JP2005509622A5

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Publication number: JP2005509622A5
Application number: JP2003535774A
Authority: JP
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2006-01-05

Claims

式(I)：

[式中、
R¹は、場合により置換されていてもよいフェニル基であり；
R²は、水素、C_1-6アルキル及び-(CH₂)_v-C_3-7シクロアルキルから選択され；
R³は、基-CO-NH-(CH₂)_q-R⁴であり；
qが0〜2である場合、R⁴は、水素、C_1-6アルキル、-C_3-7シクロアルキル、CONHR⁵、場合によりR⁷及び/又はR⁸で置換されているフェニル、場合によりR⁷及び/又はR⁸で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR⁷及び/又はR⁸で置換されているヘテロシクリルから選択され；
qが2である場合、R⁴は、さらに、C_1-6アルコキシ、NHCOR⁵、NHCONHR⁵、NR⁵R⁶及びOHからも選択され；
R⁵は、水素、C_1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C_1-6アルキル及びハロゲンから選択される2つ以下の置換基で置換されていてもよく；
R⁶は、水素及びC_1-6アルキルから選択されるか；
又は、
R⁵及びR⁶は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2つ以下のC_1-6アルキル基で置換されていてもよく；
R⁷は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、-CONR⁶R⁹、-NHCOR⁹、-SO₂NHR⁹、-NHSO₂R⁹、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されている-Z-(CH₂)_s-フェニル、-Z-(CH₂)_s-ヘテロシクリル又は-Z-(CH₂)_s-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C_1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁸は、C_1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか；
又は、
R⁷及びR⁸が互いに隣接している場合、R⁷及びR⁸はそれらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R⁷とR⁸によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよく；
R⁹は、水素及びC_1-6アルキルから選択され；
Uは、メチル及びハロゲンから選択され；
Wは、メチル及びクロロから選択され；
X及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され；
Zは、-O-及び結合から選択され；
mは、0、1、2、3及び4から選択されて、場合により、C_1-6アルキルから独立して選択される2つ以下の基で置換されていてもよく；
nは、0、1及び2から選択され；
vは、0、1及び2から選択され；
q及びsは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
R¹が、ハロゲン、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、C_1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、-CH₂CH₂OH、-(CH₂)_p-NHCH₃、-(CH₂)_p-N(CH₃)₂、-(CH₂)_pCONR⁵R⁶、-(CH₂)_pCO₂R⁵、-(CH₂)_pNR⁵COR⁶、-(CH₂)_pOCOR⁵、-(CH₂)_pOCONR⁵R⁶、-(CH₂)_pNR⁵COOR⁶、-(CH₂)_pCOR⁵、-(CH₂)_pSO₂NR⁵R⁶、-(CH₂)_pNR⁵SO₂R⁶、-SO₂R⁵、-(CH₂)_pNR⁵R⁶、-(CH₂)_pNR⁵CONR⁵R⁶及び-(CH₂)_pCONR⁵SO₂R⁶から選択される1つ又は2つの置換基で置換されており；
ここで、pは、0、1及び2から選択され；及び、
R⁵及びR⁶は、独立して、水素、C_1-4アルキル及びフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物。
R¹が、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシC_1-4アルキル、-(CH₂)_pCO(CH₂)_tNR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_pNR¹⁰COOR¹¹、-(CH₂)_pSO₂NR¹⁰R¹¹、-(CH₂)_pNR¹⁰SO₂R¹¹、-SO₂R¹⁰及び-(CH₂)_pNR¹⁰R¹¹から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
R²が、水素、C_1-4アルキル及び-CH₂-シクロプロピルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
R²が水素である、請求項4に記載の化合物。
mが、0、1及び2から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
R⁴が、C_1-4アルキル、-C_3-7シクロアルキル、CONHR⁵、場合によりR⁷及び/又はR⁸で置換されているフェニル及び場合によりR⁷及び/又はR⁸で置換されているヘテロアリールから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
R⁴が、C_1-4アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びフェニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
実施例1〜72のいずれか1つで定義されている請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
(a) アミド形成条件下、式(XIII)：

[式中、R¹、R²、U、W、X、Y、m及びnは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XIV)：
R⁴-(CH₂)_q-NH₂ (XIV)
[式中、R⁴及びqは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか(その際、前記酸化合物(XIII)は、場合により、当該酸の活性化形態に変換してから前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい)；
又は、
(b) アミド形成条件下、式(XV)：

[式中、R³、U、W、X、Y及びnは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を、式(XVI)：
R¹(CH₂)_mNR²H (XVI)
[式中、R¹、R²及びmは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか；
又は、
(c) 式(XVII)：

[式中、R³、U、W、X、Y及びnは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物を、上記で定義されている式(XVI)の化合物と反応させるか；
又は、
(d) 式(XVIII)：

[式中、R³、U、W、X、Y及びnは請求項1で定義されているとおりであり、R^1A及びR^2Aは、請求項1で定義されているR¹及びR²であるか、又は、R¹及びR²に変換可能な基である]
で表される化合物の官能基変換を行って、
式(I)の化合物を得ることを含んでなる前記方法。
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された状態で含有する、医薬組成物。
治療で使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。