JP4179809B2 - Ｌ−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体及びその製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規かつ有用なL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩、その製造法、及び化粧品成分、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、抗炎症剤またはエラスターゼ阻害剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）で示されるL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルが知られている（国際公開番号：WO 01/04114）。
【化１】
この国際公開公報には、このジエステル化合物は化粧品成分、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーまたは抗炎症剤として用いられることが開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この国際公開公報に記載された製造法では、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルは結晶化になりにくく、結晶となっても濾取が難しく、また得られた結晶の安定性が良くないという欠点があり、工業的な製造法としては問題がある。この為、これらの欠点を解決するL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルの結晶化法が求められている。
【０００４】
上記のような状況下、本発明者らは種々検討を重ねた結果、反応後に１−プロパノール、１−プロパノールと有機溶媒との混液を用いることにより、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルの結晶性がよくなって濾取しやすく、またこの１−プロパノール付加体は安定性に優れていることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
(1) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩（以下、本化合物ということがある。）、
(2) 結晶状のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体、
(3) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルを含有する溶液を抽出溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去した残渣に、１−プロパノールまたは１−プロパノールと有機溶媒の混液を添加して結晶化させることを特徴とする、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体の製造法、
(4) 上記有機溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたは／および石油エーテルである上記（３）記載の製造法、
(5) 上記抽出溶媒が、クロロホルム、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒である上記（３）または（４）記載の製造法、
(6) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする医薬、
(7) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする化粧品、
(8) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする抗酸化剤、
(9) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とするラジカルスカベンジャー、
(10) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする抗炎症剤、
(11) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とするエラスターゼ阻害剤、
(12) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする組成物、
に関する。
【０００６】
上記の国際公開公報に記載されたL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル製造法中の精製は、エタノールを用いているので、エタノール付加体が結晶したものであり、減圧乾燥により脱アルコールされたと考えられる。
【０００７】
これらのことを種々検討した結果、アルコールを用いることにより、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルはアルコールが付加して結晶化することを見出した。この化合物の結晶化および製造法はアルコール単独溶液でもよいが、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルの一つ又は二つ以上の混液が好ましい。これらの結晶性アルコール付加体は、約60℃で減圧乾燥すると、脱アルコールされるが30℃付近ではＬ−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル１モルに対して１モルのアルコール付加体として維持されることがわかった。また、アルコール付加体の中でも結晶性に優れているのは、１−プロパノールまたは１−ブタノールであるが、２−プロパノールはL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルが溶けやすいため収率がよくないという欠点がある。また、メタノールは毒性面で、１−ブタノールは臭気の面で好ましくはない。さらに、これらエタノールおよび１−プロパノール付加体の熱安定性を比較すると、エタノール付加体よりも１−プロパノールの方が遥かに良いことがわかった。
【０００８】
【発明の実施の態様】
本発明の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであってもよい。
【０００９】
本発明のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体は、例えば次の合成法により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
