ES2335393T3 - Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina. - Google Patents
Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que X es un enlace directo; -CH2-; -CH2-CH2-; -CHR9-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR9; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o naftilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; R2 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R10; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con R10; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R10; adamantilo opcionalmente sustituido con R10; o ciloalquenilo C4-C8 opcionalmente sustituido con R10; R3 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o **(Ver fórmula)** en la que A es -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R10; cada uno de R4, independientemente, tiene uno de los significados de R5; o es CN; OH; OR9; F; Cl; Br; o I; cada uno de R5, independientemente, es H; alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; fenilo; bencilo; o heteroarilo; cada uno de R6, independientemente, tiene uno de los significados dados para R4; cada uno de R7, independientemente, tiene uno de los significados dados para R5; R8 es H; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9; CH2NR9C(O)R9; CN2NHC(O)NHR9; CH2NR9C(O)NHR9; CH2NR9C(O)NR9R9; CH2NHC(O)OR9; CH2NR9C(O)OR9; CH2NHSO2R9; CH2N(SO2R9)2; o CH2NR9SO2R9; cada uno de R9, independientemente, es alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF3; R10 representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; cicloalquenilo C3-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; Si(CH3)3 y B(OC(CH3)2)2; R11 representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y Y es -C(O)-, en forma libre o en forma de sal; en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
Description
Derivados de bipiperinilo y su uso como
inhibidores de receptores de quimiocina.
La presente invención se refiere a derivados de
piperidina, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Más particularmente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I
en la
que
X es un enlace directo; -CH_{2}-;
-CH_{2}-CH_{2}-; -CHR_{9}-; -C(O)-;
-O-; -NH- o NR_{9};
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con
R_{10} y/o R_{11}; heteroarilo opcionalmente sustituido con
R_{10} y/o R_{11}; N-óxido de heteroarilo opcionalmente
sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o naftilo opcionalmente
sustituido con R_{10} y/o R_{11};
R_{2} tiene uno de los significados dados para
R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o
R_{11}; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con R_{10}; alquenilo C_{2}-C_{6}
opcionalmente sustituido con R_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con
R_{10}; adamantilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o
cicloalquenilo C_{4}-C_{8} opcionalmente
sustituido con R_{10};
R_{3} tiene uno de los significados dados para
R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o
R_{11}; o
en la que A es -CH_{2}-, -NH-,
-NR_{9}-, -S-, -SO-, SO_{2}- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos
aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente
sustituidos con R_{10}; cada uno de R_{4}, independientemente,
tiene uno de los significados de R_{5}; o es CN; OH; OR_{9}; F;
Cl; Br; o
I;
cada uno de R_{5}, independientemente, es H;
alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo
C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}; fenilo; bencilo; o heteroarilo;
cada uno de R_{6}, independientemente, tiene
uno de los significados dados para R_{4};
cada uno de R_{7}, independientemente, tiene
uno de los significados dados para R_{5};
R_{8} es H; alquilo
C_{1}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; CN;
CH_{2}NH_{2}; CH_{2}NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}R_{9};
CH_{2}NHC(O)R_{9};
CH_{2}NR_{9}C(O)R_{9};
CN_{2}NHC(O)NHR_{9};
CH_{2}NR_{9}C(O)NHR_{9};
CH_{2}NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9};
CH_{2}NHC(O)OR_{9},
CH_{2}NR_{9}C(O)OR_{9};
CH_{2}NHSO_{2}R_{9};
CH_{2}N(SO_{2}R_{9})_{2}; o
CH_{2}NR_{9}SO_{2}R_{9};
cada uno de R_{9}, independientemente, es
alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; heteroarilo: o
CF_{3};
R_{10} representa 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo
C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de
heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9};
CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9};
OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR_{9};
OC(O)NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH;
COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2};
NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9};
NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9};
NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9};
NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9};
NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9};
NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2};
NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; s(O)R_{9};
SO_{2}R_{9}; Si(CH_{3})_{3} y
B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R_{11} representa dos sustituyentes adyacentes
que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros
condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos
seleccionados independientemente de N, O y S; y
Y es -C(O)-,
en forma libre o en forma de sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquier alquilo, alquenilo o alquinilo puede
ser lineal o ramificado. Halógeno es F, Cl, Br o I.
Por heteroarilo se quiere decir un sistema
anular aromático que comprende sistemas mono-, bi- o triciclicos
que contienen hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente
de N, O y S, tales como, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo,
tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo,
bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
El anillo no aromático de 4-7
miembros condensado preferido como se representa por R_{11} es un
anillo no aromático de 5 ó 6 miembros condensado que contiene
opcionalmente 1 ó 2 oxígenos, e incluye p. ej.
-O-CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
unidos a 2 átomos de carbono adyacentes.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
forma libre o en forma de sal, p. ej. sales de adición con p. ej.
ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido acético, cuando R_{1}, R_{2}, y/o R_{3} comprenden un
grupo amino opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico que
puede formar sales de adición. Cuando los compuestos de fórmula I
tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, p. ej. cuando
un anillo de piperidina está sustituido, se entiende que la presente
invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como también
racematos, diastereoisómeros y sus mezclas.
