］記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
［１６］一般式＜５＞
Figure 2008146753
＜５＞
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ６はアシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの少なくとも１つが低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示し、その他の置換基は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示す。）
により表される、［１４］記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
［１７］Ｎ−（１−｛４−［（３，５−ジメチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
Ｎ−（１−｛４−［｛２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
Ｎ−［１−（４−｛［（（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドおよび
Ｎ−（１−｛４−［｛（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル｝メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド
から選ばれる、［１４］または［１６］のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩、あるいは
Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミドおよび
Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド
から選ばれる、［１３］または［１５］のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
一般式＜１＞の化合物は、脳梗塞治療薬として有用である。これらの化合物は、脳内で産生増強されるＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１などの炎症性サイトカインやケモカインを抑制する。さらにこれらの化合物は、サル中大脳動脈永久閉塞モデルにおいて脳傷害体積を減少させ、また高次の神経機能を改善する。
ラット中大脳動脈梗塞−再開通モデルにおける、脳内ＴＮＦ−α濃度を示した図である。「Ｓｈａｍ」は栓子による閉塞を行わなかったシャム・オペレーション群を、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は閉塞を実施して生理食塩水のみ投与した群を、「試験化合物Ａ」は試験化合物Ａを投与した群を示す。 ラット中大脳動脈梗塞−再開通モデルにおける、脳内ＩＬ−１β濃度を示した図である。各カラムの意味は図１と同様である。 ラット中大脳動脈梗塞−再開通モデルにおける、脳内ＩＬ−６濃度を示した図である。各カラムの意味は図１と同様である。 ラット中大脳動脈梗塞−再開通モデルにおける、脳内ＭＰＣ−１濃度を示した図である。各カラムの意味は図１と同様である。 サル中大脳動脈永久閉塞モデルにおける脳傷害体積を示した図である。黒いカラムはＶｅｈｉｃｌｅ群（０．５％トラガントのみを投与した群）を示し、斜線のカラムは試験化合物Ａを投与した群を示す。 サル中大脳動脈永久閉塞モデルにおける神経症状のスコアを示した図である。点線のグラフはＶｅｈｉｃｌｅ群（０．５％トラガントのみを投与した群）を示し、実線のグラフは試験化合物Ａを投与した群を示す。 ラット中大脳動脈梗塞−再開通モデルにおける、脳梗塞体積を示した図である。白いカラムはＶｅｈｉｃｌｅ群（生理食塩水のみを投与した群）を示し、黒いカラムは各試験化合物を投与した群をそれぞれ示す。
以下、本発明に関してさらに詳細に説明する。
本発明の治療薬は、前記一般式＜１＞で表される化合物を有効成分とする。前記一般式＜１＞における各記号の意味は以下のとおりである。
Ｒ１、Ｒ２におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ１、Ｒ２における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ１、Ｒ２における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。
Ｒ１、Ｒ２における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノなどを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノなどを示す。
Ｒ６、Ｒ７における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ６、Ｒ７における１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキルとは、炭素数１〜４個の低級アルキルにハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したものであって、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチルなどを示す。
Ｒ６、Ｒ７におけるアラルキルとは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを示す。
Ｒ６、Ｒ７におけるアシルとは、炭素数１〜５個のアルカノイル、炭素数１〜４個の低級アルコキシカルボニル、フェニル基あるいはピリジル基が置換した炭素数１〜４個の低級アルカノイルまたは炭素数１〜４個の低級アルキルスルホニルを意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、トリメチルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピコリノイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メタンスルホニルなどを示す。
Ｒ６、Ｒ７における１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アシルにハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したものであって、フルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモプロピオニル、４−クロロブチリル、４−ブロモブチリルなどを示す。
Ｒ８、Ｒ９における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄにおける低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄにおけるアラルキルとは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを示す。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄにおけるヒドロキシ低級アルキルの低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１または２のアルキレンを形成する基とは、メチレン、エチレンなどを示す。
Ｒ１０、Ｒ１１における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。
Ｒ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを示す。
Ｒ１４、Ｒ１５における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。
環Ａのピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、イミダゾリルとは、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジルおよび２−イミダゾリルなどを示す。
環Ｂのピリジル、チエニルとは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニルなどを示す。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄにおける低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄにおけるアラルキルとは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを示す。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄにおけるヒドロキシ低級アルキルの低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基とは、メチレン、エチレンなどを示す。