【００１０】
マレイン酸モノトコフェロールと5, 6位を保護されたアスコルビン酸とを極性の高い有機溶媒中、炭酸アルカリ化合物またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、混合酸無水物化法によりエステル化し、さらに保護基を酸で離脱させることにより、主としてアスコルビン酸の２位でエステル結合したL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルを得ることができる。この場合、極性の高い有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルなどが挙げられる。炭酸アルカリ化合物としては、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどが挙げられる。このようにして得られるジエステル化合物を含む溶液をクロロホルムや酢酸エチルなどの抽出溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去した残渣に１−プロパノールまたは１−プロパノールと前記のｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルなどの１種または２種以上の有機溶媒との混液を添加し、本化合物を結晶化させる。
【００１１】
このようにして得られた本化合物は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。塩への変換は、一旦反応液から単離した後に行ってもよく、反応液から単離することなく行ってもよい。
【００１２】
本化合物の原料化合物であるマレイン酸モノトコフェロールは国際出願PCT/JP98/05765記載の方法またはこれに準じて合成することができる。
【００１３】
もう一方の原料化合物である5,6位の水酸基に保護基を有するアスコルビン酸は、公知の方法により、たとえば特公平2−44478号および特公平5−23274号公報記載の方法により、またはこれに準じて合成することができる。アスコルビン酸の5,6位の水酸基の保護基としては、イソプロピリデン基、ベンジリデン基などのアシル基があるが、イソプロピリデン基が一般的である。これらの保護基は、反応液を酸性とすることにより容易に離脱させることができる。酸性とするにあたっては、例えば塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸または酢酸、クエン酸などの有機酸を用いることができる。
【００１４】
本化合物は、抗炎症作用、抗酸化作用、ラジカルスカベンジャー作用およびエラスターゼ阻害作用を有しているので、紫外線による紅斑抑制方法、紫外線による日焼け防止方法、美肌や美白（しみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着防止など）および抗シワを目的とし、またはその他の化粧品成分の安定化（抗酸化）を目的として、クリーム剤、ローション剤や化粧水などの化粧品に適宜添加することができる。
【００１５】
本化合物を化粧品に配合させるときは、通常化粧品に用いられる成分を適宜添加させることができる。それらの成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸べンジル等のニコチン酸類、レチノール、酢酸レチノール、ビタミンＡ油等のビタミンＡ類、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミンＢ２類、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のビタミンＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、L−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム、パントテニルエチルエーテル、Ｄ−パントテニルアルコール、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、その他のビタミン類；グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸、グルタミン酸塩、リジン、メチオニン、システイン、シスチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のアミノ酸、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−アスパラギン酸ジェチル等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ラウロイルメチル−β−アラニンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリドンカルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸誘導体、米ぬか油、落花生油、バーム油、牛脂、アボガド脂、ホホバ脂、ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、カルナウバロウ、イソステアリルアルコール、パルミチン酸イソステアリル、トリ−２−エチルへキサン酸グリセロール等の油類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、１，３−プチレングリコール等の多価アルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールエーテル、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム等の粘性多糖類、パラヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム等の酸化防止剤、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジグリセリルジイソステアレート、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラべン、プロピルパラベン、ブチルパラべン等の保存剤、ヒノキチオール、サリチル酸誘導体、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アラントイン、酸化亜鉛等の消炎剤、その他ｐＨ調節剤、緩衝剤、香料および着色剤等が挙げられる。
【００１６】
