SK12422003A3

SK12422003A3 - Bipiperidinylové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov chemokínových receptorov

Info

Publication number: SK12422003A3
Application number: SK1242-2003A
Authority: SK
Inventors: Rainer Albert; Christian Bruns; Fran�Ois Nuninger; Markus Streiff; Gebhard Thoma; Hans-G�Nter Zerwes
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2002-04-08
Publication date: 2004-05-04
Also published as: KR20030087066A; EP1379504A1; PE20021004A1; RU2003130642A; ATE446950T1; PT1379504E; IL157428A0; HUP0303724A3; CN1501915A; HUP0303724A2; ZA200306432B; RU2296751C2; CA2439241A1; NO20034324D0; CA2439241C; KR100616039B1; US20040142920A1; DE60234167D1; NZ528712A; JP2004525174A

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka piperidínových derivátov, spôsobov ich prípravy, ich použitia a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.

Podstata vynálezu

Konkrétnej šie obecného vzorca I predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vše-

kde

X je priama väzba; -CH₂-; -CH2-CH2-; -CHR⁹-; -C0-; -NH- alebo

-NR⁹-;

R¹ je prípadne R¹⁰ a/alebo R¹¹-substituovaný fenyl; prípadne R¹⁰a/alebo R¹¹-subst ituovaný heteroaryl; prípadne R¹⁰- a/alebo R¹¹-substituovaný heteroaryl-N-oxid alebo prípadne R¹⁰a/alebo R¹¹-substituovaný naftyl;

R² má jeden z významov uvedených pre R¹ alebo prípadne R¹⁰a/alebo R^1:L-subst iruovaný fluorenyl; prípadne R¹⁰-subst ituovaný alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-subst ituovaný adamantyl alebo prípadne R¹⁰-substituovaný cykloalkenyl obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka;

R³ má jeden z významov uvedených pre R¹ alebo prípadne R¹⁰a/alebo Rⁿ-substituovaný fluorenyl; R¹⁰-substituovaný alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-subst ituovaný alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; prípadne Rⁱ⁰-substituovaný cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný adamantyl alebo prípadne R¹“-substituovaný cykloalkenyl obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka;

alebo

kde A je -CH₂-, -NH-, -NR⁹-, -S-, -S0-, -S0₂- alebo -0-, n je 0, 1 alebo 2 a každý aromatický kruh je prípadne nezávisle substituovaný R¹⁰;

každá	zo •OH;	skupín R⁴ má nezávisle jeden z	významov R⁵	alebo ~e -CN;
-OR⁹;	-F;	-Cl; -Br alebo -I;
každá	zo	skupín	R⁵	je nezávisle H; alkyl	obsahuj úci	1 až 6 atómov

uhlíka; hydroxyalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; halogénalkyr obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl alebo heteroaryl;

každá zo skupín R⁶ má nezávisle jeden z významov uvedených pre R⁴;

každá zo skupín R⁷ má nezávisle jeden z významov uvedených pre R⁵;

R⁸ je H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl; -CN; -CH2NH2; -CH2NHR⁹; -CH2NR⁹R⁹; -CH2NHCOR⁹; -CH2NR⁹COR⁹; -CH2NHCONHR⁹; -CH₂NR⁹CONHR⁹;

-CH₂NR⁹CONR⁹R⁹; -CH2NHCOOR⁹; -CH2NR⁹COOR⁹; -CH2NHSO2R⁹; -CH2N (SO₂R⁹) 2 alebo -CH2NR⁹SO2R⁹;

každá skupina R⁹ je nezávisle alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl; heteroaryl alebo -CF₃;

R¹⁰ predstavuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; hydroxyalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; halogénalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; cykloalkenyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -OR⁹; -CONH2; -CONHR⁹; -CONR⁹R⁹; -OCOR⁹; -OCONHR⁹; -OCONR⁹R⁹; -OSO2R⁹; -COOH; -COOR⁹; -CF₃; -CHF₂; -CH₂F; -CN; -N0₂; -NH₂; -NHR⁹; -NR⁹R⁹; -NHCOR⁹; -NR⁹COR⁹;

-NHCONHR⁹; -NHCONH2; -NR⁹CONHR⁹; -NR⁹CONR⁹R⁹; -NHCOOR⁹; -NR⁹COOR⁹; -NHSO2R⁹; -N(SO2R⁹)2; -NR⁹SO2R⁹; -SR⁹; -SOR⁹; -SO2R⁹; -Si(CH3)₃ a -B [OC (CH₃) ₂] ₂;

R¹¹ znamená dva susedné substituenty, ktoré tvoria 4- až 7-členný nearomatický kruh, prípadne obsahujúci až dva heteroatómy nezávisle vybrané z N, O a S; a

Y je priama väzba; -C0-; -CO-CH₂-; -S0-; -S0₂-; -CS-; -CH₂-;

-C (-CH₂-CH₂)-; -CH (R⁴) - alebo -C(R⁵)₂-;

vo voľnej forme alebo vo forme soli.

Ktorýkoľvek alkyl, alkenyl alebo alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. Halogénom je F, Cl, Br alebo I.

Heteroaryl znamená aromatický kruhový systém obsahujúci mono-, bi- alebo tricyklické systémy, ktoré obsahujú až 4 heteroatómy vybrané nezávisle z N, 0 a S, ako napríklad furyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, triazclyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazinyl, indolyl, benzotienyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl·, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl a naftyridinyl.

Výhodný 4- až 7-členný nearomatický kruh, ako je predstavovaný R¹¹, je 5- alebo 6-členný nearomatický kruh, prípadne obsahujúci 1 alebo 2 atómy kyslíka a zahŕňa napríklad -O-CH₂-C- alebo -O-CH2-CH2-O-, pripojené k dvom susedným atómom uhlíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať vo volnej forme alebo vo forme soli, napríklad adičnej soli, napríklad s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou octovou, keď R¹, R a/alebo R' obsahuje prípadne substituovanú aminoskupinu alebo heterocyklooký zvyšok, ktorý môže tvoriť soli. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I majú jedno alebo viacero asymetrických centier v molekule, napríklad ak je piperidínový kruh substituovaný, predkladaný vynález zahŕňa aj rôzne optické izoméry, ako aj racemáty, diastereoméry a ich zmesi.

V zlúčenine všeobecného vzorca I sú výhodné nasledovné významy, jednotlivo alebo v akejkoľvek čiastkovej kombinácii:

1. R¹ je prípadne R¹⁰-substituovaný fenyl; prípadne R“-substituovaný heteroaryl· alebo prípadne R¹¹-substituovaný fenyl;

2. R^{2 *} je prípadne R¹⁰-substituovaný fenyl; prípadne R^-substituovaný heteroaryl; prípadne R¹⁰-substituovaný heteroaryl-N-oxid alebo prípadne R¹⁰-substituovaný naftyl.

3. R² je prípadne R¹⁰-substituovaný fenyl; prípadne R^lc-substituovaný heteroaryl alebo prípadne R¹⁰-substituovaný naftyl.

4. Každá zo skupín R⁴, R⁵, R⁶ alebo R⁷ je nezávisle H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzyl.

5. R⁸ je H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebc alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka.