なかでも、一般式＜１＞において、Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを示し、Ｒ６、Ｒ７が同一または異なってそれぞれ水素またはアシルを示し、Ｒ８、Ｒ９が同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが水素を示すかまたは任意の２つが互いに結合して炭素数１のアルキレンを形成する基を示しその他の基が水素を示し、環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示し、環Ｂがフェニルまたはピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩が好ましい。
特に望ましいのは、上記化合物においてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが水素を示し、環Ｂがフェニルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である。
本発明化合物＜１＞の製薬上許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸塩などがあげられる。また、本発明化合物＜１＞は第４級アンモニウム塩とすることもできる。本発明化合物＜１＞またはその製薬上許容しうる塩は、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物であってもよい。また、本発明化合物＜１＞が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これら光学異性体およびそのラセミ体も本発明に包含される。
好ましい具体的な化合物としては、上記本発明の要旨における［４］、［７］、［９］、［１０］、［１１］または［１７］に記載のような化合物またはその製薬上許容しうる塩が挙げられる。
特に、Ｎ−［１−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩、Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩、およびＮ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩が好ましいものとして挙げられ、なかでも、Ｎ−［１−（４−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド・塩酸塩、Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド・塩酸塩、およびＮ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミド・塩酸塩が好ましいものとして挙げられる。
なお、上記化合物の一部は、国際公開ＷＯ９９／１９３０１号公報（以下特許文献１とする）に記載の方法に準じて製造可能であり、上記好ましい化合物として挙げた化合物に関しては具体的な合成例があり、参照可能である。さらに、以下の方法によっても合成可能であるが、これらに限定されるものではない。
１）本発明の化合物のうち、化合物＜１＞において環ＢがフェニルでありかつＲａ〜Ｒｄがすべて水素である化合物は、特許文献１記載の方法に準じて製造可能である。
本発明の化合物のうち、環ＢがフェニルでありかつＲａ〜Ｒｄのうち一つ以上が水素以外である化合物は、例えば、特許文献１記載のＡ法における化合物ＩＩＩを化合物＜５−１＞に置き換える方法（Ａ−ａ法）によるか、あるいは、特許文献１記載のＫ法に類似の方法（Ｋ−ａ法）により製造することができる。
（Ａ−ａ法）
Figure 2008146753
〔式中、化合物＜４＞は特許文献１記載の化合物（ＩＩ）と同様であり、Ｌｖは有機合成化学の分野で広く用いられる脱離基、例えば、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシを示す。Ｐ１、Ｐ２は前に定義されたＲ６、Ｒ７を包含し、その他に、有機合成化学の分野で広く用いられるアミノ基の保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を示し、さらにＰ１、Ｐ２は隣接する窒素原子といっしょになってフタルイミド等のイミド基を形成してもよい。他の記号は、前記と同義である。但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄが官能基を有する場合、それらは必要に応じて保護されていても良い。〕
化合物＜４＞と化合物＜５−１＞の縮合反応は、特許文献１記載のＡ法と同様に行うことができる。なお、化合物＜５−１＞は市販のものを用いるかまたは、例えば、以下に示す（Ａ−ａ−１法）により市販のピペラジン誘導体＜６−１＞から合成することができる。
（Ａ−ａ−１法）
Figure 2008146753
〔式中、Ｐ３はアミノ基に対する有機合成化学の分野で広く用いられる保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｌｖ１は芳香族求核置換反応において汎用される脱離基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホフェニル、ベンゼンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノを表し、その他の記号は、以前に定義したとおりである。〕
化合物＜６−１＞と化合物＜７＞の縮合反応は、特許文献１に記載の（Ｋ法）と同様かあるいは、特許文献１記載の（ＤＤ法）中の、化合物（ＸＬＩＩ）から直接化合物（ＩＩＩ）を得る方法と同様に行うことができる。脱保護反応は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）（以下非特許文献１０とする）等の文献記載の一般的なアミノ基の脱保護反応により行うことができる。また、化合物＜６−１＞は、市販のものを用いるか、あるいは、市販のピペラジン誘導体のアミノ基をたとえば、非特許文献１０等の文献記載の方法を用いて適当な保護基で保護することにより合成することができる。
（Ｋ−ａ法）
Figure 2008146753
［式中、Ｐ４は水素原子またはアミノ基に対する有機合成化学の分野で広く用いられる保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を表し、その他の記号は前記のとおりである。］
化合物＜４＞と化合物＜６−２＞の縮合反応は、特許文献１に記載の（Ｋ法）と同様かあるいは、特許文献１に記載の（ＤＤ法）中の、化合物（ＸＬＩＩ）から直接化合物（ＩＩＩ）を得る方法と同様に行い、さらにＰ４が保護基の場合は非特許文献１０記載の方法等で脱保護を行うことにより、化合物＜８＞が得られる。化合物＜８＞に対して、化合物＜７＞を特許文献１記載のＫ法と同様の条件で反応させることにより、化合物＜３＞が得られる。化合物＜６−２＞は、市販のものを用いるかまたは、市販のピペラジン誘導体のアミノ基を、例えば非特許文献１０等の文献記載の方法を用いて適当な保護基で保護することにより合成できる。
２）本発明化合物のうち、化合物＜１＞において、環Ｂがピリジルまたはチエニルである化合物は、例えば、特許文献１記載のＡ法と同様の方法（Ａ−ｂ法）で合成することができる。
（Ａ−ｂ法）
Figure 2008146753
〔式中、環Ｂ１はピリジルまたはチエニルであり、他の記号は前記のとおりである。〕
化合物＜９＞と化合物＜５−２＞の縮合反応は、特許文献１記載のＡ法と同様に行うことができる。なお、化合物＜５−２＞は＜５−１＞と同様に、市販のものを用いるかまたは、例えば（Ａ−ａ−１法）と同様の方法により市販のピペラジン誘導体から合成することができる。
３）本発明化合物のうち、化合物＜１＞において環Ｂがピリジルまたはチエニルであり、ｍ＝ｎ＝０、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になってエチレンを形成する基であり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方がアセチル基であり、Ｒ８とＲ９が水素である化合物＜１７＞は、例えば、以下の方法により化合物＜１６＞を合成した後、例えば、特許文献１記載のＡ法と同様の方法で合成することができる。
（Ａ−ｂ−１法）
Figure 2008146753
［式中、Ｗは有機合成化学の分野において基本的且つ汎用される手法により、相互に容易に変換可能なカルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸、カルボン酸エステルを表し、Ｐ５は水酸基に対する有機合成化学の分野で広く用いられる保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等を表し、その他の記号は前記のとおりである。］