En los compuestos de fórmula I se prefieren los
siguientes significados individualmente o en cualquier
sub-combinación:
1. R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido
con R_{10}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o
fenilo opcionalmente sustituido con R_{11},
2. R_{2} es fenilo opcionalmente sustituido
con R_{10}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10};
N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o
naftilo opcionalmente sustituido con R_{10}.
3. R_{3} es fenilo opcionalmente sustituido
con R_{10}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o
naftilo opcionalmente sustituido con R_{10}.
4. Cada uno de R_{4}, R_{5}, R_{6} o
R_{7}, independientemente, es H; alquilo
C_{1}-C_{6}; o bencilo.
5. R_{8} es H; alquilo
C_{1}-C_{6}; o alquenilo
C_{2}-C_{6}.
6. R_{9} es alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; heteroarilo; o
CF_{3}.
7. R_{10} representa 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo
C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de
heteroarilo; F; Cl; Br, I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9};
CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9};
OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR9;
OC(O)NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH;
COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2};
NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9};
NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9};
NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9};
NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9};
NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9};
NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2};
NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; S(O)R_{9};
SO_{2}R_{9} y Si(CH_{3})_{3}.
8. R_{11} representa
-O-CH_{2}-O- unido a 2 átomos de
carbono adyacentes.
9. X es un enlace directo o -CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos preferidos de fórmula I,
R_{10} puede representar 1-3 sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1-6}; fenilo;
heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9};
CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; COOH; COOR_{9};
CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; NH_{2}; NHR_{9};
NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9};
NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9};
NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9};
NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9};
NHC(O)OR_{9} y
NR_{9}C(O)OR_{9}.
R_{9} es preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; fenilo; bencilo; o heteroarilo; más
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}.
\newpage
La presente invención también incluye un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
procedimiento el cual comprende
- a)
- para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-, -C(O)CH_{2}-, -S(O)- o -S(O_{2})-, amidar un compuesto de fórmula II
- en la que R_{1} y R_{3} a R_{8} son como se indican anteriormente, y X' es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-
- con un compuesto de fórmula III
IIIR_{2}-Y'-A'
- en la que R_{2} es como se define anteriormente, Y' es -CO-, y A' es un grupo saliente, p. ej. Cl, Br u OH,
- b)
- para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo e Y es -CH_{2}-, someter a un compuesto de fórmula II como se define anteriormente, en la que X' es un enlace directo, a una aminación reductora; o
- c)
- para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
- en la que R_{2} a R_{8} e Y' son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V
VR_{1}-X''-Hal
- en la que R_{1} es como se define anteriormente, y X'' es CH_{2}- o -CHR_{9}-;
y, cuando se requiere, convertir el compuesto
resultante de fórmula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal
deseada, o viceversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas a), b) o c) de reacción se pueden
llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica, o como se
describe en los Ejemplos más abajo. Cuando R_{8} comprende un
grupo que no debería de participar en la reacción, este grupo se
puede proteger según métodos conocidos en la técnica.
\newpage
Los compuestos de fórmula II, usados como
material de partida, se pueden preparar según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- reductive amination =
- aminación reductora
- aminoarylation if X' is a direct bond =
- aminoarilación si X' es un enlace directo
- alkylation if X' is other than a direct bond =
- alquilación si X' es distinto de un enlace directo
- deprotection =
- desprotección
- Et_{2}AlCN if R_{6} is not H =
- Et_{2}AlCN si R_{6} no es H
- or reductive amination if R_{6} is H =
- o aminación reductora si R_{6} es H
- deprotection =
- desprotección
en la que X' y R_{1} a R_{8} son como se
definen anteriormente, y Hal es Cl, Br o I. En las fórmulas
anteriores, Boc es un grupo protector que significa
terc-butiloxicarbonilo. Este grupo protector se
puede sustituir en el esquema de reacción anterior por cualquier
grupo protector de amino, p. ej. como se describe en "Protective
Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene, J. Wiley & Sons
NY, 2^{a} ed., Capítulo 7, 1991 y referencias allí, p. ej.
benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
\newpage
Los compuestos de fórmula IV, usados como
material de partida, se pueden preparar según lo siguiente:
- Et_{2}AlCN if R_{6} is not H =
- Et_{2}AlCN si R_{6} no es H
- or reductive amination if R_{6} is H =
- o aminación reductora si R_{6} es H
- deprotection =
- desprotección
- amidation =
- amidación reductive amination = aminación reductora
en la que R_{2} a R_{8} e Y son como se
definen anteriormente, y Bn es bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones anteriores se pueden llevar a
cabo según métodos conocidos en la técnica, o como se describe
después aquí.
En la medida en que la producción de los
materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos
son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a métodos
conocidos en la técnica o como se describe en lo sucesivo.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos de la
invención, sin limitación. Se usan las siguientes abreviaturas:
- Bn =
- Bencilo
- Boc =
- terc-butiloxicarbonilo
- DMF =
- Dimetilformamida
- DMSO =
- Dimetilsufóxido
- BINAP =
- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- THF =
- Tetrahidrofurano
- TFA =
- ácido trifluoroacético
- RT =
- Temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina
(0,25 g, 0,71 mmoles), ácido 2,6-dimetilbenzoico
(0,32 g, 2,13 mmoles), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(0,57 g, 1,5 mmoles), EtN(i-Pr)_{2}
(0,6 ml) y DMF (5 ml) se agitó durante 16 h a 20ºC. La mezcla se
diluyó con t-butilmetiléter (25 ml), se lavó con
NaOH 2 N (25 ml) y con salmuera (25 ml), y se secó con sulfato de
sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía (SiO_{2},
t-butilmetiléter/ciclohexano 1:4\rightarrow1:0).