6. R⁹ je alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl; heteroaryl alebo -CF3.

7. R¹⁰ predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; hydroxyalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; halogénalkyl obsahujúci 1 až S atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; cykloalkenyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -OR⁹; -CONH2; -CONHR⁹; -CONR⁹R⁹; -OCOR⁹; -OCOOR⁹; -OCONHR⁹; -OCONR⁹R⁹; -OSO2R⁹; -COOH; -COOR⁹; -CF3; -CHF2; -CH2F; -CN; -NO2; -NH-; -NHR⁹; -NR⁹R⁹; -NHCOR⁹; -NR⁹COR⁹; -NHCONHR⁹; -NHCONH2; -NR'OONHR⁹; -NR⁹CONR⁹R⁹; -NHCOOR⁹; -NR⁹COOR⁹; -NHSO2R⁹; -N(SO2R⁹)2; -NR⁹SO2R⁹; -SR⁹; -SOR⁹; -SO2R⁹ a -SÍ(CH3)₃.

8. R¹¹ znamená -O-CH₂-O- viazaný na dva susedné atómy uhlíka.

9. X je priama väzba alebo -CH₂-.

10. Y je -CO-.

Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca I, R¹⁰ môže znamenať 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny, krorá zahŕňa alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; fenyl; heteroaryl;

heteroaryl-N-oxid; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -OR⁹; -CONH2; -CONHR⁹; -CONR⁹R⁹; -COOH; -COOR⁹; -CF3; -CHF₂; -CH₂F; -NH₂; -NHR⁹; -NR⁹R⁹; -NHCOR⁹; -NR⁹COR⁹; -NHCONHR⁹; -NHCONH₂; -NR⁹CONHR⁹; -NR⁹CONR⁹R⁹; -NHCOOR⁹ a -NR⁹COOR⁹.

R⁹ je výhodne alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl alebo heteroaryl; výhodnejšie alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.

Predkladaný vynález zahŕňa aj spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde spôsob zahŕňa:

a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba, -CH₂-, -CH₂-CH₂- alebo -CHR⁹- a Y je -CO-, -COCH₂-, -SOalebo -S0₂-, amidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca II

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ kde R¹ a R³ až R⁸ majú už uvedený význam a X' je priama väzba, -CH₂-, -CH2-CH2- alebo -CHR⁹-, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R²-Y'-A' (III), kde R² má už uvedený význam, Y' je -C0-, -COCH₂~, -S0₂- a A' je odštepujúca sa skupina, napríklad -Cl alebo -Br;

b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba a Y je -CH₂~, podrobenie zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa už definovala, kde X' je priama väzba, reduktívnej aminácii; alebo

c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je -CH₂-,

-CH2-CH2- alebo -CHR⁹- a Y je -C0-, -COCH₂-, -SO- alebo -SO₂-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV

kde R² až R⁸ a Y' majú už uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

R¹-X^/Z-Hal (V), kde R¹ má už uvedený význam a X'' je -CH₂-alebo -CHR⁹-;

a ak je to žiaduce, vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I vo voľnej forme sa prevedie na požadovanú soľ alebo naopak.

Reakčné stupne a), b) alebo c) sa môžu uskutočniť metódami, ktoré sú známe v stave techniky alebo ako sa opisuje v nasledovných príkladoch. Ak R⁸ zahŕňa skupinu, ktorá sa nemá zúčastniť reakcie, táto skupina sa môže chrániť spôsobmi, ktoré sú známe v stave techniky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sa používajú ako východiskový materiál sa môžu pripraviť nasledovne:

ο ieorotekc

BrMgR® alebo reduktívna aminácia, keď R® je H decrotekcia

kde X' a R¹ až R⁸ majú už uvedený význam a Hal je Cl, Br alebo I. V uvedených vzorcoch je Boe terc-butyloxykarbonylová ochranná skupina. Táto ochranná skupina sa môže nahradiť v uvedenej reakčnej schéme ktoroukoivek skupinou chrániacou aminoskupinu, napríklad ako sa opisuje v T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1992, 2. vydanie, kapitola 7 a tu uvedených odkazoch, ako je napríklad benzyloxykarbonylová skupina alebo 9-fluorenylmetoxykarbonylová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca iV použité ako východiskový materiál sa môžu pripraviť nasledovne:

Ti(0Pr-i)„

Et₂AlCN, keď

R⁸ nie je H

BrMgR⁸ alebo reduktívna aminácia, keď

R⁸ j e H

R⁴ R^s R⁶ R⁷ ⁰ rť

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ deorotekcia

R⁴ R⁵ R° R⁷

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ amidácia

C

N- N —Y —R²

deprotekcia

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷

R³-NH, reduktívna aminácia

(IV) kde R² až R⁸ a Y majú už definovaný význam a Bn je benzylová skupina .

Uvedené reakcie sa môžu uskutočniť podlá metód známych v stave techniky, alebo ako sa uvádza v nasledovných príkladoch.

Pokial ide o prípravu východiskových materiálov, táto príprava sa konkrétne neopisuje, pretože ide sa o známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré sa môžu pripraviť podlá metód známych v stave techniky alebo ako sa opisuje v nasledovných príkladoch.

Nasledovné príklady sú uvedené na ilustráciu predkladaného vynálezu, pričom tieto príklady v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Používajú sa nasledovné skratky:

Bn benzyl

Boe terc-butyloxykarbonyl

DMF dimetylformamid

DMSO dimetylsulfoxid

ΒΙΝΑΡ 2,2 ' -bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl

THF tetrahydrofurán

TFA kyselina trifluóroctová

RT teplota miestnosti

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (2,6-Dimetylfenyl)-(4-di fenylamino-4'-metyl-[1,4']bipiperrdinyl-1' -yl)metanón

Zmes (4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)difenylamínu (0,25 g, 0,71 mmol), kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej 2,32 g, 2,13 mmol), 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-uetrametyluróniumtetrafluórborátu (0,57 g, 1,5 mmol), diizopropyiezylamínu (0,6 ml) a DMF (5 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplcue 20 °C. Zmes sa zriedi terc-butylmetyléterom (25 ml), premyje sa 2 N NaOH (25 ml) a solankou (25 ml) a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí chromatografiou (S1O₂, terc-butylmetyléter/cyklohexán 1 : 4 až 1 : 0) . Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebná látka.

MS/ESI: 482 (M+H)⁺;

^-NMR	(400 MHz, DMSO):	δ 0,89 (3H,	s), 1,14-1,25	(3H, :	m), 1,39
(1H, m)	, 1,59 (1H, m),	1,75 (1H,	m) , 1,83-1,95	(2H, r	z), 2,01
(3H, s)	, 2,13 (3H, s),	2,11-2,24	(2H, m) , 2,85	(2H, -	z), 2,95
(1H, m)	, 3,01 (1H, m),	3,35 (1H,	m), 3,70-3,83	(2H, r	z), 6,77
(4H, m)	, 6, 92-7,05 (4H,	m), 7,12 (1H	, m), 7,26 (4H,	m) .

(4 ' -Metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)difenylamín použitý ako východiskový materiál sa môže pripraviť nasledovne:

a) Zmes fenylpiperid-4-ylamínu (4,14 g, 15,0 mmol), jódbenzénu (3,06 g, 15,0 mmol), Pd(OAc)₂ (0,14 g, 0,63 mmol), BINAP (0,43 g, 0,69 mmol), fcerc-BuOK (17,5 ml 1 M roztoku v THF) v toluéne (20 ml) sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu 110 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa hydrogenuhličitanom sodným a solankou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odsrráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (SiO₂, terc-butylmetyléter/cyklohexán 1 : 9 až 1:1). terc-Butylester kyseliny 4-difenylaminopiperidín-l-karboxylovej sa izoluje ako žltá tuhá látka.

