JP2005519932A5

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Publication number: JP2005519932A5
Application number: JP2003567878A
Authority: JP
Filing date: 2003-02-10
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2023-02-10

Claims

下記式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。

［式中、
R¹は、水素、C_1-6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良いC_3-7シクロアルキル、R⁵およびR⁶から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、ならびにR⁵およびR⁶から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R²は、水素、C_1-6アルキルおよび１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキルから選択され；
あるいは(CH₂)_mR¹およびR²が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個以下のC_1-6アルキル基によって置換されていても良い４〜６員の複素環を形成しており；
R³は、クロロまたはメチルであり；
R⁴は、基-NH-CO-R⁷または-CO-NH-(CH₂)_q-R⁸であり；
R⁵は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、-SO₂NHR⁹、-(CH₂)_sNHSO₂R¹⁰、ハロゲン、CN、OH、-(CH₂)_sNR¹¹R¹²およびトリフルオロメチルから選択され；
R⁶は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH₂)_sNR¹¹R¹²から選択され；
R⁷は、水素、C_1-6アルキル、１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R¹³および／またはR¹⁴によって置換されていても良い-(CH₂)_rヘテロアリール、ならびにR¹³および／またはR¹⁴によって置換されていても良い-(CH₂)_rフェニルから選択され；
R⁸は、水素、C_1-6アルキル、１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良いC_3-7シクロアルキル、CONHR⁹、R¹³および／またはR¹⁴によって置換されていても良いフェニル、ならびにR¹³および／またはR¹⁴によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R⁹およびR¹⁰はそれぞれ独立に、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
あるいはR⁹とR¹⁰が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R¹⁵から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５〜６員の複素環を形成しており、前記環は２個以下のC_1-6アルキル基によって置換されていても良く；
R¹¹は、水素、C_1-6アルキルおよび１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキルから選択され；
R¹²は、水素およびC_1-6アルキルから選択され；
あるいはR¹¹とR¹²が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R¹⁵から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の複素環を形成しており；
R¹³は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、ハロゲン、CN、-(CH₂)_sNR¹¹R¹²、トリフルオロメチル、１以上のR¹⁴基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR¹⁴基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R¹⁴は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-NR¹¹R¹²から選択され；
R¹⁵は、水素およびメチルから選択され；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１、２、３および４から選択され、得られる炭素鎖の各炭素原子はC_1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される２個以下の基によって置換されていても良く；
ｎは、０、１および２から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｒは、０および１から選択され；
ｓは、０、１、２および３から選択される。］
R¹が、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、１以上のC_1-6アルキル基によって置換されていても良いC_3-7シクロアルキル、R⁵およびR⁶から選択される３個以下の置換基によって置換されていても良いフェニル、R⁵およびR⁶から選択される３個以下の置換基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択される請求項１に記載の化合物。
R²が水素である請求項１または請求項２に記載の化合物。
R³がメチルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｘがフッ素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
R⁷が、C_1-6アルキル、-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R¹³および／またはR¹⁴によって置換されていても良い-(CH₂)_rヘテロアリール、ならびにC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、１以上のR¹⁴基によって置換されていても良いフェニルおよび／または１以上のR¹⁴基によって置換されていても良いヘテロアリールによって置換されていても良い-(CH₂)_rフェニルから選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
R⁸が、C_3-7シクロアルキル、CONHR⁹、R¹³および／またはR¹⁴によって置換されていても良いヘテロアリール、ならびにC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、-(CH₂)_q-C_3-7シクロアルキル、-CONR⁹R¹⁰、-NHCOR¹⁰、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、１以上のR¹⁴基によって置換されていても良いフェニルおよび／または１以上のR¹⁴基によって置換されていても良いヘテロアリールによって置換されていても良いフェニルから選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
実施例１〜123のいずれかで定義される請求項１に記載の化合物。
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミドである請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミドである請求項１に記載の化合物。
１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤との混合で請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
治療において使用するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
p38キナーゼ活性が介在するまたはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカイン類が介在する状態または疾患状態の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を製造する方法において、
（ａ）下記式（II）の化合物：

（式中、R¹、R²、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１で定義される通りであり、Ｗはハロゲンである）と下記式（III）の化合物：

（式中、R³、R⁴、ＸおよびＹは請求項１で定義される通りである）を、触媒存在下で反応させる段階；あるいは
（ｂ）下記式（VIII）の化合物：

を上記で定義される式（III）の化合物と反応させ、そうして形成された酸を次に下記式（Ｖ）のアミン：

（式中、R¹、R²およびｍは請求項１で定義される通りである）とアミド形成条件下で反応させる段階；または
（ｃ）上記で定義される式（II）の化合物を下記式（IX）の化合物：

（式中、R³、R⁴、ＸおよびＹは請求項１で定義される通りである）と、触媒存在下で反応させる段階
を有する方法。