本化合物を化粧品として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約0.001〜5（w／w）％、好ましくは約0.005〜2（w／w）％程度配合するのがよい。
【００１７】
本化合物は、上記のように抗炎症作用を有しているが、本化合物の治療対象となる具体的炎症性疾患としては、痔疾、慢性関節リウマチ、変形性リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、葡萄膜炎、副鼻腔炎などが挙げられる。
【００１８】
本化合物は、医薬として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
【００１９】
本化合物を抗炎症剤として使用する際の投与量は、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人1日1回約1mg〜約30mg程度、内服剤の場合は、成人1日数回、1回量約1mg〜約100mg程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃度が約0.01〜5（w／v）％の点眼剤を投与するのがよい。
【００２０】
本化合物の抗炎症剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗炎症剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００２１】
【実施例】
実施例１ L −アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体
(1) 合成
dl−α−トコフェロール63.0g、無水マレイン酸40.0gおよび酢酸ナトリウム20gにアセトン400mlを加えて攪拌下、１時間加熱還流させた後、溶媒を留去させ、残渣にジイソプロピルエーテル500ml、１N−塩酸200mlおよび水100mlを加えてしばらく攪拌し、有機層を分取し、水で２回洗った後、ジイソプロピルエーテルを留去させると、マレイン酸モノα−トコフェロールの残渣油状物（放置すると結晶化）77.6gを得た。
【００２２】
次に、これをクロロホルム400mlに溶かし、トリエチルアミン17.8gを加えて冷却し、攪拌下、これにクロル炭酸エチル17.4gを徐々に滴下し、滴下終了10分後、これにアセトニトリル450mlに５,６−イソプロピリデンアスコルビン酸41.7gおよびトリエチルアミン21.0gを加えて溶かした溶液を速やかに加えて15分間、さらに５℃に戻して30分間攪拌を続けた。次に、これに２N−塩酸１20mlを加えて酸性とし、減圧下で溶媒を留去させ、残渣を酢酸エチル500mlで抽出し、水で洗った後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物（約105g）を得た。
【００２３】
次に、このようにして得られた残渣油状物にエタノール400mlおよび２N−塩酸100mlを加えて60℃、20分間攪拌して保護基を離脱させた後、エタノールを減圧下で留去させ、残渣を酢酸エチル500mlで抽出し、水で洗った後、酢酸エチルを留去させた。残渣油状物に１−プロパノール100mlおよびｎ−ヘキサン300mlの混液を加えて冷却し、析出した白色結晶を濾取し、１−プロパノール/ｎ−ヘキサンから再結晶、30℃で減圧乾燥させて、融点86〜87℃のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体48.5gを得た。
【００２４】
(2) 物理化学的性質
▲１▼ 核磁気共鳴スペクトル
核磁気共鳴スペクトルの帰属と構造式を図１に示す。
▲２▼ 赤外線スペクトル
ＩＲ： 2927, 1754, 1679 cm-1 （ＫＢｒ法）
▲３▼ ガスクロマトグラフイー
ガスクロマトグラフイーを用いてL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体中の１−プロパノール含量を測定した結果、8.0%（L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル１モルに対して１−プロパノール１モル相当割合）であった。
１−プロパノール含量の測定法
本品約0.1gを精密に量り(WTg)、ベンジルアルコールに溶かし、正確に10mLとする。この液2mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとし、試験溶液とする。別に、予め約5mLのベンジルアルコールを入れたメスフラスコに、１−プロパノール約1g(WSg)を精密に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとし、この液4mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとする。この液2mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとし、さらに、この液2mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に25mLとし、標準溶液とする。
試験溶液及び標準溶液１μLにつき、次の条件でガスクロマトグラフ法により試験を行う。
試験溶液及び標準溶液の１−プロパノールのピーク面積AT及びASを自動分析法により測定し、次式により１−プロパノールの量を算出する。
１−プロパノールの量(%) ＝ AT/AS × WS/WT × 0.8
＜操作条件＞
試験条件
検出器 ：水素炎イオン化検出器
ガードカラム：SBP-5, 0.53mm i.d.×5m, 膜厚0.5μm (Supelco社製)
カラム ：SBP-5, 0.53mm i.d.×30m, 膜厚5μm (Supelco社製)
カラム温度 ：注入後10分間は35℃で保持し、その後175℃まで8℃／分で、さらに175℃から260℃まで35℃／分間で昇温し、260℃で16分間保持させる。
注入口温度 ：180℃
検出器温度 ：260℃
キャリアーガス：ヘリウム
流速 ：35cm／秒
▲４▼ 元素分析値
元素分析： Ｃ39Ｈ58Ｏ10・Ｃ3Ｈ8Ｏとして
理論値： Ｃ， 67.37 Ｈ， 8.91
実測値： Ｃ， 67.02 Ｈ， 8.99
▲５▼ 粉末Ｘ線分析
Ｌ−アスコルビン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体の粉末Ｘ線分析の結果、ノイズではないピークを有する固有の吸収を示した。したがって、Ｌ−アスコルビン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体はしっかりした結晶構造を有していることが明らかである。
【００２５】
実施例２ 化粧水
以上の成分を常法により混合し化粧水とする。