カルボン酸誘導体＜１０＞を特許文献１記載のＬ法と同様の方法で還元して化合物＜１１＞とした後、例えば非特許文献１０等に記載の方法で適当な保護基で水酸基を保護して化合物＜１２＞とし、シアノ基をＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，３９６５−３９６８および、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，５（５），７５３−７５５等に記載の方法で１−アミノシクロプロピル−１−イル基へと変換して化合物＜１３＞を得、さらにアミノ基を、例えば、非特許文献１０記載の方法かまたは、特許文献１記載のＢ１法と同様の方法でアセチル化して化合物＜１４＞を得、引き続き、水酸基の保護基を非特許文献１０等記載の方法で脱保護して化合物＜１５＞とした後、有機合成化学の分野における公知の方法により水酸基を脱離基Ｌｖに変換することにより、化合物＜１６＞を得ることができる。水酸基を脱離基Ｌｖに変換する方法としては、例えば、脱離基がメタンスルホニルオキシ等のスルホン酸エステルの場合は、アルコール＜１４＞に対して、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の非水溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、アルキルあるいはアリールクロリド等を作用させる方法がある。化合物＜１６＞と化合物＜５−２＞の反応は特許文献１記載のＡ法と同様に行うことができる。
また、化合物＜９＞のうち、Ｙ中のｍ＝ｎ＝０、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になってエチレンを形成する基であり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方がアセチル基であり、Ｒ８とＲ９が水素である以外の化合物も、上記と類似な方法及び公知の方法を組み合わせることによって製造することができる。
なお、カルボン酸誘導体＜１０＞は、市販のものを用いるかあるいは、例えば、以下のＡ−ｂ−１−１法により市販のハロゲン化アリルカルボン酸誘導体から合成することができる。
（Ａ−ｂ−１−１法）
Figure 2008146753
［式中、Ｈａｌは、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを表し、その他の記号は前記のとおりである。］
化合物＜１８＞をシアノ化して＜１９＞を得る。シアノ化反応に用いられるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化亜鉛、テトトリメチルシリルシアニド、ｐ−トルエンスルホニルシアニド等があげられる。反応を促進するために酢酸パラジウム等の金属塩、及びトリフェニルホスフィン等の配位子との組み合わせ、あるいは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の金属錯体、あるいはＮ−メチルピロリジン等の塩基を使用してもよく、または、これらを組み合わせて使用してもよい。シアノ化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等またはそれらの混合物があげられる。反応温度は、通常、０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常、３０分から２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
本発明においては、上記化合物を有効成分とする脳梗塞治療薬を提供可能である。脳梗塞としては、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞および心原性脳塞栓症が挙げられる。
さらに本発明においては、上記化合物を有効成分とする、脳脊髄に関する炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ等）の関与する疾患治療薬を提供可能である。脳脊髄に関する炎症性サイトカインの関与する疾患としては、例えば、脳炎および脳脊髄炎のような感染症や自己免疫疾患を含めた中枢の神経炎症に起因する疾患およびその他の疾患が挙げられる。
上記化合物を脳梗塞治療薬等として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえば、上記化合物を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリステン酸、パルミチン酸など）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用または点鼻用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤における有効成分の量は、製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．１〜３０００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。
１．化合物合成実施例
実施例１：Ｎ−（１−｛４−［（３，５−ジメチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド
Figure 2008146753
（１）３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2008146753
２，６−ジメチルピペラジン５．７１ｇをジオキサン１５０ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３．６４ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣に水５０ｍｌを加え、ジクロロメタンにて抽出した（１００ｍｌ、５０ｍｌで各１回）。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物３．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２３〜２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２７〜２．８４（２Ｈ，ｍ），３．８０〜４．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：２１４（Ｍ＋＋１）．
（２）３，５−ジメチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2008146753
３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６７６ｇと２−クロロピリミジン７１６ｍｇをあわせて油浴温度１２０℃で溶融し、５時間３０分間撹拌した。水１０ｍｌを加えて撹拌し、酢酸エチル３０ｍｌにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ ＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標記化合物３３３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．９７〜３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９５〜４．１６（２Ｈ，ｍ），４．６５〜４．８２（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＭＳ：２３７（ｔｅｒｔ−ブチル基が切断された形でのＭ＋＋１）．
（３）２−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩の合成
Figure 2008146753
３，５−ジメチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９４ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液）を２ｍｌ加えて室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル３ｍｌを加え、酢酸エチル不溶の固体をろ取、乾燥して、標記化合物２８１ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２〜３．４３（４Ｈ，ｍ），４．８０〜４．９８（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：１９３（Ｍ＋＋１）．
（４）Ｎ−（１−｛４−［（３，５−ジメチル−４‐ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミドの合成
Figure 2008146753
