JPH06340580A - 新規な置換フェノキシイソ酪酸およびエステル - Google Patents
新規な置換フェノキシイソ酪酸およびエステルInfo
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- JPH06340580A JPH06340580A JP6081869A JP8186994A JPH06340580A JP H06340580 A JPH06340580 A JP H06340580A JP 6081869 A JP6081869 A JP 6081869A JP 8186994 A JP8186994 A JP 8186994A JP H06340580 A JPH06340580 A JP H06340580A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＺは、明細書で定義した通りである）
を有する新規な置換フェノキシイソ酪酸およびそのエス
テルの製造法、およびその医薬組成物としての使用に関
する。 【構成】 既知の出発材料から式（Ｉ）の化合物を製造
し、これはＬＤＬ（低密度リポタンパク質であって、コ
レステロールの輸送を行う）を銅、および内皮細胞によ
って誘発される酸化的修飾から保護する能力を有し、こ
れはプロブコールと比較した作用よりも極めて優れてお
りかつ長期間である。
Ｒ6 、Ｒ7 およびＺは、明細書で定義した通りである）
を有する新規な置換フェノキシイソ酪酸およびそのエス
テルの製造法、およびその医薬組成物としての使用に関
する。 【構成】 既知の出発材料から式（Ｉ）の化合物を製造
し、これはＬＤＬ（低密度リポタンパク質であって、コ
レステロールの輸送を行う）を銅、および内皮細胞によ
って誘発される酸化的修飾から保護する能力を有し、こ
れはプロブコールと比較した作用よりも極めて優れてお
りかつ長期間である。
Description
【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は新規な置換基を有するフェノキシ
イソ酪酸およびエステル、それらの製造法、およびそれ
らを含む医薬組成物に関する。
イソ酪酸およびエステル、それらの製造法、およびそれ
らを含む医薬組成物に関する。
【０００２】本発明は、更に具体的には、式Ｉ
【化２７】 ［式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子または単結合であり、
Ａは単結合であるか、または１〜９個の炭素原子を有す
る場合によっては二重結合、シクロプロピル基、酸素原
子またはカルボニル基を有する直鎖若しくは分岐鎖状
で、場合によってはハロゲン原子（例えば、塩素または
臭素）またはヒドロキシ基で置換されている炭化水素基
であり、Ｒは水素原子であるか、または１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖状で場合によっては１ま
たは２個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基であ
り、Ｒ1 およびＲ3 は、それぞれ同時に水素原子である
か、または（ＣＨ2 ）n 橋（但し、ｎは１または２であ
る）を形成し、またはＲ1 は、メチル基、または基Ａが
炭化水素基であるときには、この基と二重結合を形成す
る単結合であり、これらの場合のそれぞれにおいて、Ｒ
3 は同時に水素原子であり、Ｒ2 およびＲ6 のそれぞれ
は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子また
はメチル基であり、Ｒ4 およびＲ5 のそれぞれは、同一
でもまたは異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ7 は
水素原子または外れやすい保護基、例えばＣＨ3 ＣＯ
−、Ｃ2 Ｈ5 Ｏ−ＣＨ2 −またはベンジル基であり、Ｚ
は水素またはハロゲン原子であるか、それぞれ１〜５個
の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルまた
はアルコキシ基である］を有する置換フェノキシイソ酪
酸およびエステルに関する。
Ａは単結合であるか、または１〜９個の炭素原子を有す
る場合によっては二重結合、シクロプロピル基、酸素原
子またはカルボニル基を有する直鎖若しくは分岐鎖状
で、場合によってはハロゲン原子（例えば、塩素または
臭素）またはヒドロキシ基で置換されている炭化水素基
であり、Ｒは水素原子であるか、または１〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分岐鎖状で場合によっては１ま
たは２個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基であ
り、Ｒ1 およびＲ3 は、それぞれ同時に水素原子である
か、または（ＣＨ2 ）n 橋（但し、ｎは１または２であ
る）を形成し、またはＲ1 は、メチル基、または基Ａが
炭化水素基であるときには、この基と二重結合を形成す
る単結合であり、これらの場合のそれぞれにおいて、Ｒ
3 は同時に水素原子であり、Ｒ2 およびＲ6 のそれぞれ
は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素原子また
はメチル基であり、Ｒ4 およびＲ5 のそれぞれは、同一
でもまたは異なっていてもよく、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基であり、Ｒ7 は
水素原子または外れやすい保護基、例えばＣＨ3 ＣＯ
−、Ｃ2 Ｈ5 Ｏ−ＣＨ2 −またはベンジル基であり、Ｚ
は水素またはハロゲン原子であるか、それぞれ１〜５個
の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルまた
はアルコキシ基である］を有する置換フェノキシイソ酪
酸およびエステルに関する。
【０００３】式Ｉの化合物のあるものは１個以上のキラ
ル原子を有するので、鏡像異性体またはジアステレオ異
性体の形態で存在することができ、これも本発明の一部
を形成するものである。
ル原子を有するので、鏡像異性体またはジアステレオ異
性体の形態で存在することができ、これも本発明の一部
を形成するものである。
【０００４】同様に、式Ｉの化合物であってＲが水素原
子であるものは、製薬上許容可能な塩基で付加塩に転換
することができ、これらの塩はそれだけで本発明に包含
される。
子であるものは、製薬上許容可能な塩基で付加塩に転換
することができ、これらの塩はそれだけで本発明に包含
される。
【０００５】本発明に極めて関連の深い先行技術は、米
国特許第４，７５２，６１６号明細書に示されており、
この明細書は就中、式
国特許第４，７５２，６１６号明細書に示されており、
この明細書は就中、式
【化２８】 ［式中、Ａｒは就中、場合によっては置換基を有してい
てもよいフェニル基であり、Ａ1 は、式
てもよいフェニル基であり、Ａ1 は、式
【化２９】 （式中、Ｔ1 およびＴ2 は水素または低級アルキルであ
る）を有する基であり、ｍは０、１、２または３であ
り、ｐは１〜５の整数であり、ｑは０、１、２または３
であり、ｒは０、１または２であり、Ｒ1 は水素、低級
アルキルまたはアルカリ金属である）の基である］のチ
オアルキルフェニルアルカン酸およびエステルに関する
ものである。
る）を有する基であり、ｍは０、１、２または３であ
り、ｐは１〜５の整数であり、ｑは０、１、２または３
であり、ｒは０、１または２であり、Ｒ1 は水素、低級
アルキルまたはアルカリ金属である）の基である］のチ
オアルキルフェニルアルカン酸およびエステルに関する
ものである。
【０００６】前記の化合物は、血栓防止薬、抗喘息薬お
よび血管拡張薬である。
よび血管拡張薬である。
【０００７】本発明の化合物は、前記に定義された既知
の化合物とはその化学構造も、ヒトＬＤＬ（低密度リポ
タンパク質）に関して明らかになっている酸化防止剤作
用およびそれらの潜在的低脂肪血作用から得られる薬理
および治療活性も異なっている。
の化合物とはその化学構造も、ヒトＬＤＬ（低密度リポ
タンパク質）に関して明らかになっている酸化防止剤作
用およびそれらの潜在的低脂肪血作用から得られる薬理
および治療活性も異なっている。
【０００８】本発明は、式Ｉの化合物の製造法であっ
て、 ａ） 式ＩＩａ
て、 ａ） 式ＩＩａ
【化３０】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は前記で定義した
通りであり、Ｒ′3 は水素原子である）を有する化合物
を、式ＩＩＩａ
通りであり、Ｒ′3 は水素原子である）を有する化合物
を、式ＩＩＩａ
【化３１】 （式中、Ｒ2 、ＡおよびＺは前記で定義した通りであ
り、Ｒ′1 は水素原子またはメチル基であり、Ａｌｋは
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアル
キル基であり、Ｙは塩素または臭素原子である）を有す
る化合物と反応させて、式Ｉａ1
り、Ｒ′1 は水素原子またはメチル基であり、Ａｌｋは
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアル
キル基であり、Ｙは塩素または臭素原子である）を有す
る化合物と反応させて、式Ｉａ1
【化３２】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは、前記で定義した通りであ
る）の化合物を得て、化合物Ｉａ1 を、Ｒ7 の性質によ
っては、順次ケン化、加水分解または水素化分解の方法
によって、式Ｉａ2
7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは、前記で定義した通りであ
る）の化合物を得て、化合物Ｉａ1 を、Ｒ7 の性質によ
っては、順次ケン化、加水分解または水素化分解の方法
によって、式Ｉａ2
【化３３】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＲは、請求項１で定義した通りであ
る）の化合物に転換するか、または
7 、Ａ、ＺおよびＲは、請求項１で定義した通りであ
る）の化合物に転換するか、または
【０００９】ｂ） 式ＩＩｂ
【化３４】 （式中、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は前記で定義し
た通りであり、Ｒ′7 は外れやすい保護基、例えばＣＨ
3 ＣＯ−、Ｃ2 Ｈ5 −Ｏ−ＣＨ2 −またはベンジルであ
る）を、式ＩＩＩｂ
た通りであり、Ｒ′7 は外れやすい保護基、例えばＣＨ
3 ＣＯ−、Ｃ2 Ｈ5 −Ｏ−ＣＨ2 −またはベンジルであ
る）を、式ＩＩＩｂ
【化３５】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定
義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉｂ1
義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉｂ1
【化３６】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）の化合物を得て、化合物Ｉｂ1 を、Ｒ′7 の性質に
よっては、順次ケン化、加水分解または水素化分解の方
法によって、式Ｉｂ2
Ｒ′7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）の化合物を得て、化合物Ｉｂ1 を、Ｒ′7 の性質に
よっては、順次ケン化、加水分解または水素化分解の方
法によって、式Ｉｂ2
【化３７】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＲは、前記で定義した通りである）の
化合物に転換するか、または
7 、Ａ、ＺおよびＲは、前記で定義した通りである）の
化合物に転換するか、または
【００１０】ｃ） 式ＩＩｃ
【化３８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ′7 は前記で
定義した通りであり、Ｒ″1 およびＲ″3 は一緒になっ
て（ＣＨ2 ）n 橋を表わし、但し、ｎは請求項１で定義
した通りであり、ｍは０であるか、または１〜５の整数
である）の化合物を、式ＩＩＩｃ
定義した通りであり、Ｒ″1 およびＲ″3 は一緒になっ
て（ＣＨ2 ）n 橋を表わし、但し、ｎは請求項１で定義
した通りであり、ｍは０であるか、または１〜５の整数
である）の化合物を、式ＩＩＩｃ
【化３９】 （式中、ＡｌｋおよびＺおよびＹは前記で定義した通り
であり、Ａ1 は単結合であるか、または１〜３個の炭素
原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基であ
る）を有する化合物と反応させ、式Ｉｃ1
であり、Ａ1 は単結合であるか、または１〜３個の炭素
原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基であ
る）を有する化合物と反応させ、式Ｉｃ1
【化４０】 （式中、Ｒ″1 、Ｒ2 、Ｒ″3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、ｍ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
り、Ａ2 は単結合であるか、または１〜２個の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基である）を有
する化合物を得て、この式Ｉｃ1 の化合物を還元して、
式Ｉｃ2
Ｒ′7 、ｍ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
り、Ａ2 は単結合であるか、または１〜２個の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基である）を有
する化合物を得て、この式Ｉｃ1 の化合物を還元して、
式Ｉｃ2
【化４１】 （式中、Ｒ″1 、Ｒ2 、Ｒ″3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、式Ｉｃ2 の化合物を、Ｒ′
7 の性質によっては、順次ケン化、加水分解または水素
化分解の方法によって、式Ｉｃ3
Ｒ′7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、式Ｉｃ2 の化合物を、Ｒ′
7 の性質によっては、順次ケン化、加水分解または水素
化分解の方法によって、式Ｉｃ3
【化４２】 （式中、Ｒ″1 、Ｒ2 、Ｒ″3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＲは前記で定義した通りである）を有
する化合物へ転換し、または
7 、Ａ、ＺおよびＲは前記で定義した通りである）を有
する化合物へ転換し、または
【００１１】ｄ） 式ＩＩｄ
【化４３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ′7
およびＸは前記で定義した通りであり、Ａ3 は単結合で
あるか、または１〜９個の炭素原子を有する直鎖若しく
は分岐鎖状の炭化水素基である）を有する化合物を、式
ＩＩＩｄ
およびＸは前記で定義した通りであり、Ａ3 は単結合で
あるか、または１〜９個の炭素原子を有する直鎖若しく
は分岐鎖状の炭化水素基である）を有する化合物を、式
ＩＩＩｄ
【化４４】 （式中、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りである）
を有する化合物と反応させて、式Ｉｄ1
を有する化合物と反応させて、式Ｉｄ1
【化４５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、Ｘ、Ａ3 およびＡｌｋは前記で定義した通りで
ある）を有する化合物を得て、前記の式Ｉｄ１の化合物
をケン化し、水素化分解しまたは加水分解し、式Ｉｄ2
Ｒ′7 、Ｘ、Ａ3 およびＡｌｋは前記で定義した通りで
ある）を有する化合物を得て、前記の式Ｉｄ１の化合物
をケン化し、水素化分解しまたは加水分解し、式Ｉｄ2
【化４６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ、Ａ3 およびＺは前記で定義した通りである）を有す
るの対応する酸を得て、または
Ｘ、Ａ3 およびＺは前記で定義した通りである）を有す
るの対応する酸を得て、または
【００１２】ｅ） 式ＩＩｅ
【化４７】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は前記で定