El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 482
(M+H)^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta = 0,89 (3
H, s), 1,14-1,25 (3 H, m), 1,39 (1 H, m), 1,59 (1 H,
m), 1,75 (1 H, m), 1,83-1,95 (2 H, m), 2,01 (3 H,
s), 2,13 (3 H, s), 2,11-2,24 (2 H, m), 2,85 (2 H,
m), 2,95 (1 H, m), 3,01 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,
70-3, 83 (2 H, m), 6,77 (4 H, m), 6,
92-7, 05 (4 H, m), 7,12 (1 H, m), 7,26 (4 H, m).
La
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina,
usada como material de partida, se puede preparar según lo
siguiente:
- a)
- Una mezcla de fenil-piperidin-4-il-amina (4,14 g; 15,0 mmoles), yodobenceno (3,06 g; 15,0 mmoles), Pd(OAc)_{2} (0,14 g; 0,63 mmoles); BINAP (0,43 g; 0,69 mmoles), t-BuOK (17,5 ml de disolución 1 M en THF), en tolueno (20 ml), se calentó a 110ºC durante 5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:9\rightarrow1:1). El éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-piperidin-1-carboxílico se aisló como un sólido amarillo. MS/ESI 353 (M+H)^{+}.
- b)
- Una mezcla de TFA (5 ml), cloruro de metileno (5 ml), agua (0,25 ml) y éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-piperidin-1-carboxílico (1,5 g; 4,2 mmoles) se agitó durante 2 h a 20ºC. Se añadió hidróxido de sodio (4 N), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. La difenil-piperidin-4-il-amina se aisló como un aceite incoloro. MS/ESI 253 (M+H)^{+}.
- c)
- Una suspensión de difenil-piperidin-4-il-amina (1,26 g, 5,00 mmoles), 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidona (1,00 g, 5,00 mmoles), e isopropóxido de titanio (IV) (1,42 g, 5,00 mmoles), en 1,2-dicloroetano (25 ml), se agitó durante 1 h a 80ºC y después durante 16 h a 20ºC. Se añadió cianuro de dietilaluminio (10 ml de disolución 1 M en tolueno), y la mezcla se agitó durante 24 h adicionales. El disolvente se eliminó, y el material bruto se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml). Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (8,7 ml, disolución 3 M en éter), y la mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC. Se añadieron cloruro de amonio (disolución al 10%, 50 ml) y acetato de etilo (50 ml), la fase orgánica se lavó con cloruro de amonio (disolución al 10%, 50 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%, 50 ml), se secó con sulfato de sodio, y se eliminó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo/ciclohexano 1:9®1:1). El éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se aisló como un sólido incoloro MS/ESI 450 (M+H)^{+}.
- d)
- Se añadió gota a gota una mezcla de ácido trifluoroacético (2 ml) y agua (0,1 ml) a una disolución del compuesto a) anterior (0,81 g, 1,80 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC. Se añadieron hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%, 10 ml) y acetato de etilo (20 ml), y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (RP-18, metanol/H_{2}O 1:3\rightarrow0:1). El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro. MS/ESI 350 (M+H)^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 0,88 (3 H, s), 1,35 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,93 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,58 (2 H, m), 2,87 (2 H, m), 2,96 (2 H, m), 3,76 (1 H, m), 6,78 (4 H, m), 6,94 (2 H, m), 7,22 (4 H, m).
\newpage
Los compuestos de formula X_{1}
en la que R_{2} tiene los
significados como se dan en la Tabla 1, se pueden preparar siguiendo
el procedimiento del Ejemplo 1 y usando como material de partida
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina.
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Ejemplo 41 de
referencia
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina
(70 mg, 0,20 mmoles) y cloruro de
2,4,6-trimetil-bencenosulfonilo (65
mg, 0,30 mmoles) y diisopropiletilamina (0,50 ml) en cloruro de
metileno (3 ml) se agitó durante 4 h a RT. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se extrajo con hidrogenocarbonato de sodio
(disolución al 10%), y se secó con sulfato de sodio. El disolvente
se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2},
t-butilmetiléter/ciclohexano 1:9\rightarrow1:0).
El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 532
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 42 de
referencia
Una mezcla de
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-difenil-amina
(70 mg, 0,20 mmoles) y
2,6-dimetil-benzaldehído (34 mg,
0,25 mmoles) y Na(OAc)_{3}BH (53 mg, 0,25 mmoles) en
1, 2-dicloroetano (10 ml) se agitó a RT durante 16
h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con
hidrogenocarbonato de sodio (disolución al 10%) y se secó con
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió
a cromatografía (SiO_{2},
terc-butilmetiléter/metanol 1:0\rightarrow10:1).