Ｎ−［１−（４−クロロメチルフェニル）シクロプロピル］アセトアミド２２．３ｍｇと２−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩２６５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４１５ｍｇを加えて８０℃にて８時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて攪拌後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ ＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物を２４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０〜１．４３（１０Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１７〜２．２６（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．４８および３．５１（２Ｈ，ｓおよびｓ），４．６３〜４．６９（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．４３〜６．４７（１Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３９（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＭＳ：３８０（Ｍ＋＋１）
実施例２：Ｎ−［１−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド
Figure 2008146753
（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンを用いて、実施例１（２）、（３）と同様の反応を順次行うことにより、（３Ｓ）−３−メチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン塩酸塩を得、引き続き、実施例１（４）と同様の反応を順次行うことにより、標記の化合物を２１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７〜１．３８（７Ｈ，ｄおよびｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０７〜２．２１（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．１６〜３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．４３〜６．４７（１Ｈ，ｍ），７．０９〜７．３４（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＭＳ：３６６（Ｍ＋＋１）
実施例３：Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド
Figure 2008146753
（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて、実施例１（２）、（３）と同様の反応を順次行うことにより、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を得、引き続き、実施例１（４）と同様の反応を行うことにより、標記の化合物を２０１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３６４（Ｍ＋＋１）
実施例４：Ｎ−（１−｛４−［｛２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド
Figure 2008146753
２，５−トランス−ジメチルピペラジンを用いて実施例１（１）、（２）、（３）と同様の反応を順次行うことにより、２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩を得、引き続き、実施例１（４）と同様の反応を行うことにより、標記の化合物を６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（３Ｈｓ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３８０（Ｍ＋＋１）
実施例５：Ｎ−［１−（４−｛［（（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド
Figure 2008146753
（１）（３Ｒ）−４−｛４−［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］ベンジル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2008146753
実施例１の（４）において、２−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩の代わりに（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１．００ｇを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を１．１１９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｎ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．４２〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３８８（Ｍ＋＋１）．
（２）Ｎ−［１−４−｛［（２Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル］シクロプロピル］アセトアミド塩酸塩の合成
Figure 2008146753
（３Ｒ）−４−４｛４−［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］ベンジル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０９７ｇをエタノール２ｍｌに溶解し、４規定塩酸（酢酸エチル溶液）を２ｍｌ加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して標記の化合物を１．１１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（４Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，５．７Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ），３．００〜３．６０（７Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：２８８（Ｍ＋＋１）．
（３）Ｎ−［１−（４−｛［（（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドの合成
Figure 2008146753
Ｎ−［１−４−｛［（２Ｒ）−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル］シクロプロピル］アセトアミド塩酸塩５３２ｍｇと２−クロロピリミジン１７０ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．７５ｍｌを油浴温１００℃で２時間１０分加熱した。水２０ｍｌを加え、トルエン（２０ｍｌで２回）と酢酸エチル（３０ｍｌで１回）で抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標記化合物を１９６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５〜１．１２（７Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ．ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３６６（Ｍ＋＋１）
実施例６：Ｎ−（１−｛４−［｛（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル｝メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド
Figure 2008146753
実施例１（１）で合成した３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６７６ｇを用いて、実施例５（１）と同様にして４−｛４−［１−（アセチルアミノ）シクロプロピル］ベンジル｝−３，５−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３３３ｍｇ合成し、引き続き実施例５（２）、（３）と同様の反応を順次行うことにより、標記化合物を２３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１２．６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３８０（Ｍ＋＋１）
実施例７：Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミド
Figure 2008146753
（１）６−シアノニコチン酸メチルエステルの合成
Figure 2008146753