義した通りであり、Ｘ′は酸素または硫黄原子である）
を有する化合物を、式ＩＩＩｅ
義した通りであり、Ｘ′は酸素または硫黄原子である）
を有する化合物を、式ＩＩＩｅ
【化４８】 （式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＺおよびＡｌｋは前記に定義
した通りであり、Ａ4 は単結合であるか、または１〜８
個の炭素原子を有する炭化水素である）を有する化合物
と反応させ、式Ｉｅ1
した通りであり、Ａ4 は単結合であるか、または１〜８
個の炭素原子を有する炭化水素である）を有する化合物
と反応させ、式Ｉｅ1
【化４９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、前記の式Ｉｅ1 を有する化
合物をケン化して、式Ｉｅ2
Ｘ′、Ａ4 、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、前記の式Ｉｅ1 を有する化
合物をケン化して、式Ｉｅ2
【化５０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 およびＺは前記で定義した通りである）を有
する対応する化合物を得ることができ、または
Ｘ′、Ａ4 およびＺは前記で定義した通りである）を有
する対応する化合物を得ることができ、または
【００１３】ｆ） 前記の式Ｉｅ1 の化合物を化学的還
元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、または水素化
触媒の存在下にて水素と反応させて、式Ｉｆ1
元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと、または水素化
触媒の存在下にて水素と反応させて、式Ｉｆ1
【化５１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、前記の式Ｉｆ1 を有する化
合物をケン化して、式Ｉｆ2
Ｘ′、Ａ4 、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、前記の式Ｉｆ1 を有する化
合物をケン化して、式Ｉｆ2
【化５２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 およびＺは前記で定義した通りである）を有
する化合物を得ることができ、または
Ｘ′、Ａ4 およびＺは前記で定義した通りである）を有
する化合物を得ることができ、または
【００１４】ｇ） 前記の式Ｉｆ1 の化合物を、式ＩＶ Ｈ−Ｙ （ＩＶ） （式中、Ｙは前記で定義した通りである）を有する水素
酸と反応させて、式Ｉｇ1
酸と反応させて、式Ｉｇ1
【化５３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ａ4 、Ｙ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、前記の化合物Ｉｇ1 を加水
分解して、式Ｉｇ2
Ａ4 、Ｙ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、前記の化合物Ｉｇ1 を加水
分解して、式Ｉｇ2
【化５４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ａ4 、ＹおよびＺは前記で定義した通りである）を有す
る対応する酸を得る、ことを特徴とする、式Ｉの化合物
の製造法にも関する。
Ａ4 、ＹおよびＺは前記で定義した通りである）を有す
る対応する酸を得る、ことを特徴とする、式Ｉの化合物
の製造法にも関する。
【００１５】式Ｉａ1 、Ｉａ2 、Ｉｂ1 、Ｉｂ2 、Ｉｃ
1 、Ｉｃ2 、Ｉｃ3 、Ｉｄ1 、Ｉｄ 2 、Ｉｅ1 、Ｉ
ｅ2 、Ｉｆ1 、Ｉｆ2 、Ｉｇ1 およびＩｇ2 の化合物の
全体は、式Ｉの化合物の全体を形成している。
1 、Ｉｃ2 、Ｉｃ3 、Ｉｄ1 、Ｉｄ 2 、Ｉｅ1 、Ｉ
ｅ2 、Ｉｆ1 、Ｉｆ2 、Ｉｇ1 およびＩｇ2 の化合物の
全体は、式Ｉの化合物の全体を形成している。
【００１６】それぞれの式ＩＩａおよびＩＩＩａの化合
物を、反応中に形成される水素酸のアクセプターの存在
下にて、例えばアセトン、アセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で、５０〜１２０℃の温
度で反応させるのが特に有利である。
物を、反応中に形成される水素酸のアクセプターの存在
下にて、例えばアセトン、アセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で、５０〜１２０℃の温
度で反応させるのが特に有利である。
【００１７】アクセプターとしては、例えばアルカリ金
属炭酸塩をアルカリ金属ヨウ化物、ジメチルアミノピリ
ジンまたはトリエチルアミンの存在下にて用いることが
できる。
属炭酸塩をアルカリ金属ヨウ化物、ジメチルアミノピリ
ジンまたはトリエチルアミンの存在下にて用いることが
できる。
【００１８】それぞれの式ＩＩｂおよびＩＩＩｂの化合
物の反応は、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ（１９８１），１〜２８の手法に従って、アゾジカ
ルボン酸エチルおよびトリフェニルホスフィン試薬を用
いて、例えばテトラヒドロフランまたはエーテルのよう
な非プロトン性溶媒中で操作して、２０〜２５℃の温度
で行う。
物の反応は、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ（１９８１），１〜２８の手法に従って、アゾジカ
ルボン酸エチルおよびトリフェニルホスフィン試薬を用
いて、例えばテトラヒドロフランまたはエーテルのよう
な非プロトン性溶媒中で操作して、２０〜２５℃の温度
で行う。
【００１９】それぞれの式ＩＩｃおよびＩＩＩｃの化合
物の反応は、Ｗｉｔｔｉｇ，Ｇ，Ａｎｎ（１９５３），
５８０，４４およびＢｒｕｃｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．
（１９８９），８６３〜９２７の手法に従って、ブチル
リチウムを試薬として用い、テトラヒドロフラン媒質中
で２０〜２５℃の温度で有利に行われる。
物の反応は、Ｗｉｔｔｉｇ，Ｇ，Ａｎｎ（１９５３），
５８０，４４およびＢｒｕｃｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．
（１９８９），８６３〜９２７の手法に従って、ブチル
リチウムを試薬として用い、テトラヒドロフラン媒質中
で２０〜２５℃の温度で有利に行われる。
【００２０】収率を高める手法の一変法は、Ｂｕｄｄｒ
ｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７４），１０７，２０
５０〜２０６１に従って行われる。この場合には、操作
は、試薬および溶媒の両方として働く過剰量の１，２−
エポキシブタンの存在下にて、還流温度（６３℃）で行
う。
ｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７４），１０７，２０
５０〜２０６１に従って行われる。この場合には、操作
は、試薬および溶媒の両方として働く過剰量の１，２−
エポキシブタンの存在下にて、還流温度（６３℃）で行
う。
【００２１】化合物Ｉｃ1 の接触水素化は、５・１０5
Ｐａの圧でパラジウム／炭素によって、エタノール中で
２０〜５０℃の温度で操作して行われる。
Ｐａの圧でパラジウム／炭素によって、エタノール中で
２０〜５０℃の温度で操作して行われる。
【００２２】式ＩＩａおよびＩＩＩａの出発物質は、既
に文献に記載されている市販生成物である。式ＩＩＩｂ
の出発物質は、式
に文献に記載されている市販生成物である。式ＩＩＩｂ
の出発物質は、式
【化５５】 （式中、Ａは前記で定義した通りである）の化合物を、
式
式
【化５６】 （式中、ＹおよびＡｌｋは前記で定義した通りである）
の化合物の過剰量と反応させることからなる方法によっ
て油状生成物の形態で得られ、反応は、例えば３−メチ
ルペンタノンのような好適な溶媒中で、約１１８℃の温
度で、反応中に形成される水素酸のアクセプター、例え
ばヨウ化カリウムの存在下での炭酸カリウムの存在下で
行われる。
の化合物の過剰量と反応させることからなる方法によっ
て油状生成物の形態で得られ、反応は、例えば３−メチ
ルペンタノンのような好適な溶媒中で、約１１８℃の温
度で、反応中に形成される水素酸のアクセプター、例え
ばヨウ化カリウムの存在下での炭酸カリウムの存在下で
行われる。
【００２３】式ＩＩＩａの出発物質は、Ｊ．Ｈｏｏｚ
ら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４６，８６〜８７（１９６
８）およびＪ．Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，２４９の方法に従って、Ｃ
Ｃｌ4 または臭素の存在下にて、アセトニトリル中で、
式ＩＩＩｂの化合物をトリフェニルホスフィンと反応さ
せることによって油状生成物の形態で得られる。
ら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４６，８６〜８７（１９６
８）およびＪ．Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，２４９の方法に従って、Ｃ
Ｃｌ4 または臭素の存在下にて、アセトニトリル中で、
式ＩＩＩｂの化合物をトリフェニルホスフィンと反応さ
せることによって油状生成物の形態で得られる。
【００２４】式ＩＩｃの出発物質は、文献に記載されて
おり、Ｎ．Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０１，６７１０〜６７１５（１９７９）またはＴ
ａｋｅｄａの欧州特許第３４５，５９３号明細書に従っ
て製造される。
おり、Ｎ．Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０１，６７１０〜６７１５（１９７９）またはＴ
ａｋｅｄａの欧州特許第３４５，５９３号明細書に従っ
て製造される。
【００２５】式ＩＩＩｃの出発物質は、前記で定義した
ような式ＩＩＩａの化合物をアセトニトリル中で還流下
にてトリフェニルホスフィンと２０時間反応させること
からなる通常の方法によって結晶化しない非晶質の形態
で製造される。
ような式ＩＩＩａの化合物をアセトニトリル中で還流下
にてトリフェニルホスフィンと２０時間反応させること
からなる通常の方法によって結晶化しない非晶質の形態
で製造される。
【００２６】それぞれの式ＩＩｄおよびＩＩＩｄの出発
物質は、適当に保護された対応するフェノールから出発
して通常の反応を用いて製造した。式ＩＩＩｅの出発物
質は、通常の方法によって市販のケトフェノールから出
発して製造した。
物質は、適当に保護された対応するフェノールから出発
して通常の反応を用いて製造した。式ＩＩＩｅの出発物
質は、通常の方法によって市販のケトフェノールから出
発して製造した。
【００２７】式Ｉｅ1 の化合物の化学的還元剤による還
元は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランのような溶媒中で行うことが
できる。式Ｉｅ1 の化合物の接触水素化は、触媒として
パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭
素またはラネーニッケルを用いて行うことができる。
元は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランのような溶媒中で行うことが
できる。式Ｉｅ1 の化合物の接触水素化は、触媒として
パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭
素またはラネーニッケルを用いて行うことができる。
【００２８】このようにして得られる式Ｉの化合物は、
シリカ（３５〜７０μ）上でフラッシュクロマトグラフ
ィにより溶出剤としてＨ3 Ｃ−ＣＯＯＣ2 Ｈ5 またはＣ
Ｈ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨを用いて、または塩を形成さ
せ、これらの塩を結晶させることによって精製すること
ができる。式Ｉの幾つかの化合物は、生理学的に許容可
能な塩基と塩を形成し、この塩はそのままで本発明に包
含されるものである。
シリカ（３５〜７０μ）上でフラッシュクロマトグラフ
ィにより溶出剤としてＨ3 Ｃ−ＣＯＯＣ2 Ｈ5 またはＣ
Ｈ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨを用いて、または塩を形成さ
せ、これらの塩を結晶させることによって精製すること
ができる。式Ｉの幾つかの化合物は、生理学的に許容可
能な塩基と塩を形成し、この塩はそのままで本発明に包
含されるものである。
【００２９】本発明の化合物は、重要な薬理および治療
特性を有する。特に、これらの化合物は、銅および内皮
細胞によって誘発される酸化的修飾からヒトＬＤＬ（低
密度リポタンパク質であってコレステロールの輸送を行
う）を保護する能力を有することがイン・ビトロおよび
エックス・ビボで明らかになった。
特性を有する。特に、これらの化合物は、銅および内皮
細胞によって誘発される酸化的修飾からヒトＬＤＬ（低
密度リポタンパク質であってコレステロールの輸送を行
う）を保護する能力を有することがイン・ビトロおよび
エックス・ビボで明らかになった。
【００３０】ＬＤＬの酸化的修飾は現在ではアテローム
性血管病変の形成および拡張における重要な機構を後生
しているものと思われる。従って、本発明の化合物が酸
化防止剤特性、特にＬＤＬに関する特性を有することに
より、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、
異常高脂血症および糖尿病の治療における医薬として用
い、合併症、特に血管性合併症である各種の血管、抹消
血管、冠状および大脳血管で発現するアテローム性動脈
硬化症、および膜脂質の過酸化が発症および／または悪
化の役割を果たしている病理、例えば虚血性心臓障害、
移植した器官を含む器官の再潅流、中枢または抹消神経
系の外傷性または変性の虚血性病理、急性または慢性の
炎症性疾患および自己免疫疾患を防止することができ
る。
性血管病変の形成および拡張における重要な機構を後生
しているものと思われる。従って、本発明の化合物が酸
化防止剤特性、特にＬＤＬに関する特性を有することに
より、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、
異常高脂血症および糖尿病の治療における医薬として用
い、合併症、特に血管性合併症である各種の血管、抹消
血管、冠状および大脳血管で発現するアテローム性動脈
硬化症、および膜脂質の過酸化が発症および／または悪
化の役割を果たしている病理、例えば虚血性心臓障害、
移植した器官を含む器官の再潅流、中枢または抹消神経
系の外傷性または変性の虚血性病理、急性または慢性の
炎症性疾患および自己免疫疾患を防止することができ
る。
【００３１】本発明は、活性成分として式Ｉの化合物ま
たは生理学的に許容可能なその塩を適当な医薬用賦形
剤、例えばグルコース、ラクトース、澱粉、タルク、エ
チルセルロース、ステアリン酸マグネシウムまたはカカ
オ脂と混合しまたはこれと結合して含む医薬組成物にも
関する。
たは生理学的に許容可能なその塩を適当な医薬用賦形
剤、例えばグルコース、ラクトース、澱粉、タルク、エ
チルセルロース、ステアリン酸マグネシウムまたはカカ
オ脂と混合しまたはこれと結合して含む医薬組成物にも
関する。
【００３２】これらの医薬組成物は一般的には投与形態
で提供され、活性成分が５〜２５０ｍｇを含むことがで
きる。それらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、坐薬または注射用または飲用溶液の形態にすること
ができ、経口、直腸または非経口的に、場合に応じて５
〜５００ｍｇの投与量で一日１回または２回投与するこ
とができる。
で提供され、活性成分が５〜２５０ｍｇを含むことがで
きる。それらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル、坐薬または注射用または飲用溶液の形態にすること
ができ、経口、直腸または非経口的に、場合に応じて５
〜５００ｍｇの投与量で一日１回または２回投与するこ
とができる。
【００３３】下記の例により本発明を説明するが、融点
はＫｏｆｌｅｒのホットブロック（Ｋ）または毛細管
（ｃａｐ）を用いて測定したものである。
はＫｏｆｌｅｒのホットブロック（Ｋ）または毛細管