【００２６】
実施例３ 内服錠
L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α
−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体 30mg
乳糖 80mg
馬鈴薯デンプン 17mg
ポリエチレングリコール6000 3mg
以上の成分を1錠分の材料として常法により成型する。
【００２７】
実施例４ 化粧品
L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α
−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体 0.5g
オリーブ油 全量100ml
以上の成分を常法により溶解して油状の化粧品とする。
【００２８】
比較例１ L −アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・エタノール付加体
dl−α−トコフェロール46.0gを用いて、実施例１と同様にして反応させ、１−プロパノールをエタノールに代えて処理、再結晶させて、融点86〜88℃の目的化合物のエタノール付加体46.0gを得た。
【００２９】
実験例１ 安定性試験
L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・エタノール付加体（比較例１）およびL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体（実施例１）の40℃、50℃における４週間保存後の残存率を液体クロマトグラフィーにより調べ、各々の保存安定性を評価した。
【００３０】
実験条件は次の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（波長：220nm）
カラム：内径6mm、長さ15cmのステンレス管に5-10μmの液体クロマトグラフ用オクタデシル化シリカゲルを充填
温度：４０℃
移動相：結晶リン酸二水素ナトリウム0.4g及び塩化ナトリウム0.3gを水50mlに溶かし、メタノール500ml及びアセトニトリル450mlを加える。この液にリン酸を加えてpH4.0に調製する。
流量：保持時間が約１２分間になるように調製する。
【００３１】
その結果を表１に示す。
表１から明らかなように１−プロパノール付加体はエタノール付加体より安定性が優れていた。
【００３２】
実験例2 本化合物のエラスターゼ阻害作用
エラスチンは、皮膚の伸展性、弾力性を維持するための弾性線維の主成分であり、可逆的に伸展しうる弾力性に富むタンパク質である。エラスチンは持続的に分解・合成され、皮膚の伸展性や弾力性が維持されるが、老化等の理由によりエラスターゼによる分解がエラスチン合成を上回ると伸展性や弾力性が失われる。エラスターゼを阻害することにより、皮膚の伸展性・弾力性を維持することが可能になる。このため、本発明の化合物について、エラスターゼ阻害作用を次のように試験した。
【００３３】
なお、試験試料として、本発明のＬ−アスコルピン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体（0.01〜1mM）およびビタミンＥ＋ビタミンＣ（0.01〜1mM）を、そしてエラスターゼの基質として、分解されると蛍光を発する合成基質であるN−メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニル−L−プロリル−L−バリン−4−メチル−クマニル−7−アミド（N−Methoxysuccinyl−L−Alanyl−L−Alanyl−L−Prolyl−L−Valine−4−Methyl−Coumaryl−7−Amide）を用いた。
【００３４】
試験方法
96穴マイクロタイタープレートに、合成基質（1．6mM）25μl、試験試料2μl、緩衝液（62.5mM HEPES*、6.25mM NaCl、0.125％BSA*、pH7.8）150μlおよびヒト白血球由来エラスターゼ(0.1mg／ml）25μlを加えて1分ごとに反応混合液の蛍光強度（Ex．360／40nm Em．460／40nm）を測定した。エラスターゼ阻害率は7−アミノ−4−メチル−クマリン（7−Amino−4−Methyl−Coumarin）標準品による検量線により求めた。
*注）
HEPES：2−［4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル］エタンスルホン酸（2−［4−（2−Hydroxyethyl）−１−piperazinyl］ethanesulfonic acid）BSA：ウシ血清アルブミン（Bovine Serum Albumin）
【００３５】
その結果を表2に示す。
【００３６】
表2より明らかなように、ビタミンＥ＋ビタミンＣではほとんどエラスターゼ阻害活性が認められなかったが、Ｌ−アスコルピン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体は顕著なエラスターゼ阻害作用を有することが認められた。この結果は本化合物の1−プロパノール付加体が、エラスターゼを阻害して皮膚の伸展性・弾力性の維持・改善することにより、美肌の維持およびシワの予防・改善に有用であることを示すものである。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によって得られるL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体は結晶性がよいので、濾取しやすく、さらに安定性が優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体の核磁気共鳴スペクトルの帰属及び構造式を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規かつ有用なL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩、その製造法、及び化粧品成分、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、抗炎症剤またはエラスターゼ阻害剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）で示されるL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルが知られている（国際公開番号：WO 01/04114）。
