NO146275B - Sammensatt lokk, samt fremgangsmaate for fremstilling av samme - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av dihydrofusidinsyre.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for å fremstille en hittil ukjent forbindelse som et derivat av fusidinsyre, tidligere kalt Antibiotikum ZN-6.

Mere spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille dihydrofusidinsyre og dens salter med baser.

Fusidinsyre har den molekylare formel C31H480(. og inneholder i molekylet et cyclopentanopolyhydrofenanthren-ring-system som er substituert med to hydr-oxygrupper, en acetoxygruppe, og fire me-thylgrupper, og som i 17-stillingen er for-bundet ved en dobbeltbinding med a-car-atomet i 5-methylheptansyre.

Dihydrofusidinsyre antas å ha struk-turformelen (I) nedenfor, i hvilken den bølgeformet angitte forbindelseslinje angir at dens stereoisomere konfigurasjon ikke ennu er fastlagt med sikkerhet.

Det vil således forstås at dihydrofusidinsyre avledes fra fusidinsyre som foruten en dobbeltbinding ved sidekj edens tertiære karbonatom, inneholder en ytterligere dobbeltbinding ved metning av denne sistnevnte dobbeltbinding.

Ved de vanlige metoder for å isolere dihydrofusidinsyre oppnås denne i form av sitt krystallinske solvat med vann, som inneholder 1/2 mol krystallvann. De karakteristiske trekk for dette hydrat er føl-gende: smeltepunkt: 182 til 184° C; spesi-fikk dreining — [a] <2>D' (i kloroform) — minus 1/2°; ultra-fiolett spectrum (i etha-noi): absorpsjon maksimum ved 220 m^i med en molar ekstinksjonskoeffisient på 8300.

Dihydrofusidinsyre karakteriseres ytterligere ved sitt spectrum i det infrarøde område som vist på tegningen, fra hvilket det sees at den oppviser karakteristiske absorpsjonsbånd ved følgende frekvenser uttrykt i mikroner:

Dihydrofusidinsyre er svakt oppløselig i vann. Den er imidlertid en svak syre med evne til å danne en rekke forskjellige salter med organiske eller uorganiske baser, av hvilke salter mange kan brukes for tera-peutiske formål. Blant de salter av størst interesse som er blitt fremstilt, er de vann-oppløselige natrium-, kalium- og ammo-niumsalter; salter med farmasøytisk aksepterbare aminer, slike som .triethylamin, diethylaminoethanol, piperidin, morfolin, cyclohexylamin og ethanolaminer; og salter som er svakt oppløselige i vann, nemlig calcium, magnesium, dibenzyl-ethylen-diamin, benzyl-p-fenylethylamin og procain-salter.

Ifølge forsøk utført i forbindelse med nærværende oppfinnelse er det blitt funnet at dihydrofusidinsyre og dens salter har en sterk antibakteriell effekt på en rekke patogene mikro-organismer.

Dessuten har dihydrofusidinsyre vist seg å være i besiddelse av større effekt på visse mikro-organismer enn fusidinsyre, slik som det vil fremgå av den følgende tabell, i hvilken konsentrasjonene som for-årsaker en 50 pst. inhibisjon, er angitt i |.i g/ml.

Det er blitt funnet at dihydrofusidinsyre lett kan fremstilles fra fusidinsyre som utgangsmateriale ved metning av den isolerte dobbeltbinding i sistnevnte, og fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse omfatter trekkene å utsette fusidinsyre eller et salt av denne for hydrering under betingelser, hvorved fusidin-syremolekylet tilføres to hydrogenatomer, og å utvinne den slik oppnådde dihydrofusidinsyre som sådan eller i form av en av dens salter med baser.

Ifølge nevnte metode kan enhver av de kjente fremgangsmåter for hydrering av en C=C-dobbeltbinding brukes. Ved en hen-siktsmessig utførelsesform for oppfinnelsen mettes imidlertid dobbeltbindingen ved en katalytisk hydrering, under anvendelse av en edelmetallkatalysator, f. eks. platina-oxyd, palladium på trekull eller calcium-eller strontiumcarbonat, eller andre bærere med evne til å modifisere aktiviteten av katalysatoren i en ønsket retning, ruthe-nium eller Raney-nikkel.

Den katalytiske hydrering utføres med fordel ved atmosfærisk trykk eller ved et

svakt øket hydrogentrykk og i nærvær av et egnet reaksjonsmedium, fortrinsvis et oppløsningsmiddel for fusidinsyre, slik som ethanol, dioxan, methyl- eller ethyl «cello-solve», eller lignende oppløsningsmidler eller blandinger av disse, og for så vidt visse salter av fusidinsyre brukes som utgangsmateriale, kan hydreringen finne sted i et vandig medium, eller i blandinger av vann og egnede organiske oppløsningsmidler, slik som lavere alkoholer.

Eventuelt kan hydreringen utføres ved elektrolyse, i hvilket tilfelle en vandig opp-løsning av et salt av fusidinsyre kan brukes med fordel.

Generelt finner hydreringen sted ved romtemperatur, eller den kan utføres ved høyere temperaturer, og i den tidsperiode som er nødvendig for å fullføre den ønskede selektive hydrering.

Isolering av dihydrofusidinsyre eller et salt av denne kan finne sted efter at til-stedeværende katalysator er blitt filtrert fra ved fordampning av oppløsningsmidlet og omkrystallisering av residuet fra et egnet oppløsningsmiddel, eller en blanding av oppløsningsmidler, for å rense dihydrofusidinsyre eller vedkommende oppnådde salt. Hvis ønsket, kan den isolerte frie syre derefter omdannes til et av dens salter efter kjente metoder, slik som ved nøytra-lisering 'av en oppløsning av syren med den egnede base.

