JP2003500404A5

JP2003500404A5 -

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Publication number: JP2003500404A5
Application number: JP2000619794A
Authority: JP
Filing date: 2000-05-19
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2020-05-19

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式（Ｉ）：
【化１】

［式中、
Ａr_１およびＡr_２の一方は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールであって、他方は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｘは、Ｏであるか、またはＡr_１およびＡr_２の一方が場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールもしくは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールであって、他方が場合により置換されていることのあるヘテロアリールである場合には、Ｘは、Ｓであってもよく；そして
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣ_１−６アルキル（それ自体がアミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。）である。］
（ただし、ＸがＯであり、Ｒが水素であって、Ａr_１およびＡr_２の一方がフェニルまたはハロゲンもしくはＣ_１−４アルキルで場合により一置換されていることのあるフェニルである場合には、他方は、３,４−メチレンジオキシフェニル、置換されていないベンゾチアゾール−２−イル、フタルイミドまたは１,８−ナフタルイミドではない。）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】ヘテロアリールが二環式系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】ヘテロアリールが１個のヘテロ原子を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】ヘテロ原子が、Ｎ、ＯまたはＳである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリジン−２−オンイル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キサンテン−９−イル、キノリジン−３−イル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドリル、１Ｈ−ピローロ[２,３−ｂ]ピリジニル、６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピローロ[１,２−ａ]インドリルまたはインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】アリールがフェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】二環式ヘテロアリールおよびヘテロアリールが、独立して、置換されているインドリルである、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項８】ヘテロアリールおよびアリール基上の任意の置換基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)、Ｃ_１−８アルキル（ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ（ＮＨ_２、ＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)で場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｎ＝Ｃ(Ｒ^ｅ)ＮＲ^ｆＲ^ｇ、Ｎ(Ｒ^ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ^ｉ、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、ヘテロサイクリル（Ｃ_１−４アルキルまたはフェニル(Ｃ_１−４)アルキルで場合により置換されていることがある。）、フェニル（Ｃ_１−４アルキル（それ自体がアミノで場合により置換されていることがある。）、Ｃ(＝ＮＨ)ＯＲ^ｊ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ^ｋＲ^ｌで場合により置換されていることがある。）、ピリジニル（Ｃ_１−４アルキル（それ自体がアミノで場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、Ｃ_５−６シクロアルキル（ヒドロキシ、ＮＲ^ｍＲ^ｎまたはアルキル（それ自体がＮＲ^ｏＲ^ｐで場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、Ｃ_５−６シクロアルケニル（ＮＲ^ｑＲ^ｒまたはアルキル（それ自体がＮＲ^ｓＲ^ｔで場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、ヘテロサイクリル（Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルで場合により置換されていることがある。）、フェニル（ハロで場合により置換されていることがある。）、Ｃ_１−６アルコキシ（フェニルで場合により置換されていることがある。）、フェノキシおよびアミノ（Ｃ_１−４アルキルで場合により置換されていることがある。）；ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎ、Ｒ^ｏ、Ｒ^ｐ、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｒ、Ｒ^ｓおよびＲ^ｔは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル（それ自体が、ヒドロキシ、フェニル、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２(Ｃ_１−４アルキル)で場合により置換されていることがある。）であり；そしてＲ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはフェニル(Ｃ_１−４)アルキルであるか；またはＲ^ｋおよびＲ^ｌが結合して、ヘテロ環式環を形成する；を含んでなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】塩酸塩、臭化水素酸塩または酢酸塩である、請求項１−９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】式（II）または（III）：
【化２】

［式中、
Ａr_１およびＡr_２は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｒは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、Ｏであるか、またはＡr_１もしくはＡr_２が場合により置換されていることのあるヘテロアリールである場合、Ｘは、Ｓであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロで置換されている(Ｃ_１−３)アルキル、カルボキシ、カルボ(Ｃ_１−３)アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、Ｃ_１−３アルコキシで置換されているベンジル、ヒドロキシ(Ｃ_１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_３−７)シクロアルキル、ニトリル(Ｃ_１−６)アルキル、アジド(Ｃ_１−６)アルキル、アミノ(Ｃ_１−６)アルキル、アミノ(Ｃ_３−７)シクロアルキル、アミノメチル(Ｃ_３−７)シクロアルキル、アミノ(Ｃ_５−７)シクロアルケニル、(モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキル)アミノ(Ｃ_１−６)アルキル、ベンジルアミノ(Ｃ_１−６)アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキル)アミノ(Ｃ_３−７)シクロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキル)アミノメチル(Ｃ_３−７)シクロアルキル、(アミノ(Ｃ_１−３)アルキルフェニル)(Ｃ_１−３)アルキル、アミノ(Ｃ_１−３)アルキルフェニル、グアニジノ(Ｃ_１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ_１−６)アルキル、アミジノチオ(Ｃ_１−６)アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ_１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ_１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ_１−３)アルキルフェニル、[Ｎ,Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ_１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ_１−３)アルキルフェニル、(Ｎ−ベンジル)アミジノ(Ｃ_１−３)アルキルフェニル、(４−モルホリニル)イミノ(Ｃ_１−３)アルキルフェニル、ベンジル酸メチルエステル(Ｃ_１−３)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ_１−３)アルキルアミノ(Ｃ_１−６)アルキル、カルボキシ(Ｃ_１−３)アルキルアミノ(Ｃ_１−６)アルキル、カルボキシメチル(Ｃ_１−３)アルキルアミノ(Ｃ_１−６)アルキル、アミノ(Ｃ_１−３)アルキルオキシ(Ｃ_２−６)アルキル、ホルムアミド(Ｃ_１−６)アルキル、(Ｎ,Ｎ−ジメチル)イミドホルムアミド(Ｃ_１−６)アルキル、または式：
−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｈet
（式中、
ｎは、０−６の整数であり；そして
Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基である。）
の基であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、またはＲ３と一緒になって、ヒドロキシ(Ｃ_１−３)アルキルもしくはアミノ(Ｃ_１−３)アルキルで置換されていてもよい環状環を形成する。］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物。
【請求項１２】式（XV）：
【化３】