６−シアノニコチン酸５００ｍｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、水溶性カルボジイミド７７６ｍｇ、メタノール０．１６４ｍｌ、４−ジメチルアミノピリジン４９ｍｇを加えて２時間１０分撹拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ ＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物を得た。同じ反応を６−シアノニコチン酸５４７ｍｇを用いて再度実施し、標記化合物を合計９５１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ：１６３（Ｍ＋＋１）．
（２）５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2008146753
６−シアノニコチン酸メチルエステル７０１ｍｇをメタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷下、ナトリウムボロヒドリド１９７ｍｇを加え、そのまま室温まで上昇させ、一夜撹拌した。水２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ、３０ｍｌで各１回）し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭ ＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて洗浄し、標記化合物を２６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：１３５（Ｍ＋＋１）．
（３）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2008146753
５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル２５８ｍｇをジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３４７ｍｇとイミダゾール３２６ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。水２０ｍｌを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ、２０ｍｌで各１回）し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物を４０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ：２４９（Ｍ＋＋１）．
（４）１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピルアミンの合成
Figure 2008146753
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）−ピリジン−２−カルボニトリルをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、チタンテトライソプロポキシド０．６２ｍｌを加え、さらに、エチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ）４．８３ｍｌを滴下し、１時間３０分撹拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、さらにテトラヒドロフラン２０ｍｌを加えて撹拌した後、ろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標記化合物を１９２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．１３（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：２８０（Ｍ＋＋１）．
（５）１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピルアセトアミドの合成
Figure 2008146753
１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピルアミン１９０ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、無水酢酸０．１３ｍｌと４−ジメチルアミノピリジン１７ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。メタノールを２ｍｌ加えて約１０分撹拌後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、標記化合物を１５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０９および０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９２および０．９４（９Ｈ，ｓ），１．２４〜１．３２（２Ｈ，ｍ），１．６０〜１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９９，２．０７（３Ｈ，ｓ），４．７３および４．７６（２Ｈ，ｓ），６．１２および６．２４（１Ｈ，ｓ），７．２９および７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６および７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．４０および８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＭＳ：３２１（Ｍ＋＋１）．
（６）Ｎ−｛１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝アセトアミドの合成
Figure 2008146753
１−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピルアセトアミド１５６ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ）を１．４６ｍｌ加えて室温で２５分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製して、標記化合物を１０９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：２０７（Ｍ＋＋１）．
（７）Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミドの合成
Figure 2008146753
Ｎ−｛１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝アセトアミド１００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド０．０４５ｍｌ、トリエチルアミン０．０８０ｍｌを加えて２時間５０分撹拌した。水１０ｍｌを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出（２０ｍｌで２回）し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１３４ｍｇと１−（２−ピリミジル）ピペラジン１２０ｍｇを加えて油浴温８０℃にて１時間加熱した。水１０ｍｌを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出（３０ｍｌで１回、２０ｍｌで２回）し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨＴＭＣＯＬＵＭＮ ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物を６３．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｈ＝４．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．２Ｈｚ），８．３４（３Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３５３（Ｍ＋＋１）．
実施例８：Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド
Figure 2008146753