MS/ESI: 353 (M+H)⁺.

b) Zmes TFA (5 ml), dichlórmetánu (5 ml), vody (0,25 ml) a terc-butylesteru kyseliny 4-difenylaminopiperidín-1-karboxylovej (1,5 g, 4,2 mmol) sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa hydroxid sodný (4 N) a zmes sa extrahuje etylacetárom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni. Difenylpiperid-4-ylamín sa izoluje ako bezfarebný olej.

MS/ESI: 253 (M+H)⁺.

c) Suspenzia difenylpiperid-4-ylamínu (1,26 g, 5,00 mmol),

1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-ónu (1,00 g, 5,00 mmol) a izopropoxidu titaničitého (1,42 g, 5,00 mmol) v 1,2-dichloretáne (25 ml) sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 80 °C a potom počas 16 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa dietylalumíniumkyanid (10 ml, 1 M roztok v toluéne) a zmes sa mieša počas ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový materiál sa rozpustí v THF (25 ml) . Po kvapkách sa pridá metylmagnéziumbromid (8,7 ml, 3 M roztok v éteri) a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa chlorid amónny (50 ml, 10 % roztok) a etylacetát (50 ml), organická fáza sa premyje chloridom amónnym (50 ml, 10 % roztok) a hydrogenuhličitanom sodným (50 ml, 10 % roztok), vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni.

Zvyšok sa podrobí chromatografii (SiO₂, etylacetát/cyklohexán 1 : 9 až 1 : 1) . Izoluje sa terc-butylester kyseliny 4-difenylamino-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylovej ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 450 (M+H).

d) Zmes TFA (2 ml) a vody (0,1 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku zlúčeniny pripravenej v kroku a) (0,81 g, 1,80 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa mieša počas 3 hodín pri replote 20 °C. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný (10 ml, 10 % roztok) a etylacetát (20 ml) a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (RP-18, metanol/voda 1 : 3 až 1 : 1) . Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebný olej.

MS/ESI: 350 (M+H)⁺;

^-NMR (400 MHz, CDC1₃)	δ 0,88	(3H,	s), 1,35	(4H,	m) ,	1,60 (4H,
m), 1,93 (2H, m), 2,15	(2H, m),	2,58	(2H, m),	2, 87	(2H,	m) , 2,96
(2H, m), 3,76 (1H, m),	6,78 (4H,	m) ,	6,94 (2H,	m) ,	7,22	(4H, m).

Postupom opísaným v príklade 1 a použitím (4'-metyl-)1,4']-bipiperidinyl-4-yl)difenylamínu ako východiskového materiálu sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca X¹ \\ //

Ph (X^J kde R² má význam uvedený v nasledovnej tabulke 1.

Tabuľka 1

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
2	^Η3^,:Λ /	483
3	5=<ľb ^H3^C \ λ/⁰	499
4	b	460
5		454
6	'W³ N—'	470
Ί	i—\| ó	522

Príklad		R²		MS/ESI (M+H)⁺
8		C	CH,	468
		, ' v	ch₃
9				484
	h₃c-	\\ N
			ch₃
10	h₃c—	\\	/	560
	N-

			OMe
11				514
	MeO-
			ch₃
12	h₃c-	\\	/	561
		N-

13		t	Cl	488

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
	-< Cl
14	^ci~4 y '—N	523
15		504
	\ x
16	^η+\\ //^_o N-'	500
17	y N —N	506
	-< Cl
18	'-N \ _ 0	539
19	0 -< —OH	498
	\ 7

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
20		0	/ -N \	525

	'' \	OH
21	<	x	V OH	488
22	1 N	5 — N	3	506
23	//		J	505
		~N
24		r		581
	\-/	\ —	N
25	3 N V		3	535
		\ 0-

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
26	Η/	505
27	\-T^ '=^ZN	506
28	ϊτζτ/ ^X=~N⁺ \ _ 0	521
29	l 0	505
30	( M N =-/	505
31	'W	518

Príklad	R²	MS/ESI (M-rH) ⁺
32	ch₃ // N—ζ \ 0	577
33	yjO O	511
34	V	493
35	hO N H	53C
36	Vo/	528

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
37	OH ty	548
38	>0 HO	548
39	\-n— /	547
40		519

Príklad 41 [4'-Metyl-1'-(2,4,β-trimetylbenzénsulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl-4-yl]difenylamín

Zmes ( 4 '-metyl-[1,4'] bipiperidinyl-4-yl) difenylamínu. (70 mg, 0,20 mmol) a 2,4 , 6-trimetylbenzénsulfonylchloridu (65 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylaminu (0,50 ml) v dichlórmetáne (3 ml) sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa hydrogénuhličitanom sodným (10 % roztok) a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (SiO₂, terc-butyimetyléter/cyklohexán 1:9 až 1:0). Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 532 (M+H)⁺.

Príklad 42 [1'—(2,6-Dimetylbenzyl) - 4 '-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-y1]-difenylamín i //

Zmes (4'-metyl-[1,4'Jbipiperidinyl-4-yl) difenylamínu (70 mg, 0,20 mmol), 2,6-dimetylbenzaldehydu (34 mg, 0,25 mmol) a NaBH(OAc)₃ (53 mg, 0,25 mmol) v 1,2-dichloretáne (10 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa hydrogénuhličitanom sodným (10 % roztok) a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (SiO₂, terc-butylmetyléter/metanol 1 : 0 až 10 : 1) . Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 468 (M+H)

Príklad 43 (2,6-Dimetylfenyl)-(4-difenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl)-metanón

Zmes TFA soli [1,4']bipiperidinyl-4-yldifenylamínu (77 mg, 0,23 mmol), kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej (100 mg, 0,67 mmol),

2-(ltf-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (254 mg, 0,67 mmol), diizopropyletylamínu (2 ml) a DMF (3 ml) sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi terc-butylmetyléterom (10 ml), premyje sa 2 N NaOH a solankou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí chromatografiou (SÍO2, terc-butylmetyléter/cyklohexán 1:1 a potom etylacetát až etylacetát/voda 98 : 2). Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 468 (M+H)⁺.

[1,4 ' ]Bipiperidinyl-4-yldifenylamín použitý ako východiskový materiál sa môže pripraviť nasledovne:

a) Zmes difenylpiperid-4-ylamínu (1,06 g, 4,2 mmol), terc-butylesteru kyseliny 4-oxopiperidín-l-karboxylovej (1,0 g, 5,0 mmol), kyseliny octovej (0,62 g, 10,3 mmol) a NaBH(OAc)3 (1,0 g, 4,7 mmol) v 1,2-dichloretáne (15 ml) sa mieša počas 4 hodín pri teplote 65 ’C. Zmes sa zriedi terc-butylmetyléterom, premyje sa 1 N NaOH a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (SiO₂, terc-butylmetyléter/cyklohexán 1 : 9 až 1 : 0). Izoluje sa terc-butylester kyseliny 4-difenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylovéj ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 436 (M+H)⁺.

b) Zmes terc-butylesteru kyseliny 4-difenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylovéj (1,06 g, 2,4 mmol), TFA (2,5 ml), vody (0,25 ml) a dichlórmetánu (5 ml) sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa po kvapkách pridá k éteru a vyrvorená zrazenina sa odfiltruje. TFA soľ [1,4']bipiperidinyl-4-yldifenylamínu sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 336 (M+H)⁺.