（ｃａｐ）を用いて測定したものである。
【００３４】
【例１】２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−フェノキ
シ｝イソ酪酸
−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］−フェノキ
シ｝イソ酪酸
【化５７】 エチル＝２−［４−（２−ブロモエチル）フェノキシ］
−イソブチレ−ト５．５５ｇ（０．０１７６モル）、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオー
ル４．２５ｇ（０．０２５モル）、炭酸ナトリウム２．
４３ｇ、アセトン１２５ｍｌおよびヨウ化カリウム１ｇ
を、攪拌機と冷却器とを備えた三つ口フラスコに導入
し、これを窒素雰囲気下に置く。全体を還流温度まで加
熱し、この温度に２０時間保持する。次にこれを濃縮乾
固し、残渣を塩化メチレンおよび水に吸収させる。
−イソブチレ−ト５．５５ｇ（０．０１７６モル）、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオー
ル４．２５ｇ（０．０２５モル）、炭酸ナトリウム２．
４３ｇ、アセトン１２５ｍｌおよびヨウ化カリウム１ｇ
を、攪拌機と冷却器とを備えた三つ口フラスコに導入
し、これを窒素雰囲気下に置く。全体を還流温度まで加
熱し、この温度に２０時間保持する。次にこれを濃縮乾
固し、残渣を塩化メチレンおよび水に吸収させる。
【００３５】傾瀉した後、有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥してから濃縮乾固し、残渣にアミコンシリカ７００
ｃｍ3 （０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグ
ラフィ処理を行い、シクロヘキサンおよび塩化メチレン
（７０：３０）で溶出する。所望な層を濃縮すると、予
想したエステル７．８ｇが油状生成物の形態で得られ
る、収率９４％。前記で得たエステル７．６ｇ（０．０
１６モル）、エタノール３００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液１８ｍｌを、攪拌機および冷却器を備えた
三つ口フラスコに導入し、窒素雰囲気下に置く。全体を
還流温度で１２時間加熱した後、濃縮乾固する。残渣を
ジエチルエーテルおよび水の混合物に吸収させる。水性
層をジエチルエーテルで数回抽出する。一緒に纏めたエ
ーテル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。結晶化が見
られる。この結晶を吸引濾過して取り除き、１Ｎ塩酸１
００ｍｌおよびジエチルエーテル２００ｍｌに吸収させ
る。全体を激しく攪拌して傾瀉し、有機層を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮乾固する。ゴム状の残渣を還流下でシクロヘキサン３
０ｍｌに吸収させる。全体を冷却すると、結晶化が観察
される。この結晶を吸引濾過して取り除き、冷シクロヘ
キサンで洗浄し、６７Ｐａで６０℃にて乾燥すると、２
−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）エチル］フェノキシ｝イソ酪酸５．
４ｇが、融点（Ｋ）１００℃の白色の結晶生成物として
得られる。収率７６％。
乾燥してから濃縮乾固し、残渣にアミコンシリカ７００
ｃｍ3 （０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグ
ラフィ処理を行い、シクロヘキサンおよび塩化メチレン
（７０：３０）で溶出する。所望な層を濃縮すると、予
想したエステル７．８ｇが油状生成物の形態で得られ
る、収率９４％。前記で得たエステル７．６ｇ（０．０
１６モル）、エタノール３００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液１８ｍｌを、攪拌機および冷却器を備えた
三つ口フラスコに導入し、窒素雰囲気下に置く。全体を
還流温度で１２時間加熱した後、濃縮乾固する。残渣を
ジエチルエーテルおよび水の混合物に吸収させる。水性
層をジエチルエーテルで数回抽出する。一緒に纏めたエ
ーテル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。結晶化が見
られる。この結晶を吸引濾過して取り除き、１Ｎ塩酸１
００ｍｌおよびジエチルエーテル２００ｍｌに吸収させ
る。全体を激しく攪拌して傾瀉し、有機層を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮乾固する。ゴム状の残渣を還流下でシクロヘキサン３
０ｍｌに吸収させる。全体を冷却すると、結晶化が観察
される。この結晶を吸引濾過して取り除き、冷シクロヘ
キサンで洗浄し、６７Ｐａで６０℃にて乾燥すると、２
−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）エチル］フェノキシ｝イソ酪酸５．
４ｇが、融点（Ｋ）１００℃の白色の結晶生成物として
得られる。収率７６％。
【００３６】
【例２〜８】例１に記載したのと同じ処理を行うことに
よって、下記の例の主題を形成する化合物を製造した。 ２） エチル＝２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−
２，３，５−トリメチルフェニルチオ）−エチル］フェ
ノキシ｝イソブチレート（ガム状生成物）。 ３） ２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２，３，５
−トリメチルフェニルチオ）エチル］−フェノキシ｝イ
ソ酪酸、融点（Ｋ）：７０℃（酢酸エチル）。 ４） ２−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオメチル）フェノキシ］イソ酪酸、融
点（Ｋ）：１３４℃（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン）。 ５） ２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］フェノキシ）イ
ソ酪酸の第三ブチルアミン塩、融点（Ｋ）：１２４℃
（石油エーテル）。 ６） ２−｛４−［５−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル］フェノキシ）イ
ソ酪酸の第三ブチルアミン塩、融点（ｃａｐ）：１０６
〜１１０℃（ペンタン）。 ７） ２−｛４−クロロ−３−［２−（４−ヒドロキシ
−２，３，５−トリメチルフェニルチオ）エチル］フェ
ノキシ）イソブチレートナトリウム、（凍結乾燥生成
物）。 ８） ２−｛４−クロロ−３−［２−（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］フェ
ノキシ）イソ酪酸、融点（ｃａｐ）：１０４〜１０７
℃。
よって、下記の例の主題を形成する化合物を製造した。 ２） エチル＝２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−
２，３，５−トリメチルフェニルチオ）−エチル］フェ
ノキシ｝イソブチレート（ガム状生成物）。 ３） ２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２，３，５
−トリメチルフェニルチオ）エチル］−フェノキシ｝イ
ソ酪酸、融点（Ｋ）：７０℃（酢酸エチル）。 ４） ２−［４−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオメチル）フェノキシ］イソ酪酸、融
点（Ｋ）：１３４℃（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン）。 ５） ２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］フェノキシ）イ
ソ酪酸の第三ブチルアミン塩、融点（Ｋ）：１２４℃
（石油エーテル）。 ６） ２−｛４−［５−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオ）ペンチル］フェノキシ）イ
ソ酪酸の第三ブチルアミン塩、融点（ｃａｐ）：１０６
〜１１０℃（ペンタン）。 ７） ２−｛４−クロロ−３−［２−（４−ヒドロキシ
−２，３，５−トリメチルフェニルチオ）エチル］フェ
ノキシ）イソブチレートナトリウム、（凍結乾燥生成
物）。 ８） ２−｛４−クロロ−３−［２−（３，５−ジ−第
三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］フェ
ノキシ）イソ酪酸、融点（ｃａｐ）：１０４〜１０７
℃。
【００３７】
【例９】 ２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリ
メチルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソ酪酸
メチルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソ酪酸
【化５８】 ４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェノール、
融点（Ｋ）１０８℃、１１ｇ（０．０５６７モル）、ト
リフェニルホスフィン１６．３ｇおよびテトラヒドロフ
ラン３００ｍｌを攪拌機、冷却器、滴下漏斗並びに温度
計を備えた三つ口フラスコに導入し、窒素雰囲気下に置
く。全体を５℃まで冷却し、エチルアゾジカルボキシレ
ート１０．６５ｇをテトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解
した溶液を１５分間にわたリ、攪拌しながら温度を１０
℃未満に保持して導入する。全体を５℃で３０分間攪拌
した後、エチル＝２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
フェノキシ］イソブチレートをテトラヒドロフラン１０
０ｍｌに溶解した溶液に、温度が５℃を上回らないよう
にしながら導入する。全体を５℃で１時間攪拌した後、
周囲温度で２０時間攪拌してから濃縮乾固する。残渣を
シクロヘキサン中で粉砕して濾過し、濾液を濃縮乾固す
る。
融点（Ｋ）１０８℃、１１ｇ（０．０５６７モル）、ト
リフェニルホスフィン１６．３ｇおよびテトラヒドロフ
ラン３００ｍｌを攪拌機、冷却器、滴下漏斗並びに温度
計を備えた三つ口フラスコに導入し、窒素雰囲気下に置
く。全体を５℃まで冷却し、エチルアゾジカルボキシレ
ート１０．６５ｇをテトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解
した溶液を１５分間にわたリ、攪拌しながら温度を１０
℃未満に保持して導入する。全体を５℃で３０分間攪拌
した後、エチル＝２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
フェノキシ］イソブチレートをテトラヒドロフラン１０
０ｍｌに溶解した溶液に、温度が５℃を上回らないよう
にしながら導入する。全体を５℃で１時間攪拌した後、
周囲温度で２０時間攪拌してから濃縮乾固する。残渣を
シクロヘキサン中で粉砕して濾過し、濾液を濃縮乾固す
る。
【００３８】この濃縮物にアミコンシリカ２．７リット
ル（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフ
ィ処理を行い、塩化メチレンで溶出する。所望な留分を
濃縮すると、期待するエステル１０．７ｇが、ゴム状生
成物の形態で得られる。収率４４％。こうして得られる
エチル２−｛４−［２−（４−アセトキシ−２，３，５
−トリメチルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソブ
チレート１０．５ｇ（０．０２４５モル）を、エタノー
ル５００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌと共
に攪拌器および冷却器を備えた三つ口フラスコに導入
し、窒素雰囲気下に置く。全体を還流下で３時間攪拌し
た後、濃縮乾固する。残渣を水に吸収させ、エーテルで
数回抽出する。水性層を塩酸５５ｃｍ3 で酸性にした
後、エーテルで数回抽出する。一緒に纏めたエーテル層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固す
る。残渣に１．４リットルのアミコンシリカ（０．０３
５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、塩化メチレンおよび酢酸エチル（７０：３０）で溶
出する。所望な留分を濃縮乾固する。この残渣をエーテ
ル２０ｍｌに溶解する。全体を石油エーテルで希釈し、
冷却する。結晶化が見られる。この結晶を吸引濾過して
取り除き、１３３Ｐａにて４５℃で乾燥すると、２−
｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチ
ルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソ酪酸６ｇが、
融点（Ｋ）６９℃の白色結晶生成物の形態で得られる。
収率６８％。
ル（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフ
ィ処理を行い、塩化メチレンで溶出する。所望な留分を
濃縮すると、期待するエステル１０．７ｇが、ゴム状生
成物の形態で得られる。収率４４％。こうして得られる
エチル２−｛４−［２−（４−アセトキシ−２，３，５
−トリメチルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソブ
チレート１０．５ｇ（０．０２４５モル）を、エタノー
ル５００ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌと共
に攪拌器および冷却器を備えた三つ口フラスコに導入
し、窒素雰囲気下に置く。全体を還流下で３時間攪拌し
た後、濃縮乾固する。残渣を水に吸収させ、エーテルで
数回抽出する。水性層を塩酸５５ｃｍ3 で酸性にした
後、エーテルで数回抽出する。一緒に纏めたエーテル層
を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固す
る。残渣に１．４リットルのアミコンシリカ（０．０３
５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、塩化メチレンおよび酢酸エチル（７０：３０）で溶
出する。所望な留分を濃縮乾固する。この残渣をエーテ
ル２０ｍｌに溶解する。全体を石油エーテルで希釈し、
冷却する。結晶化が見られる。この結晶を吸引濾過して
取り除き、１３３Ｐａにて４５℃で乾燥すると、２−
｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチ
ルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソ酪酸６ｇが、
融点（Ｋ）６９℃の白色結晶生成物の形態で得られる。
収率６８％。
【００３９】
【例１０〜２４】例９に記載したのと同じ処理を行うこ
とによって下記の例の主題を形成する化合物を製造し
た。 １０） ２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソ
酪酸、融点（ｃａｐ）１１９〜１２０℃（ＣＨ2Ｃｌ2
／アセトン）。 １１） ２−｛４−［５−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）ペンチル］フェノキシ｝イ
ソ酪酸の第三ブチルアミン塩、融点（ｃａｐ）１３２〜
１３３℃（ペンタン）。 １２） エチル＝２−｛４−［２−（４−アセトキシ−
２，３，５−トリメチルフェノキシ）−エチル］フェノ
キシ｝イソブチレート（ガム状生成物）。 １３） ナトリウム＝２−｛４−クロロ−３−［２−
（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェノキ
シ）エチル］フェノキシ｝イソブチレート（凍結乾燥生
成物）。 １４） 第三ブチルアミン＝２−｛４−クロロ−３−
［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エチル］フェノキシ｝イソブチレート、融点
（ｃａｐ）：１６０〜１６３℃（エーテル／石油エーテ
ル）。
とによって下記の例の主題を形成する化合物を製造し
た。 １０） ２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝イソ
酪酸、融点（ｃａｐ）１１９〜１２０℃（ＣＨ2Ｃｌ2
／アセトン）。 １１） ２−｛４−［５−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェノキシ）ペンチル］フェノキシ｝イ
ソ酪酸の第三ブチルアミン塩、融点（ｃａｐ）１３２〜
１３３℃（ペンタン）。 １２） エチル＝２−｛４−［２−（４−アセトキシ−
２，３，５−トリメチルフェノキシ）−エチル］フェノ
キシ｝イソブチレート（ガム状生成物）。 １３） ナトリウム＝２−｛４−クロロ−３−［２−
（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェノキ
シ）エチル］フェノキシ｝イソブチレート（凍結乾燥生
成物）。 １４） 第三ブチルアミン＝２−｛４−クロロ−３−
［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エチル］フェノキシ｝イソブチレート、融点
（ｃａｐ）：１６０〜１６３℃（エーテル／石油エーテ
ル）。
【００４０】
【例１５】 第三ブチルアミン＝（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−
［３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］
フェノキシ｝イソブチレート。
［３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］
フェノキシ｝イソブチレート。
【化５９】 ２−｛４−［２−（エトキシカルボニル）プロパン−２
−イル−オキシ］フェニル）エチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド３０ｇ（０．０５２モル）、６−エトキ
シメトキシ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラ−
メチルクロマン、融点（Ｋ）６６℃、１５．２ｇ（０．
０５２モル）、および１，２−エポキシブタン１．８リ
ットルを、攪拌器および冷却器を備えた丸底フラスコに
導入する。全体を還流下で４８時間加熱した後、濃縮乾
固する。残渣をトルエンに吸収させ、再度濃縮する。
−イル−オキシ］フェニル）エチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド３０ｇ（０．０５２モル）、６−エトキ
シメトキシ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラ−
メチルクロマン、融点（Ｋ）６６℃、１５．２ｇ（０．
０５２モル）、および１，２−エポキシブタン１．８リ
ットルを、攪拌器および冷却器を備えた丸底フラスコに
導入する。全体を還流下で４８時間加熱した後、濃縮乾
固する。残渣をトルエンに吸収させ、再度濃縮する。
【００４１】この残渣にアミコンシリカ２リットル
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、クロロホルム（アミレンで安定化させたも
の）および酢酸エチルの混合物（９６：４）で溶出す
る。所望な留分を濃縮乾固すると、エチル＝（Ｚ）−
（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−エトキシメトキシ
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）
プロプ−２−エン−１−イル］フェノキシ｝イソブチレ
ート２１．２ｇが、ガム状生成物の形態で得られる。収
率８０％。出発材料として用いた６−エトキシメトキシ
−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ンは、対応するメチルエステル（油状生成物、ｎD ２０
℃：１．５２０７）をハロゲン化ジイソブチルアルミニ
ウムを用いて還元することによって調製したものであ
り、このメチルエステル自体はＮａＨの存在下にてジメ
チルホルムアミド中でＴｒｏｌｏｘのメチルエステルお
よびクロロメチルエチルエーテルから製造した。
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、クロロホルム（アミレンで安定化させたも
の）および酢酸エチルの混合物（９６：４）で溶出す
る。所望な留分を濃縮乾固すると、エチル＝（Ｚ）−
（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−エトキシメトキシ
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）
プロプ−２−エン−１−イル］フェノキシ｝イソブチレ
ート２１．２ｇが、ガム状生成物の形態で得られる。収
率８０％。出発材料として用いた６−エトキシメトキシ
−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ンは、対応するメチルエステル（油状生成物、ｎD ２０
℃：１．５２０７）をハロゲン化ジイソブチルアルミニ
ウムを用いて還元することによって調製したものであ
り、このメチルエステル自体はＮａＨの存在下にてジメ
チルホルムアミド中でＴｒｏｌｏｘのメチルエステルお
よびクロロメチルエチルエーテルから製造した。
【００４２】前記で製造したエチル＝（Ｚ）−（Ｒ，
Ｓ）−２−｛４−［３−（６−エトキシメトキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）プロプ
−２−エン−１−イル］フェノキシ｝イソブチレート
５．１ｇ（０．０１モル）、エタノール１００ｍｌおよ
び１Ｎ塩酸２０ｍｌを、攪拌器および冷却器を備えた丸
底フラスコに導入する。全体を還流下で３時間加熱し、
周囲温度で一晩放置する。次にこれを濃縮乾固し、残渣
をジエチルエーテルに吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固
する。この残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを
加えたエタノール２００ｍｌに吸収させる。全体を周囲
温度で２０時間放置した後、濃縮乾固する。この残渣を
１Ｎ ＨＣｌ２１ｍｌに吸収させる。ジエチルエーテル
で数回抽出する。エーテル層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥する。全体を濃
縮乾固する。残渣にアミコンシリカ５００ｍｌ（０．０
３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、ＣＨ2 Ｃｌ2 およびアセトンの混合物（９０：１
０）で溶出する。所望な画分を濃縮乾固する。この残渣
をジエチルエーテル２０ｍｌに溶解する。第三ブチルア
ミン０．５ｇを加える。全体を濃縮乾固し、残渣を石油
エーテルで粉砕する。結晶化が観察される。この結晶を
吸引濾過して取り除き、石油エーテルで洗浄してから１
３３Ｐａで５０℃にて乾燥すると、第三ブチルアミン
（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）プロプ−２−エン−１−イル］フェノキシ｝イソブ
チレート、融点（ｃａｐ）：１２５〜１２８℃が２．７
ｇ得られる。収率６３％。
Ｓ）−２−｛４−［３−（６−エトキシメトキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）プロプ
−２−エン−１−イル］フェノキシ｝イソブチレート
５．１ｇ（０．０１モル）、エタノール１００ｍｌおよ
び１Ｎ塩酸２０ｍｌを、攪拌器および冷却器を備えた丸
底フラスコに導入する。全体を還流下で３時間加熱し、
周囲温度で一晩放置する。次にこれを濃縮乾固し、残渣
をジエチルエーテルに吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固
する。この残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを
加えたエタノール２００ｍｌに吸収させる。全体を周囲
温度で２０時間放置した後、濃縮乾固する。この残渣を
１Ｎ ＨＣｌ２１ｍｌに吸収させる。ジエチルエーテル
で数回抽出する。エーテル層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥する。全体を濃
縮乾固する。残渣にアミコンシリカ５００ｍｌ（０．０
３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、ＣＨ2 Ｃｌ2 およびアセトンの混合物（９０：１
０）で溶出する。所望な画分を濃縮乾固する。この残渣
をジエチルエーテル２０ｍｌに溶解する。第三ブチルア
ミン０．５ｇを加える。全体を濃縮乾固し、残渣を石油
エーテルで粉砕する。結晶化が観察される。この結晶を
吸引濾過して取り除き、石油エーテルで洗浄してから１
３３Ｐａで５０℃にて乾燥すると、第三ブチルアミン
（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）プロプ−２−エン−１−イル］フェノキシ｝イソブ
チレート、融点（ｃａｐ）：１２５〜１２８℃が２．７
ｇ得られる。収率６３％。
【００４３】
【例１６〜１７】例１５に記載したのと同じ処理を行う
ことによって下記の例の主題を形成する化合物を製造し
た。 １６） （Ｚ）−２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−
１−イル］フェノキシ｝イソ酪酸、融点（ｃａｐ）１１
１〜１１４℃（石油エーテル）。 １７） ナトリウム＝（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−
［６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル）ヘキス−５−エン−１−イル］
フェノキシ｝イソブチレート、（凍結乾燥生成物）。
ことによって下記の例の主題を形成する化合物を製造し
た。 １６） （Ｚ）−２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−
１−イル］フェノキシ｝イソ酪酸、融点（ｃａｐ）１１
１〜１１４℃（石油エーテル）。 １７） ナトリウム＝（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−
［６−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル）ヘキス−５−エン−１−イル］
フェノキシ｝イソブチレート、（凍結乾燥生成物）。
【００４４】
【例１８】 第三ブチルアミン＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−イル）プロピル］フェノキシ｝イソブチレート。
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−イル）プロピル］フェノキシ｝イソブチレート。
【化６０】 エチル＝（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−
エトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］フェノ
キシ｝イソブチレート４．０５ｇ（０．０７９モル）、
エタノール８０ｍｌおよび５％パラジウム／炭素０．４
５ｇを、Ｐａｒｒ水素化装置に導入する。水素化を、５
・１０5 の圧で５０℃にて２０時間行う。全体を濾過
し、濃縮乾固する。残渣にアミコンシリカ１７０ｃｍ3
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、トルエンおよび酢酸エチルの混合物（９
６：４）で溶出する。所望な画分を濃縮乾固すると、エ
チル＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−エトキシメ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イル）プロピル］フェノキシ｝イソブチレート２．７ｇ
が、ゴム状生成物の形態で得られる。
エトキシメトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル］フェノ
キシ｝イソブチレート４．０５ｇ（０．０７９モル）、
エタノール８０ｍｌおよび５％パラジウム／炭素０．４
５ｇを、Ｐａｒｒ水素化装置に導入する。水素化を、５
・１０5 の圧で５０℃にて２０時間行う。全体を濾過
し、濃縮乾固する。残渣にアミコンシリカ１７０ｃｍ3
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、トルエンおよび酢酸エチルの混合物（９
６：４）で溶出する。所望な画分を濃縮乾固すると、エ
チル＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［３−（６−エトキシメ
トキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−
イル）プロピル］フェノキシ｝イソブチレート２．７ｇ
が、ゴム状生成物の形態で得られる。
【００４５】前記で得たエチル＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４
−［３−（６−エトキシメトキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）プロピル］フェノキ
シ｝イソブチレート６．０ｇ（０．０１２モル）、エタ
ノール１００ｍｌおよび１ＮＨＣｌ ２０ｍｌを、攪拌
器および冷却器を備えた丸底フラスコに導入する。全体
を還流下で３時間加熱した後、濃縮乾固する。残渣をジ
エチルエーテルに吸収させ、硫酸ナトリウム上で乾燥し
てから濃縮乾固する。残渣をエタノール２５０ｍｌに吸
収させる。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌを加え、
全体を周囲温度で一晩放置する。次にこれを１Ｎ ＨＣ
ｌ ２５ｍｌで中和してから濃縮乾固する。残渣をジエ
チルエーテルに吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固する。
−［３−（６−エトキシメトキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−イル）プロピル］フェノキ
シ｝イソブチレート６．０ｇ（０．０１２モル）、エタ
ノール１００ｍｌおよび１ＮＨＣｌ ２０ｍｌを、攪拌
器および冷却器を備えた丸底フラスコに導入する。全体
を還流下で３時間加熱した後、濃縮乾固する。残渣をジ
エチルエーテルに吸収させ、硫酸ナトリウム上で乾燥し
てから濃縮乾固する。残渣をエタノール２５０ｍｌに吸
収させる。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌを加え、
全体を周囲温度で一晩放置する。次にこれを１Ｎ ＨＣ
ｌ ２５ｍｌで中和してから濃縮乾固する。残渣をジエ
チルエーテルに吸収させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固する。
【００４６】残渣をアミコンシリカ４５０ｃｍ3 （０．
０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を
行い、トルエンおよびアセトンの混合物（９５：５）で
溶出する。所望な画分を４５℃以下の温度で濃縮する。
残渣をエーテル２０ｍｌに溶解する。第三ブチルアミン
０．３５ｇを加える。石油エーテル８０ｍｌで徐々に希
釈する。全体を冷蔵庫の中で一晩放置し、結晶を吸引濾
過して取り除き、石油エーテルで洗浄してから１３３Ｐ
ａで４０℃にて乾燥すると、第三ブチルアミン＝（Ｒ，
Ｓ）−２−｛４−［３−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）プロピル］
フェノキシ｝イソブチレート１．４ｇが得られる。融点
（ｃａｐ）：１１５〜１１８℃。収率２３％。
０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を
行い、トルエンおよびアセトンの混合物（９５：５）で
溶出する。所望な画分を４５℃以下の温度で濃縮する。
残渣をエーテル２０ｍｌに溶解する。第三ブチルアミン
０．３５ｇを加える。石油エーテル８０ｍｌで徐々に希
釈する。全体を冷蔵庫の中で一晩放置し、結晶を吸引濾
過して取り除き、石油エーテルで洗浄してから１３３Ｐ
ａで４０℃にて乾燥すると、第三ブチルアミン＝（Ｒ，