Ｎ−｛１−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝アセトアミド３．１３ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド１．７６ｍｌ、トリエチルアミン４．２５ｍｌを加えて１時間撹拌した。水１５０ｍｌを加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて３．７６ｇの白色固体を得た。この白色固体１．１６ｇと（１Ｓ，４Ｓ）−２−ピリミジン−２−イル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩２．０２ｇをジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、ヨウ化カリウム６７９ｍｇと炭酸カリウム３．８４ｇを加えて油浴温８０℃にて１．５時間加熱した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加えて析出する固体を濾去し、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢＷ−３００、溶出溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、標記化合物を１．０５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．８９−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，Ｊ＝９．５，０．９，０．８Ｈ，ｄｄｄ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，０．９Ｈ），３．６６（Ｂｒｓ，２Ｈ），４．７２（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．３４（３Ｈ，ｍ），８．１９−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：３６５（Ｍ＋＋１）．
２．脳梗塞モデルに対する効果
以下で用いた試験化合物Ａは特許文献１の実施例７１に記載の方法に準じて製造した。
試験化合物Ａ：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド・塩酸塩
薬理実験例１：ラット中大脳動脈閉塞−再開通モデルにおける脳内ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１産生に対する作用
雄Ｗｉｓｔａｒラット（日本医科）の中大脳動脈を栓子（シリコン・コーティングしたナイロン糸）で閉塞し、生理食塩水に溶解した試験化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）を閉塞後３０分に静脈内投与し、投与６０分後に中大脳動脈を再開通した。なお、ＴＮＦ−α測定に用いたラットのみ、試験化合物Ａの投与は経口投与で行った。脳は閉塞後１２時間後に摘出した（Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ，８，１−８，１９８６参照）。脳組織はホモジナイズ後、遠心し上清を採取して、ＥＬＩＳＡでサイトカインおよびケモカインを測定した。脳内のＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６はＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を用いて、マニュファクチャーズ・プロトコールに従い測定した。ＭＣＰ−１は、ＭＣＰ−１ Ｉｎｓｔａｎｔ ＥＬＩＳＡ（Ｂｅｎｅｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ）を用いてマニュファクチャーズ・プロトコールに従い測定した。
その結果、一過性の脳虚血により脳内の炎症性サイトカインであるＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６ならびにケモカインであるＭＣＰ−１の濃度が増加した〔図１〜４〕。試験化合物Ａは増加したＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１の濃度をそれぞれ抑制した。
薬理実験例２：サル中大脳動脈永久閉塞モデルにおける脳傷害体積および神経症状に対する作用
サル中大脳動脈永久閉塞モデルにおいて、ＭＲＩ（ＦＬＡＩＲ法）で、閉塞１日および７日後に脳傷害体積を測定した。０．５％トラガントに溶解した試験化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、１４日間反復経口投与した。神経症状は意識、知覚系、運動系および筋統御系をスコア化して神経機能を評価した。
中大脳動脈永久閉塞は、Ｆｕｒｕｉｃｈｉらの方法に従って実施した（Ｆｕｒｕｉｃｈｉ，Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，２３，１１８３−１１９４，２００３）。具体的には次の通りである。予め１２時間以上絶食したカニクイザルを塩酸ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔導入し、ペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与により麻酔した後に手術台に固定した。歯科用ドリルにて約５ｍｍの小孔を卵円孔と眼窩裂の近くに作成し、硬膜及びクモ膜を切開後、内頚動脈分岐部付近の中大脳動脈本幹を露出した。内頚動脈分岐部付近の中大脳動脈本幹を電気凝固により閉塞し、脳梗塞を作製した。
試験化合物Ａは、中大脳動脈閉塞後１時間以内と６時間後および、翌日からは朝晩食後３０分以内（１日２回）、１４日間経口投与した。
各群７例中、ｖｅｈｉｃｌｅ群で３例、試験化合物Ａ群では２例死亡し、死亡例を除外した結果では、試験化合物Ａは中大脳動脈閉塞１日および７日後とも脳梗塞巣の拡大抑制作用を示した〔図５〕。また、試験化合物Ａは神経症状の改善作用を示した〔図６〕。
薬理実験例３：マウスにおける脳内サイトカイン産生に対する作用
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー）にＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、Ｅ．ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ、５００μｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ＬＰＳ投与９０分後に、麻酔下で血液を採取し、遠心分離して血漿を調製した。ＴＮＦ−αはＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、またＩＬ−１０、ＭＣＰ−１およびＩＬ−６はＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ）を用いて測定した。試験化合物Ａ、実施例３にて合成した化合物（試験化合物Ｂ）および実施例７にて合成した化合物（試験化合物Ｃ）を生理食塩水に溶解し、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇずつ、ＬＰＳ投与３０分前に経口投与した。結果を表１、２および３に示した。各試験化合物のそれぞれの脳内サイトカインに対する作用は、表に示すように、各試験化合物を投与していない群の血中の各サイトカイン濃度に対する、試験化合物を投与した群の血中の各サイトカイン濃度の比によって算出した。
各試験化合物Ａ、Ｂ、Ｃは、マウスにおける上記ＬＰＳモデルでＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＭＣＰ−１産生を抑制し、ＩＬ−１０を増加させた。
Figure 2008146753
Figure 2008146753
Figure 2008146753
薬理実験例４：ラット中大脳動脈閉塞−再開通モデルにおける脳梗塞体積に対する作用
雄Ｗｉｓｔａｒラット（日本医科）の中大脳動脈を栓子（シリコン・コーティングしたナイロン糸）で閉塞し、生理食塩水（Ｖｅｈｉｃｌｅ、ｎ＝７）、生理食塩水に溶解した試験化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６）、生理食塩水に溶解した試験化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）または生理食塩水に溶解した試験化合物Ｃ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）それぞれを閉塞後３０分に静脈内投与し、閉塞後９０分に再開通した。２４時間後に脳を摘出した。２ｍｍ脳切片を作製し、１％ ２，３，５−ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＴＴＣ，和光純薬）を含むＰＢＳ（ｐＨ７．４，３７℃）で染色した。画像解析により脳梗塞面積を測定し、脳梗塞体積を算出した。
その結果化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃは脳梗塞体積をそれぞれ、４２．５％、１７．８％および４３．２％抑制した〔図７〕。
薬理実験例５：ラットにおけるバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の評価