［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１１に定義した通りであり；そして
Ａr_２は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールである。］
の化合物。
【請求項１３】式（IV）：
【化４】

［式中、
Ｒ１−Ｒ４は、請求項１１に定義した通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、ヒドロキシ(Ｃ_１−６)アルキルまたはアミノ(Ｃ_１−６)アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、フルオロで置換されているＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはカルボ(Ｃ_１−３)アルコキシである。］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物。
【請求項１４】請求項１−１３のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、またはそのような塩の水和物。
【請求項１５】活性成分として、請求項１−１３のいずれかに記載の化合物、または請求項１４に記載の塩もしくは水和物、並びにそれらのための薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤および／または担体を含んでなる医薬品製剤。
【請求項１６】医薬療法で使用するための、請求項１−１３のいずれかに記載の化合物、または請求項１４に記載の塩もしくは水和物。
【請求項１７】炎症性障害、免疫学的障害、気管支肺障害、心臓血管障害、腫瘍学的障害またはＣＮＳ障害の処置で使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化５】

［式中、
Ａr_１およびＡr_２の一方は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールであって、他方は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣ_１−６アルキル（それ自体がアミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。）である。］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその塩の溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１８】哺乳動物においてＰＫＣにより媒介される疾患状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１７に定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその塩の溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ｉ）ＲがＣ_１−３アルキル（アミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。)である化合物に関しては、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物を、対応するＣ_１−３アルキル（アミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。）アルキル化剤でアルキル化すること；
ii）Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（VI）：
【化６】

の化合物の分子内縮合；
iii）Ａr_１、Ａr_２および／またはＲが、（ａ）もしくは（ｂ）におけるプロセスでの反応条件に影響されやすいかもしれない、または該反応条件を妨げるかもしれない、１つ以上の官能基をもつ式（Ｉ）の化合物に関しては、官能基が適当に保護されている対応する出発物質を使用した後、（ａ）または（ｂ）のプロセスの終わりに脱保護することを含んでなること；
を含んでなる方法。
【請求項２０】請求項１１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｒ３がアミノ基をもつアルキルである場合には、式（IX）または（Ｘ）：
【化７】

の化合物を還元すること；
ii）Ｒ３が、チオアミジノ、モノアルキル−、ジアルキル−またはトリアルキル−アミノ基をもつアルキルである場合には、式（XI）または（XII）：
【化８】

［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡrは、請求項１１に定義した通りであり；
Ｒ３_１１は、アルキル基であり；そして
ＬＧは、脱離基である。］
の化合物を、チオ尿素、または適当なモノアルキル−、ジアルキル−もしくはトリアルキル−アミンと反応させること；
を含んでなる方法。
【請求項２１】Ｒ３がアミジノまたはグアニジノ基をもつアルキルである、請求項１１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、
ｉ）Ｒ３がニトリルをもつアルキルである式（II）もしくは（III）の化合物を、エタノール中の塩化水素、続いて、メタノール中のアンモニアと反応させるか；または
ii）還流するエタノール中、Ｒ３が第一級アミンをもつアルキルである式（II）もしくは（III）の化合物を、塩基の存在下、３,５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジニウムニトレートと反応させること；
を含んでなる方法。
【請求項２２】Ｒ３が、Ｎ-置換されている、またはＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミジノ基をもつアルキルまたはフェニルアルキルである、請求項１１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、Ｒ３がニトリルをもつアルキルまたはフェニルアルキルである式（II）または（III）の化合物を、メタノール中の塩化水素と反応させ、続いて、メタノール中の適当なアミンで処理することを含んでなる方法。
【請求項２３】式（VI）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（ＸIII）または（ＸIV）：
【化９】

【化１０】

［式中、
Ａr_１およびＡr_２は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡrは、請求項１１に定義した通りであり；
Ｒ３は、ニトリルまたは第一級アミン基をもつアルキルであり；
Ｒ３_１１は、アルキル基であり；そして
ＬＧは、脱離基である。］
の中間化合物。