Ｓ）−２−｛４−［３−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）プロピル］
フェノキシ｝イソブチレート１．４ｇが得られる。融点
（ｃａｐ）：１１５〜１１８℃。収率２３％。
【００４７】
【例１９〜２３】例１８に記載したのと同じ処理を行う
ことによって下記の例の主題を形成する化合物を調製し
た。 １９） （Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［６−（６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）ヘキシル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオネー
ト（凍結乾燥生成物）。 ２０） ２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）プロピル］フェノキシ｝イソ
酪酸、融点（ｃａｐ）：８２〜８３℃（ジエチルエーテ
ル）。 ２１） ナトリウム＝２−｛４−クロロ−３−［２−
（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
プロピル］フェノキシ｝イソブチレート（凍結乾燥生成
物）。 ２２） ナトリウム＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−クロロ−
３−［３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロベンゾピラン−２−イル）プ
ロピル］フェノキシ｝イソブチレートナトリウム（凍結
乾燥生成物）。
ことによって下記の例の主題を形成する化合物を調製し
た。 １９） （Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［６−（６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）ヘキシル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオネー
ト（凍結乾燥生成物）。 ２０） ２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）プロピル］フェノキシ｝イソ
酪酸、融点（ｃａｐ）：８２〜８３℃（ジエチルエーテ
ル）。 ２１） ナトリウム＝２−｛４−クロロ−３−［２−
（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
プロピル］フェノキシ｝イソブチレート（凍結乾燥生成
物）。 ２２） ナトリウム＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−クロロ−
３−［３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチル−３，４−ジヒドロベンゾピラン−２−イル）プ
ロピル］フェノキシ｝イソブチレートナトリウム（凍結
乾燥生成物）。
【００４８】
【例２３】 第三ブチルアミン＝２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エトキシ］フ
ェノキシ｝イソブチレート
−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エトキシ］フ
ェノキシ｝イソブチレート
【化６１】 エチル＝２−（４−ヒドロキシフェノキシ）イソブチレ
ート６．７ｇ（０．０３モル）、２−（４−エトキシメ
トキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エタノ
ール１０．２ｇ（０．０３モル）、トリフェニルホスフ
ィン７．９ｇ（０．０３モル）およびテトラヒドロフラ
ン１６０ｍｌを撹拌機、冷却器および滴下漏斗を備えた
三つ口フラスコに導入する。
ート６．７ｇ（０．０３モル）、２−（４−エトキシメ
トキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エタノ
ール１０．２ｇ（０．０３モル）、トリフェニルホスフ
ィン７．９ｇ（０．０３モル）およびテトラヒドロフラ
ン１６０ｍｌを撹拌機、冷却器および滴下漏斗を備えた
三つ口フラスコに導入する。
【００４９】全体を５℃に冷却し、ジエチルアゾジカル
ボキシレート５．２ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに
溶解したものを１時間にわたって導入する。攪拌を周囲
温度で７時間継続した後、全体を５℃に冷却し、再びト
リフェニルホスフィン７．９ｇ（０．０３モル）を加
え、続いてジエチルアゾカルボキシレート５．２ｇ
（０．０３モル）を加える。全体を周囲温度で１６時間
攪拌した後に、３５℃以下の温度で濃縮乾固する。シク
ロヘキサンを加え、結晶化が見られるまで粉砕を行う。
全体を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣に２リットル
のアミコンシリカ／０．０３５〜０．０７０ｍｍ上でク
ロマトグラフィ処理を行い、ジクロロメタンおよびシク
ロヘキサンの混合物（７０：３０）で溶出する。保持さ
れた画分を濃縮乾固すると、エチル＝２−（４−［２−
（４−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェ
ニルチオ）エトキシ］フェノキシ｝イソブチレート４．
５ｇがガム状生成物の形態で得られる（収率２７％）。
ボキシレート５．２ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに
溶解したものを１時間にわたって導入する。攪拌を周囲
温度で７時間継続した後、全体を５℃に冷却し、再びト
リフェニルホスフィン７．９ｇ（０．０３モル）を加
え、続いてジエチルアゾカルボキシレート５．２ｇ
（０．０３モル）を加える。全体を周囲温度で１６時間
攪拌した後に、３５℃以下の温度で濃縮乾固する。シク
ロヘキサンを加え、結晶化が見られるまで粉砕を行う。
全体を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣に２リットル
のアミコンシリカ／０．０３５〜０．０７０ｍｍ上でク
ロマトグラフィ処理を行い、ジクロロメタンおよびシク
ロヘキサンの混合物（７０：３０）で溶出する。保持さ
れた画分を濃縮乾固すると、エチル＝２−（４−［２−
（４−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェ
ニルチオ）エトキシ］フェノキシ｝イソブチレート４．
５ｇがガム状生成物の形態で得られる（収率２７％）。
【００５０】前記で得たエチル＝２−（４−［２−（４
−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニル
チオ）エトキシ］フェノキシ｝イソブチレート４．４７
ｇ、エタノール７０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１
１ｍｌの溶液を撹拌機および冷却器を備えた２５０ｍｌ
の三つ口フラスコに導入する。全体を還流温度で１６時
間加熱した後、冷却し、１ＮＨＣｌ １１ｍｌで中和
し、濃縮乾固する。この残渣をエタノールに吸収させ、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮乾固す
る。残渣にシリカ１２０ｇ上でクロマトグラフィ処理を
行い、最初にジクロロメタンで、次にジクロロメタンお
よびアセトンの混合物（９５：５）の混合物で溶出す
る。保持された画分を濃縮乾固すると、２−｛４−［２
−（４−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフ
ェニルチオ）エトキシ］フェノキシ｝イソ酪酸４．０ｇ
が、ガム状生成物の形態で得られる（収率９５％）。
−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニル
チオ）エトキシ］フェノキシ｝イソブチレート４．４７
ｇ、エタノール７０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１
１ｍｌの溶液を撹拌機および冷却器を備えた２５０ｍｌ
の三つ口フラスコに導入する。全体を還流温度で１６時
間加熱した後、冷却し、１ＮＨＣｌ １１ｍｌで中和
し、濃縮乾固する。この残渣をエタノールに吸収させ、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮乾固す
る。残渣にシリカ１２０ｇ上でクロマトグラフィ処理を
行い、最初にジクロロメタンで、次にジクロロメタンお
よびアセトンの混合物（９５：５）の混合物で溶出す
る。保持された画分を濃縮乾固すると、２−｛４−［２
−（４−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフ
ェニルチオ）エトキシ］フェノキシ｝イソ酪酸４．０ｇ
が、ガム状生成物の形態で得られる（収率９５％）。
【００５１】前記で得られた２−｛４−［２−（４−エ
トキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチ
オ）エトキシ］フェノキシ｝イソ酪酸３．８ｇ（０．０
０７３モル）および４Ｎ塩酸６０ｍｌをジオキサンに溶
解したものを、２５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。
全体を周囲温度で２０時間放置する。窒素流を流して過
剰な塩酸を除去する。全体を加熱せずに濃縮乾固した
後、残渣をエーテルに吸収させ、水で数回洗浄して硫酸
ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固する。残渣にアミ
コンシリカ３００ｍｌ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）
上でクロマトグラフィ処理を行い、最初にジクロロメタ
ン、次にジクロロメタンとアセトンの混合物（９０：１
０）で溶出する。保持された画分を濃縮乾固して得られ
るたゴム状生成物２．９ｇを、シクロヘキサン３０ｍｌ
に溶解する。第三ブチルアミン０．４５ｇをシクロヘキ
サン２０ｍｌに溶解したものを加え、全体を０．５Ｔｏ
ｒｒで５０℃にて乾燥すると、第三ブチルアミン２−
｛４−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチ
ルフェニルチオ）エトキシ］フェノキシ｝イソブチレー
ト２．８ｇ、融点（ｃａｐ）１５７〜１５９℃（収率７
２％）が得られる。
トキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチ
オ）エトキシ］フェノキシ｝イソ酪酸３．８ｇ（０．０
０７３モル）および４Ｎ塩酸６０ｍｌをジオキサンに溶
解したものを、２５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。
全体を周囲温度で２０時間放置する。窒素流を流して過
剰な塩酸を除去する。全体を加熱せずに濃縮乾固した
後、残渣をエーテルに吸収させ、水で数回洗浄して硫酸
ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固する。残渣にアミ
コンシリカ３００ｍｌ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）
上でクロマトグラフィ処理を行い、最初にジクロロメタ
ン、次にジクロロメタンとアセトンの混合物（９０：１
０）で溶出する。保持された画分を濃縮乾固して得られ
るたゴム状生成物２．９ｇを、シクロヘキサン３０ｍｌ
に溶解する。第三ブチルアミン０．４５ｇをシクロヘキ
サン２０ｍｌに溶解したものを加え、全体を０．５Ｔｏ
ｒｒで５０℃にて乾燥すると、第三ブチルアミン２−
｛４−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチ
ルフェニルチオ）エトキシ］フェノキシ｝イソブチレー
ト２．８ｇ、融点（ｃａｐ）１５７〜１５９℃（収率７
２％）が得られる。
【００５２】
【例２４】 エチル＝２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−オキソエチル］フ
ェノキシ｝イソブチレート
４−ヒドロキシフェニルチオ）−１−オキソエチル］フ
ェノキシ｝イソブチレート
【化６２】 ４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ
ール９．６ｇ（０．０４モル）、エチル＝２−（４−ブ
ロモアセチルフェノキシ）イソブチレート１３．２ｇ、
炭酸カリウム５．６ｇおよびアセトン１８０ｍｌを、攪
拌器および冷却器を備えた三つ口フラスコに導入する。
全体を周囲温度で３日間攪拌した後、濾過して濃縮乾固
する。残渣をジクロロメタンに吸収させる。この溶液を
１０％水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。残渣に
アミコンシリカ２リットル（０．０３５〜０．０７０ｍ
ｍ）上でクロマトグラフィ処理を行い、ジクロロメタン
およびシクロヘキサンの混合物（５０：５０）で溶出す
る。保持された画分を濃縮乾固すると、エチル＝２−
｛４−［１−オキソ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］フェノキシ｝イ
ソブチレート１５．７４ｇが結晶化しないガム状生成物
の形態で得られる（収率８１％）。
ール９．６ｇ（０．０４モル）、エチル＝２−（４−ブ
ロモアセチルフェノキシ）イソブチレート１３．２ｇ、
炭酸カリウム５．６ｇおよびアセトン１８０ｍｌを、攪
拌器および冷却器を備えた三つ口フラスコに導入する。
全体を周囲温度で３日間攪拌した後、濾過して濃縮乾固
する。残渣をジクロロメタンに吸収させる。この溶液を
１０％水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。残渣に
アミコンシリカ２リットル（０．０３５〜０．０７０ｍ
ｍ）上でクロマトグラフィ処理を行い、ジクロロメタン
およびシクロヘキサンの混合物（５０：５０）で溶出す
る。保持された画分を濃縮乾固すると、エチル＝２−
｛４−［１−オキソ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］フェノキシ｝イ
ソブチレート１５．７４ｇが結晶化しないガム状生成物
の形態で得られる（収率８１％）。
【００５３】出発材料として用いたエチル＝２−（４−
ブロモアセチルフェノキシ）イソブチレートは、下記の
ようにして製造した。エチル＝２−（４−アセチルフェ
ノキシ）イソブチレート１０ｇ（０．０４モル）および
テトラヒドロフラン１００ｍｌを、撹拌機を備えた三つ
口フラスコに導入する。ピロリドン臭化水素塩１９．９
ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解したものを、
２５℃未満の温度で１時間わたって加える。全体を周囲
温度で２０時間攪拌した後に濾過し、温度が４０℃より
上がらない様にして濃縮乾固する。残渣をジクロロメタ
ンに吸収させ、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮乾固する。この残渣
にアミコンシリカ１．２リットル（０．０３５〜０．０
７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行い、ジクロロ
メタンおよびシクロヘキサンの混合物（８０：２０）で
溶出する。保持された画分を濃縮乾固すると、７．８５
ｇのエチル４−（２−ブロモアセチルフェノキシ）イソ
ブチレートが濃厚な液体生成物の形態で得られる（収率
６０％）。この出発材料として用いたエチル２−（４−
アセチルフェノキシ）イソブチレート自体は、下記のよ
うにして製造した。４−ヒドロキシアセトフェノン５
４．４ｇ、エチル２−ブロモイソブチレート３７５ｍ
ｌ、炭酸カリウム１７５ｇ、メチルイソブチルケトン
１．２リットルおよびヨウ化カリウム３ｇを撹拌機およ
び冷却器を備えた三つ口フラスコに導入する。全体を還
流温度で２０時間加熱した後、冷却し、濾過して濃縮乾
固する。この残素にアミコンシリカ４リットル（０．０
３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、ジクロロメタンで溶出する。保持された画分を濃縮
乾固すると、エチル＝２−（４−アセチルフェノキシ）
イソブチレート１００ｇが濃厚な液体生成物の形態で得
られる（定量収率）。
