JP2004525174A5

JP2004525174A5 -

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Publication number: JP2004525174A5
Application number: JP2002579437A
Authority: JP
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2022-04-08

Claims

遊離の形態または塩の形態の、式Ｉ

〔式中、
Ｘは、直接結合；−ＣＨ_２−；−ＣＨ_２−ＣＨ_２−；−ＣＨＲ_９−；−Ｃ(Ｏ)−；−Ｏ−；−ＮＨ−またはＮＲ_９であり；
Ｒ_１は、所望によりＲ_１０および／またはＲ_１１で置換されていてもよいフェニル；所望によりＲ_１０および／またはＲ_１１で置換されていてもよいヘテロアリール；所望によりＲ_１０および／またはＲ_１１で置換されていてもよいヘテロアリールＮ−オキシド；あるいは所望によりＲ_１０および／またはＲ_１１で置換されていてもよいナフチルであり；
Ｒ_２は、Ｒ_１に関して与えられた意義の１つを有するか；あるいは所望によりＲ_１０および／またはＲ_１１で置換されていてもよいフルオレニル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいアダマンチル；または所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_４−Ｃ_８シクロアルケニルであり；
Ｒ_３は、Ｒ_１に関して与えられた意義の１つを有するか；あるいは所望によりＲ_１０および／またはＲ_１１で置換されていてもよいフルオレニル；Ｒ_１０で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_６アルケニル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；所望によりＲ_１０で置換されていてもよいアダマンチル；または所望によりＲ_１０で置換されていてもよいＣ_４−Ｃ_８シクロアルケニルであるか；
あるいは

(式中、Ａは−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＮＲ_９−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ_２−または−Ｏ−であり、ｎは０、１または２であり、そして芳香環は、それぞれ独立して所望によりＲ_１０で置換されていてもよい。)
であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｒ_５の意義の１つを有するか；またはＣＮ；ＯＨ；ＯＲ_９；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；もしくはＩであり；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキル；Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲノアルキル；フェニル；ベンジル；またはヘテロアリールであり；
各Ｒ_６は、独立して、Ｒ_４に関して与えられた意義の１つを有し；
各Ｒ_７は、独立して、Ｒ_５に関して与えられた意義の１つを有し；
Ｒ_８はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；フェニル；ベンジル；ＣＮ；ＣＨ_２ＮＨ_２；ＣＨ_２ＮＨＲ_９；ＣＨ_２ＮＲ_９Ｒ_９；ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_９；ＣＨ_２ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)Ｒ_９；ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＣＨ_２ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＣＨ_２ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＮＲ_９Ｒ_９；ＣＨ_２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_９；ＣＨ_２ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＯＲ_９；ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｒ_９；ＣＨ_２Ｎ(ＳＯ_２Ｒ_９)_２；またはＣＨ_２ＮＲ_９ＳＯ_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；フェニル；ベンジル；ヘテロアリール；またはＣＦ_３であり；
Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキル；Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲノアルキル；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ_９；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨＲ_９；ＣＯＮＲ_９Ｒ_９；ＯＣ(Ｏ)Ｒ_９；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ_９；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_９Ｒ_９；ＯＳＯ_２Ｒ_９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ_９；ＣＦ_３；ＣＨＦ_２；ＣＨ_２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ_２；ＮＨ_２；ＮＨＲ_９；ＮＲ_９Ｒ_９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_９；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)Ｒ_９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＮＲ_９Ｒ_９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_９；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＯＲ_９；ＮＨＳＯ_２Ｒ_９；Ｎ(ＳＯ_２Ｒ_９)_２；ＮＲ_９ＳＯ_２Ｒ_９；ＳＲ_９；Ｓ(Ｏ)Ｒ_９；ＳＯ_２Ｒ_９；Ｓｉ(ＣＨ_３)_３およびＢ(ＯＣ(ＣＨ_３)_２)_２から独立して選択される１〜４個の置換基を表し；
Ｒ_１１は、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２つまでのヘテロ原子を含んでいてもよい、環付加された(annulated)４〜７員の非芳香族性の環を形成する２つの隣接した置換基を表し；そして
Ｙは、直接結合；−Ｃ(Ｏ)−；−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−；−Ｓ(Ｏ)−；−Ｓ(Ｏ_２)−；−Ｃ(Ｓ)−；−ＣＨ_２−；−Ｃ(−ＣＨ_２−ＣＨ_２−)−；−ＣＨ(Ｒ_５)−または−Ｃ(Ｒ_４)_２−である。〕
で示される化合物。
Ｒ_１が、それぞれ、所望によりＲ_１０により置換されてもよい、フェニルまたはヘテロアリールであるか；あるいは所望によりＲ_１１により置換されていてもよいフェニルであり；上記Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキル；Ｃ_１−Ｃ_６ハロゲノアルキル；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル；Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ_９；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨＲ_９；ＣＯＮＲ_９Ｒ_９；ＯＣ(Ｏ)Ｒ_９；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ_９；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ_９Ｒ_９；ＯＳＯ_２Ｒ_９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ_９；ＣＦ_３；ＣＨＦ_２；ＣＨ_２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ_２；ＮＨ_２；ＮＨＲ_９；ＮＲ_９Ｒ_９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_９；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)Ｒ_９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ_２；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ_９；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＮＲ_９Ｒ_９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ_９；ＮＲ_９Ｃ(Ｏ)ＯＲ_９；ＮＨＳＯ_２Ｒ_９；Ｎ(ＳＯ_２Ｒ_９)_２；ＮＲ_９ＳＯ_２Ｒ_９；ＳＲ_９；Ｓ(Ｏ)Ｒ_９；ＳＯ_２Ｒ_９およびＳｉ(ＣＨ_３)_３から独立して選択される１〜３個の置換基を表し、そして、Ｒ_１１は、所望により１または２個の酸素原子を含んでもよくそして２つの隣接する炭素原子に結合した、環付加された５または６員の非芳香族性の環である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６またはＲ_７が、独立して、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル；またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_８がＨ；Ｃ_１−６アルキル；またはＣ_２−６アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｘが直接結合もしくは−ＣＨ_２−であり、そして／または、Ｙは−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
a)Ｘが直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ_９−であり、そしてＹは−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ_２)−である式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ

〔式中、Ｒ_１およびＲ_３〜Ｒ_８は上で示した通りであり、そしてＸ'は直接結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ_９−である。〕
の化合物を、式ＩＩＩ

〔式中、Ｒ_２は上で定義した通りであり、Ｙ'は−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ_２)−であり、そしてＡ'は脱離基、例えばＣｌ、ＢｒまたはＯＨである。〕
の化合物でアミド化すること、
b)Ｘが直接結合であり、そしてＹは−ＣＨ_２−である式Ｉの化合物の製造のために、Ｘ'が直接結合である上で定義された式ＩＩの化合物を還元的アミノ化すること；あるいは
c)ＸがＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨＲ_９−であり、そしてＹが−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_２−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ_２)−である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＶ

〔式中、Ｒ_２〜Ｒ_８およびＹ'は上で定義した通りである。〕
の化合物を、式Ｖ

〔式中、Ｒ_１は上で定義した通りであり、そしてＸ''はＣＨ_２−または−ＣＨＲ_９−である。〕
の化合物と反応させること；
ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に変換すること、またはその逆に変換すること、
を含んでなる方法。
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
薬学的に許容される希釈剤またはその担体とともに請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。
a)請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩である第１の剤、および
b)少なくとも１つのコエージェント
を含んでなる、組合せ医薬。