El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 468
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sal de TFA de
[1,4']bipiperidinil-4-il-difenil-amina
(77 mg, 0,23 mmoles), ácido 2,6-dimetilbenzoico
(100 mg, 0,67 mmoles), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(254 mg, 0,67 mmoles),
EtN(i-Pr)_{2} (2 ml) y DMF (3 ml) se
agitó durante 5 ha RT. La mezcla se diluyó con
terc-butilmetiléter (10 ml), se lavó con NaOH 2 N y
con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se
eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano
1:1\rightarrowacetato de etilo\rightarrowacetato de
etilo/H_{2}O 98:2). El compuesto del título se aisló como un
sólido incoloro.
MS/ESI 468 (M+H)^{+}.
La
[1,4']-bipiperidinil-4-il-difenilamina,
usada como material de partida, se puede preparar según lo
siguiente:
- a)
- Una mezcla de difenil-piperidin-4-il-amina (1,06 g; 4,2 mmoles), éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (1,0 g; 5,0 mmoles), AcOH (0,62 g; 10,3 mmoles) y Na(OAc)_{3}BH (1,0 g; 4,7 mmoles), en 1,2-dicloroetano (15 ml), se agitó durante 4 h a 65ºC. La mezcla se diluyó con t-butilmetiléter, se extrajo con NaOH 1 N, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, t-butilmetiléter/ciclohexano 1:9\rightarrow1:0). El éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 436 (M+H)^{+}.
- b)
- Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-difenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico (1,06 g; 2,4 mmoles), TFA (2,5 ml), H_{2}O (0,25 ml) y cloruro de metileno (5 ml) se agitó a RT durante 4 h. La mezcla se añadió gota a gota a éter, y el precipitado formado se separó por filtración. La sal de TFA de [1,4']bipiperidinil-4-il-difenil-amina se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 336 (M+H)^{+}.
Los compuestos de formula X_{2}
en la que R_{2} tiene uno de los
significados dados en la Tabla 2, se pueden preparar siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 2 anterior y usando como material de
partida
[1,4']bipiperidinil-4-il-difenilamina.
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Una mezcla de
[4-(4-bromo-fenilamino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-(2,6-dimetilfenil)-metanona
(97 mg; 0,20 mmoles), yodobenceno (41 mg; 0,20 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (1,9 mg; 0,008 mmoles), BINAP (5,7 mg;
0,009 mmoles) y t-BuOK (0,23 ml de disolución 1 M en
THF), en tolueno (3 ml), se calentó a 110ºC durante 16 h. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo, y se filtró. La disolución
resultante se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió
a cromatografía (primero SiO_{2},
t-butilmetiléter/ciclohexano 1:4\rightarrow1:0, y
posteriormente RP-18, metanol/H_{2}O 7:3). El
compuesto del título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 560
(M+H)^{+}.
La
[4-(4-bromo-fenilamino)-4'-metil-[1,4]bipiperidinil-1'il]-2,6-dimetilfenil)-metanona,
usada como material de partida, se puede preparar según lo
siguiente:
- a)
- El 8-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano se preparó a partir de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano y 1-bencil-piperidin-4-ona, siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1c). MS/ESI 331 (M+H)^{+}.
- b)
- Una mezcla de 8-(1-bencil-4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (2,0 g, 6,1 mmoles) y Pd(OH)_{2} (20%) sobre carbón (1 g) en metanol (30 ml) se hidrogenó durante 16 h a RT. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se eliminó. El 8-(4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano bruto se aisló como un aceite amarillo. MS/ESI 241 (M+H)^{+}.
- c)
- La (2,6-dimetil-fenil)-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-metil-piperidin-1-il]-metanona se obtuvo a partir de 8-(4-metil-piperidin-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano bruto y ácido 2,6-dimetil-benzoico siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 373 (M+H)^{+}.
- d)
- Una disolución de (2,6-dimetil-fenil)-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-4-metil-piperidin-1-il]-metanona (915 mg; 2,46 mmoles) en dioxano (30 ml) y HCl (6 N; 30 ml) se agitó durante 4 h a 50ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporcionó 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona, que se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 329 (M+H)^{+}.
- e)
- Una mezcla de 1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona (49,3 mg; 0,15 mmoles), 4-bromo-fenilamina (29 mg, 0,165 mmoles), ácido acético (18 mg; 0,30 mmoles) y NaBH(OAC)_{3} (35 mg; 0,165 mmoles) en (CH_{2}Cl)_{2} (4 ml) se agitó durante 16 h a RT. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió a cromatografía (RP-18, metanol/H_{2}O 8:2\rightarrow1:0). La [4-(4-bromo-fenilamino)-4'-metil-[1,4]bipiperidinil-1'il]-2,6-dimetilfenil)-metanona se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 484 (M+H)^{+}.
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Una mezcla de
{4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-il}-(2,6-dimetil-fenil)-metanona
(97 mg; 0,20 mmoles), bromometil-benceno (376 mg,
2,2 mmoles) y K_{2}CO_{3} (138 mg; 1,0 mmoles) en DMF (3 ml) se
agitó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo, se extrajo con NaOH 2 N y con salmuera, y se secó con
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó, y el residuo se sometió
a cromatografía (primero SiO_{2},
t-butilmetiléter, y posteriormente
RP-18, metanol/H_{2}O 8:2). El compuesto del
título se aisló como un sólido incoloro. MS/ESI 574
(M+H)^{+}.