Postupom opísaným v uvedenom príklade 2 a použitím [l,4']bipiperidinyl-4-yldifenylamínu ako východiskového materiálu sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca X²

kde R² má jeden z významov uvedených v nasledovnej tabulke 2.

Tabúlka 2

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
44	ch₃ ^H3^C “Λ/	469
45	^CH3 h₇c—(k n—o~ v ty	485
46	yc ^H3^CK\ // N-'	470
47	G '-N	509
48	< ch₃ H,C—N—O ³ // N—'	486
49	‘Á ^CH3 .=4^·	547

Príklad	o Rt	MS/ESI (M+H)⁺
	- '\ Cl
50	Cl—\\ ³-N* \ 0	525

Príklad 51 {4 - [ (4-Brómfenyl)fenylamino]-4'-metyl-[1,4'] bipiperidinyl-1' -yl}-(2,6-dimetylfenyl)metanón

Br

Zmes [4 - (4-brómfenylamino)-4'-metyl-[1,4'] bipiperidinyl-1'-yl]-(2,6-dimetylfenyl)metanónu (97 mg, 0,20 mmol), jódbenzénu (41 mg, 0,20 mmol), Pd(OAc)₂ (1,9 mg, 0,008 mmol), BINAP (5,7 mg, 0,009 mmol) a terc-BuOK (0,23 mi 1 M roztoku v THF) v toluéne (3 ml) sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu 110 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa. Výsledný roztok sa premyje 2 N NaOH a solankou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (najskôr SiO₂, terc-butylmetyléter/cyklohexán 1 : 4 až 1 : 0 a následne RP-18, metanol/voda 7:3). Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 560 (M+H)⁺.

[4-(4-Brómfenylamino)-4'-metyl-[1,4'] bipiperidinyl-1 '-yl]~

-2,6-dimetylfenyl)metanón použitý ako východiskový materiál sa môže pripraviť nasledovne:

a) 8- (l-Benzyl-4-metylpiperid-4-yl)-1, 4-dioxa-8-azaspiro [4,5]-dekán sa pripraví z 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu a 1-benzylpiperidin-4-ónu podlá postupu opísaného v príklade 1c) .

MS/ESI: 331 (M+H)⁺.

b) Zmes 8-(l-benzyl-4-metylpiperid-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]dekánu (2,0 g, 6,1 mmol) a Pd(OH)₂ (20 %) na aktívnom uhlí (1 g) v metanole (30 ml) sa hydrogenuje počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Surový 8-(4-metylpiperid-4-yl)-1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekán sa izoluje ako žltý olej.

MS/ESI: 241 (M+H)⁺.

c) (2,6-Dimetylfenyl)-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl) -4-metylpiperid-l-yl]metanón sa získa zo surového 8-(4-metylpiperid-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu a kyseliny 2,6-dimetylbenzoovej podlá postupu opísaného v príklade 1.

MS/ESI: 373 (M+H).

d) Roztok (2,6-dimetylfenyl)-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5 ] dec-8-yl)-4-metylpiperid-l-yl]metanónu (915 mg, 2,46 mmol) v dioxáne (30 ml) a HCI (6 N, 30 ml) sa mieša počas 4 hodín pri teplote 50 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom (50 ml), premyje sa 2 N NaOH a soľankou a vysuší sa nad síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získa ľ-(2,6-dimetylbenzoyl)-4 '-metyl-[1, 4']bipiperidinyl-4-ón ako bezfarebný olej.

MS/ESI: 329 (M+H)⁺.

e) Zmes 1'-(2,6-dimetylbenzoyl)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-ónu (49,3 mg, 0,15 mmol), 4-brómfenylamínu (29 mg, 0,165 mmol), kyseliny octovej (18 mg, 0,30 mmol) a NaBH(OAc)₃ (35 mg, 0,165 mmol) v 1,2-dichlóretáne (4 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa

N NaOH a solankou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (RP-18, metanol/voda 8 : 2 až 1 : 0). [4-(4-Brómfenylamino)-4'-metyl-[l,4']-bipiperidinyl-1'-yl]-2,6-dimetylfenyl)metanón sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 484 (M+H)⁺.

Príklad 52 (4-[Benzyl(4-brómfenyl)amino]-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyi-1' -yl}-(2,6-dimetylfenyl)metanón

Br

Zmes (4 - [ (4-brómfenyl)fenylamino]-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1'yl}-(2,6-dimetylfenyl)metanónu (97 mg, 0,20 mmol), brómmetylbenzénu (376 mg, 2,2 mmol) a K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) v DMF (3 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplote 100 °C. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa 2 N NaOH a solankou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii (najskôr SiO₂, terc-butylmetyléter a následne RP-18, metanol/voda 8:2). Zlúčenina uvedená v názve sa izoluje ako bezfarebná tuhá látka.

MS/ESI: 574 (M+H)⁺.

Príklad 53 [4-(Benzylfenylamino)-4'-metyl-[1, 4']bipiperidinyl-1' - yl ] -(2,6-dimetylfenyl)metanón

Pripraví sa z (2,6-dimetylfenyl)-(4'-metyl-4-fenylamino- [ 1,4']bipiperidinyl-1'-yl)metanónu a benzylbromidu podľa postupu opísaného v príklade 52.

MS/ESI: 496 (M+H)⁺.

Východiskový materiál sa môže pripraviť z 1'-(2,6-dimetylbenzoyl)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-ónu podľa postupu podobného tomu, ktorý sa opisuje v príklade 51e).

MS/ESI: 406 (M+H)⁺.

Podľa postupu opísaného v uvedenom príklade 53 a použitím vhodných východiskových materiálov sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca X³ //

(X³) kde -X-Ri má význam, ktorý je uvedený v nasledovnej tabuľke 3.

Tabulka 3

Príklad	-X-R¹	MS/ESI (M+H)⁺
54	Λ ^N	517
55	\\ N—^/	497

Príklad 56 (2,4-Dimetylpyrid-3-yl)-{4'-metyl-4-[fenyl(4-trifluórmetylfény 1 ) amino]-[1,4']bipiperidinyl-l'-ylJmetanón

Pripraví sa z terc-butylesteru kyseliny 4-(4-trifluórmetylfenylamino)piperidín-l-karboxylovej použitím postupu opísaného v príklade 1.

MS/ESI: 551 (M+H).

Východiskový materiál sa pripraví z 4-trifluórmetylfenylamínu a terc-butylesteru kyseliny 4-oxopiperidín-l-karboxylovej podlá postupu opísaného v príklade 51e).

MS/ESI: 345 (M+H)⁺.

Príklad 57 [4-(Bifenyl-4-ylfenylamino)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2,6-dimetylfenyl)metanón

Pripraví sa z terc-butylesteru kyseliny 4-fenylaminopiperi dín-l-karboxylovej a 4-brómbifenylu použitím postupu opísaného príklade 1.

MS/ESI: 558 (M+H)⁺.