【化１】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、この国際公開公報に記載された製造法では、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルは結晶化になりにくく、結晶となっても濾取が難しく、また得られた結晶の安定性が良くないという欠点があり、工業的な製造法としては問題がある。この為、これらの欠点を解決するL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルの結晶化法が求められている。
【０００４】
上記のような状況下、本発明者らは種々検討を重ねた結果、反応後に１−プロパノール、１−プロパノールと有機溶媒との混液を用いることにより、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルの結晶性がよくなって濾取しやすく、またこの１−プロパノール付加体は安定性に優れていることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成させた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
(1) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩（以下、本化合物ということがある。）、
(2) 結晶状のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体、
(3) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルを含有する溶液を抽出溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去した残渣に、１−プロパノールまたは１−プロパノールと有機溶媒の混液を添加して結晶化させることを特徴とする、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体の製造法、
(4) 上記有機溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたは／および石油エーテルである上記（３）記載の製造法、
(5) 上記抽出溶媒が、クロロホルム、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒である上記（３）または（４）記載の製造法、
(6) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする医薬、
(7) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする化粧品、
(8) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする抗酸化剤、
(9) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とするラジカルスカベンジャー、
(10) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする抗炎症剤、
(11) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とするエラスターゼ阻害剤、
(12) L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする組成物、
に関する。
【０００６】
上記の国際公開公報に記載されたL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル製造法中の精製は、エタノールを用いているので、エタノール付加体が結晶したものであり、減圧乾燥により脱アルコールされたと考えられる。
【０００７】
これらのことを種々検討した結果、アルコールを用いることにより、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルはアルコールが付加して結晶化することを見出した。この化合物の結晶化および製造法はアルコール単独溶液でもよいが、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルの一つ又は二つ以上の混液が好ましい。これらの結晶性アルコール付加体は、約60℃で減圧乾燥すると、脱アルコールされるが30℃付近ではＬ−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル１モルに対して１モルのアルコール付加体として維持されることがわかった。また、アルコール付加体の中でも結晶性に優れているのは、１−プロパノールまたは１−ブタノールであるが、２−プロパノールはL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルが溶けやすいため収率がよくないという欠点がある。また、メタノールは毒性面で、１−ブタノールは臭気の面で好ましくはない。さらに、これらエタノールおよび１−プロパノール付加体の熱安定性を比較すると、エタノール付加体よりも１−プロパノールの方が遥かに良いことがわかった。
【０００８】
【発明の実施の態様】
本発明の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであってもよい。
【０００９】
本発明のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体は、例えば次の合成法により、またはこれに準じて適宜合成することができる。
【００１０】
マレイン酸モノトコフェロールと5, 6位を保護されたアスコルビン酸とを極性の高い有機溶媒中、炭酸アルカリ化合物またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、混合酸無水物化法によりエステル化し、さらに保護基を酸で離脱させることにより、主としてアスコルビン酸の２位でエステル結合したL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルを得ることができる。この場合、極性の高い有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルなどが挙げられる。炭酸アルカリ化合物としては、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどが挙げられる。このようにして得られるジエステル化合物を含む溶液をクロロホルムや酢酸エチルなどの抽出溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去した残渣に１−プロパノールまたは１−プロパノールと前記のｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテルなどの１種または２種以上の有機溶媒との混液を添加し、本化合物を結晶化させる。