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Se preparó a partir de
(2,6-dimetil-fenil)-(4'-metil-4-fenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
y bromuro de bencilo siguiendo un procedimiento similar como se
describe en el ejemplo 52. MS/ESI 496 (M+H)^{+}. El
material de partida se puede preparar a partir de
1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona,
siguiendo un procedimiento similar como se describe en el ejemplo
51e). MS/ESI 406 (M+H)^{+}.
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Los compuestos de formula X_{3}
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en la que
-X-R_{1} tiene los significados como se indican en
la Tabla 3 a continuación, se pueden preparar siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 53 anterior y usando los materiales de
partida
apropiados.
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Se preparó a partir de éster
terc-butílico del ácido
4-(4-trifluorometil-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico
usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 551
(M+H)^{+}. El material de partida se preparó a partir de
4-trifluorometil-fenilamina y éster
terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidin-1-carboxílico
siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 51e).
MS/ESI 345 (M+H)^{+}.
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Se preparó a partir de éster
terc-butílico del ácido
4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico
y 4-bromobifenilo usando un procedimiento como se
describe en el ejemplo 1. MS/ESI 558 (M+H)^{+}.
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Se preparó a partir de
[1,4']bipiperidinil-4-il-(4-bromo-fenil)-fenil-amina
y ácido
4,6-dimetil-pirimidin-5-carboxílico
siguiendo un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI
548 (M+H)^{+}.
La
[1,4']bipiperidinil-4-il-(4-bromo-fenil)-fenil-amina
usada como material de partida se puede preparar según lo
siguiente:
- a)
- El éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir de 4-bromo-fenilamina y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico como se describe en el ejemplo 51e). MS/ESI 355 (M+H)^{+}.
- b)
- El éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-piperidin-1-carboxílico se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenilamino)-piperidin-1-carboxílico y yodo-benceno como se describe en el ejemplo 51. MS/ESI 431 (M+H)^{+}.
- c)
- La (4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-piperidin-1-carboxílico como se describe en el ejemplo 1b). MS/ESI 331 (M+H)^{+}.
- d)
- El éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromo-fenil)-fenil-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico se preparó a partir de (4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico como se describe en el ejemplo 43a). MS/ESI 514 (M+H)^{+}.
- e)
- La [1,4']bipiperidinil-4-il-(4-bromo-fenil)-fenil-amina se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[(4-bromofenil)-fenil-amino]-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico como se describe en el ejemplo 1b). MS/ESI 414 (M+H)^{+}.
\newpage
Los compuestos de formula X_{4}
en la que R_{2} es como se define
en la Tabla 4 a continuación, se pueden preparar usando un
procedimiento como se describe anteriormente y los materiales de
partida
correspondientes.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de éster
terc-butílico del ácido
4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico
y 3-bromopiridina usando un procedimiento como se
describe en el ejemplo 58 y 58b) a e). MS/ESI 469
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de formula X_{5}
en la que R_{2} es como se da en
la Tabla 5 a continuación, se pueden preparar siguiendo un
procedimiento como se describe
anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
fenil-piperidin-4-il-piridin-3-il-amina
y éster terc-butílico del ácido
4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico
usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1, 1c) y 1d).
MS/ESI 485 (M+H)^{+}.
Los compuestos de formula X_{6}
en la que R_{2} tiene los
significados como se indican en la Tabla 6, se pueden preparar
siguiendo el procedimiento como se describe en ejemplo
73.
Se preparó a partir de
(4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina
y éster terc-butílico del ácido
4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico
usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1, 1c) y 1d).
MS/ESI 562
\hbox{(M+H) ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
(4-bromo-fenil)-fenil-piperidin-4-il-amina
y éster terc-butílico del ácido
4-fenilamino-piperidin-1-carboxílico
usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1, 1c) y 1d).
MS/ESI 577
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona
y
benzo[1,3]dioxol-5-ilamina
siguiendo un procedimiento como se describe en los ejemplos 51 y 52.
MS/ESI 540 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
1'-(2,6-dimetil-benzoil)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ona
y
benzo[1,3]dioxol-5-ilamina
siguiendo un procedimiento como se describe en los ejemplos 51 y 52.
MS(ESI) 561 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de éster
terc-butílico del ácido
4-(piridin-3-ilamino)-piperidin-1-carboxílico
y 1,4-dibromo-benceno siguiendo un
procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 578
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
fenil-piperidin-4-il-amina
siguiendo un procedimiento como se describe en los ejemplos 52 y 1.
MS/ESI 513 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenilamina
usando un procedimiento como se describe en el ejemplo 1. MS/ESI 534
(M+H)^{+}.
La
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenil-amina,
usada como material de partida, se obtuvo según lo siguiente: una
mezcla de éster terc-butílico del ácido
4-(bencil-fenilamino)-4'-metil-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
(1,0 g, 2,16 mmoles), formiato de amonio (0,5 g, 7,92 mmoles) y
Pd(OH)_{2} (20%) sobre carbón (0,25 g) en metanol
(25 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El catalizador se separó
por filtración y se lavó con metanol. El disolvente se eliminó, y
el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución orgánica
se extrajo con NaOH 1N y con salmuera, y se secó con sulfato de
sodio. La eliminación del disolvente da éster
terc-butílico del ácido
4'-metil-4-fenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS/ESI 374 (M+H)^{+}.