Príklad 58 {4-[(4-Brómfenyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl} -(4,6-dimetylpyrimidin-5-yl)metanón

Pripraví sa z [1,4']bipiperidinyl-4-yl-(4-brómfenyl)fenyl amínu a kyseliny 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylovej podľa po stupu opísaného v príklade 1.

MS/ESI: 548 (M+H)⁺.

[1,4']Bipiperidinyl-4-yl-(4-brómfenyl)fenylamín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

a) terc-Butylester kyseliny 4-(4-brómfenylamino)piperidín-1-karboxylovej sa pripraví z 4-brómfenylamínu a terc-burylesteru kyseliny 4-oxopiperidín-l-karboxylovej podlá postupu opísaného v príklade 51e).

MS/ESI: 355 (M+H)⁺.

b) terc-Butylester kyseliny 4-[(4-brómfenyl)fenylamino]piperidín-l-karboxylovej sa pripraví z terc-butylesteru kyseliny 4-(4-brómfenylamino)piperidín-l-karboxylovej a jódbenzénu podľa postupu opísaného v príklade 51.

MS/ESI: 431 (M+H)⁺.

c) (4-Brómfenyl)fenylpiperid-4-ylamín sa pripraví z terc-butylesteru kyseliny 4-[(4-brómfenyl)fenylamino]piperidín-l-karboxylovej podľa postupu opísaného v príklade lb).

MS/ESI: 331 (M+H)⁺.

d) terc-Butylester kyseliny 4-[(4-brómfenyl)fenylamino]-[1,4']-bipiperidinyl-1'-karboxylovéj sa pripraví z (4-brómfenyl)fenylpiperid-4-ylamínu a terc-butylesteru kyseliny 4-oxopiperidín-l-karboxylovej podľa postupu opísaného v príklade 43a).

MS/ESI: 514 (M+H)⁺.

e) [1,4']Bipiperidinyl-4-yl(4-brómfenyl)fenylamín sa pripraví z terc-butylesteru kyseliny 4-[(4-brómfenyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové j podľa postupu opísaného v príklade lb) .

MS/ESI: 414 (M+H)⁺.

Použitím už opísaného postupu a zodpovedajúcich východiskových materiálov sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R² má jeden z významov uvedených v nasledovnej tabuľke 4.

Tabuľka 4

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
		•'\ ^CH3
59	h₃c-	Λ ?	546
		Á /^C1
60	ci-	ti '-N	587
		-< Cl
61	ci-	Y '-N \ _ 0	603
		yc.
62	h₃c—-		563

Príklad 67 (2,6-Dimetylfenyl) -[4-(fenylpyrid-3-ylamino)-[1,4']bipiperidinyl-1'yl]metanón

Pripraví sa z fcerc-butylesteru kyseliny 4-fenylaminopiperi dín-l-karboxylovej a 3-brompyridínu použitím postupu opísaného príklade 58 a 58b) až e).

MS/ESI: 469 (M+H)⁺.

Podlá opísaného postupu sa môžu pripraviť zlúčeniny vše obecného vzorca X⁵

N

kde R² má jeden z významov uvedených v nasledovnej tabulke 5.

Tabulka 5

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)*
68	’”\_/^{CK3 h}3^c-~4 / N-'	471
69	1-1 u 1-f o	510
70	Cl cX 7 ^x-N \ 0	526
71	y ^H2C V_ý^N+_0	486
72	'''\ ch₃ h₃c-4 y-o N-^/	487

Príklad 73 ( 4 , 6-Dimetylpyrimidin-5-yl) - [ 4 ' -mety 1-4- ( f enylpyrid-3-ylamino) -[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]metanón

Pripraví sa z fenylpiperid-4-ylpyrid-3-ylamínu a terc-butylesteru kyseliny 4-fenylaminopiperidín-l-karboxylovej použitím postupu opísaného v príklade 1, lc) a ld) .

MS/ESI: 485 (M+H)⁺.

Podlá postupu opísaného v príklade 73 sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca X⁶

R (ΧΌ kde R₂ má jeden z významov uvedených v nasledovnej tabulke 6.

Tabulka 6

Príklad	R²	MS/ESI (M+H)⁺
74	CH, H,C <\ ,N — í ³ VO³	500
75	-< Cl d—2 -N ⁺ \ _ 0	540
76		483

Príklad 77 { 4 - [ (4-Brómfenyl)fenylamino]-4'-metyl - [1,4']bipiperidinyl-l' yl} - (4,6-dimetylpyrimidin-5-yl)metanón

Pripraví sa z (4-brómfenyl)fenylpiperid-4-ylamínu a terc-butylesteru kyseliny 4-fenylaminopiperidín-l-karboxylovej použitím postupu opísaného v príklade 1, 1c) a ld).

MS/ESI: 562 (M+H)⁺.

Príklad 78 {4-[4-Brómfenyl)fenylamino)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}-(2,4-dimetyl-l-oxypyrid-3-yl)metanón

Br

N //

Pripraví sa z (4-brómfenyl)fenylpiperid-4-ylamínu a terc-butylesteru kyseliny 4-fenylaminopiperidín-l-karboxylovej použitím postupu opísaného v príklade 1, lc) a Id).

MS/ESI: 577 (M+H)⁺.

Príklad 79 [4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylbenzylamino)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2,6-dimetylfenyl)metanón

Pripraví sa z ľ-(2,6-dimetylbenzoyl)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-ónu a benzo[1,3]dioxol-5-ylamínu podlá postupu opísaného v príkladoch 51 a 52.

MS/ESI: 540 (M+H)⁺.

Príklad 80 {4 -[Benzo[1,3]dioxol-5-yl-(2-metyltiazol-4-ylmetyl)amino]-4'-metyl-1,4'-bipiperidinyl-l'-yl}-(2,6-dimetylfenyl)metanón

O

Pripraví sa z 1'-(2,6-dímetylbenzoyl)-4'-metyl-[1,4']bipipe ridinyl-4-ónu a benzo[1,3]dioxol-5-ylamínu podľa postupu opísa ného v príkladoch 51 a 52.

MS (ESI): 561 (M+H)⁺.

Príklad 81 (4-[(4-Brómfenyl)pyrid-3-ylamino]-4'-metyl-[1,4']bipiperrcinyl-1'-yl}- (2,4-dimetyl-1-oxypyrid-3-y1)metanón

Br

Pripraví sa z terc-butylesteru kyseliny 4-(pyrid-3-yiamino) -piperidín-l-karboxylovej a 1, 4-dibrómbenzénu podľa postupu opi saného v príklade 1.

MS/ESI: 578 (M+H)C

Príklad 82 [4-(Benzylfenylamino)-4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2,4-dimetyl-l-oxypyrid-3-yl)metanón

Pripraví sa z fenylpiperid-4-ylamínu podlá postupu opísaného v príkladoch 52 a 1.

MS/ESI; 513 (M+H)⁺.

Príklad 83 (2,4-Dimetyl-l-oxypyrid-3-yl;-{4'-metyl-4-[(2-metyltiazol-4-ylmetyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}metanón i //

Pripraví sa z (4'-metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-(2-metyltiazol-4-ylmetyl)fenylamínu použitím postupu opísaného v príklade 1.

MS/ESI: 534 (M+H).