ブロモアセチルフェノキシ）イソブチレートは、下記の
ようにして製造した。エチル＝２−（４−アセチルフェ
ノキシ）イソブチレート１０ｇ（０．０４モル）および
テトラヒドロフラン１００ｍｌを、撹拌機を備えた三つ
口フラスコに導入する。ピロリドン臭化水素塩１９．９
ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解したものを、
２５℃未満の温度で１時間わたって加える。全体を周囲
温度で２０時間攪拌した後に濾過し、温度が４０℃より
上がらない様にして濃縮乾固する。残渣をジクロロメタ
ンに吸収させ、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮乾固する。この残渣
にアミコンシリカ１．２リットル（０．０３５〜０．０
７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行い、ジクロロ
メタンおよびシクロヘキサンの混合物（８０：２０）で
溶出する。保持された画分を濃縮乾固すると、７．８５
ｇのエチル４−（２−ブロモアセチルフェノキシ）イソ
ブチレートが濃厚な液体生成物の形態で得られる（収率
６０％）。この出発材料として用いたエチル２−（４−
アセチルフェノキシ）イソブチレート自体は、下記のよ
うにして製造した。４−ヒドロキシアセトフェノン５
４．４ｇ、エチル２−ブロモイソブチレート３７５ｍ
ｌ、炭酸カリウム１７５ｇ、メチルイソブチルケトン
１．２リットルおよびヨウ化カリウム３ｇを撹拌機およ
び冷却器を備えた三つ口フラスコに導入する。全体を還
流温度で２０時間加熱した後、冷却し、濾過して濃縮乾
固する。この残素にアミコンシリカ４リットル（０．０
３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、ジクロロメタンで溶出する。保持された画分を濃縮
乾固すると、エチル＝２−（４−アセチルフェノキシ）
イソブチレート１００ｇが濃厚な液体生成物の形態で得
られる（定量収率）。
【００５４】
【例２５】例２４と同様に処理を行うことによって、下
記の例の主題を形成する化合物を製造した。エチル＝２
−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−１−オキソエチル］フェノキシ｝イソ
ブチレート、融点（Ｋ）：１１７℃（シクロヘキサ
ン）。
記の例の主題を形成する化合物を製造した。エチル＝２
−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−１−オキソエチル］フェノキシ｝イソ
ブチレート、融点（Ｋ）：１１７℃（シクロヘキサ
ン）。
【００５５】
【例２６】 ２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）−１−オキソエチル｝フェノキ
シ｝イソ酪酸
ロキシフェニルチオ）−１−オキソエチル｝フェノキ
シ｝イソ酪酸
【化６３】 エチル２−｛４−［１−オキソ−２−｛４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］フェ
ノキシ｝イソブチレート４．８６ｇ（０．０１モル）、
エタノール７０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１
２ｍｌを磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに導入する。
全体を還流温度で１時間３０分加熱した後、冷却して１
Ｎ塩酸溶液１２ｍｌで中和し、濃縮乾固する。残渣をエ
ーテルに吸収させる。全体を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥してから濃縮乾固する。この残渣にアミコン
シリカ３００ｍｌ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上で
クロマトグラフィ処理を行い、最初に純粋なジクロロメ
タンで、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物
（９７：３）で溶出する。保持された画分を濃縮乾固す
る。残渣を石油エーテルで粉砕し、４０℃以下の温度で
乾燥すると、１．５ｇの＝２−｛４−［２−（３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキシチオ）エチ
ル］フェノキシ｝イソ酪酸、融点（Ｋ）：１４１℃（収
率３３％）が得られる。
−３，５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］フェ
ノキシ｝イソブチレート４．８６ｇ（０．０１モル）、
エタノール７０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１
２ｍｌを磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに導入する。
全体を還流温度で１時間３０分加熱した後、冷却して１
Ｎ塩酸溶液１２ｍｌで中和し、濃縮乾固する。残渣をエ
ーテルに吸収させる。全体を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥してから濃縮乾固する。この残渣にアミコン
シリカ３００ｍｌ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上で
クロマトグラフィ処理を行い、最初に純粋なジクロロメ
タンで、次にジクロロメタンおよびメタノールの混合物
（９７：３）で溶出する。保持された画分を濃縮乾固す
る。残渣を石油エーテルで粉砕し、４０℃以下の温度で
乾燥すると、１．５ｇの＝２−｛４−［２−（３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキシチオ）エチ
ル］フェノキシ｝イソ酪酸、融点（Ｋ）：１４１℃（収
率３３％）が得られる。
【００５６】
【例２７】例２６に記載したものと類似した過程によっ
て下記の例の主題を形成する化合物を調製した。第三ブ
チルアミン２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル］フ
ェノキシ｝イソブチレート、融点（ｃａｐ）：１６２〜
１６５℃。
て下記の例の主題を形成する化合物を調製した。第三ブ
チルアミン２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチル
−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル］フ
ェノキシ｝イソブチレート、融点（ｃａｐ）：１６２〜
１６５℃。
【００５７】
【例２８】 第三ブチルアミン＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［２−
（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−１−ヒドロキシエチル］フェノキシ｝イソブチレ
ート
（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−１−ヒドロキシエチル］フェノキシ｝イソブチレ
ート
【化６４】 エチル＝２−｛４−［１−オキソ−２−（４−ヒドロキ
シ−３．５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］フ
ェノキシ｝イソブチレート４．８６ｇ（０．０１モル）
およびテトラヒドロフラン５０ｍｌを、撹拌機および滴
下漏斗を備えた２５０ｍｌの三つ口フラスコに導入す
る。５℃で水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇ、次に水
３．５ｍｌを加える。全体を周囲温度にて１時間攪拌し
た後、５℃に冷却し、再び水素化ホウ素ナトリウム０．
５ｇを加える。全体を周囲温度で４時間攪拌した後、４
０℃より低い温度で濃縮乾固する。この残渣をジクロロ
メタンに吸収させ、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄
する。全体を硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固
する。この残渣にアミコンシリカ４００ｍｌ（０．０３
５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、ジクロロメタンで溶出する。保持された画分を濃縮
乾固すると、エチル（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［１−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチ
ルフェニルチオ）エチル］フェノキシ｝イソブチレート
４．２ｇがゴム状生成物の形態で得られる（収率８６
％）。
シ−３．５−ジ−第三ブチルフェニルチオ）エチル］フ
ェノキシ｝イソブチレート４．８６ｇ（０．０１モル）
およびテトラヒドロフラン５０ｍｌを、撹拌機および滴
下漏斗を備えた２５０ｍｌの三つ口フラスコに導入す
る。５℃で水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇ、次に水
３．５ｍｌを加える。全体を周囲温度にて１時間攪拌し
た後、５℃に冷却し、再び水素化ホウ素ナトリウム０．
５ｇを加える。全体を周囲温度で４時間攪拌した後、４
０℃より低い温度で濃縮乾固する。この残渣をジクロロ
メタンに吸収させ、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄
する。全体を硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮乾固
する。この残渣にアミコンシリカ４００ｍｌ（０．０３
５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を行
い、ジクロロメタンで溶出する。保持された画分を濃縮
乾固すると、エチル（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［１−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチ
ルフェニルチオ）エチル］フェノキシ｝イソブチレート
４．２ｇがゴム状生成物の形態で得られる（収率８６
％）。
【００５８】この生成物をエタノール８４ｍｌに吸収さ
せる。１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え、全体を周
囲温度で７２時間放置する。１Ｎ塩酸１１ｍｌを加え、
全体を３５℃未満の温度で濃縮乾固する。残渣をジエチ
ルエーテルに吸収させる。全体を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮乾固する。この残渣にアミコン
シリカ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグ
ラフィ処理を行い、最初にジクロロメタンで、次にジク
ロロメタンおよびアセトンの混合物（９７：３）で溶出
する。保持された画分を濃縮乾固する。残渣を水に吸収
させる。第三ブチルアミン０．３５ｇを加える。この水
性溶液を石油エーテルで抽出した後、凍結乾燥すると、
第三ブチルアミン（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［１−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチル
フェニルチオ）エチル］フェノキシ）−イソブチレート
１．８ｇが凍結乾燥生成物の形態で得られる（収率３９
％）。
せる。１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え、全体を周
囲温度で７２時間放置する。１Ｎ塩酸１１ｍｌを加え、
全体を３５℃未満の温度で濃縮乾固する。残渣をジエチ
ルエーテルに吸収させる。全体を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮乾固する。この残渣にアミコン
シリカ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグ
ラフィ処理を行い、最初にジクロロメタンで、次にジク
ロロメタンおよびアセトンの混合物（９７：３）で溶出
する。保持された画分を濃縮乾固する。残渣を水に吸収
させる。第三ブチルアミン０．３５ｇを加える。この水
性溶液を石油エーテルで抽出した後、凍結乾燥すると、
第三ブチルアミン（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［１−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチル
フェニルチオ）エチル］フェノキシ）−イソブチレート
１．８ｇが凍結乾燥生成物の形態で得られる（収率３９
％）。
【００５９】
【例２９】 ２−｛４−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチル
フェノキシ）エトキシ］−フェノキシ）イソ酪酸
フェノキシ）エトキシ］−フェノキシ）イソ酪酸
【化６５】 エチル＝２−（４−ヒドロキシフェノキシ）イソブチレ
ート６．６ｇ（０．０２９３モル）、トリフェニルホス
フィン７．７ｇおよびテトラヒドロフラン１６０ｍｌを
撹拌機、冷却器および滴下漏斗を備えた三つ口フラスコ
に導入する。全体を５℃に冷却し、ジエチルアゾジカル
ボキシレート５．１ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに
溶解したものを、１０℃より低い温度で導入する。全体
を５℃で１時間攪拌した後、２−（４−エトキシメトキ
シ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）エタノール
９．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したもの
を加える。全体を５℃で１時間攪拌した後、周囲温度で
２０時間攪拌し、続いて３０℃未満の温度で濃縮乾固す
る。残渣をシクロヘキサン中で摩砕し、濾過する。濾液
を濃縮乾固してからアミコンシリカ２．９リットル
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混
合物（８０：２０）で溶出する。保持された画分を濃縮
乾固する。エチル２−｛４−［２−（４−エトキシメト
キシ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）エトキシ］
−フェノキシ）イソブチレート結晶生成物、融点（Ｋ）
７４℃（収率３１％）。
ート６．６ｇ（０．０２９３モル）、トリフェニルホス
フィン７．７ｇおよびテトラヒドロフラン１６０ｍｌを
撹拌機、冷却器および滴下漏斗を備えた三つ口フラスコ
に導入する。全体を５℃に冷却し、ジエチルアゾジカル
ボキシレート５．１ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに
溶解したものを、１０℃より低い温度で導入する。全体
を５℃で１時間攪拌した後、２−（４−エトキシメトキ
シ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）エタノール
９．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解したもの
を加える。全体を５℃で１時間攪拌した後、周囲温度で
２０時間攪拌し、続いて３０℃未満の温度で濃縮乾固す
る。残渣をシクロヘキサン中で摩砕し、濾過する。濾液
を濃縮乾固してからアミコンシリカ２．９リットル
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、ジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混
合物（８０：２０）で溶出する。保持された画分を濃縮
乾固する。エチル２−｛４−［２−（４−エトキシメト
キシ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）エトキシ］
−フェノキシ）イソブチレート結晶生成物、融点（Ｋ）
７４℃（収率３１％）。
【００６０】前記で得られた２−｛４−［２−（４−エ
トキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）
エトキシ］フェノキシ｝イソブチレート４．８ｇ、エタ