El éster terc-butílico del ácido
4'-metil-4-fenilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
se convirtió en la
(4'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-il)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-fenil-amina
usando un procedimiento como se describe en los ejemplos 52 y
1d).
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en
forma de sal farmacéuticamente aceptable muestran propiedades
farmacológicas valiosas, por ejemplo como antagonistas de CCR5, por
ejemplo según se indica en ensayos in vitro, y por lo tanto
están indicados para terapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó CCR5 humano para generar transfectantes
estables en células CHO K1. Las membranas preparadas a partir de
estos transfectantes de CCR5 se usaron en un ensayo de unión a
radioligando usando 125-I
MIP-1\alpha como ligando, y los compuestos de
fórmula I se ensayaron para determinar la actividad inhibidora. Los
datos se dan como IC_{50}, es decir, la concentración de
compuesto requerida para lograr una inhibición del 50% de la unión
a [I-125]MIP-1\alpha. En
este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen una IC_{50} \leq
1 \muM. Los compuestos de los Ejemplos 16, 53 y 83 tienen una
IC_{50} de 2 a 3 nM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó CCR5 humano para generar transfectantes
estables en células CHO K1. Estos transfectantes de CCR5 se usaron
para evaluar la movilización de Ca^{2+} en respuesta a la
estimulación mediante los ligandos de CCR5
MIP-1\alpha, MIP-1\beta,
HCC-1(9-74) o RANTES. Para el
ensayo, las células se cargaron con un fluorocromo sensible a
Ca^{2+} (Fluo3 o Fluo4). Se usaron concentraciones del ligando
entre 0,01-100 nM para inducir la movilización de
Ca^{2+}, la cual se monitoriza en un fluorómetro con los ajustes
apropiados.
Para evaluar la actividad de los compuestos a
ensayar, se toma una lectura inicial de la fluorescencia, después
de lo cual se añaden a las células los compuestos a la concentración
deseada y se registra posteriormente la fluorescencia durante un
cierto tiempo para evaluar si los compuestos muestran efectos
agonistas. Después, se añade el agonista a la mezcla, y se
monitoriza la fluorescencia. La inhibición del flujo de Ca^{2+}
en presencia de los compuestos a ensayar se calcula a partir de la
inhibición de la fluorescencia máxima inducida por el agonista. Los
valores de IC_{50} se calculan a partir de curvas de respuesta
frente a la dosis obtenidas con los compuestos. En este ensayo, los
compuestos de fórmula I tienen una IC_{50} \leq 1 \muM. Por
ejemplo, los compuestos del Ejemplo 1, 18 y 52 tienen una IC_{50}
de 10, 9 y 4, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se generaron transfectantes de CCR5 en células T
Jurkat o la estirpe celular pre B de ratón L1.2.
La migración de los transfectantes de CCR5 se
ensaya en un sistema de insertos de cámara de tejido Transwell con
el agonista de CCR5 MIP-1\alpha a concentraciones
de 1-100 nM. Las células que migraron en respuesta
al agonista, en comparación con un control de tampón, se
cuantificaron en un citómetro de flujo. Los compuestos a ensayar se
añaden a las células y a los compartimientos con el agonista. Los
valores de IC_{50} se calculan a partir de las curvas de
respuesta frente a la concentración obtenidas con los compuestos en
presencia de MIP-1\alpha. En este ensayo, los
compuestos de fórmula I tienen una IC_{50} \leq 1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Los experimentos llevados a cabo en modelos
de animales murinos muestran que la remodelación de la pared de los
vasos tras lesión experimental (por ejemplo, inducida por
alotransplante) está significativamente inhibida en ausencia de CCR5
funcional.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son
útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades o
trastornos mediados por interacciones entre receptores de
quimiocinas, por ejemplo CCR5, y sus ligandos, por ejemplo en
transplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o
xenoinjertos de órganos, tejidos o células o función retrasada del
injerto, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los
trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa,
síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, alopecia areata y otros,
enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis
atópica, rinitis alérgica/conjuntivitis, dermatitis alérgica de
contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones
aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca,
lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión
glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis
irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis
seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados
inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular,
queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por
reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia
del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque
traumático y otros, cáncer, por ejemplo tumores sólidos o cáncer
linfático tal como linfomas de células T o leucemias de células T,
enfermedades metastatizantes o angiogénesis, enfermedades
infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por un
superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o
infecciones víricas, por ejemplo SIDA. Por transplante se quiere
decir alo- o xenoinjertos de, por ejemplo, células, tejidos u
órganos sólidos, por ejemplo islotes pancreáticos, células madre,
médula espinal, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón,
corazón-pulmón combinado, riñón, hígado, intestino,
páncreas, tráquea o esófago. El rechazo crónico también se denomina
enfermedades vasculares del injerto.
Para los usos anteriores, la dosis requerida
variará por supuesto dependiendo del modo de administración, la
afección particular a tratar, y el efecto deseado. En general, se
afirma que se obtienen sistémicamente resultados satisfactorios a
dosis diarias de alrededor de 0,01 a 10 mg/kg por peso corporal. Una
dosis diaria indicada en un mamífero de mayor tamaño, por ejemplo
en seres humanos, está en el intervalo de alrededor de 0,5 mg a
alrededor de 1000 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en
dosis divididas de hasta cuatro veces al día, o en forma retardada.
Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración
oral comprenden desde aprox. 1 hasta 500 mg de ingrediente
activo.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar mediante cualquier vía convencional, en particular
entéricamente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de
disoluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en
forma de lociones, geles, ungüentos, o cremas, o en forma nasal o
en supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo o
diluyente farmacéutico aceptable se pueden fabricar de manera
convencional mezclando con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Tales sales se
pueden preparar de manera convencional, y muestran el mismo orden de
actividad que los compuestos libres.
Según lo anterior, también se describen:
- 1.1
- Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediados por interacciones entre receptores de quimiocinas y sus ligandos, por ejemplo tales como se indican anteriormente, en un sujeto que necesita tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
- 1.2
- Un método para prevenir o tratar enfermedades agudas o crónicas de rechazo de transplantes o inflamatorias o autoinmunitarias, por ejemplo como se indican anteriormente, en un sujeto que necesita tal tratamiento, método el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además
- 2.
- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un fármaco, por ejemplo en cualquiera de los métodos indicados en 1.1 ó 1.2 anteriores.
- 3.
- Una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 ó 1.2 anteriores, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
- 4.
- Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en cualquiera de los métodos como en 1.1 ó 1.2 anteriores.
Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar como el único ingrediente activo, o conjuntamente con,
por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo en
regímenes inmunosupresores o inmunomoduladores, u otros agentes
antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o prevención de
trastornos agudos o crónicos de rechazo de alo- o xenoinjertos, o
inflamatorios o autoinmunitarios, un agente quimioterapéutico o un
agente antiinfeccioso, por ejemplo un agente antiviral tal como, por
ejemplo, un agente antirretroviral o un antibiótico. Por ejemplo,
los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con un
inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A o FK 506; una
lactona macrocíclica que tiene propiedades inmunosupresoras, por
ejemplo rapamicina,
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina,
CCI779 o ABT578; una ascomicina que tiene propiedades
inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981, etc.;
corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato;
leflunomida; mizorribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetilo;
15-desoxiespergualina o un homólogo, análogo o
derivado de la misma inmunosupresor; un agente que acelera el
regreso de los linfocitos a los nódulos linfáticos, por ejemplo
FTY720; anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos,
por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27,
CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM),
OX40, 4-1BB o sus ligandos, por ejemplo CD154, o sus
antagonistas; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una
molécula de unión recombinante que tiene al menos una porción del
dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo
una porción al menos extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma
unida a una secuencia proteínica que no es CTLA4, por ejemplo
CTLA4Ig (por ejemplo denominada ATCC 68 62 9) o un mutante de la
misma, por ejemplo LEA2 9Y; inhibidores de moléculas de adhesión,
por ejemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de
ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4
o antagonistas de VLA-4; o anticuerpos
antiquimiocinas o anticuerpos antirreceptores de quimiocinas o
antagonistas de receptores de quimiocinas de bajo peso molecular,
por ejemplo anticuerpos
anti-MCP-1.
Cuando los compuestos de fórmula I se
administran conjuntamente con otra terapia
inmunosupresora/inmunomo-
duladora, antiinflamatoria o quimioterapéutica, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapéutico coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de cofármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la afección tratada, etc. Según lo anterior, también se describe:
duladora, antiinflamatoria o quimioterapéutica, las dosis del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapéutico coadministrado variarán por supuesto dependiendo del tipo de cofármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o un inhibidor de calcineurina, del fármaco específico empleado, de la afección tratada, etc. Según lo anterior, también se describe:
- 5.
- Un método como se define anteriormente, que comprende la coadministración, por ejemplo concomitante o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I y al menos una segunda sustancia farmacéutica, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiinfeccioso o quimioterapéutico, por ejemplo como se indica anteriormente.
Todavía en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona
- 6.
- Una combinación farmacéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un antagonista de CCR5, por ejemplo un compuesto de fórmula I como se describe aquí, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente, por ejemplo un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, antiinfeccioso o quimioterapéutico. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Las expresiones "coadministración" o
"administración combinada", o similares, como se usan aquí,
engloban la administración de los agentes terapéuticos
seleccionados a un paciente individual, y están destinadas a
incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se
administran necesariamente mediante la misma vía de administración o
al mismo tiempo.