(4'-Metyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-(2-metyltiazol-4-ylmetyl)-fenylamín použitý ako východiskový materiál sa získa nasledovne :

Zmes terc-butylesteru kyseliny 4-(benzylfenylamino)-4'-metyl- [ 1 , 4 '] bipiperidinyl-1 ' -karboxylové j (1,0 g, 2,16 mmol), formiátu amónneho (0,5 g, 7,92 mmol) a Pd(OH)₂ (20 %) na aktívnom uhlí (0,25 g) v metanole (25 ml) sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa metanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organická fáza sa premyje 1 N NaOH a solankou a vysuší sa nad síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla sa získa surový terc-butylester kyseliny 4'-metyl-4-fenylamino-[1, 4']bipiperidinyl-1'-karboxylovej, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.

MS/ESI: 374 (M+H).

terc-Butylester kyseliny 4'-metyl-4-fenylamino-[1,4 ']bipiperidinyl-1 '-karboxylovéj sa prevedie na (4'-metyl-[l,4']bipiperidinyl-4-yl)-(2-metyltiazol-4-ylmetyl)fenylamín použitím postupu opísaného v príkladoch 52 a ld) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli sa vyznačujú cennými farmakologickými vlastnosťami, napríklad ako antagonisty CCR5, napríklad ako sa indikovalo in vitro testmi, a sú preto určené na terapiu.

a) Skúška väzby membránového CCR5

Na generovanie stabilných transfektantov v CHO Kl bunkách sa použije ľudský CCR5. Membrány pripravené z týchto CCR5 transfektantov sa použijú v rádioligandovej väzbovej skúške, pričom sa použije [ ¹²⁵I]-ΜΙΡ-Ια ako ligand, a zlúčeniny všeobecného vzorca I sa testujú na inhibičnú aktivitu. Údaje sa uvádzajú ako IC50, t. j. koncentrácia zlúčeniny požadovaná na dosiahnutie 50 % inhibície väzby [¹²⁵Ι]-ΜΙΡ-1α. V tejto skúške majú zlúčeniny všeobecného vzorca I IC₅₀ 1 μΜ. Zlúčeniny z príkladov 16, 53 a 83 majú IC₅₀ 2 až 3 nM.

b) Funkčná skúška CCR5-mobilizácie Ca²⁺

Na generovanie stabilných transfektantov v CHO KÍ bunkách sa použije ľudský CCR5. Tieto CCR5 transfektanty sa použijú na zisťovanie mobilizácie Ca²⁺ ako odozva na stimuláciu CCR5 ligandmi ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ, HCC-1 (9-74) alebo RANTES. Pri uskutočnení skúšky sa bunky naplnia fluorochrómom citlivým na Ca²⁺ (Eluo3 alebo Eluo4). Na indukovanie mobij-izácie Ca²⁺, ktorá sa sleduje fluorometrom s príslušným nastavením, sa použijú koncentrácie Ugandu medzi 0,01 až 100 nM.

Pri hodnotení aktivity zlúčenín, ktoré sa testujú, sa uskutoční odčítanie základnej línie, následne sa pridajú k bunkám zlúčeniny v požadovanej koncentrácii a fluorescencia sa zaznamenáva po určitý čas, aby sa zistilo, či sa zlúčeniny vyznačujú agonistickými účinkami. Potom sa pridá k zmesi agonista a sleduje sa fluorescencia. Inhibícia toku Ca²⁺ v prítomnosti zlúčenín, ktoré sa majú testovať, sa vypočíta z inhibície maximálnej fluorescencie indukovanej agonistom. Hodnoty IC50 sa vypočítajú z kriviek dávka-odozva získaných so zlúčeninami. V tejto skúške majú zlúčeniny všeobecného vzorca I hodnotu IC50 < 1 μΜ. Napríklad zlúčeniny z príkladov 1, 18 a 52 majú hodnotu IC5.3 10/ 9 a 4 μΜ.

c) Funkčná skúška CCR5-chemotaxie

CCR5 transfektanty sa generujú v Jurkatových T bunkách alebo myšej pre B bunkovej línii L1.2. Migrácia transfektantov CCR5 sa testuje v systéme s vložkami pre tkanivové kultúry (Transwell) s CCR5 agonistom ΜΙΡ-Ια pri koncentráciách 1 až 100 nM. Bunky, ktoré migrujú ako odozva na agonistu sa porovnajú s pufrovou kontrolou a kvantifikujú sa v prietokovom cytometri. Zlúčeniny, ktoré sa majú testovať, sa pridajú k bunkám a do agonistových oddelení. Hodnoty IC50 sa vypočítajú z kriviek koncentrácia-odo42 zva získaných so zlúčeninami v prítomnosti ΜΙΡ-Ια. Pri tejto skúške mali zlúčeniny všeobecného vzorca I IC₅₀ < 1 μΜ.

d) Experimenty uskutočnené na myších modeloch ukázali, že obnova cievnej steny po experimentálnom poranení (napríklad indukovanej allotransplantáciou) je do značnej miery inhibcvaná pri absencii funkčného CCR5.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto užitočné pri prevencii a/alebo liečbe chorôb alebo porúch sprostredkovaných interakciou medzi chemokínovými receptormi, napríklad CCR5 a ich ligandmi, napríklad pri transplantácií, ako je akútne alebo chronické odmietnutie orgánu, tkanivových alebo bunkových allo- alebo xenoimpiantátov alebo oneskorená funkcia implantátu, autoimúnnych chorôb, napríklad reumatickej artritídy, systémového lupus erythematosus, Hashimotovej tyreoiditídy, sklerózy multiplex, ťažkej myasténie, diabetov typu I a II a chorôb s nimi spojených, vaskulitídy, pernicióznej anémie, Sjógrenovho syndrómu, uveitídy, psoriázy, ohraničenej alopécie a pod., alergických chorôb, napríklad alergickej astmy, acopickej dermatitídy, alergickej rinitídy/konjuktivitídy, alergickej kontaktnej dermatitídy, zápalových chorôb, prípadne so závažnými aberantnými reakciami, ako je napríklad zápalová choroba čreva, Crohnova choroba alebo ulceratívna kolitída, vnútorná astma, zápalové poranenie pľúc, zápalové poranenie pečene, zápalové glomerulárne poranenie, ateroskleróza, osteoartritída, dráždivá kontaktná dermatitída a ďalšie ekzematózne dermatitídy, seboroická dermatitída, kožné prejavy imunologický sprostredkovanej choroby, zápalová choroba očí, keratokonjuktivitída, myokarditída alebo hepatitída, ischemických/reperfúznych poranení, napríklad infarktu myokardu, mŕtvice, črevnej ischémie, renálneho zlyhania alebo hemoragickéhc šoku, traumatického šoku a pod., rakoviny, napríklad tuhých nádorov alebo lymfatickej rakoviny, ako je lymfomatóza T buniek alebo leukémia T buniek, tvorba metastáz alebo angiogenéza, infekčných chorôb, napríklad toxického šoku (napríklad indukovaný superantigénom), septického šoku, respiračného stresu dospelých alebo vírusových chorôb, napríklad AIDS. Transplantáciou sa rozumejú allo- alebo xenoimplantáty, napríklad bunky, tkanivá alebo tuhé orgány, napríklad pankreatické ostrovčeky, kmeňové bunky, kostná dreň, korneálne tkanivo, nervové tkanivo, srdce, pľúca, kombinácia srdce-pľúca, oblička, pečeň, črevo, priedušnica alebo pažerák. Chronické odmietnutie sa nazýva aj choroba cievneho štepu.