【００１１】
このようにして得られた本化合物は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。塩への変換は、一旦反応液から単離した後に行ってもよく、反応液から単離することなく行ってもよい。
【００１２】
本化合物の原料化合物であるマレイン酸モノトコフェロールは国際出願PCT/JP98/05765記載の方法またはこれに準じて合成することができる。
【００１３】
もう一方の原料化合物である5,6位の水酸基に保護基を有するアスコルビン酸は、公知の方法により、たとえば特公平2−44478号および特公平5−23274号公報記載の方法により、またはこれに準じて合成することができる。アスコルビン酸の5,6位の水酸基の保護基としては、イソプロピリデン基、ベンジリデン基などのアシル基があるが、イソプロピリデン基が一般的である。これらの保護基は、反応液を酸性とすることにより容易に離脱させることができる。酸性とするにあたっては、例えば塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸または酢酸、クエン酸などの有機酸を用いることができる。
【００１４】
本化合物は、抗炎症作用、抗酸化作用、ラジカルスカベンジャー作用およびエラスターゼ阻害作用を有しているので、紫外線による紅斑抑制方法、紫外線による日焼け防止方法、美肌や美白（しみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着防止など）および抗シワを目的とし、またはその他の化粧品成分の安定化（抗酸化）を目的として、クリーム剤、ローション剤や化粧水などの化粧品に適宜添加することができる。
【００１５】
本化合物を化粧品に配合させるときは、通常化粧品に用いられる成分を適宜添加させることができる。それらの成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸べンジル等のニコチン酸類、レチノール、酢酸レチノール、ビタミンＡ油等のビタミンＡ類、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミンＢ２類、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のビタミンＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸ナトリウム、L−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム、パントテニルエチルエーテル、Ｄ−パントテニルアルコール、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ類、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、その他のビタミン類；グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸、グルタミン酸塩、リジン、メチオニン、システイン、シスチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のアミノ酸、Ｎ−ヤシ油脂肪酸−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−アスパラギン酸ジェチル等のＮ−アシル酸性アミノ酸塩、ラウロイルメチル−β−アラニンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールアミン等のアシル中性アミノ酸塩、ピロリドンカルボン酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ヤシ油脂肪酸−Ｌ−アルギニンエチルエステル−ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸誘導体、米ぬか油、落花生油、バーム油、牛脂、アボガド脂、ホホバ脂、ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、カルナウバロウ、イソステアリルアルコール、パルミチン酸イソステアリル、トリ−２−エチルへキサン酸グリセロール等の油類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、１，３−プチレングリコール等の多価アルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールエーテル、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム等の粘性多糖類、パラヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム等の酸化防止剤、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールアミン、セチルトリメチルアンモニウムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジグリセリルジイソステアレート、リン脂質等の界面活性剤、エチルパラべン、プロピルパラベン、ブチルパラべン等の保存剤、ヒノキチオール、サリチル酸誘導体、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アラントイン、酸化亜鉛等の消炎剤、その他ｐＨ調節剤、緩衝剤、香料および着色剤等が挙げられる。
【００１６】
本化合物を化粧品として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約0.001〜5（w／w）％、好ましくは約0.005〜2（w／w）％程度配合するのがよい。
【００１７】
本化合物は、上記のように抗炎症作用を有しているが、本化合物の治療対象となる具体的炎症性疾患としては、痔疾、慢性関節リウマチ、変形性リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、葡萄膜炎、副鼻腔炎などが挙げられる。
【００１８】
本化合物は、医薬として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
【００１９】