La expresión "combinación farmacéutica",
como se usa aquí, significa un producto que resulta de mezclar o
combinar más de un ingrediente activo, e incluye combinaciones tanto
fijas como no fijas de los ingredientes activos. La expresión
"combinación fija" significa que los ingredientes activos, por
ejemplo un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran
ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o
dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que
los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula I y
un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades
separadas, ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin
límites específicos de tiempo, en el que tal administración
proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en
el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia
de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes
activos.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- X es un enlace directo; -CH_{2}-; -CH_{2}-CH_{2}-; -CHR_{9}-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR_{9};
- \quad
- R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o naftilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11};
- \quad
- R_{2} tiene uno de los significados dados para R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; alquenilo C_{2}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido con R_{10}; adamantilo opcionalmente sustituido con R_{10}; o ciloalquenilo C_{4}-C_{8} opcionalmente sustituido con R_{10};
- \quad
- R_{3} tiene uno de los significados dados para R_{1}; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R_{10} y/o R_{11}; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que A es -CH_{2}-, -NH-, -NR_{9}-, -S-, -SO-, SO_{2}- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R_{10};
- \quad
- cada uno de R_{4}, independientemente, tiene uno de los significados de R_{5}; o es CN; OH; OR_{9}; F; Cl; Br; o I; cada uno de R_{5}, independientemente, es H; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; fenilo; bencilo; o heteroarilo;
- \quad
- cada uno de R_{6}, independientemente, tiene uno de los significados dados para R_{4};
- \quad
- cada uno de R_{7}, independientemente, tiene uno de los significados dados para R_{5};
- \quad
- R_{8} es H; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; CN; CH_{2}NH_{2}; CH_{2}NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}R_{9}; CH_{2}NHC(O)R_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)R_{9}; CN_{2}NHC(O)NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)NHR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; CH_{2}NHC(O)OR_{9}; CH_{2}NR_{9}C(O)OR_{9}; CH_{2}NHSO_{2}R_{9}; CH_{2}N(SO_{2}R_{9})_{2}; o CH_{2}NR_{9}SO_{2}R_{9}; cada uno de R_{9}, independientemente, es alquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF_{3};
- \quad
- R_{10} representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo C_{3}-C_{6}; alquinilo C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9}; CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9}; OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR_{9}; OC(O)NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3}; CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2}; NHR_{9}; NR_{9}R_{9}; NHC(O)R_{9}; NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9}; NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9}; NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9}; NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9}; NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2}; NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; S(O)R_{9}; SO_{2}R_{9}; Si(CH_{3})_{3} y B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
- \quad
- R_{11} representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y
- \quad
- Y es -C(O)-,
- \quad
- en forma libre o en forma de sal;
- \quad
- en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente
sustituido con R_{10}; o fenilo opcionalmente sustituido con
R_{11}; en el que R_{10} representa 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo
C_{2}-C_{6}; halogenoalquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; alquenilo
C_{2}-C_{6}; cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}; alquinilo
C_{2}-C_{6}; fenilo; heteroarilo; N-óxido de
heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR_{9}; CONH_{2}; CONHR_{9};
CONR_{9}R_{9}; OC(O)R_{9};
OC(O)OR_{9}; OC(O)NHR_{9}; OC (O)
NR_{9}R_{9}; OSO_{2}R_{9}; COOH; COOR_{9}; CF_{3};
CHF_{2}; CH_{2}F; CN; NO_{2}; NH_{2}; NHR_{9};
NR_{9}R_{9}; NHC (O)R_{9};
NR_{9}C(O)R_{9}; NHC(O)NHR_{9};
NHC(O)NH_{2}; NR_{9}C(O)NHR_{9};
NR_{9}C(O)NR_{9}R_{9};
NHC(O)OR_{9}; NR_{9}C(O)OR_{9};
NHSO_{2}R_{9}; N(SO_{2}R_{9})_{2};
NR_{9}SO_{2}R_{9}; SR_{9}; S(O)R_{9};
SO_{2}Rs y Si(CH_{3})s, y R_{11} es un anillo no
aromático de 5 ó 6 miembros condensado que contiene opcionalmente 1
ó 2 oxígenos, y está unido a 2 átomos de carbono adyacentes; en el
que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo,
bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada uno de R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7},
independientemente, es H; alquilo C_{1-6}; o
bencilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{8} es H; alquilo C_{1-6}; o alquenilo
C_{2-6}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es un enlace directo o -CH_{2}-.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, procedimiento el
cual comprende
- a)
- para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-,
- amidar un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{1} y R_{3} a R_{8} son como se indican en la reivindicación 1, y X' es un enlace directo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9},
- con un compuesto de fórmula III
IIIR_{2}-Y'-A'
- en la que R_{2} es como se define anteriormente, Y' es -CO- y A' es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br o OH; o
\newpage
- b)
- para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CHR_{9}-, e Y es -CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{2} a R_{8} e Y' son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V
VR_{1}-X''-Hal
- en la que R_{1} es como se define anteriormente, y X'' es CH_{2}- o -CHR_{9}-; y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de fórmula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal deseada, o viceversa.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como un fármaco.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
9. Una combinación farmacéutica que
comprende
- a)
- un primer agente que es un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
- b)
- al menos un coagente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento
para prevenir o tratar enfermedades o trastornos seleccionados de
transplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o
xenoinjertos de órganos, tejidos o células o función retrasada del
injerto, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto,
esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los
trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa,
síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, alopecia areata y otros,
enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis
atópica, rinitis alérgica/conjuntivitis, dermatitis alérgica de
contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones
aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca,
lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión
glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis
irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis
seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados
inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular,
queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por
reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia
del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque
traumático y otros, cáncer, por ejemplo tumores sólidos o cáncer
linfático tal como linfomas de células T o leucemias de células T,
enfermedades metastatizantes o angiogénesis, enfermedades
infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por un
superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o
infecciones víricas, por ejemplo SIDA.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que
dicha prevención o tratamiento es rechazo agudo o crónico de
transplante, o enfermedad inflamatoria o autoimmunitaria.
\newpage
12. Un compuesto según la reivindicación 1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
En el que R_{2} es
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