Na uvedené použitie sa budú požadované dávky líšiť v závislosti od spôsobu podania, konkrétneho stavu, ktorý sa má liečiť a požadovaného účinku. Vo všeobecnosti sa uspokojivé výsledky dosiahnu pri systematických denných dávkach od asi 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Indikovaná denná dávka v prípade väčšieho cicavca, napríklad človeka, je v rozsahu od asi 0,5 do asi 1000 mg, zvyčajne podávaná napríklad až v štyroch dávkach alebo v retardovanej forme. Vhodné jednotkové dávkové formy na orálne podanie obsahujú od asi 1 do 500 mg aktívnej zložky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať akoukoľvek konvenčnou cestou, najmä enterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsulí, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií, topicky, napríklad vo forme vodičiek, gélov, mastí alebo krémov, alebo nasálne alebo vo forme čapíkov. Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli v spojení s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom sa môžu vyrábať konvenčným spôsobom zmiešaním aktívnej zložky s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, napríklad ako sa už indikovalo. Takéto soli sa môžu pripraviť zvyčajným spôsobom a vyznačujú sa rovnakým charakterom aktivity ako zlúčeniny vo voľnej forme.

V súlade s už uvedenými skutočnosťami predkladaný vynález ďalej poskytuje;

1.1. Spôsob prevencie alebo liečby chorôb alebo porúch sprostredkovaných interakciami medzi chemokínovými receptormi a ich ligandmi, napríklad ako sa už uviedlo, v prípade subjekcu, ktorý takúto liečbu potrebuje, kde tento spôsob spočíva v podaní uvedenému subjektu účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli;

1.2 Spôsob prevencie alebo liečby akútneho alebo chronického odmietnutia implantátu alebo zápalových autoimúnnych chorôb, napríklad ako sa už indikovalo, v prípade subjektu, ktorý takúto liečbu potrebuje, kde tento spôsob spočíva v podaní uvedenému subjektu účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli;

2. Zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol na použitie ako liečivo, napríklad pri ktorejkoľvek metóde, ako sa už indikovalo v bode 1.1 alebo 1.2.

3. Farmaceutickú kompozíciu, napríklad na použitie pri ktorejkoľvek metóde, ako sa už indikovalo v bode 1.1 alebo 1.2, obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

4. Zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú sol na použitie pri príprave farmaceutického prostriedku na použitie v ktorejkoľvek metóde, ako sa už indikovalo v bode 1.1 alebo 1.2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať ako samotná aktívna zložka alebo v spojení, napríklad ako adjuvant k ostatným liečivám, napríklad v imunosupresívnych alebo imuncmodulačných režimoch, alebo s ostatnými protizápalovými činidlami, napríklad na liečbu alebo prevenciu akútneho alebo chronického odmietnutia allo- alebo xenoimplantátov alebo zápalových alebo autoimúnnych chorôb, ako chemoterapeutické činidlo alebo protiinfekčné činidlo, napríklad antivírusové činidlo, ako je napríklad antiretrovírusové činidlo alebo antibiotikum. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť v kombinácii s kalcineurínovým inhibítorom, napríklad cyklosporínom A alebo FK 506; makrocyklickým laktónom, ktorý má imunosupresívne vlastnosti, napríklad rapamycínom, 40-0-(2-hydroxyetyl)rapamycínom, CCI779 alebo ABT578; ascomycínom, ktorý má imunosupresívne vlastnosti, napríklad ABT-281, ASM981 atď.; kortikosteroidmi; cyklofosfamidom; azatioprinom; metotrexátom; leflunomidom; mizoribinom; kyselinou mykofenolovou; mykofenolátmofetilom; deoxyspergualinom alebo jeho imunosupresívnym homológom, analógom alebo jeho derivátmi; prostriedkom urýchľujúcim pohyb lymfocytov, napríklad FTY270; monoklonálnymi protilátkami na leukocytové receptory, napríklad MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CDlla/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD4, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLÁM), 0X40, 40-1BB alebo ich ligandmi, napríklad CD154, alebo ich antagonistami; inými imunomodulačnými zlúčeninami, napríklad rekombinantnými väzbovými molekulami, ktoré majú aspoň jednu časť extracelulárnej domény CTLA4 alebo jej mutanta napríklad aspoň jednu extracelulárnu časť CTLA4 alebo jej mutanta, viazanú na non-CTLA4 proteínové sekvencie, napríklad CTLA4Ig (napríklad označená ako ATCC 68629) alebo ich mutant, napríklad LEA29Y; adhezívnymi molekulovými inhibítormi, napríklad antagonisty LFA-1, antagonisty ICAM-1 alebo ICAM-3, antagonisty VCAM-4 alebo antagonisty VLA-4 alebo antichemokínovými protilátkami alebo antichemokínovými receptorovými protilátkami alebo nízkomolekulárnymi chemokínovými receptorovými antagonistami, napríklad anti-MCP-1 protilátkami.

Ak sa zlúčeniny podlá vynálezu podávajú v spojení s ďalšou imunosupresívnou/imunomodulačnou/proti zápalovou alebo chemoterapeutickou liečbou, dávky pri takomto spojenom podaní imunosupresívnej, imunomodulačnej, protizápalovéj alebo chemoterapeutickej zlúčeniny budú závisieť od typu použitého spoluliečiva, napríklad či ide o steroidný alebo kalcineurínový inhibítor, od špecifického použitého liečiva, od stavu, ktorý sa má liečiť atď. V súlade s už uvedenými skutočnosťami, predkladaný vynález poskytuje ešte ďalšie aspekty:

5. Spôsob, ako sa už definoval, zahŕňajúci spoločné podanie, napríklad súčasne alebo postupne, terapeuticky účinného necoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I a aspoň jednej ďalšej liečivej substancie, napríklad imunosupresívneho, procizápalového, protiinfekčného alebo chemoterapeutického činidla, ako sa už indikovalo.

6. Farmaceutickú kombináciu, ako je napríklad súprava cbsahuj úca:

a) prvé činidlo, ktorým je antagonista CCR5, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, ako sa opisuje v tomto dokumente, vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a

b) aspoň jedno spolučinidlo, napríklad imunosupresívne, imunomodulačné, proti zápalové a protiinfekčné alebo chemoterapeutické liečivo. Súprava môže obsahovať inštrukcie na jeho podanie.

Výraz „spojené podanie” alebo „kombinované podanie a pod., ako sa tu používa, znamená podanie vybraných terapeutických činidiel pacientovi, ktoré sú určené na liečebné režimy, v kcorých nie sú činidlá nevyhnutne podávané rovnakou cestou podania alebo v rovnakom čase.