経口投与用には０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）水溶液で、静脈投与用には生理食塩水でそれぞれ溶解した、試験化合物Ａ、試験化合物Ｂおよび試験化合物Ｃを、それぞれ３ｍｇ／ｋｇずつ、雄性ＳＤ（ＩＧＳ）ラット（日本チャールス・リバー）に経口投与または静脈内投与した。各ラットにおける血漿中未変化体濃度を測定し、バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））を算出した（Ｆ（％）＝（ＡＵＣ０−∞，ｐ．ｏ．／ＡＵＣ０−∞，ｉ．ｖ．，ｍｅａｎ）ｘ（Ｄｏｓｅｉ．ｖ．／Ｄｏｓｅｐ．ｏ．）ｘ１００）。被験化合物は経口ゾンデを用いて強制経口投与（ｐ．ｏ．）、あるいは尾静脈内に投与（ｉ．ｖ．）した。採血は、経口投与では投与後１５および３０分、１、２、４、６、８ならびに２４時間に、静脈内投与では投与後５および３０分、１、２、４、６、８ならびに２４時間に行った。
その結果を表４（試験化合物Ａ）、５（試験化合物Ｂ）および６（試験化合物Ｃ）に示す。なお、表４、５、６中のｉ．ｖ．におけるＣｍａｘ値は、投与５分後の血漿中濃度値である。
試験化合物Ａ、試験化合物Ｂおよび試験化合物Ｃを経口投与した時のＣｍａｘはそれぞれ、１４５９．７ｎｇ／ｍＬ、４７０．８ｎｇ／ｍＬおよび２００３．０ｎｇ／ｍＬであり、バイオアベイラビリティはそれぞれ、１０４．３％、７５．５％および８０．７％であった。
Figure 2008146753
Figure 2008146753
Figure 2008146753
薬理実験例６：ラットにおける脳内移行性の評価
０．５％ＨＰＭＣ水溶液に溶解した、試験化合物Ａは３０ｍｇ／ｋｇ、試験化合物Ｂおよび試験化合物Ｃは３ｍｇ／ｋｇずつ、それぞれをＳＤ（ＩＧＳ）ラット（日本チャールス・リバー）に経口投与した。試験化合物を投与してから、１および４時間後にそれぞれ採血し、脳（大脳・小脳）を摘出した。各試験化合物の血漿中濃度と脳内濃度を測定し、その比（Ｋｐ値）を算出し、脳内移行性について評価した。
その結果、試験化合物Ａ、試験化合物Ｂおよび試験化合物Ｃが脳内に移行していることが確認された。また各試験化合物の、投与してから１および４時間後のＫｐ値は、試験化合物Ａではそれぞれ０．５および０．５、試験化合物Ｂではそれぞれ０．８および１．３、そして試験化合物Ｃではそれぞれ０．８および０．９であった。
本発明によれば、脳内に存在する複数の炎症性サイトカイン産生を抑制することにより、新規な脳梗塞治療薬を提供可能である。特に本発明においては、薬理実験例２にて示されるように、サル中大脳動脈永久閉塞モデルを用いてＭＲＩにより非侵襲的に脳傷害体積を測定し、経時的に詳細な神経症状（高次機能）を測定し、上記化合物が脳梗塞治療薬として有効であることを示した。一般に臨床では、ＭＲＩで脳梗塞を評価すると共に各種の指標を取り入れて、病態の計測・スコア化がされている。しかし前述した抗サイトカイン抗体や阻害薬では、動物実験において脳梗塞体積に対する作用について、フェニルテトラゾリウムクロライド（以下ＴＴＣ）染色で計測し、簡単な神経症状（Ｂｅｄｅｒｓｏｎ法、麻痺）を観察しているだけであり、臨床における正確な病態改善予測がされていなかった。それに対し本発明においては、臨床においても効果が高いと予測される脳梗塞治療薬が示された。本発明の脳梗塞治療薬はまた、脳脊髄に関する炎症性疾患として、脳炎および脳脊髄炎（感染症や自己免疫疾患を含めた神経炎症に起因する脳脊髄炎およびその他の疾患）の治療薬としても提供可能である。
本発明を特定の病態を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。
本出願は、日本で出願された特願２００７−１３７５０４（出願日：２００７年５月２４日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (17)

  1. 一般式＜１＞
    Figure 2008146753
    ＜１＞
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    Ｒａ〜Ｒｄは同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、またはＲａ〜Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１または２のアルキレンを形成する基を示す。
    Ｙは式
    Figure 2008146753
     （式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
    Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
    で表される基を示す。
    環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。
    環Ｂはフェニル、ピリジル、チエニルを示す。）
    により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞治療剤。
  2. 有効成分が、一般式＜１＞において環Ｂがフェニルを示す化合物、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１記載の脳梗塞治療剤。
  3. 有効成分が、一般式＜１＞において、
    Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを示し、
    Ｒ６、Ｒ７が同一または異なってそれぞれ水素またはアシルを示し、
    Ｒ８、Ｒ９が同一又は異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、
    Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、
    Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが水素を示すかまたは任意の２つが互いに結合して炭素数１のアルキレンを形成する基を示しその他の基が水素を示し、
    環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
    環Ｂがフェニルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項２記載の脳梗塞治療剤。
  4. 有効成分が、下記化合物から選択される少なくとも一つまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、上記請求項２記載の脳梗塞治療剤。
    Ｎ−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニルメチル｝アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
    Ｎ−［２−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エチル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル）アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エチル］アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）エチル］アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
    Ｎ−｛４−［１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］フェニルメチル｝アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛１−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチルエチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−メチルエチル｝フェニルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、および
    Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド。
  5. 有効成分が、一般式＜１＞において環Ｂがピリジルを示す化合物、またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１記載の脳梗塞治療剤。
  6. 有効成分が、一般式＜１＞において、
    Ｒ１、Ｒ２が水素を示し、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルコキシを示し、
    Ｒ６、Ｒ７が同一または異なってそれぞれ水素またはアシルを示し、
    Ｒ８、Ｒ９が同一又は異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示し、
    Ｒ１０、Ｒ１１が水素を示し、
    Ｒ１４、Ｒ１５が水素を示し、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄが水素を示すかまたは任意の２つが互いに結合して炭素数１のアルキレンを形成する基を示しその他の基が水素を示し、