Dessuten er det blitt funnet at dihydrofusidinsyre i tillegg til å ha samme gunstige resorpsjonsforhold som fusidinsyre, er mindre giftig enn sistnevnte, og den kan med fordel brukes ved den anti-biotiske behandling av visse infeksjonssyk-dommer, særlig ved behandlingen av syk-dommer forårsaket av penicillin-resistente stammer av bakterier, for hvilket formål salter av dihydrofusidinsyre med farma-søytisk aksepterbare baser er.særlig anvendelige.

Den angitte lavere giftighet for dihydrofusidinsyre er blitt fastlagt ved dyre-eksperimenter, ved hvilke dyr (mus) ble gitt drogen intravenøst, subcutant eller oralt. Resultatene vil fremgå av nedenstå-ende tabell, i hvilken tallene representerer LD.(I uttrykt i mg droge administrert pr. kg legemsvekt:

De vannoppløselige salter av dihydrofusidinsyre, og særlig natrium eller kalium-salter, er klinisk anvendelige.

På den annen side kan salter av dihydrofusidinsyre som er lite oppløselige i vann også anvendes og kan f. eks. injiseres i form av en suspensjon i en egnet flytende bærer for å oppnå en depotvirkning og for-lenget virkning av det injiserte antibio-tiske stoff.

Oppfinnelsen skal illustreres i de føl-gende eksempler: Eksempel 1.

Dihydrofusidinsyre.

En oppløsning av 7,5 g fusidinsyre i 50 ml 96 pst. ethanol ble rystet ved romtemperatur under hydrogen-trykk på en atmosfære i nærvær av 1,5 g 5 pst. palladium på calciumcarbonat. I løpet av 40 minutter ble 370 ml hydrogen absorbert, og forbru-ket opphørte. Katalysatoren ble fjernet og filtratet bunnfelt med vann og ga 7,4 g material med et smeltepunkt på 182 til 184° C. For analytiske formål ble en prøve omkrystallisert fra benzen og til slutt fra eter.

Ved å erstatte palladium med 1 g Raney-nikkel og ved et trykk på 3 atmosfærer, ble det oppnådd samme mengde dihydrofusidinsyre.

Analyse:

Kalkulert C^H^O,.. 1/2 H,0: C 70,55; H 9,74 Funnet C31<H>50O0.1/2 H26: C 70,48; H 9,76

Eksempel 2.

Natriumsaltet av dihydrofusidinsyre.

Til en suspensjon av 5,19 dihydrofusidinsyre i 25 ml ethanol ble 1,2 ml 33 pst. vandig natriumhydroksyd tilsatt under om-røring. 50 ml aceton ble tilsatt til den re-sulterende oppløsning for å bunnfelle natriumsaltet, som efter henstand ble filtrert, vasket med aceton og tørret.

Det infra-røde spectrum (KBr) viste sterke absorpsjonsbånd ved 7,85, 7,22, 6,38, 5,85, 3,41 og 2,95 mikroner.

Eksempel 3.

Natriumsaltet av dihydrofusidinsyre.

En oppløsning av natriumsaltet av fusidinsyre (55 g) i absolutt ethanol (500 ml) ble rystet ved romtemperatur under en hydrogen-atmosfære i nærvær av 5 pst. palladium på calciumcarbonat (10 g). Når 2,57 liter hydrogen var absorbert, ble hydreringen stoppet og katalysatoren fjernet ved filtrering.

Filtratet ble konsentrert i vakuum til 250 ml og aceton (250 ml) ble tilsatt. Efter henstand ble natriumsaltet av dihydrofusidinsyre, som skilte seg ut, samlet opp, vasket med aceton og tørret.

Eksempel 4.

Calciumsaltet av dihydrofusidinsyre.

Til en oppløsning av natriumsaltet av dihydrofusidinsyre (520 mg) i methanol (5 ml) ble 20 pst. vandig calciumacetat

(1 ml) tilsatt. Det krystallinske calciumsaltet av dihydrofusidinsyre, som skilte seg

ut, ble samlet opp, vasket med vann og tør-ret. Smeltepunkt: 214° C (spaltning).

Eksempel 5.

N- methylcyclohexylaminsaltet av dihydrofusidinsyre.

Til 5 ml av en 10 pst.'s oppløsning av

dihydrofusidinsyre i aceton ble N-methyl-cyclohexylamin (0,15 ml) tilsatt. Det krystallinske bunnfall som dannet seg ble

samlet opp og omkrystallisert fra metha-

nol-acetonitril og gir 520 mg av det ønskede produkt med smeltepunkt 194,0 til 194,5° C.

På lignende måte ble saltene med triethylamin, diethylaminoethanol, piperidin, morfolin, cyclohexylamin, mono- og di-ethanolamin, dibenzyl-ethylen-diamin, benzyl-|3-fenylethylamin, og procainsalt fremstilt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av den antibakterielt aktive forbindelse dihydrofusidinsyre med den generelle formel

karakterisert ved at man under-kaster fusidinsyre eller et salt av denne hydrering under betingelser som tilfører fusi-dinsyremolekylet to hydrogenatomer og ut-vinner den slik oppnådde dihydrofusidinsyre som sådan eller i form av et av dens salter med farmasøytisk aksepterbare baser.

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at hydreringen utføres katalytisk i nærvær av en katalysator valgt fra gruppen bestående av edelmetall-katalysatorer og Raney-nikkel.