本化合物を抗炎症剤として使用する際の投与量は、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人1日1回約1mg〜約30mg程度、内服剤の場合は、成人1日数回、1回量約1mg〜約100mg程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃度が約0.01〜5（w／v）％の点眼剤を投与するのがよい。
【００２０】
本化合物の抗炎症剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗炎症剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００２１】
【実施例】
実施例１ L −アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体
(1) 合成
dl−α−トコフェロール63.0g、無水マレイン酸40.0gおよび酢酸ナトリウム20gにアセトン400mlを加えて攪拌下、１時間加熱還流させた後、溶媒を留去させ、残渣にジイソプロピルエーテル500ml、１N−塩酸200mlおよび水100mlを加えてしばらく攪拌し、有機層を分取し、水で２回洗った後、ジイソプロピルエーテルを留去させると、マレイン酸モノα−トコフェロールの残渣油状物（放置すると結晶化）77.6gを得た。
【００２２】
次に、これをクロロホルム400mlに溶かし、トリエチルアミン17.8gを加えて冷却し、攪拌下、これにクロル炭酸エチル17.4gを徐々に滴下し、滴下終了10分後、これにアセトニトリル450mlに５,６−イソプロピリデンアスコルビン酸41.7gおよびトリエチルアミン21.0gを加えて溶かした溶液を速やかに加えて15分間、さらに５℃に戻して30分間攪拌を続けた。次に、これに２N−塩酸１20mlを加えて酸性とし、減圧下で溶媒を留去させ、残渣を酢酸エチル500mlで抽出し、水で洗った後、酢酸エチルを留去させ、残渣油状物（約105g）を得た。
【００２３】
次に、このようにして得られた残渣油状物にエタノール400mlおよび２N−塩酸100mlを加えて60℃、20分間攪拌して保護基を離脱させた後、エタノールを減圧下で留去させ、残渣を酢酸エチル500mlで抽出し、水で洗った後、酢酸エチルを留去させた。残渣油状物に１−プロパノール100mlおよびｎ−ヘキサン300mlの混液を加えて冷却し、析出した白色結晶を濾取し、１−プロパノール/ｎ−ヘキサンから再結晶、30℃で減圧乾燥させて、融点86〜87℃のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体48.5gを得た。
【００２４】
(2) 物理化学的性質
▲１▼ 核磁気共鳴スペクトル
核磁気共鳴スペクトルの帰属と構造式を図１に示す。
▲２▼ 赤外線スペクトル
ＩＲ： 2927, 1754, 1679 cm-1 （ＫＢｒ法）
▲３▼ ガスクロマトグラフイー
ガスクロマトグラフイーを用いてL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体中の１−プロパノール含量を測定した結果、8.0%（L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル１モルに対して１−プロパノール１モル相当割合）であった。
１−プロパノール含量の測定法
本品約0.1gを精密に量り(WTg)、ベンジルアルコールに溶かし、正確に10mLとする。この液2mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとし、試験溶液とする。別に、予め約5mLのベンジルアルコールを入れたメスフラスコに、１−プロパノール約1g(WSg)を精密に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとし、この液4mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとする。この液2mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に20mLとし、さらに、この液2mLを正確に量り、ベンジルアルコールを加えて正確に25mLとし、標準溶液とする。
試験溶液及び標準溶液１μLにつき、次の条件でガスクロマトグラフ法により試験を行う。
試験溶液及び標準溶液の１−プロパノールのピーク面積AT及びASを自動分析法により測定し、次式により１−プロパノールの量を算出する。
１−プロパノールの量(%) ＝ AT/AS × WS/WT × 0.8
＜操作条件＞
試験条件
検出器 ：水素炎イオン化検出器
ガードカラム：SBP-5, 0.53mm i.d.×5m, 膜厚0.5μm (Supelco社製)
カラム ：SBP-5, 0.53mm i.d.×30m, 膜厚5μm (Supelco社製)
カラム温度 ：注入後10分間は35℃で保持し、その後175℃まで8℃／分で、さらに175℃から260℃まで35℃／分間で昇温し、260℃で16分間保持させる。
注入口温度 ：180℃
検出器温度 ：260℃
キャリアーガス：ヘリウム
流速 ：35cm／秒
▲４▼ 元素分析値
元素分析： Ｃ39Ｈ58Ｏ10・Ｃ3Ｈ8Ｏとして
理論値： Ｃ， 67.37 Ｈ， 8.91
実測値： Ｃ， 67.02 Ｈ， 8.99
▲５▼ 粉末Ｘ線分析
Ｌ−アスコルビン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体の粉末Ｘ線分析の結果、ノイズではないピークを有する固有の吸収を示した。したがって、Ｌ−アスコルビン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体はしっかりした結晶構造を有していることが明らかである。
【００２５】
実施例２ 化粧水
【００２６】
実施例３ 内服錠
L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α
−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体 30mg
乳糖 80mg
馬鈴薯デンプン 17mg
ポリエチレングリコール6000 3mg
以上の成分を1錠分の材料として常法により成型する。
【００２７】
実施例４ 化粧品
L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α
−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体 0.5g
オリーブ油 全量100ml
以上の成分を常法により溶解して油状の化粧品とする。
【００２８】
比較例１ L −アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・エタノール付加体