ノール７０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２ｍ
ｌを、撹拌機および冷却器を備えた２５０ｍｌの三つ口
フラスコに導入する。全体を還流温度で１６時間加熱
し、冷却して１Ｎ ＨＣｌ １２．２ｍｌで中和した
後、濃縮乾固する。残渣をジエチルエーテル上に吸収さ
せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮
乾固する。この残渣にアミコンシリカ３００ｍｌ（０．
０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を
行い、最初に純粋なジクロロメタンで、次にジクロロメ
タンおよびアセトンの混合物（８５：１５）で溶出す
る。保持された画分を濃縮乾固すると、２−｛４−［２
−（４−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフ
ェノキシ）エトキシ］フェノキシ）−イソ酪酸４．２５
ｇがゴム状生成物の形態で得られる（収率９４％）。
トキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）
エトキシ］フェノキシ｝イソブチレート４．８ｇ、エタ
ノール７０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２ｍ
ｌを、撹拌機および冷却器を備えた２５０ｍｌの三つ口
フラスコに導入する。全体を還流温度で１６時間加熱
し、冷却して１Ｎ ＨＣｌ １２．２ｍｌで中和した
後、濃縮乾固する。残渣をジエチルエーテル上に吸収さ
せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから濃縮
乾固する。この残渣にアミコンシリカ３００ｍｌ（０．
０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理を
行い、最初に純粋なジクロロメタンで、次にジクロロメ
タンおよびアセトンの混合物（８５：１５）で溶出す
る。保持された画分を濃縮乾固すると、２−｛４−［２
−（４−エトキシメトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフ
ェノキシ）エトキシ］フェノキシ）−イソ酪酸４．２５
ｇがゴム状生成物の形態で得られる（収率９４％）。
【００６１】前記で得られた酸４ｇおよび４Ｎ塩酸６０
ｍｌをジオキサンに溶解したものを２５０ｍｌの丸底フ
ラスコに導入する。全体を周囲温度で２４時間放置す
る。窒素流を流し、過剰な塩酸を除去する。全体を３５
℃未満の温度で濃縮乾固する。残渣をジエチルエーテル
に吸収させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して
から３５℃未満の温度で濃縮乾固する。残渣にアミコン
シリカ１２０ｇ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でク
ロマトグラフィ処理を行い、最初にジクロロメタンで、
次にジクロロメタンとアセトンの混合物（９０：１０）
で溶出する。保持された画分を濃縮乾固すると、２−
｛４−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチ
ルフェノキシ）エトキシ］フェノキシ）−イソ酪酸２．
８５ｇ、融点１２４℃（収率８１％）が得られる。
ｍｌをジオキサンに溶解したものを２５０ｍｌの丸底フ
ラスコに導入する。全体を周囲温度で２４時間放置す
る。窒素流を流し、過剰な塩酸を除去する。全体を３５
℃未満の温度で濃縮乾固する。残渣をジエチルエーテル
に吸収させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して
から３５℃未満の温度で濃縮乾固する。残渣にアミコン
シリカ１２０ｇ（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でク
ロマトグラフィ処理を行い、最初にジクロロメタンで、
次にジクロロメタンとアセトンの混合物（９０：１０）
で溶出する。保持された画分を濃縮乾固すると、２−
｛４−［２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−第三ブチ
ルフェノキシ）エトキシ］フェノキシ）−イソ酪酸２．
８５ｇ、融点１２４℃（収率８１％）が得られる。
【００６２】
【例３０】 エチル＝（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［１−クロロ−２−
（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）エチル］フェノキシ｝−イソブチレート
（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）エチル］フェノキシ｝−イソブチレート
【化６６】 エチル＝２−｛４−［１−オキソ−２−（４−エトキシ
メトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）エチ
ル］フェノキシ）イソブチレート５．８ｇ（０．０１１
モル）およびテトラヒドロフラン５８ｍｌを、撹拌機を
備えた三つ口フラスコに導入する。全体を５℃に冷却し
た後、水酸化ナトリウム０．４１７ｇおよび水３ｍｌを
加える。全体を５℃で２時間攪拌した後、周囲温度で２
０時間攪拌し、続いて３０℃未満の温度で濃縮乾固す
る。残渣をジクロロメタンに吸収させ、１０％水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してか
ら濃縮乾固する。この残渣にアミコンシリカ４５０ｍｌ
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、最初に純粋なジクロロメタンで、次にジク
ロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶出する。保持され
た画分を濃縮乾固すると、エチル（Ｒ，Ｓ）−２−｛４
−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−第三ブチル−フェノキシ）エチル］フェノキシ｝−
イソブチレート３．６ｇがゴム状生成物の形態で得られ
る（収率６２％）。
メトキシ−３，５−ジ−第三ブチルフェノキシ）エチ
ル］フェノキシ）イソブチレート５．８ｇ（０．０１１
モル）およびテトラヒドロフラン５８ｍｌを、撹拌機を
備えた三つ口フラスコに導入する。全体を５℃に冷却し
た後、水酸化ナトリウム０．４１７ｇおよび水３ｍｌを
加える。全体を５℃で２時間攪拌した後、周囲温度で２
０時間攪拌し、続いて３０℃未満の温度で濃縮乾固す
る。残渣をジクロロメタンに吸収させ、１０％水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してか
ら濃縮乾固する。この残渣にアミコンシリカ４５０ｍｌ
（０．０３５〜０．０７０ｍｍ）上でクロマトグラフィ
処理を行い、最初に純粋なジクロロメタンで、次にジク
ロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶出する。保持され
た画分を濃縮乾固すると、エチル（Ｒ，Ｓ）−２−｛４
−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−第三ブチル−フェノキシ）エチル］フェノキシ｝−
イソブチレート３．６ｇがゴム状生成物の形態で得られ
る（収率６２％）。
【００６３】前記で調製したヒドロキシエーテル６．２
ｇ（０．０１１７モル）および４Ｎ塩酸１００ｍｌをジ
オキサンに溶解したものを５００ｍｌの丸底フラスコに
導入する。全体を周囲温度で２４時間放置する。窒素流
を流して過剰な塩酸を除去した後に全体を３０℃未満の
温度で濃縮乾固する。残渣をエーテルに吸収させ、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄してから硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。この残渣にシリカ
４５０ｍｌ上でクロマトグラフィ処理を行い、ジクロロ
メタンおよびシクロヘキサンの混合物で溶出する。保持
された画分を濃縮乾固し、残渣を石油エーテル中で摩砕
する。結晶を吸引濾過して取り除き、０．５Ｔｏｒｒの
圧で５０℃にて乾燥すると、エチル（Ｒ，Ｓ）−２−
｛４−［１−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−第三ブチルフェノキシ）エチル］フェノキシ）イソ
ブチレート２．５ｇ、融点（ｃａｐ）：８０〜８１℃
（収率４３％）。
ｇ（０．０１１７モル）および４Ｎ塩酸１００ｍｌをジ
オキサンに溶解したものを５００ｍｌの丸底フラスコに
導入する。全体を周囲温度で２４時間放置する。窒素流
を流して過剰な塩酸を除去した後に全体を３０℃未満の
温度で濃縮乾固する。残渣をエーテルに吸収させ、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄してから硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。この残渣にシリカ
４５０ｍｌ上でクロマトグラフィ処理を行い、ジクロロ
メタンおよびシクロヘキサンの混合物で溶出する。保持
された画分を濃縮乾固し、残渣を石油エーテル中で摩砕
する。結晶を吸引濾過して取り除き、０．５Ｔｏｒｒの
圧で５０℃にて乾燥すると、エチル（Ｒ，Ｓ）−２−
｛４−［１−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−第三ブチルフェノキシ）エチル］フェノキシ）イソ
ブチレート２．５ｇ、融点（ｃａｐ）：８０〜８１℃
（収率４３％）。
【００６４】
【例３１】 薬理試験 本発明の化合物の活性を、ヒトおよび動物のＬＤＬで証
明した。硫酸銅によって誘発され、およびウサギ大動脈
の内皮細胞によって誘発されるＬＳＤの酸化修飾に対す
る本化合物の阻害活性を、イン・ビトロ（ヒトＬＤＬに
ついて）およびワタナベラビットへの経口投与後の両方
で証明した。本化合物の活性は、参照製品として投与し
たプロブコール並びにビタミンＥと比較して調べた。
明した。硫酸銅によって誘発され、およびウサギ大動脈
の内皮細胞によって誘発されるＬＳＤの酸化修飾に対す
る本化合物の阻害活性を、イン・ビトロ（ヒトＬＤＬに
ついて）およびワタナベラビットへの経口投与後の両方
で証明した。本化合物の活性は、参照製品として投与し
たプロブコール並びにビタミンＥと比較して調べた。
【００６５】１． イン・ビトロの研究 １．１ 材料および方法 １．１．１ 硫酸銅によるＬＤＬの修飾 ヒトＬＤＬを硫酸銅（５．１０-6Ｍ）の存在下で、およ
び試験化合物（１０-9Ｍ〜１０-4Ｍ）の存在下若しくは
非存在下で２４時間インキュベートする。インキュベー
トした後、ＬＤＬの過酸化を寒天ゲル電気泳動によっ
て、および資質過酸化物の１種であるマロン酸ジアルデ
ヒド（ＭＤＡ）（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ Ｓ．，
Ｙｏｕｎｇ Ｓ．Ｃ．，Ｗｉｔｚｔｕｍ Ｊ．Ｌ．，Ｐ
ｉｔｔｍａｎ Ｒ．Ｃ．およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ
Ｄ．：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７７， ６４１
〜６４４，１９８６）の形成によって評価する。試験化
合物の活性は、ＭＤＡの生成がこれらの化合物を含まな
いコントロールの実験と比較して５０％（ＩＣ５０）に
減少した濃度を測定することによって評価する。 １．１．２ ＬＤＬの内皮細胞による修飾 ヒトＬＤＬをウサギ大動脈由来の内皮細胞（ＲＥＣＬ
Ｂ４系、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ教授、米国より提供）の存
在下、および試験化合物（１０-9Ｍ〜１０-4Ｍ）の非存
在下または存在下にて、２４時間インキュベーションを
行う。インキュベーションの後、ＬＤＬの過酸化を寒天
ゲル電気泳動および脂質の過酸化生成物の一つであるマ
ロン酸ジアルデヒド（ＭＤＡ）の形成によって評価する
（Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ Ｕ．Ｐ．，Ｐａｒｔｈａ
ｓａｒａｔｈｙ Ｓ．，Ｌｅａｋｅ Ｄ．Ｓ．，Ｗｉｔ
ｚｔｕｍ Ｊ．Ｌ．およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇＤ．，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１，３
８８３−３８８７，１９８４）。試験化合物の活性を、
これらの化合物を含まない対照実験と比較して、ＭＤＡ
の生産を５０％（ＩＣ５０）だけ減少させる濃度を計算
することによって評価する。 １．２ 結果 １．２．１ ＬＤＬの修飾の効果 表Ａには、本発明の化合物の１試料および対照生成物で
あるプロブコールおよびビタミンＥを用いて、硫酸銅
（Ｃｕ+2）または内皮細胞（ＥＣ）によって誘発される
ＬＤＬ酸化の抑制に関する２種類の試験において得られ
たヒトＬＤＬの脂質の過酸化に対する抑制活性を示すＩ
Ｃ５０が挙げられている。
び試験化合物（１０-9Ｍ〜１０-4Ｍ）の存在下若しくは
非存在下で２４時間インキュベートする。インキュベー
トした後、ＬＤＬの過酸化を寒天ゲル電気泳動によっ
て、および資質過酸化物の１種であるマロン酸ジアルデ
ヒド（ＭＤＡ）（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ Ｓ．，
Ｙｏｕｎｇ Ｓ．Ｃ．，Ｗｉｔｚｔｕｍ Ｊ．Ｌ．，Ｐ
ｉｔｔｍａｎ Ｒ．Ｃ．およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ
Ｄ．：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７７， ６４１
〜６４４，１９８６）の形成によって評価する。試験化
合物の活性は、ＭＤＡの生成がこれらの化合物を含まな
いコントロールの実験と比較して５０％（ＩＣ５０）に
減少した濃度を測定することによって評価する。 １．１．２ ＬＤＬの内皮細胞による修飾 ヒトＬＤＬをウサギ大動脈由来の内皮細胞（ＲＥＣＬ
Ｂ４系、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ教授、米国より提供）の存
在下、および試験化合物（１０-9Ｍ〜１０-4Ｍ）の非存
在下または存在下にて、２４時間インキュベーションを
行う。インキュベーションの後、ＬＤＬの過酸化を寒天
ゲル電気泳動および脂質の過酸化生成物の一つであるマ
ロン酸ジアルデヒド（ＭＤＡ）の形成によって評価する
（Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ Ｕ．Ｐ．，Ｐａｒｔｈａ
ｓａｒａｔｈｙ Ｓ．，Ｌｅａｋｅ Ｄ．Ｓ．，Ｗｉｔ
ｚｔｕｍ Ｊ．Ｌ．およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇＤ．，Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１，３
８８３−３８８７，１９８４）。試験化合物の活性を、
これらの化合物を含まない対照実験と比較して、ＭＤＡ
の生産を５０％（ＩＣ５０）だけ減少させる濃度を計算
することによって評価する。 １．２ 結果 １．２．１ ＬＤＬの修飾の効果 表Ａには、本発明の化合物の１試料および対照生成物で
あるプロブコールおよびビタミンＥを用いて、硫酸銅
（Ｃｕ+2）または内皮細胞（ＥＣ）によって誘発される
ＬＤＬ酸化の抑制に関する２種類の試験において得られ
たヒトＬＤＬの脂質の過酸化に対する抑制活性を示すＩ
Ｃ５０が挙げられている。
【表１】 これらの結果から、特に例１、３、４および５の化合物
は、プロブコールまたはビタミンＥと比較して、硫酸銅
および内皮細胞によって誘発される修飾からヒトＬＤＬ
を保護する上で一層大きな活性を有することが明らかで
ある。これらの化合物の硫酸銅（５・１０-6Ｍ）によっ
て誘発される過酸化に関するＩＣ５０は２・１０-8〜５
・１０-7であり、この試験ではプロブコールの効果の１
００倍であり、内皮細胞を用いる試験に関しては、ＩＣ
５０が３・１０-9Ｍの例１の化合物は効果がプロブコー
ルの１０００倍であることが判る。例えば、例１の化合
物の効果を、例１および２に示した。 ２．エクス・ビボの検討 ２．１ 材料および方法 体重が３ｋｇ〜５ｋｇのワタナベウサギ（遺伝的に高脂