Výraz „farmaceutická kombinácia”, ako sa tu používa, znamená produkt, ktorý je výsledkom zmiešania alebo kombinácie viac než jednej aktívnej zložky, a zahŕňa tak tuhé, ako aj netuhé kombinácie aktívnych zložiek. Výraz „tuhá kombinácia” znamená, že aktívna zložka, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, a spolučinidlo sú podané pacientovi súčasne vo forme jednej entity alebo dávky. Výraz „netuhá kombinácia znamená, že aktívna zlož47 ka, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, a spolučinidlo sú podávané pacientovi v oddelených entitách, buď súčasne, súbežne alebo postupne bez časového obmedzenia, pričom takéto podanie poskytuje terapeuticky účinné úrovne dvoch zlúčenín v tele pacienta. Uvedené podanie sa aplikuje aj pri kokteilovej terapii, napríklad pri podaní troch alebo viacerých aktívnych zložiek.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I

R⁴ R⁵ R° R⁷ kde

X je priama väzba; -CH₂-; -CH₂-CH₂-; -CHR⁹-; -CO-; -NH- alebo

-NR⁹-;

R¹ je prípadne R¹⁰- a/alebo R¹¹-substituovaný fenyl; prípadne R¹⁰- a/alebo R^i:i-substituovaný heteroaryl; prípadne R¹⁰a/alebo R^i:L-substituovaný heteroaryl-N-oxid alebo prípadne R¹⁰- a/alebo R¹¹-substituovaný naftyl;

R² má jeden z významov uvedených pre R¹ alebo je prípadne R¹⁰a/alebo Ru- substituovaný fluorenyl; prípadne R^_'-substituovaný alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; prípadne R^1G-subst ituovaný adamantyl alebo prípadne R¹⁰-substituovaný cykloalkenyl obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka;

R^J má jeden z významov uvedených pre R¹ alebo je prípadne R¹⁰a/alebo R^1:L-subst ituovaný fluorenyl; R¹⁰-subst ituovaný alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; prípadne Rⁱ⁰-substituovaný cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; prípadne R¹⁰-substituovaný adamantyl alebo prípadne Pc-substituovaný cykloalkenyl obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka;

alebo kde A je -CH₂-, -NH-, -NR⁹-, -S-, -SO-, -SO₂- alebo -0-, n je O,

1 alebo 2 a každý aromatický kruh je prípadne nezávisle substituovaný Rio;

každá zo skupín R⁴ má nezávisle jeden z významov R⁵ alebo je -CN; -OH; -0R₉; -F; -Cl; -Br alebo -I;

každá zo skupín R⁵ je nezávisle H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; hydroxyalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; halogénalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl alebo heteroaryl;

každá zo skupín R⁶ má nezávisle jeden z významov uvedených pre R⁴;

každá zo skupín R⁷ má nezávisle jeden z významov uvedených pre R⁵;

R⁸ je H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; benzyl; -CN; -CH2NH2; -CH2NHR⁹; -CH2NR⁹R⁹; -CH2NHC0R⁹; -CH2NR⁹COR⁹; -CH2NHCONHR⁹; -CH₂NR⁹CONHR⁹;

R¹⁰ predstavuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; hydroxyalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; halogénalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; cykloalkenyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; heteroaryl; heteroaryi-N-oxid; -ľ; -Cl; -Br; -I; -OH; -OR⁹; -CONH2; -CONHR⁹; -CONR⁹R⁹; -OCOR⁹; -OCOOR⁹; -OCONHR⁹; -OCONR⁹R⁹; -OSO2R⁹; -COOH; -COCR⁹; -CF₃; -CHF₂; -CH₂F; -CN; -NO₂; ~NH₂; -NHR⁹; -NR⁹R⁹; -NHCOR⁹;

-NR⁹COR⁹; -NHCONHR⁹; -NHCONH2; -NR⁹CONHR⁹; -NR⁹CONR⁹R⁹; -NHCOOR⁹; -NR⁹COOR⁹; -NHSO2R⁹; -N(SO2R⁹)2; -NR⁹SO2R⁹; -SR⁹; -SOR⁹; -SO2R⁹; -Sí(CH₃)₃ a -B [OC (CH₃) ₂] ₂;

R¹¹ znamená dva susedné substituenty, ktoré tvoria 4- až 7-členný nearomatický kruh, prípadne obsahujúci až dva heueroatómy nezávisle vybrané z N, O a S; a

Y je priama väzba; -CO-; -CO-CH₂-; -SO-; -SO₂-; -CS-; -CH₂~;

-C (-CH₂-CH₂)-; -CHR⁵- alebo -C(R₄)₂-;

vo volnej forme alebo vo forme soli.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, koe R¹ je fenyl alebo heteroaryl, pričom každý z nich je prípadne substituovaný R¹⁰ alebo fenyl prípadne substituovaný R¹¹; kde R¹⁰predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; hydroxyalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; alkoxyalkyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; halogénalkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka; cykloalkyl obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka; alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; cykloalkenyl obsahujúci 3 až 6 acómov uhlíka; alkinyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -OR⁹; -CONH?; -CONHR⁹; -CONR⁹R⁹; -OCOR⁹; -OCOOR⁹; -OCONHR⁹; -OCONR^SR⁹; -OSO₂R⁹;

-COOH; -COOR⁹; -CF₃; -CHF₂; -CH₂F; -CN; -NO₂; -NH₂; -NHR⁹; -NR⁹R⁹;

-NHCOR⁹; -NR⁹COR⁹; -NHCONHR⁹; -NHCONH2; -NR⁹CONHR⁹; -NR⁹CONR⁹R⁹; -NHCOOR⁹; -NR⁹COOR⁹; -NHSO2R⁹; -N(SO2R⁹)2; -NR⁹SO2R⁹; -SR⁹; -SOR⁹; — SO2R⁹ a -Si(CH₃)₃ a R¹¹ je 5- alebo β-členný nearomatický kruh, prípadne obsahujúci 1 až 2 atómy kyslíka a viazaný k dvom susedným atómom uhlíka.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde každá zo skupín R⁴, R⁵, R⁵ alebo R⁷ predstavuje nezávisle H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzyl.

4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R je H; alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenyl obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde X je priama väzba alebo -CH₂-, a/alebo Y je -CO-.

6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa:

a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba, -CH₂—, -CH₂-CH₂- alebo -CHR⁹- a Y je -00-, -COCH₂-, -S0alebo -S0₂-, amidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca II kde R¹ a R³ až R⁸ majú už uvedený význam a X' je priama väzba,

-CH₂-, —CH₂-CH₂- alebo -CHR⁹-, so zlúčeninou všeobecného vzorca III r²-y'-a' (III), kde R² má už uvedený význam, Y' je -C0-, -COCH₂~, -SO- alebo -S0₂- a A' je odštepujúca sa skupina, napríklad -Cl, -Br alebo -OH,

b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je priama väzba a Y je -CH₂-, podrobenie zlúčeniny všeobecného vzorca II, ako sa už definovala, kde X' je priama väzba, reduktívnej aminácii; alebo

c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je -CH₂-, -CH₂-CH₂— alebo -CHR⁹- a Y je -C0-, -COCH₂-, -SO- alebo -S0₂-, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV

R⁴ R⁵ R⁶ R⁷ kde R² až R^{7 8} a Y' majú už uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V

R²-X''-Hal (V), kde Ri má už uvedený význam a X'' je -CH₂- alebo -CHR₉-;

a ak je to žiaduce, vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I vo voľnej forme sa prevedie na požadovanú sol alebo naopak.

7. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľná sol na použitie ako liečivo.

Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

9. Farmaceutická kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

a) prvé činidlo, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, a

b) aspoň jedno spolučinidlo.

10. Spôsob prevencie alebo liečby chorôb alebo porúch sprostredkovaných interakciami medzi receptormi chemokínu a ich ligandmi v prípade subjektu, ktorý takúto liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému subjektu podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.