dl−α−トコフェロール46.0gを用いて、実施例１と同様にして反応させ、１−プロパノールをエタノールに代えて処理、再結晶させて、融点86〜88℃の目的化合物のエタノール付加体46.0gを得た。
【００２９】
実験例１ 安定性試験
L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・エタノール付加体（比較例１）およびL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体（実施例１）の40℃、50℃における４週間保存後の残存率を液体クロマトグラフィーにより調べ、各々の保存安定性を評価した。
【００３０】
実験条件は次の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（波長：220nm）
カラム：内径6mm、長さ15cmのステンレス管に5-10μmの液体クロマトグラフ用オクタデシル化シリカゲルを充填
温度：４０℃
移動相：結晶リン酸二水素ナトリウム0.4g及び塩化ナトリウム0.3gを水50mlに溶かし、メタノール500ml及びアセトニトリル450mlを加える。この液にリン酸を加えてpH4.0に調製する。
流量：保持時間が約１２分間になるように調製する。
【００３１】
その結果を表１に示す。
【００３２】
実験例2 本化合物のエラスターゼ阻害作用
エラスチンは、皮膚の伸展性、弾力性を維持するための弾性線維の主成分であり、可逆的に伸展しうる弾力性に富むタンパク質である。エラスチンは持続的に分解・合成され、皮膚の伸展性や弾力性が維持されるが、老化等の理由によりエラスターゼによる分解がエラスチン合成を上回ると伸展性や弾力性が失われる。エラスターゼを阻害することにより、皮膚の伸展性・弾力性を維持することが可能になる。このため、本発明の化合物について、エラスターゼ阻害作用を次のように試験した。
【００３３】
なお、試験試料として、本発明のＬ−アスコルピン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体（0.01〜1mM）およびビタミンＥ＋ビタミンＣ（0.01〜1mM）を、そしてエラスターゼの基質として、分解されると蛍光を発する合成基質であるN−メトキシスクシニル−L−アラニル−L−アラニル−L−プロリル−L−バリン−4−メチル−クマニル−7−アミド（N−Methoxysuccinyl−L−Alanyl−L−Alanyl−L−Prolyl−L−Valine−4−Methyl−Coumaryl−7−Amide）を用いた。
【００３４】
試験方法
96穴マイクロタイタープレートに、合成基質（1．6mM）25μl、試験試料2μl、緩衝液（62.5mM HEPES*、6.25mM NaCl、0.125％BSA*、pH7.8）150μlおよびヒト白血球由来エラスターゼ(0.1mg／ml）25μlを加えて1分ごとに反応混合液の蛍光強度（Ex．360／40nm Em．460／40nm）を測定した。エラスターゼ阻害率は7−アミノ−4−メチル−クマリン（7−Amino−4−Methyl−Coumarin）標準品による検量線により求めた。
*注）
HEPES：2−［4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル］エタンスルホン酸（2−［4−（2−Hydroxyethyl）−１−piperazinyl］ethanesulfonic acid）BSA：ウシ血清アルブミン（Bovine Serum Albumin）
【００３５】
その結果を表2に示す。
表2より明らかなように、ビタミンＥ＋ビタミンＣではほとんどエラスターゼ阻害活性が認められなかったが、Ｌ−アスコルピン酸−2−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体は顕著なエラスターゼ阻害作用を有することが認められた。この結果は本化合物の1−プロパノール付加体が、エラスターゼを阻害して皮膚の伸展性・弾力性の維持・改善することにより、美肌の維持およびシワの予防・改善に有用であることを示すものである。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によって得られるL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体は結晶性がよいので、濾取しやすく、さらに安定性が優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体の核磁気共鳴スペクトルの帰属及び構造式を示す。
Claims (12)
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩。
- 結晶状のL−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステルを含有する溶液を抽出溶媒で抽出し、抽出溶媒を留去した残渣に、１−プロパノールまたは１−プロパノールと有機溶媒の混液を添加して結晶化させることを特徴とする、L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体の製造法。
- 上記有機溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたは／および石油エーテルである請求項３記載の製造法。
- 上記抽出溶媒が、クロロホルム、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒である請求項３または４記載の製造法。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする医薬。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする化粧品。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする抗酸化剤。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とするラジカルスカベンジャー。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする抗炎症剤。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とするエラスターゼ阻害剤。
- L−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・１−プロパノール付加体またはその薬理学的に許容できる塩を含有することを特徴とする組成物。
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