質血症としたウサギ）を用いる。これらの動物に、試験
化合物に用いた賦形剤（対照群）または試験生成物を５
０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間経口投与する。投与の
後、動物のＬＤＬを超遠心によって製造し、硫酸銅（５
・１０-6Ｍ）で酸化する。ＬＤＬの脂質過酸化を、ＭＤ
Ａの形成を測定することによって硫酸銅と様々な時間
（２〜２４時間）インキュベーションした後、評価す
る。 ２．２ 結果 表Ｂに、対照動物および様々な用量の例１の化合物また
はプロブコールを投与した動物から得られたＬＤＬを硫
酸銅と共にインキュベーションした期間に従ってＭＤＡ
の生産値を示す。
は、プロブコールまたはビタミンＥと比較して、硫酸銅
および内皮細胞によって誘発される修飾からヒトＬＤＬ
を保護する上で一層大きな活性を有することが明らかで
ある。これらの化合物の硫酸銅（５・１０-6Ｍ）によっ
て誘発される過酸化に関するＩＣ５０は２・１０-8〜５
・１０-7であり、この試験ではプロブコールの効果の１
００倍であり、内皮細胞を用いる試験に関しては、ＩＣ
５０が３・１０-9Ｍの例１の化合物は効果がプロブコー
ルの１０００倍であることが判る。例えば、例１の化合
物の効果を、例１および２に示した。 ２．エクス・ビボの検討 ２．１ 材料および方法 体重が３ｋｇ〜５ｋｇのワタナベウサギ（遺伝的に高脂
質血症としたウサギ）を用いる。これらの動物に、試験
化合物に用いた賦形剤（対照群）または試験生成物を５
０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間経口投与する。投与の
後、動物のＬＤＬを超遠心によって製造し、硫酸銅（５
・１０-6Ｍ）で酸化する。ＬＤＬの脂質過酸化を、ＭＤ
Ａの形成を測定することによって硫酸銅と様々な時間
（２〜２４時間）インキュベーションした後、評価す
る。 ２．２ 結果 表Ｂに、対照動物および様々な用量の例１の化合物また
はプロブコールを投与した動物から得られたＬＤＬを硫
酸銅と共にインキュベーションした期間に従ってＭＤＡ
の生産値を示す。
【表２】 図３にも示されているこれらの結果によれば、２５０ｍ
ｇ／ｋｇ／日の用量のプロブコールで処理したワタナベ
ウサギのＬＤＬの過酸化は、対照動物の過酸化と比較し
て約２時間遅くなっている。同じ実験条件での例１の化
合物では、硫酸銅によって誘発されるＬＤＬの過酸化は
５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で完全に抑制される。 ３． 結論 報告した結果は、一方では本発明の化合物がヒトＬＤＬ
のイン・ビトロでの酸化的修飾からプロブコールおよび
ビタミンＥよりも遥かに効果的に保護し、他方では、こ
れらの化合物は動物に経口投与した後、ＬＤＬを保護
し、これはプロブコールと比較した作用よりも極めて優
れておりかつ長期間であることを示している。
ｇ／ｋｇ／日の用量のプロブコールで処理したワタナベ
ウサギのＬＤＬの過酸化は、対照動物の過酸化と比較し
て約２時間遅くなっている。同じ実験条件での例１の化
合物では、硫酸銅によって誘発されるＬＤＬの過酸化は
５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で完全に抑制される。 ３． 結論 報告した結果は、一方では本発明の化合物がヒトＬＤＬ
のイン・ビトロでの酸化的修飾からプロブコールおよび
ビタミンＥよりも遥かに効果的に保護し、他方では、こ
れらの化合物は動物に経口投与した後、ＬＤＬを保護
し、これはプロブコールと比較した作用よりも極めて優
れておりかつ長期間であることを示している。
【図１】ＬＤＬのＣｕＳＯ4 ５・１０-6Ｍによる過酸化
に対するプロブコールと例１の化合物の抑制効果の比
較。
に対するプロブコールと例１の化合物の抑制効果の比
較。
【図２】ＬＤＬの内皮細胞による過酸化に対するプロブ
コールと例１の化合物の抑制効果の比較。
コールと例１の化合物の抑制効果の比較。
【図３】ワタナベウサギのＬＤＬの修飾に対する経口投
与したプロブコールと例１の化合物との効果の比較。
与したプロブコールと例１の化合物との効果の比較。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン − ポール ヴィレン フランス国シャトネー マラブリィ，リュ デ ヴァレエ 21 (72)発明者 アルベール ルナール フランス国トリエル シュル セーヌ，ア レエ デ マルチネット 20 (72)発明者 クリスチン ブルニョ フランス国パリ，リュ ドゥ ラ クルワ ニヴェル 63
Claims (12)
- 【請求項１】式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｘは酸素原子、硫黄原子または単結合であり、 Ａは単結合であるか、または１〜９個の炭素原子を有す
る場合によっては二重結合、シクロプロピル基、酸素原
子またはカルボニル基を有する直鎖若しくは分岐鎖状
で、場合によってはハロゲン原子またはヒドロキシ基で
置換されている炭化水素基であり、 Ｒは水素原子であるか、または１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖状で場合によっては１または２個
のヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、 Ｒ1 およびＲ3 は、 それぞれ同時に水素原子であるか、または（ＣＨ2 ）n
橋（但し、ｎは１または２である）を形成し、またはＲ
1 は、メチル基、または基Ａが炭化水素基であるときに
は、この基と二重結合を形成する単結合であり、 これらの場合のそれぞれにおいて、Ｒ3 は同時に水素原
子であり、Ｒ2 およびＲ6 のそれぞれは、同一でもまた
は異なっていてもよく、水素原子またはメチル基であ
り、 Ｒ4 およびＲ5 のそれぞれは、同一でもまたは異なって
いてもよく、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖状のアルキル基であり、 Ｒ7 は水素原子または外れやすい保護基、例えばＣＨ3
ＣＯ−、Ｃ2 Ｈ5 Ｏ−ＣＨ2 −またはベンジル基であ
り、 Ｚは水素またはハロゲン原子であるか、それぞれ１〜５
個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルま
たはアルコキシ基である］を有する置換フェノキシイソ
酪酸およびエステル、およびそれらが存在するときに
は、対応する鏡像異性体およびジアステレオ異性体、お
よび化合物Ｉと好適な塩基との生理学的に許容可能な
塩。 - 【請求項２】２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）エチル］フェノキ
シ｝イソ酪酸。 - 【請求項３】２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−２，
３，５−トリメチルフェニルチオ）エチル］フェノキ
シ｝イソ酪酸。 - 【請求項４】２−｛４−（３，５−ジ−第三ブチル−４
−ヒドロキシフェニルチオメチル）フェノキシ］イソ酪
酸。 - 【請求項５】２−｛４−［３−（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニルチオ）プロピル］フェノキ
シ｝イソ酪酸の第三ブチルアミン塩。 - 【請求項６】２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ２，
３，５−トリメチルフェノキシ）エチル］フェノキシ｝
イソ酪酸。 - 【請求項７】２−｛４−［２−（３，５−ジ−第三ブチ
ル−４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェノキシ｝
イソ酪酸。 - 【請求項８】第三ブチルアミン＝（Ｚ）−（Ｒ，Ｓ）−
２−｛４−［３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン−２−イル）プロプ−２−エン−
１−イル］フェノキシ｝イソブチレート。 - 【請求項９】第三ブチレートアミン＝（Ｒ，Ｓ）−２−
｛４−［３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−イル）プロピル］フェノキシ｝
イソブチレート。 - 【請求項１０】ａ） 式ＩＩａ 【化２】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は請求項１に記載
の通りであり、 Ｒ′3 は水素原子である）の化合物を式ＩＩＩａ 【化３】 （式中、Ｒ2 、ＡおよびＺは請求項１に定義した通りで
あり、 Ｒ′1 は水素原子またはメチル基であり、 Ａｌｋは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖
状のアルキル基であり、 Ｙは塩素または臭素原子である）を有する化合物と反応
させて、式Ｉａ1 【化４】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは、前記で定義した通りであ
る）の化合物を得て、 化合物Ｉａ1 を、Ｒ7 の性質によっては、順次ケン化、
加水分解または水素化分解の方法によって、式Ｉａ2 【化５】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＲは、請求項１で定義した通りであ
る）の化合物に転換するか、または ｂ） 式ＩＩｂ 【化６】 （式中、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は前記で定義し
た通りであり、 Ｒ′7 は外れやすい保護基、例えばＣＨ3 ＣＯ−、Ｃ2
Ｈ5 −Ｏ−ＣＨ2 −またはベンジルである）を、式ＩＩ
Ｉｂ 【化７】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定
義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉｂ1 【化８】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）の化合物を得て、 化合物Ｉｂ1 を、Ｒ′7 の性質によっては、順次ケン
化、加水分解または水素化分解の方法によって、式Ｉｂ
2 【化９】 （式中、Ｒ′1 、Ｒ2 、Ｒ′3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＲは、前記で定義した通りである）の
化合物に転換するか、または ｃ） 式ＩＩｃ 【化１０】 （式中、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ′7 は前記で
定義した通りであり、 Ｒ″1 およびＲ″3 は一緒になって（ＣＨ2 ）n 橋を表
わし、但し、ｎは請求項１で定義した通りであり、 ｍは０であるか、または１〜５の整数である）の化合物
を、式ＩＩＩｃ 【化１１】 （式中、ＡｌｋおよびＺおよびＹは前記で定義した通り
であり、 Ａ1 は単結合であるか、または１〜３個の炭素原子を有
する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基である）を有す
る化合物と反応させ、式Ｉｃ1 【化１２】 （式中、Ｒ″1 、Ｒ2 、Ｒ″3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、ｍ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
り、 Ａ2 は単結合であるか、または１〜２個の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖状の炭化水素基である）を有する
化合物を得て、 この式Ｉｃ1 の化合物を還元して、式Ｉｃ2 【化１３】 （式中、Ｒ″1 、Ｒ2 、Ｒ″3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、Ａ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、 式Ｉｃ2 の化合物を、Ｒ′7 の性質によっては、順次ケ
ン化、加水分解または水素化分解の方法によって、式Ｉ
ｃ3 【化１４】 （式中、Ｒ″1 、Ｒ2 、Ｒ″3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
7 、Ａ、ＺおよびＲは前記で定義した通りである）を有
する化合物へ転換し、または ｄ） 式ＩＩｄ 【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ′7
およびＸは前記で定義した通りであり、 Ａ3 は単結合であるか、または１〜９個の炭素原子を有
する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基である）を有す
る化合物を、式ＩＩＩｄ 【化１６】 （式中、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りである）
を有する化合物と反応させて、式Ｉｄ1 【化１７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ′7 、Ｘ、Ａ3 およびＡｌｋは前記で定義した通りで
ある）を有する化合物を得て、 前記の式Ｉｄ1 の化合物はケン化、水素化分解しまたは
加水分解し、式Ｉｄ2 【化１８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ、Ａ3 およびＺは前記で定義した通りである）の対応
する酸を得ることができ、または ｅ） 式ＩＩｅ 【化１９】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は前記で定
義した通りであり、 Ｘ′は酸素または硫黄原子である）を有する化合物を、
式ＩＩＩｅ 【化２０】 （式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、ＺおよびＡｌｋは前記に定義
した通りであり、 Ａ4 は単結合であるか、または１〜８個の炭素原子を有
する炭化水素である）を有する化合物と反応させ、式Ｉ
ｅ1 【化２１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、 前記の式Ｉｅ1 を有する化合物をケン化して、式Ｉｅ2 【化２２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 およびＺは前記で定義した通りである）を有
する対応する化合物を得ることができ、またはｆ） 前
記の式Ｉｅ1 の化合物を化学的還元剤、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムと、または水素化触媒の存在下にて水素
と反応させて、式Ｉｆ1 【化２３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、 前記の式Ｉｆ1 を有する化合物をケン化して、式Ｉｆ２ 【化２４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｘ′、Ａ4 およびＺは前記で定義した通りである）を有
する化合物を得ることができ、または ｇ） 前記の式Ｉｆ1 の化合物を、式ＩＶ Ｈ−Ｙ （ＩＶ） （式中、Ｙは前記で定義した通りである）を有する水素
酸と反応させて、式Ｉｇ1 【化２５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ａ4 、Ｙ、ＺおよびＡｌｋは前記で定義した通りであ
る）を有する化合物を得て、 前記の化合物Ｉｇ1 を加水分解して、式Ｉｇ2 【化２６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ａ4 、ＹおよびＺは前記で定義した通りである）を有す
る対応する酸を得る、ことを特徴とする請求項１に記載
の化合物の製造法。 - 【請求項１１】活性成分として請求項１〜９のいずれか
１項に記載の化合物を、適当な医薬用賦形剤と共に含
む、医薬組成物。 - 【請求項１２】高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、異常高脂血症および糖尿病、アテローム硬化
症、および膜脂質過酸化が発症および／または悪化の役
割を果たしている病状の治療に好適な形態で含まれてい
る、請求項１１に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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