    環Ａがフェニル、ピリミジル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
    環Ｂがピリジルを示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項５記載の脳梗塞治療剤。
  7. 有効成分が、下記化合物から選択される少なくとも一つまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、上記請求項５記載の脳梗塞治療剤。
    Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミド、および
    Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド。
  8. 有効成分が、一般式＜１＞においてＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す化合物またはその製薬上許容しうる塩である、請求項１に記載の脳梗塞治療剤。
  9. 有効成分が、下記化合物から選択される少なくとも一つまたはそれらの製薬上許容しうる塩である、上記請求項８記載の脳梗塞治療剤。
    Ｎ−（１−｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド
    Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミド、および
    Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド。
  10. 有効成分が、Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドまたはその製薬上許容しうる塩である、上記請求項２または８記載の脳梗塞治療剤。
  11. 有効成分が、Ｎ−［１−（４−｛１−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド塩酸塩である、上記請求項２または８記載の脳梗塞治療剤。
  12. 脳梗塞が、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞または心原性脳塞栓症である、請求項１記載の脳梗塞治療剤。
  13. 一般式＜２＞
    Figure 2008146753
    ＜２＞
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    Ｒａ〜Ｒｄは同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、またはＲａ〜Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示す。
    Ｙは式
    Figure 2008146753
     （式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
    Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
    で表される基を示す。
    環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。
    環Ｂ１はピリジル、チエニルを示す。）
    により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  14. 一般式＜３＞
    Figure 2008146753
    ＜３＞
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ６、Ｒ７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ８、Ｒ９は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの少なくとも１つが低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示し、その他の置換基は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示す。
    Ｙは式
    Figure 2008146753
     （式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ１２、Ｒ１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。
    Ｒ１４、Ｒ１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。
    ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）
    で表される基を示す。
    環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）
    により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  15. 一般式＜４＞
    Figure 2008146753
    ＜４＞
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ６はアシルまたは１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒａ〜Ｒｄは同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、またはＲａ〜Ｒｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示す。）
    により表される、請求項１３記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  16. 一般式＜５＞
    Figure 2008146753
    ＜５＞
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    Ｒ６はアシル又は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄは、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの少なくとも１つが低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示すか、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｄの任意の２つが互いに結合して炭素数１〜２のアルキレンを形成する基を示し、その他の置換基は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、アラルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示す。）
    により表される、請求項１４記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  17. Ｎ−（１−｛４−［（３，５−ジメチル−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル‐４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミド、
    Ｎ−（１−｛４−［｛２，５−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル）｝ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド、
    Ｎ−［１−（４−｛［（（２Ｒ）−２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）シクロプロピル］アセトアミドおよび
    Ｎ−（１−｛４−［｛（２，６−ジメチル−４−（ピリミジン−２−イル））ピペラジン−１−イル｝メチル］フェニル｝シクロプロピル）アセトアミド
    から選ばれる、請求項１４または請求項１６のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩、あるいは
    Ｎ−（１−｛５−［｛４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メチル］ピリジン−２−イル｝シクロプロピル）アセトアミドおよび
    Ｎ−［１−（５−｛［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド
    から選ばれる、請求項１３または請求項１５のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
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